JP2022512126A - ニコチノイルリボシド及びその誘導体の結晶形態、並びにその調製方法 - Google Patents

Abstract

本開示は、ニコチン酸リボシドの結晶形態ＩＩ、ニコチン酸リボシドトリアセテートの結晶形態ＩＩ、及びその調製方法を提供する。一実施形態では、本開示は、ニコチノイルリボシド、その誘導体、又はその塩、水和物、溶媒和物若しくはプロドラッグの結晶形態に関する。別の実施形態では、本開示は、ニコチノイルリボシド、その誘導体、又はその塩、水和物、溶媒和物若しくはプロドラッグの結晶形態の効率的な生成を可能とする合成配列又はプロセスに関する。【選択図】図１

Description

本開示は、ニコチノイルリボシド及び還元型ニコチノイルリボシド、その修飾された誘導体、そのリン酸化類似体、そのアデニリルジヌクレオチドコンジュゲート、その結晶形態、並びにその調製のための合成プロセスに関し、合成プロセスは、溶媒をベースとするプロセス、液体支援混合、粉砕、細砕、溶媒支援細砕、押出、及び／又は再結晶化による試薬の加工を含む。

ビタミンＢ３、並びに他のＢ－ビタミン、例えば、チアミン（ビタミンＢ１）、リボフラビン（ビタミンＢ２）、及びピリドキシン（ビタミンＢ６）は、食料品からそれらのコエンザイム形態で抽出される。消化の間に、コエンザイムは、遊離循環ビタミンへと異化し、これは次いで、膜を横切って受動的又は能動的に輸送され、細胞内でそれらのそれぞれの補因子へとサルベージされる。哺乳動物は、ビタミンＢ１の食事由来源に完全に依存しており、ビタミンＢ２、Ｂ３、及びＢ６の食事由来の供給に重く依存している。注目すべきは、ビタミンＢ１及びビタミンＢ３における急性の欠乏は、処置しないまま放置すると、同一の結果を伴って同一の器官に影響を与える：認知症及び死亡。糖尿病及び肥満、アルコール依存、高脂肪食などの状態、及び治療が栄養に影響を及ぼす状態は、これらのビタミンの適切な吸収を損ない得る。

ニコチンアミド（「Ｎａｍ」又は「ＮＭ」）、ニコチン酸（「ＮＡ」）、及びニコチンアミドリボシド（「ＮＲ」）を包含する食事由来のビタミンＢ３は、コエンザイムであるニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（「ＮＡＤ^＋」）、そのリン酸化親（「ＮＡＤＰ^＋」又はＮＡＤ（Ｐ）^＋」）、並びにそれらのそれぞれの還元形態（それぞれ、「ＮＡＤＨ」及び「ＮＡＤＰＨ」）の前駆体である。

真核生物は、トリプトファンからのキヌレニン経路を介してＮＡＤ^＋をｄｅ ｎｏｖｏで合成することができる。それぞれが参照により本明細書中にその全体が組み込まれている、Ｗ．Ａ．Ｋｒｅｈｌ ｅｔ ａｌ．，Ｇｒｏｗｔｈ－ｒｅｔａｒｄｉｎｇ Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ Ｃｏｒｎ ｉｎ Ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ Ａｃｉｄ－Ｌｏｗ Ｒａｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｉｔｓ Ｃｏｕｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｂｙ Ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎｅ，１０１ Ｓｃｉｅｎｃｅ ４８９（１９４５）；Ｇｕｎｔｈｅｒ Ｓｃｈｕｔｚ ＆ Ｐｈｉｌｉｐ Ｆｅｉｇｅｌｓｏｎ，Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ Ｒａｔ Ｌｉｖｅｒ Ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ Ｏｘｙｇｅｎａｓｅ，２４７ Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．５３２７（１９７２）を参照されたい。キヌレニン経路は、トリプトファンに由来するｄｅ ｎｏｖｏ経路である。トリプトファン２，３－ジオキシゲナーゼ（「ＴＤＯ」）、インドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ（「ＩＤＯ」）、キヌレニンホルムアミダーゼ（「ＫＦａｓｅ」）、キヌレニン３－ヒドロキシラーゼ（「Ｋ３Ｈ」）、キヌレニナーゼ、及び３－ヒドロキシアントラニル酸３，４－ジオキシゲナーゼ（「３ＨＡＯ」）の連続的な酵素作用によって、トリプトファン（「Ｔｒｐ」）は、キノリン酸（「ＱＡ」）に変換される。参照によりその全体が本明細書に組み込まれている、Ｊａｖｅｄ Ａ．Ｋｈａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ ａｄｅｎｉｎｅ ｄｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｓ ａｎ ａｔｔｒａｃｔｉｖｅ ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ ｄｒｕｇ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，１１ Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ ６９５（２００７）を参照されたい。キノリン酸（ＱＡ）は、キノリン酸ホスホリボシルトランスフェラーゼ（「ＱＡＰＲＴａｓｅ」）の作用によってニコチン酸モノヌクレオチド（「ＮａＭＮ」）へと変換される。Ｋｈａｎ ｅｔ ａｌ．，２００７を参照されたい。

キノリン酸（ＱＡ）からニコチン酸モノヌクレオチド（ＮａＭＮ）を生成するｄｅ ｎｏｖｏキヌレニナーゼ経路は、確立したＰｒｅｉｓｓ－Ｈａｎｄｌｅｒ経路へと流れ、ここでは、ニコチン酸モノヌクレオチド（ＮａＭＮ）は中間体である。Ｐｒｅｉｓｓ－Ｈａｎｄｌｅｒ経路は、酵素ニコチン酸ホスホリボシルトランスフェラーゼ（「ＮＡＰＲＴ」又は「ＮＡＰＲＴａｓｅ」）によって触媒された、ニコチン酸モノヌクレオチド（ＮａＭＮ）へのニコチン酸（ＮＡ）の変換から始まるサルベージ経路である。ニコチン酸モノヌクレオチド（ＮａＭＮ）は次いでアデニリル化され、酵素ニコチン酸／ニコチンアミドモノヌクレオチドアデニリルトランスフェラーゼ（「ＮＭＮＡＴ」）によって触媒されて、ニコチン酸アデニンジヌクレオチド（「ＮａＡＤ」）が形成される。ニコチン酸アデニンジヌクレオチド（ＮａＡＤ）は、酵素ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドシンテターゼ（「ＮＡＤＳ」）によって触媒されて、アミド化され、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ^＋）を形成する。ＮＡＤ^＋の分解産物であるニコチンアミド（Ｎａｍ若しくはＮＭ）は、酵素ニコチンアミドデアミダーゼ（「ＮＭデアミダーゼ」）によって触媒されて、ニコチン酸（ＮＡ）へと変換されることができる。参照によりその全体が本明細書に組み込まれている、Ｊａｃｋ Ｐｒｅｉｓｓ ＆ Ｐｈｉｌｉｐ Ｈａｎｄｌｅｒ，Ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｄｉｐｈｏｓｐｈｏｐｙｒｉｄｉｎｅ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ，２３３ Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．４９３（１９５８）を参照されたい。また、Ｋｈａｎ ｅｔ ａｌ．，２００７を参照されたい。

別のサルベージ経路は、酵素ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（「ＮＭＰＲＴ」又は「ＮＭＰＲＴａｓｅ」）の作用によって、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ^＋）の分解産物であるニコチンアミド（Ｎａｍ若しくはＮＭ）をニコチンアミドモノヌクレオチド（「ＮＭＮ」）へと変換することができる。ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）は次いで、ニコチン酸／ニコチンアミドモノヌクレオチドアデニリルトランスフェラーゼ（ＮＭＮＡＴ）によって、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ^＋）へと直接変換することができる。代わりに、ニコチンアミド（Ｎａｍ若しくはＮＭ）は、脱アミド化されて、ニコチン酸（ＮＡ）を形成することができ、これは次いで、Ｐｒｅｉｓｓ－Ｈａｎｄｌｅｒ経路に入ることができる。ゲノム配列の分析は、上記の２つのサルベージ経路が相互排他的であることが多いことを示唆する。多くの生物は、ＮＭデアミダーゼ又はＮＭＰＲＴａｓｅを含有する。Ｋｈａｎ ｅｔ ａｌ．，２００７を参照されたい。

ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）はまた、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ^＋）生合成のための前駆体として使用することができ、ニコチンアミドリボシドキナーゼ（「ＮＲＫ」）は、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）のリン酸化を触媒し、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）を生成する。Ｋｈａｎ ｅｔ ａｌ．，２００７を参照されたい。

特に、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）は、Ｐｒｅｉｓｓ－Ｈａｎｄｌｅｒサルベージ経路を介した、又は中間体としてニコチン酸モノヌクレオチド（ＮａＭＮ）若しくはニコチン酸アデニンジヌクレオチド（ＮａＡＤ）への変換を介した、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ^＋）の前駆体と考えてこられなかった。代わりに、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）についての生合成経路は、ニコチン酸モノヌクレオチド（ＮａＭＮ）、次いで、ニコチン酸アデニンジヌクレオチド（ＮａＡＤ）へと直接進行し、最終的に、ＮＡＤ^＋が形成されることが公知である。

ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ^＋）は、酵素補因子、並びに還元－酸化反応及び細胞のエネルギー代謝に関連するいくつかの酵素の機能のために不可欠である中心的な還元－酸化コエンザイムである。それぞれが参照により本明細書中にその全体が組み込まれている、Ｐｅｔｅｒ Ｂｅｌｅｎｋｙ ｅｔ ａｌ．，ＮＡＤ^＋ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｉｎ ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ ｄｉｓｅａｓｅ，３２ Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｃｉｓ．１２（２００７）；Ｋａｔｒｉｎａ Ｌ．Ｂｏｇａｎ ＆ Ｃｈａｒｌｅｓ Ｂｒｅｎｎｅｒ，Ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ Ａｃｉｄ，Ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ，ａｎｄ Ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ Ｒｉｂｏｓｉｄｅ： Ａ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ＮＡＤ^＋ Ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ Ｖｉｔａｍｉｎｓ ｉｎ Ｈｕｍａｎ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ，２８ Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｖ．ｏｆ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ １１５（２００８）を参照されたい。ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ^＋）は、細胞代謝において電子担体又は水素化物基アクセプターとして機能し、炭水化物、アミノ酸、及び脂肪に由来する代謝物の同時に起こる酸化と共に、還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤＨ）が形成される。Ｂｏｇａｎ ＆ Ｂｒｅｎｎｅｒ，２００８を参照されたい。ＮＡＤ^＋／ＮＡＤＨ比は、このような反応が還元的方向に対して酸化的方向に進む程度を制御する。一方、燃料酸化反応は、水素化物アクセプターとしてＮＡＤ^＋を必要とし、糖新生、酸化的リン酸化、ケトン体生成、活性酸素種の解毒、及び脂肪生成のプロセスは、水素化物ドナーとしての役割を果たす還元型補因子、ＮＡＤＨ及びＮＡＤＰＨを必要とする。

コエンザイムとしてのその役割に加えて、ＮＡＤ^＋は、酵素、例えば、ポリ－ＡＤＰ－リボースポリメラーゼ（「ＰＡＲＰ」）；下等動物における代謝機能及び寿命の延長において関係付けられてきたタンパク質デアセチラーゼのファミリーであるサーチュイン；及び環状ＡＤＰ－リボースシンテターゼの消費される基質、したがって、活性化剤である。参照によりその全体が本明細書に組み込まれている、Ｌａｕｒｅｎｔ Ｍｏｕｃｈｉｒｏｕｄ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ ＮＡＤ^＋／Ｓｉｒｔｕｉｎ Ｐａｔｈｗａｙ Ｍｏｄｕｌａｔｅｓ Ｌｏｎｇｅｖｉｔｙ ｔｈｒｏｕｇｈ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ＵＰＲ ａｎｄ ＦＯＸＯ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ，１５４ Ｃｅｌｌ ４３０（２０１３）を参照されたい。また、Ｂｅｌｅｎｋｙ ｅｔ ａｌ．，２００６を参照されたい。その生合成及びバイオアベイラビリティーの厳しいレギュレーションと一緒に、ＮＡＤ^＋のコエンザイム活性は、老化過程に明らかに関与する重要な代謝モニタリングシステムとなっている。

細胞内でＮＡＤ（Ｐ）^＋及びＮＡＤ（Ｐ）Ｈに変換されると、ビタミンＢ３代謝物は、多数の必要不可欠なシグナル伝達事象（例えば、アデノシン二リン酸のリボシル化及び脱アセチル化）を制御する複数の細胞内タンパク質修飾プロセスにおける補助基質として、及び４００超の酸化還元酵素反応における補因子として使用され、このように代謝を制御する。これは、一連の代謝のエンドポイントによって示され、これは、ミトコンドリアの活性及び酸素消費の回復をもたらす重要な調節代謝酵素の脱アシル化を含む。決定的に、ミトコンドリア機能障害及び細胞の機能低下は、ＮＡＤ（Ｐ）（Ｈ）－補因子のプールが最適未満の細胞内濃度で存在するとき、ＮＡＤ（Ｐ）（Ｈ）－補因子のプールの枯渇と相互的に関連付けされてきた。ビタミンＢ３欠乏は、ＮＡＤ（Ｐ）^＋枯渇による証明されている損なわれた細胞活性に屈し、ＮＡ、Ｎａｍ、ＮＲ、及びニコチンアミドモノヌクレオチド（「ＮＭＮ」）補給によるさらなるＮＡＤ（Ｐ）^＋のバイオアベイラビリティーの有益な効果は、代謝及びミトコンドリア機能が損なわれてきた細胞及び組織において主に観察されている。

還元－酸化反応において、ＮＡＤ^＋、ＮＡＤＨ、ＮＡＤＰ^＋、及びＮＡＤＰＨのヌクレオチド構造は保存される。対照的に、ＰＡＲＰ、サーチュイン、及び環状ＡＤＰ－リボースシンテターゼ活性は、ニコチンアミド（Ｎａｍ若しくはＮＭ）及びＮＡＤ^＋のＡＤＰ－リボシル部分の間のグリコシド連結を加水分解して、ＤＮＡ損傷をシグナル伝達し、遺伝子発現を変化させ、翻訳後修飾を制御し、カルシウムシグナル伝達をレギュレートする。

動物において、ＮＡＤ^＋消費活性及び細胞分裂は、トリプトファンを端緒とするｄｅ ｎｏｖｏ経路を介して、又はＮＡＤ^＋－前駆体ビタミンであるニコチンアミド（Ｎａｍ若しくはＮＭ）、ニコチン酸（ＮＡ）、及びニコチンアミドリボシド（ＮＲ）からのサルベージ経路を介して、進行中のＮＡＤ^＋合成を必要とする。Ｂｏｇａｎ ＆ Ｂｒｅｎｎｅｒ，２００８を参照されたい。トリプトファン及び３つのＮＡＤ^＋－前駆体ビタミンを含む食事由来のＮＡＤ^＋前駆体は、皮膚炎、下痢、及び認知症によって特徴付けられる疾患であるペラグラを予防する。ニコチンアミド（Ｎａｍ若しくはＮＭ）、ニコチン酸（ＮＡ）、及びニコチンアミドリボシド（ＮＲ）補給によるさらなるＮＡＤ^＋のバイオアベイラビリティーの有益な効果は、代謝及びミトコンドリア機能が損なわれている細胞及び組織において主に観察されている。

興味深いことに、ニコチン酸（ＮＡ）及びニコチンアミド（Ｎａｍ若しくはＮＭ）の補給は、急性のビタミンＢ３欠乏において重大である一方、細胞のレベルで、３つの代謝物全てはＮＡＤ^＋生合成に関与しているにも関わらず、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）補給のそれと比較して同じ生理学的結果を示さない。これは、Ｂ３－ビタミン構成要素の薬物動態及び体内分布の複雑さを強調する。細胞内の大量のＮＡＤ^＋は、ニコチンアミド（Ｎａｍ若しくはＮＭ）の効率的なサルベージを介して再生されると考えられており、一方、ｄｅ ｎｏｖｏ ＮＡＤ^＋は、トリプトファンから得られる。参照によりその全体が本明細書に組み込まれている、Ａｎｔｈｏｎｙ Ｒｏｎｇｖａｕｘ ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｎｇ ｅｕｋａｒｙｏｔｉｃ ＮＡＤ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，２５ ＢｉｏＥｓｓａｙｓ ６８３（２００３）を参照されたい。決定的に、これらのサルベージ及びｄｅ ｎｏｖｏ経路は、ホスホリボシドピロリン酸中間体を介してＮＡＤ^＋を生じさせるビタミンＢ１、Ｂ２、及びＢ６の機能的形態によって決まる。ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）は、ビタミンＢ１、Ｂ２、及びＢ６と無関係である様式でそこからＮＡＤ^＋が生じることができるビタミンＢ３の唯一の形態であり、ＮＡＤ^＋の生成のためのＮＲを使用したサルベージ経路は、大部分の真核生物において発現している。

