JP2022179508A - プロテアーゼ活性化受容体2のモジュレーター - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2015年11月13日に出願された米国仮出願U.S.S.N. 62/255,334に対する35 U.S.C.§119(e)下における優先権を主張し、当該仮出願は、本明細書において参照することにより援用される。
本発明は、国立衛生学研究所-国立糖尿病消化器腎臓疾患研究所(National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases)により付与された助成金番号R42DK101240下における政府の支援によりなされた。政府は、本発明において一定の権利を有する。
多様なホルモン、神経伝達物質および生物学的に活性な物質は、細胞膜に位置する特異的な受容体を介して、生体の機能を制御、調節または調整する。酵母および哺乳動物を含む真核生物において、これらの受容体のうちの多くは、受容体がカップリングしているグアニンヌクレオチド結合タンパク質(Gタンパク質)を活性化させることにより、細胞内シグナルの伝達を媒介する。かかる受容体は、一般に、Gタンパク質共役受容体(GPCR)と称され、Gタンパク質連動型(G protein-linked)受容体(GPLR)または7回膜貫通型ドメイン受容体(GPCR)としても知られている。GPCRに対する、特異的なシグナル伝達分子、すなわちリガンドの結合は、受容体の立体構造変化を引き起こし得、Gタンパク質に結合してこれを活性化することができる形態をもたらし、それにより、最終的に生物学的応答をもたらす細胞内イベントのカスケードの引き金を引く。典型的には、GPCRは、Gタンパク質と相互作用して、サイクリックAMP、イノシトールリン酸、ジアシルグリセロールおよびカルシウムイオンなどの細胞内セカンドメッセンジャーの合成を調節する。
X4X5X6X7X8SEX11X12X13X14X15X16X17KX19(配列番号43)を含み、ここで、X4~X19変数は、本明細書において定義されるとおりであり、野生型ヒトPAR2配列のアミノ酸残基273~288に対応する。本明細書において提供される表1は、例示のペプチド配列を列記する。ある態様において、ペプチドは、配列番号1~41から選択されるアミノ酸配列を含む。ある態様において、ペプチドは、配列番号1~41のアミノ酸配列に対して約50%~約99%相同な配列を含む。ある態様において、ペプチドは、配列番号1~41のアミノ酸配列に対して約50%~約99%同一な配列を含む。
別段に定義されない限り、本明細書において用いられる全ての技術および科学用語は、当業者により一般的に理解されるものと同じ意味を有する。以下の定義は、本願の開示および請求の範囲の解釈を補助するために提供される。本セクションにおける定義が他の場所における定義と一致しない場合は、本セクションにおいて記載される定義が支配する。
PEPDUCIN(商標)リポペプチドは、GPCRを阻害または活性化するために開発された細胞浸透性ペプチドまたはポリペプチドである(例えば米国特許第6,864,229号および同第7,696,168号を参照)。ある態様において、リポペプチドは、脂質二重層の内側表面においてGPCRを阻害する。本明細書において提供されるのは、新たなペプチドおよびリポペプチドは、プロテアーゼ活性化受容体2(PAR2)膜貫通受容体をターゲティングする。本明細書において提供される新たなペプチドおよびリポペプチドは、他のPEPDUCIN(商標)の文献において先に教示されていない新たな変異を含む。研究は、PAR2を、喘息(Schmidlin et al., J Immunol 2002, 169: 5315-5321)、関節炎(Ferrell et al., 2010)、痛覚過敏(Vergnolle et al., 2001)、神経性およびがん性疼痛(Lam et al., 2010)、がんの浸潤(Shi et al., Mol Cancer Res 2004, 2: 395-402)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、肺動脈性高血圧症(PAH)、アトピー性皮膚炎(AD)、膵炎およびIBDを含む広範な疾患において役割を果たすものと関連付けてい。広範な疾患は、PAR2シグナル伝達を伴い、これは、炎症性、線維化性、および代謝性の反応を伴う多くのものを含んでいる。
X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16X17X18X19X20(配列番号42)
を含み、ここで:
X4は、不在、A、G、P、またはN末端リンカーであり;
X5は、M、G、P、I、L、V、ノルロイシン(J)、メチオニンスルホキシド(M(SO))、またはメチオニンスルホン(M(SO2))、またはX4が不在である場合は不在であり;
X6は、D、E、H、またはX4~X5が不在である場合は不在であり;
X7は、D、E、H、またはX4~X6が不在である場合は不在であり;
X8は、N、D、またはEであり;
X9は、任意のアミノ酸であり;
X10は、任意のアミノ酸であり;
X11は、任意のアミノ酸もしくはそのD-アミノ酸、2-アミノイソ酪酸(B)、ヒドロキシプロリン(Hyp)、P、プロリン相同体、G、または硬化剤/ヘリックス破壊剤部分であり;
X12は、K、R、P、または不在であり;
X13は、任意のアミノ酸またはシトルリン(Cit)であり;
X14は、K、またはX13とX14との間のペプチド結合を切断不可能にする任意のアミノ酸、または正の電荷を減少させる任意のアミノ酸であり;
X15は、任意のアミノ酸またはベータ-Aであり;
X16は、A、S、T、G、Q、ベータ-A、2-アミノイソ酪酸(B)、または不在であり;
X17は、I、A、LまたはVであり;
X18は、K、I、またはFであり;および
X19は、疎水性アミノ酸、そのD-アミノ酸、または不在である。
X4X5X6X7X8SEX11X12X13X14X15X16X17KX19(配列番号43)
を含み、ここで:
X4は、不在、A、G、P、またはN末端リンカーであり;
