JP2022502422A - 前立腺特異的膜抗原(psma)の標識化阻害剤、画像化剤としてのそれらの使用、及びpsma発現がんの処置のための医薬剤 - Google Patents
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Abstract
Description
但し、u及びwが0である場合、q及びvは0である)
からなる群から選択される構造を有するキレート剤残基であり、
(A)u及びwは1であるか、又は
(B)uは0であり、wは1であり、Aは(Ia)若しくは(Ib)から選択されるか、又は
(C)Aは
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物に関する。
(a)放射性核種、及び
(b)上若しくは下に記載されている通りの化合物、又はその塩、溶媒和物、代謝物若しくはプロドラッグ
を含む錯体に関する。
化合物(1)は、尿素構成単位(1A)を含む。化合物(1)のこの尿素構成単位(1A)
上に記載されている通り、Y3は、好ましくはO又はSである。
本発明の化合物が放射性画像化剤又は放射性医薬品として使用されることになるかどうかに依存して、異なる放射性核種は、キレート剤と錯体化される。
である。
式中、Aは、
である。
を有する。より好ましくは、この場合、Y3はOである。
上に記載されている通り、本発明は、上若しくは下に記載されている通りの化合物又は上若しくは下に記載されている通りの錯体を含む医薬組成物にも関する。医薬組成物は、それぞれ化合物及び/又は錯体の治療有効量を含むと理解されるべきである。組成物は、少なくとも1つの有機若しくは無機の固体若しくは液体及び/又は少なくとも1種の薬学的に許容される担体をさらに含むことができる。
1. 式(1)
Y3はO又はSであり、
s、t、u及びwは互いに独立して、0又は1であり、
iは1〜3の整数であり、
jは3〜5の整数であり、
Z1、Z2及びZ3は互いに独立して、CO2H、-SO2H、-SO3H、-OSO3H及び-OPO3H2からなる群から選択され、
R1は-CH3又はH、好ましくはHであり、
Xは、場合により置換されているアルキルアリール(-アルキル-アリール)、アリール、アルキルヘテロアリール(-アルキル-ヘテロアリール)及びヘテロアリールからなる群から選択され、
Y1及びY2は互いに独立して、場合により置換されているアリール、アルキルアリール(-アルキル-アリール)、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール及びアルキルヘテロアリール(-アルキル-ヘテロアリール)からなる群から選択され、
Aは、(Ia)、(Ib)及び(Ic)
但し、u及びwが0である場合、q及びvは0である)
からなる群から選択される構造を有するキレート剤残基であり、
(A)u及びwは1であるか、又は
(B)uは0であり、wは1であり、Aは(Ia)若しくは(Ib)から選択されるか、又は
(C)Aは、
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
2. Xが好ましくは、場合により置換されているナフチル、フェニル、ビフェニル、インドリル及びベンゾチアゾリルからなる群から選択される残基を含み、より好ましくはXが、
3. Xが
4. Z1、Z2及びZ3が-CO2Hである、実施形態1から3のいずれか1つに記載の化合物。
5. R1がHである、実施形態1から4のいずれか1つに記載の化合物。
6. Y1が
7. iが2であり、jが4であり、好ましくは構造(1a)
8. u及びwが1である、実施形態1から7のいずれか1つに記載の化合物。
9. Y3がSである、実施形態8に記載の化合物。
10. Y2が
11. rが好ましくは0である、実施形態8から10のいずれか1つに記載の化合物。
12. Aが、
13. CA007、CA008*、CA009*、CA029*及びCA030*(表1Aを参照されたい)からなる群から選択される構造、好ましくはCA007、CA008、CA009、CA029及びCA030(表1Bを参照されたい)からなる群から選択される構造を有する、実施形態8から12のいずれか1つに記載の化合物。
14. CA007、CA008*及びCA009*(表1Aを参照されたい)からなる群から選択される構造、好ましくはCA007、CA008及びCA009(表1Bを参照されたい)からなる群から選択される構造を有する、実施形態8から12のいずれか一項に記載の化合物。
15. uが0であり、wが1であり、Aが(Ia)又は(Ib)から選択される、実施形態1から7のいずれか1つに記載の化合物。
16. Y2が、場合により置換されているアリール基又はヘテロアリール基である、実施形態15に記載の化合物。
17. Y2が
18. Aが、
19. Aが、
20. Aが
21. CA001、CA002*、CA003*、CA007、CA008*、CA009*、CA022*、CA023*、CA025*、CA026*、CA027、CA028*及びCA029*(表1Aを参照されたい)からなる群から選択される構造、好ましくはCA001、CA002、CA003、CA007、CA008、CA009、CA022、CA023、CA025、CA026、CA027、CA028及びCA029(表1Bを参照されたい)からなる群から選択される構造を有する、実施形態15から20のいずれか1つに記載の化合物。
