JP2022172124A - Pharmaceutical composition for instillation with improved preservation efficacy or light stability - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、β遮断薬であるカルテオロールを含む点眼用医薬組成物並びにその製造方法及び医薬用途に関する。本発明はまた、カルテオロールの保存効力を増強し、光安定性を改善し、及び／又は分解を抑制する方法にも関する。 TECHNICAL FIELD The present invention relates to ophthalmic pharmaceutical compositions containing carteolol, which is a β-blocker, as well as their production methods and pharmaceutical uses. The present invention also relates to methods of enhancing the preservative efficacy, improving photostability, and/or inhibiting degradation of carteolol.
β遮断薬として知られているカルテオロールは、化学名が５－［３－［（１，１－ジメチルエチル）アミノ］－２－ヒドロキシプロポキシ］－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オンであり、点眼用途では緑内障及び高眼圧症に対する治療効果が知られている。点眼剤は一般に、使用時の微生物等の混入による汚染を防ぐため、保存剤又は防腐剤を添加する必要がある。このような保存剤又は防腐剤としては、通常、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、パラベン類、クロロブタノール、ソルビン酸塩等が用いられている。しかしながら、これらの保存剤又は防腐剤は角膜等の人体組織に悪影響を与えうる。 Carteolol, known as a beta-blocker, has the chemical name 5-[3-[(1,1-dimethylethyl)amino]-2-hydroxypropoxy]-3,4-dihydroquinoline-2(1H)- It is known to have a therapeutic effect on glaucoma and ocular hypertension when used as an eye drop. Eye drops generally require the addition of preservatives or preservatives to prevent contamination due to microbial contamination during use. As such preservatives or preservatives, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, chlorhexidine gluconate, parabens, chlorobutanol, sorbate and the like are usually used. However, these preservatives or antiseptics can adversely affect human tissues such as the cornea.
保存剤及び防腐剤に代えて、ホウ酸又はその塩等を添加して点眼剤に保存効力を付与する方法が知られている。しかしながら、ホウ酸等を用いた場合、副作用として眼瞼炎等の過敏症状が現れることがある（特許文献１）。 A method of adding boric acid or a salt thereof or the like in place of a preservative or a preservative to impart preservative efficacy to eye drops is known. However, when boric acid or the like is used, hypersensitivity symptoms such as blepharitis may appear as a side effect (Patent Document 1).
保存剤及び防腐剤を含まない点眼剤としては、一回分の用量が個別包装された使い切り使い捨てタイプの一回量包装点眼剤（ユニットドーズ点眼剤）も利用されている。例えば、特許文献２には、カルテオロール塩酸塩を含む、静菌剤不含点眼剤であって、一回量が個別包装されたものが開示されている。しかしながら、このようなユニットドーズ点眼剤は、投与毎に使い捨て可能な個別容器が必要となるため、コスト及び保管場所の確保等の観点から長期間の継続投与には適切でない場合がある。 As preservatives and antiseptic-free eye drops, single-use disposable type eye drops (unit dose eye drops) in which each dose is individually packaged are also used. For example, Patent Document 2 discloses a bacteriostatic agent-free ophthalmic solution containing carteolol hydrochloride, which is individually packaged in single doses. However, such unit-dose eye drops require individual disposable containers for each administration, and may not be suitable for long-term continuous administration from the viewpoints of cost, securing of storage space, and the like.
長期間の薬物の継続投与を必要とする眼疾患、例えば緑内障及び高眼圧症等の治療では、保存効力が高く、安定な点眼剤が求められている。 In the treatment of eye diseases that require long-term continuous administration of drugs, such as glaucoma and ocular hypertension, stable eye drops with high preservative efficacy are desired.
β遮断薬には光の照射によって分解するものもあり、カルテオロールもその一つである。そのため、カルテオロールを含む点眼剤は、通常、保管及び使用に際して、遮光が必要となる。 Some β-blockers are decomposed by irradiation with light, and carteolol is one of them. Therefore, eye drops containing carteolol usually require protection from light during storage and use.
本発明が解決しようとする課題の一つは、カルテオロールの保存効力が増強され、及び／又は光安定性が改善された、点眼用医薬組成物を提供することである。別の課題としては、カルテオロールの保存効力を増強し、光安定性を改善し、及び／又は分解を抑制する方法も提供する。 One of the problems to be solved by the present invention is to provide an ophthalmic pharmaceutical composition with enhanced preservative efficacy and/or improved photostability of carteolol. Another object is to provide a method for enhancing the preservative efficacy, improving the photostability and/or inhibiting the degradation of carteolol.
本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、カルテオロール又はその医薬的に許容される塩に、エデト酸又はその医薬的に許容される塩を組み合わせることにより、上記課題を解決できることを見出し、本発明を完成した。 As a result of extensive research, the present inventors have found that the above problems can be solved by combining carteolol or a pharmaceutically acceptable salt thereof with edetic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof. We have completed the present invention.
ある態様において、本発明は、カルテオロール又はその医薬的に許容される塩及びエデト酸又はその医薬的に許容される塩を含む、点眼用医薬組成物を提供する。
本発明はまた、別の態様において、カルテオロール又はその医薬的に許容される塩をエデト酸又はその医薬的に許容される塩と組み合わせることを特徴とする、カルテオロール又はその医薬的に許容される塩の保存効力を、エデト酸又はその医薬的に許容される塩により増強する方法を提供する。
本発明はまた、さらに別の態様において、カルテオロール又はその医薬的に許容される塩をエデト酸又はその医薬的に許容される塩及び／又は持続化剤と組み合わせることを特徴とする、エデト酸又はその医薬的に許容される塩及び／又は持続化剤により、カルテオロール又はその医薬的に許容される塩の光安定性を改善し、又は分解を抑制する方法を提供する。
本発明はまた、さらに別の態様において、カルテオロール又はその医薬的に許容される塩をエデト酸又はその医薬的に許容される塩と組み合わせることを特徴とする、カルテオロール又はその医薬的に許容される塩及びエデト酸又はその医薬的に許容される塩を含む、点眼用医薬組成物の製造方法を提供する。
In one aspect, the present invention provides an ophthalmic pharmaceutical composition comprising carteolol or a pharmaceutically acceptable salt thereof and edetic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
In another aspect of the present invention, carteolol or a pharmaceutically acceptable salt thereof is combined with edetic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof. provided is a method for enhancing the preservative efficacy of a salt with edetic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
In still another aspect of the present invention, edetic acid is characterized by combining carteolol or a pharmaceutically acceptable salt thereof with edetic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof and/or a prolonging agent. or a pharmaceutically acceptable salt thereof and/or a preserving agent to improve the photostability or suppress the degradation of carteolol or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
In still another aspect of the present invention, carteolol or a pharmaceutically acceptable salt thereof is combined with edetic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof. and edetic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
本発明の医薬組成物は、保存剤及び防腐剤を含まなくても、保存効力又は制菌力を有し得る。本発明の医薬組成物はまた、改善された光安定性を有し得る。本発明の医薬組成物はまた、増強された保存効力及び／又は改善された光安定性を有しうることにより、長期間の薬物の継続投与を必要とする緑内障及び高眼圧症等の眼疾患の治療に有用である。
本発明によれば、本来弱いながら制菌力を有しているカルテオロール又はその医薬的に許容される塩に、エデト酸又はその医薬的に許容される塩を加えることにより、カルテオロール又はその医薬的に許容される塩の保存効力又は制菌力が増強され、保存剤及び防腐剤を含まない点眼剤が可能となり、更に光安定性が悪いカルテオロールの光安定性が改善され得る。さらに等張化剤（例えば、プロピレングリコール）及び／又は持続化剤（例えば、アルギン酸）の添加により、カルテオロール又はその医薬的に許容される塩の保存効力又は制菌力がより増強され、あるいは光安定性がより改善され得る。
A pharmaceutical composition of the present invention may be preservative or bacteriostatic without containing preservatives and preservatives. Pharmaceutical compositions of the invention may also have improved photostability. The pharmaceutical compositions of the present invention may also have enhanced preservative efficacy and/or improved photostability, thereby preventing ocular diseases such as glaucoma and ocular hypertension that require long-term continuous drug administration. is useful in the treatment of
According to the present invention, by adding edetic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof to carteolol or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which originally has a weak bacteriostatic activity, carteolol or a The preservative efficacy or bacteriostatic power of the pharmaceutically acceptable salt may be enhanced, allowing preservative- and preservative-free eye drops, and improving the photostability of carteolol, which has poor photostability. Furthermore, the addition of a tonicity agent (e.g., propylene glycol) and/or a sustaining agent (e.g., alginic acid) further enhances the preservative efficacy or bacteriostatic activity of carteolol or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or Photostability can be further improved.
本発明は、以下に例示される態様を含んでもよい。
項１．カルテオロール又はその医薬的に許容される塩及びエデト酸又はその医薬的に許容される塩を含む、点眼用医薬組成物。
項２．カルテオロール又はその医薬的に許容される塩の保存効力を増強し、及び／又は光安定性を改善することを特徴とする、エデト酸又はその医薬的に許容される塩を含む点眼用医薬組成物。
項３．さらに等張化剤を含む、項１又は２のいずれか記載の医薬組成物。ここで、等張化剤の例としては、プロピレングリコール、グリセリン、ポリエチレングリコール、トレハロース、マルトース、シュクロース、ブドウ糖、ソルビトール、マンニトール、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム及びこれらの組合せ等が挙げられる。
項４．さらに持続化剤を含む、項１～３のいずれか記載の医薬組成物。ここで、持続化剤の例としては、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸ナトリウム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム及びこれらの組合せ等が挙げられる。
項５．さらに緩衝剤及びｐＨ調節剤を含む、項１～４のいずれか記載の医薬組成物。
項６．さらにプロスタグランジンＦ２α誘導体を含む、項１～５のいずれか記載の医薬組成物。ここで、プロスタグランジンＦ２α誘導体の例としては、ラタノプロスト、ビマトプロスト、トラボプロスト、タフルプロスト等が挙げられる。
項７．さらに炭酸脱水酵素阻害剤を含む、項１～６のいずれか記載の医薬組成物。ここで、炭酸脱水酵素阻害剤の例としては、ドルゾラミド、ブリンゾラミド、アセタゾラミド、及びその医薬的に許容される塩等が挙げられる。
項８．さらにアドレナリンα２作動薬、ＲＯＣＫ（Ｒｈｏキナーゼ）阻害薬など、眼圧を降下させる作用を有する別の薬剤を含む、項１～７のいずれか記載の医薬組成物。ここで、アドレナリンα２作動薬の例としては、ブリモニジン酒石酸塩、ジピベフリン塩酸塩、クロニジン等が挙げられる。ＲＯＣＫ阻害薬の例としては、リパスジル塩酸塩水和物、Ｎｅｔａｒｓｕｄｉｌ Ｍｅｓｙｌａｔｅ等が挙げられる。
項９．カルテオロール又はその医薬的に許容される塩の含有量が組成物の全量に対し０．１～５ｗ／ｖ％である、項１～８のいずれか記載の医薬組成物。
項１０．エデト酸又はその医薬的に許容される塩の含有量が組成物の全量に対し０．０１～０．２ｗ／ｖ％である、項１～９のいずれか記載の医薬組成物。
項１１．エデト酸又はその医薬的に許容される塩の含有量がカルテオロール又はその医薬的に許容される塩の含有量に対し０．００２～２．０ｗ／ｗ比である、項１～１０のいずれか記載の医薬組成物。
項１２．ｐＨが５．０～８．０である、項１～１１のいずれか記載の医薬組成物。
項１３．点眼剤である、項１～１２のいずれか記載の医薬組成物。
項１４．水性点眼剤又は懸濁性点眼剤である、項１～１３のいずれか記載の医薬組成物。
項１５．マルチドーズ型点眼剤として用いるための、項１～１４のいずれか記載の医薬組成物。
項１６．緑内障又は高眼圧症の治療用である、項１～１５のいずれか記載の医薬組成物。
項１７．プロスタグランジン製剤と併用することを特徴とする、項１～１６のいずれか記載の医薬組成物。ここで、プロスタグランジン製剤とは、プロスタグランジンＦ２α誘導体を含有する製剤である。
The present invention may include aspects illustrated below.