X5は、M、G、P、I、L、V、ノルロイシン(J)、メチオニンスルホキシド(M(SO))、またはメチオニンスルホン(M(SO2))、またはX4が不在である場合は不在であり;
X6は、D、E、H、またはX4~X5が不在である場合は不在であり;
X7は、D、E、H、またはX4~X6が不在である場合は不在であり;
X8は、N、D、またはEであり;
X11は、任意のアミノ酸もしくはそのD-アミノ酸、2-アミノイソ酪酸(B)、ヒドロキシプロリン(Hyp)、P、プロリン相同体、G、または硬化剤/ヘリックス破壊剤部分であり;
X12は、K、R、P、または不在であり;
X13は、任意のアミノ酸またはシトルリン(Cit)であり;
X14は、K、またはX13とX14との間のペプチド結合を切断不可能にする任意のアミノ酸、または正の電荷を減少させる任意のアミノ酸であり;
X15は、任意のアミノ酸またはベータ-Aであり;
X16は、A、S、T、G、Q、ベータ-A、2-アミノイソ酪酸(B)、または不在であり;
X17は、I、A、LまたはVであり;および
X19は、疎水性アミノ酸、そのD-アミノ酸、または不在である。
X4は、不在、A、またはN末端リンカーであり;
X5は、M、G、I、L、ノルロイシン(J)、M(SO)、M(SO2)、またはX4が不在である場合は不在であり;
X6は、D、E、H、またはX4~X5が不在である場合は不在であり;
X7は、D、E、H、またはX4~X6が不在である場合は不在であり;
X8は、N、D、またはEであり;
X11は、K、P、dP、2-アミノイソ酪酸(B)、ヒドロキシプロリン(Hyp)、プロリン相同体、または硬化剤/ヘリックス破壊剤部分であり;
X12は、Kまたは不在であり;
X13は、R、F、W、Y、シトルリン(Cit)、または別のアミノ酸であり;
X14は、K、dK、または別のアミノ酸であり;
X15は、Q、S、またはベータ-Aであり;
X16は、A、S、T、G、ベータ-A、2-アミノイソ酪酸(B)、または不在であり;
X17は、IまたはAであり;
X19は、疎水性アミノ酸、そのD-アミノ酸であり;および
X20は、疎水性アミノ酸、そのD-アミノ酸である。
AIX6X7X8SEX11KX13X14X15X16X17X18X19(配列番号44)
を含み、ここで、X(可変)は、本明細書において定義される。
AMX6X7X8SEX11KX13X14X15X16X17X18X19(配列番号45)
を含み、ここで、X(可変)は、本明細書において定義される。
GLX6X7X8SEX11KX13X14X15X16X17X18X19(配列番号46)
を含み、ここで、X(可変)は、本明細書において定義される。
GDENSEX11KX13X14X15X16X17X18X19(配列番号47)
を含み、ここで、X(可変)は、本明細書において定義される。
GDENX9EX11KX13X14X15X16X17X18X19(配列番号48)
を含み、ここで、X(可変)は、本明細書において定義される。
GLHHDX9EX11KX13X14X15X16X17X18X19(配列番号49)
を含み、ここで、X(可変)は、本明細書において定義される。
GLDENX9EX11KX13X14X15X16X17X18X19(配列番号50)
を含み、ここで、X(可変)は、本明細書において定義される。
GLX6X7X8X9EX11KX13X14X15AIKX19(配列番号51)
を含み、ここで、X(可変)は、本明細書において定義される。
GLHHDX9EX11KX13X14X15AIKX19(配列番号52)
を含み、ここで、X(可変)は、本明細書において定義される。
GLDENX9EX11KX13X14X15AIKX19(配列番号53)
を含み、ここで、X(可変)は、本明細書において定義される。
GLHHDSEX11KX13X14X15X16X17X18X19(配列番号54)
を含み、ここで、X(可変)は、本明細書において定義される。
GLDENSEX11KX13X14X15X16X17X18X19(配列番号55)
を含み、ここで、X(可変)は、本明細書において定義される。
GLX6X7X8SEX11KX13X14X15AIKX19(配列番号56)
を含み、ここで、X(可変)は、本明細書において定義される。
GLHHDSEX11KX13X14X15AIKX19(配列番号57)
を含み、ここで、X(可変)は、本明細書において定義される。
GLDENSEX11KX13X14X15AIKX19(配列番号58)
を含み、ここで、X(可変)は、本明細書において定義される。
X4X5HHDX9X10X11X12X13X14X15AIKX19(配列番号59)
を含み、ここで、X(可変)は、本明細書において定義される。
X4X5HHDSEX11KX13X14X15X16X17X18X19(配列番号60)
を含み、ここで、X(可変)は、本明細書において定義される。
X4X5DENSEX11X12X13X14X15X16X17X18X19(配列番号61)
を含み、ここで、X(可変)は、本明細書において定義される。
X4X5DENSEKX12X13X14X15X16X17X18X19(配列番号62)
を含み、ここで、X(可変)は、本明細書において定義される。
X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15AIKX19(配列番号63)
を含み、ここで、X(可変)は、本明細書において定義される。
X4X5X6X7X8SEX11X12X13X14X15AIKX19(配列番号64)
を含み、ここで、X(可変)は、本明細書において定義される。
X4X5X6X7X8SEX11X12X13X14X15X16X17X18X19(配列番号65)
を含み、ここで、X(可変)は、本明細書において定義される。
X4X5X6X7X8X9X10KKRKX15X16X17X18X19(配列番号66)
を含み、ここで、X(可変)は、本明細書において定義される。
X4X5DX7X8X9X10X11KX13X14X15AIKX19(配列番号67)
を含み、ここで、X(可変)は、本明細書において定義される。
X4LX6X7X8SEX11KX13X14X15X16IKX19(配列番号68)
を含み、ここで、X(可変)は、本明細書において定義される。