チアミン（ビタミンＢ１）、リボフラビン（ビタミンＢ２）、ナイアシン（ビタミンＢ３）、及びピリドキシン（ビタミンＢ６）は食物からサルベージされ、細胞内でそれらのそれぞれの生理活性形態であるチアミン二リン酸（「ＴｈＤＰ」）；フラビンアデニンジヌクレオチド（「ＦＡＤ」）；ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ^＋）；及びピリドキサールリン酸（「ＰＬＰ」）へと再度変換される。それぞれ、ＴｈＤＰ、ＦＡＤ、及びＰＬＰへのビタミンＢ１、Ｂ２、及びＢ６の変換は、ＡＴＰ依存性である。ビタミンＢ３をＮＡＤ^＋に変換する３つのサルベージ経路の２つは、ＴｈＤＰ（Ｂ１）に依存しており、トリプトファンからのＮＡＤ^＋のｄｅ ｎｏｖｏ産生は、ビタミンＢ１、Ｂ２、及びＢ６の生理活性形態に依存している。ビタミンＢ１依存性は、ＴｈＤＰ（Ｂ１）が、これらの上記のＮＡＤ^＋サルベージ及びｄｅ ｎｏｖｏ経路における必要不可欠な基質であるホスホリボシドピロリン酸の生合成に関与しているトランスケトラーゼについての補因子であるという事実から生まれる。ごく最近同定されたが、これまでは冗長であると考えられている第３のＮＡＤ^＋サルベージ経路であるニコチンアミドリボシド（ＮＲ）依存性ＮＡＤ^＋生合成経路は、ホスホリボシドピロリン酸を必要とせず、ビタミンＢ１、Ｂ２、及びＢ６には依存しない。

ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）は、乳中に存在するが、ＮＡＤ^＋、ＮＡＤＨ、ＮＡＤＰ^＋、及びＮＡＤＰＨの細胞内濃度は、任意の他のＮＡＤ^＋代謝物の細胞内濃度より非常に高く、食事由来のＮＡＤ^＋前駆体ビタミンは、ＮＡＤ^＋の酵素による分解に大部分は由来する。それぞれが参照により本明細書中にその全体が組み込まれている、Ｐａｗｅｌ Ｂｉｅｇａｎｏｗｓｋｉ ＆ Ｃｈａｒｌｅｓ Ｂｒｅｎｎｅｒ，Ｄｉｓｃｏｖｅｒｉｅｓ ｏｆ Ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ Ｒｉｂｏｓｉｄｅ ａｓ ａ Ｎｕｔｒｉｅｎｔ ａｎｄ Ｃｏｎｓｅｒｖｅｄ ＮＲＫ Ｇｅｎｅｓ Ｅｓｔａｂｌｉｓｈ ａ Ｐｒｅｉｓｓ－Ｈａｎｄｌｅｒ Ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｒｏｕｔｅ ｔｏ ＮＡＤ^＋ ｉｎ Ｆｕｎｇｉ ａｎｄ Ｈｕｍａｎｓ，１１７ Ｃｅｌｌ ４９５（２００２）；Ｃｈａｒｌｅｓ Ｅｖａｎｓ ｅｔ ａｌ．，ＮＡＤ^＋ ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ ｌｅｖｅｌｓ ａｓ ａ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ ｖｉｔａｍｉｎｓ ａｎｄ ｃａｌｏｒｉｅ ｒｅｓｔｒｉｃｔｉｏｎ：ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｆｏｒ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ｌｏｎｇｅｖｉｔｙ，１０ ＢＭＣ Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．２（２０１０）；Ｓａｍｕｅｌ Ａ．Ｊ．Ｔｒａｍｍｅｌｌ ＆ Ｃｈａｒｌｅｓ Ｂｒｅｎｎｅｒ，Ｔａｒｇｅｔｅｄ，ＬＣＭＳ－Ｂａｓｅｄ Ｍｅｔａｂｏｌｏｍｉｃｓ ｆｏｒ Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ｏｆ ＮＡＤ^＋ Ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ，４ Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ ＆ Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｊ．１（２０１３）を参照されたい。言い換えれば、乳はニコチンアミドリボシド（ＮＲ）の源であるが、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、ニコチンアミド（Ｎａｍ若しくはＮＭ）、及びニコチン酸（ＮＡ）のより豊富な源は、細胞のＮＡＤ^＋がこれらの化合物に分解される任意の全体食品である。ヒトの消化及びミクロビオームは、完全に特性決定されない方法で、これらのビタミンの供給において役割を果たしている。

異なる組織は、異なる生合成経路の依存を介してＮＡＤ^＋レベルを維持する。それぞれが参照により本明細書中にその全体が組み込まれている、Ｆｅｄｅｒｉｃａ Ｚａｍｐｏｒｌｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎｏｖｅｌ ａｓｓａｙ ｆｏｒ ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ｏｆ ｐｙｒｉｄｉｎｅ ｍｏｎｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｉｎｇ ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ａｌｌｏｗｓ ｄｉｓｓｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ＮＡＤ^＋ ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｍａｃｈｉｎｅｒｙ ｉｎ ｍａｍｍａｌｉａｎ ｃｅｌｌｓ，２８１ ＦＥＢＳ Ｊ．５１０４（２０１４）；Ｖａｌｅｒｉｏ Ｍｏｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ Ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ ｏｆ Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ ＮＡＤ Ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｒｏｕｔｅｓ ｉｎ Ｍｏｕｓｅ Ｔｉｓｓｕｅｓ，９ ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ｅ１１３９３９（２０１４）を参照されたい。ＮＡＤ^＋消費活性は細胞のストレスに応じて頻繁に起こり、ニコチンアミド（Ｎａｍ若しくはＮＭ）を生成するため、Ｎ－メチルニコチンアミド（「ＭｅＮａｍ」）へのニコチンアミド（Ｎａｍ若しくはＮＭ）のメチル化に対して、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（「ＮＡＭＰＴ」）活性を通してニコチンアミド（Ｎａｍ若しくはＮＭ）を生産的なＮＡＤ^＋合成へとサルベージする細胞の能力は、ＮＡＤ^＋依存性プロセスの効率をレギュレートする。それぞれが参照により本明細書中にその全体が組み込まれている、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｂｒｅｎｎｅｒ，Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ：Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ａ ｆａｔ－ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ ｇｅｎｅ，５０８ Ｎａｔｕｒｅ １９４（２０１４）；Ｖｅｒｏｎｉｑｕｅ Ｊ．Ｂｏｕｃｈａｒｄ ｅｔ ａｌ．，ＰＡＲＰ－１，ａ ｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔ ｏｆ ｃｅｌｌ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｉｎ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ＤＮＡ ｄａｍａｇｅ，３１ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ ４４６（２００３）を参照されたい。ＮＡＤ^＋生合成遺伝子はまた、概日性制御下であり、ＮＡＭＰＴ発現及びＮＡＤ^＋レベルの両方は、老化及び栄養過剰に応じていくつかの組織において低下することが報告されている。それぞれが参照により本明細書中にその全体が組み込まれている、Ｋａｔｈｒｙｎ Ｍｏｙｎｉｈａｎ Ｒａｍｓｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｃｉｒｃａｄｉａｎ Ｃｌｏｃｋ Ｆｅｅｄｂａｃｋ Ｃｙｃｌｅ Ｔｈｒｏｕｇｈ ＮＡＭＰＴ－Ｍｅｄｉａｔｅｄ ＮＡＤ^＋ Ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３２４ Ｓｃｉｅｎｃｅ ６５１（２００９）；Ｙａｓｕｋａｚｕ Ｎａｋａｈａｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｉｒｃａｄｉａｎ Ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ｔｈｅ ＮＡＤ^＋ Ｓａｌｖａｇｅ Ｐａｔｈｗａｙ ｂｙ ＣＬＯＣＫ－ＳＩＲＴ１，３２４ Ｓｃｉｅｎｃｅ ６５４（２００９）；Ｊｕｎ Ｙｏｓｈｉｎｏ ｅｔ ａｌ．，Ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ Ｍｏｎｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ，ａ Ｋｅｙ ＮＡＤ^＋ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ Ｔｒｅａｔｓ ｔｈｅ Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｄｉｅｔ－ ａｎｄ Ａｇｅ－Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｄｉａｂｅｔｅｓ ｉｎ Ｍｉｃｅ，１４ Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ５２８ （２０１１）；Ａｎａ Ｐ．Ｇｏｍｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｄｅｃｌｉｎｉｎｇ ＮＡＤ^＋ Ｉｎｄｕｃｅｓ ａ Ｐｓｅｕｄｏｈｙｐｏｘｉｃ Ｓｔａｔｅ Ｄｉｓｒｕｐｔｉｎｇ Ｎｕｃｌｅａｒ－Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ ｄｕｒｉｎｇ Ａｇｉｎｇ，１５５ Ｃｅｌｌ １６２４（２０１３）；Ｎａｄｙ Ｂｒａｉｄｙ ｅｔ ａｌ．，Ｍａｐｐｉｎｇ ＮＡＤ^＋ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｉｎ ｔｈｅ ｂｒａｉｎ ｏｆ ａｇｅｉｎｇ Ｗｉｓｔａｒ ｒａｔｓ：ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔａｒｇｅｔｓ ｆｏｒ ｉｎｆｌｕｅｎｃｉｎｇ ｂｒａｉｎ ｓｅｎｅｓｃｅｎｃｅ，１５ Ｂｉｏｇｅｒｏｎｔｏｌｏｇｙ １７７（２０１４）；Ｅｒｉｃ Ｖｅｒｄｉｎ，ＮＡＤ^＋ ｉｎ ａｇｉｎｇ，ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，ａｎｄ ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ，３５０ Ｓｃｉｅｎｃｅ １２０８（２０１５）を参照されたい。

高用量のニコチンアミド（Ｎａｍ若しくはＮＭ）ではなく高用量のニコチン酸（ＮＡ）は、異脂肪血症を処置及び予防するために人々によって数十年間使用されてきているが、その使用は、有痛性の潮紅によって制限されている。それぞれが参照により本明細書中にその全体が組み込まれている、Ｊｏｓｅｐｈ Ｒ．ＤｉＰａｌｍａ ＆ Ｗｉｌｌｉａｍ Ｓ．Ｔｈａｙｅｒ，Ｕｓｅ ｏｆ Ｎｉａｃｉｎ ａｓ ａ Ｄｒｕｇ，１１ Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｖ．ｏｆ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ １６９（１９９１）；Ｊｅｆｆｒｅｙ Ｔ．Ｋｕｖｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｅｘｔｅｎｄｅｄ－Ｒｅｌｅａｓｅ Ｎｉａｃｉｎ ｏｎ Ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｓｉｚｅ，Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｍａｒｋｅｒｓ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ Ｗｉｔｈ Ｃｏｒｏｎａｒｙ Ａｒｔｅｒｙ Ｄｉｓｅａｓｅ，９８ Ａｍ．Ｊ．ｏｆ Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ ７４３（２００６）を参照されたい。１日当たり概ね１５ミリグラムのみのニコチン酸（ＮＡ）又はニコチンアミド（Ｎａｍ若しくはＮＭ）がペラグラを予防するために必要とされるが、ニコチン酸（ＮＡ）の治療的用量は、２～４グラムでよい。ペラグラ予防及び異脂肪血症の処置の間の有効用量の１００倍超の差異にも関わらず、血漿脂質に対するニコチン酸（ＮＡ）の有益な効果は、ＮＡＤ^＋－ブースティング化合物としてのニコチン酸（ＮＡ）の機能に依存している。Ｂｅｌｅｎｋｙ ｅｔ ａｌ．，２００７を参照されたい。この見解によると、ニコチンアミド（Ｎａｍ若しくはＮＭ）は、大部分の細胞においてＮＡＤ^＋前駆体であるが、高用量ではサーチュイン阻害剤であるため、サーチュイン活性化は、この機序の部分であると思われる。参照によりその全体が本明細書に組み込まれている、Ｋｅｖｉｎ Ｊ．Ｂｉｔｔｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｉｌｅｎｃｉｎｇ ａｎｄ Ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄ Ａｇｉｎｇ ｂｙ Ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ，ａ Ｐｕｔａｔｉｖｅ Ｎｅｇａｔｉｖｅ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒ ｏｆ Ｙｅａｓｔ Ｓｉｒ２ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ ＳＩＲＴ１，２７７ Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．４５０９９（２００２）を参照されたい。また、Ｚａｍｐｏｒｌｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，２０１４；Ｍｏｒｉ ｅｔ ａｌ．，２０１４を参照されたい。

ＮＡＤ^＋は、オキシドレダクターゼのためのコエンザイムとして最初に特性決定された。ＮＡＤ^＋、ＮＡＤＨ、ＮＡＤＰ^＋、及びＮＡＤＰＨの間の変換は、全コエンザイムの喪失に付随して起こらないが、ＮＡＤ^＋はまた、未知の目的のために細胞において代謝回転することが発見された。参照によりその全体が本明細書に組み込まれている、Ｍｏｒｅｌｌｙ Ｌ．Ｍａａｙａｎ，ＮＡＤ^＋－Ｇｌｙｃｏｈｙｄｒｏｌａｓｅ ｏｆ Ｔｈｙｒｏｉｄ Ｈｏｍｏｇｅｎａｔｅｓ，２０１４ Ｎａｔｕｒｅ １１６９（１９６４）を参照されたい。サーチュイン酵素、例えば、出芽酵母（Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）のＳｉｒ２及びその相同体は、当量のＮＡＤ^＋の消費を伴ってリシン残基を脱アセチル化し、この活性は、転写サイレンサーとしてＳｉｒ２機能のために必要とされる。参照によりその全体が本明細書に組み込まれている、Ｓ．Ｉｍａｉ ｅｔ ａｌ．，Ｓｉｒ２：Ａｎ ＮＡＤ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｈｉｓｔｏｎｅ Ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ Ｔｈａｔ Ｃｏｎｎｅｃｔｓ Ｃｈｒｏｍａｔｉｎ Ｓｉｌｅｎｃｉｎｇ，Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，ａｎｄ Ａｇｉｎｇ，６５ Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｓｙｍｐｏｓｉａ ｏｎ Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２９７（２０００）を参照されたい。遺伝子発現における改変のためだけでなく、リボソームＤＮＡ組換えの抑制及びカロリー制限に応答した寿命の延長のためにも、ＮＡＤ^＋依存性脱アセチル化反応が必要とされる。それぞれが参照により本明細書中にその全体が組み込まれている、Ｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔ ｏｆ ＮＡＤ ａｎｄ ＳＩＲ２ ｆｏｒ Ｌｉｆｅ－Ｓｐａｎ Ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ ｂｙ Ｃａｌｏｒｉｅ Ｒｅｓｔｒｉｃｔｉｏｎ ｉｎ Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ，２８９ Ｓｃｉｅｎｃｅ ２１２６（２０００）；Ｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｌｏｒｉｅ ｒｅｓｔｒｉｃｔｉｏｎ ｅｘｔｅｎｄｓ Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ ｌｉｆｅｓｐａｎ ｂｙ ｉｎｃｒｅａｓｉｎｇ ｒｅｓｐｉｒａｔｉｏｎ，４１８ Ｎａｔｕｒｅ ３４４（２００２）を参照されたい。ＮＡＤ^＋は、Ｓｉｒ２によって消費され、２’－及び３’－Ｏ－アセチル化ＡＤＰ－リボースの混合物に加えてニコチンアミド（Ｎａｍ若しくはＮＭ）及び脱アセチル化ポリペプチドを生成する。参照によりその全体が本明細書に組み込まれている、Ａｎｔｈｏｎｙ Ａ．Ｓａｕｖｅ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｇｅｎｅ Ｓｉｌｅｎｃｉｎｇ：ｔｈｅ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ＮＡＤ^＋－Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｄｅａｃｅｔｙｌａｔｉｏｎ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，４０ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １５４５６（２００１）を参照されたい。ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（「ＰＡＲＰ」）及びｃＡＤＰ－リボースシンターゼを含めたさらなる酵素はまたＮＡＤ^＋依存性であり、ニコチンアミド（Ｎａｍ若しくはＮＭ）及びＡＤＰ－リボシル生成物を生成する。それぞれが参照により本明細書中にその全体が組み込まれている、Ｍａｔｈｉａｓ Ｚｉｅｇｌｅｒ，Ｎｅｗ ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ ｏｆ ａ ｌｏｎｇ－ｋｎｏｗｎ ｍｏｌｅｃｕｌｅ，２６７ ＦＥＢＳ Ｊ．１５５０（２０００）；Ａｌｅｘａｎｄｅｒ Ｂｕｒｋｌｅ，Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｐｏｌｙ（ＡＤＰ－ｒｉｂｏｓｙｌ）ａｔｉｏｎ，２３ ＢｉｏＥｓｓａｙｓ ７９５（２００１）を参照されたい。

