JP2022078186A - 敗血症関連急性腎障害の治療に使用するための組み換えアルカリホスファターゼ - Google Patents
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Abstract
Description
本明細書および添付の特許請求の範囲において、単数形では「a」、「an」および「the」は、明示されない限り、複数の対象を含む。「a」(または「an」)との用語、ならびに「1以上」および「少なくとも1つ」との用語は、本明細書では互換的に使用することができる。
たとえば、対象、好ましくはヒトの尿中のタンパク質量が認識または平均(臨床検査)値を有意に超える場合、前記腎機能は「低下」したと称される。同様の分析は、臨床検査室だけでなく、家庭環境でも実施することができる。たとえば、2006年9月以降、オランダの「Nierstichting」社は、腎臓が適切に機能しているか否かを検査するために自宅で実施できる簡単な検査(腎臓検査(Kidney check)(「Niercheck」)と称する)を導入した。この検査は、たとえば尿中のタンパク質の量を対象としている。
医療提供者は、以下の行動をするか、または別の医療提供者または患者に以下の行動をするように指示することができる。試料の取得、試料の処理、試料の提出、試料の受け取り、試料の転送、試料の分析または測定、試料の定量化、試料の分析/測定/定量化後に得られた結果の提供、試料の分析/測定/定量化後に得られた結果の受け取り、1つ以上の試料を分析/測定/定量化後に得られた結果の比較/スコアリング、1つ以上の試料からの比較/スコアの提供、1つ以上の試料から比較/スコアの取得、治療(たとえば、APたとえばRecAP)の実施、治療実施の開始、治療実施の中止、治療実施の継続、治療実施の一時中断、投与される治療薬の量の増加、投与される治療薬の量の減少、治療薬の投与の継続、治療薬の投与頻度の増加、治療薬の投与頻度の減少、治療薬の同じ投与頻度の維持、少なくとも別の治療または治療薬による治療または治療薬の置き換え、治療または治療薬と少なくとも別の治療または追加の治療薬との組合せ。
に得られる結果を比較/スコアする、1つ以上の試料の比較/スコアを提供する、1つ以上の試料から比較/スコアを得ることができるか、またはその他の関連活動をすることができる。
ある態様において、本開示は、対象、特に、APによる治療に特に良好に応答するように決定されたSA-AKI患者の集団における、腎臓を維持または改善するための方法に関する。
前記方法は、有効量のアルカリホスファターゼ(AP)を前記対象に投与することを含み、
(i)前記対象は、AP(たとえばRecAP)による治療前に、60ml/分以下のECC(内因性クレアチニンクリアランス)量、または60ml/分以下のeGFRを有し、
(ii)前記APは、約500U/kg~約2,000U/kgの用量で少なくとも1回投与され、
(iii)前記APの前記投与は、腎機能の向上をもたらす。
約1.6mg/kgの用量で投与される。
されたクレアチニンの量を決定することである。たとえば、24時間で1440mgを取り除くと、1mg/minを取り除くことと同じである。血中濃度が0.01mg/mL(1mg/dL)である場合、クレアチニンクリアランスは100mL/分であると言われている。これは、1mgのクレアチニンを排泄するには、0.01mg/mLで含む100mLの血液を除去する必要があるからである。
(i)対象は、APによる治療前に、≦60ml/分のECC(内因性クレアチニンクリアランス)量、または ≦60ml/分のeGFR(推定糸球体濾過量)を有し、
(ii)APは、少なくとも300U/kg~2,000U/kgの用量で投与される。好ましい実施形態では、対象は、APによる治療前に中等度の腎障害(15~60ml/分 ECC)を有する。別の好ましい実施形態では、対象は、APによる治療前に高度な腎障害(<15ml/分 ECC)を有する。好ましい実施形態では、対象は、APによる治療前に15~60ml/分のeGFRを有する。別の好ましい実施形態では、対象は、APによる治療前に<15ml/分のeGFRを有する。
(a)患者から取得した試料中の、ECCもしくはeGFR(もしくは他の腎機能パラメータ)、および必要に応じて追加のバイオマーカ、たとえばKIM-1のレベルを測定するか、または測定するために臨床検査室に指示することと、
(b)患者が、試料中において、各バイオマーカの所定の閾値レベルと比較して、または1もしくは複数の対照における各バイオマーカのレベルと比較してより高いまたはより低い、ECCまたはeGFR(または他の腎機能パラメータ)および必要に応じて追加のバイオマーカ、たとえばKIM-1のレベルを有すると決定された場合、患者を治療すること、または治療するために医療提供者に指示すること、治療を一旦停止すること、治療を開始しないこと、治療しないこと、またはAP、たとえばRecAPの投与を含む治療法による治療を、一旦中止する、開始しない、または否定するよう医療提供者に指示することを含む。
SA-AKIを有する患者がAPの投与を含む治療法に応答する可能性が高いか否かを決定する方法が提供され、当該方法は、
(a)患者から取得した試料中の、ECCまたはeGFR(または別の腎機能パラメータ)、および必要に応じて追加のバイオマーカ、たとえばKIM-1のレベルを測定するか、または測定するために臨床検査室に指示することと、
(b)患者が、試料中において、各バイオマーカの所定の閾値レベルと比較して、または1以上の対照における各バイオマーカレベルと比較してより高いまたはより低い、ECC(または別の腎機能パラメータ)および必要に応じて追加のバイオマーカ、たとえばKIM-1のレベルを有していると決定された場合、患者が、AP、たとえばRecAPの投与を含む治療法による治療に反応する可能性が高い、または反応しない可能性が高いと決定することとを含む。好ましい一態様では、ECCが測定される。別の好ましい態様では、eGFRが測定される。
(a)患者から取得した試料中における、ECCまたはeGFR(または別の腎機能パラメータ)および必要に応じて追加のバイオマーカ、たとえばKIM-1のレベルを測定するか、または測定するため臨床検査室に指示することと、
(b)患者が、試料中において、所定のバイオマーカ閾値レベルと比較して、または1以上の対照におけるバイオマーカレベルと比較して、低下または減少したECCまたはeGFR(または別の腎機能パラメータ)および少なくとも1つの任意の追加のバイオマーカ、たとえばKIM-1の上昇または増加したレベルを有すると決定された場合、APの投与を含む治療法によって患者を治療するか、または医療提供者に指示することを含む。
また、SA-AKIを有する患者がAPの投与を含む治療法に応答する可能性が高いか否かを決定する方法が提供され、当該方法は