22. CA007、CA008*及びCA009*からなる群から選択される構造、好ましくはCA007、CA008及びCA009(表1B)からなる群から選択される構造を有する、実施形態15から21のいずれか1つに記載の化合物。
23. Aが、
24. Aが、
25. (a)放射性核種、及び
(b)実施形態1から24のいずれか1項に記載の化合物又はその塩
を含む錯体。
26. 放射性核種が、89Zr、44Sc、111In、90Y、66Ga、67Ga、68Ga、177Lu、99mTc、60Cu、61Cu、62Cu、64Cu、66Cu、67Cu、149Tb、152Tb、155Tb、161Tb、153Sm、153Gd、155Gd、157Gd、213Bi、225Ac、230U、223Ra、165Er、Feの放射性核種(例えば52Fe及び59Fe)、及びPbの放射性核種(例えば203Pb及び212Pb、211Pb、213Pb、214Pb、209Pb、198Pb、197Pb)からなる群から選択される、実施形態25に記載の錯体。
27. 放射性核種が鉛の放射活性核種であり、Aが
28. (b)が、CA007、CA008、CA009、CA010及びCA011からなる群から選択される構造を有する化合物又はその塩である、実施形態27に記載の錯体。
29. 放射性核種が銅の放射活性核種であり、Aが
30. 実施形態1から24のいずれかに記載の化合物又は請求項25から29のいずれか一項に記載の錯体を含む医薬組成物。
31. PSMA発現がん及び/又はその転移、特に前立腺がん及び/又はその転移を処置、寛解又は防止することにおける使用のための、実施形態1から24のいずれか1つに記載の化合物又は実施形態25から29のいずれか1つに記載の錯体又は実施形態30に記載の医薬組成物。
32. 診断薬における使用のための、実施形態1から24のいずれか1つに記載の化合物又は実施形態25から29のいずれか1つに記載の錯体又は実施形態30に記載の医薬組成物。
33. がん、例えばPSMA発現がん及び/又はその転移、特に前立腺がん及び/又はその転移の診断における使用のための、実施形態1から24のいずれか1つに記載の化合物又は実施形態25から29のいずれか1つに記載の錯体又は実施形態30に記載の医薬組成物。
溶媒及び化学物質をMerck(Darmstadt、Germany)及びSigma-Aldrich(Munich、Germany)から購入し、さらに精製することなく使用した。インビトロ実験を三重反復で行い、行われた各実験について少なくとも3つの独立セットのデータを得た。前立腺がん患者のPET画像化は、有効なドイツ法律に従ってUniversity Hospital Heidelbergによって同意され、ヘルシンキ宣言により承諾された(認可S321/2012)。
キレート剤部分を高収率で合成し、LC-MSによって特徴付けた。キレート剤4-[(1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカ-1-イル)-メチル]安息香酸、二官能性大環状サイクラム類似体の合成は、Studer及びKaden(Studer M及びKadan, T.A. One-step synthesis of mono-N-substituted azamacrocycles with a carboxylic group in the side-chain and their complexes with Cu2+ and Ni2+。Helvetica。1986; 69:2081〜2086)によって記載され、一方、4-カルボキシメチル-11-(1,3-ジカルボキシプロピル)-1,4,8,11-テトラアザビシクロ[6.6.2]ヘキサデカン-ペンタン二酸、架橋キレート剤は、Boswellら(Boswell CA、Regino CA、Baidoo KEら、Synthesis of a cross-bridged cyclam derivative for peptide conjugation and 64Cu radiolabeling。Bioconjug Chem. 2008;19:1476〜1484)によって報告された。
Ederら(Eder M、Schafer M、Bauder-Wust Uら、68Ga-complex lipophilicity and the targeting property of a urea-based PSMA inhibitor for PET imaging。Bioconjug Chem. 2012;23:688〜697)及びBenesovaら(Benesova M、Schafer M、Bauder-Wust Uら、Preclinical Evaluation of a Tailor-Made DOTA-Conjugated PSMA Inhibitor with Optimized Linker Moiety for Imaging and Endoradiotherapy of Prostate Cancer。J Nucl Med. 2015;56:914〜920)によって以前に記載されている通りに、PSMA-結合モチーフを2-クロロトリチル樹脂(2CT-樹脂)上での固相合成によって調製したが、図2を参照されたい。