ＮＡＤ^＋の非コエンザイム特性は、ＮＡＤ^＋生合成における関心を再生させてきた。ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）がＮＡＤ^＋合成を高め、サーチュイン活性を増加させ、酵母における寿命を延長させる能力に基づいて、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）は、マウスにおいて用いられて、ＮＡＤ^＋代謝を高め、且つ代謝ストレスのモデルにおいて健康が改善されてきた。参照によりその全体が本明細書に組み込まれている、Ｐｅｔｅｒ Ｂｅｌｅｎｋｙ ｅｔ ａｌ．，Ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ Ｒｉｂｏｓｉｄｅ Ｐｒｏｍｏｔｅｓ Ｓｉｒ２ Ｓｉｌｅｎｃｉｎｇ ａｎｄ Ｅｘｔｅｎｄｓ Ｌｉｆｅｓｐａｎ ｖｉａ Ｎｒｋ ａｎｄ Ｕｒｈ１／Ｐｎｐ１／Ｍｅｕ１ Ｐａｔｈｗａｙｓ ｔｏ ＮＡＤ^＋，１２９ Ｃｅｌｌ ４７３（２００７）を参照されたい。また、Ｂｉｅｇａｎｏｗｓｋｉ ＆ Ｂｒｅｎｎｅｒ，２００４を参照されたい。特に、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）は、マウスが高脂肪食での重量増加に抵抗し、騒音性聴力損失を防止することを可能とする。それぞれが参照により本明細書中にその全体が組み込まれている、Ｃａｒｌｅｓ Ｃａｎｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ ＮＡＤ^＋ Ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ Ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ Ｒｉｂｏｓｉｄｅ Ｅｎｈａｎｃｅｓ Ｏｘｉｄａｔｉｖｅ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｃｔｓ ａｇａｉｎｓｔ Ｈｉｇｈ－Ｆａｔ Ｄｉｅｔ－Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｏｂｅｓｉｔｙ，１５ Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ８３８（２０１２）；Ｋｅｖｉｎ Ｄ．Ｂｒｏｗｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ＳＩＲＴ３ ｂｙ ｔｈｅ ＮＡＤ^＋ Ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ Ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ Ｒｉｂｏｓｉｄｅ Ｐｒｏｔｅｃｔｓ ｆｒｏｍ Ｎｏｉｓｅ－Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｈｅａｒｉｎｇ Ｌｏｓｓ，２０ Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ １０５９（２０１４）を参照されたい。データは、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）が、ミトコンドリアにおいて好まれるＮＡＤ^＋前駆体であることを示しており、実際に、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）のｉｎ ｖｉｖｏでの活性は、ミトコンドリアのサーチュイン活性によって決まると解釈されてきたが、ヌクレオサイトゾル標的を除外しない。それぞれが参照により本明細書中にその全体が組み込まれている、Ａｎｄｒｅｙ Ｎｉｋｉｆｏｒｏｖ ｅｔ ａｌ．，Ｐａｔｈｗａｙｓ ａｎｄ Ｓｕｂｃｅｌｌｕｌａｒ Ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｏｆ ＮＡＤ Ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｉｎ Ｈｕｍａｎ Ｃｅｌｌｓ，２８６ Ｊ．Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍ．２１７６７（２０１１）；Ｃｈａｒｌｅｓ Ｂｒｅｎｎｅｒ，Ｂｏｏｓｔｉｎｇ ＮＡＤ ｔｏ Ｓｐａｒｅ Ｈｅａｒｉｎｇ，２０ Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ９２６（２０１４）；Ｃａｒｌｅｓ Ｃａｎｔｏ ｅｔ ａｌ．，ＮＡＤ^＋ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ ｔｈｅ Ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ Ｅｎｅｒｇｙ Ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ：Ａ Ｂａｌａｎｃｉｎｇ Ａｃｔ ｂｅｔｗｅｅｎ Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ ａｎｄ ｔｈｅ Ｎｕｃｌｅｕｓ，２２ Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ３１（２０１５）。同様に、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）のリン酸化形態であるニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）は、栄養過剰及び老化のマウスモデルにおける低下するＮＡＤ^＋を処置するために使用されてきた。Ｊ．Ｙｏｓｈｉｎｏ ｅｔ ａｌ．，２０１１；Ａ．Ｐ．Ｇｏｍｅｓ ｅｔ ａｌ．，２０１３を参照されたい。ＮＡＤ^＋依存性プロセスの豊富さのために、どの程度までＮＡＤ^＋－ブースティング戦略が特定の分子、例えば、ＳＩＲＴ１又はＳＩＲＴ３に機構的に依存しているかについては公知ではない。さらに、ＮＡＤ^＋メタボロームに対するニコチンアミドリボシド（ＮＲ）の定量的効果は、いかなる系において報告されてきていない。

要するに、ビタミンＢ１、Ｂ２、Ｂ３、及びＢ６は、それらの生合成経路において密接に絡み合っており、ＮＡＤＰＨ細胞内プールの維持及び再生は、ＡＴＰの利用可能性と共に、ＴｈＤＰ（ビタミンＢ１）、ＦＡＤ（ビタミンＢ２）、及びＰＬＰ（ビタミンＢ６）の利用可能性によって決まる。決定的に、後者は、ＮＡＤ^＋依存性ＯＸＰＨＯＳ及び解糖を通して生成され、それぞれ、ＴｈＤＰ、ＦＡＤ、及びＰＬＰへのビタミンＢ１、Ｂ２、及びＢ６の機能付与のために必要である。これらのビタミンのいずれかの不足は、他の生物学に対してネガティブに影響を与える。これらのビタミンのバイオアベイラビリティーを最大化することは、ＮＲ、ＮＡＲ、ＮＲＨ、若しくはＮＡＲＨ、又はそれらの関連する誘導体へとこれらのビタミンをコンジュゲートすることによって、及び改善されたビタミンのバイオアベイラビリティーを達成するためのＮＲ／ＮＡＲ取込みを使用することによって達成される。

参照によりその全体が本明細書に組み込まれている国際公開第２０１６／０１４９２７Ａ２号パンフレットは、ニコチンアミドリボシドクロリドの形態Ｉを含めたニコチンアミドリボシドの結晶形態について記載している。また開示されているのは、ニコチンアミドリボシドクロリドの結晶形態Ｉを含む医薬組成物、及びこのような医薬組成物を生成する方法である。

参照によりその全体が本明細書に組み込まれている国際公開第２０１６／１４４６６０Ａ１号パンフレットは、ニコチンアミドリボシドクロリドの形態ＩＩを含めたニコチンアミドリボシドの結晶形態について記載している。また開示されているのは、ニコチンアミドリボシドクロリドの結晶形態ＩＩを含む医薬組成物、及びこのような医薬組成物を生成する方法である。

参照によりその全体が本明細書に組み込まれている米国特許第９，９７５，９１５号明細書は、ニコチンアミドリボシドクロリドのＮＲメタノレート形態ＩＩを含めたニコチンアミドリボシドの結晶形態について記載している。また開示されているのは、ニコチンアミドリボシドクロリドのＮＲメタノレート形態ＩＩを含む組成物、及びニコチンアミドリボシドクロリドのＮＲメタノレート形態ＩＩの調製方法である。また開示されているのは、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）の形態Ｉを含めたニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）の結晶形態である。また開示されているのは、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）の形態Ｉを含む組成物、及びニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）の形態Ｉの調製方法である。また開示されているのは、ニコチンアミドリボシドトリアセテート（ＮＲＴＡ）の形態Ｉを含めたニコチンアミドリボシドトリアセテート（１－（２’，３’，５’－トリアセチル－ベータ－Ｄ－リボフラノシル）－ニコチンアミド、「ＮＲトリアセテート」又は「ＮＲＴＡ」）の結晶形態である。また開示されているのは、ニコチンアミドリボシドトリアセテート（ＮＲＴＡ）の形態Ｉを含む組成物、及びニコチンアミドリボシドトリアセテート（ＮＲＴＡ）の形態Ｉの調製方法である。また開示されているのは、ニコチン酸リボシドトリアセテート（ＮＡＲＴＡ）の形態Ｉを含めた、ニコチン酸リボシドトリアセテート（１－（２’，３’，５’－トリアセチル－ベータ－Ｄ－リボフラノシル）－ニコチン酸、「ＮＡＲトリアセテート」又は「ＮＡＲＴＡ」）の結晶形態である。また開示されているのは、ニコチン酸リボシドトリアセテート（ＮＡＲＴＡ）の形態Ｉを含む組成物、及びニコチン酸リボシドトリアセテート（ＮＡＲＴＡ）の形態Ｉの調製方法である。また開示されているのは、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）の形態ＩＩＩ、及びニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）の形態ＩＶを含めた、ニコチンアミドモノヌクレオチド（「ＮＭＮ」）の結晶形態である。また開示されているのは、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）の形態ＩＩＩを含む組成物、及びニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）の形態ＩＶを含む組成物、並びにニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）の形態ＩＩＩの調製方法、及びニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）の形態ＩＶの調製方法である。

上記を考慮して、ニコチノイルリボシドコンジュゲート、又はその誘導体、又はその塩、水和物、溶媒和物若しくはプロドラッグ、又はその結晶形を含む、新規な化合物及び誘導体を見出すことができる場合、これは、当技術分野への有用な貢献を意味する。さらに、ニコチノイルリボシドコンジュゲート、又はその誘導体、又はその塩、水和物、溶媒和物若しくはプロドラッグ、又はその結晶形を含む、化合物及び誘導体を調製する新規な方法が見出すことができる場合、これはまた、当技術分野への有用な貢献を意味する。

上記を考慮して、試薬及び溶媒当量に関して原子効率的であり、極性のＧＲＡＳ（「一般に安全と認められる」）ではない溶媒の必要性を迂回し、溶解度及び試薬混合と関連する制限に関して融通が利き、時間及びエネルギー効率的であり、且つニコチノイルリボシドの調製のための効率的、実用的、及び拡張性のある方法を実現するプロセスが必要とされている。

上記を考慮して、ニコチノイルリボシドの新規な誘導体及び新規な結晶形態が必要とされている。

一実施形態では、本開示は、ニコチノイルリボシド、その誘導体、又はその塩、水和物、溶媒和物若しくはプロドラッグの結晶形態に関する。

別の実施形態では、本開示は、ニコチノイルリボシド、その誘導体、又はその塩、水和物、溶媒和物若しくはプロドラッグの結晶形態の効率的な生成を可能とする、合成配列又はプロセスに関する。

さらに別の実施形態では、本開示は、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）、及びその誘導体、又はその塩、水和物、溶媒和物若しくはプロドラッグの結晶形態の拡張性のある調製方法に関する。

さらに別の実施形態では、本開示は、ニコチン酸リボシドトリアセテート（「ＮＡＲＴＡ」）、及びその誘導体、又はその塩、水和物、溶媒和物若しくはプロドラッグの結晶形態の拡張性のある調製方法に関する。

さらに別の実施形態では、本開示は、これらに限定されないが、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）の「形態ＩＩ」を含めた、ニコチン酸リボシド（１－（ベータ－Ｄ－リボフラノシル）－ニコチン酸、ＮＡＲ）の結晶形態、及びその調製方法に関する。

さらに別の実施形態では、本開示は、これらに限定されないが、ニコチン酸リボシドトリアセテート（ＮＡＲＴＡ）の「形態ＩＩ」を含めた、ニコチン酸リボシドトリアセテート（１－（２’，３’，５’－トリアセチル－ベータ－Ｄ－リボフラノシル）－ニコチン酸、「ＮＡＲトリアセテート」又は「ＮＡＲＴＡ」）の結晶形態、及びその調製方法に関する。

一実施形態では、本開示は、式（Ｉ）：

によるニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）の新規な結晶形態ＩＩを提供する。

別の実施形態では、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）の上記の結晶形態ＩＩは、１６．９、１７．７、及び２６．６度２シータ±０．２度２シータにおいてピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特性決定することができる。さらに別の実施形態では、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）の上記の結晶形態ＩＩは、８．５、１５．８、１６．９、１７．７、及び２６．６度２シータ±０．２度２シータにおいてピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特性決定することができる。さらに別の実施形態では、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）の上記の結晶形態ＩＩは、８．５、１３．９、１５．８、１６．９、１７．７、２１．７、２２．０、２６．１、２６．６、及び２７．９度２シータ±０．２度２シータにおいてピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特性決定することができる。さらに別の実施形態では、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）の上記の結晶形態ＩＩは、実質的に図１に示すようなピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特性決定することができる。さらに別の実施形態では、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）の上記の結晶形態ＩＩは、表１において実質的に提供するようなピーク±０．２度２シータを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特性決定することができる。

さらに別の実施形態では、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）の上記の結晶形態ＩＩは、７５４．０、７７５．３、８６７．８、９２３．８、及び１６４１．２ｃｍ^－１±０．２ｃｍ^－１においてピークを有するＩＲスペクトルによって特性決定することができる。さらに別の実施形態では、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）の上記の結晶形態ＩＩは、７５４．０、７７５．３、８６７．８、９２３．８、１０５４．９、１０８７．７、１１１４．７、１１３５．９、１１８４．１、及び１６４１．２ｃｍ^－１±０．２ｃｍ^－１においてピークを有するＩＲスペクトルによって特性決定することができる。さらに別の実施形態では、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）の上記の結晶形態ＩＩは、ピーク７５４．０、７７５．３、８６７．３、８６７．８、９２３．８、１０５４．９、１０８７．７、１１１４．７、１１３５．９、１１８４．１、１３０９．５、１３２２．９、１３５９．６、１６４１．２ｃｍ^－１±０．２ｃｍ^－１を有するＩＲスペクトルによって特性決定することができる。さらに別の実施形態では、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）の上記の結晶形態ＩＩは、ピーク７５４．０、７７５．３、８６７．８、９２３．８、１０５４．９、１０８７．７、１１１４．７、１１３５．９、１１１４．７、１１３５．９、１１８４．１、１３０９．５、１３２２．９、１３５９．６、１５７９．４、１６１２．２、１６４１．２、３０４３．２、及び３２５９．２ｃｍ^－１±０．２ｃｍ^－１を有するＩＲスペクトルによって特性決定することができる。さらに別の実施形態では、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）の上記の結晶形態ＩＩは、実質的に図２に示すようなＩＲスペクトルによって特性決定することができる。

さらに別の実施形態では、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）の上記の結晶形態ＩＩは、実質的に図３に示すようなＤＳＣサーモグラムによって特性決定することができる。さらに別の実施形態では、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）の上記の結晶形態ＩＩは、１５３．０℃±２℃の開始温度を有する吸熱的事象を含む、１０℃／分の加熱速度を使用して得たＤＳＣサーモグラムによって特性決定することができる。さらに別の実施形態では、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）の上記の結晶形態ＩＩは、１５５．９℃±２℃のピーク温度を有する吸熱的事象を含む、１０℃／分の加熱速度を使用して得たＤＳＣサーモグラムによって特性決定することができる。さらに別の実施形態では、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）の上記の結晶形態ＩＩは、１５３．０℃±２℃の開始温度及び１５５．９℃±２℃のピーク温度を有する吸熱的事象を含む、１０℃／分の加熱速度を使用して得たＤＳＣサーモグラムによって特性決定することができる。

