JP2022189778A - 膠芽腫のための拡散アルファエミッター放射線療法 - Google Patents

Abstract

【課題】放射線療法治療において腫瘍特異的放射線量を放出するための装置および方法を提供する。【解決手段】腫瘍を治療するための方法であって、腫瘍を膠芽腫腫瘍として特定するステップと、そして膠芽腫腫瘍として特定された腫瘍に、適切なラドン放出率で所定の期間、少なくとも１つの拡散アルファエミッター放射線療法（ＤａＲＴ）線源を移植するステップであって、線源が所定の期間中に長さ１センチメートルあたり６．５メガベクレル（ＭＢｑ）時間と１４．３ＭＢｑ時間の間の放出されたラドンの累積放射性を提供するステップと；を有することを特徴とする方法。【選択図】図１

Description

本発明は、一般に放射線療法、特に放射線療法治療において腫瘍特異的放射線量を提供するための装置および方法に関する。

電離放射線は、悪性癌性腫瘍を含む特定の種類の腫瘍の治療に一般的に使用され、細胞を破壊する。ただし、電離放射線は患者の健康な細胞にも損傷を与える可能性があるため、腫瘍への線量を最大化しながら、腫瘍外の健康な組織に照射される放射線量を最小化するように注意が払われる。

電離放射線は、細胞のＤＮＡに損傷を与えることによって細胞を破壊する。細胞を殺す際のさまざまな種類の放射線の生物学的有効性は、それらが作り出すＤＮＡ損傷の種類と重症度によって決まる。アルファ粒子は、細胞が修復できないＤＮＡにクラスター化された二本鎖切断を誘発するため、放射線療法の強力な手段である。従来のタイプの放射線とは異なり、アルファ粒子の破壊効果は、細胞の酸素レベルが低いことによる影響もほとんど受けず、その腫瘍内の存在が、光子または電子に基づく従来の放射線療法の失敗の主な原因となっている、低酸素細胞に対しても同様に効果的である。さらに、組織内のアルファ粒子の到達レンジが短い（１００マイクロメートル未満）ため、アルファ粒子を放出する原子が腫瘍の体積に限定されている場合、周囲の健康な組織は保護される。一方、アルファ線の短い到達距離は、腫瘍体積全体に十分な濃度のアルファ線放出原子を配置する実用的な方法がなかったため、これまでのところ癌治療での使用を制限してきた。

たとえばＫｅｌｓｏｎの米国特許第８，８３４，８３７号（特許文献１）に記載されている拡散アルファエミッター放射線療法（ＤａＲＴ）は、ラジウム２２３またはラジウム－２２４原子を使用することにより、アルファエミッター線の治療レンジを拡大する。ラジウム－２２４の半減期は３．６日、ラジウム２２３の半減期は１１．４日である。ＤａＲＴでは、ラジウム原子は、腫瘍に埋め込まれた線源（「シード」とも呼ばれる）に十分な強度で付着し、（血液を介して腫瘍から取り除かれることによって）無駄になる態様で線源を離れず、娘放射性核種（ラジウム－２２４の場合はラドン－２２０、ラジウム－２２３の場合はラドン－２１９）のかなりの割合がラジウム崩壊時に、線源を離れて腫瘍に入る。これらの放射性核種とそれら自身の放射性娘原子は、アルファエミッターによって崩壊する前に、数ミリメートルの半径距離まで拡散することによって線源の周りに広がる。したがって、腫瘍の破壊のレンジは、娘と一緒に線源に残っている放射性核種と比較して増加する。

腫瘍の治療が効果的であるためには、治療に使用されるＤａＲＴシードは、腫瘍を高い確率で破壊するのに十分な数のラドン原子を放出する必要がある。十分な量の放射線を使用しないと、腫瘍内に残っている癌細胞が多すぎて、これらの細胞が再生して悪性腫瘍を再形成する可能性がある。一方、シードはあまり多くのラドン原子を放出してはならない。娘の一部は血液を介して腫瘍から除去され、骨髄、腎臓、卵巣などの患者の離れた健康な組織に損傷を与える可能性があるためである。

ＤａＲＴ線源のラジウム原子の量は、放射性、つまりラジウムの崩壊率の観点から定量化される。ＤａＲＴ線源放射性は、マイクロキュリー（μＣｉ）またはキロベクレル（ｋＢｑ）の単位で測定される。ここで、１ μＣｉ ＝ ３７ ｋＢｑ＝３７，０００崩壊／秒である。ＤａＲＴを使用する場合、腫瘍細胞に照射される放射線量は、線源のラジウム放射能だけでなく、ラジウムのアルファ崩壊時に娘のラドン原子が線源を離れ腫瘍に入る確率にも依存する。この確率は、本明細書では「離脱確率」と呼ばれる。したがって、線源の放射性を参照する代わりに、線源のＤａＲＴ関連放射性の尺度として、線源での放射性と線源からのラドンの離脱確率の積として本明細書で定義される「ラドン放出率」を使用することができる。放射性と同様に、ラドン放出率はμＣｉまたはｋＢｑで示される。本明細書に記載されている放射性およびラドン放出率の値は、特に明記しない限り、腫瘍への線源の移植時の線源のものである。

上記のケルソンの米国特許第８，８３４，８３７号（特許文献１）は、「約１０ナノキュリーから約１０マイクロキュリー、より好ましくは約１０ナノキュリーから約１マイクロキュリー」の放射性を使用することを示唆している。

米国特許第８，８３４，８３７号

本発明の実施形態は、放射線療法治療において正確に調整された量の放射線を腫瘍に提供することに関する。実施形態は、適切な量の放射線を提供するように設計された放射線療法線源、および特定のサイズの腫瘍のための適切な数の線源を含むキットを含む。さらなる実施形態は、特定の腫瘍のための放射線療法線源のキットを調製する方法および腫瘍の治療方法に関する。

したがって本発明の実施形態によれば、腫瘍を治療するための方法であって：膠芽腫腫瘍を特定するステップと；そして膠芽腫腫瘍と識別された腫瘍に、適切なラドン放出率で所定の期間、少なくとも１つの拡散アルファエミッター放射線療法（ＤａＲＴ）線源を移植するステップであって、線源が所定の期間中に長さ１センチメートルあたり５．６メガベクレル（ＭＢｑ）時間と８ＭＢｑ時間の間の放出されたラドンの累積放射性を提供するステップと；を有することを特徴とする方法が提供される。

選択肢として少なくとも１つの放射線療法線源を移植するステップは、線源の配列を移植するステップを含み、各線源は、配列内の隣接する線源から４ミリメートル以下離れている。幾つかの実施形態では、少なくとも１つの放射線療法線源を移植するステップは、線源の配列を六角形の配置に移植するステップを含み、各線源は、配列内の隣接する線源から４ミリメートル以下離れている。選択肢として少なくとも１つの放射線療法線源が、長さ１センチメートルあたり１．４～３．１マイクロキュリーの間のラドン放出率を有する。選択肢として少なくとも１つの放射線療法線源が、長さ１センチメートルあたり１．８～２．６マイクロキュリーの間のラドン放出率を有する。選択肢として方法は、腫瘍に少なくとも１つのＤａＲＴ線源を移植する前に所与の期間を選択し、線源の移植から所与の期間経過した後に腫瘍から線源を除去するステップを有する。

本発明の実施形態によれば、さらに放射線療法を準備する方法であって：腫瘍を膠芽腫腫瘍と特定するステップと；腫瘍の画像を受け取るステップと；そして膠芽腫腫瘍のための拡散アルファエミッター放射線療法（ＤａＲＴ）線源のレイアウトを提供するステップであって、線源は、長さ１センチメートルあたり１．４～３．１マイクロキュリーのラドン放出率有する、ステップと；を有する方法が提供される。選択肢としてレイアウトを提供するステップは、腫瘍内の線源間の間隔が４ミリメートル以下であるレイアウトを提供するステップを有する。選択肢として線源が、長さ１センチメートルあたり１．８～２．６マイクロキュリーの間のラドン放出率を有する。