(a)患者から取得した試料中における、ECCまたはeGFR(または別の腎機能パラメータ)および必要であれば追加のバイオマーカ、たとえばKIM-1のレベルを測定するか、または測定するために臨床検査室に指示することと、
(b)患者が、試料中において、所定のバイオマーカ閾値レベルと比較して、または1以上の対照中のバイオマーカのレベルと比較して、低下または減少したECCまたはeGFR(または別の腎機能パラメータ)および少なくとも1つの任意の追加バイオマーカ、たとえばKIM-1の上昇または増加したレベルを有すると決定された場合、APの投与を含む治療法に応答する可能性が高いと決定することとを含む。
(a)患者から取得した試料中における、ECCまたはeGFR(または別の腎機能パラメータ)および必要に応じて追加のバイオマーカ、たとえばKIM-1のレベルを測定するか、または測定するために臨床検査室に指示することと、
(b)患者が、試料中において、所定のバイオマーカ閾値レベルと比較して、または1以上の対照におけるバイオマーカレベルと比較して、上昇または増加したECCまたはeGFR(または別の腎機能パラメータ)および少なくとも1つの任意の追加バイオマーカの低下または減少したレベルを有すると決定された場合、治療を一旦中止する、治療を開始しない、治療しない、またはAP、たとえばRecAPの患者への投与を含む治療法による患者の治療を、一旦中止する、開始しない、または否定することを医療提供者に指示することとを含む。
また、SA-AKIを有する患者を、APの投与を含む治療法で治療するか否かを決定する方法が提供され、当該方法は、
(a)患者から取得した試料中における、ECCまたはeGFR(または他の腎機能パラメータ)および必要に応じて追加のバイオマーカ、たとえばKIM-1のレベルを測定するか、または測定するように臨床検査室に指示することと、
(b)患者が、試料中において、所定のバイオマーカの閾値レベルと比較して、または1以上の対照におけるバイオマーカレベルに比較してより高いまたは増加した、ECCまたはeGFR(または別の腎機能パラメータ)および少なくとも1つの任意の追加バイオマーカ、たとえばKIM-1の低下または減少したレベルを有すると決定された場合、患者が、AP、たとえばRecAPの患者への投与を含む治療法に応答する可能性が低いと判断することとを含む。
(a)患者から取得された試料中の、ECCまたはeGFR(または別の腎機能パラメータ)および必要に応じて追加のバイオマーカ、たとえばKIM-1を測定するか、または測定するために臨床検査室に指示することと、
(b)患者が、試料中における、所定の閾値レベルと比較して、または1以上の対照におけるバイオマーカレベルと比較して、低下または減少したECCまたはeGFR(または別の腎機能パラメータ)および少なくとも1つの任意の追加バイオマーカ、たとえばKIM-1の上昇または増加したレベルを有すると決定された場合、APで患者を治療するか、または治療するために医療提供者に指示することとを含む。
また、SA-AKIと診断された患者をAPでの治療の候補として選択する方法であって、
(a)患者から取得した試料中における、ECCまたはeGFR(または別の腎機能パラメータ)および必要に応じて追加のバイオマーカ、たとえばKIM-1を測定するか、または測定するように臨床検査室に指示することと、
(b)患者が、試料中において、所定の閾値レベルと比較して、または1以上の対照におけるバイオマーカのレベルと比較して、低下または減少したECCまたはeGFR(または他の腎機能パラメータ)および少なくとも1つの任意の追加バイオマーカの上昇または増加したレベルを有すると決定された場合、患者がAPによる治療に応答する可能性が高いと決定することとを含む方法を提供する。
(a)患者から取得した試料中における、ECCまたはeGFR(または別の腎機能パラメータ)および必要に応じて追加のバイオマーカ、たとえばKIM-1のレベルを測定するか、または測定するように臨床検査室に指示することと、
(b)患者が、試料中において、所定の閾値レベルと比較して、または1以上の対照におけるバイオマーカレベルと比較して、上昇または増加したECCまたはeGFR(または他の腎機能パラメータ)および少なくとも1つの任意の追加バイオマーカ、たとえばKIM-1の低下または減少したレベルを有すると決定された場合、治療を一旦中止する、治療を開始しない、治療しない、またはAP、たとえばRecAPによる患者の治療を、一旦中止する、開始しない、または否定するために医療提供者に指示することとを含む方法を提供する。
また、SA-AKIであると診断された患者をAPによる治療の候補として選択する方法であって、
(a)患者から取得した試料中における、ECCまたはeGFR(または別の腎機能パラメータ)および必要に応じて追加のバイオマーカ、たとえばKIM-1のレベルを測定するか、または測定するように臨床検査室に指示することと、
(b)患者が、試料中において、所定の閾値レベルと比較して、または1以上の対照の
バイオマーカレベルと比較して、上昇または増加したECCまたはeGFR(または別の腎機能パラメータ)および少なくとも1つの任意の追加バイオマーカ、たとえばKIM-
1の低下または減少したレベルを有すると決定された場合、患者がAP、たとえばRecAPによる治療に応答する可能性が低いと決定することとを含む方法を提供する。
および/または医師の助手によって作成され、医療が必要な様々な疾病または障害の記録および/または経歴、および/または接種、および/またはアレルギー、および/または治療、および/または予後、および/または多くの場合、両親、兄弟、および/または職業に関する健康情報が記載、転記またはその他の方法で記録される。記録は、医師が疾患を診断する際に見直されてもよい。
(a)試料におけるECCまたはeGFR(または別の腎機能パラメータ)の測定のために患者から取得した試料を提出することと、
(b)所定のECCまたはeGFR(または別の腎機能パラメータ)閾値レベルと比較して、または1以上の対照におけるECCまたはeGFR(または別の腎機能パラメータ)と比較して、低下または減少したECCまたはeGFR(または別の腎機能パラメータ)を患者が有している場合、患者にAPを投与することとを含む。
(a)試料中におけるECCまたはeGFR(または別の腎機能パラメータ)の測定のために患者から取得した試料を提出することと、
(b)1つ以上の対照における、所定のECCまたはeGFR(または別の腎機能パラメータ)の閾値レベルと比較して、またはECCまたはeGFR(または別の腎機能パラメータ)のレベルと比較して、試料中における、上昇または増加したECCまたはeGFR(または別の腎機能パラメータ)を患者が有する場合、患者へのAP、たとえばRecAPの投与を一旦中止するか、または開始することとを含む。