一実施形態では、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）の上記の結晶形態ＩＩは、
（ａ）ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）とヘキサフルオロイソプロパノールの質量（ｍｇ）対容量（ｍＬ）比が約３６：１であるように、ある容量のヘキサフルオロイソプロパノールをある質量のニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）に加えるステップと；（ｂ）ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）のヘキサフルオロイソプロパノール溶液を生成するために、その質量のニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）をその容量のヘキサフルオロイソプロパノールに溶解するステップと；任意選択で、（ｂ１）ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）のヘキサフルオロイソプロパノール溶液を濾過するステップと；（ｃ）ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）のヘキサフルオロイソプロパノール溶液を蓋のない容器に加えるステップと；（ｄ）ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）のヘキサフルオロイソプロパノール溶液を含有する蓋のない容器を、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）のヘキサフルオロイソプロパノール溶液の容量と概ね等しいある容量の酢酸エチルを含有するより大きな容器の内側に置くステップと；（ｅ）より大きな容器を密封するステップと；（ｆ）ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）の結晶形態ＩＩを結晶化するために、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）のヘキサフルオロイソプロパノール溶液を周囲温度にて維持するステップと；任意選択で、（ｆ１）より大きな容器を開封するステップと；任意選択で、（ｆ２）ステップ（ｄ）によるより大きな容器中に含有される酢酸エチルの容量の概ね半分であるさらなる容量の酢酸エチルを、より大きな容器に加えるステップと；任意選択で、（ｆ３）ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）のヘキサフルオロイソプロパノール溶液を周囲温度にて少なくとも７日間維持するステップと；（ｇ）より大きな容器を開封するステップと；（ｈ）蓋のない容器をより大きな容器から取り出すステップと；（ｉ）ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）の結晶形態ＩＩを単離するステップとを含むことができる方法によって調製することができる。

本明細書の上に記載するプロセスは、ニコチン酸リボシドの上記の結晶形態ＩＩの調製をもたらす。

別の実施形態では、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）の上記の結晶形態ＩＩは、
（ａ）ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）とヘキサフルオロイソプロパノールの質量（ｍｇ）対容量（ｍＬ）比が約３６：１であるように、ある容量のヘキサフルオロイソプロパノールをある質量のニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）に加えるステップと；（ｂ）ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）のヘキサフルオロイソプロパノール溶液を生成するために、その質量のニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）をその容量のヘキサフルオロイソプロパノールに溶解するステップと；任意選択で、（ｂ１）ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）のヘキサフルオロイソプロパノール溶液を濾過するステップと；（ｃ）ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）のヘキサフルオロイソプロパノール溶液を蓋のない容器に加えるステップと；（ｄ）ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）のヘキサフルオロイソプロパノール溶液を含有する蓋のない容器を、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）のヘキサフルオロイソプロパノール溶液の容量と概ね等しいある容量の酢酸エチルを含有するより大きな容器の内側に置くステップと；（ｅ）より大きな容器を密封するステップと；（ｆ）ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）の結晶形態ＩＩを結晶化するために、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）のヘキサフルオロイソプロパノール溶液を周囲温度にて少なくとも７日間維持するステップと；任意選択で、（ｆ１）より大きな容器を開封するステップと；任意選択で、（ｆ２）ステップ（ｄ）によるより大きな容器中に含有される酢酸エチルの容量の概ね半分であるさらなる容量の酢酸エチルを、より大きな容器に加えるステップと；任意選択で、（ｆ３）ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）のヘキサフルオロイソプロパノール溶液を周囲温度にて少なくとも７日間維持するステップと；（ｇ）より大きな容器を開封するステップと；（ｈ）蓋のない容器をより大きな容器から取り出すステップと；（ｉ）ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）の結晶形態ＩＩを単離するステップとを含むことができる方法によって調製することができる。

本明細書の上に記載するプロセスは、ニコチン酸リボシドの上記の結晶形態ＩＩの調製をもたらす。

一実施形態では、本開示は、式（ＩＩ）：

によるニコチン酸リボシドトリアセテート（ＮＡＲＴＡ）の新規な結晶形態ＩＩを提供する。

別の実施形態では、ニコチン酸リボシドトリアセテートの上記の結晶形態ＩＩは、８．０、９．７、及び１９．４度２シータ±０．２度２シータにおいてピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特性決定することができる。さらに別の実施形態では、ニコチン酸リボシドトリアセテートの上記の結晶形態ＩＩは、８．０、９．７、１１．７、１９．０、１９．４、及び２３．５度２シータ±０．２度２シータにおいてピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特性決定することができる。さらに別の実施形態では、ニコチン酸リボシドトリアセテートの上記の結晶形態ＩＩは、８．０、９．７、１１．７、１２．６、１４．７、１６．８、１９．０、１９．４、２２．４、２３．５、及び２５．１度２シータ±０．２度２シータにおいてピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特性決定することができる。さらに別の実施形態では、ニコチン酸リボシドトリアセテートの上記の結晶形態ＩＩは、実質的に図４に示すようなピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特性決定することができる。さらに別の実施形態では、ニコチン酸リボシドトリアセテートの上記の結晶形態ＩＩは、表３において実質的に提供するようなピーク±０．２度２シータを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特性決定することができる。

さらに別の実施形態では、ニコチン酸リボシドトリアセテートの上記の結晶形態ＩＩは、５９９．３、６５９．６、６８３．２、６９４．３、７１０．７、７７０．０、８０９．０、８５６．７、８９３．４、９２２．８、９４８．８、１６３８．７、及び１７３８．５ｃｍ^－１±０．２ｃｍ^－１においてピークを有するＩＲスペクトルによって特性決定することができる。さらに別の実施形態では、ニコチン酸リボシドトリアセテートの上記の結晶形態ＩＩは、５９９．３、６５９．６、６８３．２、６９４．３、７１０．７、７７０．０、８０９．０、８５６．７、８９３．４、９２２．８、９４８．８、１０２６．４、１０６０．７、１０９７．３、１２１５．４、１３５８．２、１４７３．２、１４８３．０、１６３８．７、及び１７３８．５ｃｍ^－１±０．２ｃｍ^－１においてピークを有するＩＲスペクトルによって特性決定することができる。さらに別の実施形態では、ニコチン酸リボシドトリアセテートの上記の結晶形態ＩＩは、５９９．３、６５９．６、６８３．２、６９４．３、７１０．７、７７０．０、８０９．０、８５６．７、８９３．４、９２２．８、９４８．８、１０２６．４、１０６０．７、１０９７．３、１２１５．４、１３５８．２、１４７３．２、１４８３．０、１５７９．０、１６１２．２、１６３８．７、及び１７３８．５ｃｍ^－１±０．２ｃｍ^－１においてピークを有するＩＲスペクトルによって特性決定することができる。さらに別の実施形態では、ニコチン酸リボシドトリアセテートの上記の結晶形態ＩＩは、表４において実質的に提供するようなピーク±０．２ｃｍ^－１を有するＩＲスペクトルによって特性決定することができる。さらに別の実施形態では、ニコチン酸リボシドトリアセテートの上記の結晶形態ＩＩは、実質的に図５に示すようなＩＲスペクトルによって特性決定することができる。

さらに別の実施形態では、ニコチン酸リボシドトリアセテートの上記の結晶形態ＩＩは、実質的に図６に示すようなＤＳＣサーモグラムによって特性決定することができる。さらに別の実施形態では、ニコチン酸リボシドトリアセテートの上記の結晶形態ＩＩは、９２．２°±２℃の開始温度を有する吸熱的事象を含む、１０℃／分の加熱速度を使用して得たＤＳＣサーモグラムによって特性決定することができる。さらに別の実施形態では、ニコチン酸リボシドトリアセテートの上記の結晶形態ＩＩは、１５９．２℃±２℃の開始温度を有する吸熱的事象を含む、１０℃／分の加熱速度を使用して得たＤＳＣサーモグラムによって特性決定することができる。さらに別の実施形態では、ニコチン酸リボシドトリアセテートの上記の結晶形態ＩＩは、９２．２℃±２℃及び１５９．２℃±２℃での開始温度を有する吸熱的事象を含む、１０℃／分の加熱速度を使用して得たＤＳＣサーモグラムによって特性決定することができる。

一実施形態では、ニコチン酸リボシドトリアセテート（ＮＡＲＴＡ）の上記の結晶形態ＩＩは、
（ａ）ニコチン酸リボシドトリアセテート（ＮＡＲＴＡ）とエタノールの質量（ｍｇ）対容量（ｍＬ）比が約６７：１であるように、容器中である容量のエタノールをある質量のニコチン酸リボシドトリアセテート（ＮＡＲＴＡ）に加えるステップと；（ｂ）ニコチン酸リボシドトリアセテート（ＮＡＲＴＡ）のエタノール溶液を生成するために、概ね５０℃にてその質量のニコチン酸リボシドトリアセテート（ＮＡＲＴＡ）をその容量のエタノールに溶解するステップと；（ｃ）ニコチン酸リボシドトリアセテート（ＮＡＲＴＡ）の結晶形態ＩＩを結晶化するために、ニコチン酸リボシドトリアセテート（ＮＡＲＴＡ）のエタノール溶液を－２０℃にて冷却するステップと；（ｄ）ニコチン酸リボシドトリアセテート（ＮＡＲＴＡ）の結晶形態ＩＩを単離するステップと
を含むことができる方法によって調製することができる。

本明細書に記載されているプロセスは、ニコチン酸リボシドトリアセテート（ＮＡＲＴＡ）の結晶形態ＩＩの調製をもたらす。

別の実施形態では、ニコチン酸リボシドトリアセテート（ＮＡＲＴＡ）の上記の結晶形態ＩＩは、
（ａ）ニコチン酸リボシドトリアセテート（ＮＡＲＴＡ）とエタノールの質量（ｍｇ）対容量（ｍＬ）比が約６７：１であるように、容器中である容量のエタノールをある質量のニコチン酸リボシドトリアセテート（ＮＡＲＴＡ）に加えるステップと；（ｂ）ニコチン酸リボシドトリアセテート（ＮＡＲＴＡ）のエタノール溶液を生成するために、概ね５０℃にてその質量のニコチン酸リボシドトリアセテート（ＮＡＲＴＡ）をその容量のエタノールに溶解するステップと；（ｃ）ニコチン酸リボシドトリアセテート（ＮＡＲＴＡ）の結晶形態ＩＩを結晶化するために、ニコチン酸リボシドトリアセテート（ＮＡＲＴＡ）のエタノール溶液を－２０℃にて少なくとも２４時間冷却するステップと；（ｄ）ニコチン酸リボシドトリアセテート（ＮＡＲＴＡ）の結晶形態ＩＩを単離するステップと
を含むことができる方法によって調製することができる。

本明細書に記載されているプロセスは、ニコチン酸リボシドトリアセテート（ＮＡＲＴＡ）の結晶形態ＩＩの調製をもたらす。

ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）の結晶形態の調製のための現在開示されている方法の実施形態によって調製した、式（Ｉ）を有する化合物である結晶性ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）の現在開示されている形態ＩＩについてのＸ線粉末回折パターンを提供する。 ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）の結晶形態の調製のための現在開示されている方法の実施形態によって調製した、式（Ｉ）を有する化合物である結晶性ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）の現在開示されている形態ＩＩについての固体ＩＲスペクトルを提供する。 １０℃／分の速度で加熱した結晶性ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）の現在開示されている形態ＩＩの試料についてのＤＳＣサーモグラムを提供する。 ニコチン酸リボシドトリアセテート（ＮＡＲＴＡ）の結晶形態の調製のための現在開示されている方法の実施形態によって調製した、式（ＩＩ）を有する化合物である結晶性ニコチン酸リボシドトリアセテート（ＮＡＲＴＡ）の現在開示されている形態ＩＩについてのＸ線粉末回折パターンを提供する。 ニコチン酸リボシドトリアセテート（ＮＡＲＴＡ）の結晶形態の調製のための現在開示されている方法の実施形態によって調製した、式（ＩＩ）を有する化合物である結晶性ニコチン酸リボシドトリアセテート（ＮＡＲＴＡ）の現在開示されている形態ＩＩについての固体ＩＲスペクトルを提供する。 １０℃／分の速度で加熱した結晶性ニコチン酸リボシドトリアセテート（ＮＡＲＴＡ）の現在開示されている形態ＩＩの試料についてのＤＳＣサーモグラムを提供する。

一実施形態では、本開示は、ニコチノイルリボシド、その誘導体、又はその塩、水和物、溶媒和物若しくはプロドラッグの結晶形態に関する。

別の実施形態では、本開示は、ニコチノイルリボシド、その誘導体、又はその塩、水和物、溶媒和物若しくはプロドラッグの結晶形態の効率的な生成を可能とする合成配列又はプロセスに関する。

さらに別の実施形態では、本開示は、ニコチン酸リボシド、及びその誘導体、又はその塩、水和物、溶媒和物若しくはプロドラッグの結晶形態の拡張性のある調製方法に関する。

さらに別の実施形態では、本開示は、ニコチン酸リボシドトリアセテート（「ＮＡＲＴＡ」）、及びその誘導体、又はその塩、水和物、溶媒和物若しくはプロドラッグの結晶形態の拡張性のある調製方法に関する。

さらに別の実施形態では、本開示は、これらに限定されないが、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）の「形態ＩＩ」を含めた、ニコチン酸リボシド（１－（ベータ－Ｄ－リボフラノシル）－ニコチン酸、ＮＡＲ）の結晶形態、及びその調製方法に関する。

さらに別の実施形態では、本開示は、これらに限定されないが、ニコチン酸リボシドトリアセテート（ＮＡＲＴＡ）の「形態ＩＩ」を含めた、ニコチン酸リボシドトリアセテート（１－（２’，３’，５’－トリアセチル－ベータ－Ｄ－リボフラノシル）－ニコチン酸、「ＮＡＲトリアセテート」又は「ＮＡＲＴＡ」）の結晶形態、及びその調製方法に関する。

さらに別の実施形態では、本開示は、還元型ニコチンアミドリボシド（ＮＲＨ、ＩＶ）、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグの結晶形態、及びその調製方法に関する。

さらに別の実施形態では、本開示は、還元型ニコチン酸リボシド（ＮＡＲＨ、Ｖ）、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグの結晶形態、及びその調製方法に関する。

さらに別の実施形態では、本開示は、ニコチンアミドリボシドトリアセテート（ＮＲＴＡ、ＶＩ）、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグの結晶形態、及びその調製方法に関する。

さらに別の実施形態では、本開示は、還元型ニコチンアミドリボシドトリアセテート（ＮＲＨ－ＴＡ、ＶＩＩ）、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグの結晶形態、及びその調製方法に関する。

さらに別の実施形態では、本開示は、還元型ニコチン酸リボシドトリアセテート（ＮＡＲＨ－ＴＡ、ＶＩＩＩ）、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグの結晶形態、及びその調製方法に関する。

本発明の化合物及び誘導体、又はその塩、水和物、溶媒和物若しくはプロドラッグ、又はその結晶形は、前記ビタミン又は生物活性化合物を特定のＢ３ビタミンにコンジュゲートすることによって、公知の治療的価値及び栄養補助食品としての価値のビタミン又は生物活性化合物の吸収をモジュレートすることを目指す。

本発明の化合物及び誘導体、又はその塩、水和物、溶媒和物若しくはプロドラッグ、又はその結晶形は、それらのバイオアベイラビリティーをモジュレートすることに関して、個々の栄養素及びＢ－ビタミンに対する改善を実現する。

本発明の化合物及び誘導体、又はその塩、水和物若しくは溶媒和物、又はその結晶形は、ビタミンＢ３欠乏と関連するか、又はビタミンＢ３欠乏が関与する病因を有するか、且つ／又はミトコンドリアの活性の増加から恩恵を受ける、症状、疾患、障害、又は状態を発生する危険性を低減させるために使用することができる。これは、重要な構成要素が、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）であるからである。