Section 1. A pharmaceutical ophthalmic composition comprising carteolol or a pharmaceutically acceptable salt thereof and edetic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Section 2. An ophthalmic pharmaceutical composition containing edetic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof, characterized by enhancing the preservative efficacy and/or improving the photostability of carteolol or a pharmaceutically acceptable salt thereof. thing.
Item 3. Item 3. The pharmaceutical composition according to any one of Items 1 and 2, further comprising an isotonicity agent. Examples of tonicity agents include propylene glycol, glycerin, polyethylene glycol, trehalose, maltose, sucrose, glucose, sorbitol, mannitol, sodium chloride, potassium chloride, calcium chloride, magnesium chloride and combinations thereof. mentioned.
Section 4. Item 4. The pharmaceutical composition according to any one of Items 1 to 3, further comprising a sustained agent. Here, examples of sustaining agents include hydroxyethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyvinyl alcohol, carboxyvinyl polymer, polyvinylpyrrolidone, carboxymethylcellulose, polyacrylic acid, sodium polyacrylate, alginic acid, sodium alginate and these. and the like.
Item 5. Item 5. The pharmaceutical composition according to any one of Items 1 to 4, further comprising a buffering agent and a pH adjusting agent.
Item 6. Item 6. The pharmaceutical composition according to any one of Items 1 to 5, further comprising a prostaglandin F2α derivative. Here, examples of prostaglandin F2α derivatives include latanoprost, bimatoprost, travoprost, tafluprost and the like.
Item 7. Item 7. The pharmaceutical composition according to any one of Items 1 to 6, further comprising a carbonic anhydrase inhibitor. Examples of carbonic anhydrase inhibitors include dorzolamide, brinzolamide, acetazolamide, and pharmaceutically acceptable salts thereof.
Item 8. Item 8. The pharmaceutical composition according to any one of Items 1 to 7, further comprising another drug having an effect of lowering intraocular pressure, such as an adrenergic α2 agonist and a ROCK (Rho kinase) inhibitor. Here, examples of adrenergic α2 agonists include brimonidine tartrate, dipivefrin hydrochloride, clonidine and the like. Examples of ROCK inhibitors include Ripasudil hydrochloride hydrate, Netarsudil Mesylate, and the like.
Item 9. Item 9. The pharmaceutical composition according to any one of Items 1 to 8, wherein the content of carteolol or a pharmaceutically acceptable salt thereof is 0.1 to 5 w/v% of the total amount of the composition.
Item 10. Item 10. The pharmaceutical composition according to any one of Items 1 to 9, wherein the content of edetic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof is 0.01 to 0.2 w/v% of the total amount of the composition.
Item 11. Any of items 1 to 10, wherein the content of edetic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof is in a w/w ratio of 0.002 to 2.0 w/w to the content of carteolol or a pharmaceutically acceptable salt thereof. A pharmaceutical composition according to
Item 12. Item 12. The pharmaceutical composition according to any one of Items 1 to 11, which has a pH of 5.0 to 8.0.
Item 13. Item 13. The pharmaceutical composition according to any one of Items 1 to 12, which is an eye drop.
Item 14. Item 14. The pharmaceutical composition according to any one of Items 1 to 13, which is an aqueous eye drop or a suspension eye drop.
Item 15. Item 15. The pharmaceutical composition according to any one of Items 1 to 14, for use as a multidose eye drop.
Item 16. Item 16. The pharmaceutical composition according to any one of Items 1 to 15, which is used for treating glaucoma or ocular hypertension.
Item 17. Item 17. The pharmaceutical composition according to any one of Items 1 to 16, which is used in combination with a prostaglandin preparation. Here, a prostaglandin preparation is a preparation containing a prostaglandin F2α derivative.
項１８．カルテオロール又はその医薬的に許容される塩をエデト酸又はその医薬的に許容される塩と組み合わせることを特徴とする、カルテオロール又はその医薬的に許容される塩の保存効力を、エデト酸又はその医薬的に許容される塩により増強する方法。
項１９．カルテオロール又はその医薬的に許容される塩の保存効力を増強するための、エデト酸又はその医薬的に許容される塩の使用。
項２０．カルテオロール又はその医薬的に許容される塩をプロピレングリコールと組み合わせることを特徴とする、カルテオロール又はその医薬的に許容される塩の保存効力を、プロピレングリコールにより増強する方法。
項２１．カルテオロール又はその医薬的に許容される塩の保存効力を増強するための、プロピレングリコールの使用。
項２２．カルテオロール又はその医薬的に許容される塩の保存効力を増強するための、エデト酸又はその医薬的に許容される塩とプロピレングリコールの組み合わせの使用。
項２３．カルテオロール又はその医薬的に許容される塩をエデト酸又はその医薬的に許容される塩と組み合わせることを特徴とする、カルテオロール又はその医薬的に許容される塩の光安定性を、エデト酸又はその医薬的に許容される塩により改善する方法。
項２４．カルテオロール又はその医薬的に許容される塩の光安定性を改善するための、エデト酸又はその医薬的に許容される塩の使用。
項２５．カルテオロール又はその医薬的に許容される塩をアルギン酸と組み合わせることを特徴とする、カルテオロール又はその医薬的に許容される塩の光安定性を、アルギン酸により改善する方法。
項２６．カルテオロール又はその医薬的に許容される塩の光安定性を改善するための、アルギン酸の使用。
項２７．カルテオロール又はその医薬的に許容される塩の光安定性を改善するための、エデト酸又はその医薬的に許容される塩とアルギン酸の組み合わせの使用。
Item 18. preservative efficacy of carteolol or a pharmaceutically acceptable salt thereof, characterized by combining carteolol or a pharmaceutically acceptable salt thereof with edetic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof; A method of enhancing with a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Item 19. Use of edetic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof to enhance the preservative efficacy of carteolol or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Item 20. A method of enhancing the preservative efficacy of carteolol or a pharmaceutically acceptable salt thereof with propylene glycol, comprising combining carteolol or a pharmaceutically acceptable salt thereof with propylene glycol.
Item 21. Use of propylene glycol to enhance the preservative efficacy of carteolol or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Item 22. Use of a combination of edetic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof and propylene glycol to enhance the preservative efficacy of carteolol or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Item 23. The photostability of carteolol or a pharmaceutically acceptable salt thereof is characterized by combining carteolol or a pharmaceutically acceptable salt thereof with edetic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Or a method for improvement with a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Item 24. Use of edetic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof for improving the photostability of carteolol or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Item 25. A method for improving the photostability of carteolol or a pharmaceutically acceptable salt thereof with alginic acid, comprising combining carteolol or a pharmaceutically acceptable salt thereof with alginic acid.
Item 26. Use of alginic acid to improve the photostability of carteolol or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Item 27. Use of a combination of edetic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof and alginic acid to improve the photostability of carteolol or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
項２８．カルテオロール又はその医薬的に許容される塩とエデト酸又はその医薬的に許容される塩を混合する工程を含む、点眼用医薬組成物の製造方法であって、適宜、得られる医薬組成物のｐＨが５．０～８．０となるようにｐＨ調節剤とともに混合してもよく、適宜、得られる医薬組成物の浸透圧比が０．８～１．２となるようにプロピレングリコール、アルギン酸又はこれらの組合せとともに混合してもよい、方法。 Item 28. A method for producing a pharmaceutical ophthalmic composition comprising mixing carteolol or a pharmaceutically acceptable salt thereof with edetic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof, It may be mixed with a pH adjusting agent so that the pH is 5.0 to 8.0, and propylene glycol, alginic acid or A method that may be mixed with these combinations.
本発明は以下に例示する具体的態様を含み、また当該具体的態様の任意の組合せも本発明の態様に含まれる。また、本明細書において用いられる各成分の原料は、医薬的に許容される限り、その水和物等の溶媒和物又は無水物であってもよい。 The present invention includes specific aspects illustrated below, and any combination of the specific aspects is also included in the aspects of the present invention. In addition, the raw materials of each component used herein may be solvates such as hydrates thereof or anhydrides as long as they are pharmaceutically acceptable.
本発明の医薬組成物は、カルテオロール又はその医薬的に許容される塩及びエデト酸又はその医薬的に許容される塩を含む。
本発明の医薬組成物はまた、保存剤又は防腐剤を含まなくても保存効力を発揮することができる。保存剤又は防腐剤としては、これらに限定されるものではないが、例えば塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、パラベン類、クロロブタノール、ソルビン酸塩等が挙げられる。ある態様において、本発明の医薬組成物は、保存剤又は防腐剤を含まないものであってよい。別の態様において、本発明の医薬組成物はまた、ホウ酸又はその塩を含まないものであってもよい。さらに別の態様において、本発明の医薬組成物は、ホウ酸又はその塩を含んでもよい。
The pharmaceutical composition of the present invention comprises carteolol or a pharmaceutically acceptable salt thereof and edetic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
A pharmaceutical composition of the present invention may also be preservative-effective without containing a preservative or preservatives. Examples of preservatives or antiseptics include, but are not limited to, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, chlorhexidine gluconate, parabens, chlorobutanol, sorbate, and the like. In some embodiments, the pharmaceutical compositions of the present invention may be preservative or preservative-free. In another aspect, the pharmaceutical compositions of the invention may also be free of boric acid or salts thereof. In yet another aspect, the pharmaceutical composition of the invention may comprise boric acid or a salt thereof.
本発明の医薬組成物は、ある態様において、カルテオロール又はその医薬的に許容される塩を組成物の全量に対し０．１～５ｗ／ｖ％で含有してもよい。好ましいカルテオロール又はその医薬的に許容される塩の含有量（濃度）としては、組成物の全量に対し０．５～２．５ｗ／ｖ％が挙げられる。より好ましくは１～２ｗ／ｖ％である。
カルテオロールの医薬的に許容される塩としては、カルテオロールの無機酸との塩が挙げられる。好ましくは、カルテオロール塩酸塩である。
In one aspect, the pharmaceutical composition of the present invention may contain carteolol or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an amount of 0.1-5 w/v% of the total amount of the composition. A preferable content (concentration) of carteolol or a pharmaceutically acceptable salt thereof is 0.5 to 2.5 w/v% of the total amount of the composition. More preferably 1 to 2 w/v%.
Pharmaceutically acceptable salts of carteolol include salts of carteolol with inorganic acids. Carteolol hydrochloride is preferred.