本発明の実施形態によれば、さらに放射線療法を準備するための装置であって：腫瘍に関する情報を受信するための入力インタフェースと；腫瘍が膠芽腫であると決定し、そして腫瘍に対する拡散アルファエミッター放射線療法（ＤａＲＴ）線源のレイアウトを生成するように構成されたプロセッサであって、レイアウト内の線源は、長さ１センチメートルあたり１．４～３．１マイクロキュリーのラドン放出率を有し、隣接する線源間の距離が５ミリメートル以下の規則的なパターンでレイアウト内の線源が配置される、プロセッサと；そして人間のオペレータにレイアウトを表示するための出力インタフェースと；を有することを特徴とする装置が提供される。

本発明の実施形態によれば、さらに放射線療法を準備する方法であって：膠芽腫腫瘍に対する拡散アルファエミッター放射線療法（ＤａＲＴ）線源の要求を受け取るステップと；膠芽腫腫瘍に必要な放射線療法線源の数を決定するステップと；決定された数の放射線療法線源を含むキットを提供するステップであって、線源は、長さ１センチメートルあたり１．４～３．１マイクロキュリーのラドン放出率を有する、ステップと；を有することを特徴とする方法が提供される。

選択肢として必要な放射線療法線源の数を決定するステップは、４ミリメートル以下の線源間の間隔を有する線源によって腫瘍の範囲が覆われるように、必要な線源の数を決定するステップを有する。選択肢として線源が、長さ１センチメートルあたり１．８～２．６マイクロキュリーの間のラドン放出率を有する。

本発明の実施形態によれば、さらに膠芽腫腫瘍に移植するための拡散アルファエミッター放射線療法（ＤａＲＴ）線源であって、ＤａＲＴ線源は、長さ１センチメートルあたり１．４～３．１マイクロキュリーのラドン放出率を有するが提供される。選択肢としてラドン放出率が長さ１センチメートルあたり１．８～２．６マイクロキュリーの間である。

本発明の実施形態によれば、さらに膠芽腫腫瘍に移植するための拡散アルファエミッター放射線療法（ＤａＲＴ）線源のキットであって：パッケージと；パッケージに配置された複数のＤａＲＴ線源であって、線源は、長さ１センチメートルあたり１．４～３．１マイクロキュリーのラドン放出率を有するＤａＲＴ線源と；を有することを特徴とするキットが提供される。選択肢として線源のラドン放出率が、長さ１センチメートルあたり１．８～２．６マイクロキュリーの間である。

本発明の実施形態によれば、さらに腫瘍を治療するための方法であって：腫瘍を膠芽腫腫瘍として識別するステップと；そして膠芽腫腫瘍として識別された腫瘍に、２つの隣接する線源の間に３．５～４．５ミリメートルの間隔を空けて規則的に配置された拡散アルファエミッター放射線療法（ＤａＲＴ）線源の配列を移植するステップと；を有することを特徴とする方法が提供される。選択肢として線源の配列を移植するステップは、六角形の配置で移植するステップであって、各線源は配列内の近隣の線源から４ミリメートル以下離れているステップを有する。

本発明の実施形態による、放射線療法を計画するためのシステムの概略図である。 本発明の実施形態による、腫瘍の放射線療法治療を準備する際に実行される行為のフローチャートである。 図３は、本発明の実施形態による、六角形の配置における線源の規則的な配置の概略図である。図４は本発明の実施形態による、ＤａＲＴ線源のキットの概略図である。 本発明の実施形態による、放射線療法線源の概略図である。 さまざまなシード間隔、鉛－２１２の漏れ確率、およびラドン－２２０と鉛－２１２の拡散長について、少なくとも１０グレイ（Ｇｙ）の公称アルファ粒子線量を確保するために必要な広範囲のラドン放出率値を示すグラフである。 さまざまなシード間隔、鉛－２１２の漏れ確率、およびラドン－２２０と鉛－２１２の拡散長について、少なくとも１０グレイ（Ｇｙ）の公称アルファ粒子線量を確保するために必要な広範囲のラドン放出率値を示すグラフである。 図６Ｅは、本発明の実施形態による、４ ｍｍ間隔、５０％の鉛－２１２漏れ、および１０ Ｇｙの放射線量に対して、さまざまな可能なラドン－２２０および鉛－２１２拡散長に対する必要なラドン放出率の値を対象範囲にわたって示す輪郭グラフである。図６Ｆは、本発明の一実施形態による、さまざまな可能なラドン－２２０および鉛－２１２拡散長に対する、腫瘍の細胞に到達すると予想される最小放射線量を示す輪郭グラフであり、長さ１ｃｍあたり３マイクロキュリーのシードが４ｍｍ間隔で移植され、５０％の鉛－２１２－漏れを想定している。 本発明の実施形態による、様々な間隔に対する安全率および膠芽腫に対するラドン放出率の範囲を示すグラフである。 図８Ａは、４Ｔ１腫瘍の組織切片における光刺激発光（ＰＳＬ）信号の空間分布を示している。サンプルデータの表示範囲は白（０～４ ｍｍ）で、フィット範囲はマゼンタの破線（０．５～３ ｍｍ）である。 ；図８Ｂは、有効拡散長を抽出するための理論モデルによって適合された、図８Ａのサンプリングされたデータの半径方向の放射性分布のグラフである。 図８Ｃは、同じ腫瘍からの別の組織学的切片におけるＰＳＬ空間分布を示しており、ここで、シード位置は、強度重心を計算するステップによって自動的に決定される。図８Ｄは、有効拡散長を抽出するための理論モデルによって適合された、図８Ｃのサンプリングされたデータの半径方向の放射性分布のグラフである。 異なる腫瘍タイプについて得られた、腫瘍質量の関数としての有効拡散長を示す図である。 異なる腫瘍タイプについて得られた、腫瘍質量の関数としての有効拡散長を示す図である。 異なる腫瘍タイプについて得られた、腫瘍質量の関数としての有効拡散長を示す図である。 図１５は、ラドン－２２０の拡散長を測定するために、デジタルオートラジオグラフィーシステムを使用して取得した、ＤａＲＴで治療した腫瘍の４つの組織切片を示す図である。図１６Ａは、ラドン－２２０拡散長の測定に使用される単一の組織切片を示している。図１６Ｂは、シード位置からの距離の関数として計算された平均カウントを示す図である。ラドン－２２０の拡散長の測定に使用されるフィッティングモデルが使用されている。

本発明のいくつかの実施形態の一態様は、異なるタイプの腫瘍を治療する際に使用されるＤａＲＴ線源のラドン放出率を、腫瘍の特徴に従って設定するステップに関する。出願人は、腫瘍内の鉛－２１２の拡散長、腫瘍内のラドン－２２０の拡散長、および鉛－２１２の漏出確率の関数として、腫瘍の細胞に到達する用量を推定するモデルを作成した。拡散長は、原子が親放射性核種の崩壊で生成された点から、原子が崩壊する点までの一般的な距離を表する。それはシードの周りの拡散原子の空間分布を決定する；シードからの半径方向の距離が１拡散長だけ増加すると、アルファ粒子の線量は約３分の１に減少する。ここで検討したラドン放出率のシードの場合、シードの周囲で１０Ｇｙのアルファ粒子線量を受ける範囲の直径は、拡散長の約１０倍である。有効拡散長を測定し、ラドン－２２０の拡散長と鉛－２１２拡散長の値の範囲を推定する方法は、付録に記載されている。鉛－２１２の漏出確率は、線源から放出された鉛－２１２原子が、崩壊する前に血液系を介して腫瘍を離れる可能性を表している。