(a)患者から取得された試料中における、ECCまたはeGFR(または別の腎機能パラメータ)を測定することと、
(b)所定のECCまたはeGFR(または他の腎機能パラメータ)の閾値レベルと比較して、試料中における、ECCまたはeGFR(または他の腎機能パラメータ)の値が上昇もしくは増加したか、または低下もしくは減少したかを決定することとを含む。いくつかの態様では、本方法は、所定のECCまたはeGFR(または別の腎機能パラメータ)の閾値レベルと比較して、または1つ以上の対照におけるECCまたはeGFR(または別の腎機能パラメータ)のレベルと比較して、試料中において、低下または減少したECCまたはeGFR(または別の腎機能パラメータ)を有すると決定された場合、AP、たとえばRecAPを患者に投与するか、または投与するように医療提供者に助言すること、または
所定のECCまたはeGFR(または別の腎機能パラメータ)の閾値レベルと比較して、または1つ以上の対照におけるECCまたはeGFR(または別の腎機能パラメータ)レベルと比較して、試料中において、上昇または増加したECCまたはeGFR(または別の腎機能パラメータ)を患者が有すると決定された場合、APの投与を一旦中止または否定することをさらに含む。
(a)患者から取得された試料中における、ECCまたはeGFR(または他の腎機能パラメータ)の測定のために、患者から取得した試料を提出することと、
(b)所定のECCまたはeGFR(または別の腎機能パラメータ)の閾値レベルと比較して、または1つ以上の対照におけるECCまたはeGFR(または別の腎機能パラメータ)レベルと比較して、試料から測定された、低下または減少したECCまたはeGFR(または別の腎機能パラメータ)を患者が有すると決定された場合、APを患者に投与するか、または所定のECCまたはeGFR(または別の腎機能パラメータ)の閾値レベルと比較して、または1つ以上の対照におけるECCまたはeGFR(または別の腎機能パラメータ)レベルと比較して、試料中に上昇または増加したECCまたはeGFRを患者が有する決定された場合、APを患者に投与することを、一旦中止、開始しない、または否定することとを含む。
(a)患者から取得した第1試料における、患者の、ECCまたはeGFR(または他の腎機能パラメータ)の第1測定を実施することと、
(b)AP、たとえばRecAPを投与することと、
(c)患者から取得した第2試料における、ECCまたはeGFR(または別の腎機能パラメータ)の第2測定を実施することとを含み、
第1測定における患者のECCまたはeGFR(または別の腎機能パラメータ)と比較して、第2測定におけるECCまたはeGFR(または別の腎機能パラメータ)の増加は、患者がAP、たとえばRecAPによる治療に応答していることを示す方法を提供する。
また、本開示は、SA-AKIと診断された患者におけるAPの有効性または薬力学を測定する方法であって、
(a)患者から取得した第1試料における患者のECCまたはeGFR(または別の腎機能パラメータ)の第1測定を行うことと、
(b)患者がAP、たとえばRecAPを提供された後、患者から取得された第2試料におけるECCまたはeGFR(または別の腎機能パラメータ)の第2測定を行うこととを含み、
第1測定における患者のECCまたはeGFR(または別の腎機能パラメータ)と比較して、第2測定におけるECCまたはeGFR(または別の腎機能パラメータ)の増加は、患者がAP、たとえばRecAPによる治療に応答していることを示す方法を提供する。
(a)患者から取得された第1試料における患者のECCまたはeGFR(または他の腎機能パラメータ)の第1測定を行うことと、
(b)AP、たとえばRecAPを投与することと、
(c)患者から取得された第2試料におけるECCまたはeGFR(または別の腎機能パラメータ)の第2測定を行うことと、
第1測定における患者のECCまたはeGFR(または別の腎機能パラメータ)と比較して、第2測定におけるECCまたはeGFR(または別の腎機能パラメータ)の減少は、患者がAP、たとえばRecAPによる治療に応答していないことを示す方法を提供する。
また、本開示は、SA-AKIであると診断された患者におけるAPの有効性または薬力学を測定する方法であって、
(a)患者から取得された第1試料における患者のECCまたはeGFR(または別の腎機能パラメータ)の第1測定を行うことと、
(b)患者がAP、たとえばRecAPを提供された後、患者から取得された第2試料におけるECCまたはeGFR(または別の腎機能パラメータ)の第2測定を行うこととを含み、
第1測定における患者のECCまたはeGFR(または別の腎機能パラメータ)と比較して、第2測定におけるECCまたはeGFR(または別の腎機能パラメータ)の減少は、患者がAP、たとえばRecAPによる治療に応答していないことを示す方法を提供する。
ECCまたはeGFR(または別の腎機能パラメータ)レベルと、必要に応じてSA-AKIを有する患者から取得された第1試料、たとえば、医療提供者によって提供された試料における1つ以上のバイオマーカレベルを測定し、第1試料における患者のECCまたはeGFR(または別の腎機能パラメータ)レベルが、たとえば測定されることと、
第1試料における患者のECCまたはeGFR(または別の腎機能パラメータ)レベルが、所定のECCまたはeGFR(または別の腎機能パラメータ)の閾値を下回るか、または1つ以上の対照におけるECCまたはeGFR(または別の腎機能パラメータ)レベルに比較して減少するかを決定することと、
患者のECCまたはeGFR(または別の腎機能パラメータ)レベルが、所定のECCまたはeGFRの閾値レベルを下回っているか、または1つ以上の対照におけるECCまたはeGFR(または別の腎機能パラメータ)レベルと比較して減少している場合、患者にAP、たとえばRecAPを投与するように医療提供者に助言することとを含む。
アルカリホスファターゼ(AP;IUBMB酵素命名法によるEC 3.1.3.1)は、ホスファターゼモノエステルおよびH2Oのアルコールおよびリン酸への反応を触媒する酵素である。APの他の名前は、アルカリホスホモノエステラーゼ、ホスホモノエステラーゼ、グリセロホスファターゼ、アルカリホスホヒドロラーゼ、アルカリフェニルホスファターゼ、オルトリン酸モノエステルホスホヒドロラーゼ(アルカリ至適)である。APの組織名は、リン酸モノエステルホスホヒドロラーゼ(アルカリ至適)である。
スファターゼである。
(i)C末端のアミノ酸の疎水性ストレッチ(少なくとも11個のアミノ酸、好ましくは11個を超えるアミノ酸)、
(ii)疎水性領域の上流、親水性アミノ酸のスペーサー(5~12個のアミノ酸)、
(iii)GPIは小さなアミノ酸である、グリシン、アスパラギン酸、アスパラギン、アラニン、セリン、またはシステインに結合しており、