本発明の医薬組成物は、さらにエデト酸又はその医薬的に許容される塩を組成物の全量に対して０．０１～０．２ｗ／ｖ％で含有してもよい。好ましいエデト酸又はその医薬的に許容される塩の含有量（濃度）としては、組成物の全量に対し０．０１～０．１５ｗ／ｖ％が挙げられる。より好ましくは０．０２～０．１ｗ／ｖ％であり、さらに好ましくは０．０３～０．０７ｗ／ｖ％である。
エデト酸又はその医薬的に許容される塩の含有量は、カルテオロール又はその医薬的に許容される塩の含有量に対し０．００２～２．０ｗ／ｗ比であってもよい。好ましくは０．００４～０．３ｗ／ｗ比、より好ましくは０．００８～０．２ｗ／ｗ比、さらに好ましくは０．０１５～０．０７ｗ／ｗ比、特に好ましくは０．０２５～０．０６ｗ／ｗ比である。
エデト酸の医薬的に許容される塩としては、エデト酸（エチレンジアミン四酢酸；ＥＤＴＡ）の無機塩基との塩が挙げられる。好ましくは、エデト酸ナトリウム水和物である。
カルテオロール又はその医薬的に許容される塩は、エデト酸又はその医薬的に許容される塩により、カルテオロール自身が有する保存効力が増強され、光安定性が改善され、及び／又は分解が抑制されてもよい。
The pharmaceutical composition of the present invention may further contain 0.01-0.2 w/v% of edetic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof relative to the total amount of the composition. A preferable content (concentration) of edetic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof is 0.01 to 0.15 w/v% of the total amount of the composition. More preferably 0.02 to 0.1 w/v%, still more preferably 0.03 to 0.07 w/v%.
The content of edetic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be in a ratio of 0.002-2.0 w/w to the content of carteolol or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Preferably 0.004 to 0.3 w/w ratio, more preferably 0.008 to 0.2 w/w ratio, still more preferably 0.015 to 0.07 w/w ratio, particularly preferably 0.025 to 0.07 w/w ratio. 06 w/w ratio.
Pharmaceutically acceptable salts of edetic acid include salts of edetic acid (ethylenediaminetetraacetic acid; EDTA) with inorganic bases. Edetate sodium hydrate is preferred.
Carteolol or a pharmaceutically acceptable salt thereof has enhanced preservative efficacy, improved photostability, and/or inhibited degradation by edetic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof. may be
本発明の医薬組成物は、必要に応じて、さらに等張化剤、持続化剤、緩衝剤、ｐＨ調節剤、可溶化剤、溶剤等の成分を含んでもよい。 The pharmaceutical composition of the present invention may further contain components such as a tonicity agent, a sustained agent, a buffer, a pH adjuster, a solubilizer and a solvent, if necessary.
等張化剤としては、これらに限定されるものではないが、例えばプロピレングリコール、グリセリン、ポリエチレングリコール、トレハロース、マルトース、シュクロース、ブドウ糖、ソルビトール、マンニトール、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム及びこれらの組合せ等が挙げられる。好ましくは、プロピレングリコール及び塩化ナトリウムである。
等張化剤の含有量（濃度）としては、特に限定されるものではないが、医薬組成物の浸透圧比が０．８～１．２、好ましくは０．９～１．１の範囲になるような量が挙げられる。具体的には０．５～２．０ｗ／ｖ％である。好ましくは１．０～１．６ｗ／ｖ％である。
等張化剤の含有量は、カルテオロール又はその医薬的に許容される塩の含有量に対し０．０８～２０ｗ／ｗ比であってもよい。好ましくは０．１６～４ｗ／ｗ比、より好ましくは０．２～２ｗ／ｗ比である。
等張化剤の含有量は、エデト酸又はその医薬的に許容される塩の含有量に対し３～２００ｗ／ｗ比であってもよい。好ましくは４～１００ｗ／ｗ比、より好ましくは６～７０ｗ／ｗ比である。
Examples of tonicity agents include, but are not limited to, propylene glycol, glycerin, polyethylene glycol, trehalose, maltose, sucrose, glucose, sorbitol, mannitol, sodium chloride, potassium chloride, calcium chloride, magnesium chloride. and combinations thereof. Propylene glycol and sodium chloride are preferred.
The content (concentration) of the tonicity agent is not particularly limited, but the osmotic pressure ratio of the pharmaceutical composition is in the range of 0.8 to 1.2, preferably 0.9 to 1.1. There are such quantities. Specifically, it is 0.5 to 2.0 w/v%. It is preferably 1.0 to 1.6 w/v%.
The content of tonicity agent may be in a ratio of 0.08-20 w/w to the content of carteolol or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Preferably 0.16 to 4 w/w ratio, more preferably 0.2 to 2 w/w ratio.
The content of tonicity agent may be in a ratio of 3-200 w/w to the content of edetic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Preferably 4 to 100 w/w ratio, more preferably 6 to 70 w/w ratio.
持続化剤としては、これらに限定されるものではないが、例えば、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸ナトリウム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム及びこれらの組合せ等が挙げられる。好ましくはアルギン酸である。
持続化剤の含有量（濃度）としては、特に限定されるものではないが、０．１～５ｗ／ｖ％が挙げられる。好ましくは０．５～２ｗ／ｖ％である。より好ましくは０．８～１．２ｗ／ｖ％である。
持続化剤の含有量は、カルテオロール又はその医薬的に許容される塩の含有量に対し０．２５～２ｗ／ｗ比であってもよい。好ましくは０．４～１．２ｗ／ｗ比である。
持続化剤の含有量は、エデト酸又はその医薬的に許容される塩の含有量に対し５～１００ｗ／ｗ比であってもよい。好ましくは１０～４０ｗ／ｗ比である。
Sustaining agents include, but are not limited to, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyvinyl alcohol, carboxyvinyl polymer, polyvinylpyrrolidone, carboxymethylcellulose, polyacrylic acid, and sodium polyacrylate. , alginic acid, sodium alginate and combinations thereof. Alginic acid is preferred.
The content (concentration) of the sustaining agent is not particularly limited, but may be 0.1 to 5 w/v%. It is preferably 0.5 to 2 w/v%. More preferably 0.8 to 1.2 w/v%.
The content of the sustaining agent may be in a ratio of 0.25-2 w/w to the content of carteolol or a pharmaceutically acceptable salt thereof. A ratio of 0.4 to 1.2 w/w is preferred.
The content of the sustaining agent may be in a 5-100 w/w ratio to the content of edetic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof. A ratio of 10 to 40 w/w is preferred.
緩衝剤としては、これらに限定されるものではないが、例えばリン酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム等のリン酸塩、ホウ酸及びホウ酸ナトリウム、ホウ酸カリウム等のホウ酸塩、クエン酸及びクエン酸ナトリウム、クエン酸二ナトリウム等のクエン酸塩、酢酸及び酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等の酢酸塩、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の炭酸塩及びこれらの組合せ等が挙げられる。好ましくはリン酸塩である。より好ましくはリン酸二水素ナトリウム及びリン酸水素二ナトリウムである。
緩衝剤の含有量（濃度）としては、特に限定されるものではないが、０．０１～１ｗ／ｖ％が挙げられる。好ましくは０．０４～０．４ｗ／ｖ％である。
Examples of buffering agents include, but are not limited to, phosphorus such as sodium phosphate, sodium dihydrogen phosphate, disodium hydrogen phosphate, potassium phosphate, potassium dihydrogen phosphate, and dipotassium hydrogen phosphate. acid, boric acid and sodium borate, borate such as potassium borate, citric acid and sodium citrate, citrate such as disodium citrate, acetic acid and sodium acetate, acetate such as potassium acetate, sodium carbonate , carbonates such as sodium bicarbonate, and combinations thereof. Phosphate is preferred. More preferred are sodium dihydrogen phosphate and disodium hydrogen phosphate.
The content (concentration) of the buffer is not particularly limited, but may be 0.01 to 1 w/v%. It is preferably 0.04 to 0.4 w/v%.
ｐＨ調節剤としては、これらに限定されるものではないが、例えば塩酸、乳酸、クエン酸、リン酸、酢酸等の酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ塩基等が挙げられる。好ましくは塩酸又は水酸化ナトリウムである。
ｐＨ調節剤の含有量（濃度）としては、特に限定されるものではないが、医薬組成物のｐＨを５．０～８．５の範囲に調節する量が挙げられる。好ましくはｐＨを５．０～８．０に調節する。より好ましくはｐＨを６．０～８．０、更には６．２～７．２に調節する。
Examples of pH adjusters include, but are not limited to, acids such as hydrochloric acid, lactic acid, citric acid, phosphoric acid, and acetic acid, and alkaline bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, and sodium hydrogen carbonate. etc. Hydrochloric acid or sodium hydroxide is preferred.
The content (concentration) of the pH adjuster is not particularly limited, but includes an amount that adjusts the pH of the pharmaceutical composition to the range of 5.0 to 8.5. Preferably the pH is adjusted to 5.0-8.0. More preferably the pH is adjusted to 6.0-8.0, more preferably 6.2-7.2.
可溶化剤としては、これらに限定されるものではないが、例えばポリソルベート８０、ポリエキシエチレン硬化ヒマシ油６０、マクロゴール４０００、ポリビニルアルコール、チロキサポール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ステアリン酸ポリオキシル、ダイズ油等の植物油脂等が挙げられる。好ましくはポリソルベート８０である。
可溶化剤の含有量（濃度）としては、特に限定されるものではないが、０．０５～５ｗ／ｖ％が挙げられる。好ましくは０．１～３ｗ／ｖ％である。より好ましくは０．１～２ｗ／ｖ％である。
Examples of solubilizers include, but are not limited to, polysorbate 80, polyethylene hydrogenated castor oil 60, macrogol 4000, polyvinyl alcohol, tyloxapol, polyoxyethylene polyoxypropylene glycol, polyoxyl stearate, soybean Vegetable oils and fats, such as oil, etc. are mentioned. Polysorbate 80 is preferred.
The content (concentration) of the solubilizer is not particularly limited, but may be 0.05 to 5 w/v%. It is preferably 0.1 to 3 w/v%. More preferably, it is 0.1 to 2 w/v%.
溶剤としては、これらに限定されるものではないが、例えば精製水、滅菌精製水、注射用水等が挙げられる。好ましくは滅菌精製水又は注射用水である。 Examples of the solvent include, but are not limited to, purified water, sterile purified water, water for injection, and the like. Sterilized purified water or water for injection is preferred.
本発明の医薬組成物は、さらにプロスタグランジンＦ２α誘導体を含んでもよい。プロスタグランジンＦ２α誘導体を組成物の全量に対し０．０００５～０．１ｗ／ｖ％で含有してもよい。好ましいプロスタグランジンＦ２α誘導体の含有量（濃度）としては、組成物の全量に対し０．００１～０．０５ｗ／ｖ％が挙げられる。より好ましくは０．００１５～０．０３ｗ／ｖ％である。
プロスタグランジンＦ２α誘導体としては、これらに限定されるものではないが、例えばラタノプロスト、ビマトプロスト、トラボプロスト、タフルプロスト等が挙げられる。
The pharmaceutical composition of the invention may further comprise a prostaglandin F2α derivative. The prostaglandin F2α derivative may be contained at 0.0005-0.1 w/v% relative to the total amount of the composition. A preferable content (concentration) of the prostaglandin F2α derivative is 0.001 to 0.05 w/v% relative to the total amount of the composition. More preferably 0.0015 to 0.03 w/v%.
Examples of prostaglandin F2α derivatives include, but are not limited to, latanoprost, bimatoprost, travoprost, tafluprost, and the like.