この目的のため、Fmoc-Lys(Alloc)-OHを等モル量の2-クロロトリチル樹脂上に固定した。その後、トリホスゲンを使用して、グルタミル部分のイソシアネート(2)を発生させた。2-クロロ-トリチル樹脂上に固定されているε-アリルオキシカルボニル-保護リジンを添加し、慎重にかき混ぜながら16hの間反応させ、化合物3を得た。樹脂を濾別し、アリルオキシカルボニル保護基を切断して(4)を得た。化合物CA001及びCA027を得るために、それぞれのキレート剤をこの中間体にカップリングさせた。引き続いて、キレート剤にカップリングされているPSMAを樹脂から切断した。代替として、Fmoc-2-ナフチルアラニンのカップリングを進行させて(5)を得た。化合物CA002、CA005、CA008及びCA011を得るために、それぞれのキレート剤をこの中間体にカップリングさせた。引き続いて、キレート剤にカップリングされているPSMAを樹脂から切断した。代替として、trans-4-(Fmoc-アミノメチル)シクロヘキサンカルボン酸をカップリングさせて(6)を得、化合物にそれぞれのキレート剤をカップリングさせて、化合物CA003、CA006、CA009、CA012、CA022、CA023、CA024、CA025、CA026、CA028、CA029及びCA030を得た。引き続いて、キレート剤にカップリングされているPSMAを樹脂から切断した。構造をHPLC及びMS-LCによって確認した。トリフルオロ酢酸を含有する水-アセトニトリル勾配を使用する分取HPLCによって、物質を単離した。このため、水中20〜50%のアセトニトリルの勾配を使用し15分かけて、化合物を精製した。5分かけて、トリフルオロ酢酸を含有する水中(0〜100%)のアセトニトリルを使用する分析HPLC、Monolith RP HPLCカラム100×3mm、及びLC/MSによって、精製化合物を分析した。生成物画分をプールし、凍結乾燥させた。
(CA001)についての詳述
生成物は、樹脂(化合物4)を、1.5当量のCTPA-NHS-エステル(4-[(1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカ-1-イル)-メチル]安息香酸)及び10当量のDIPEAで、500μlのDMF中にてインキュベートすることによって得た。化合物を精製し、最終生成物を、上に記載されている通りのHPLCによって分析した(セクションI.を参照されたい)。HPLC保持時間: 1.68分; ESI-MS (m/z): [M+H]+ (算出C30H50N7O8): 636.37 (636.36)
生成物は、樹脂(化合物5)を、1.5当量のCTPA-NHS-エステル(4-[(1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカ-1-イル)-メチル]安息香酸)及び10当量のジイソプロピルアミン(DIPEA)で、500μlのDMF中にてインキュベートすることによって得た。化合物を精製し、最終生成物を、上に記載されている通りのHPLCによって分析した(セクションI.を参照されたい)。HPLC保持時間: 2.39分; ESI-MS (m/z): [M+H]+ (算出C43H61N8O9): 833.42 (833.45)
生成物は、樹脂(化合物6)を、1.5当量のCTPA-NHS-エステル(4-[(1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカ-1-イル)-メチル]安息香酸)及び10当量のDIPEAで、500μlのジメチルホルムアミド(DMF)中にてインキュベートすることによって得た。化合物を精製し、最終生成物を、上に記載されている通りのHPLCによって分析した(セクションI.を参照されたい)。HPLC保持時間: 2.50分; ESI-MS (m/z): [M+H]+ (算出C51H74N9O10): 972.52 (972.55)
生成物は、樹脂(化合物5)を、1.5当量の架橋TE2Aキレート剤、0.98×nキレート剤HBTU及び10当量のDIPEAで、500μlのDMF中にてインキュベートすることによって得た。化合物を精製し、最終生成物を、上に記載されている通りのHPLCによって分析した(セクションI.を参照されたい)。HPLC保持時間: 2.38分; ESI-MS (m/z): [M+H]+ (算出C44H64N8O13): 913.45 (913.47)
生成物は、樹脂(化合物6)を、1.5当量の架橋TE2Aキレート剤、0.98×nキレート剤HBTU及び10当量のDIPEAで、500μlのDMF中にてインキュベートすることによって得た。化合物を精製し、最終生成物を、上に記載されている通りのHPLCによって分析した(セクションI.を参照されたい)。HPLC保持時間: 2.55分; ESI-MS (m/z): [M+H]+ (算出C52H78N9O14): 1052.62 (1052.56)
生成物は、樹脂(化合物6)を、1.5当量の架橋CTPAキレート剤及び10当量のDIPEAで、500μlのDMF中にてインキュベートすることによって得た。化合物を精製し、最終生成物を、上に記載されている通りのHPLCによって分析した(セクションI.を参照されたい)。HPLC保持時間: 2.72分; ESI-MS (m/z): [M+H]+ (算出C53H76N9O10): 998.56 (998.57)