ラドン－２２０の拡散長と鉛－２１２の漏出確率は、がん腫瘍の種類によって値が異なる。一般に、ラドン－２２０の拡散長が短いほど、同様の結果を達成するためにより多くの放射性が必要になる。出願人は、様々なタイプの腫瘍におけるラドン－２２０の拡散長を推定し、したがって、これらの腫瘍タイプの治療に使用される供給線源のラドン放出率を決定した。

図１は、本発明の実施形態による、放射線療法を計画するためのシステム１００の概略図である。治療は一般に、破壊される腫瘍への複数の線源の移植を含む。システム１００は、放射線療法を必要とする腫瘍の画像を取得する画像化カメラ１０２を備える。さらに、システム１００は、医師などの人間のオペレータからの入力を受信するための、キーボードおよび／またはマウスなどの入力インタフェース１０４を含む。代替的または追加的に、システム１００は、リモートコンピュータまたは人間のオペレータから命令および／またはデータを受信するための通信インタフェース１０６を備える。システム１００はさらに、腫瘍内の放射線療法線源のレイアウト計画を生成し、したがって出力インタフェース１１０を介して腫瘍の治療のための放射線療法線源のそれぞれのキットの詳細を提供するように構成されたプロセッサ１０８を備える。出力インタフェース１１０は、ディスプレイおよび／または通信ネットワークに接続されうる。プロセッサ１０８は、選択肢として、ソフトウェアを実行して以下に説明するタスクを実行するように構成された汎用ハードウェアプロセッサを備える。代替的または追加的に、プロセッサ１０８は、信号処理プロセッサ、デジタル信号プロセッサ（ＤＳＰ）またはベクトルプロセッサなどの専用プロセッサを含み、本明細書に記載のそのタスクを実行するための適切なソフトウェアで構成される。他の実施形態では、プロセッサ１０８は、そのタスクを実行するために、ＦＰＧＡまたはＡＳＩＣなどのハードウェアで構成された専用のハードウェアプロセッサを備える。

いくつかの実施形態では、プロセッサ１０８は、例えば、その開示は参照により本明細書に組み込まれる、２０２１年１月５日に出願され、「アルファ粒子放射線療法のための治療計画」と題されたＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＩＢ２０２１／ ０５００３４に記載されるように、腫瘍内の各点に到達すると予想される放射線量を推定するようにさらに構成される。

図２は、本発明の実施形態による、腫瘍の放射線療法治療を準備する際に実行される行為のフローチャートである。図２の方法は、一般に、システム１００が、腫瘍の画像および／または腫瘍のタイプなどの腫瘍に関する入力を受信するステップ（２０２）から始まる。腫瘍に挿入される線源間の間隔が腫瘍に対して選択され（２０４）、したがって、腫瘍の治療キットに含まれる線源の数が決定される（２０６）。さらに、治療期間が選択される（２０８）。線源のラドン放出率も選択される（２１０）。いくつかの実施形態では、腫瘍内の線源のレイアウトに関する指示も準備される（２１２）。その後、選択されたパラメータの線源の数を含むキットが準備され（２１４）、適切な滅菌パッケージにパッケージ化される。いくつかの実施形態では、この方法は、治療手順をさらに含む。それらの実施形態では、この方法は、例えば、準備された（２１２）レイアウトに従って、キットからの供給線源を腫瘍に移植する（２１６）ステップを含む。いくつかの実施形態では、この方法は、選択された（２０８）期間の後に線源を除去する（２１８）ステップを含む。他の実施形態では、線源は除去されず、患者に残る。

いくつかの実施形態において、腫瘍のタイプは、生検で採取された腫瘍の一部および／または腫瘍の画像から決定される腫瘍内の血管の量および／または密度の分析などの臨床的および／または組織病理学的観察に基づいて決定される。腫瘍の種類は、例えば、扁平上皮癌、基底細胞癌、神経膠芽細胞腫、肉腫、膵臓がん、肺癌、前立腺癌、乳癌、および結腸直腸癌を含むリストから選択される。

いくつかの実施形態では、線源は、腫瘍内の各点と線源の少なくとも１つとの間で比較的短い距離を達成する、規則的な幾何学的パターンのレイアウト内に配置される。

図３は、本発明の実施形態による、六角形の配置１６０における線源の規則的な配置の概略図である。六角形の配置１６０では、線源が治療される腫瘍に入る表面は、六角形１６４に分割され、各六角形の中心１６２は、線源の挿入のために指定される。線源を挿入するための中心１６２は、各２つの線源間の正三角形の頂点に配置され、本明細書では、距離１６６はレイアウトの間隔と呼ばれる。六角形１６４は、中心１６２をそれらの最も近い６つの隣接する中心１６２に接続する線への二等分線によって形成される。線源からの放射線の最小線量は、三角形の重心にあり、それらは六角形の頂点にある。選択肢として、線源間の間隔は、５ミリメートル未満、４．５ミリメートル以下、４ミリメートル以下、３．５ミリメートル以下、または３ミリメートル以下である。以下で説明するように、線源間の間隔は、特定のがんの種類の治療計画を決定する上で非常に重要である。

線源間の間隔は、安全限界に近い可能性のある放射性レベルを使用せずに腫瘍の破壊を確実にしたいという願望、それは小さな間隔を必要とするが、と、単純な手順の単純さとの間の妥協点として、選択肢として選択される（２０４）。一般に、放射性レベルが高すぎないシードで腫瘍を破壊すると依然として考えられている最大の間隔が選択される。ラドン－２２０と鉛－２１２は異なる腫瘍タイプで異なる拡散長を持ち、したがってＤａＲＴ線源は異なる腫瘍タイプで異なる有効範囲を持っているため、間隔は腫瘍のタイプに応じて選択される（２０４）。さらに、腫瘍の種類が異なれば、必要な放射線量も異なる。いくつかの実施形態では、間隔は、腫瘍の治療のタイプに従って選択される（２０４）。治療の１つのタイプは、腫瘍の細胞を完全に破壊するステップを目的としている。別の種類の治療は、腫瘍の塊を肉眼では見えないサイズ、または腫瘍を切除可能にするサイズに縮小するステップを目的としている。完全に破壊するには、通常、線源の放射性レベルを高くするか、線源間の間隔を狭くする必要がある。

代替的または追加的に、間隔を選択する際に（２０４）、患者の体内の腫瘍の位置へのアクセス可能性が考慮される。たとえば、カテーテルまたは内視鏡でアクセスする必要のある内臓の腫瘍の場合、簡単にアクセスできる同様の腫瘍よりも広い間隔が好ましい。いくつかの実施形態では、線源間の間隔は、線源の移植の時間および複雑さを考慮しながら選択される。間隔が小さいほど、より多くの線源が必要になり、それに応じて線源の埋め込み時間が長くなる。したがって、本発明のいくつかの実施形態によれば、腫瘍の破壊を依然として可能にする最大の間隔が使用される。

図４は、本発明の実施形態によるＤａＲＴ線源２１のキット７００の概略図である。キット７００は、腫瘍に挿入するための複数のアルファエミッター放射線療法線源２１を含む滅菌パッケージ７０２を含む。

選択肢として、線源２１は、放射線がケーシングから出るのを防ぐバイアルまたは他のケーシング７０６内に提供される。いくつかの実施形態では、ケーシングは、グリセリンなどの粘性液体で満たされ、これは、参照により本明細書に組み込まれる、「放射線療法シードおよびアプリケータ」と題されたＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＩＢ２０１９／０５１８３４に記載されているように、ラドン原子がケーシング７０６から逃げるのを防ぐ。いくつかの実施形態では、キット７００は、ＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＩＢ２０１９／０５１８３４に記載されているように、線源２１を患者に挿入するために使用されるシードアプリケータ７０８をさらに含む。選択肢として、アプリケータ７０８は、その中に１つまたは複数の供給線源２１が事前に装填されて提供される。このオプションに従って、ケーシング７０６内の別個の線源２１は、プリロードされた線源の数より多くが必要とされる場合のために提供される。あるいは、ケーシング７０６内の線源２１はキット７００に提供されておらず、アプリケータ７０８内の線源のみがキット７００に含まれている。