トリプシン様プロテアーゼの細胞表面受容体であるPAR2は、炎症性細胞、間葉系細胞(例えば線維芽細胞、筋線維芽細胞、平滑筋細胞)、間質細胞、内皮、肝細胞、星状細胞、ケラチノサイト、膵細胞、神経細胞、心臓細胞、ならびに肺、腸および肝胆道を含む上皮において、広く発現される。PAR2は、皮膚、関節、肺、脳、胃腸管および肝臓、ならびに血管系の多くの急性および慢性の炎症性疾患において役割を果たし、肝臓、肺、腎臓および他の線維性疾患、アトピー性皮膚炎、慢性および急性の疼痛状態、掻痒、ならびに肺動脈性高血圧症の進行において関連付けられてきた。
本明細書において提供されるのは、本明細書において記載されるとおりのペプチドと、薬学的に許容し得る賦形剤とを含む、医薬組成物である。医薬組成物は、治療的使用のための組成物を含む。かかる組成物は、1つ以上のさらなる治療活性剤を含んでもよい。アンタゴニストペプチドは、標準的な薬務に従って、医薬組成物中で、単独で、または薬学的に許容し得るキャリア、賦形剤または希釈剤と組み合わせて、ヒトを含む処置を必要とする哺乳動物に、投与することができる。化合物は、経口または非経口で投与することができ、これは、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、直腸および局所の投与の経路を含む。句「活性成分」または「剤」は、一般に、本明細書において記載されるとおりのペプチドを指す。
本発明による組成物がヒト対象に投与される場合、処方する医師は、通常、個々の患者の年齢、体重および応答、ならびに患者の症状の重篤度に従って変化する投与量により、日毎の投与量を決定する。一態様において、好適な「剤」の量が、血栓症の処置を受けている哺乳動物に投与される。投与は、1日あたり体重1kgあたり約0.1mg~約60mg、または1日あたり体重1kgあたり0.5mg~約40mgの「剤」の量において行われる。本発明の組成物を含む別の治療的投与量は、約0.01mg~約1000mgの剤を含む。別の態様において、投与量は、約1mg~約5000mgの剤を含む。
別の側面において、キットは、組成物(例えば提供されるペプチドを含むもの、またはそれを生成するための組成物)の1つ以上を含む。「キット」は、本明細書において用いられる場合、典型的には、本発明の組成物の1つ以上、および/または本発明に関連する他の組成物、例えば本明細書において記載されるとおりのものを含む、パッケージまたは集合を定義する。キットは、単離または精製されたペプチド、リポペプチド、ポリヌクレオチド、定義するペプチドをコードするベクター、および/または提供されるペプチドを発現するかまたはこれを発現することができる細胞、およびこれらの組み合わせを含んでもよい。キットの組成物の各々は、液体の形態において(例えば溶液中で)、固体の形態(例えば乾燥粉末)において提供されても、または細胞の凍結懸濁液などの懸濁液であってもよい。ある場合において、組成物のいくつかは、例えば、好適な溶媒または他の種(これは、キットと共に提供されても提供されなくともよい)の添加により構成可能(constitutable)であるかまたは他に処理可能(例えば活性な形態に)であってもよい。本発明に関連する他の組成物または成分の例は、これらに限定されないが、例えば、特定の用途のために、例えば試料および/または対象に対して、組成物成分を使用する、投与する、改変する、組み立てる、貯蔵する、包装する、調製する、混合する、希釈する、および/または保存するための、溶媒、界面活性剤、希釈剤、塩、緩衝化剤、キレート剤、充填剤、抗酸化剤、結合剤、嵩高剤、保存剤、乾燥剤、抗菌剤、針、シリンジ、包装材料、試験管、ボトル、フラスコ、ビーカー、ディッシュ、フリット、フィルター、リング、クランプ、ラップ、パッチ、容器などを含む。
キットは、いくつかの場合において、本発明の組成物に関連して提供される、任意の形態における指示を、当業者がその指示が本発明の組成物に関連するべきことを理解するであろうような様式において、含んでもよい。例えば、指示は、組成物および/またはキットに関連する他の組成物の使用、改変、活性化、混合、希釈、保存、投与、組み立て、貯蔵、包装および/または保存のための指示を含んでもよい。いくつかの場合において、指示はまた、例えば材料および/または対象に対する、例えば特定の用途のための、組成物の送達および/または投与のための指示を含んでもよい。
本明細書において記載される発明が、より完全に理解され得るために、以下の例を記載する。これらの例は、説明のみを目的とするものであり、本発明を任意の様式に限定するものとして解釈されるべきではないことが、理解されるべきである。
請求の範囲において、「a」、「an」および「the」などの冠詞は、逆が示されない限り、または文脈から別段に明らかでない限り、1つ、または1つより多くを意味し得る。グループの1つ以上のメンバーの間に「or」を含む請求項または記載は、逆が示されない限り、または文脈から別段に明らかでない限り、グループメンバーのうちの1つ、1つより多く、または全てが、所与の生成物またはプロセス中に存在するか、それにおいて使用されるか、または他に関連する場合に、満たされたものとみなされる。本発明は、グループの正確に1つのメンバーが、生成物またはプロセス中に存在するか、それにおいて採用されるか、またはそれに他の方法で関連する態様を含む。本発明は、グループのメンバーのうちの1つより多く、または全てが、生成物またはプロセス中に存在するか、それにおいて採用されるか、またはそれに他の方法で関連する態様を含む。
Claims (177)
- 以下の配列:
X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16X17X18X19X20(配列番号42)、
ここで:
X4は、不在、A、G、P、またはN末端リンカーであり;
X5は、M、G、P、I、L、V、ノルロイシン(J)、メチオニンスルホキシド(M(SO))、またはメチオニンスルホン(M(SO2))、またはX4が不在である場合は不在であり;
X6は、D、E、H、またはX4~X5が不在である場合は不在であり;
X7は、D、E、H、またはX4~X6が不在である場合は不在であり;
X8は、N、D、またはEであり;
X9は、任意のアミノ酸であり;
X10は、任意のアミノ酸であり;