(iv)GPI付着部位の下流の2つの後続のアミノ酸は、小さなアミノ酸である必要があり、ほとんどの場合、それらは、グリシン、アスパラギン酸、アスパラギン、アラニン、セリン、またはシステインから選択される。
(i)ヒトALPPのクラウンドメインに、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、または少なくとも99%の配列同一性を有する配列と、
(ii)ヒトALPIの触媒ドメインに、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、または少なくとも99%の配列同一性を有する配列とを含む。
たとえば、SA-AKIの症状の治療または寛解に加えて、本明細書に開示された方法は、他の疾患または状態の治療、診断方法などによって引き起こされる腎機能の喪失の治療および/または予防に適用することができ、腎機能の喪失は悪影響である。いくつかの態様では、本明細書に開示された方法は、腎代替を受ける必要があり、診断目的などで造影剤を使用されたSA-AKI患者に適用することができる。
上述のように、AP、好ましくは本明細書に開示されたAP、たとえばRecAPをSA-AKを有する患者に投与することは、腎機能および/または生存期間の増加をもたらす。したがって、本開示は、敗血症を有する患者に投与される薬物の量を低減する方法、または敗血症を有する患者に投与される薬物の量を低減する方法において使用するAPを提供し、この方法は、患者への、AP、好ましくは本明細書に開示されたAP、たとえばRecAPの投与を含む。
好ましい態様
態様1. 治療を必要とする対象における敗血症関連急性腎障害(SA-AKI)を治療するための方法における使用のためのアルカリホスファターゼ(AP)であって、
前記方法は、アルカリホスファターゼ(AP)の有効量を対象に投与することを含み、
(i)前記対象は、APによる治療前にECC(内因性クレアチニンクリアランス)量」 60ml/分、またはAPによる治療前にeGFR(推定糸球体濾過量)」 60min/分を有し、
(ii)APは、少なくとも500U/kg~2,000U/kg用量で投与され、
(iii)APの投与は、腎機能の向上をもたらす、アルカリホスファターゼ。
態様2. 対象は、APによる治療前に、中等度の腎障害(15~60ml/分 ECC)、または15~60ml/分 eGFRを有する、態様1に記載の使用のためのAP。
態様3. 対象は、APによる治療前に高度の腎障害(<15ml/分 ECC)または<15ml/分 eGFRを有する、態様1または態様2に記載の使用のためのAP。
態様4. 対象は、APによる治療前に、軽度の腎障害(>60ml/分 ECC)または>60ml/分 eGFRを有さない、態様1~3のいずれか1つに記載の使用のためのAP。
態様5. APは、ヒトAPである、態様1~4のいずれか1つに記載の使用のためのAP。
態様6. APは、組み換えAPである、態様1~5のいずれか1つに記載の使用のた
めのAP。
態様7. APは、キメラである、態様1~6のいずれか1つに記載の使用のためのAP。
態様8. キメラAPは、RecAPのアミノ酸配列(配列番号1)に対して、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または100%の配列同一性を有する、態様1~7のいずれか1つに記載の使用のためのAP。
態様9. 腎機能の向上は、非治療の場合のECCに対するECCの増加、または非治
療の場合のeGFRに対するeGFRの増加を含む、態様1~8のいずれか1つに記載の
使用のためのAP。
態様10. 敗血症は、AP投与前96時間未満で検出される、態様1~9のいずれか1つに記載の使用のためのAP。
態様11. 敗血症は、SA-AKI検出前72時間未満で検出される、態様1~10
のいずれか1つに記載の使用のためのAP。
態様12. 治療は、敗血症が検出されてから24時間以内に開始される、態様1~11のいずれか1つに記載の使用のためのAP。
態様13. 治療は、SA-AKIが検出された後24時間以内に開始される、態様1~12のいずれか1つに記載の使用のためのAP。
態様14. APは、1日1回投与される、態様1~13のいずれか1つに記載の使用
のためのAP。
態様15. APは、静脈内投与される、態様1~14のいずれか1つに記載の使用の
ためのAP。
態様16. APは、1日3回の用量で投与される、態様1~15のいずれか1つに記載の使用のためのAP。
態様17. AP用量は、0.8mg/kgまたは1.6mg/kgのRecAPである、態様1~16のいずれか1つに記載の使用のためのAP。
態様18. AP用量は、500U/kgまたは1000U/kgのRecAPである、態様1~17のいずれか1つに記載の使用のためのAP。
態様19. 少なくとも1回のAPの投与が、腎代替療法(RRT)を受けている対象におけるRRTの期間または休止の短縮をもたらす、態様1~18のいずれか1つに記載の使用のためのAP。
態様20. 少なくとも1回のAPの投与が、対象における糸球体濾過量(GFR)またはeGFRの維持または増加をもたらす、態様1~19のいずれか1つに記載の使用のためのAP。
敗血症関連急性腎障害のためのヒト組み換えアルカリホスファターゼ
敗血症関連急性腎障害(AKI)は、長期的な腎アウトカムおよび生存期間に悪影響を与える。解毒酵素アルカリホスファターゼの投与は、前臨床試験において腎機能と生存期間とを改善した。我々は、敗血症関連AKIの患者において、ヒト組み換えアルカリホスファターゼ(RecAP)(図2)の有効性および安全性を調べた。
I.STOP-AKI試験デザインおよび参加者
試験に含まれるには、対象は、
(i)現地の規則および規制に従って、患者、または法定代理人、または独立した治験責任医師によって署名されたインフォームドコンセントフォームを有しており、
(ii)すべてを含めると、年齢は18~85歳であり、
(iii)集中治療室、または中間集中治療室に収容されており、
(iv)以下のAおよびBに基づいて、米国胸部疾患学会/集中治療学会が定義した基準に従って敗血症と診断され(最初の治験薬投与前<96時間、または急性腎障害(AKI)診断前<72時間まで)(Bone et al. Chest 1992; 101:1644-55.)、
A.実証済み、または強く疑われる細菌感染
B.AKI診断の時点において72時間の期間内における以下の4つのSIRS基準の少なくとも2つ(注:症状が試験無作為に同時に存在することは必要とされない)
1.コア温度>38℃または<36℃
2.心拍数>90bpm(患者が心拍数を増加させることが知られている病状を有するか、または頻脈を防ぐための治療を受けている場合を除く)
3.呼吸数>20呼吸/分、PaCO2 <32mmHg、または急性呼吸プロセスのための機械的換気の使用