腫瘍の治療キット７００に含まれる線源の数は、選択された間隔と線源のレイアウトに従って、腫瘍全体をカバーするために決定される（２０６）。いくつかの実施形態では、追加の１０～２０％の供給線源が治療キットで提供される。

治療の期間（例えば、シードが腫瘍に留まる時間）は、所望の治療（例えば、完全な破壊、質量の減少）に従って、オペレータによって選択肢として選択される。いくつかの実施形態では、治療の期間は、患者の体内での腫瘍の位置および線源の除去のための患者の利用可能性などの腫瘍のパラメータに基づいて事前に選択される（２０８）。あるいは、治療の進行に基づいて、治療中に治療の期間が選択される（２０８）。

線源の放射性とそれらの離脱確率は、選択された間隔、治療期間、および腫瘍の種類に応じて、選択肢として選択される（２１０）。いくつかの実施形態では、線源の放射性およびそれらの離脱確率は、腫瘍の治療のタイプに応答してさらに選択される。たとえば、オペレータが腫瘍の細胞の完全な破壊を目指すべきであると示した場合、肉眼監視からの腫瘍の除去、または切除可能にするために腫瘍サイズを縮小する必要がある。選択肢として、線源の放射性および線源の離脱確率は、腫瘍全体の各点で少なくとも特定の放射線量を達成する目的で腫瘍のタイプに応じて選択され、それは以下でより詳細に説明される。

単一の小さな腫瘍に対する放射線の過剰摂取のリスクは低いが、大きな腫瘍および／または複数の腫瘍を治療する場合、治療には数百の線源の移植が含まれる場合があることに留意されたい。このような場合、患者に過剰な放射線を照射することを防ぐために、線源の放射性を正確に調整することが重要である。一般に、患者に数ミリキュリー（例えば、２～５）ミリキュリーを超える放射性レベルを移植することは望ましくないと考えられている。ただし、念のため、現在、約１ミリキュリーの制限が使用されている。１７０センチメートル以上のシードを必要とする大きな腫瘍の場合、これにより、１センチメートルの長さのシードの放射性に約６マイクロキュリーの制限が設定される。ラドン放出率に関しては、３８～４５％の離脱率を考えると、これは約２．５マイクロキュリーの制限を設定する。この制限は、すべての腫瘍タイプで同じではない。多形性膠芽腫（ＧＢＭ）、前立腺癌、乳がん、扁平上皮がんなどの一部の腫瘍タイプは、一般に、小さい場合は放射線による治療が期待される。したがって、使用するシードの数とその全長は１７０ｃｍ未満であると予想され、より高いラドン放出率を使用することができる。膵臓などの他の種類のがんは、大きな腫瘍の放射線療法が必要になると予想される。黒色腫や結腸直腸などのさらなるがんの種類では、いくつかの異なる腫瘍に対して放射線療法が必要になると予想される。これらの種類のがんには、全長１７０ｃｍ以上のシードが必要な場合がある。

図２の行為は、必ずしも提示された順序で実行されるとは限らないことに注意されたい。例えば、治療期間に応じて線源の放射性が選択されない（２１０）場合、治療期間を選択する（２０８）前に、またはそれと並行して、線源の放射性を選択（２１０）することができる。別の例として、レイアウトの準備およびキットの準備は、同時にまたは任意の所望の順序で実行することができる。

図５は、本発明の実施形態による、放射線療法線源２１の概略図である。放射線療法線源２１は、対象の身体に挿入するように構成された支持体２２を含む。放射線療法線源２１は、例えば、参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第８，８９４，９６９号に記載されているように、支持体２２の外面２４上にラジウム－２２４の放射性核種原子２６をさらに含む。説明を容易にするために、原子２６ならびに放射線療法線源２１の他の構成要素は、不釣り合いに大きく描かれていることに留意されたい。原子２６は、一般に、放射性核種原子２６が支持体を離れないように支持体２２に結合されるが、放射性崩壊の際、２８として象徴的に示されるそれらの娘放射性核種は、崩壊に起因する反跳のために支持体２２を離れることができる。崩壊のために支持体を離れる娘放射性核種２８のパーセンテージは、離脱確率と呼ばれる。原子２６の支持体２２への結合は、いくつかの実施形態では、熱処理によって達成される。代替的または追加的に、コーティング３３は、放射性核種原子２６の放出を防止し、および／または放射性崩壊時に娘放射性核種２８の放出率を調節する方法で、支持体２２および原子２６を覆う。娘の放射性核種は、反動のためにコーティング３３を通過して放射線療法線源２１から出ることができるか、または反動がそれらをコーティング３３に持ち込み、そこから拡散によって出ることができる。いくつかの実施形態では、図５に示すように、コーティング３３に加えて、厚さＴ１の内部コーティング３０が支持体２２上に配置され、放射性核種原子２６が内部コーティング３０に付着される。しかし、すべての実施形態が内部コーティング３０を含む訳ではなく、その場合、放射性核種原子２６は支持体２２に直接付着している。

いくつかの実施形態では、支持体２２は、患者の腫瘍内に完全に移植するためのシードを含み、ロッドまたはプレートなどの任意の適切な形状を有し得る。支持体２２は、完全に埋め込まれる代わりに患者内に部分的にのみ埋め込まれ、針、ワイヤー、内視鏡の先端、腹腔鏡の先端、または任意の他の適切なプローブの一部である。

いくつかの実施形態では、支持体２２は円筒形であり、少なくとも１ミリメートル、少なくとも２ミリメートル、または少なくとも５ミリメートルの長さを有する。選択肢として、シードの長さは５～６０ ｍｍ（ミリメートル）である。支持体２２は、選択肢として、０．７～１ｍｍの直径を有するが、選択肢として、より大きなまたはより小さな直径の供給線源が使用される。特に、小さな間隔の治療レイアウトの場合、支持体２２は、選択肢として、０．７ｍｍ未満、０．５ｍｍ未満、０．４ｍｍ未満、または０．３ｍｍ以下の直径を有する。

支持体２２の放射性は、ここでは、線源の長さ１センチメートルあたりのマイクロキュリーの単位で測定される。腫瘍の大部分に到達する放射線量は、線源を離れる放射性核種によって支配されるため、「ラドン放出率」の尺度は、本明細書では、線源での放射性と離脱確率の積として定義される。たとえば、１センチメートルの長さあたり２マイクロキュリーの放射能と４０％の離脱確率を持つ線源は、１センチメートルの長さあたり０．８マイクロキュリーのラドン放出率を持っている。

離脱確率は、支持体２２の表面内の放射性核種原子２６の深さ、および／またはコーティング３３の種類と厚さに依存する。支持体２２の表面への放射性核種原子２６の注入は、一般に、放射線療法装置２１の熱処理により達成され、そして原子２６の深さは、熱処理の温度および／または持続時間を調整することによって制御可能である。いくつかの実施形態では、離脱確率は約３８～４５％の間である。あるいは、より高い離脱確率は、例えば、「近接照射療法装置用のポリマーコーティング」と題されたＰＣＴ公開ＷＯ２０１８／２０７１０５に記載されている方法のいずれかを使用して達成され、その開示は参照により本明細書に組み込まれる。他の実施形態では、その開示が参照により本明細書に組み込まれる「強化されたベータ治療を伴う拡散アルファエミッター放射線療法」と題された米国仮特許出願第６３／１２６，０７０に記載されているような、より低い離脱確率が使用される。