X11は、任意のアミノ酸もしくはそのD-アミノ酸、2-アミノイソ酪酸(B)、ヒドロキシプロリン(Hyp)、P、プロリン相同体、G、または硬化剤/ヘリックス破壊剤部分であり;
X12は、K、R、P、または不在であり;
X13は、任意のアミノ酸またはシトルリン(Cit)であり;
X14は、K、またはX13とX14との間のペプチド結合を切断不可能にする任意のアミノ酸、または正の電荷を減少させる任意のアミノ酸であり;
X15は、任意のアミノ酸またはベータ-Aであり;
X16は、A、S、T、G、Q、ベータ-A、2-アミノイソ酪酸(B)、または不在であり;
X17は、I、A、LまたはVであり;
X18は、K、I、またはFであり;および
X19は、疎水性アミノ酸、そのD-アミノ酸、または不在である、
を含む、ペプチド。 - X9が、S、T、H、R、およびKであり;X10が、EまたはDであり;およびX18が、K、I、またはFである、請求項1に記載のペプチド。
- 以下の配列:
X4X5X6X7X8SEX11X12X13X14X15X16X17KX19(配列番号43)、
ここで:
X4は、不在、A、G、P、またはN末端リンカーであり;
X5は、M、G、P、I、L、V、ノルロイシン(J)、メチオニンスルホキシド(M(SO))、またはメチオニンスルホン(M(SO2))、またはX4が不在である場合は不在であり;
X6は、D、E、H、またはX4~X5が不在である場合は不在であり;
X7は、D、E、H、またはX4~X6が不在である場合は不在であり;
X8は、N、D、またはEであり;
X11は、任意のアミノ酸もしくはそのD-アミノ酸、2-アミノイソ酪酸(B)、ヒドロキシプロリン(Hyp)、P、プロリン相同体、G、または硬化剤/ヘリックス破壊剤部分であり;
X12は、K、R、P、または不在であり;
X13は、任意のアミノ酸またはシトルリン(Cit)であり;
X14は、KまたはX13とX14との間のペプチド結合を切断不可能にする任意のアミノ酸、または正の電荷を減少させる任意のアミノ酸であり;
X15は、任意のアミノ酸またはベータ-Aであり;
X16は、A、S、T、G、Q、ベータ-A、2-アミノイソ酪酸(B)、または不在であり;
X17は、I、A、LまたはVであり;および
X19は、疎水性アミノ酸、そのD-アミノ酸、または不在である、
を含む、請求項2または3に記載のペプチド。 - X13が、R、F、W、Y、またはシトルリン(Cit)である、請求項1~3のいずれか一項に記載のペプチド。
- X13が、Rである、請求項1~4のいずれか一項に記載のペプチド。
- X13が、Fである、請求項1~5のいずれか一項に記載のペプチド。
- X11が、ヒドロキシプロリン(Hyp)である、請求項1~6のいずれか一項に記載のペプチド。
- X11が、Kである、請求項1~6のいずれか一項に記載のペプチド。
- X11が、Pである、請求項1~6のいずれか一項に記載のペプチド。
- X4が、eK、アミノヘキサン酸(Ahx)、プロリン、またはグリシンからなる群より選択されるN末端リンカーである、請求項1~9のいずれか一項に記載のペプチド。
- X4が、Gである、請求項1~9のいずれか一項に記載のペプチド。
- X4が、Aである、請求項1~9のいずれか一項に記載のペプチド。
- X4が、不在である、請求項1~9のいずれか一項に記載のペプチド。
- N末端においてX3をさらに含み、ここで、X3が、S、G、P、N末端リンカー、またはヘリックス破壊剤である、請求項1~12のいずれか一項に記載のペプチド。
- X3が、eK、アミノヘキサン酸(Ahx)、プロリン、またはグリシンからなる群より選択されるN末端リンカーである、請求項14に記載のペプチド。
- X3が、eKである、請求項15に記載のペプチド。
- N末端においてX2をさらに含み、ここで、X2が、Sである、請求項14~16のいずれか一項に記載のペプチド。
- N末端においてX1をさらに含み、ここで、X1が、Rである、請求項17に記載のペプチド。
- ペプチドのN末端において、X3;X2X3;またはX1X2X3を含む、請求項1~18のいずれか一項に記載のペプチドであって、ここで:
X3は、S、G、P、N末端リンカー、またはヘリックス破壊剤であり;
X2は、SまたはTであり;および
X1は、RまたはKである、前記ペプチド。 - N末端リンカーが、eKまたはアミノヘキサン酸(Ahx)である、請求項19に記載のペプチド。
- X6が、Dである、請求項1~20のいずれか一項に記載のペプチド。
- X6が、Hである、請求項1~20のいずれか一項に記載のペプチド。
- X6が、Eである、請求項1~20のいずれか一項に記載のペプチド。
- X7が、Eである、請求項1~23のいずれか一項に記載のペプチド。
- X7が、Hである、請求項1~23のいずれか一項に記載のペプチド。
- X8が、Nである、請求項1~25のいずれか一項に記載のペプチド。
- X8が、Dである、請求項1~25のいずれか一項に記載のペプチド。
- X6X7X8が、HHDである、請求項1~20のいずれか一項に記載のペプチド。
- X6X7X8が、DENである、請求項1~20のいずれか一項に記載のペプチド。
- X15が、Qである、請求項1~29のいずれか一項に記載のペプチド。
- X15が、Sである、請求項1~29のいずれか一項に記載のペプチド。
- X15が、ベータ-Aである、請求項1~29のいずれか一項に記載のペプチド。
- X16が、Aである、請求項1~32のいずれか一項に記載のペプチド。
- X16が、Bである、請求項1~32のいずれか一項に記載のペプチド。
- X15がベータ-Aである場合、X16が不在である、請求項1~32のいずれか一項に記載のペプチド。
- X17が、Iである、請求項1~35のいずれか一項に記載のペプチド。
- 位置X4X5X6X7におけるアミノ酸残基が、不在である、請求項1~9または26~36のいずれか一項に記載のペプチド。
- X19が、I、V、L、AまたはそのD-アミノ酸である、請求項1~37のいずれか一項に記載のペプチド。
- X19が、I、V、LまたはAのD-アミノ酸である、請求項38に記載のペプチド。
- X19が、dLまたはdVである、請求項39に記載のペプチド。
- X19が、Lである、請求項38に記載のペプチド。