4.白血球数>12,000/mm3または<4000/mm3または未熟好中球>10%を示す分画
(v)以下のAKIN基準に従って、AKIステージ1以上として定義されたAKIの最初の診断を有し(注:タイムウィンドウに関して調整済み)、:
A.基礎となる原発性腎疾患がない場合において、該当するときは、適切な輸液による蘇生後、>6時間にわたって尿量が<0.5ml/kg/hであるか、または
B.過去48時間以内の血清クレアチニン値と比較して、または参照クレアチニン値と比較して過去48時間に発生したと推定される(以下を参照)>26.2μmol/l(0.30mg/dl)の血清クレアチニンの(絶対)増加、または
C.参照クレアチニン値(原発性腎疾患の欠如)と比較した場合、過去48時間の血清クレアチニン値と比較して、または過去48時間に発生したと推定される血清クレアチニンの>150%(>1.5倍)(相対)増加。
参照クレアチニン値は、次の優先順位の血清クレアチニン値である。
1.入院後3か月以内の最低値。利用できない場合:
2.入院時。利用できない場合:
3.ICU入院。利用できない場合:
4.入院の3~12か月前の最低値
(vi)AKIの診断がAKIN血清クレアチニン基準の1つに従ってなされた場合、AKIを含むことは、≧26.2μmol/l(≧0.30mg/dl)の血清クレアチニンの減少なしとして定義された、確認的流体補正血清クレアチニン測定(confirmative fluid-corrected serum creatinine measure)によって確認する必要がある。結果は、無
作為化の前に利用可能でなければならない。最初のAKI診断後24時間以内に治験薬の投与を開始しなければならない。
(vii)AKI診断がAKIN尿量基準に従ってなされた場合、乏尿または無尿は依然として無作為化前にAKIN尿量基準を満たすべきである。最初のAKI診断後24時間以内に試験薬の投与を開始する必要がある。
以下の条件の少なくとも1つが満たされた場合、対象は研究から除外された。
(i)妊娠検査(血液または尿)が陽性で出産の可能性がある、妊娠中、または授乳中の女性
(ii)115kg(253ポンド)を超える体重
(iii)生命維持に制限がある(例:挿管不要、透析不要、蘇生不要)
(iv)HIV陽性であることが知られている
(v)尿路性敗血症に罹患している。尿路閉塞は尿路性敗血症で頻繁に観察され、血清クレアチニンレベルの増加の原因となる可能性があるので、SA-AKIが原因である可能性がある割合を特定することができない。したがって、尿路性敗血症の患者は、除外される。
(vi)既に腎代替療法(RRT)を行っているか、または計画された治験薬投与の開始後24時間以内にRRTを開始することが決定された
(vii)免疫抑制剤治療を受けているか、またはプレドニゾン/プレドニゾロン0.5mg/kg/日と同等のステロイドの慢性高用量(治療の2週間を超える高用量治療)を受けている。固形臓器移植患者を含む。ヒドロコルチゾン(たとえば3×100mg)で治療された敗血症性ショックの患者を含めてもよい。
(viii)急速に致死的アウトカムが予想される(24時間以内)
(ix)真菌性敗血症が確認されていることが知られている
(x)10~15のチャイルドピュー分類(クラスC)で確認された、末期慢性肝疾患を患っている
(xi)感染源が確立されていない急性膵炎を患っている
(xii)試験に登録する前、30日以内に別の調査研究に参加した
(xiii)SA-AKI以外の病状、たとえば、がん(積極的に治療が許可されていない以前の血液系腫瘍)、末期心疾患、心肺蘇生を必要とするか、もしくは無脈性電気活動を伴う心停止、または過去30日以内の心静止、末期肺疾患および末期肝疾患が原因で、28日間生存すると予想されない。
(xiv)
現在の敗血症以外の理由でエントリー前に、一般的に使用される式、たとえばMDRDまたはCKD-EPIによって確認されたeGFR<60ml/分のCKDの病歴、既知のGFR<60ml/分 または永続クレアチニンレベル≧150μmol/l(1.70mg/dl)の病歴がある。CKDは、AKIと比較して明確な病態生理学を有する疾患である。また、eGFRが損なわれると、さらなる悪化を防ぐための介入の可能性が制限される。したがって、試験母集団の均一性を高めるために、これらの患者は除外される。
AKI、急性腎障害;AKIN、急性腎障害ネットワーク;CDK、慢性腎臓病;CKD-EPI、慢性腎臓病疫学共同研究;eGFR、推定糸球体濾過量;ICU、集中治療室;IV、静脈内;MDRD、腎疾患における食事療法の変更;NSAID、非ステロイド性抗炎症薬;RRT、腎代替療法;SIRS、全身性炎症反応症候群。
(xv)マラリアまたは他の寄生虫感染の診断がある
(xvi)体表の>20%に火傷がある
(xvii)治験薬投与前の24時間より長い期間、AKI組み入れ基準に従ってAKI診断を受けたことがある
(xviii)1日目~7日目に非連続性RRTで治療されることが予想される
(xix)1日目~7日目に、試験実施計画書の基準に従っていない連続性RRTの開始または停止が予想される
(xx)AKIが敗血症以外の原因、たとえば、腎毒性薬(NSAID、造影剤、アミノグリコシド)、および腎灌流関連(急性腹部大動脈瘤、解離、腎動脈狭窄)に起因する可能性が最も高い
(xxi)治験薬投与前に、少なくとも26.2μmol/l(0.30mg/dl)の血清クレアチニンの改善
(xxii)腎毒性薬を使用し、スクリーニングでSA-AKI組み入れ基準を満たしている患者は、当該腎毒性薬の使用が継続されることが予定されている場合、これに代えて医学的に適切な場合に非腎毒性薬が利用可能である場合には、適格ではない。
(xxiii)既知の静脈内薬物乱用の病歴がある
(xxiv)治験責任医師または試験の現場担当者の従業員または家族の一員である
(xxv)活性の造血器腫瘍を有する
クリアランスを有意に向上する考えられる。しかしながら、プラセボとの比較は、最も効果的な用量であると考えられる用量に対して2.5%レベルで有意である必要はなかった。複数の用量が同じ効果で最も効果的であると思われる場合、安全性データとEmax用量反応モデリングを詳細に調べて、最適な用量を選択する必要がある。
無作為化スケジュールは、場所ごとに層別化された。治験薬の投与量の根拠(Peters et al. BMJ Open 2016; 6:e012371)を以下に述べる。
試験における用量選択および各患者について投与のタイミング:ゲッティンゲンミニブタで、14日間にわたって維持された18mg/kg(10000U/kg)および36mg/kg(20000U/kg)の1日用量まで、健康なボランティアで、3.2mg/kg(2000U/kg)の単回投与まで、および1.6 mg/kg(1000U/kg)の1日3回の複数回投与まで、RecAPの前臨床試験および臨床試験において、用量制限毒性は観察されなかった。したがって、用量の根拠は、主に、1)観察された第1相RecAP PKパラメータ;2)ウシ腸アルカリホスファターゼ(BiAP)を用いた以前の試験で得られたトラフレベル(293U/l、0.171mg/l RecAPに対応);および3)BiAPを用いた以前の試験中に維持され、臨床活性に関連付けられた暴露量に基づいた。プラセボ群に加えて、本第2相試験の第1部について3つの用量レベル計画は、図1に示される。