腫瘍に到達するすべてのアルファ線が、崩壊時に支持体２２を離れるラドン－２２０の娘放射性核種２８によるものではないことに注意されたい。放射性核種原子２６の崩壊から生成されたラドン－２２０の娘放射性核種２８の一部は、支持体２２に残る。娘放射性核種２８が崩壊すると、娘の放射性核種、たとえば、プロトニウム－２１６は、反動のために支持体２２を離れることがある。プロトニウム２１６の崩壊時に生成された鉛－２１２は、反動のために支持体２２を離れる可能性がある。

一般に、放射性核種原子２６は、放射性核種原子２６自体が支持体２２を離れることを防ぐ方法で支持体２２に結合される。他の実施形態では、放射性核種原子２６は、崩壊することなく、例えば、拡散によって、例えば、参照により本明細書に組み込まれる、「放射性核種の制御放出」と題されたＰＣＴ公開ＷＯ２０１９／１９３４６４に記載された方法のいずれかを使用して、放射性核種原子２６が支持体を離れることを可能にする方法で支持体２２に結合される。拡散は、放射性核種原子の早期離脱を最初は防止するが、腫瘍への移植後に崩壊して拡散を可能にする生体吸収性コーティングを使用することによって選択肢として達成される。

腫瘍内の線源から放出される放射線の総量は、本明細書では「放出されたラドンの累積放射性」と呼ばれ、線源のラドン放出率と線源が腫瘍内にとどまる時間に依存する。線源が長期間腫瘍内に放置されている場合、たとえばラジウム－２２４線源の場合は１か月以上、放出されたラドンの累積放射能は、線源のラドン放出率にラジウムの平均寿命を掛けた積に達し、それは６３日または８７．１２時間で、ｌｎ２で割った値、約０．６９３である。たとえば、１マイクロキュリー（μＣｉ）＝ ３７，０００ベクレル（Ｂｑ）のラドン放出率を持つラジウム－２２４線源は、約４．６５１メガベクレル（ＭＢｑ）時間の放出されたラドンの累積放射能を持っている。放出されたラドンの同じ量の累積放射性は、より短い期間、より高いラドン放出率を有する供給線源を移植することによって達成され得ることに留意されたい。このような短い期間の場合、累積放射性は次のようになる：

ここで、Ｓ（０）は、腫瘍に挿入されたときの線源のラドン放出率、τ はラジウム－２２４の平均寿命、ｔ は時間単位の治療期間である。たとえば、２週間の治療は、次の累積放射性を提供する：

腫瘍の破壊を達成するために必要な線源の放射性量は、腫瘍の種類や線源の間隔によって大きく異なる。したがって、腫瘍の種類ごとに、その特定の腫瘍の種類に必要な放射性を特定することが重要である。移植された線源の放射性に従って、腫瘍の各点に到達する放射線量を計算する方法は、２０２１年１月５日に出願された「アルファ粒子放射線療法の治療計画」と題された米国特許出願公開第１７／１４１，２５１号に記載され、その開示は、参照により本明細書に組み込まれる。これらの計算方法を使用して、必要なラドン放出率は、腫瘍内の鉛－２１２の拡散長、腫瘍内のラドン－２２０の拡散長、腫瘍に埋め込まれた線源間の間隔、腫瘍からの鉛－２１２の漏出確率と、腫瘍内の各場所に到達するために必要な放射線量の関数として計算されうる。

図６Ａ～６Ｄは、上記のパラメータの異なる値について、少なくとも１０グレイ（Ｇｙ）の公称アルファ粒子線量を確保するために必要とされる広範囲のラドン放出率値を示すグラフである。必要な公称アルファ粒子線量は腫瘍の種類によって異なり、２０～３０ Ｇｙにもなる可能性があるため、１０Ｇｙレベルが参照として選択される。１０ Ｇｙ以外の目標線量に必要なシード放射性を得るには、１０Ｇｙのシード放射性に目標線量と１０Ｇｙの比率を掛ける必要がある。図６Ａは、鉛漏れ確率が８０％、間隔が３．５ｍｍの場合の、ラドン－２２０拡散長の３つの異なる値について、鉛－２１２拡散長の関数として必要なラドン放出率を示している。図６Ｂは、鉛漏れ確率が４０％の場合の同様のグラフである。図６Ｃは、４ｍｍ間隔で鉛漏れ確率が８０％の場合の同じグラフを示し、図６Ｄは、４ｍｍ間隔で４０％の鉛漏れ確率で必要なラドン放出率を示している。読者は、可能なラドン放出率値の範囲が非常に大きいことを理解し、以下の議論は、特定の腫瘍タイプに使用される狭い範囲に関するガイダンスを提供する。

図６Ｅは、本発明の実施形態による、対象範囲にわたるさまざまな可能なラドン－２２０および鉛－２１２拡散長について、４ ｍｍ間隔、５０％の鉛－２１２漏れ、および１０Ｇｙの放射線量に対して必要なラドン放出率の値を示す輪郭グラフである。

図６Ｆは、本発明の実施形態による、さまざまなラドン－２２０および鉛－２１２の拡散長の可能性に対して、長さ１ｃｍあたり３マイクロキュリーのシードが４ｍｍ間隔で埋め込まれた腫瘍の細胞に到達すると予想される最小放射線量を示す輪郭グラフであり、５０％の鉛－２１２漏れを想定している。

図６Ｅに見られるように、必要なラドン放出率は、拡散長が異なると大幅に異なる。腫瘍の種類が異なれば拡散長も異なるため、必要なラドン放出率は腫瘍の種類によって異なる。

さまざまな種類の腫瘍における鉛－２１２の拡散長とラドン－２２０の拡散長を推定するために、出願人はさまざまな種類の腫瘍とさまざまなサイズの腫瘍に対して２つのクラスの実験を行った。最初の実験クラスでは、出願人はマウスで生成された腫瘍内に線源を埋め込み、数日後に腫瘍を解剖し、腫瘍のさまざまなポイントに到達した実際の放射性を測定した。これらの測定値は上記の式に当てはまり、したがって腫瘍内の有効な長期拡散長が推定される。この有効拡散長は、ラドン－２２０と鉛－２１２の拡散長の大きい方のものである。

腫瘍をマウスから取り出して凍結し、マウスから腫瘍を取り出した後すぐに腫瘍をスライスできるようにした。その後、腫瘍を約１０ミクロンの厚さのスライスに切断した。ホルマリンによる固定は、切片化の直後に、ガラススライド上に置かれた組織学的スライス上に直接、短時間（分）行われた。固定後、スライドを密閉ボックス内の富士リン光イメージングプレート上に１時間置いた。スライドは、放射性崩壊によるプレートの汚染を避けるために、薄いマイラーフォイルによってプレートから分離された。続いて、プレートを蛍光イメージングオートラジオグラフィーシステム（Ｆｕｊｉ ＦＬＡ－９０００）でキャンし、組織学的スライス内の鉛－２１２の空間分布を記録した。

有効な長期拡散長の測定の詳細については、以下の付録Ａで説明する。

第２のクラスの実験は、第１のクラスと似ているが、数日待つのではなく、線源挿入の約３０分後に腫瘍が除去された。このような短い期間の後の放射性の分布は、主にラドン－２２０の拡散によるものと考えられる。これは、ラドン－２２０の空間分布が非常に速く安定する一方で、鉛－２１２から生じる寄与が線源挿入後１．５～２日でゼロから最大値に増加し、線源挿入後３０分では十分に低いからである。ラドン－２２０の拡散長の測定の詳細については、以下の付録Ｂで説明する。

ラドン－２２０の拡散長の初期の測定では、０．２３～０．３１ｍｍの値が検知された。ただし、測定回数は比較的少なかった。上記の測定の最近の結果は、驚くべきことに、長期実験と短期実験の間に有意差がないことを示した。したがって、出願人は、鉛－２１２の拡散長がラドン－２２０の拡散長よりも短いと仮定している。したがって、出願人は、鉛－２１２が約０．２ミリメートルであると想定している。図６Ｅに見られるように、ラドン－２２０の拡散長の値の範囲では、鉛－２１２の拡散長への依存性が弱いため、この仮定が使用されている。測定されたラドン－２２０拡散長は、次の表１に複数のがんの種類についてまとめられている。