- X19が、不在である、請求項1~37のいずれか一項に記載のペプチド。
- X20をC末端において含む、請求項1~41のいずれか一項に記載のペプチドであって、X20が、疎水性残基またはそのD-アミノ酸である、前記ペプチド。
- X20が、I、V、L、AまたはそのD-アミノ酸である、請求項43に記載のペプチド。
- X20が、I、V、LまたはAのD-アミノ酸である、請求項44に記載のペプチド。
- X20が、dIまたはdVである、請求項45に記載のペプチド。
- X14が、中性の、または負に荷電したアミノ酸である、請求項1~46のいずれか一項に記載のペプチド。
- X14が、KまたはdKである、請求項1~46のいずれか一項に記載のペプチド。
- X4が、N末端リンカーであり;X5が、G、IまたはLであり;X15が、Sであり;およびX20が、I、V、L、AまたはそのD-アミノ酸である、請求項1~9、14~36、38~41または43~48のいずれか一項に記載のペプチド。
- N末端リンカーが、eK、アミノヘキサン酸(Ahx)、プロリン、またはグリシンである、請求項49に記載のペプチド。
- X4が、Gであり;X5が、Lであり;X15が、Sであり;X20が、I、V、L、AまたはそのD-アミノ酸である、請求項1~9、14~36、38~41または43~48のいずれか一項に記載のペプチド。
- X5とX6;X11とX12;またはX12とX13との間にアミノ酸挿入をさらに含む、請求項1~51のいずれか一項に記載のペプチド。
- アミノ酸挿入が、Pである、請求項1~52のいずれか一項に記載のペプチド。
- 配列番号1~68および70から選択されるアミノ酸配列を含む、ペプチド。
- 配列番号1~68および70のアミノ酸配列に対して約50%~約99%相同である配列を含む、ペプチド。
- 配列番号1~68および70のアミノ酸配列に対して約50%~約99%同一である配列を含む、ペプチド。
- 1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個のアミノ酸の変更を有する配列番号1~68および70のアミノ酸配列を含む配列を含む、請求項54~56のいずれか一項に記載のペプチドであって、ここで、変更が、アミノ酸の置換、欠失および/または付加である、前記ペプチド。
- 配列番号43のアミノ酸配列に対して約50%~約99%相同である配列を含む、請求項1~53のいずれか一項に記載のペプチド。
- 配列番号43のアミノ酸配列に対して約75%~約99%同一である配列を含む、請求項1~53のいずれか一項に記載のペプチド。
- 配列番号41の配列を含むペプチドであって、アミノ酸配列が、位置X5およびX15において変異を含み;およびここで、ペプチドが、少なくとも15アミノ酸長である、前記ペプチド。
- 配列番号41の配列を含むペプチドであって、アミノ酸配列が、位置X5およびX15において変異を、X19およびX20において追加のアミノ酸を含み、ここで、X19およびX20は、独立して、疎水性アミノ酸またはD-アミノ酸である、前記ペプチド。
- X14およびX20のうちの少なくとも1つは、D-アミノ酸である、請求項61に記載のペプチド。
- 位置X13において変異をさらに含む、請求項60~62のいずれか一項に記載のペプチド。
- 位置X11において変異をさらに含む、請求項60~63のいずれか一項に記載のペプチド。
- 位置X4およびX19において追加のアミノ酸をさらに含む、請求項60~64のいずれか一項に記載のペプチド。
- X4が、A、またはeK、アミノヘキサン酸(Ahx)、プロリン、またはグリシンからなる群より選択されるN末端リンカーである、請求項60~65のいずれか一項に記載のペプチド。
- X19が、疎水性アミノ酸、そのD-アミノ酸である、請求項60~66のいずれか一項に記載のペプチド。
- 位置X20において追加のアミノ酸をさらに含む、請求項60~67のいずれか一項に記載のペプチド。
- X20が、D-アミノ酸である、請求項68に記載のペプチド。
- X5が、M、G、P、I、L、V、ノルロイシン(J)、M(SO)、またはM(SO2)である、請求項60~69のいずれか一項に記載のペプチド。
- X15が、SまたはQである、請求項60~70のいずれか一項に記載のペプチド。
- X6におけるD、E、またはH;X7におけるD、E、またはH;およびX8におけるD、E、またはNから選択される少なくとも1つの変異をさらに含む、請求項60~71のいずれか一項に記載のペプチド。
- X14においてD-アミノ酸をさらに含む、請求項60~72のいずれか一項に記載のペプチド。
- 野生型プロテアーゼ活性化受容体2(PAR2)の変異フラグメントを含むペプチドであって、配列中、ヒトPAR2配列の位置270~290に対応するアミノ酸位置において、少なくとも3個の連続したアミノ酸残基が、野生型PAR2と共通し、ここで前記PAR2の変異フラグメント中の少なくとも1つの変異が、ヒトPAR2配列の位置282に対応するアミノ酸位置にある、前記ペプチド。
- ヒトPAR2配列の位置280に対応するアミノ酸位置が、変異していない、請求項74に記載のペプチド。
- 野生型プロテアーゼ活性化受容体2(PAR2)の変異フラグメントを含むペプチドであって、配列中、ヒトPAR2配列の270~290に対応するアミノ酸位置において、少なくとも3個の連続したアミノ酸残基が、野生型PAR2と共通し、ここで、前記のPAR2の変異フラグメント中の少なくとも1つの変異は、ヒトPAR2配列の位置280に対応するアミノ酸位置にある、前記ペプチド。
- ヒトPAR2配列の位置282に対応するアミノ酸位置が、変異していない、請求項76に記載のペプチド。
- 野生型プロテアーゼ活性化受容体2(PAR2)の変異フラグメントを含むペプチドであって、配列中、ヒトPAR2配列の位置270~290に対応するアミノ酸位置において、少なくとも3個の連続したアミノ酸残基が、野生型PAR2と共通し、ここで、前記のPAR2の変異フラグメント中の少なくとも1つの変異は、ヒトPAR2配列の位置273に対応するアミノ酸位置にある、前記ペプチド。