本発明は、別の態様において、プロスタグランジンＦ２α誘導体を含有する製剤（プロスタグランジン製剤）と併用することを特徴とする、医薬組成物であってもよい。本発明の医薬組成物は、プロスタグランジンＦ２α誘導体の投与と同時に又は一定の間隔の前後に、対象に投与してもよい。 In another aspect, the present invention may be a pharmaceutical composition characterized by being used in combination with a preparation containing a prostaglandin F2α derivative (prostaglandin preparation). The pharmaceutical composition of the present invention may be administered to the subject concurrently with administration of the prostaglandin F2α derivative or before or after certain intervals.
本発明の医薬組成物は、さらに炭酸脱水酵素阻害剤を含んでもよい。炭酸脱水酵素阻害剤を組成物の全量に対し０．１～５ｗ／ｖ％で含有してもよい。好ましい炭酸脱水酵素阻害剤の含有量（濃度）としては、組成物の全量に対し０．５～２．５ｗ／ｖ％が挙げられる。より好ましくは１～２ｗ／ｖ％である。
炭酸脱水酵素阻害剤としては、これらに限定されるものではないが、例えばドルゾラミド、ブリンゾラミド、アセタゾラミド、及びその医薬的に許容される塩等が挙げられる。
The pharmaceutical composition of the invention may further comprise a carbonic anhydrase inhibitor. A carbonic anhydrase inhibitor may be included at 0.1 to 5 w/v% of the total amount of the composition. A preferable content (concentration) of the carbonic anhydrase inhibitor is 0.5 to 2.5 w/v% of the total amount of the composition. More preferably 1 to 2 w/v%.
Examples of carbonic anhydrase inhibitors include, but are not limited to, dorzolamide, brinzolamide, acetazolamide, and pharmaceutically acceptable salts thereof.
本発明の医薬組成物は、さらに眼圧を降下させる作用を有する別の薬剤を含んでもよい。眼圧を降下させる作用を有する別の薬剤を組成物の全量に対し０．１～５ｗ／ｖ％で含有してもよい。好ましい眼圧を降下させる作用を有する別の薬剤の含有量（濃度）としては、組成物の全量に対し０．５～２．５ｗ／ｖ％が挙げられる。より好ましくは１～２ｗ／ｖ％である。
眼圧を降下させる作用を有する別の薬剤としては、これらに限定されるものではないが、例えばアドレナリンα２作動薬、ＲＯＣＫ（Ｒｈｏキナーゼ）阻害薬等が挙げられる。アドレナリンα２作動薬の例としては、ブリモニジン酒石酸塩、ジピベフリン塩酸塩、クロニジン等が挙げられる。ＲＯＣＫ阻害薬の例としては、リパスジル塩酸塩水和物、Ｎｅｔａｒｓｕｄｉｌ Ｍｅｓｙｌａｔｅ等が挙げられる。
The pharmaceutical composition of the present invention may further contain another drug that has the effect of lowering intraocular pressure. Another drug having an effect of lowering intraocular pressure may be contained in an amount of 0.1 to 5 w/v% of the total amount of the composition. A preferable content (concentration) of another drug having an effect of lowering intraocular pressure is 0.5 to 2.5 w/v% of the total amount of the composition. More preferably 1 to 2 w/v%.
Other drugs that act to lower intraocular pressure include, but are not limited to, adrenergic α2 agonists, ROCK (Rho kinase) inhibitors, and the like. Examples of adrenergic α2 agonists include brimonidine tartrate, dipivefrin hydrochloride, clonidine and the like. Examples of ROCK inhibitors include Ripasudil hydrochloride hydrate, Netarsudil Mesylate, and the like.
本発明の医薬組成物は、好ましくは点眼用液剤であってもよい。より好ましくは精製水、滅菌精製水、注射用水等の水性溶剤を用いた水性点眼剤又は懸濁性点眼剤である。本発明の医薬組成物はまた、一回分の用量が個別包装されたユニットドーズ型点眼剤、又は繰り返し使用可能なマルチドーズ型点眼剤であってもよい。好ましくはマルチドーズ型点眼剤である。 The pharmaceutical composition of the invention may preferably be an ophthalmic solution. More preferred are aqueous eye drops or suspension eye drops using an aqueous solvent such as purified water, sterilized purified water, and water for injection. The pharmaceutical composition of the present invention may also be a single-dose individually packaged unit-dose eye drop, or a multiple-dose eye drop that can be used repeatedly. Multi-dose eye drops are preferred.
本発明の医薬組成物は、原発開放隅角緑内障、原発閉塞隅角緑内障、発達緑内障、続発緑内障、正常眼圧緑内障等の緑内障、及び高眼圧症等の眼疾患の治療に有用であり得る。本発明の医薬組成物はまた、カルテオロールが眼圧降下作用を有するため、原発開放隅角緑内障、原発閉塞隅角緑内障、発達緑内障、続発緑内障等の緑内障、及び高眼圧症等の眼疾患の治療に有用であり得る。 The pharmaceutical compositions of the present invention can be useful in the treatment of glaucoma such as primary open-angle glaucoma, primary angle-closure glaucoma, developmental glaucoma, secondary glaucoma, normal tension glaucoma, and ocular diseases such as ocular hypertension. Since carteolol has an intraocular hypotensive effect, the pharmaceutical composition of the present invention is useful for glaucoma such as primary open-angle glaucoma, primary angle-closure glaucoma, developmental glaucoma, secondary glaucoma, and ocular diseases such as ocular hypertension. It can be useful in therapy.
本発明は、ある態様において、カルテオロール又はその医薬的に許容される塩が主効果とは別に有する微弱な保存効力を増強することを特徴とする、カルテオロール又はその医薬的に許容される塩及びエデト酸又はその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。
別の態様において、エデト酸又はその医薬的に許容される塩は、カルテオロール又はその医薬的に許容される塩との混合液にてカルテオロール又はその医薬的に許容される塩の保存効力を増強してもよい。当該混合液に、さらに等張化剤を混合することにより、カルテオロール又はその医薬的に許容される塩の保存効力をさらに増強してもよい。
In one aspect of the present invention, carteolol or a pharmaceutically acceptable salt thereof is characterized by enhancing a weak preservative effect that carteolol or a pharmaceutically acceptable salt thereof has in addition to its main effect. and edetic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
In another embodiment, edetic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof enhances the preservative efficacy of carteolol or a pharmaceutically acceptable salt thereof in a mixture with carteolol or a pharmaceutically acceptable salt thereof. may be enhanced. The preservative effect of carteolol or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be further enhanced by further mixing a tonicity agent into the mixture.
本発明は、別の態様において、カルテオロール又はその医薬的に許容される塩の悪い光安定性を改善し、又は分解を抑制することを特徴とする、カルテオロール又はその医薬的に許容される塩及びエデト酸又はその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。
別の態様において、エデト酸又はその医薬的に許容される塩は、カルテオロール又はその医薬的に許容される塩との混合液にてカルテオロール又はその医薬的に許容される塩の光安定性を改善し、又は分解を抑制し得る。当該混合液に、さらに持続化剤を混合することにより、カルテオロール又はその医薬的に許容される塩の光安定性をさらに改善し、又は分解をさらに抑制し得る。
In another aspect, the present invention provides carteolol or a pharmaceutically acceptable salt thereof, characterized by improving poor photostability or inhibiting degradation of carteolol or a pharmaceutically acceptable salt thereof. A pharmaceutical composition comprising a salt and edetic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof is provided.
In another embodiment, edetic acid, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in admixture with carteolol, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, improves the photostability of carteolol, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. can be improved, or decomposition can be suppressed. By further mixing a sustaining agent into the mixed solution, the photostability of carteolol or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be further improved, or the decomposition thereof can be further suppressed.
本発明は、別の態様において、点眼用医薬組成物の製造方法を提供する。本発明の製造方法において、カルテオロール又はその医薬的に許容される塩とエデト酸又はその医薬的に許容される塩を混合する工程を含む。カルテオロール又はその医薬的に許容される塩及びエデト酸又はその医薬的に許容される塩は、得られる医薬組成物のｐＨが５．０～８．５、好ましくは５．０～８．０、より好ましくは６．０～８．０、更には６．０～７．２となるように、適宜上記ｐＨ調節剤とともに混合してもよい。カルテオロール又はその医薬的に許容される塩及びエデト酸又はその医薬的に許容される塩はまた、適宜、上記等張化剤、持続化剤又はこれらの組合せとともに混合してもよい。等張化剤は、得られる医薬組成物の浸透圧比が０．８～１．２、好ましくは０．９～１．１になるように加えることができる。 In another aspect, the present invention provides a method for producing an ophthalmic pharmaceutical composition. The production method of the present invention includes a step of mixing carteolol or a pharmaceutically acceptable salt thereof and edetic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Carteolol or a pharmaceutically acceptable salt thereof and edetic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof are used so that the resulting pharmaceutical composition has a pH of 5.0 to 8.5, preferably 5.0 to 8.0. , more preferably 6.0 to 8.0, further preferably 6.0 to 7.2, it may be mixed with the above-mentioned pH adjuster as appropriate. Carteolol or a pharmaceutically acceptable salt thereof and edetic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof may also optionally be mixed with the tonicity agent, the sustained agent or a combination thereof. A tonicity agent can be added so that the resulting pharmaceutical composition has an osmotic pressure ratio of 0.8 to 1.2, preferably 0.9 to 1.1.
以下に試験例及び実施例を挙げて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。また、特段の記載がない限り、濃度は質量対容量％「ｗ／ｖ％」であり、「ｇ／１００ｍＬ」と同義である。 EXAMPLES The present invention will be described in more detail below with reference to Test Examples and Examples, but the present invention is not limited to these. Also, unless otherwise specified, concentration is mass to volume % "w/v %" and is synonymous with "g/100 mL".
〈保存効力試験〉
以下の試験例において、試験液の保存効力は、第十七改正日本薬局方参考情報 保存効力試験法に従って評価した。
具体的には、細菌（大腸菌（Escherichia coli ATCC 8739）、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027）、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus ATCC 6538））及び／又は真菌（カンジダ・アルビカンス（Candida albicans ATCC 10231）、アスペルギルス・ブラシリエンシス（Aspergillus brasiliensis ATCC 16404））を用いて、それぞれの菌液を調製した。各菌液を、１０５～１０６ＣＦＵ（コロニー形成単位）／ｍＬになるよう試験液に接種し、２０～２５℃で保管した。接種７日後、１４日後及び２８日後に生菌数を測定した。保存効力の判定基準は、接種菌数に対する菌数の変化を指標とし、細菌（大腸菌、緑膿菌及び黄色ブドウ球菌）については、７日後に１．０ｌｏｇ以上の減少、かつ１４日後に３．０ｌｏｇ以上の減少を示し、かつ２８日後は１４日後の菌数と同等又はそれ以下の減少を示した場合を「適合」とした。真菌（カンジダ・アルビカンス及びアスペルギルス・ブラシリエンシス）については、菌数が、７日後に接種菌数と同等又はそれ以下であり、かつ１４日後及び２８日後においても接種菌数と同等又はそれ以下である場合を「適合」とした。
<Preservation efficacy test>
In the following test examples, the preservative efficacy of test solutions was evaluated according to the Japanese Pharmacopoeia 17th Edition Reference Information Preservative efficacy test method.