当技術分野で知られているように、異なる腫瘍タイプは、それらの細胞を破壊するために異なる線量の放射線を必要とする。表１には、さまざまな種類のがん腫瘍に必要な生物学的実効線量（ＢＥＤ）がグレイ相当（ＧｙＥ）で示されている。これらの線量値は、光子ベースの放射線（Ｘ線またはガンマ線）用である。アルファ線は細胞にとってより致命的であると考えられているため、グレイでのアルファ線の線量に、現在５と推定されている相対生物学的効果（ＲＢＥ）と呼ばれる補正係数を掛けて、グレイ相当のＢＥＤ（ＧｙＥ）に変換する。ＤａＲＴのＢＥＤは、アルファ線量にＲＢＥを掛けたものと、ラジウム－２２４とその娘から生じるベータ線量の合計である。

鉛－２１２の漏出確率は、腫瘍の中心部では比較的低いが、腫瘍の周辺部では約８０％に達する。腫瘍全体の細胞破壊を確実にするために、出願人は、線源のラドン放出率を選択する際に８０％の漏出確率値を使用した。

特定の腫瘍タイプ用のシードの望ましい間隔とラドン放出率を推定するために、出願人は、腫瘍タイプに必要な線量、放射性レベルのスパンによって提供されるベータ放射線量、およびアルファ線によって提供されるべき必要な残りの線量を推定する。アルファ線線量は、間隔のスパンとラドン放出率に対して推定され、推定された提供線量と必要な線量の比率である安全率は、間隔のスパンとラドン放出率に対して計算される。安全率は、線源の配置で発生する可能性のある不正確さを克服するために必要であり、その結果、一部の線源は、規定の間隔よりも大きい間隔で分離される可能性がある。さらに、腫瘍は不均一であり、拡散長にいくつかの局所的な変動がある可能性がある。

出願人は、治療に必要な間隔とラドン放出範囲を定義するものとして、１．５～４の安全率範囲を選択した。この安全率は、提供された放射線によって腫瘍が破壊されるのに十分な安全性を提供すると考えられ、一方で血液を介した腫瘍からの鉛－２１２の漏出とその後のさまざまな器官での取り込みから生じる全身放射線から患者を危険にさらすほど高くはない。

与えられた腫瘍タイプについて、同じ安全率を異なる間隔のペアとラドン放出率で達成することができる。線源を４．５ｍｍや５ｍｍなどの比較的大きい間隔で配置する場合、線源のラドン放出率は、長さ１センチメートルあたり１．５マイクロキュリー超など、高くする必要がある。対照的に、線源間の間隔が４ ｍｍ未満の場合、線源には比較的低いラドン放出率が割り当てられうる。

選択された安全率の範囲が与えられると、適切な線源間隔が選択される。上記のように、放射性レベルが高すぎないシードで腫瘍を破壊すると依然として考えられる最大の間隔が選択される。出願人は、間隔の選択を０．５ミリメートルの段階に制限している。これは、シード配置の不正確さのレベルに近いと考えられている。これらの不正確さは、安全率で考慮される。

間隔を選択した後、間隔と安全率に対応するラドン放出率の範囲が選択される。この範囲のラドン放出率は、計算が実行された腫瘍タイプの腫瘍の治療において最良の結果を提供すると考えられている。ラドン放出率の選択された範囲は、範囲を選択するために使用される特定の間隔と共に使用されることに限定されず、むしろ、安全マージンのために、選択された間隔を囲む間隔の範囲で使用できることに留意されたい。

表１に記載されているように、膠芽腫の有効な長期拡散長は約０．２９ ｍｍと推定され、必要な線量は約１００ＧｙＥである。

表２は、膠芽腫において、いくつかの間隔とラドン放出率について、ベータ線量、対応する必要なアルファ線線量、推定アルファ線線量、および結果として生じる安全率を示している。
図７は、本発明の実施形態による、膵臓癌における、様々な間隔およびラドン放出率の範囲に対する安全率を示すグラフである。

図７から、出願人は、４ミリメートルの間隔では、実質的に２．５マイクロキュリーを超えるラドン放出率のシードが必要であると判断した。このような高い放射性レベルを回避するために、線源のラドン放出率を選択する際に３．５ミリメートルの間隔が想定されている。実際に使用される間隔は、選択肢として３．９ミリメートルより短く、３．８ミリメートルより短く、３．７ミリメートルより短く、または３．６ミリメートルよりさらに短くなる。一方、実際に使用される間隔は、選択肢として３．１ミリメートルを超える、３．２ミリメートルを超える、３．３ミリメートルを超える、または３．４ミリメートルを超えることもある。

３．５ミリメートルの間隔では、１．５～４の間の安全率は長さ１センチメートルあたり１．４～３．１マイクロキュリーのラドン放出率に対応する。このレンジの上位部分は比較的高いが、患者の頭部の腫瘍の治療の成功の重要性、アクセスの困難さ、および腫瘍が比較的小さいと予想されることから、このラドン放出率のレンジは妥当である。長期治療の場合、これは、１センチメートルあたり約６．５ＭＢｑ時間から１４．３ＭＢｑ時間の間の放出されたラドンの累積放射性に対応する。

いくつかの実施形態では、治療の成功の可能性を高めるために、長さ１センチメートルあたり少なくとも１．５マイクロキュリー、長さ１センチメートルあたり少なくとも１．７マイクロキュリー、長さ１センチメートルあたり少なくとも１．８マイクロキュリー、さらには少なくとも２．０マイクロキュリーのラドン放出率が膠芽腫に使用される。いくつかの実施形態では、患者が曝される放射線の量を減らすために、ラドン放出率は、長さ１センチメートルあたり３．０以下、２．８以下、２．５以下、または２．２マイクロキュリー以下でさえある。他の実施形態では、１．５～２．５の安全率が使用され、したがって、ラドン放出率は、長さ１センチメートルあたり１．４～２．３マイクロキュリーである。さらに他の実施形態では、３～４の間の安全率が使用され、したがって、シード２１のラドン放出率は、長さ１センチメートルあたり２．６５～３．１マイクロキュリーである。

代替的または追加的に、線源には、選択肢として、１センチメートルあたり少なくとも７ ＭＢｑ時間、１センチメートルあたり少なくとも８ ＭＢｑ時間、１センチメートルあたり少なくとも９ ＭＢｑ時間、さらには１センチメートルあたり少なくとも１０ ＭＢｑ時間が含まれる。一方、線源には、選択肢として１センチメートルあたり１２ ＭＢｑ時間未満、または１センチメートルあたり１１ ＭＢｑ時間未満が含まれる。

（結論）
上記の方法および装置は、装置を使用する方法および方法を実行するための装置を含むものとして解釈されるべきであることが理解されよう。一実施形態に関して説明された特徴および／またはことは、他の実施形態とともに使用され得る場合があり、本発明のすべての実施形態が、特定の図に示されている、特定の実施形態の１つに関して説明されている特徴および／またはことのすべてを有するわけではないことを理解されたい。タスクは、必ずしも説明されている正確な順序で実行されるとは限らない。

上記の実施形態のいくつかは、本発明に必須ではない可能性があり、例として記載されている構造、行為または構造および行為の詳細を含み得ることに留意されたい。本明細書に記載の構造および行為は、当技術分野で知られているように、構造または行為が異なっていても、同じ機能を実行する同等物と交換可能である。上記の実施形態は、例として引用されており、本発明は、本明細書で特に示され、記載されたものに限定されない。むしろ、本発明の範囲は、上記の様々な特徴の組み合わせおよびサブ組合せの療法、ならびにそれらの変形および修正を含む。