与は可能な限り避けた。本試験に関与した担当者は、第1部および第2部の間、治療の割り付けを知らされていなかった。したがって、盲険を維持するために、APレベルは14日目まで測定されなかった(盲検の詳細は以下に示される)。
本試験の主な目的は、RecAPの最適な治療用量を調べ、腎機能(ECC)への影響を評価することであった。1日目から7日目までのECCを7で割って、時間補正(すなわち1日ごとに測定された)曲線(AUC)以下の領域として規定され、平均クレアチニンクリアランス(AUC1・/SUB>7 ECC)が提供される。腎代替療法(RRT)の要件は、主要な関連臨床パラメータであった。部位(Site)は、RRTの開始および終了の基準に従うように助言された(Bellomo et al. The Lancet 2012; 380:756-66.)。その他の腎エンドポイントには、血中尿素窒素(BUN)クリアランス、RRTなしの日数、腎機能(ECCおよび推定糸球体濾過量(eGFR))、および28日目(RRTまたは死亡<28日目)、60日目(eGFR<60ml/分、または慢性RRT、または死亡<60日)、および90日目(eGFR<60ml/分、または慢性RRT、またはAKI新規発症のための入院、または死亡<90日)におけるMAKE複合スコアを含む。図3を参照のこと。
プライマリーエンドポイント:プライマリーエンドポイントは、7日間の標準化された内因性クレアチニンクリアランス値の平均として計算された、1日目から7日目までの時間補正内因性クレアチニンクリアランス(ECC)曲線下の面積(AUC1-7)であった。尿は5~7時間収集され、ECCは尿および血清クレアチニン濃度および尿量から計算された。ECCは、1日目から7日目まで毎日決定された。完全なAUCが計算され、7で割って平均ECCがもたらされた。
(a)主要セカンダリーエンドポイント:主要セカンダリーエンドポイントは、1日目(最初の治療後)から28日目までの間のRRT発生率であった。
腎臓
腎臓エンドポイントは、以下のものを含んでいた。
・時間当たりに標準化された尿の量(1日目から7日目まで毎日を含む、および信頼性のある6時間採尿が可能である場合、それに続く訪問日)。
・血清クレアチニンおよびBUN/尿素(1日目から7日目まで毎日を含み、および以降の訪問日を含む)。
・BUN/尿素クリアランス(1日目から7日目まで毎日を含み、および信頼性の高い採尿が可能である場合はそれに続く訪問日)。
・血清クレアチニンのピーク値およびBUN/尿素のピーク値(1日目から7日目までの期間中を含む)。
・RRTのない日:無作為化から28日目までのRRTに依存しない生存日数を含む。サポートのない日数は、本明細書において説明されたように計算された。統計分析計画では、サポートのない日は、「患者がサポートを受けなかった日」(RRT/機械的人工換気/昇圧剤/変力剤)と定義され、最後の観察は死亡または離脱の場合に繰り越された。
・RRTの合計日数(1日目から28日目までの期間を含む)。RRTの日は、患者が任意の期間、任意の形式のRRT(中断を伴うRRTを含む)を受けた日と定義された。
・RRTの開始の理由(1日目から28日目までの期間を含む)。
・利用可能な場合は測定されたクレアチニンクリアランスによって評価され、そうでない場合はeGFR(血清クレアチニン濃度に基づくCKD-EPI式で推定)によって評価された、14日目、21日目、および28日目の腎臓機能。。
・eGFR(血清クレアチニン濃度に基づくCKD-EPI式で推定)によって評価された60日目および90日目の腎臓機能。
・eGFR<60mL/分で定義された、60日目および90日目における持続的な腎機能低下(eGFRは、血清クレアチニン濃度に基づくCKD-EPI式で推定された)。
・60日目および90日目の透析依存症の発生率。
腎臓以外の臓器のためのエンドポイントは、以下のものを含んでいた。
・APを除く肝酵素(アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ[AST]、アラニンアミノトランスフェラーゼ[ALT]、ガンマ-グルタミルトランスペプチダーゼ[GGT]、乳酸脱水素酵素[LDH]、ビリルビン)。
・肺機能は、分圧動脈酸素(PaO2)/吸気酸素の割合(FiO2)(P/F比)、Carricoインデックス、呼気終末陽圧(PEEP)、および人工呼吸器装着患者の1回換気量で評価された。
・人工呼吸器のない日数:無作為化から28日目までの、機械換気に依存しない生存日数を含む。人工呼吸器の非使用日は、患者が人工呼吸器(侵襲的または非侵襲的な人工呼吸器)を使用していない日と定義された。
・本期間の開始時に人工呼吸器を使用していた患者の、治験薬の最初の投与開始から人工呼吸器の停止までの時間(1日目から28日目までを含む)。
・ショックなしの日。無作為化から28日目までの、昇圧薬/変力薬療法に依存しない生存日数を含む。患者は、昇圧剤または変力剤(ノルアドレナリン、アドレナリン、ドブタミン、ドーパミン、バソプレシン、またはエノキシモンを含み、これらに限定されない)を使用していなかった場合、ショックがないと見なされた。サポートなしの日数は、本明細書において説明されたように計算された。統計分析計画では、サポートなしの日は、「患者がサポートを受けなかった日」(RRT/機械換気/昇圧剤/変力作用)と定義され、最後の観察は死亡または離脱の場合に繰り越された。
・この期間の開始時にショックがなかった患者について、治療薬の最初の投与の開始からショックがなくなるまでの時間(1日目から28日目までを含む)。
・ICU/中間ケア滞在中の連続臓器不全評価(SOFA)スコア。
・SOFAスコアで評価された機能不全の臓器の数(基準から28日目までを含む)。
・90日間の試験期間中の死亡(記録日による)。
バイオマーカエンドポイントには、以下のものが含まれた。
・腎臓機能マーカ。
・尿細管傷害バイオマーカ。
・全身性炎症バイオマーカ。
・試験の第1部の間における3つの実薬治療群におけるRecAPの薬物動態。
・RecAP PK濃度測定に加えて、ベースライン(投与前)APが活性によって測定された。(中央研究所)
さらなるエンドポイントは、次のものを含んでいた。
・3つの主要な腎障害イベント(MAKE)の複合エンドポイント:次の基準の少なくとも1つに適合した、または適合しなかった患者:
○ MAKE複合エンドポイント1:RRTを受けたか、または死亡した(28日目より前[を含む])。