Specifically, bacteria (Escherichia coli ATCC 8739, Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027, Staphylococcus aureus ATCC 6538) and/or fungi (Candida albicans ATCC 10231, Each bacterial solution was prepared using Aspergillus brasiliensis (Aspergillus brasiliensis ATCC 16404). Each bacterial solution was inoculated into the test solution at 10 5 to 10 6 CFU (colony forming units)/mL and stored at 20 to 25°C. Viable cell counts were measured 7 days, 14 days and 28 days after inoculation. Criteria for judging preservative efficacy are the change in the number of bacteria with respect to the number of inoculated bacteria, and for bacteria (Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, and Staphylococcus aureus), a decrease of 1.0 log or more after 7 days, and a reduction of 3.0 logs after 14 days. A case where a decrease of 0 log or more was shown, and a decrease equal to or less than the number of bacteria after 14 days was shown after 28 days, was defined as "conforming". For fungi (Candida albicans and Aspergillus brasiliensis), the number of bacteria is equal to or less than the number of inoculated bacteria after 7 days, and is equal to or less than the number of inoculated bacteria after 14 days and 28 days. One case was defined as “conforming”.
〈試験例１〉：カルテオロールの保存効力試験
以下の方法に従い、カルテオロールの保存効力を確認した。
〈実施例１～１０の試験液の調製〉
実施例１～１０の試験液組成を表１に示す。カルテオロール塩酸塩、無水リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム・二水和物及びＮａＣｌ（溶液の浸透圧比が０．９～１．１になる量）を量り、滅菌精製水を加えて溶解し、５Ｎ水酸化ナトリウム又は１％塩酸を加えてｐＨを５．０、６．０、７．０、８．０、８．５に調整し、滅菌精製水を加えて所定の容量とした。これらの溶液を０．２２μｍのメンブレンフィルターでろ過し、滅菌済みのガラス製容器に５ｍＬずつ充填し、試験液とした。
<Test Example 1>: Preservative effect test of carteolol The preservative effect of carteolol was confirmed according to the following method.
<Preparation of test solutions of Examples 1 to 10>
Table 1 shows the test solution compositions of Examples 1 to 10. Weigh carteolol hydrochloride, anhydrous disodium hydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate dihydrate and NaCl (an amount that makes the osmotic pressure ratio of the solution 0.9 to 1.1), add sterilized purified water Dissolve, add 5N sodium hydroxide or 1% hydrochloric acid to adjust the pH to 5.0, 6.0, 7.0, 8.0, 8.5, add sterilized purified water to make up the prescribed volume. . These solutions were filtered through a 0.22 μm membrane filter and filled into sterilized glass containers of 5 mL each to obtain test solutions.
〈比較例１～４の調製：カルテオロール塩酸塩を含まない試験液〉
比較例１～４の試験液組成を表１に示す。無水リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム・二水和物及びＮａＣｌ（溶液の浸透圧比が０．９～１．１になる量）を量り、滅菌精製水を加えて溶解し、５Ｎ水酸化ナトリウム又は１％塩酸を加えてｐＨを５．０、６．０、７．０、８．０に調整し、滅菌精製水を加えて所定の容量とした。これらの溶液を０．２２μｍのメンブレンフィルターでろ過し、滅菌済みのガラス製容器に５ｍＬずつ充填し、試験液とした。
<Preparation of Comparative Examples 1 to 4: Test solution containing no carteolol hydrochloride>
Table 1 shows the test liquid compositions of Comparative Examples 1 to 4. Anhydrous disodium hydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate dihydrate, and NaCl (an amount that makes the osmotic pressure ratio of the solution 0.9 to 1.1) are weighed, dissolved in sterilized purified water, and mixed with 5N water. Sodium oxide or 1% hydrochloric acid was added to adjust the pH to 5.0, 6.0, 7.0, and 8.0, and sterilized purified water was added to make up the predetermined volume. These solutions were filtered through a 0.22 μm membrane filter and filled into sterilized glass containers of 5 mL each to obtain test solutions.
実施例１～１０および比較例１～４の試験液の保存効力試験を実施した。各実施例及び比較例の保存効力試験の結果を表２に示す。
個々の菌に対する保存効力試験の判定結果を総合考慮すると、実施例１～１０は真菌に対して保存効力試験に適合し、細菌に対しても概ね保存効力を有することを確認した。カルテオロール塩酸塩を含まない比較例１～４は全て保存効力試験に適合しなかった。この結果より、カルテオロール塩酸塩は保存効力を有することを確認した。
A preservative efficacy test was performed on the test solutions of Examples 1-10 and Comparative Examples 1-4. Table 2 shows the results of the preservative efficacy test for each example and comparative example.
Comprehensively considering the judgment results of the preservative efficacy test against individual fungi, it was confirmed that Examples 1 to 10 conformed to the preservative efficacy test against fungi and generally possessed preservative efficacy against bacteria. Comparative Examples 1-4, which did not contain carteolol hydrochloride, all failed the preservative efficacy test. From this result, it was confirmed that carteolol hydrochloride has a preservative effect.
〇：個々の菌に対する判定基準に適合する
×：個々の菌に対する判定基準に適合しない
〇: Meets criteria for individual bacteria ×: Does not meet criteria for individual bacteria
〈試験例２〉：エデト酸ナトリウム水和物の添加による保存効力の評価
以下の方法に従い、エデト酸ナトリウム水和物によるカルテオロール塩酸塩の保存効力の増強作用を確認した。
〈実施例１１～１５の試験液の調製〉
実施例１１～１５の試験液組成を表３に示す。カルテオロール塩酸塩、無水リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム・二水和物、エデト酸ナトリウム水和物及びＮａＣｌ（溶液の浸透圧比が０．９～１．１になる量）を量り、滅菌精製水を加えて溶解し、５Ｎ水酸化ナトリウム又は１％塩酸を加えてｐＨを５．０、６．０、７．０に調整し、滅菌精製水を加えて所定の容量とした。これらの液を０．２２μｍのメンブレンフィルターでろ過し、滅菌済みガラス製容器に５ｍＬずつ充填し、試験液とした。
<Test Example 2>: Evaluation of Preservative Efficacy by Addition of Sodium Edetate Hydrate The effect of enhancing the preservative effect of carteolol hydrochloride by sodium edetate hydrate was confirmed according to the following method.
<Preparation of test solutions of Examples 11 to 15>
Table 3 shows the test liquid compositions of Examples 11 to 15. Weigh carteolol hydrochloride, anhydrous disodium hydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate dihydrate, sodium edetate hydrate and NaCl (an amount that makes the osmotic pressure ratio of the solution 0.9 to 1.1) , sterilized purified water was added to dissolve, 5N sodium hydroxide or 1% hydrochloric acid was added to adjust the pH to 5.0, 6.0, 7.0, and sterilized purified water was added to make a predetermined volume. These liquids were filtered through a 0.22 μm membrane filter and filled into sterilized glass containers of 5 mL each to obtain test liquids.
〈比較例５～８の試験液：カルテオロール塩酸塩を含まない試験液の調製〉
比較例５～８の試験液組成を表４に示す。エデト酸ナトリウム水和物、無水リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム・二水和物及びＮａＣｌ（溶液の浸透圧比が０．９～１．１になる量）を量り、所定量の滅菌精製水を加え、５Ｎ水酸化ナトリウム又は１％塩酸を添加し、ｐＨを５．０、６．０、７．０、８．０に調整し、滅菌精製水を加えて所定の容量とした。これらの液を０．２２μｍのメンブレンフィルターでろ過した。これを滅菌済みのガラス製容器に５ｍＬずつ充填し、試験液とした。
<Test solutions of Comparative Examples 5 to 8: Preparation of test solutions containing no carteolol hydrochloride>
Table 4 shows the test liquid compositions of Comparative Examples 5 to 8. Sodium edetate hydrate, anhydrous disodium hydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate dihydrate and NaCl (an amount that makes the osmotic pressure ratio of the solution 0.9 to 1.1) are weighed and sterilized in a predetermined amount. Purified water was added, 5N sodium hydroxide or 1% hydrochloric acid was added to adjust the pH to 5.0, 6.0, 7.0, 8.0, and sterilized purified water was added to make up the predetermined volume. These liquids were filtered through a 0.22 μm membrane filter. Each 5 mL of this solution was filled in a sterilized glass container to prepare a test solution.
実施例１１～１５および比較例５～８の試験液の保存効力試験を細菌（大腸菌、緑膿菌、及び黄色ブドウ球菌）に対して実施した。各実施例及び比較例の保存効力試験の結果を表５に示す。
実施例１１～１５は細菌に対し概ね保存効力を有したが、比較例５～８は保存効力試験に不適合であった。この結果より、カルテオロール塩酸塩とエデト酸ナトリウム水和物を組み合わせることにより保存効力が増強したことを確認した。
Preservative efficacy testing of the test fluids of Examples 11-15 and Comparative Examples 5-8 was performed against bacteria (E. coli, Pseudomonas aeruginosa, and Staphylococcus aureus). Table 5 shows the results of the preservative efficacy test for each example and comparative example.
Examples 11-15 generally had preservative efficacy against bacteria, while Comparative Examples 5-8 failed the preservative efficacy test. From this result, it was confirmed that the preservative efficacy was enhanced by combining carteolol hydrochloride and sodium edetate hydrate.
〇：個々の菌に対する判定基準に適合する
×：個々の菌に対する判定基準に適合しない
〇: Meets criteria for individual bacteria ×: Does not meet criteria for individual bacteria
〈試験例３〉：プロピレングリコールの添加による保存効力の評価
以下の方法に従い、プロピレングリコールの添加によるｐＨ５．０及び６．０でのカルテオロール塩酸塩の保存効力への影響を確認した。
〈実施例１６～１９の試験液〉
実施例１６～１９の試験液組成を表６に示す。カルテオロール塩酸塩、無水リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム・二水和物、エデト酸ナトリウム水和物及びプロピレングリコールを表６に示す組成になるように量り、滅菌精製水を加えて溶解し、１％塩酸を加えて、ｐＨを５．０又は６．０に調整し、滅菌精製水を加えて所定の容量とした。これらの液を０．２２μｍのメンブレンフィルターでろ過し、滅菌済みのガラス製容器に５ｍＬずつ充填し、試験液とした。
<Test Example 3>: Evaluation of Preservative Efficacy by Addition of Propylene Glycol The influence of the addition of propylene glycol on the preservative efficacy of carteolol hydrochloride at pH 5.0 and 6.0 was confirmed according to the following method.
<Test solutions of Examples 16 to 19>
Table 6 shows the test liquid compositions of Examples 16 to 19. Carteolol hydrochloride, anhydrous disodium hydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate dihydrate, sodium edetate hydrate and propylene glycol are weighed so that the composition shown in Table 6 is obtained, and sterilized purified water is added. It was dissolved, 1% hydrochloric acid was added to adjust the pH to 5.0 or 6.0, and sterilized purified water was added to make up the predetermined volume. These liquids were filtered through a 0.22 μm membrane filter and filled into sterilized glass containers by 5 mL each to obtain test liquids.