生成物は、樹脂(化合物6)を、1.5当量の8-カルボキシメチル-CTPAキレート剤及び10当量のDIPEAで、500μlのDMF中にてインキュベートすることによって得た。化合物を精製し、最終生成物を、上に記載されている通りのHPLCによって分析した(セクションI.を参照されたい)。HPLC保持時間: 2.54分; ESI-MS (m/z): [M+H]+ (算出C53H76N9O12): 1030.55 (1030.56)
生成物は、樹脂(化合物6)を、1.5当量の8-カルボキシメチル架橋CTPAキレート剤及び10当量のDIPEAで、500μlのDMF中にてインキュベートすることによって得た。化合物を精製し、最終生成物を、上に記載されている通りのHPLCによって分析した(セクションI.を参照されたい)。HPLC保持時間: 2.60分; ESI-MS (m/z): [M+H]+ (算出C55H78N9O12): 1056.56 (1056.57)
生成物は、樹脂(化合物6)を、1.5当量の8,11-ビス(カルボキシメチル)-CTPAキレート剤[CPTA=4-[(1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカ-1-イル)メチル]安息香酸]及び10当量のDIPEAで、500μlのDMF中にてインキュベートすることによって得た。化合物を精製し、最終生成物を、上に記載されている通りのHPLCによって分析した(セクションI.を参照されたい)。HPLC保持時間: 2.60分; ESI-MS (m/z): [M+H]+ (算出C55H78N9O14): 1088.55 (1088.56)
生成物は、樹脂(化合物6)を、1.5当量の8,11-ビス(カルボキシメチル)-CTPAキレート剤及び10当量のDIPEAで、500μlのDMF中にてインキュベートすることによって得た。化合物を精製し、最終生成物を、上に記載されている通りのHPLCによって分析した(セクションI.を参照されたい)。HPLC保持時間: 2.53分; ESI-MS (m/z): [M+H]+ (算出C57H80N9O16): 1146.56 (1146.57)
CA007についての詳述
生成物は、樹脂(化合物5)を、1.5当量のp-SCN-Bn-TCMCキレート剤[TCMC=1,4,7,10-テトラアザ-1,4,7,10-テトラ(2-カルバモイルメチル)シクロドデカン]及び10当量のDIPEAで、500μlのDMF中にてインキュベートすることによって得た。化合物を精製し、最終生成物を、上に記載されている通りのHPLCによって分析した(セクションI.を参照されたい)。HPLC保持時間: 2.41分; ESI-MS (m/z): [M+H]+ (算出C49H70N13O12S): 1064.49 (1064.50)
生成物は、樹脂(化合物6)を、1.5当量のp-SCN-Bn-TCMCキレート剤及び10当量のDIPEAで、500μlのDMF中にてインキュベートすることによって得た。化合物を精製し、最終生成物を、上に記載されている通りのHPLCによって分析した(セクションI.を参照されたい)。ESI-MS (m/z): [M+H]+ (算出C57H83N14O13S): 1203.59 (1203.60)
生成物は、樹脂(化合物5)を、1.5当量の2-(4,7,10-トリス(2-アミノ-2-オキソエチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)酢酸、キレート剤1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7,10-テトラアセトアミド(DO3AM)のモノカルボキシレート誘導体、0.98×nキレート剤rHBTU及び10当量のDIPEAで、500μlのDMF中にてインキュベートすることによって得た。化合物を精製し、最終生成物を、上に記載されている通りのHPLCによって分析した(セクションI.を参照されたい)。HPLC保持時間: 2.07分; ESI-MS (m/z): [M+H]+ (算出C41H62N11O12): 900.45 (900.46)
生成物は、樹脂(化合物6)を、1.5当量のDO3AMキレート剤、0.98×nキレート剤HBTU及び10当量のDIPEAで、500μlのDMF中にてインキュベートすることによって得た。化合物を精製し、最終生成物を、上に記載されている通りのHPLCによって分析した(セクションI.を参照されたい)。HPLC保持時間: 2.21分; [M+H]+ (算出C49H75N12O13): 1039.54 (1039.56)
CA027についての詳述
生成物は、樹脂(化合物4)を、1.5当量のp-NHS-Bn-DOTAキレート剤及び10当量のDIPEAで、500μlのDMF中にてインキュベートすることによって得た。化合物を精製し、最終生成物を、上に記載されている通りのHPLCによって分析した(セクションI.を参照されたい)。HPLC保持時間: 1.47分; [M+H]+ (算出C34H52N7O14): 782.33 (782.36)