○ MAKE複合エンドポイント2:60日目においてeGFR<60ml/分(CKD-EPI式で推定);または透析依存;または死亡(60日目以前)。
○ MAKE複合エンドポイント3:90日目におけるeGFR<60mL/分(CKD-EPI式で推定);または透析依存;AKIの新規発症で入院した(90日目)、または死亡した(90日目以前)。
・免疫グロブリンG(IgG)、免疫グロブリンE(IgE)、および総免疫グロブリンによって評価された血清学。
・(高度な)有害事象、臨床検査室での評価(臨床化学、血液学、および有効性分析では考慮されない尿検査パラメータ)、バイタルサイン、およびECGデータなどの安全性パラメータ。
・ベースライン、ICU/中間ケア退院、および90日目のEQ-5Dアンケートで評価された生活の質。
・治療の最初の投与開始からICU/中間治療からの退院までの時間。退院は、患者を移動する決定がなされた時として定義された(配置の問題により遅延する可能性があった実際の移動の時間ではない)。
・実際の移動時間を用いる、治験薬の最初の投与開始からのICU/中間治療における合計時間(1日目から28日目までの期間、および1日目から90日目までの期間を含む)。
・治療の最初の投与開始から退院までの時間。退院は、(実際の移動の時間ではなく)患者を転院することが決定された時として定義された。
・患者の退院が決定された時間を使用した、治験薬の最初の投与開始から(1日目から28日目までの期間を含み、および1日目から90日目までの期間を含む)病院での合計時間。
インフォームドコンセントが得られ、無作為に治療群に割り付けられた患者の治療企図に従って、データが分析された。症例数の計算に関連する詳細は、以下に示される。
症例数は、第1部では治療群ごとにn1=30人の患者の症例数が計画され、
第2部では追加のn2=85人の患者が最適なRecAP用量群およびプラセボ治療群に採用された(n=290人の患者の合計症例数)。SASソフトウェアV.9.2を使用してカスタムプログラムのシミュレーションを実行し、選択した症例数の検出力および第1種の過誤率を決定し、様々な用量反応シナリオで設計した。各シナリオでは、プライマリーエンドポイントの標準偏差を49ml/分と想定し、プラセボ群の応答を60ml/分と想定し、RecAP用量群について、60mL/分(治療効果なし)から79ml/分(強い治療効果)までとを想定した。
I.参加者
初期選別を通過した326人の患者は、301人の患者が、欧州連合および北米における11カ国の53の地域にわたって登録された(図4)。患者は、RecAP 0.4mg/kg、(n=30)、0.8mg/kg、(n=32)、1.6mg/kg(第1部ではn=29、第2部ではn=82)、またはプラセボ(第1部ではn=30、第2部ではn=86)を服用した。無作為化は、群間における腎機能のわずかなベースラインの相違を除いて、バランスのとれた人口統計学的特性および患者特性をもたらした(図5)。
試験の用量設定第1部では、0.4mg/kg、0.8mg/kg、1.6mg/kgのRecAPで治療された患者のAUC1・/SUB>7ECCの中央値は、プラセボ群の46.2ml/分と比較して、それぞれ47.0ml/分、63.5ml/分、60.7ml/分であった。図7を参照のこと。
プライマリーエンドポイントおよび主要なセカンダリーエンドポイントにおける統計的に有意な影響は、アプリオリで定義された小群では観察されなかった。図15A~15Lを参照のこと。ベースラインおよび1日目のECCは、AUC1-7ECCと強く相関し[r=0.88、共通勾配1.023(95%信頼区間[CI]0.946-1.100);P<0.0001]、初期腎機能の関連性を示す。
RecAP 1.6mg/kgを服用した患者の43%、およびプラセボを服用した患者の50%で、治療下で発現した重篤な有害事象が報告された。図16を参照のこと。有害事象(AE)の発生率および性質におけるRecAPの用量依存性は、観察されなかった。抗薬物抗体力価は、RecAPで治療された9人の患者の検出限界をわずかに超えていた。
SA-AKI患者を被検体とした多国籍二重盲検無作為化比較対照試験では、標準治療にRecAPを追加すると、腎機能の回復の改善および持続、および複合MAKEエンドポイントを含む長期臨床アウトカムに関連する生存期間に大きな影響があった。本試験は用量決定概念検証第2相試験であったので、腎機能障害(たとえば短期ECC)と、長期的で、患者中心の臨床アウトカム(たとえばMAKE60~90日目、生存期間)との両方に関連するエンドポイントを含めるように設計された。
分離されたヒト近位尿細管細胞の炎症反応を減衰させる(Peters et al. Br J Pharmacol2015; 172:4932-45)。他方、全身の解毒特性は、循環炎症マーカのより迅速な正常化につながる可能性があり(Pickkers et al. Crit Care 2012; 16:R14)、間接的に腎臓に利益をもたらす。腎組織への直接的な影響が現れることが重要であると考えられる。RecAPによる治療は腎炎症を弱めることができ、それによってその有害な長期的影響に影響を及ぼし、および/またはRecAPは一次損傷自体の防止に対してAKIからの腎回復を高める可能性がある。
RecAP酵素活性およびタンパク質濃度の測定
活性アッセイ:
recAP酵素活性の測定は、黄色に着色された4-ニトロフェノールへの4-ニトロフェノールホスフェートの転化(加水分解)に基づくものであった。405nmでの単位時間あたりの光学密度の変化は、アルカリホスファターゼ活性の指標である。アッセイ緩衝液は、2mM MgCl2および0.1mM ZnCl2および8.5mM 4-ニトロフェノールホスフェートを有する、25℃でpH9.6の0.25M グリシン緩衝液から構成された。
RecAP製剤原料および医薬品の総タンパク質濃度の測定は、UV/Vis分析によって行った。RecAP溶液は、280nmで分析され、吸光度は以下の式を用いたタンパク質含有量(mg/mL)の測定値である。
濃度(mg/mL)=[A/(a×b)]×DF A=A280;b=経路長;a=1.01 mL mg-1 cm-1の質量吸光係数;DFは希釈係数である。
***
Claims (20)
- 治療が必要な対象における敗血症関連急性腎障害(SA-AKI)を治療するための方法であって、
有効量のアルカリホスファターゼ(AP)を前記対象に投与することを含み、
(i)前記対象は、APによる治療前に60ml/分以下のECC(内因性クレアチニンクリアランス)量、またはAPによる治療前に60ml/分以下のeGFR(推定糸球体濾過量)を有し、
(ii)前記APは、少なくとも500U/kg~2,000U/kgの用量で投与され、