〈比較例９～１６の試験液の調製〉
比較例９～１６の試験液組成を表７に示す。カルテオロール塩酸塩、無水リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム・二水和物及びプロピレングリコール（比較例９～１２）、無水リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム・二水和物、プロピレングリコール及びＮａＣｌ（溶液の浸透圧比が０．９～１．１になる量）（比較例１３，１４）、又はエデト酸ナトリウム水和物、無水リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム・二水和物、プロピレングリコール及びＮａＣｌ（溶液の浸透圧比が０．９～１．１になる量）（比較例１５，１６）を加えて溶解し、１％塩酸を加えて、ｐＨを５．０又は６．０に調整し、滅菌精製水を加えて所定の容量とした。これらの液を０．２２μｍのメンブレンフィルターでろ過し、滅菌済みのガラス製容器に５ｍＬずつ充填して試験液とした。
<Preparation of test solutions for Comparative Examples 9 to 16>
Table 7 shows the test liquid compositions of Comparative Examples 9-16. Carteolol hydrochloride, anhydrous disodium hydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate dihydrate and propylene glycol (Comparative Examples 9-12), anhydrous disodium hydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate dihydrate , propylene glycol and NaCl (an amount that makes the osmotic pressure ratio of the solution 0.9 to 1.1) (Comparative Examples 13 and 14), or sodium edetate hydrate, anhydrous disodium hydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate Add and dissolve dihydrate, propylene glycol and NaCl (an amount that makes the osmotic pressure ratio of the solution 0.9 to 1.1) (Comparative Examples 15 and 16), add 1% hydrochloric acid, and adjust the pH to 5 0 or 6.0, and sterilized purified water was added to make up to the desired volume. These liquids were filtered through a 0.22 μm membrane filter and filled into sterilized glass containers in 5 mL portions to obtain test liquids.
実施例１６～１９および比較例９～１６の試験液の保存効力試験を細菌（大腸菌、緑膿菌、黄色ブドウ球菌）に対して実施した。各実施例及び比較例の保存効力試験の結果を表８に示す。
カルテオロール塩酸塩とエデト酸ナトリウム水和物を含む組成にプロピレングリコールを添加した実施例１６～１９は全て細菌３菌種（大腸菌、緑膿菌、黄色ブドウ球菌）に対する基準を満たし保存効力試験に適合した。また、カルテオロール塩酸塩を含むがエデト酸ナトリウム水和物を含まない比較例９～１２では、大腸菌又は緑膿菌に対して基準を満たさず、不適合であった。また、カルテオロール塩酸塩とエデト酸ナトリウム水和物を配合していない比較例１３及び１４は、プロピレングリコールのみの配合では保存効力試験に不適合であった。さらに、カルテオロール塩酸塩を配合していない比較例１５及び１６では、プロピレングリコール及びエデト酸ナトリウム水和物を添加したものの、基準を満たさず保存効力試験に不適合であった。この結果より、カルテオロール塩酸塩とエデト酸ナトリウム水和物とプロピレングリコールを組み合わせることにより優れた保存効力を示すことが明らかとなった。
Preservative efficacy tests of the test solutions of Examples 16-19 and Comparative Examples 9-16 were performed against bacteria (E. coli, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus). Table 8 shows the results of the preservative efficacy test for each example and comparative example.
Examples 16 to 19, in which propylene glycol was added to the composition containing carteolol hydrochloride and sodium edetate hydrate, all met the criteria for 3 bacterial strains (Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, and Staphylococcus aureus) and passed the preservative efficacy test. Adapted. In addition, Comparative Examples 9 to 12 containing carteolol hydrochloride but not sodium edetate hydrate did not meet the criteria for Escherichia coli or Pseudomonas aeruginosa and were unsuitable. In addition, Comparative Examples 13 and 14, in which carteolol hydrochloride and sodium edetate hydrate were not blended, did not meet the preservative efficacy test when only propylene glycol was blended. Furthermore, in Comparative Examples 15 and 16, which did not contain carteolol hydrochloride, although propylene glycol and sodium edetate hydrate were added, they did not meet the criteria and failed the preservative efficacy test. These results demonstrate that the combination of carteolol hydrochloride, sodium edetate hydrate and propylene glycol exhibits excellent preservative efficacy.
〇：個々の菌に対する判定基準に適合する
×：個々の菌に対する判定基準に適合しない
〇: Meets criteria for individual bacteria ×: Does not meet criteria for individual bacteria
〈試験例４〉：アルギン酸の添加による保存効力の評価
以下の方法に従い、アルギン酸によるカルテオロール塩酸塩の保存効力の増強作用を確認した。
〈実施例２０及び２１の試験液の調製〉
実施例２０及び２１の試験液組成を表９に示す。カルテオロール塩酸塩、無水リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム・二水和物、エデト酸ナトリウム水和物、プロピレングリコール及びアルギン酸を表９に示す組成になるように量り、滅菌精製水及び５Ｎ水酸化ナトリウムを加えて溶解し、更に、５Ｎ水酸化ナトリウムを加えてｐＨを６．７に調整し、滅菌精製水を加えて所定の容量とした。これらの液を０．２２μｍのメンブレンフィルターでろ過し、滅菌済みのガラス製容器に５ｍＬずつ充填し、試験液とした。
<Test Example 4>: Evaluation of Preservative Efficacy by Addition of Alginic Acid The effect of alginic acid to enhance the preservative efficacy of carteolol hydrochloride was confirmed according to the following method.
<Preparation of test solutions of Examples 20 and 21>
Table 9 shows the test liquid compositions of Examples 20 and 21. Carteolol hydrochloride, anhydrous disodium hydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate dihydrate, sodium edetate hydrate, propylene glycol and alginic acid are weighed so as to have the composition shown in Table 9, sterilized purified water and 5N sodium hydroxide was added and dissolved, further 5N sodium hydroxide was added to adjust the pH to 6.7, and sterilized purified water was added to make up the predetermined volume. These liquids were filtered through a 0.22 μm membrane filter and filled into sterilized glass containers by 5 mL each to obtain test liquids.
〈比較例１７及び１８の試験液の調製：アルギン酸を含まない試験液〉
比較例１７及び１８の試験液組成を表９に示す。カルテオロール塩酸塩、無水リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム・二水和物、エデト酸ナトリウム水和物及びプロピレングリコールを表９に示す組成になるように量り、滅菌精製水を加えて溶解し、５Ｎ水酸化ナトリウムを加えてｐＨを６．７に調整し、滅菌精製水を加えて所定の容量とした。これらの液を０．２２μｍのメンブレンフィルターでろ過し、滅菌済みのガラス製容器に５ｍＬずつ充填し、試験液とした。
<Preparation of test solutions of Comparative Examples 17 and 18: test solutions containing no alginic acid>
Table 9 shows the test liquid compositions of Comparative Examples 17 and 18. Carteolol hydrochloride, anhydrous disodium hydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate dihydrate, sodium edetate hydrate and propylene glycol are weighed so that the composition shown in Table 9 is obtained, and sterilized purified water is added. It was dissolved, 5N sodium hydroxide was added to adjust the pH to 6.7, and sterilized purified water was added to make up to the predetermined volume. These liquids were filtered through a 0.22 μm membrane filter and filled into sterilized glass containers by 5 mL each to obtain test liquids.
実施例２０，２１及び比較例１７，１８の試験液の保存効力試験を細菌（大腸菌、緑膿菌、黄色ブドウ球菌）に対して実施した。各実施例及び比較例の保存効力試験の結果を表１０に示す。 Preservative efficacy tests of the test solutions of Examples 20 and 21 and Comparative Examples 17 and 18 were carried out against bacteria (Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus). Table 10 shows the results of the preservative efficacy test for each example and comparative example.
〇：個々の菌に対する判定基準に適合する
×：個々の菌に対する判定基準に適合しない
〇: Meets criteria for individual bacteria ×: Does not meet criteria for individual bacteria
〈試験例５〉：エデト酸ナトリウム水和物の添加による光安定性の評価
以下の方法に従い、エデト酸ナトリウム水和物によるカルテオロール塩酸塩の光安定性の改善作用を確認した。
〈実施例２２～２５の試験液〉
実施例２２～２５の試験液組成を表１１に示す。カルテオロール塩酸塩、無水リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム・二水和物、及びエデト酸ナトリウム水和物を表１１に示す組成になるように混合し、滅菌精製水を加えて溶解した。ここに、５Ｎ水酸化ナトリウムを添加してｐＨを６．７に調整し、滅菌精製水を加えて所定の容量とした。これらの液を、０．２２μｍのメンブレンフィルターでろ過し、滅菌済みのガラス製容器に５ｍＬずつ充填し、試験液とした。
<Test Example 5>: Evaluation of Photostability by Addition of Sodium Edetate Hydrate According to the following method, the effect of improving the photostability of carteolol hydrochloride by sodium edetate hydrate was confirmed.
<Test solutions of Examples 22 to 25>
Table 11 shows the test liquid compositions of Examples 22-25. Carteolol hydrochloride, anhydrous disodium hydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate dihydrate, and sodium edetate hydrate are mixed so as to have the composition shown in Table 11, and sterilized purified water is added to dissolve. did. Here, 5N sodium hydroxide was added to adjust the pH to 6.7, and sterilized purified water was added to make a predetermined volume. These liquids were filtered through a 0.22 μm membrane filter and filled into sterilized glass containers of 5 mL each to obtain test liquids.
〈比較例１９及び２０の試験液の調製：エデト酸ナトリウム水和物を含まない試験液〉
比較例１９及び２０の試験液組成を表１２に示す。カルテオロール塩酸塩、無水リン酸水素二ナトリウム、及びリン酸二水素ナトリウム・二水和物を表１２に示す組成になるように混合し、滅菌精製水を加えて溶解した。ここに、５Ｎ水酸化ナトリウムを添加してｐＨを６．７に調整し、滅菌精製水を加えて所定の容量とした。これらの液を０．２２μｍのメンブレンフィルターでろ過し、滅菌済みのガラス製容器に５ｍＬずつ充填して試験液とした。
<Preparation of test solutions of Comparative Examples 19 and 20: test solutions containing no sodium edetate hydrate>
Table 12 shows the test liquid compositions of Comparative Examples 19 and 20. Carteolol hydrochloride, anhydrous disodium hydrogen phosphate, and sodium dihydrogen phosphate dihydrate were mixed so as to have the composition shown in Table 12, and sterilized purified water was added to dissolve. Here, 5N sodium hydroxide was added to adjust the pH to 6.7, and sterilized purified water was added to make a predetermined volume. These liquids were filtered through a 0.22 μm membrane filter and filled into sterilized glass containers in 5 mL portions to obtain test liquids.
実施例２２～２５及び比較例１９及び２０の試験液に対して光安定性試験を実施した。光は白色灯による照度３０００Ｌｘの白色光及びケミカルランプによる強度５０μＷ／ｃｍ２の紫外線を４００時間照射した。光照射後の各試料溶液と４℃の暗所に保管して光を照射していない試料溶液とを比較して、各試料溶液中のカルテオロール塩酸塩の光分解によって生成する分解物のうち３，４－デヒドロカルテオロールの生成量と分解物の合計量を測定し、表１３に示した。なお、カルテオロール塩酸塩の分解物は高速液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）法により分析した。 Photostability tests were performed on the test solutions of Examples 22-25 and Comparative Examples 19 and 20. White light with an illuminance of 3000 Lx from a white lamp and ultraviolet rays with an intensity of 50 μW/cm 2 from a chemical lamp were irradiated for 400 hours. Each sample solution after light irradiation was compared with a sample solution that was stored in a dark place at 4°C and was not irradiated with light. The amount of 3,4-dehydrocarteolol produced and the total amount of decomposition products were measured and shown in Table 13. The decomposition product of carteolol hydrochloride was analyzed by high performance liquid chromatography (HPLC).
（３，４－デヒドロカルテオロールの生成量測定のＨＰＬＣ条件）
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ１５ｃｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填した。
移動相：１－ヘキサンスルホン酸ナトリウム１．５１ｇに酢酸（１００）３ｍＬ及び水１０００ｍＬを加えて溶かした。この液８３０ｍＬにアセトニトリル１７０ｍＬを加えた。
検出器：紫外吸光光度計
(HPLC conditions for measuring the production amount of 3,4-dehydrocarteolol)
Column: A stainless steel tube having an inner diameter of 4.6 mm and a length of 15 cm was packed with 5 μm octadecylsilylated silica gel for liquid chromatography.