生成物は、樹脂(化合物6)を、1.5当量のp-NHS-Bn-DOTAキレート剤及び10当量のDIPEAで、500μlのDMF中にてインキュベートすることによって得た。化合物を精製し、最終生成物を、上に記載されている通りのHPLCによって分析した(セクションI.を参照されたい)。HPLC保持時間: 2.36分; [M+H]+ (算出C55H76N9O16): 1119.53 (1118.54)
生成物は、樹脂(化合物6)を、1.5当量のp-SCN-Bn-DOTAキレート剤及び10当量のDIPEAで、500μlのDMF中にてインキュベートすることによって得た。化合物を精製し、最終生成物を、上に記載されている通りのHPLCによって分析した(セクションI.を参照されたい)。HPLC保持時間: 2.49分; [M+H]+ (算出C57H79N10O17S): 1207.52 (1207.53)
生成物は、樹脂(化合物6)を、1.5当量のp-NCS-ベンジル-DOTA-GAキレート剤及び10当量のDIPEAで、500μlのDMF中にてインキュベートすることによって得た。化合物を精製し、最終生成物を、上に記載されている通りのHPLCによって分析した(セクションI.を参照されたい)。HPLC保持時間: 2.50分; [M+H]+ (算出C60H84N11O18S): 1278.56 (1278.57)
V.1 64Cu-PSMA-誘導体の放射化学合成
コンジュゲート(水中1mM、5μl、5nmol)を、0.1M HCl(200MBq)中400μlの酢酸ナトリウム緩衝液(水中0.4M、pH5.0)、10μlのアスコルビン酸(水中20%)及び282μlの[64Cu]CuCl2の混合物に添加した。混合物を95℃で5分間加熱した。標識化を放射性HPLC(5分で0〜100%のMeCN、Monolithカラム)によって、2mL/分の流量及び2.3分の保持時間で制御した。
80nmolのコンジュゲート(水中1mM、80μl、80nmol)を、0.04M HCl中400μlの酢酸ナトリウム緩衝液(水中0.4M、pH5.0)、10μlのアスコルビン酸(水中20%)及び140μlの203Pb-塩化物溶液に添加し、比活性は、およそ102.6TBq/gであった(Lantheus Medical Imaging、USA)。次いで、混合物を95℃で5分間加熱した。標識化を放射性HPLCによって制御した。
68Gaを68Ge/Ga発生器(iThemba LABS、South Africa)から溶出した。コンジュゲート(DMSO中1mM、20μl、20nmol)を、0.6M HCl中320μlの酢酸ナトリウム緩衝液(水中0.4M、pH4〜5)、10μlのアスコルビン酸(水中20%)及び400MBqの68Gaの混合物に添加した。混合物を95℃で5分間加熱した。標識化を放射性HPLC(5分で0〜100%のMeCN、Monolithカラム)によって、2mL/分の流量及び2.4分の保持時間で制御した。
177Lu標識化のため、およそ20MBqを、Chelex(pH=5)を含有する0.4M酢酸ナトリウム緩衝液200μlと混合した。水中10%のDMSO中の化合物の1mM溶液2μl、2μlのアスコルビン酸の飽和溶液及び40μlの溶液[177Lu]LuCl3を混合し、95℃に10分間加熱した。標識化を放射性HPLC(5分以内で水中0〜100%のACN、Monolithカラム)によってチェックした。
PSMA陽性C4-2細胞株、LNCaP(前立腺のリンパ節癌腫)細胞株の亜株(CRL-3314、American Type Culture Collection)を使用して、インビトロ及びインビボ実験を行った。C4-2細胞を、10%ウシ胎児血清及び安定なグルタミン(PAN Biotech)が補充されたRPMI 1640(PAN Biotech)培地中で培養した。細胞を37℃で成長させ、5%のCO2で平衡化された加湿空気でインキュベートした。
VI.1.1 競合的結合アッセイ及び内部移行率
MultiScreenHTS-DVフィルタープレートを室温で、1ウェル当たり1% BSAを含有する100μlのPBSを用いて30分間インキュベートした。PBS/BSA溶液の除去後、1×105のC4-2細胞を各ウェル中のOpti-MEMに添加した。標準物として0.75nMの68Ga-標識化PSMA-HBED-CC二量体(68Ga-PSMA-10)(Schafer M、Bauder-Wust U、Leotta Kら、A dimerized urea-based inhibitor of the prostate-specific membrane antigen for 68Ga-PET imaging of prostate cancer。EJNMMI research。2012;2:23〜23)を使用して、合成化合物の阻害効力を決定した。全ての非標識化化合物をOpti-MEM中に300μlの体積にて以下の濃度で溶解させた:0、0.5、1、2.5、5、10、25、50、100、500、1000及び5000nM。引き続いて、3μlの放射標識化化合物を添加した。50μlのこの混合物を採取して、0.75nM濃度の放射標識化リガンドを得た。37℃での45分のインキュベーション後、細胞をPBSでマルチスクリーン真空マニホールド(Millipore、Billerica、MA)上で2回洗浄し、細胞結合放射活性をガンマカウンター(Packard Cobra II、GMI、Minnesota、USA)で測定した。参照として68Ga-標識化PSMA-HBED-CC二量体(即ち、PSMA-11)を使用して、阻害効力を決定した。非線形回帰アルゴリズム(Graph Pad Prism 5.01ソフトウェア)を使用して、Kiを算出した。実験は、四重反復で行った。