(iii)前記APの投与は、腎機能の向上をもたらすことを特徴とする方法。 - 前記対象は、APによる治療の前に、中等度の腎障害(15~60ml/分のECC)、または15~60ml/分のeGFRを有することを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 前記対象は、APによる治療の前に、高度の腎障害(<15ml/分のECC)を有する、または15ml/分未満のeGFRを有することを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 前記対象は、APによる治療の前に、軽度の腎障害(>60ml/分のECC)を有さないか、または60ml/分を超えるeGFRを有さないことを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 前記APは、ヒトAPであることを特徴とする請求項1~4に記載の方法。
- 前記APは、組み換えAPであることを特徴とする請求項1~5に記載の方法。
- 前記組み換えAPは、キメラであることを特徴とする請求項6に記載の方法。
- 前記キメラAPは、RecAPのアミノ酸配列(配列番号1)に対して、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または100%の配列同一性を有することを特徴とする請求項7に記載の方法。
- 腎機能の向上は、非治療下におけるECCに対するECCの増加、または非治療下におけるeGFRに対するeGFRの増加を含むことを特徴とする請求項1~8に記載の方法。
- 敗血症は、AP投与前96時間未満で検出されることを特徴とする請求項1~9に記載の方法。
- 前記敗血症は、SA-AKI検出前72時間未満で検出されることを特徴とする請求項
1~10に記載の方法。 - 治療は、敗血症が検出された後24時間以内に開始されることを特徴とする請求項1~11に記載の方法。
- 治療は、SA-AKIが検出された後24時間以内に開始されることを特徴とする請求項1~12に記載の方法。
- APは、1日1回投与されることを特徴とする請求項1~13に記載の方法。
- APは、静脈内に投与されることを特徴とする請求項1~14に記載の方法。
- APは、毎日3回の用量で投与されることを特徴とする請求項1~15に記載の方法。
- AP用量は、RecAPの、0.8mg/kg、または1.6mg/kgであることを特徴とする請求項1~16に記載の方法。
- AP用量は、RecAPの、500U/kg、または1000U/kgであることを特徴とする請求項1~17に記載の方法。
- 少なくとも1回のAPの投与は、腎代替療法(RRT)を受けている対象におけるRRTの期間の短縮または中止をもたらすことを特徴とする請求項1~18に記載の方法。
- 少なくとも1回のAPの投与は、対象において、糸球体濾過量(GFR)またはeGFRの維持または増加をもたらすことを特徴とする請求項1~19に記載の方法。
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NL2025730B1 (en) | 2020-06-02 | 2022-01-20 | Sulfateq Bv | Compounds for treatment of sepsis |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20140219984A1 (en) * | 2011-06-08 | 2014-08-07 | Am-Pharma B.V. | The Use of Alkaline Phosphatase for Preserving Renal Function |
JP2017505128A (ja) * | 2014-01-24 | 2017-02-16 | アーエム−ファルマ ベー.フェー.AM−Pharma B.V. | キメラアルカリホスファターゼ様タンパク質 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1952823A1 (en) | 2007-01-30 | 2008-08-06 | AM-Pharma B.V. | The use of alkaline phosphatase in the treatment of reduced renal function |
EP1985697A1 (en) | 2007-04-27 | 2008-10-29 | AM-Pharma B.V. | Modified phosphatases |
WO2015160805A1 (en) * | 2014-04-15 | 2015-10-22 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Circulating kim-1 levels for detection of pathologies associated with injury to, or cancer of, the kidney |
-
2019
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Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20140219984A1 (en) * | 2011-06-08 | 2014-08-07 | Am-Pharma B.V. | The Use of Alkaline Phosphatase for Preserving Renal Function |
JP2017505128A (ja) * | 2014-01-24 | 2017-02-16 | アーエム−ファルマ ベー.フェー.AM−Pharma B.V. | キメラアルカリホスファターゼ様タンパク質 |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
"AKI(急性腎障害)診療ガイドライン2016", 日腎会誌, vol. 59, no. 4, JPN6022014863, 2017, pages 459 - 460, ISSN: 0005059456 * |
BMJ OPEN, vol. 6, JPN6021027012, 2016, pages 012371, ISSN: 0005059455 * |
CLIN PHARMACOKINET, vol. 55, JPN6021027009, 2016, pages 1227 - 1237, ISSN: 0005059454 * |
CRITICAL CARE, vol. 16, JPN6021027008, 2012, pages 14, ISSN: 0005059453 * |
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