Mobile phase: To 1.51 g of sodium 1-hexanesulfonate, 3 mL of acetic acid (100) and 1000 mL of water were added and dissolved. 170 mL of acetonitrile was added to 830 mL of this liquid.
Detector: Ultraviolet absorption photometer
カルテオロール溶液にエデト酸ナトリウム水和物を添加することにより濃度依存的にカルテオロール塩酸塩の光分解物である３，４－デヒドロカルテオロールの生成量及び分解物合計が低下した。この結果より、エデト酸ナトリウム水和物はカルテオロール塩酸塩の光安定性を改善することを確認した。 Addition of sodium edetate hydrate to the carteolol solution reduced the production amount of 3,4-dehydrocarteolol, which is a photodegradation product of carteolol hydrochloride, and the total degradation product in a concentration-dependent manner. From this result, it was confirmed that sodium edetate hydrate improves the photostability of carteolol hydrochloride.
〈試験例６〉：アルギン酸の添加による光安定性の評価
以下の方法に従い、アルギン酸によるカルテオロール塩酸塩の光安定性の改善作用を確認した。
〈実施例２６～２９、６０及び６１の試験液〉
実施例２６～２９、６０及び６１の試験液組成を表１４に示す。カルテオロール塩酸塩、無水リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム・二水和物、エデト酸ナトリウム水和物、プロピレングリコール及びアルギン酸を表１４に示す組成になるように量り、滅菌精製水を加えて攪拌しながら５Ｎ水酸化ナトリウムを加えて溶解し、更に、５Ｎ水酸化ナトリウムを加えてｐＨを６．７に調整し、滅菌精製水を加えて所定の容量とした。これらの液を０．２２μｍのメンブレンフィルターでろ過し、滅菌済みのガラス製容器に５ｍＬずつ充填し、試験液とした。
<Test Example 6>: Evaluation of Photostability by Addition of Alginic Acid According to the following method, the effect of improving the photostability of carteolol hydrochloride by alginic acid was confirmed.
<Test solutions of Examples 26 to 29, 60 and 61>
Table 14 shows the test liquid compositions of Examples 26 to 29, 60 and 61. Carteolol hydrochloride, anhydrous disodium hydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate dihydrate, sodium edetate hydrate, propylene glycol and alginic acid are weighed so as to have the composition shown in Table 14, and sterile purified water is added. In addition, 5N sodium hydroxide was added and dissolved with stirring, further 5N sodium hydroxide was added to adjust the pH to 6.7, and sterilized purified water was added to make a predetermined volume. These liquids were filtered through a 0.22 μm membrane filter and filled into sterilized glass containers by 5 mL each to obtain test liquids.
〈比較例２１～２８の試験液の調製：エデト酸ナトリウム水和物及び／又はアルギン酸を含まない試験液〉
比較例２１～２８の試験液組成を表１５に示す。カルテオロール塩酸塩、無水リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム・二水和物、エデト酸ナトリウム水和物、プロピレングリコール及びＮａＣｌ（溶液の浸透圧比が０．９～１．１になる量）を表１５に示す組成になるように量り、滅菌精製水を加えて溶解した。次に、比較例２１及び比較例２５については溶液を攪拌しながらアルギン酸を添加し、５Ｎ水酸化ナトリウムを添加してアルギン酸を溶解した。更に、５Ｎ水酸化ナトリウムを添加してｐＨを６．７に調整し、滅菌精製水を加えて所定の容量とした。これらの液を０．２２μｍのメンブレンフィルターでろ過し、滅菌済みのガラス製容器に５ｍＬずつ充填し、試験液を調製した。
<Preparation of test solutions of Comparative Examples 21 to 28: test solutions containing no sodium edetate hydrate and/or alginic acid>
Table 15 shows the test liquid compositions of Comparative Examples 21 to 28. Carteolol hydrochloride, anhydrous disodium hydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate dihydrate, sodium edetate hydrate, propylene glycol and NaCl (an amount that makes the osmotic pressure ratio of the solution 0.9 to 1.1 ) was weighed so as to have the composition shown in Table 15, and sterilized purified water was added to dissolve. Next, for Comparative Examples 21 and 25, alginic acid was added while stirring the solution, and 5N sodium hydroxide was added to dissolve the alginic acid. Furthermore, 5N sodium hydroxide was added to adjust the pH to 6.7, and sterilized purified water was added to bring the volume to a predetermined level. These liquids were filtered through a 0.22 μm membrane filter and filled into sterilized glass containers of 5 mL each to prepare test liquids.
実施例２６～２９、６０及び６１並びに比較例２１～２８の試験液に対して光安定性試験を実施した。白色灯による照度３０００Ｌｘの白色光及びケミカルランプによる強度５０μＷ／ｃｍ２の紫外線を４００時間照射した後の各試料溶液において、カルテオロール塩酸塩の光分解によって生成する分解物のうち３，４－デヒドロカルテオロールの生成量と分解物の合計量を測定し、表１６に示した。なお、カルテオロール塩酸塩の光分解物は高速液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）法により分析した。 Photostability testing was performed on the test fluids of Examples 26-29, 60 and 61 and Comparative Examples 21-28. In each sample solution after irradiation for 400 hours with white light with an illuminance of 3000 Lx from a white lamp and ultraviolet rays with an intensity of 50 μW/cm 2 with a chemical lamp, 3,4-dehydrogenated The amount of carteolol produced and the total amount of degradation products were measured and shown in Table 16. The photodegradation product of carteolol hydrochloride was analyzed by high performance liquid chromatography (HPLC).
（３，４－デヒドロカルテオロールの生成量測定のＨＰＬＣ条件）
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ１５ｃｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填した。
移動相：１－ヘキサンスルホン酸ナトリウム１．５１ｇに酢酸（１００）３ｍＬ及び水１０００ｍＬを加えて溶かした。この液８３０ｍＬにアセトニトリル１７０ｍＬを加えた。
検出器：紫外吸光光度計
(HPLC conditions for measuring the production amount of 3,4-dehydrocarteolol)
Column: A stainless steel tube having an inner diameter of 4.6 mm and a length of 15 cm was packed with 5 μm octadecylsilylated silica gel for liquid chromatography.
Mobile phase: To 1.51 g of sodium 1-hexanesulfonate, 3 mL of acetic acid (100) and 1000 mL of water were added and dissolved. 170 mL of acetonitrile was added to 830 mL of this liquid.
Detector: Ultraviolet absorption photometer
カルテオロール塩酸塩とエデト酸ナトリウム水和物を含有する試料液にアルギン酸を配合すると、カルテオロール塩酸塩の光分解が顕著に抑制され、アルギン酸又はエデト酸ナトリウム水和物のどちらか一方或いは両方を配合していない場合はカルテオロール塩酸塩の光分解物である３，４－デヒドロカルテオロールの生成量が増加した。また、アルギン酸及びエデト酸ナトリウム水和物の両方を含まない比較例２２及び２６では、アルギン酸（比較例２１，２５）或いはエデト酸ナトリウム水和物（比較例２３，２４，２７，２８）のどちらか一方のみを配合した試料よりも３，４－デヒドロカルテオロールの生成量及び分解物合計が顕著に増加した。この結果より、アルギン酸及びエデト酸ナトリウム水和物はカルテオロール塩酸塩の光分解を抑制し、光安定性を改善することが示唆された。また、アルギン酸及びエデト酸ナトリウム水和物を組み合わせることによりカルテオロール塩酸塩の光安定性をより改善することが示唆された。 When alginic acid is added to a sample solution containing carteolol hydrochloride and sodium edetate hydrate, the photodegradation of carteolol hydrochloride is remarkably suppressed, and either or both of alginic acid or sodium edetate hydrate is added. When not mixed, the amount of 3,4-dehydrocarteolol, which is a photodegradation product of carteolol hydrochloride, increased. In Comparative Examples 22 and 26, which do not contain both alginic acid and sodium edetate hydrate, either alginic acid (Comparative Examples 21, 25) or sodium edetate hydrate (Comparative Examples 23, 24, 27, 28) The amount of 3,4-dehydrocarteolol produced and the total amount of decomposition products were remarkably increased compared to the sample containing only one of them. These results suggest that alginic acid and sodium edetate hydrate inhibit the photodegradation of carteolol hydrochloride and improve its photostability. It was also suggested that the photostability of carteolol hydrochloride is further improved by combining alginic acid and sodium edetate hydrate.
〈試験結果の判定〉
本発明の医薬組成物は第十七改正日本薬局方参考情報に記載されている保存効力試験に適合するとともに、カルテオロール塩酸塩の光分解を抑制して光安定化することが明らかとなった。
即ち、本発明において、塩化ベンザルコニウムやホウ酸といった副作用が懸念される防腐剤を配合しなくとも、β遮断薬にエデト酸ナトリウム水和物、適宜、等張化剤（例えばプロピレングリコール）及び／又は持続化剤（例えばアルギン酸）を添加することにより複数回の投与が可能な汎用の点眼容器に充填した場合でもβ遮断薬の保存効力を維持することが可能であることが明らかとなった。また、本発明の医薬組成物は、遮光保存しなくとも有効成分が光分解せずに保管することが可能であるほどの光安定性を有することが明らかとなった。
<Determination of test results>
It was clarified that the pharmaceutical composition of the present invention conforms to the preservative efficacy test described in the Japanese Pharmacopoeia Reference Information, 17th Edition, and suppresses the photodegradation of carteolol hydrochloride to stabilize it. .
That is, in the present invention, even if preservatives such as benzalkonium chloride and boric acid that may cause side effects are not blended, the β-blocker can be combined with sodium edetate hydrate, an isotonicity agent (e.g., propylene glycol) as appropriate, and / Or, by adding a sustained agent (e.g., alginic acid), it has become possible to maintain the preservative efficacy of a β-blocker even when it is filled in a general-purpose eye drop container that can be administered multiple times. . In addition, it has been clarified that the pharmaceutical composition of the present invention has such photostability that it can be stored without photodecomposition of the active ingredient without being protected from light.
〈製剤例１〉：プロスタグランジンＦ２α誘導体を含む製剤の製造例
以下の方法に従い、実施例３０～３９及び比較例２９を製造した。
〈実施例３０〉
ラタノプロスト0.005 g、ポリソルベート80 0.1 g及び精製水80 gを量り、60℃に加温して溶かした後、室温に戻した。この液に、カルテオロール塩酸塩2.0 g、アルギン酸1.0 g、ホウ酸1.0 g及びエデト酸ナトリウム水和物0.1 gを加え、さらに水酸化ナトリウムを加えて溶かしpH6.5に調整した後、精製水を加えて全量を100 gとした。この液を孔径0.2μmのメンブレンフィルターを用いて濾過して実施例30とした。
<Formulation Example 1>: Production Example of Formulation Containing Prostaglandin F2α Derivative Examples 30 to 39 and Comparative Example 29 were produced according to the following method.
<Example 30>
0.005 g of latanoprost, 0.1 g of polysorbate 80 and 80 g of purified water were weighed, heated to 60° C. to dissolve, and then returned to room temperature. To this solution, add 2.0 g of carteolol hydrochloride, 1.0 g of alginic acid, 1.0 g of boric acid and 0.1 g of sodium edetate hydrate, add sodium hydroxide to dissolve and adjust the pH to 6.5, then add purified water. In addition, the total amount was 100 g. This liquid was filtered using a membrane filter with a pore size of 0.2 μm to prepare Example 30.