ビタミンＢ１、Ｂ２、Ｂ３、及びＢ６の間の相乗作用についての理論的根拠を、本明細書において説明する。ビタミンＢ１、Ｂ２、又はＢ６とニコチンアミドリボシド（ＮＲ）とを組み合わせることは、ＮＡＤ^＋生合成経路に対して相乗的に作用し、且つプラスの効果を有すると仮定される。これは、ビタミンＢ１、Ｂ２、及びＢ６が、ＮＡＭＰＴ依存性経路を通してＮＡＤ^＋生合成のために必要とされ、ＮＲによって生成されるＮＡＤ^＋から生じるニコチンアミド（Ｎａｍ若しくはＮＭ）のさらなる再循環を可能とするという事実のためである。全てのＢ３－ビタミンのうち、ＮＲのみは、モル対モルの観点においてＮＡＤ^＋合成のためのＮＡＭＰＴとは無関係に機能する。Ｐｅｎｂｅｒｔｈｙ ＆ Ｋｉｒｋｌａｎｄ，２０１２を参照されたい。また、参照によりその全体が本明細書に組み込まれている、Ｙｕｌｉｎｇ Ｃｈｉ ＆ Ａｎｔｈｏｎｙ Ａ．Ｓａｕｖｅ，Ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ ｒｉｂｏｓｉｄｅ，ａ ｔｒａｃｅ ｎｕｔｒｉｅｎｔ ｉｎ ｆｏｏｄｓ，ｉｓ ａ ｖｉｔａｍｉｎ Ｂ３ ｗｉｔｈ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｎ ｅｎｅｒｇｙ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ，１６ Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｃｌｉｎ．Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ ＆ Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ Ｃａｒｅ ６５７（２０１３）を参照されたい。さらに、ビタミンＢ２（ＦＡＤ前駆体）は、ミトコンドリアの脂肪酸酸化及びＯＸＰＨＯＳプロセスのために重要なビタミンである。ミトコンドリア機能障害は、ＦＡＤ／ＦＡＤＨ_２の不均衡又は欠乏に起因し得、ビタミンＢ２をビタミンＢ３ＮＡＤ－前駆体と組み合わせることは、ミトコンドリア機能障害の複数の経路に対処すると仮定されている。

本発明の化合物及び誘導体、又はその塩、水和物、溶媒和物若しくはプロドラッグ、又はその結晶形の１つの実施形態は、ＮＲ及びＮＡＲの５’－ヒドロキシにおけるニコチン酸（ＮＡ）エステル、並びにその対応する還元型形態を結合する結果として形成される生成物によって表される。ニコチネート及びＮＲ（又はその誘導体）の相乗効果が予測される。ニコチン酸（ＮＡ）及びニコチンアミドリボシド（ＮＲ）は、異なる経路を使用して、両方とも最終的にＮＡＤ^＋レベルを誘発する。

本発明の化合物及び誘導体、又はその塩、水和物、溶媒和物若しくはプロドラッグ、又はその結晶形の別の実施形態は、これらのニコチノイルリボシドコンジュゲート及び還元型ニコチノイルリボシドコンジュゲートの全ての誘導体、又はその塩、水和物、溶媒和物若しくはプロドラッグによって表される。

ニコチノイルリボシド、例えば、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）及びニコチン酸リボシド（「ＮＡＲ」）、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）、並びにＮＡＤ^＋は、広範囲の非伝染病、特に、ミトコンドリア機能障害及び損なわれた細胞代謝と関連するものを対処及び処置する、ＮＡＤ（Ｐ）（Ｈ）プールの有用な生物が利用可能な前駆体と見なされている。したがって、これらのビタミンＢ３誘導体の大規模な合成を最適化することは、栄養補助食品及び医薬品実体の両方に関してこれらの化合物を社会がより広く利用可能なものとし高度に価値がある。

有用な分子の結晶形態は、このような分子のそれぞれのアモルファス形態に対して有利な特性を有することができる。例えば、結晶形を含む組成物を調製するとき、結晶形は、取り扱いをし、加工することがより容易であることが多い。結晶形態は典型的には、より大きな保存安定性を有し、精製をより受け入れられる。薬学的に有用な化合物の結晶形態の使用はまた、化合物を含む医薬製品の性能特性を改善させることができる。結晶形態を得ることはまた、例えば、異なる特性、例えば、より良好な加工若しくは取扱適性、改善された溶解プロファイル、又は改善された保存寿命を有する生成物を提供することによって、配合最適化のために配合科学者が利用可能な材料のレパートリーを拡大することに役立つ。

定義
ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）は、式（Ｉ）：

を有するピリジニウム化合物である。

ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ、Ｉ）のリボース部分上のヒドロキシル基の遊離水素は、アセチル基（ＣＨ_３－Ｃ（＝Ｏ）－）で置換されて、ＮＡＲ誘導体、特に、式（ＩＩ）を有する１－（２’，３’，５’－トリアセチル－ベータ－Ｄ－リボフラノシル）－ニコチン酸（「ＮＡＲトリアセテート」又は「ＮＡＲＴＡ」）を形成することができる。代替名は、全て式（ＩＩ）

を有する、１－（２’，３’，５’）－トリアセチル－ベータ－Ｄ－リボフラノシル）－ニコチン酸、又は１－（３－カルボキシル－ピリジン－１－イル）－ベータ－Ｄ－リボシド－２’，３’，５’－トリアセテート（「ＮＡＲトリアセテート」又は「ＮＡＲＴＡ」）を含む。

ニコチンアミドリボシド（「ＮＲ」）は、式（ＩＩＩ）：

を有するピリジニウム化合物である。

還元型ニコチンアミドリボシド（「ＮＲＨ」）は、式（ＩＶ）：

を有する１，４－ジヒドロピリジル還元型ニコチニル化合物である。

還元型ニコチン酸リボシド（「ＮＡＲＨ」）は、式（Ｖ）：

を有する１，４－ジヒドロピリジル還元型ニコチニル化合物である。

ニコチンアミドリボシド（ＮＲ、ＩＶ）のリボース部分上のヒドロキシル基の遊離水素は、アセチル基（ＣＨ_３－Ｃ（＝Ｏ）－）で置換されて、式（ＶＩ）：

を有する１－（２’，３’，５’－トリアセチル－ベータ－Ｄ－リボフラノシル）－ニコチンアミド（「ＮＲトリアセテート」又は「ＮＲＴＡ」）を形成することができる。

還元型ニコチンアミドリボシド（ＮＲＨ、ＩＶ）のリボース部分上のヒドロキシル基の遊離水素は、アセチル基（ＣＨ_３－Ｃ（＝Ｏ）－）で置換されて、式（ＶＩＩ）：

を有する１－（２’，３’，５’－トリアセチル－ベータ－Ｄ－リボフラノシル）－１，４－ジヒドロニコチンアミド（「ＮＲＨトリアセテート」又は「ＮＲＨ－ＴＡ」）を形成することができる。

還元型ニコチン酸リボシド（ＮＡＲＨ、Ｖ）のリボース部分上のヒドロキシル基の遊離水素は、アセチル基（ＣＨ_３－Ｃ（＝Ｏ）－）で置換されて、式（ＶＩＩＩ）：

を有する１－（２’，３’，５’－トリアセチル－ベータ－Ｄ－リボフラノシル）－１，４－ジヒドロニコチン酸（「ＮＡＲＨトリアセテート」又は「ＮＡＲＨ－ＴＡ」）を形成することができる。

本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用されるように、「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」の単数形は、文脈によって明らかにそれ以外のことの指示がない限り、複数の指示対象を含む。

本明細書において使用する場合、用語「溶媒」は、これらに限定されないが、水、イオン化合物が溶解している水、酢酸、アセトン、アセトニトリル、ベンゼン、１－ブタノール、２－ブタノール、ｔ－ブチルアルコール（「ＴＢＡ」）、２－ブタノン、四塩化炭素、クロロベンゼン、クロロホルム、シクロヘキサン、１，２－ジクロロエタン（「ＤＣＥ」）、ジエチレングリコール、ジエチルエーテル（「Ｅｔ_２Ｏ」）、ジグリム（ジエチレングリコールジメチルエーテル）、１，２－ジメトキシエタン（「ＤＭＥ」）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、ジメチルスルホキシド（「ＤＭＳＯ」）、１，４－ジオキサン、エタノール、酢酸エチル（「ＥｔＯＡｃ」）、エチレングリコール、グリセリン、ヘプタン、ヘキサメチルホスホルアミド（「ＨＭＰＡ」）、ヘキサメチルリントリアミド（「ＨＭＰＴ」）、ヘキサン、メタノール（「ＭｅＯＨ」）、メチルｔ－ブチルエーテル（「ＭＴＢＥ」）、塩化メチレン（「ＤＣＭ」、「ＣＨ_２Ｃｌ_２」）、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン（「ＮＭＰ」）、ニトロメタン、ペンタン、石油エーテル、１－プロパノール（「ｎ－プロパノール」、「ｎ－ＰｒＯＨ」）、２－プロパノール（「イソプロパノール」、「ｉＰｒＯＨ」）、ピリジン、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）、トルエン、トリエチルアミン（「ＴＥＡ」、「Ｅｔ_３Ｎ」）、ｏ－キシレン、ｍ－キシレン、及び／又はｐ－キシレンなどを含めた化合物又は化合物の混合物を指す。溶媒クラスは、炭化水素、芳香族、非プロトン性、極性、アルコール及びこれらの混合物を含み得る。

特定の実施形態によると、本開示の方法の実施形態によって調製される化合物若しくは誘導体は、一般に、溶媒若しくは他の副生成物、又は特定の溶媒若しくは副生成物が実質的に非含有である、化合物若しくは誘導体、又はその塩、水和物、溶媒和物若しくはプロドラッグ、又はその結晶形態を含み得る。ある特定の実施形態では、「実質的に非含有」とは、溶媒若しくは副生成物が約８０％超非含有、又は特定の溶媒若しくは副生成物が約８０％超非含有、より好ましくは、溶媒若しくは副生成物が約９０％超非含有、又は特定の溶媒若しくは副生成物が約９０％超非含有、さらにより好ましくは、溶媒若しくは副生成物が約９５％超非含有、又は特定の溶媒若しくは副生成物が約９５％超非含有、さらにより好ましくは、溶媒若しくは副生成物が９８％超非含有、又は特定の溶媒若しくは副生成物が約９８％超非含有、さらにより好ましくは、溶媒若しくは副生成物が約９９％超非含有、又は特定の溶媒若しくは副生成物が約９９％超非含有、さらにより好ましくは、溶媒若しくは副生成物が約９９．９９％超非含有、又は特定の溶媒若しくは副生成物が約９９．９９％超非含有、最も好ましくは、溶媒若しくは副生成物が定量的に非含有、又は特定の溶媒若しくは副生成物が定量的に非含有を意味する。

特定の実施形態によると、本開示の方法の実施形態によって調製される化合物若しくは誘導体は、一般に、溶媒若しくは他の副生成物、又は特定の溶媒若しくは副生成物が実質的に非含有である、化合物若しくは誘導体、又はその塩、水和物、溶媒和物若しくはプロドラッグ、又はその結晶形態を含み得る。ある特定の実施形態では、「実質的に非含有」とは、約１０，０００ｐｐｍ未満の溶媒若しくは副生成物、又は約１０，０００ｐｐｍ未満の特定の溶媒若しくは副生成物、さらにより好ましくは、約１，０００ｐｐｍ未満の溶媒若しくは副生成物、又は約１，０００ｐｐｍ未満の特定の溶媒若しくは副生成物、さらにより好ましくは、約１００ｐｐｍ未満の溶媒若しくは副生成物、又は約１００ｐｐｍ未満の特定の溶媒若しくは副生成物、さらにより好ましくは、約１０ｐｐｍ未満の溶媒若しくは副生成物、又は約１０ｐｐｍ未満の特定の溶媒若しくは副生成物、さらにより好ましくは、５ｐｐｍ未満の溶媒若しくは副生成物、又は５ｐｐｍ未満の特定の溶媒若しくは副生成物、最も好ましくは、検出不能な量の溶媒若しくは副生成物、又は検出不能な量の特定の溶媒若しくは副生成物を意味する。

ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ、Ｉ）及びニコチン酸リボシドトリアセテート（ＮＡＲＴＡ、ＩＩ）、又はその塩、水和物、溶媒和物若しくはプロドラッグの結晶形態の調製

一実施形態では、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ、Ｉ）の結晶形態ＩＩを作製する方法は、
（ａ）任意選択で、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ、Ｉ）とヘキサフルオロイソプロパノールの質量（ｍｇ）対容量（ｍＬ）比が約３６：１であるように、容器中である容量のヘキサフルオロイソプロパノールをある質量のニコチン酸リボシド（ＮＡＲ、Ｉ）に加えるステップと；
（ｂ）ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ、Ｉ）のヘキサフルオロイソプロパノール溶液を生成するために、その質量のニコチン酸リボシド（ＮＡＲ、Ｉ）をその容量のヘキサフルオロイソプロパノールに溶解するステップと；
任意選択で、（ｂ１）ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ、Ｉ）のヘキサフルオロイソプロパノール溶液を濾過するステップと；
（ｃ）ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ、Ｉ）のヘキサフルオロイソプロパノール溶液を蓋のない容器に加えるステップと；
（ｄ）ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ、Ｉ）のヘキサフルオロイソプロパノール溶液を含有する蓋のない容器を、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ、Ｉ）のヘキサフルオロイソプロパノール溶液の容量と概ね等しいある容量の酢酸エチルを含有するより大きな容器の内側に置くステップと；
（ｅ）より大きな容器を密封するステップと；
（ｆ）ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ、Ｉ）の結晶形態ＩＩを結晶化するために、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ、Ｉ）のヘキサフルオロイソプロパノール溶液を周囲温度にて維持するステップと；
任意選択で、（ｆ１）より大きな容器を開封するステップと；
任意選択で、（ｆ２）ステップ（ｄ）によるより大きな容器中に含有される酢酸エチルの容量の概ね半分であるさらなる容量の酢酸エチルを、より大きな容器に加えるステップと；
任意選択で、（ｆ３）ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ、Ｉ）のヘキサフルオロイソプロパノール溶液を周囲温度にて維持するステップと；
（ｇ）より大きな容器を開封するステップと；
（ｈ）蓋のない容器をより大きな容器から取り出すステップと；
（ｉ）ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ、Ｉ）の結晶形態ＩＩを単離するステップと
を含むことができる。

本明細書に記載されているプロセスは、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ、Ｉ）の結晶形態ＩＩの調製をもたらす。ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ、Ｉ）とヘキサフルオロイソプロパノールの許容される質量（ｍｇ）対容量（ｍＬ）比は、約１：１～約５０：１でよい。

別の実施形態では、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ、Ｉ）の結晶形態ＩＩを作製する方法は、
（ａ）任意選択で、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ、Ｉ）とヘキサフルオロイソプロパノールの質量（ｍｇ）対容量（ｍＬ）比が約３６：１であるように、容器中である容量のヘキサフルオロイソプロパノールをある質量のニコチン酸リボシド（ＮＡＲ、Ｉ）に加えるステップと；
（ｂ）ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ、Ｉ）のヘキサフルオロイソプロパノール溶液を生成するために、その質量のニコチン酸リボシド（ＮＡＲ、Ｉ）をその容量のヘキサフルオロイソプロパノールに溶解するステップと；
任意選択で、（ｂ１）ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ、Ｉ）のヘキサフルオロイソプロパノール溶液を濾過するステップと；
（ｃ）ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ、Ｉ）のヘキサフルオロイソプロパノール溶液を蓋のない容器に加えるステップと；
（ｄ）ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ、Ｉ）のヘキサフルオロイソプロパノール溶液を含有する蓋のない容器を、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ、Ｉ）のヘキサフルオロイソプロパノール溶液の容量と概ね等しいある容量の酢酸エチルを含有するより大きな容器の内側に置くステップと；
（ｅ）より大きな容器を密封するステップと；
（ｆ）ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ、Ｉ）の結晶形態ＩＩを結晶化するために、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ、Ｉ）のヘキサフルオロイソプロパノール溶液を周囲温度にて少なくとも７日間維持するステップと；
任意選択で、（ｆ１）より大きな容器を開封するステップと；
任意選択で、（ｆ２）ステップ（ｄ）によるより大きな容器中に含有される酢酸エチルの容量の概ね半分であるさらなる容量の酢酸エチルを、より大きな容器に加えるステップと；
任意選択で、（ｆ３）ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ、Ｉ）のヘキサフルオロイソプロパノール溶液を周囲温度にて少なくとも７日間維持するステップと；
（ｇ）より大きな容器を開封するステップと；
（ｈ）蓋のない容器をより大きな容器から取り出すステップと；
（ｉ）ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ、Ｉ）の結晶形態ＩＩを単離するステップと
を含むことができる。