VI.1.2.1 203Pb標識化化合物の血清安定性
放射標識化化合物の安定性を、300μlのヒト血清中にて37℃で1h、2h、3h、6h、24h、48h及び72時間後のインキュベーションによって決定した。血清を2部のアセトニトリルの添加によって沈殿させた。引き続いて、試料をボルテックスし、5分間13,000rpmで(2回)遠心分離し、上澄みを放射性HPLC(5分で0〜100%のMeCN、Monolithカラム)によって分析した。
化合物の放射標識化の後、血清安定性をiTLC及びHPLC分析によって決定した。50μl(20MBq)の標識化リガンドを200μLのヒト血清(H4522、Sigma-Aldrich、Germany)に添加し、37℃で異なる時点(0、2h、24h、48h及び72h)でインキュベートした。iTLC-SG-ガラスマイクロ繊維クロマトグラフィー紙(Folsom、California USA)の0.5×5cmのストリップを使用した。血清中の放射標識化化合物0.5μLを、底(起点)から1cmで各ストリップに適用し、溶媒(クエン酸ナトリウム緩衝液、177Luリガンドの場合において(0.5M、pH=5.0)、Cu標識化リガンドの場合において(1% Na-EDTA、pH=4))先端(front)が底から5cmまで上がるようにした。最終的に、各ストリップを8片にカットし、各片をガンマ-カウンター中で測定した。HPLC分析のため、等体積のACNを試料に添加して、血清タンパク質を沈殿させた。引き続いて、試料を10分間13,000rpmで遠心分離し、ペレット及び上澄みを分離させ、相対的活性を測定した。結果は、パーセントとして表されている。加えて、上澄みのアリコートを放射性HPLC(5分で0〜100%のACN、Monolithカラム)によって、2mL/分の流量で分析した。
ドイツ連邦共和国の法律に従って、インビボ実験を実施した。PET画像化及び体内分布研究のため、雄性ヌードマウス(Balb/c nu/nuマウス)(19〜23g)をCharles Riverから4〜5週齢で得、特定病原体フリー条件下で、研究の前に1週間保持した。マウスを12時間/12時間の明/暗サイクルで収容し、水及び食物へ自由にアクセスさせた。マウスに2%セボフルランで麻酔し、Opti-MEM I(1×)培地中50%のマトリゲルにおける5×107のC4-2細胞を右躯幹上の皮下に接種した。腫瘍のサイズがおよそ1cm3になった場合、臓器分布研究を行った。
VI.2.1 シンチグラフィー画像化及び体内分布
小動物画像化のため、マウスに2%セボフルランで麻酔した。0.1nmol(1.0MBq)の203Pb-リガンドを尾静脈に注射した。ガンマイメージャSCT(Biospace Lab、Paris、France)を使用し、平行コリメータ(35mm/1.8mm/0.2mm)を用いて、10分、1h、4h、24h及び72h後に、連続平面走査を行った。画像化結果に基づき、化合物CA012を体内分布研究のために選択した。実験は三重反復で行った。
VI.2.2 a) 64Cu-塩化物及び64Cu-CA003の血液及びインビボ運命における安定性
インビボでの64Cu標識化CA003の安定性をITLC及びHPLCによって決定した。腫瘍を有していない雄性BALB/cヌードマウス(n=3)に、尾静脈を介して64Cu-CA003(3.6MBq、0.26nmol、総体積のおよそ100μlの0.9%生理食塩水中に溶解させた)を注射し、800μlの血液を注射の10分後に回収した。血液試料を10分間13,000rpmで遠心分離した。引き続いて、ペレット及び上澄みを分離させ、相対的活性を決定した。ITLCを行って、上に記載されている通りに血液中の放射標識化化合物の安定性を査定した。さらに、等体積のACNの添加及び遠心分離によるタンパク質の除去の後に、上澄みのアリコートを放射性HPLC(5分で0〜100%のACN、Monolithカラム)によって、2mL/分の流量で分析した。
PET画像化の結果に基づき、C4-2腫瘍保有マウスを使用する体内分布分析のためにCA003及びCA023を選択した。実験を三重反復で行った。0.025nmolの64Cu標識化化合物(0.9%生理食塩水およそ100μl中、1マウス当たり1MBq)を尾静脈注射によって投与した。10分、1h、4h、24h及び72hの時点で、臓器を解剖し、秤量し、γ-カウンター(Packard Cobra Auto-gamma)を使用して活性を測定した。1グラム当たりの注射用量の百分率(% ID/g)を算出した。(図6A、6Bを参照されたい)
PSMA-CA003の銅錯体のインビボ安定性を証明するために、64Cu-PSMA-CA003を64Cu-PSMA-617と並びに64Cu-塩化物と比較した(図20)。化合物を小動物PET研究においてC4-2腫瘍異種移植片中で研究した。結果は図3に示されている。64Cu-CA003について動的PETから得られた時間活性曲線は、注射後1hで高い腫瘍対肝臓比(4.0)を示し、他方、64Cu-PSMA-617について、腫瘍対肝臓比は0.37であった(図20/21及び表S1/S2)。