- 野生型プロテアーゼ活性化受容体2(PAR2)の変異フラグメントを含むペプチドであって、配列中、ヒトPAR2配列の270~290に対応するアミノ酸位置において、少なくとも3個の連続したアミノ酸残基が、野生型PAR2と共通し、ここで、前記のPAR2の変異フラグメント中の少なくとも1つの変異は、ヒトPAR2配列の位置275、276、または277に対応するアミノ酸位置にある、前記ペプチド。
- 野生型プロテアーゼ活性化受容体2(PAR2)の変異フラグメントを含むペプチドであって、配列中、ヒトPAR2配列の270~290に対応するアミノ酸位置において、少なくとも3個の連続したアミノ酸残基が、野生型PAR2と共通し、ここで、前記のPAR2の変異フラグメント中の少なくとも1つの変異は、ヒトPAR2配列の位置273、274、または284に対応するアミノ酸位置にある、前記ペプチド。
- 位置273におけるアミノ酸が、A、またはeK、アミノヘキサン酸(Ahx)、プロリンおよびグリシンから選択されるN末端リンカーである、請求項80に記載のペプチド。
- 野生型プロテアーゼ活性化受容体2(PAR2)の変異フラグメントを含むペプチドであって、配列中、ヒトPAR2配列の位置270~290に対応するアミノ酸位置において、少なくとも3個の連続したアミノ酸残基が、野生型PAR2と共通し、ここで、前記のPAR2の変異フラグメント中の少なくとも1つの変異は、ヒトPAR2配列の位置274、275、276、277、または284に対応するアミノ酸位置にある、前記ペプチド。
- 位置274におけるアミノ酸が、M、G、P、I、L、V、ノルロイシン(J)、M(SO)、またはM(SO2)である、請求項80~82のいずれか一項に記載のペプチド。
- 位置275におけるアミノ酸が、D、E、Hである、請求項79~83のいずれか一項に記載のペプチド。
- 位置276におけるアミノ酸が、D、E、またはHである、請求項79~84のいずれか一項に記載のペプチド。
- 位置277におけるアミノ酸が、D、E、またはNである、請求項79~85のいずれか一項に記載のペプチド。
- 位置284におけるアミノ酸が、任意のアミノ酸、またはベータ-Aである、請求項80~86のいずれか一項に記載のペプチド。
- ヒトPAR2配列の位置280に対応するアミノ酸位置においてさらに変異を含む、請求項80~87のいずれか一項に記載のペプチド。
- 位置280におけるアミノ酸が、任意のアミノ酸、2-アミノイソ酪酸(B)、ヒドロキシプロリン(Hyp)、プロリン相同体、または硬化剤/ヘリックス破壊剤部分である、請求項88に記載のペプチド。
- ヒトPAR2配列の位置282に対応するアミノ酸位置においてさらに変異を含む、請求項80~89のいずれか一項に記載のペプチド。
- 位置282におけるアミノ酸が、任意のアミノ酸またはシトルリン(Cit)である、請求項90に記載のペプチド。
- 位置282におけるアミノ酸が、R、F、W、Y、またはシトルリン(Cit)である、請求項91に記載のペプチド。
- ヒトPAR2配列の位置289に対応するアミノ酸位置においてさらに変異を含む、請求項74~92のいずれか一項に記載のペプチド。
- 位置289に対応する位置におけるアミノ酸が、疎水性アミノ酸またはそのD-アミノ酸である、請求項93に記載のペプチド。
- 位置289に対応する位置におけるアミノ酸が、I、V、L、AまたはそのD-アミノ酸である、請求項93に記載のペプチド。
- ヒトPAR2配列の位置288に対応するアミノ酸位置においてさらに変異を含む、請求項74~95のいずれか一項に記載のペプチド。
- 位置288に対応する位置におけるアミノ酸が、疎水性アミノ酸またはそのD-アミノ酸である、請求項96に記載のペプチド。
- 位置288に対応する位置におけるアミノ酸が、X19が、I、V、L、AまたはそのD-アミノ酸である、請求項96に記載のペプチド。
- ヒトPAR2配列の位置288および289の両方に対応する位置において変異を含まない、請求項1~99のいずれか一項に記載のペプチド。
- ヒトPAR2配列の位置283に対応するアミノ酸位置においてさらに変異を含む、請求項74~99のいずれか一項に記載のペプチド。
- 位置283におけるアミノ酸が、アミノ酸位置282と283との間のペプチド結合を切断不可能にする任意のアミノ酸、または正の電荷を減少させる任意のアミノ酸である、請求項100に記載のペプチド。
- ヒトPAR2配列の位置285に対応するアミノ酸位置においてさらに変異を含む、請求項74~101のいずれか一項に記載のペプチド。
- 位置285に対応する位置におけるアミノ酸が、A、S、T、G、Q、N、ベータ-A、2-アミノイソ酪酸(B)、または不在である、請求項102に記載のペプチド。
- ヒトPAR2配列の位置272に対応するアミノ酸位置においてさらに変異を含む、請求項74~103のいずれか一項に記載のペプチド。
- 位置282におけるアミノ酸が、S、またはeK、アミノヘキサン酸(Ahx)、プロリンもしくはグリシンから選択されるN末端リンカーである、請求項104に記載のペプチド。
- 野生型PAR2の変異フラグメントを含むペプチドであって、配列中、少なくとも2個の連続したアミノ酸残基の少なくとも1つのセクション、および少なくとも3個の連続したアミノ酸残基の少なくとも1つのセクションが、野生型PAR2配列と共通する、前記ペプチド。
- 野生型PAR2の変異フラグメントを含むペプチドであって、配列中、少なくとも2個の連続したアミノ酸残基の少なくとも2つのセクションが、野生型PAR2配列と共通する、前記ペプチド。
- 野生型PAR2の変異フラグメントを含むペプチドであって、配列中、少なくとも3個の連続したアミノ酸残基の少なくとも2つのセクションが、野生型PAR2配列と共通する、前記ペプチド。
- 請求項106~108のいずれか一項に記載のペプチドであって、配列中、少なくとも2個の連続したアミノ酸残基の少なくとももう1つのセクションが、野生型PAR2配列と共通する、前記ペプチド。
- 野生型PAR2の変異フラグメントを含むペプチドであって、配列中、少なくとも3個の連続したアミノ酸残基の少なくとも3つのセクションが、野生型PAR2配列と共通する、前記ペプチド。
- 野生型PAR2の変異フラグメントを含むペプチドであって、配列中、少なくとも3個のアミノ酸の少なくとも1つのセクション、および少なくとも4個の連続したアミノ酸残基の少なくとも1つのセクションが、野生型PAR2配列と共通する、前記ペプチド。