（付録Ａ）
（有効拡散長の測定）
腫瘍接種の７～２０日後で、腫瘍の横方向の直径が約６～１５ｍｍの時に、２～３ｕＣｉ^２２４Ｒａを運ぶ単一のＤａＲＴシード（長さ６．５ ｍｍ、外径０．７ ｍｍ）をマウス媒介腫瘍の中心に挿入する。４～５日後、腫瘍を（全体として）切除し、シード中心の推定位置でシード軸に垂直に２つに分割する。次に、外科用ピンセットを使用してシードを引き出し、ガンマカウンターで測定するために水を満たしたチューブに入れる。腫瘍は約８０℃で１時間保持される。次に、それをドライアイスに入れ、同じガンマカウンターで測定し、含まれる^２１２Ｐｂの放射能を測定する。シードと腫瘍の放射性の測定値は、腫瘍からの^２１２Ｐｂの漏出確率を決定するために使用される。

ガンマ測定の直後に、腫瘍の療法の半分がクリオスタットミクロトームによる組織学的切片化を受ける。切片を２５０～３００μｍ間隔で１０μｍの厚さに切断し、正に帯電したスライドガラス上に置き、４％パラホルムアルデヒドで固定する。通常、腫瘍ごとに５～１５の切片があり、長さは１．５～５ｍｍである。準備後すぐに、スライドガラスを下向きにして１時間、１２μｍのマイラーフォイルで保護されたリン光イメージングプレート（Ｆｕｊｉｆｉｌｍ ＴＲ２０４０Ｓ）に置き、遮光ケースに入れる。^２１２Ｐｂ子孫原子、^２１２Ｂｉおよび^２１２Ｐｏの崩壊のセクションから放出されたアルファ粒子は、フォイルを貫通し、リン光イメージングプレートの放射性層にエネルギーを蓄積する。次に、プレートを蛍光イメージングスキャナー（Ｆｕｊｉｆｉｌｍ ＦＬＡ－９０００）で読み取る。

各腫瘍切片について、結果は局所的な^２１２Ｐｂ放射性に比例する２次元強度マップである。スライドと同時に測定された適切なキャリブレーションサンプルを使用して、強度（光刺激発光の単位）が^２１２Ｐｂの放射性に変換される。シードがセクションを横切るポイントは、放射性マップに「穴」が表示されるか、放射性分布の重心を取得することによって識別される。例を８Ａ－８Ｄに示す。推定シード位置を中心とする対象領域（ＲＯＩ）を定義し、半径が０．５～３ｍｍの範囲で幅０．１ｍｍの同心リングに分割する。リングごとに、放射性の平均値を計算する。ＲＯＩが腫瘍セクションのレンジを超えている場合、または組織や画質が低下しているレンジが含まれている場合、リング平均は限られた方位角セクターで取得される。次に、原点からの半径方向の距離（推定シード位置）の関数として得られた放射性の曲線は、拡散漏れモデルに基づいて、シードからの半径方向の放射性分布を表す関数によって数値的に適合される。計算では、シードを画像に垂直な線源として記述する。線源は多数の点のようなセグメントに分割され、それぞれが画像の平面内の特定のピクセルに放射性

を提供する。この式で、ｒ は線源セグメントと検討中のピクセルの間の距離であり、ＡとＬ_Ｐｂは自由パラメータであり、その値は曲線全体への適合を最適化するように調整される（図８Ａ－８Ｄ）。Ｌ_ｅｆｆに対して得られた値は、セクションの有効拡散長の推定値として使用される。すべてのセクションでのＬ_ｅｆｆの平均値は、腫瘍の有効な（または優勢な）拡散長を表すために使用され、不確実性はすべてのセクションで得られた値の標準偏差に等しくなる。

図８Ａは、４Ｔ１腫瘍の組織切片における光刺激発光（ＰＳＬ）信号の空間分布を示しており、サンプリングされたデータの領域は白（０～４ ｍｍ）で示され、フィット領域はマゼンタの破線（０．５～３ ｍｍ）で示されている。シード位置は手動で決定される。
図８Ｂは、拡散漏れモデルによって適合された、図８Ａのサンプリングされたデータの放射状放射性分布のグラフである。
図８Ｃは、同じ腫瘍の別の組織切片におけるＰＳＬ空間分布を示している。ここでは、強度の重心を計算することによってシード位置が自動的に決定される。
図８Ｄは、拡散漏れモデルによって適合された、図８Ｃのサンプリングされたデータの放射状放射性分布のグラフである。
図９は、膵臓腫瘍の腫瘍質量の関数としての有効拡散長の測定値を示している。
図１０は、前立腺腫瘍の腫瘍質量の関数としての有効拡散長の測定値を示している。
図１１は、黒色腫腫瘍の腫瘍質量の関数としての有効拡散長の測定値を示している。
図１２は、扁平上皮癌腫瘍の腫瘍量の関数としての有効拡散長の測定値を示している。
図１３は、トリプルネガティブ乳がんの腫瘍量の関数としての有効拡散長の測定値を示している。
図１４は、ＧＢＭ腫瘍の腫瘍量の関数としての有効拡散長の測定値を示している。

（付録Ｂ）
（Ｒｎ測定方法）
ＤａＲＴシードが比較的短時間（３０分）腫瘍に挿入され、その後シードが取り除かれる（腫瘍内のＰｂの蓄積を防ぐため）。次に、腫瘍を凍結させ、シード軸に垂直な厚さ１０ μｍのセクションに切断する。これらはスライドガラス上に配置され、ホルムアルデヒドを使用して固定される。腫瘍切片は、デジタルオートラジオグラフィーシステム（ＱＳｃｉｎｔ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ、ＬＬＣによるｉＱＩＤアルファカメラ）に送られる。このシステムは、アルファ粒子のヒットを１つずつ記録し、ｘｙ座標（約２０ μｍの精度）、タイムスタンプ、および蓄積されたエネルギーに比例する信号を提供する。

ＤａＲＴ治療腫瘍の４つの組織切片からなり、ｉＱＩＤシステムを使用して取得した画像の例を図１５に示す。これは、ｉＱＩＤオートラジオグラフィーシステムを使用して取得したＤａＲＴ治療腫瘍の４つの組織切片を示している。分析のために、分析に使用される単一の組織学的セクションを示す図１６Ａに見られるように、各セクションが独立して分析されるように画像がトリミングされる。セクションごとに、中心が選択され（重心法によって、または放射性マップの「穴」を特定することによって）、中心からの半径方向の距離を増やして、アルファ粒子カウントの平均数が計算される。次に、記録された放射性マップがＤａＲＴシードに沿った微小セグメントの重ね合わせであると仮定して、結果のプロットを数値的に適合させる。各セグメントは、以下の式１を使用して計算される：

この式では、ｒ はシードセグメントと画像上の対象の点の間の半径距離、Ｌ_Ｒｎはラドン拡散長、Ａは自由パラメータである。これらの２つのパラメータ（Ｌ_Ｒｎ、Ａ）は、最小二乗近似アプローチによって検出される。

統計的変動が大きすぎる中央（ＤａＲＴシードがあった場所）と分布の遠端にある人工的な「穴」を避けるために、放射性分布の限られたレンジでフィットが実行される。適合曲線の例を図１６Ｂに示す。これは、適合関数を含む、シード位置からの距離の関数として計算された平均カウントを示している。

Claims (25)