VII.1 64Cu-PSMA-CA003を用いるPET
図7に示されている前立腺がん患者のPET画像化は、有効なドイツ法律に従ってUniversity Hospital Heidelbergによって同意され、ヘルシンキ宣言により承諾された(認可S321/2012)。
去勢抵抗性転移前立腺がんを有する2人の患者は、平面全身走査(GE Hawkeye Millennium、1"結晶、ME-コリメータ、279keVピーク+/-10%、8cm/分)を、それぞれ、258及び310MBqの203Pb-CA012の注射後0.4h、4h、18h、28h及び42hで受けた。画像をQDOSE線量測定ソフトウェア一式(ABX-CRO、Dresden)にロードし、共記載した。最も適当な時点における最大閾値(15〜65%)の臓器依存性百分率を使用して、腎臓、肝臓、脾臓、膀胱、唾液腺(耳下腺及び顎下腺の左右両方)及びいくつかの腫瘍病変、並びに全身の関心領域(ROI)をセグメントし、追加の臓器ベースの自動厳格同時登録ステップを行って全ての他の時点に広めた。これらのROIを使用して、各臓器、腫瘍及び全身についての時間-活性曲線(TAC)を決定した。未補正相乗平均画像の第1の時点(排尿前)を使用して、ROIカウント数を、注射された活性(MBq)に較正した。確立したモデル想定を使用して、赤色骨髄TACを静脈血液(6試料/患者)から算出した[Shen, S.、Meredith, R.F.、Duan, J.、Macey, D.J.、Khazaeli, M.B.、Robert, F.、LoBuglio, A.F.: Improved Prediction of Myelotoxicity Using a Patient-Specific Imaging Dose Estimate for Non-Marrow-Targeting 90Y-Antibody Therapy。J Nucl Med、43: 1245〜1253、2002。Sgouros, G. Bone Marrow Dosimetry for Radioimmunotherapy: Theoretical Considerations。J Nucl Med、34: 689〜694、1993]。
258〜310MBqの注射活性を用いて、80%存在確率で203Pbから放出された279keVガンマ線は、明瞭な平面走査を得るのに十分であることが見出された(図10)。これらの走査は、鉛同位体で標識化されたトレーサーが標的組織において特異的に富化することを示す。その結果として、方法は、意図される用途のために鉛の同位体を使用するための成功アプローチを提供する。
(腫瘍保有マウスにおける203Pb-PSMA-CA012の臓器分布は、図11の表に示されている)
線量測定推定値
診断用203Pb-CA012についての線量測定推定値は、図11の表の左カラムに示されている。全ての臓器吸収線量は、光子によって占められており(279keVで一次放出)、低確率放出は、要するに、全ての臓器においてそれぞれ<10%寄与する。例えば個々の線量測定予測について、250〜300MBqを用いる典型的な臨床検査は、6.0〜7.5mSvの放射線負荷に変換する。
CA028放射線線量測定のための方法をAfshar-Oromiehら、2015において以前に記載されている通りに行った(Afshar-Oromieh A、Hetzheim H、Kratochwil Cら、The Theranostic PSMA Ligand PSMA-617 in the Diagnosis of Prostate Cancer by PET/CT: Biodistribution in Humans, Radiation Dosimetry, and First Evaluation of Tumor Lesions。J Nucl Med. 2015;56:1697〜1705)。
(実施形態1)
式(1)
Y 3 はO又はSであり、
s、t、u及びwは互いに独立して、0又は1であり、
iは1〜3の整数であり、
jは3〜5の整数であり、
Z 1 、Z 2 及びZ 3 は互いに独立して、-CO 2 H、-SO 2 H、-SO 3 H、-OSO 3 H及び-OPO 3 H 2 からなる群から選択され、
R 1 は-CH 3 又はH、好ましくはHであり、
Xは、場合により置換されているアルキルアリール(-アルキル-アリール)、アリール、アルキルヘテロアリール(-アルキル-ヘテロアリール)及びヘテロアリールからなる群から選択され、
Y 1 及びY 2 は互いに独立して、場合により置換されているアリール、アルキルアリール(-アルキル-アリール-)、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール及びアルキルヘテロアリール(-アルキル-ヘテロアリール)からなる群から選択され、
Aは、(Ia)、(Ib)及び(Ic)
但し、u及びwが0である場合、q及びvは0である)
からなる群から選択される構造を有するキレート剤残基であり、
(A)u及びwは1であるか、又は
(B)uは0であり、wは1であり、Aは(Ia)若しくは(Ib)から選択されるか、又は