- 配列中、少なくとも2個の連続したアミノ酸残基の少なくとももう1つのセクションが、野生型PAR2配列と共通する、請求項111に記載のペプチド。
- 野生型PAR2の変異フラグメントを含むペプチドであって、配列中、少なくとも4個の連続したアミノ酸残基の少なくとも2つのセクションが、野生型PAR2と共通する、前記ペプチド。
- 野生型PAR2の変異フラグメントを含むペプチドであって、配列中、少なくとも4個の連続したアミノ酸残基の1つのセクション、および少なくとも6個の連続したアミノ酸残基の1つのセクションが、野生型PAR2と共通する、前記ペプチド。
- ヒトPAR2配列の位置273、274、275、276または277に対応するアミノ酸位置において少なくとも1つの変異を含む、請求項106~114のいずれか一項に記載のペプチド。
- 請求項115に記載のペプチドであって、ここで:
位置273に対応するアミノ酸位置は、A、またはeK、アミノヘキサン酸(Ahx)、プロリンおよびグリシンから選択されるN末端リンカーであり;
位置274に対応するアミノ酸位置は、M、G、P、I、L、V、ノルロイシン(J)、M(SO)、またはM(SO2)であり;
位置275に対応するアミノ酸位置は、D、E、Hであり;
位置276に対応するアミノ酸位置は、D、E、またはHであり;および
位置277に対応するアミノ酸位置は、D、E、またはNである、
前記ペプチド。 - ヒトPAR2配列の位置273、274、282または284に対応するアミノ酸位置において少なくとも1つの変異を含む、請求項106~114のいずれか一項に記載のペプチド。
- 請求項115に記載のペプチドであって、ここで:
位置273に対応するアミノ酸位置は、A、またはeK、アミノヘキサン酸(Ahx)、プロリンおよびグリシンから選択されるN末端リンカーであり;
位置274に対応するアミノ酸位置は、M、G、P、I、L、V、ノルロイシン(J)、M(SO)、またはM(SO2)であり;
位置282に対応するアミノ酸位置は、R、F、W、Y、またはシトルリン(Cit)であり;および
位置284に対応するアミノ酸位置は、Q、S、またはベータ-Aである、
前記ペプチド。 - ヒトPAR2配列の位置274、275、276、277または284に対応するアミノ酸位置において少なくとも1つの変異を含む、請求項106~117のいずれか一項に記載のペプチド。
- ヒトPAR2配列の位置289に対応するアミノ酸位置においてさらに変異を含む、請求項106~119のいずれか一項に記載のペプチド。
- 位置289に対応するアミノ酸位置が、疎水性アミノ酸またはそのD-アミノ酸である、請求項120に記載のペプチド
- 位置289に対応するアミノ酸位置が、I、V、L、AまたはそのD-アミノ酸である、請求項121に記載のペプチド。
- ヒトPAR2配列の位置280に対応するアミノ酸位置においてさらに変異を含む、請求項106~122のいずれか一項に記載のペプチド。
- 位置280に対応するアミノ酸位置が、任意のアミノ酸、2-アミノイソ酪酸(B)、ヒドロキシプロリン(Hyp)、プロリン相同体、または硬化剤/ヘリックス破壊剤部分である、請求項123に記載のペプチド。
- 連続したアミノ酸残基のセクションが、ヒトPAR2配列の位置270~290内のアミノ酸残基に対応する、請求項106~124のいずれか一項に記載のペプチド。
- 配列中、少なくとも4、5、6、7、8、9または10個の連続したアミノ酸残基が、野生型PAR2配列と共通する、請求項74~125のいずれか一項に記載のペプチド。
- 野生型PAR2フラグメントと比較して2~15個の変異を含む、請求項1~126のいずれか一項に記載のペプチド。
- ヒトPAR2配列の位置275~277に対応する位置においてコンセンサス配列HHDを含む、請求項1~127のいずれか一項に記載のペプチド。
- ヒトPAR2配列の位置275~277に対応する位置においてコンセンサス配列DENを含む、請求項1~127のいずれか一項に記載のペプチド。
- ヒトPAR2配列の位置273~277に対応する位置においてコンセンサス配列GLHHD(配列番号78)を含む、請求項1~127のいずれか一項に記載のペプチド。
- ヒトPAR2配列の位置273~277に対応する位置においてコンセンサス配列GLDEN(配列番号79)を含む、請求項1~127のいずれか一項に記載のペプチド。
- 野生型PAR2が、ヒトPAR2である、請求項74~131のいずれか一項に記載のペプチド。
- 連続したアミノ酸のセクションが、少なくとも1個のアミノ酸残基により分けられる、請求項74~132のいずれか一項に記載のペプチド。
- 疎水性部分を含む、請求項1~133のいずれか一項に記載のペプチド。
- 少なくとも2個の疎水性部分を含む、請求項1~134のいずれか一項に記載のペプチド。
- 疎水性部分が、脂質部分、アシル部分、ステロイド部分、またはアミノ酸部分を含む、請求項134または135に記載のペプチド。
- 脂質部分が、以下:カプリロイル(C8);ノナノイル(C9);カプリル(C10);ウンデカノイル(C11);ラウロイル(C12);トリデカノイル(C13);ミリストイル(C14);ペンタデカノイル(C15);パルミトイル(C16);フィタノイル(メチル置換C16);ヘプタデカノイル(C17);ステアロイル(C18);ノナデカノイル(C19);アラキドイル(C20);ヘニコサノイル(C21);ベヘノイル(C22);トルシサノイル(C23);およびリグノセロイル(C24)からなる群より選択される、請求項136に記載のペプチド。
- 脂質部分が、ミリストイル(C14)、ペンタデカノイル(C15)、またはパルミトイル(C16)である、請求項137に記載のペプチド。
- 脂質部分が、ミリストイル(C14)である、請求項138に記載のペプチド。
- 脂質部分が、パルミトイル(C16)である、請求項138に記載のペプチド。
- ステロイド部分が、デオキシコール酸またはリトコール酸である、請求項137に記載のペプチド。
- 疎水性部分が、N末端、C末端に、またはペプチドの内部残基に付着している(attached)、請求項134~141のいずれか一項に記載のペプチド。