〈実施例３１〉
ラタノプロスト0.005 g、ポリソルベート80 0.1 g及び精製水80 gを量り、60℃にて加温して溶かした後、室温に戻した。この液に、カルテオロール塩酸塩2.0 g、アルギン酸1.0 g、塩化ナトリウム0.4 g、リン酸二水素ナトリウム・二水和物0.04 g、無水リン酸水素二ナトリウム0.04 g及びエデト酸ナトリウム水和物0.1 gを加え、さらに水酸化ナトリウムを加えて溶かしpH6.5に調整した後、精製水を加えて全量を100 gとした。この液を孔径0.2μmのメンブレンフィルターを用いて濾過して実施例31とした。
<Example 31>
0.005 g of latanoprost, 0.1 g of polysorbate 80 and 80 g of purified water were weighed, heated at 60° C. to dissolve, and then returned to room temperature. To this solution, add 2.0 g of carteolol hydrochloride, 1.0 g of alginic acid, 0.4 g of sodium chloride, 0.04 g of sodium dihydrogen phosphate dihydrate, 0.04 g of anhydrous disodium hydrogen phosphate, and 0.1 g of sodium edetate hydrate. was added, and sodium hydroxide was added to dissolve and adjusted to pH 6.5, then purified water was added to bring the total amount to 100 g. This liquid was filtered using a membrane filter with a pore size of 0.2 μm to prepare Example 31.
〈実施例３２〉
ラタノプロスト0.005 g及び精製水80 gを量り、60℃にて加温して溶かした後、室温に戻した。この液に、カルテオロール塩酸塩2.0 g、アルギン酸1.0 g、塩化ナトリウム0.4 g、リン酸二水素ナトリウム・二水和物0.04 g、無水リン酸水素二ナトリウム0.04 g及びエデト酸ナトリウム水和物0.1 gを加え、さらに水酸化ナトリウムを加えて溶かしpH6.5に調整した後、精製水を加えて全量を100 gとした。この液を孔径0.2μmのメンブレンフィルターを用いて濾過して実施例32とした。
<Example 32>
0.005 g of latanoprost and 80 g of purified water were weighed, heated at 60° C. to dissolve, and then returned to room temperature. To this solution, add 2.0 g of carteolol hydrochloride, 1.0 g of alginic acid, 0.4 g of sodium chloride, 0.04 g of sodium dihydrogen phosphate dihydrate, 0.04 g of anhydrous disodium hydrogen phosphate, and 0.1 g of sodium edetate hydrate. was added, and sodium hydroxide was added to dissolve and adjusted to pH 6.5, then purified water was added to bring the total amount to 100 g. This liquid was filtered using a membrane filter with a pore size of 0.2 μm to give Example 32.
〈実施例３３，３６，３９〉
実施例３０に記載の方法に従って、実施例３３，３６及び３９を調製した。
<Examples 33, 36, 39>
Following the method described in Example 30, Examples 33, 36 and 39 were prepared.
〈実施例３４，３５，３７，３８〉
実施例３１に記載の方法に従って、実施例３４，３５，３７及び３８を調製した。
<Examples 34, 35, 37, 38>
Following the method described in Example 31, Examples 34, 35, 37 and 38 were prepared.
〈比較例２９〉
ラタノプロスト0.005 g、ポリソルベート80 0.2 g及び精製水80 gを量り、60℃に加温して溶かした後、室温に戻した。この液に、アルギン酸1.0 g、ホウ酸1.5 g及びエデト酸ナトリウム水和物0.2 gを加え、さらに水酸化ナトリウムを加えて溶かしpH6.5に調整した後、精製水を加えて全量を100 gとした。この液を孔径0.2μmのメンブレンフィルターを用いて濾過して比較例２９とした。
<Comparative Example 29>
0.005 g of latanoprost, 0.2 g of polysorbate 80 and 80 g of purified water were weighed, heated to 60° C. to dissolve, and then returned to room temperature. To this solution, add 1.0 g of alginic acid, 1.5 g of boric acid and 0.2 g of sodium edetate hydrate, add sodium hydroxide to dissolve and adjust the pH to 6.5, then add purified water to bring the total amount to 100 g. did. This liquid was filtered using a membrane filter with a pore size of 0.2 μm to prepare Comparative Example 29.
〈製剤例２〉
以下の方法に従い、塩化ベンザルコニウムを含まない製剤である実施例４０～４７を製造した。
〈実施例４０〉
精製水80 g、カルテオロール塩酸塩1.0 g、アルギン酸1.0 g、プロピレングリコール1.3 g、リン酸二水素ナトリウム・二水和物0.04 g、無水リン酸水素二ナトリウム0.04 g、エデト酸ナトリウム水和物0.01 gを量りとり、かき混ぜながら水酸化ナトリウムを加えて溶かし、pH6.7に調整する。更に精製水を加えて全量を100 gとし、撹拌する。この液を孔径0.2μmのメンブレンフィルターを用いて濾過して実施例40とした。
<Formulation Example 2>
Examples 40-47, formulations without benzalkonium chloride, were prepared according to the following procedure.
<Example 40>
Purified water 80 g, carteolol hydrochloride 1.0 g, alginic acid 1.0 g, propylene glycol 1.3 g, sodium dihydrogen phosphate dihydrate 0.04 g, anhydrous disodium hydrogen phosphate 0.04 g, sodium edetate hydrate 0.01 Weigh gram, add sodium hydroxide while stirring to dissolve, and adjust to pH 6.7. Add purified water to make the total amount 100 g, and stir. This liquid was filtered using a membrane filter with a pore size of 0.2 μm to prepare Example 40.
〈実施例４１～４７〉
実施例４０に記載の方法に従って、実施例４１～４７を調製した。
<Examples 41 to 47>
Following the method described in Example 40, Examples 41-47 were prepared.
〈製剤例３〉：炭酸脱水酵素阻害剤を含む製剤の製造例
以下の方法に従い、実施例４８～５９を製造した。
〈実施例４８〉
カルテオロール塩酸塩2.0 g、ドルゾラミド塩酸塩1.113 g、エデト酸ナトリウム水和物0.01 g、D-マンニトール2.0 g、クエン酸ナトリウム・水和物0.3 gを量りとって水に溶かし、孔径0.2μmのメンブレンフィルターを用いて濾過滅菌した液と、別途、ヒドロキシエチルセルロース0.5 gを水に溶かし高圧蒸気滅菌した液を混合し、水酸化ナトリウムを加えてpH5.7に調整する。更に精製水を加えて全量を100 gとすることにより実施例48を調製した。
<Formulation Example 3>: Production Example of Formulation Containing Carbonic Anhydrase Inhibitor Examples 48 to 59 were produced according to the following method.
<Example 48>
2.0 g of carteolol hydrochloride, 1.113 g of dorzolamide hydrochloride, 0.01 g of sodium edetate hydrate, 2.0 g of D-mannitol, and 0.3 g of sodium citrate hydrate were weighed, dissolved in water, and applied to a membrane with a pore size of 0.2 μm. A solution sterilized by filtration using a filter and a solution separately sterilized with autoclave in which 0.5 g of hydroxyethyl cellulose is dissolved in water are mixed, and sodium hydroxide is added to adjust the pH to 5.7. Example 48 was prepared by further adding purified water to bring the total amount to 100 g.
〈実施例４９～５１〉
実施例４８に記載の方法に従って、実施例４９～５１を調製した。
<Examples 49 to 51>
Following the method described in Example 48, Examples 49-51 were prepared.
〈実施例５２〉
精製水80 g、カルテオロール塩酸塩2.0 g、ドルゾラミド塩酸塩1.113 g、エデト酸ナトリウム水和物0.01 g、プロピレングリコール0.7 g、クエン酸ナトリウム・水和物0.3 gを量りとって溶かし、水酸化ナトリウムを加えてpH5.7に調整する。更に精製水を加えて全量を100 gとし、撹拌する。この液を孔径0.2μmのメンブレンフィルターを用いて濾過して実施例52とした。
<Example 52>
Weigh and dissolve 80 g of purified water, 2.0 g of carteolol hydrochloride, 1.113 g of dorzolamide hydrochloride, 0.01 g of sodium edetate hydrate, 0.7 g of propylene glycol, and 0.3 g of sodium citrate hydrate, and dissolve in sodium hydroxide. to adjust the pH to 5.7. Add purified water to make the total amount 100 g, and stir. This liquid was filtered using a membrane filter with a pore size of 0.2 μm to give Example 52.
〈実施例５３～５５〉
実施例５２に記載の方法に従って、実施例５３～５５を調製した。
<Examples 53 to 55>
Examples 53-55 were prepared according to the method described in Example 52.
〈実施例５６〉
円筒状のガラス容器にチロキサポール0.025 gを量り、60℃に加熱した精製水6 gを加えて溶かし、ブリンゾラミド1.0 g、ジルコニアイットリアビーズ12 gを加えて密封し、121℃で20分間加熱して冷却した後、50rpmで20時間回転させてブリンゾラミド懸濁液とした。別に、50 gの精製水に、カルテオロール塩酸塩2.0 g、エデト酸ナトリウム水和物0.01 g、プロピレングリコール1.0 gを量り取って溶かし、これに、カーボポール0.4 gを量り、60℃の精製水25 gを加えて均一に分散した液を加え、121℃にて20分間加熱した後、水酸化ナトリウムを加えてpH7.2とし、溶媒とした。ろ過によって、ジルコニアイットリアビーズを取り除いたブリンゾラミド懸濁液と溶媒を混合し、精製水を加えて100 gとし、実施例56とした。
<Example 56>
Weigh 0.025 g of tyloxapol in a cylindrical glass container, add 6 g of purified water heated to 60°C to dissolve, add 1.0 g of brinzolamide and 12 g of zirconia yttria beads, seal, heat at 121°C for 20 minutes, and cool. After that, it was rotated at 50 rpm for 20 hours to form a brinzolamide suspension. Separately, weigh out 2.0 g of carteolol hydrochloride, 0.01 g of sodium edetate hydrate, and 1.0 g of propylene glycol in 50 g of purified water and dissolve it. 25 g was added and a uniformly dispersed liquid was added, and after heating at 121° C. for 20 minutes, sodium hydroxide was added to adjust the pH to 7.2, which was used as a solvent. The brinzolamide suspension from which the zirconia yttria beads were removed by filtration was mixed with the solvent, and purified water was added to make 100 g.
〈実施例５７～５９〉
実施例５６に記載の方法に従って、実施例５７～５９を調製した。
<Examples 57 to 59>
Examples 57-59 were prepared according to the method described in Example 56.
〈試験例７〉：実施例３０～３９及び比較例２９の製剤の保存効力試験
上記保存効力試験方法に従い、実施例３０～３９及び比較例２９の製剤の保存効力を確認した。結果を以下に示す。
<Test Example 7> Preservative efficacy test of formulations of Examples 30 to 39 and Comparative Example 29 Preservative efficacy of the formulations of Examples 30 to 39 and Comparative Example 29 was confirmed according to the above preservative efficacy test method. The results are shown below.
本発明の医薬組成物は、増強された保存効力及び／又は改善された光安定性を有し得ることにより、緑内障及び高眼圧症等の眼疾患の治療に有用であり得る。 Pharmaceutical compositions of the present invention may have enhanced preservative efficacy and/or improved photostability, and thus may be useful in treating ocular diseases such as glaucoma and ocular hypertension.
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