(C)Aは、
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
(実施形態2)
Xが、場合により置換されているフェニル、ビフェニル、インドリル及びベンゾチアゾリルからなる群から選択される残基を含み、より好ましくはXが、
(実施形態3)
Z 1 、Z 2 及びZ 3 が-CO 2 Hであり、R 1 がHである、実施形態1又は2に記載の化合物。
(実施形態4)
Y 1 が
(実施形態5)
iが2であり、jが4であり、好ましくは構造(1a)
(実施形態6)
u及びwが1であり、Y 3 がSであり、Y 2 が
(実施形態7)
Aが、
(実施形態8)
uが0であり、wが1であり、Aが(Ia)又は(Ib)から選択される、実施形態1から5のいずれか一項に記載の化合物。
(実施形態9)
Y 2 が
(実施形態10)
Aが、
(実施形態11)
(a)放射性核種、及び
(b)実施形態1から10のいずれか一項の化合物又はその塩
を含む錯体。
(実施形態12)
放射性核種が、 89 Zr、 44 Sc、 111 In、 90 Y、 66 Ga、 67 Ga、 68 Ga、 177 Lu、 99m Tc、 60 Cu、 61 Cu、 62 Cu、 64 Cu、 66 Cu、 67 Cu、 149 Tb、 152 Tb、 155 Tb、 161 Tb、 153 Sm、 153 Gd、 155 Gd、 157 Gd、 213 Bi、 225 Ac、 230 U、 223 Ra、 165 Er、Feの放射性核種及びPbの放射性核種からなる群から選択される、実施形態11に記載の錯体。
(実施形態13)
放射性核種が鉛(Pb)の放射活性核種であり、Aが
(実施形態14)
放射性核種が銅の放射活性核種であり、Aが
(実施形態15)
実施形態1から10のいずれか一項に記載の化合物又は実施形態11から14のいずれか一項に記載の錯体を含む医薬組成物。
(実施形態16)
PSMA発現がん及び/若しくはその転移、特に前立腺がん及び/若しくはその転移を処置、寛解若しくは防止することにおける使用のための、又は診断薬における使用のための、実施形態1から10のいずれか一項に記載の化合物、又は実施形態11から14のいずれか一項に記載の錯体、又は実施形態15に記載の医薬組成物。
Claims (16)
- 式(1)
Y3はO又はSであり、
s、t、u及びwは互いに独立して、0又は1であり、
iは1〜3の整数であり、
jは3〜5の整数であり、
Z1、Z2及びZ3は互いに独立して、-CO2H、-SO2H、-SO3H、-OSO3H及び-OPO3H2からなる群から選択され、
R1は-CH3又はH、好ましくはHであり、
Xは、場合により置換されているアルキルアリール(-アルキル-アリール)、アリール、アルキルヘテロアリール(-アルキル-ヘテロアリール)及びヘテロアリールからなる群から選択され、
Y1及びY2は互いに独立して、場合により置換されているアリール、アルキルアリール(-アルキル-アリール-)、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール及びアルキルヘテロアリール(-アルキル-ヘテロアリール)からなる群から選択され、
Aは、(Ia)、(Ib)及び(Ic)
但し、u及びwが0である場合、q及びvは0である)
からなる群から選択される構造を有するキレート剤残基であり、
(A)u及びwは1であるか、又は
(B)uは0であり、wは1であり、Aは(Ia)若しくは(Ib)から選択されるか、又は
(C)Aは、
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。 - Z1、Z2及びZ3が-CO2Hであり、R1がHである、請求項1又は2に記載の化合物。
- uが0であり、wが1であり、Aが(Ia)又は(Ib)から選択される、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
- (a)放射性核種、及び
(b)請求項1から10のいずれか一項の化合物又はその塩
を含む錯体。 - 放射性核種が、89Zr、44Sc、111In、90Y、66Ga、67Ga、68Ga、177Lu、99mTc、60Cu、61Cu、62Cu、64Cu、66Cu、67Cu、149Tb、152Tb、155Tb、161Tb、153Sm、153Gd、155Gd、157Gd、213Bi、225Ac、230U、223Ra、165Er、Feの放射性核種及びPbの放射性核種からなる群から選択される、請求項11に記載の錯体。
- 請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物又は請求項11から14のいずれか一項に記載の錯体を含む医薬組成物。
- PSMA発現がん及び/若しくはその転移、特に前立腺がん及び/若しくはその転移を処置、寛解若しくは防止することにおける使用のための、又は診断薬における使用のための、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項11から14のいずれか一項に記載の錯体、又は請求項15に記載の医薬組成物。
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