本明細書に記載されているプロセスは、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ、Ｉ）の結晶形態ＩＩの調製をもたらす。ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ、Ｉ）とヘキサフルオロイソプロパノールの許容される質量（ｍｇ）対容量（ｍＬ）比は、約１：１～約５０：１でよい。

一実施形態では、ニコチン酸リボシドトリアセテート（ＮＡＲＴＡ、ＩＩ）の結晶形態ＩＩを作製する方法は、
（ａ）任意選択で、ニコチン酸リボシドトリアセテート（ＮＡＲＴＡ、ＩＩ）とエタノールの質量（ｍｇ）対容量（ｍＬ）比が約６７：１であるように、容器中である容量のエタノールをある質量のニコチン酸リボシドトリアセテート（ＮＡＲＴＡ、ＩＩ）に加えるステップと；
（ｂ）ニコチン酸リボシドトリアセテート（ＮＡＲＴＡ、ＩＩ）のエタノール溶液を生成するために、概ね５０℃にてその質量のニコチン酸リボシドトリアセテート（ＮＡＲＴＡ、ＩＩ）をその容量のエタノールに溶解するステップと；
（ｃ）ニコチン酸リボシドトリアセテート（ＮＡＲＴＡ、ＩＩ）の結晶形態ＩＩを結晶化するために、ニコチン酸リボシドトリアセテート（ＮＡＲＴＡ、ＩＩ）のエタノール溶液を－２０℃にて冷却するステップと；
（ｄ）ニコチン酸リボシドトリアセテート（ＮＡＲＴＡ、ＩＩ）の結晶形態ＩＩを単離するステップと
を含むことができる。

本明細書に記載されているプロセスは、ニコチン酸リボシドトリアセテート（ＮＡＲＴＡ、ＩＩ）の結晶形態ＩＩの調製をもたらす。ニコチン酸リボシドトリアセテート（ＮＡＲＴＡ、ＩＩ）とエタノールの許容される質量（ｍｇ）対容量（ｍＬ）比は、約５０：１～約１００：１でよい。

別の実施形態では、ニコチン酸リボシドトリアセテート（ＮＡＲＴＡ、ＩＩ）の結晶形態ＩＩを作製する方法は、
（ａ）任意選択で、ニコチン酸リボシドトリアセテート（ＮＡＲＴＡ、ＩＩ）とエタノールの質量（ｍｇ）対容量（ｍＬ）比が約６７：１であるように、容器中である容量のエタノールをある質量のニコチン酸リボシドトリアセテート（ＮＡＲＴＡ、ＩＩ）に加えるステップと；
（ｂ）ニコチン酸リボシドトリアセテート（ＮＡＲＴＡ、ＩＩ）のエタノール溶液を生成するために、概ね５０℃にてその質量のニコチン酸リボシドトリアセテート（ＮＡＲＴＡ、ＩＩ）をその容量のエタノールに溶解するステップと；
（ｃ）ニコチン酸リボシドトリアセテート（ＮＡＲＴＡ、ＩＩ）の結晶形態ＩＩを結晶化するために、ニコチン酸リボシドトリアセテート（ＮＡＲＴＡ、ＩＩ）のエタノール溶液を－２０℃にて少なくとも２４時間冷却するステップと；
（ｄ）ニコチン酸リボシドトリアセテート（ＮＡＲＴＡ、ＩＩ）の結晶形態ＩＩを単離するステップと
を含むことができる。

本明細書に記載されているプロセスは、ニコチン酸リボシドトリアセテート（ＮＡＲＴＡ、ＩＩ）の結晶形態ＩＩの調製をもたらす。ニコチン酸リボシドトリアセテート（ＮＡＲＴＡ、ＩＩ）とエタノールの許容される質量（ｍｇ）対容量（ｍＬ）比は、約５０：１～約１００：１でよい。

本開示のニコチン酸リボシド（ＮＡＲ、Ｉ）及びニコチン酸リボシドトリアセテート（ＮＡＲＴＡ、ＩＩ）の結晶形態は、それらの反応混合物から単離し、標準的な技術、例えば、濾過、液－液抽出、固相抽出、蒸留、再結晶化、又はフラッシュカラムクロマトグラフィー、分取ＴＬＣ、ＨＰＴＬＣ、ＨＰＬＣ、若しくはｒｐ－ＨＰＬＣを含めたクロマトグラフィーによって精製し得る。本開示のニコチン酸リボシド（ＮＡＲ、Ｉ）及びニコチン酸リボシド（ＮＡＲＴＡ、ＩＩ）の結晶形態の調製のための１つの好ましい方法は、化合物、又はその塩、水和物、溶媒和物若しくはプロドラッグを溶媒から結晶化し、好ましくは、化合物若しくは誘導体、又はその塩、水和物、溶媒和物若しくはプロドラッグの結晶形態を形成させることを含む。結晶化に続いて、結晶化溶媒を蒸発以外のプロセス、例えば、濾過又はデカントによって除去し、次いで、結晶を好ましくは、純粋な溶媒（又は純粋な溶媒の混合物）を使用して洗浄する。結晶化のための好ましい溶媒は、水；アルコール、特に、４個までの炭素原子を含有するアルコール、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタン－１－オール、ブタン－２－オール、及び２－メチル－２－プロパノール；エーテル、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ－ブチルメチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、及び１，４－ジオキサン；カルボン酸、例えば、ギ酸及び酢酸；炭化水素溶剤、例えば、ペンタン、ヘキサン、及びトルエン；並びにこれらの混合物、特に、水性混合物、例えば、水性メタノール、エタノール、イソプロパノール、及びアセトンを含む。純粋な溶媒、好ましくは、少なくとも分析用、より好ましくは、医薬品グレードを好ましくは使用する。本発明の方法の好ましい実施形態では、結晶形態は、このように単離される。

本開示の方法によるニコチン酸リボシド（ＮＡＲ、Ｉ）及びニコチン酸リボシドトリアセテート（ＮＡＲＴＡ、ＩＩ）の塩として単離した結晶形態
本開示の方法によって調製されたニコチン酸リボシド（ＮＡＲ、Ｉ）及びニコチン酸リボシドトリアセテート（ＮＡＲＴＡ、ＩＩ）の結晶形態は、塩の形態をとり得る。用語「塩」は、本開示の方法によって調製されたニコチン酸リボシド（ＮＡＲ、Ｉ）及びニコチン酸リボシドトリアセテート（ＮＡＲＴＡ、ＩＩ）の結晶形態である、遊離酸又は遊離塩基の付加塩を包含する。用語「薬学的に許容される塩」は、医薬品用途における有用性をもたらす範囲内の毒性プロファイルを有する塩を指す。

適切な薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸又は有機酸から調製し得る。無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸、及びリン酸を含む。適当な有機酸は、脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、複素環式、カルボン酸、及びスルホン酸クラスの有機酸から選択し得、その例は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、４－オキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルギン酸、β－ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸、及びガラクツロン酸を含む。ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ、Ｉ）及びニコチン酸リボシドトリアセテート（ＮＡＲＴＡ、ＩＩ）、又はその塩、水和物、溶媒和物若しくはプロドラッグの結晶形態、すなわち、アミノ基、ピリジン、又は還元型ピリジンを含有する化合物の本例において、前記化合物は、無機酸又は強有機酸、例えば、塩酸又はトリフルオロ酢酸の塩として単離することができる。

適切な薬学的に許容される塩基付加塩は、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、並びに遷移金属塩、例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、及び亜鉛塩を含めた金属塩を含む。さらに、塩基付加塩は、例えば、アンモニウム塩を含む。薬学的に許容される塩基付加塩はまた、塩基性アミン、例えば、Ｎ，Ｎ－ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ－メチルグルカミン）、トロメタミン（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン）、及びプロカインから作製された有機塩を含む。

好ましくは、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ、Ｉ）、又はニコチン酸リボシドトリアセテート（ＮＡＲＴＡ、ＩＩ）の適切な薬学的に許容される塩には、これらに限定されないが、フッ化物イオン、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、ギ酸イオン、酢酸イオン、プロピオン酸イオン、酪酸イオン、グルタミン酸イオン、アスパラギン酸イオン、アスコルビン酸イオン、安息香酸イオン、炭酸イオン、クエン酸イオン、カルバミン酸イオン、グルコン酸イオン、乳酸イオン、コハク酸イオン、硝酸イオン、及び硫酸イオンからなる群から選択されるアニオンを含有する塩を含み得る。

これらの塩の全ては、例えば、適当な酸又は塩基と、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ、Ｉ）、又はニコチン酸リボシドトリアセテート（ＮＡＲＴＡ、ＩＩ）、又はその塩、水和物、溶媒和物若しくはプロドラッグとを反応させることによって、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ、Ｉ）若しくはニコチン酸リボシドトリアセテート（ＮＡＲＴＡ、ＩＩ）、又はその塩、水和物、溶媒和物若しくはプロドラッグから通常の手段によって調製し得る。好ましくは、塩は、結晶形態であるか、又は代わりに、乾燥若しくは凍結乾燥形態である。当業者は、例えば、Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ ＆ Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ（Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ ２００２）において記載されているように、どのように適切な塩の形態を調製及び選択するかを知っている。

本開示の栄養補助食品組成物は、栄養補助食品的に許容される担体と組み合わせて投与し得る。このような配合物中の活性成分は、１重量％～９９重量％、又は代わりに、０．１重量％～９９．９重量％を構成し得る。「栄養補助食品的に許容される担体」は、配合物の他の成分と適合性であり、且つ使用者に対して有害ではない、任意の担体、賦形剤、又は添加剤を意味する。一実施形態によると、適切な栄養補助食品的に許容される担体は、エタノール、水性エタノール混合物、水、果物、及び／又は野菜汁、並びにこれらの組合せを含むことができる。

送達系
適切な剤形は、錠剤、カプセル剤、溶液剤、懸濁剤、散剤、ガム、及び糖菓を含む。舌下送達系には、これらに限定されないが、舌下及び舌上の溶解可能な錠剤、液滴、及び飲料が含まれる。食用フィルム、親水性ポリマー、溶解可能な経口フィルム、又は溶解可能な経口ストリップを使用することができる。他の有用な送達系は、口腔若しくは鼻用スプレー又は吸入器などを含む。

経口投与のために、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ、Ｉ）若しくはニコチン酸リボシドトリアセテート（ＮＡＲＴＡ、ＩＩ）、又はその塩、水和物、溶媒和物若しくはプロドラッグの結晶形態は、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、又は他の適切な剤形調製のための１種若しくは複数の固体不活性成分とさらに合わせ得る。例えば、活性剤は、少なくとも１種の添加剤、例えば、充填剤、結合剤、保湿剤、崩壊剤、溶解遅延剤、吸収促進剤、湿潤剤、吸収剤、又は滑沢剤と合わせ得る。他の有用な添加剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、マンニトール、キシリトール、甘味剤、デンプン、カルボキシメチルセルロース、微結晶性セルロース、シリカ、ゼラチン、二酸化ケイ素などを含む。

本開示の方法によって調製されるニコチン酸リボシド（ＮＡＲ、Ｉ）若しくはニコチン酸リボシドトリアセテート（ＮＡＲＴＡ、ＩＩ）、又はその塩、水和物、溶媒和物若しくはプロドラッグの結晶形態は、通常のアジュバント、担体、又は賦形剤と一緒に、医薬組成物及びその単位投与量の形態へと配置し得る。このような形態は、固体、特に、錠剤、充填されたカプセル剤、散剤、及びペレット剤形態、並びに液体、特に、水溶液又は非水溶液、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、及びこれらを充填したカプセル剤（全て、経口使用のため）、直腸投与のための坐剤、及び非経口使用のための無菌の注射剤を含む。このような医薬組成物及びその単位剤形は、さらなる活性化合物又は成分を伴って又は伴わずに、通常の成分を通常の割合で含み得、このような単位剤形は、用いる意図する１日投与量範囲と釣り合った任意の適切な有効量の活性成分を含有し得る。

本開示の方法によって調製されるニコチン酸リボシド（ＮＡＲ、Ｉ）若しくはニコチン酸リボシドトリアセテート（ＮＡＲＴＡ、ＩＩ）の結晶形態は、多種多様の経口及び非経口剤形で投与することができる。下記の剤形は、活性構成要素として、本開示の方法によって調製したニコチン酸リボシド（ＮＡＲ、Ｉ）若しくはニコチン酸リボシドトリアセテート（ＮＡＲＴＡ、ＩＩ）の結晶形態、又は本開示の方法によって調製したニコチン酸リボシド（ＮＡＲ、Ｉ）若しくはニコチン酸リボシドトリアセテート（ＮＡＲＴＡ、ＩＩ）の薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、若しくはプロドラッグの結晶形態を含み得ることは当業者には明らかであろう。

本開示の方法によって調製したニコチン酸リボシド（ＮＡＲ、Ｉ）若しくはニコチン酸リボシドトリアセテート（ＮＡＲＴＡ、ＩＩ）、又はその塩、水和物、溶媒和物若しくはプロドラッグの結晶形態からの医薬組成物の調製のために、薬学的に許容される担体は、固体又は液体でよい。固形調製物は、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、及び分散性顆粒剤を含む。固体担体は、賦形剤、香味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、又はカプセル化材料としてまた作用し得る１種若しくは複数の物質でよい。

散剤において、担体は、微粉化した固体であり、これは、微粉化した活性構成要素との混合物中にある。錠剤において、活性構成要素は、適切な割合で必要な結合能力を有する担体と混合し、望ましい形状及びサイズに圧縮する。

散剤及び錠剤は好ましくは、本開示の方法によって調製された、約５パーセント又は１０パーセントから約７０パーセントのニコチン酸リボシド（ＮＡＲ、Ｉ）若しくはニコチン酸リボシドトリアセテート（ＮＡＲＴＡ、ＩＩ）、又はその塩、水和物、溶媒和物若しくはプロドラッグの活性結晶形態を含有する。適切な担体は、微結晶性セルロース、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオバターなどであり、他の添加剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、二酸化ケイ素などを含み得る。用語「調製物」は、担体としてカプセル化材料を伴う活性化合物の配合物を含むことを意図し、担体を有するか若しくは有さない活性構成要素が担体で囲まれており、担体はこのように活性構成要素と関連している、カプセル剤を提供する。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、サシェ剤、及びロゼンジ剤が含まれる。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、サシェ剤、及びロゼンジ剤は、経口投与に適した固体形態として使用することができる。

液体調製物は、溶液剤、懸濁剤、及び乳剤、例えば、水又は水－プロピレングリコール溶液を含む。例えば、非経口注射液調製物は、ポリエチレングリコール水溶液中の溶液として配合することができる。本開示の方法によって調製されたニコチン酸リボシド（ＮＡＲ、Ｉ）若しくはニコチン酸リボシドトリアセテート（ＮＡＲＴＡ、ＩＩ）、又はその塩、水和物、溶媒和物、若しくはプロドラッグの結晶形態は、非経口投与（例えば、注射、例えば、ボーラス注射又は連続注入による）のためにこのように配合し得、単位用量、例えば、アンプル、事前充填したシリンジ、低容量注入物中で、又は加えられた保存剤を有する複数用量容器中で提示し得る。組成物は、油性若しくは水性ビヒクル中の懸濁剤、溶液剤、又は乳剤などの形態をとってもよく、配合剤、例えば、懸濁化剤、安定化剤、及び／又は分散化剤を含有し得る。代わりに、活性成分は、使用前に適切なビヒクル、例えば、無菌の発熱物質を含まない水との構成のための、無菌の固体の無菌的単離によって、又は溶液からの凍結乾燥によって得られる粉末形態であり得る。