- 疎水性部分が、ペプチドのN末端に付着している、請求項142に記載のペプチド。
- 10~30アミノ酸長である、請求項1~143のいずれか一項に記載のペプチド。
- 10~20アミノ酸長である、請求項144に記載のペプチド。
- 10~15アミノ酸長である、請求項144に記載のペプチド。
- 15~20アミノ酸長である、請求項144に記載のペプチド。
- 13、14、15、16、17、18、19または20アミノ酸長である、請求項144に記載のペプチド。
- 約1500Da~約2500Daの分子量範囲を有する疎水性部分を含む、請求項134~148のいずれか一項に記載のペプチド。
- 約1700Da~約2300Daの分子量範囲を有する疎水性部分を含む、請求項134~148のいずれか一項に記載のペプチド。
- 約2000Da~約2300Daの分子量範囲を有する疎水性部分を含む、請求項134~148のいずれか一項に記載のペプチド。
- 少なくとも約2000Daの分子量範囲を有する疎水性部分を含む、請求項134~148のいずれか一項に記載のペプチド。
- 水溶液中で、約30mg/mL、約40mg/mL、約50mg/mL、約60mg/mL、約100mg/mL、または約120mg/mLまでの溶解度を有する、請求項1~152のいずれか一項に記載のペプチド。
- D-アミノ酸を含む、請求項1~153のいずれか一項に記載のペプチド。
- 1、2、3、4または5個のD-アミノ酸を含む、請求項1~154のいずれか一項に記載のペプチド。
- 野生型ヒトPAR2の位置287に対応する位置において、KからFへの、またはKからAへの変異を含まない、請求項55~155のいずれか一項に記載のペプチド。
- 野生型ヒトPAR2の位置274に対応する位置において、MからAへの、またはMからGへの変異を含まない、請求項55~156のいずれか一項に記載のペプチド。
- 野生型ヒトPAR2の位置284に対応する位置において、RからSへの、またはRからQへの変異を含まない、請求項55~157のいずれか一項に記載のペプチド。
- 野生型PAR2と比較して、アミノ酸付加、欠失、または置換を含む、請求項55~158のいずれか一項に記載のペプチド。
- PAR2アンタゴニストである、請求項1~159のいずれか一項に記載のペプチド。
- 細胞において3μMのペプチドおよび8μMのSLIGRL(配列番号73)アゴニストを用いるカルシウム流アッセイを用いて、少なくとも40%のPAR2の阻害を示す、請求項1~160のいずれか一項に記載のペプチド。
- 請求項1~161のいずれか一項に記載のペプチドを含む、医薬組成物。
- 薬学的に許容し得る賦形剤、キャリアまたは希釈剤を含む、請求項162に記載の医薬組成物。
- 経口、鼻、局所、直腸、膣または非経口投与、または静脈内、皮下または筋肉内注射のために好適な、請求項162または163に記載の医薬組成物。
- 障害を処置する方法であって、それを必要としている対象に、請求項1~161のいずれか一項に記載のペプチドを投与することを含む、前記方法。
- 障害が、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、特発性肺線維症(IPF)、アトピー性皮膚炎(AD、湿疹)、腎線維症、アルコール性脂肪性肝炎、臓器の線維症、腎線維症、骨髄線維症、肺動脈性高血圧症(PAH)、肺線維症、掻痒症(掻痒)、膵炎、慢性腎疾患、腎炎、多発性硬化症、がん、白血病、メラノーマ、炎症性の障害および状態、敗血症、炎症関連CNS障害、気管支炎、喘息、糖尿病、糖尿病およびNASHの合併症、肥満、メタボリックシンドローム、線維性疾患、心臓線維症、肺線維症、炎症性腸疾患、クローン病、過敏性腸症候群、硬変、関節炎、間接線維症、ケロイド、骨髄線維症、全身性線維症、強皮症、乾癬、蕁麻疹、膿痂疹、発疹、または酒さである、請求項165に記載の方法。
- 障害が、結腸、皮膚、メラノサイト、乳房、前立腺、中枢神経系、脳、免疫系、膵臓、頭部頸部、食道、腎臓、生殖系、卵巣、子宮内膜、および子宮頸部のがんからなる群より選択されるがんである、請求項165に記載の方法。
- 障害が糖尿病である、請求項165に記載の方法。
- それを必要としている対象において糖化ヘモグロビン(HbA1c)レベルを約0.5%~約1.0%低下させる方法であって、請求項1~161のいずれか一項に記載のペプチドを、それを必要としている対象に投与することを含む、前記方法。
- 糖化ヘモグロビン(HbA1c)レベルを約0.8%低下させる、請求項169に記載の方法。
- インスリンレベルを約40%~約60%低下させる方法であって、請求項1~161のいずれか一項に記載のペプチドを、それを必要としている対象に投与することを含む、前記方法。
- インスリンレベルを約45%低下させる、請求項171に記載の方法。
- 対象がヒトである、請求項169~172のいずれか一項に記載の方法。
- 障害を処置することにおける使用のための、請求項1~161のいずれか一項に記載のペプチド。
- 障害が、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、特発性肺線維症(IPF)、アトピー性皮膚炎(AD、湿疹)、腎線維症、アルコール性脂肪性肝炎、臓器の線維症、腎線維症、骨髄線維症、肺動脈性高血圧症(PAH)、肺線維症、掻痒症(掻痒)、膵炎、慢性腎疾患、腎炎、多発性硬化症、がん、白血病、メラノーマ、炎症性の障害および状態、敗血症、炎症関連CNS障害、気管支炎、喘息、糖尿病、糖尿病およびNASHの合併症、肥満、メタボリックシンドローム、線維性疾患、心臓線維症、肺線維症、炎症性腸疾患、クローン病、過敏性腸症候群、硬変、関節炎、間接線維症、ケロイド、骨髄線維症、全身性線維症、強皮症、乾癬、蕁麻疹、膿痂疹、発疹、および酒さである、請求項174に記載のペプチド。
- 障害が、結腸、皮膚、メラノサイト、乳房、前立腺、中枢神経系、脳、免疫系、膵臓、頭部頸部、食道、腎臓、生殖系、卵巣、子宮内膜、および子宮頸部のがんからなる群から選択されるがんである、請求項174に記載のペプチド。
- 障害が糖尿病である、請求項174に記載のペプチド。
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