1. 膠芽腫腫瘍を治療するための方法であって：
   腫瘍を膠芽腫腫瘍として特定するステップと；そして
   前記膠芽腫腫瘍として特定された腫瘍に、適切なラドン放出率で所定の期間、少なくとも１つの拡散アルファエミッター放射線療法（ＤａＲＴ）線源を移植するステップであって、前記線源が前記所定の期間中に長さ１センチメートルあたり６．５メガベクレル（ＭＢｑ）時間と１４．３ＭＢｑ時間の間の放出されたラドンの累積放射性を提供するステップと；
   を有することを特徴とする方法。
2. 前記少なくとも１つの放射線療法線源を移植するステップは、前記線源の配列を移植するステップを含み、各前記線源は、前記配列内の隣接する線源から４ミリメートル以下離れている、ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
3. 前記少なくとも１つの放射線療法線源を移植するステップは、前記線源の配列を六角形の配置内に移植するステップを含み、各前記線源は、前記配列内の隣接する線源から４ミリメートル以下離れている、ことを特徴とする請求項２に記載の方法。
4. 前記少なくとも１つの放射線療法線源が、長さ１センチメートルあたり１．４～３．１マイクロキュリーの間のラドン放出率を有する、ことを特徴とする請求項１～３のいずれかに記載の方法。
5. 前記少なくとも１つの放射線療法線源が、長さ１センチメートルあたり１．９～２．６マイクロキュリーの間のラドン放出率を有する、ことを特徴とする請求項４に記載の方法。
6. 前記方法は、腫瘍に少なくとも１つのＤａＲＴ線源を移植する前に所与の期間を選択し、前記線源の移植から所与の期間経過した後に前記腫瘍から前記線源を除去するステップを有する、ことを特徴とする請求項１～３のいずれかに記載の方法。
7. 放射線療法を準備する方法であって：
   腫瘍を膠芽腫腫瘍として特定するステップと；
   前記膠芽腫腫瘍の画像を受け取るステップと；そして
   前記膠芽腫腫瘍のための拡散アルファエミッター放射線療法（ＤａＲＴ）線源のレイアウトを提供するステップであって、前記線源は、長さ１センチメートルあたり１．４～３．１マイクロキュリーのラドン放出率有する、ステップと；
   を有することを特徴とする方法。
8. 前記レイアウトを提供するステップは、前記腫瘍内の前記線源間の間隔が４ミリメートル以下であるレイアウトを提供するステップを有する、ことを特徴とする請求項７に記載の方法。
9. 前記線源が、長さ１センチメートルあたり１．８～２．６マイクロキュリーの間のラドン放出率を有する、ことを特徴とする請求項７または８に記載の方法。
10. 放射線療法を準備するための装置であって：
    腫瘍に関する情報を受信するための入力インタフェースと；
    前記腫瘍が膠芽腫腫瘍であると決定し、そして前記腫瘍に対する拡散アルファエミッター放射線療法（ＤａＲＴ）線源のレイアウトを生成するように構成されたプロセッサであって、前記レイアウト内の前記線源は、長さ１センチメートルあたり１．４～３．１マイクロキュリーのラドン放出率を有し、隣接する前記線源間の距離が５ミリメートル以下の規則的なパターンで前記レイアウト内の前記線源が配置される、プロセッサと；そして
    人間のオペレータに前記レイアウトを表示するための出力インタフェースと；
    を有することを特徴とする装置。
11. 放射線療法を準備する方法であって：
    膠芽腫腫瘍に対する拡散アルファエミッター放射線療法（ＤａＲＴ）線源の要求を受け取るステップと；
    前記膠芽腫腫瘍に必要な前記放射線療法線源の数を決定するステップと；
    前記決定された数の前記放射線療法線源を含むキットを提供するステップであって、前記線源は、長さ１センチメートルあたり１．４～３．１マイクロキュリーのラドン放出率を有する、ステップと；
    を有することを特徴とする方法。
12. 前記必要な放射線療法線源の数を決定するステップは、４ミリメートル以下の線源間の間隔を有する前記線源によって前記腫瘍の範囲が覆われるように、必要な線源の数を決定するステップを有する、ことを特徴とする請求項１１に記載の方法。
13. 前記線源が、長さ１センチメートルあたり１．８～２．６マイクロキュリーの間のラドン放出率を有する、ことを特徴とする請求項１１または１２に記載の方法。
14. 膠芽腫腫瘍に移植するための拡散アルファエミッター放射線療法（ＤａＲＴ）線源であって、前記ＤａＲＴ線源は、長さ１センチメートルあたり１．４～３．１マイクロキュリーのラドン放出率を有することを特徴とするＤａＲＴ線源。
15. 前記ラドン放出率が長さ１センチメートルあたり１．８～２．６マイクロキュリーの間である、ことを特徴とする請求項１４に記載のＤａＲＴ線源。
16. 膠芽腫腫瘍に移植するための拡散アルファエミッター放射線療法（ＤａＲＴ）線源のキットであって：
    パッケージと；
    前記パッケージに配置された複数のＤａＲＴ線源であって、前記線源は、長さ１センチメートルあたり１．４～３．１マイクロキュリーのラドン放出率を有するＤａＲＴ線源と；
    を有することを特徴とするキット。
17. 前記線源のラドン放出率が、長さ１センチメートルあたり１．８～２．６マイクロキュリーの間である、ことを特徴とする請求項１６に記載のキット。
18. 腫瘍を治療するための方法であって：
    腫瘍を膠芽腫腫瘍として識別するステップと；そして
    膠芽腫腫瘍として識別された前記腫瘍に、２つの隣接する線源の間に３～４ミリメートルの間隔を空けて規則的に配置された拡散アルファエミッター放射線療法（ＤａＲＴ）線源の配列を移植するステップと；
    を有することを特徴とする方法。
19. 前記線源の配列を移植するステップは、六角形の配置で移植するステップであって、各前記線源は、前記配列内の隣接する線源から３．５ミリメートル以下離れているステップを有する、ことを特徴とする請求項１８に記載の方法。
20. 患者の膠芽腫腫瘍の治療に使用するための拡散アルファエミッター放射線療法（ＤａＲＴ）線源であって：
    少なくとも１ミリメートルの長さを有する支持体と；そして
    前記支持体に結合されたラジウム－２２４原子であって、前記線源が前記腫瘍に埋め込まれた場合、前記ラジウム－２２４原子の２０％以下が２４時間以内に崩壊することなく前記支持体を離れ腫瘍に入り、しかし崩壊すると、前記ラジウム－２２４原子の娘放射性核種の少なくとも５％は崩壊時に前記支持体を離れる、ラジウム－２２４原子と；
    を有し、
    前記線源の投与パターンは、前記線源間の間隔が３～４．５ミリメートルで、前記腫瘍全体にわたって前記膠芽腫腫瘍に前記線源を移植するステップを有し、
    前記放射線療法線源のラドン放出率は、長さ１センチメートルあたり１．４～３．１マイクロキュリーである、
    ことを特徴とするＤａＲＴ線源。
21. 前記線源の投与パターンが、前記線源間の間隔が３．１～３．９ミリメートルで、腫瘍全体にわたって膠芽腫腫瘍に前記線源を移植するステップを有する、ことを特徴とする請求項２０に記載の線源。
22. 前記放射線療法線源が、長さ１センチメートルあたり１．４～２．３マイクロキュリーの間のラドン放出率を有する、ことを特徴とする請求項２０または２１に記載の線源。
23. 前記放射線療法線源が、長さ１センチメートルあたり１．４～１．９マイクロキュリーの間のラドン放出率を有する、ことを特徴とする請求項２２に記載の線源。
24. 少なくとも１つの前記放射線療法線源が、長さ１センチメートルあたり１．９～２．６マイクロキュリーの間のラドン放出率を有する、ことを特徴とする請求項２０または２１に記載の線源。
25. 前記線源の投与パターンが、六角形の配置で、前記腫瘍全体にわたって前記膠芽腫腫瘍に前記線源を移植するステップであって、各前記線源は、配列内の隣接する線源から４ミリメートル以下離れているステップを有する、ことを特徴とする請求項２０または２１に記載の線源。

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