経口使用に適した水溶液は、活性構成要素を水に溶解し、適切な着色剤、香味剤、安定化剤及び増粘剤を所望の通り加えることによって調製することができる。経口使用に適した水性懸濁液は、微粉化した活性構成要素を、粘稠材料、例えば、天然若しくは合成ガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、又は他の周知の懸濁化剤を有する水に分散させることによって作製することができる。

口における局所投与に適した組成物は、香味を付けた基剤、通常、スクロース及びアカシア又はトラガカント中に活性剤を含むロゼンジ剤；不活性な基剤、例えば、ゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシア中に活性成分を含む香錠；並びに適切な液体担体中に活性成分を含む口腔洗浄剤を含む。

溶液剤又は懸濁剤は、例えば、スポイト、ピペット、又はスプレーによる通常の手段によって鼻腔に直接適用される。組成物は、単回用量又は複数用量形態で提供し得る。鼻腔内組成物を含めた気道への投与を意図する組成物中で、結晶形態は一般に、例えば、ほぼ５ミクロン又はそれ未満程度の小さな粒径を有する。このような粒径は、当技術分野において公知の手段によって、例えば、微粒子化によって得てもよい。

医薬調製物は、好ましくは、単位剤形である。このような形態で、調製物は、適当な量の活性構成要素を含有する単位用量へと細分される。単位剤形は、パッケージ化された調製物でよく、パッケージは、別個の量の調製物、例えば、パッケージ化された錠剤、カプセル剤、及びバイアル又はアンプル中の散剤を含有する。また、単位剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、若しくはロゼンジ剤自体でよいか、又はこれは、パッケージ化された形態の適当な数のこれらのいずれかでよい。

経口投与のための錠剤、カプセル剤、及びロゼンジ剤、並びに経口使用のための液体は、好ましい組成物である。鼻腔又は気道への適用のための溶液剤又は懸濁剤は、好ましい組成物である。表皮への局所投与のための経皮パッチが好ましい。

配合及び投与のための技術についてのさらなる詳細は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ）の最新版において見出し得る。

経口投与のための固体栄養組成物は、上記の列挙した栄養組成物の成分又は化合物に加えて、担体材料、例えば、トウモロコシデンプン、ゼラチン、アカシア、微結晶性セルロース、カオリン、第二リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、塩化ナトリウム、アルギン酸など；アカシア、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロースなどを含めた結合剤；及び滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、シリコーン油、タルク、ワックス、油、コロイド状シリカなどを任意選択で含有し得る。このような添加剤の有用性は、当技術分野で周知である。

炎症、感冒、及び／又はインフルエンザを予防及び／又は処置するための方法に関連した経口投与のための液体栄養組成物は、水又は他の水性ビヒクル中で調製することができる。上記の列挙した成分又は化合物に加えて、液体栄養組成物は、懸濁化剤、例えば、メチルセルロース、アルギネート、トラガカント、ペクチン、レギン、カラギーナン、アカシア、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールなどを含むことができる。液体栄養組成物は、上記の列挙した成分又は化合物と一緒に、湿潤剤、甘味剤、及び着色剤及び香味剤を含むか、又は含有する、溶液剤、乳剤、シロップ剤、ゲル剤、又はエリキシル剤の形態でよい。様々な液体及び粉末の栄養組成物は、従来の方法によって調製することができる。様々なそのまま飲める配合物（「ＲＴＤ」）が意図される。

投与経路
組成物は、これらに限定されないが、経口、舌下、口腔内頬側、眼、肺、直腸、及び非経口投与を含めた任意の適切な経路によって、又は経口若しくは鼻用スプレー（例えば、霧状の蒸気、液滴、又は固体粒子の吸入）として投与し得る。非経口投与は、例えば、静脈内、筋内、動脈内、腹腔内、鼻腔内、膣内、膀胱内（例えば、膀胱への）、皮内、経皮的、局所、又は皮下投与を含む。本発明の範囲内でまた意図されるのは、患者の体への制御された配合物中の医薬組成物の設置であり、薬物の全身的又は局所放出が後で起こる。例えば、薬物は、循環への制御放出のために、又は局所部位への放出のために、デポー中で局在化し得る。

本開示の医薬組成物は、経口、直腸、気管支、経鼻、肺、局所（口腔内頬側及び舌下を含めた）、経皮的、膣、又は非経口（皮膚、皮下、筋内、腹腔内、静脈内、動脈内、脳内、眼球内の注射、若しくは注入を含めた）投与に適したもの、或いは粉末及び液体エアゾール投与を含めた吸入若しくは吹送による投与に適した形態のもの、或いは持続放出系によるものでよい。持続放出系の適切な例は、本開示の方法によって調製したニコチン酸リボシド（ＮＡＲ、Ｉ）若しくはニコチン酸リボシドトリアセテート（ＮＡＲＴＡ、ＩＩ）、又はその塩、水和物、溶媒和物若しくはプロドラッグの結晶形態を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスを含み、このマトリックスは、成形された物品、例えば、フィルム又はマイクロカプセルの形態でよい。

上記の方法は、下記の実施例に関連してさらに理解し得る。さらに、下記の非限定的実施例は、本発明を例示するために提供する。例示された調製手順は、本発明の他の実施形態に適用可能である。一般的方法として記載されている調製手順は、示した調製を行うのに何が典型的には効率的であると考えられるかについて説明する。しかし、本発明の任意の所与の実施形態のための手順は変化し、例えば、順序又はステップ及び／又は使用する化学試薬は変化することが必要であり得ることを当業者は認識する。生成物は、例えば、本発明の方法によって調製した結晶形態の物理的特性によって変化する従来の技術によって精製し得る。

実施例１
逆溶剤として酢酸エチル（「ＥｔＯＡｃ」）を有するヘキサフルオロイソプロパノール（「ＨＦＩＰＡ」）中の蒸気拡散によるニコチン酸リボシド（ＮＡＲ、Ｉ）の結晶形態ＩＩの調製。
ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ、Ｉ、１８２．５ミリグラム）のヘキサフルオロイソプロパノール（ＨＦＩＰＡ、５ミリリットル）溶液（１．５ミリリットル）を、０．２μｍのＰＴＦＥシリンジフィルターを通して清潔な１ドラムバイアル中へと濾過した。蓋を取ったバイアルを、２．０ミリリットルの酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）を含有する２０ミリリットルのバイアル中に入れた。２０ミリリットルのバイアルに蓋をかぶせ、周囲条件にて７日間静置した。さらなる１．０ミリリットルのＥｔＯＡｃを、２０ミリリットルのバイアルに加えた。２０ミリリットルのバイアルに蓋をかぶせ、周囲条件にてさらに６日静置した。透明な溶液中の１ドラムバイアルの底面及び側面上の白色の固体を観察した。溶液を使い捨てのピペットでデカントし、手短に言えば、窒素（「Ｎ_２」）雰囲気下で残りの固体を乾燥させた。

ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ、Ｉ）の結晶形態ＩＩは、１６．９、１７．７、及び２６．６度２シータ±０．２度２シータにおいてピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特性決定し得る。ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ、Ｉ）の結晶形態ＩＩは、また若しくは代わりに、８．５、１５．８、１６．９、１７．７、及び２６．６度２シータ±０．２度２シータにおいてピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特性決定し得る。ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ、Ｉ）の結晶形態ＩＩは、また若しくは代わりに、８．５、１３．９、１５．８、１６．９、１７．７、２１．７、２２．０、２６．１、２６．６、及び２７．９度２シータ±０．２度２シータにおいてピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特性決定し得る。

他の実施形態では、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ、Ｉ）の結晶形態ＩＩは、実質的に図１に示されているような粉末Ｘ線回折パターンによって特性決定し得る。ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ、Ｉ）の結晶形態ＩＩは、また若しくは代わりに、下記の表１において実質的に提供するようなピーク、±０．２度２シータを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特性決定し得る。

Ｘ線回折パターンは、Ｏｐｔｉｘ長距離高精度焦点源を使用して生じさせたＣｕ照射の入射ビームを使用してＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ Ｐｒｏ ＭＰＤ又はＥｍｐｙｒｅａｎ回折計で収集した。楕円傾斜型多層鏡を使用して、標本を通して、検出器上へとＣｕ Ｋα Ｘ線の焦点を合わせた。入射ビーム及び回折ビームのためのソーラースリットを使用して、軸発散からの広がりを最小化した。回折パターンは、標本から２４０ミリメートルに位置した走査型位置敏感検出器（Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ）及びＤａｔａ Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒソフトウェアを使用して収集した。

ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ、Ｉ）の結晶形態ＩＩは、また若しくは代わりに、７５４．０、７７５．３、８６７．８、９２３．８、及び１６４１．２ｃｍ^－１±０．２ｃｍ^－１においてピークを有する固体ＩＲスペクトルによって特性決定し得る。ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ、Ｉ）の結晶形態ＩＩは、また若しくは代わりに、７５４．０、７７５．３、８６７．８、９２３．８、１０５４．９、１０８７．７、１１１４．７、１１３５．９、１１８４．１、及び１６４１．２ｃｍ^－１±０．２ｃｍ^－１においてピークを有する固体ＩＲスペクトルによって特性決定し得る。ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ、Ｉ）の結晶形態ＩＩは、また若しくは代わりに、７５４．０、７７５．３、８６７．８、９２３．８、１０５４．９、１０８７．７、１１１４．７、１１３５．９、１１８４．１、１３０９．５、１３２２．９、１３５９．６、及び１６４１．２ｃｍ^－１±０．２ｃｍ^－１においてピークを有する固体ＩＲスペクトルによって特性決定し得る。ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ、Ｉ）の結晶形態ＩＩは、また若しくは代わりに、７５４．０、７７５．３、８６７．８、９２３．８、１０５４．９、１０８７．７、１１１４．７、１１３５．９、１１８４．１、１３０９．５、１３２２．９、１３５９．６、１５７９．４、１６１２．２、１６４１．２、３０４３．２、及び３２５９．２ｃｍ^－１±０．２ｃｍ^－１においてピークを有する固体ＩＲスペクトルによって特性決定し得る。ある特定の実施形態では、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ、Ｉ）の結晶形態ＩＩは、また若しくは代わりに、実質的に図２に示されているような固体ＩＲスペクトルによって特性決定し得る。さらなる実施形態では、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ、Ｉ）の結晶形態ＩＩは、また若しくは代わりに、下記の表２において実質的に提供するような透過率ピーク、±０．２ｃｍ^－１を有する固体ＩＲスペクトルによって特性決定し得る。

ＩＲスペクトルは、Ｅｖｅｒ－Ｇｌｏ中／遠ＩＲ源、臭化カリウム（「ＫＢｒ」）ビームスプリッター、及び重水素化硫酸トリグリシン（「ＤＴＧＳ」）検出器を備えたＮｉｃｏｌｅｔ６７００フーリエ変換赤外（「ＦＴ－ＩＲ」）分光光度計（Ｔｈｅｒｍｏ Ｎｉｃｏｌｅｔ）を使用して取得した。ゲルマニウム（「Ｇｅ」）結晶を備えた減衰全反射法（「ＡＴＲ」）アクセサリー（Ｔｈｕｎｄｅｒｄｏｍｅ（商標）、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｐｅｃｔｒａ－Ｔｅｃｈ）を、データ収集のために使用した。各スペクトルは、４ｃｍ^－１のスペクトル分解で収集した２５６の同時スキャンを表す。

別の実施形態では、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ、Ｉ）の結晶形態ＩＩは、１５３．０℃±２℃の開始温度を有する吸熱的事象を含む、１０℃／分の加熱速度を使用して得たＤＳＣサーモグラムによって特性決定される。

さらに別の実施形態では、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ、Ｉ）の結晶形態ＩＩは、１５５．９℃±２℃のピーク温度を有する吸熱的事象を含む、１０℃／分の加熱速度を使用して得たＤＳＣサーモグラムによって特性決定される。

さらに別の実施形態では、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ、Ｉ）の結晶形態ＩＩは、１５３℃±２℃の開始温度、１５５．９℃±２℃のピーク温度、又は両方を有する吸熱的事象を含む、１０℃／分の加熱速度を使用して得たＤＳＣサーモグラムによって特性決定される。

さらに別の実施形態では、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ、Ｉ）の結晶形態ＩＩは、実質的に図３に示されているようなＤＳＣサーモグラムによって特性決定し得る。

示差走査熱量測定は、Ｍｅｔｔｌｅｒ－Ｔｏｌｅｄｏ ＤＳＣ３＋分析器を使用して行った。試料を、１０℃／分で温度範囲（－３０℃～２５０℃）に亘りスキャンした（上向きが発熱で示す）。

実施例２
ニコチン酸リボシドトリアセテート（ＮＡＲＴＡ、ＩＩ）の結晶形態ＩＩの調製。
２００ミリグラムのニコチン酸リボシドトリアセテート（ＮＡＲＴＡ、ＩＩ）をシンチレーションバイアルに加え、３ミリリットルのエタノールを加えた。混合物を熱水浴に５０℃にて加え、ニコチン酸リボシドトリアセテートがエタノールに溶解するまで連続的に撹拌した。溶液をフリーザー中に－２０℃にて２４時間置いた。固体を真空濾過し、次いで、真空オーブン中に４０℃にて２４時間置いた。

ニコチン酸リボシドトリアセテート（ＮＡＲＴＡ、ＩＩ）の結晶形態ＩＩは、８．０、９．７、及び１９．４度２シータ±０．２度２シータにおいてピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特性決定し得る。ニコチン酸リボシドトリアセテート（ＮＡＲＴＡ、ＩＩ）の結晶形態ＩＩは、８．０、９．７、１１．７、１９．０、１９．４、及び２３．５度２シータ±０．２度２シータにおいてピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特性決定し得る。ニコチン酸リボシドトリアセテート（ＮＡＲＴＡ、ＩＩ）の結晶形態ＩＩは、８．０、９．７、１１．７、１２．６、１４．７、１６．８、１９．０、１９．４、２２．４、２３．５、及び２５．１度２シータ±０．２度２シータにおいてピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特性決定し得る。

他の実施形態では、ニコチン酸リボシドトリアセテート（ＮＡＲＴＡ、ＩＩ）の結晶形態ＩＩは、実質的に図４に示されているような粉末Ｘ線回折パターンによって特性決定し得る。ニコチン酸リボシドトリアセテート（ＮＡＲＴＡ、ＩＩ）の結晶形態ＩＩは、また若しくは代わりに、下記の表３において実質的に提供するようなピーク、±０．２度２シータを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特性決定し得る。

Ｘ線回折パターンを、Ｃｕ照射の入射ビームを使用してＲｉｇａｋｕ ＭｉｎｉＦｌｅｘ回折計で収集した。連続スキャンを、０．０２度２シータのステップ幅を伴って毎分２．０度２シータで行った。

ニコチン酸リボシドトリアセテート（ＮＡＲＴＡ、ＩＩ）の結晶形態ＩＩは、また若しくは代わりに、５９９．３、６５９．６、６８３．２、６９４．３、７１０．７、７７０．０、８０９．０、８５６．７、８９３．４、９２２．８、９４８．８、１６３８．７、及び１７３８．５ｃｍ^－１±０．２ｃｍ^－１においてピークを有する固体ＩＲスペクトルによって特性決定し得る。ニコチン酸リボシドトリアセテート（ＮＡＲＴＡ、ＩＩ）の結晶形態ＩＩは、また若しくは代わりに、５９９．３、６５９．６、６８３．２、６９４．３、７１０．７、７７０．０、８０９．０、８５６．７、８９３．４、９２２．８、９４８．８、１０２６．４、１０６０．７、１０９７．３、１２１５．４、１３５８．２、１４７３．２、１４８３．０、１６３８．７、及び１７３８．５ｃｍ^－１±０．２ｃｍ^－１においてピークを有する固体ＩＲスペクトルによって特性決定し得る。ニコチン酸リボシドトリアセテート（ＮＡＲＴＡ、ＩＩ）の結晶形態ＩＩは、また若しくは代わりに、５９９．３、６５９．６、６８３．２、６９４．３、７１０．７、７７０．０、８０９．０、８５６．７、８９３．４、９２２．８、９４８．８、１０２６．４、１０６０．７、１０９７．３、１２１５．４、１３５８．２、１４７３．２、１４８３．０、１５７９．０、１６１２．２、１６３８．７、及び１７３８．５ｃｍ^－１±０．２ｃｍ^－１においてピークを有する固体ＩＲスペクトルでよい。ニコチン酸リボシドトリアセテート（ＮＡＲＴＡ、ＩＩ）の結晶形態ＩＩは、また若しくは代わりに、５９９．３、６５９．６、６８３．２、６９４．３、７１０．７、７７０．０、８０９．０、８５６．７、８９３．４、９２２．８、９４８．８、１０２６．４、１０６０．７、１０９７．３、１２１５．４、１３５８．２、１４７３．２、１４８３．０、１５７９．０、１６１２．２、１６３８．７、１７３８．５、２９４１．９、２９７２．７、２９９７．４、３０７４．０、及び３３９２．７１ｃｍ^－１±０．２ｃｍ^－１においてピークを有する固体ＩＲスペクトルによって特性決定し得る。ある特定の実施形態では、ニコチン酸リボシドトリアセテート（ＮＡＲＴＡ、ＩＩ）の結晶形態ＩＩは、また若しくは代わりに、図５に示されているような固体ＩＲスペクトルによって特性決定し得る。さらなる実施形態では、ニコチン酸リボシドトリアセテート（ＮＡＲＴＡ、ＩＩ）の結晶形態ＩＩは、また若しくは代わりに、下記の表４において実質的に提供するような透過率ピーク、±０．２ｃｍ^－１を有する固体ＩＲスペクトルによって特性決定し得る。

ＩＲスペクトルは、ダイヤモンドＡＴＲアクセサリーを有するＴｈｅｒｍｏ ｉＳ５０ＦＴ－ＩＲ分光計を使用して得た。

別の実施形態では、ニコチン酸リボシドトリアセテート（ＮＡＲＴＡ、ＩＩ）の結晶形態ＩＩは、９２．２℃±２℃の開始温度を有する吸熱的事象を含む、１０℃／分の加熱速度を使用して得たＤＳＣサーモグラムによって特性決定される。

さらに別の実施形態では、ニコチン酸リボシドトリアセテート（ＮＡＲＴＡ、ＩＩ）の結晶形態ＩＩは、１５９．２℃±２℃の開始温度を有する吸熱的事象を含む、１０℃／分の加熱速度を使用して得たＤＳＣサーモグラムによって特性決定される。

さらに別の実施形態では、ニコチン酸リボシドトリアセテート（ＮＡＲＴＡ、ＩＩ）の結晶形態ＩＩは、９２．２℃±２℃の開始温度、１５９．２℃±２℃の開始温度、又は両方を有する吸熱的事象を含む、１０℃／分の加熱速度を使用して得たＤＳＣサーモグラムによって特性決定される。

さらに別の実施形態では、ニコチン酸リボシドトリアセテート（ＮＡＲＴＡ、ＩＩ）の結晶形態ＩＩは、実質的に図６に示されているようなＤＳＣサーモグラムによって特性決定し得る。

ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ＤＳＣ Ｑ２０を使用して示差走査熱量測定を行った。試料を、１０℃／分で温度範囲（２０℃～３００℃）に亘りスキャンした（上向きが発熱で示す）。

ＤＳＣ開始温度及びピーク温度、並びにエネルギー値は、例えば、試料の純度及び試料サイズによって、並びに機器のパラメーター、特に、温度スキャン速度によって変化し得ることは周知である。したがって、提示するＤＳＣデータは、絶対値として受け取らない。当業者は示差走査熱量計についての機器のパラメーターを設定することができ、それゆえここで提示するデータに相当するデータは、標準的な方法、例えば、Ｇ．Ｗ．Ｈ．Ｈｏｈｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｒｙ（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ １９９６）に記載されているものによって収集することができる。

本発明を説明することとの関連で（特に、特許請求の範囲との関連で）、用語「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」及び同様の指示対象の使用は、本明細書において他に示さない限り、又は文脈によって明らかに矛盾しない限り、単数及び複数の両方をカバーすると解釈される。本明細書において値の範囲の列挙は、本明細書において他に示さない限り、範囲内に入るそれぞれの別々の値を個々に指す簡単明瞭な方法としての役割を果たすことを単に意図し、それぞれの別々の値は、それが個々にここで列挙されているかのように本明細書中に組み込まれている。用語「約」の使用は、概ね±１０％の範囲の記述した値の上若しくは下の値を説明することを意図する；他の実施形態では、値は、概ね±５％の範囲の記述した値の上若しくは下の値内に亘り得る；他の実施形態では、値は、概ね±２％の範囲の記述した値の上若しくは下の値内に亘り得る；他の実施形態では、値は、概ね±１％の範囲の記述した値の上若しくは下の値内に亘り得る。前述の範囲は、文脈によって明らかにされることを意図し、さらに限定することを意味しない。本明細書に記載されている全ての方法は、本明細書において他に示さない限り、又は他に文脈によって明らかに矛盾しない限り、任意の適切な順序で行うことができる。本明細書において提供するありとあらゆる例、又は例示的な言語（例えば、「など」）の使用は、本発明をより良好に解明することを単に意図し、他に特許請求しない限り、本発明の範囲に対して限定することを提起しない。本明細書における言語は、任意の特許請求されていない要素を本発明の実施にとって絶対必要であることを示すとは解釈すべきではない。

上記の明細書において、本発明をその特定の実施形態と関連して説明してきており、多くの詳細を例示の目的のために提示してきた一方で、本発明は、さらなる実施形態を受け入れることができ、本明細書に記載されている特定の詳細は、本発明の基本原理から逸脱することなく相当に変化させることができることは当業者には明らかであろう。

本明細書において引用したすべての参照は、その全体が参照により組み込まれている。本発明は、その精神又は本質的な特性から逸脱することなく他の特定の形態において実施し得、したがって、本発明の範囲を示すものとして、上記の明細書よりむしろ添付の特許請求の範囲を参照すべきである。

Claims (32)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   によるニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）の結晶形態ＩＩ。
2. 請求項１に記載の結晶形態ＩＩにおいて、１６．９、１７．７、及び２６．６度２シータ±０．２度２シータにおいてピークを有する粉末Ｘ線回折パターンであることを特徴とする結晶形態ＩＩ。
3. 請求項１に記載の結晶形態ＩＩにおいて、８．５、１５．８、１６．９、１７．７、及び２６．６度２シータ±０．２度２シータにおいてピークを有する粉末Ｘ線回折パターンであることを特徴とする結晶形態ＩＩ。
4. 請求項１に記載の結晶形態ＩＩにおいて、８．５、１３．９、１５．８、１６．９、１７．７、２１．７、２２．０、２６．１、２６．６、及び２７．９度２シータ±０．２度２シータにおいてピークを有する粉末Ｘ線回折パターンであることを特徴とする結晶形態ＩＩ。
5. 請求項１に記載の結晶形態ＩＩにおいて、実質的に図１に示すようなピークを有する粉末Ｘ線回折パターンであることを特徴とする結晶形態ＩＩ。
6. 請求項１に記載の結晶形態ＩＩにおいて、表１において実質的に提供するようなピーク±０．２度２シータを有する粉末Ｘ線回折パターンであることを特徴とする結晶形態ＩＩ。
7. 請求項１に記載の結晶形態ＩＩにおいて、７５４．０、７７５．３、８６７．８、９２３．８、及び１６４１．２ｃｍ^－１±０．２ｃｍ^－１においてピークを有するＩＲスペクトルであることを特徴とする結晶形態ＩＩ。
8. 請求項１に記載の結晶形態ＩＩにおいて、７５４．０、７７５．３、８６７．８、９２３．８、１０５４．９、１０８７．７、１１１４．７、１１３５．９、１１８４．１、及び１６４１．２ｃｍ^－１±０．２ｃｍ^－１においてピークを有するＩＲスペクトルであることを特徴とする結晶形態ＩＩ。
9. 請求項１に記載の結晶形態ＩＩにおいて、７５４．０、７７５．３、８６７．８、９２３．８、１０５４．９、１０８７．７、１１１４．７、１１３５．９、１１８４．１、１３０９．５、１３２２．９、１３５９．６、及び１６４１．２ｃｍ^－１±０．２ｃｍ^－１においてピークを有するＩＲスペクトルであることを特徴とする結晶形態ＩＩ。
10. 請求項１に記載の結晶形態ＩＩにおいて、７５４．０、７７５．３、８６７．８、９２３．８、１０５４．９、１０８７．７、１１１４．７、１１３５．９、１１８４．１、１３０９．５、１３２２．９、１３５９．６、１５７９．４、１６１２．２、１６４１．２、３０４３．２、及び３２５９．２ｃｍ^－１±０．２ｃｍ^－１においてピークを有するＩＲスペクトルであることを特徴とする結晶形態ＩＩ。
11. 請求項１に記載の結晶形態ＩＩにおいて、実質的に図２に示すようなＩＲスペクトルであることを特徴とする結晶形態ＩＩ。
12. 請求項１に記載の結晶形態ＩＩにおいて、実質的に図３に示すようなＤＳＣサーモグラムであることを特徴とする結晶形態ＩＩ。
13. 請求項１に記載の結晶形態ＩＩにおいて、１５３．０℃±２℃の開始温度を有する吸熱的事象を含む、１０℃／分の加熱速度を使用して得られるＤＳＣサーモグラムであることを特徴とする結晶形態ＩＩ。
14. 請求項１に記載の結晶形態ＩＩにおいて、１５５．９℃±２℃のピーク温度を有する吸熱的事象を含む、１０℃／分の加熱速度を使用して得られるＤＳＣサーモグラムであることを特徴とする結晶形態ＩＩ。
15. 請求項１に記載の結晶形態ＩＩにおいて、１５３．０℃±２℃の開始温度及び１５５．９℃±２℃のピーク温度を有する吸熱的事象を含む、１０℃／分の加熱速度を使用して得られるＤＳＣサーモグラムであることを特徴とする結晶形態ＩＩ。
16. 請求項１に記載の結晶形態ＩＩにおいて、
    （ａ）ある容量のヘキサフルオロイソプロパノールをある質量のニコチン酸リボシドに加えるステップと；
    （ｂ）ニコチン酸リボシドのヘキサフルオロイソプロパノール溶液を生成するために、その質量のニコチン酸リボシドをその容量のヘキサフルオロイソプロパノールに溶解するステップと；
    （ｃ）前記ニコチン酸リボシドのヘキサフルオロイソプロパノール溶液を蓋のない容器に加えるステップと；
    （ｄ）前記ニコチン酸リボシドのヘキサフルオロイソプロパノール溶液を含有する前記蓋のない容器を、前記ニコチン酸リボシドのヘキサフルオロイソプロパノール溶液の容量と概ね等しいある容量の酢酸エチルを含有するより大きな容器の内側に置くステップと；
    （ｅ）前記より大きな容器を密封するステップと；
    （ｆ）ニコチン酸リボシドの前記結晶形態ＩＩを結晶化するために、前記ニコチン酸リボシドのヘキサフルオロイソプロパノール溶液を周囲温度にて維持するステップと；
    （ｇ）より大きな容器を開封するステップと；
    （ｈ）ニコチン酸リボシドの前記結晶形態ＩＩを単離するステップと
    を含む方法によって調製されることを特徴とする結晶形態ＩＩ。
17. 式（ＩＩ）：
    

    

    によるニコチン酸リボシドトリアセテート（ＮＡＲＴＡ）の結晶形態ＩＩ。
18. 請求項１７に記載の結晶形態ＩＩにおいて、８．０、９．７、及び１９．４度２シータ±０．２度２シータにおいてピークを有する粉末Ｘ線回折パターンであることを特徴とする結晶形態ＩＩ。
19. 請求項１７に記載の結晶形態ＩＩにおいて、８．０、９．７、１１．７、１９．０、１９．４、及び２３．５度２シータ±０．２度２シータにおいてピークを有する粉末Ｘ線回折パターンであることを特徴とする結晶形態ＩＩ。
20. 請求項１７に記載の結晶形態ＩＩにおいて、８．０、９．７、１１．７、１２．６、１４．７、１６．８、１９．０、１９．４、２２．４、２３．５、及び２５．１度２シータ±０．２度２シータにおいてピークを有する粉末Ｘ線回折パターンであることを特徴とする結晶形態ＩＩ。
21. 請求項１７に記載の結晶形態ＩＩにおいて、実質的に図４に示すようなピークを有する粉末Ｘ線回折パターンであることを特徴とする結晶形態ＩＩ。
22. 請求項１７に記載の結晶形態ＩＩにおいて、表３において実質的に提供するようなピーク±０．２度２シータを有する粉末Ｘ線回折パターンであることを特徴とする結晶形態ＩＩ。
23. 請求項１７に記載の結晶形態ＩＩにおいて、５９９．３、６５９．６、６８３．２、６９４．３、７１０．７、７７０．０、８０９．０、８５６．７、８９３．４、９２２．８、９４８．８、１６３８．７、及び１７３８．５ｃｍ^－１±０．２ｃｍ^－１においてピークを有するＩＲスペクトルであることを特徴とする結晶形態ＩＩ。
24. 請求項１７に記載の結晶形態ＩＩにおいて、５９９．３、６５９．６、６８３．２、６９４．３、７１０．７、７７０．０、８０９．０、８５６．７、８９３．４、９２２．８、９４８．８、１０２６．４、１０６０．７、１０９７．３、１２１５．４、１３５８．２、１４７３．２、１４８３．０、１６３８．７、及び１７３８．５ｃｍ^－１±０．２ｃｍ^－１においてピークを有するＩＲスペクトルであることを特徴とする結晶形態ＩＩ。
25. 請求項１７に記載の結晶形態ＩＩにおいて、５９９．３、６５９．６、６８３．２、６９４．３、７１０．７、７７０．０、８０９．０、８５６．７、８９３．４、９２２．８、９４８．８、１０２６．４、１０６０．７、１０９７．３、１２１５．４、１３５８．２、１４７３．２、１４８３．０、１５７９．０、１６１２．２、１６３８．７、及び１７３８．５ｃｍ^－１±０．２ｃｍ^－１においてピークを有するＩＲスペクトルであることを特徴とする結晶形態ＩＩ。
26. 請求項１７に記載の結晶形態ＩＩにおいて、表４において実質的に提供するようなピーク±０．２ｃｍ^－１を有するＩＲスペクトルであることを特徴とする結晶形態ＩＩ。
27. 請求項１７に記載の結晶形態ＩＩにおいて、実質的に図５に示すようなＩＲスペクトルであることを特徴とする結晶形態ＩＩ。
28. 請求項１７に記載の結晶形態ＩＩにおいて、実質的に図６に示すようなＤＳＣサーモグラムであることを特徴とする結晶形態ＩＩ。
29. 請求項１７に記載の結晶形態ＩＩにおいて、９２．２℃±２℃の開始温度を有する吸熱的事象を含む、１０℃／分の加熱速度を使用して得たＤＳＣサーモグラムであることを特徴とする結晶形態ＩＩ。
30. 請求項１７に記載の結晶形態ＩＩにおいて、１５９．２℃±２℃の開始温度を有する吸熱的事象を含む、１０℃／分の加熱速度を使用して得たＤＳＣサーモグラムであることを特徴とする結晶形態ＩＩ。
31. 請求項１７に記載の結晶形態ＩＩにおいて、９２．２℃±２℃及び１５９．２℃±２℃での開始温度を有する吸熱的事象を含む、１０℃／分の加熱速度を使用して得たＤＳＣサーモグラムであることを特徴とする結晶形態ＩＩ。
32. 請求項１７に記載の結晶形態ＩＩにおいて、
    （ａ）ある容量のエタノールをある質量のニコチン酸リボシドトリアセテートに加えるステップと；
    （ｂ）ニコチン酸リボシドトリアセテートのエタノール溶液を生成するために、概ね５０℃にてその質量のニコチン酸リボシドトリアセテートをその容量のエタノールに溶解するステップと；
    （ｃ）ニコチン酸リボシドトリアセテートの前記結晶形態ＩＩを結晶化するために、前記ニコチン酸リボシドトリアセテートのエタノール溶液を－２０℃にて冷却するステップと；
    （ｄ）ニコチン酸リボシドトリアセテートの前記結晶形態ＩＩを単離するステップと
    を含む方法によって調製されることを特徴とする結晶形態ＩＩ。

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