JP2022068769A - カテーテル - Google Patents

Abstract

【課題】抗菌薬を用いなくても、血流感染を抑制しうるカテーテルを提供する。【解決手段】カテーテル１は、先端から基端まで連通する内腔２３を有する管状体２と、生体適合性材料とを備え、前記管状体２の先端側Ｌ１の内周面および外周面の少なくとも一方は、凹凸面を有し、前記生体適合性材料２５は、前記凹凸面の凹部２４に配置される。前記生体適合性材料２５は、生体適合性ポリマーであってよく、ポリ（２－メトキシエチルアクリレート）を含んでもよい。【選択図】図１

Description

本発明は、カテーテルに関する。

血管内への継続的な薬液等の投与のために、中心静脈、末梢静脈等に対して、留置カテーテル（ＰＩＣＣ）が、留置されることがある。

前記ＰＩＣＣでは、留置中に細菌等の菌のバイオフィルムが形成され、血流感染が生じるケースがあり（カテーテル由来血流感染症、ＣＲＢＳＩ：catheter-related bloodstream infection）、大きな問題となっている。また、このような血流感染は、カテーテルの留置期間が長い場合、特に問題となる。

前記ＰＩＣＣにおけるバイオフィルムの形成を介した血流感染は、以下のステップで生じると考えられている（非特許文献１）。まず、血流中の高分子が、カテーテルに付着する。ついで、高分子が付着した部位に、血流中の菌が付着し、菌同士の相互作用の発生およびバイオフィルムの形成が生じる。そして、前記バイオフィルムは、血流中の栄養成分の消費、他の菌および細胞の誘引によって成長し、肥大化する。すると、バイオフィルムに対する剪断応力が増加するため、バイオフィルムの一部が剥離し、血流に放出されることにより、血流感染が生じる。

James D. Bryers, "Medical Biofilms". 2008, Biotechnology and Bioengineering, Vol. 100, No. 1, pages 1-18

前記ＣＲＢＳＩを防止するため、リファンピシン等の抗菌薬を放出（溶出）可能なＰＩＣＣが開発されている。前記抗菌薬溶出型のＰＩＣＣは、血流中の菌の付着、菌同士の相互作用、バイオフィルム形成等を阻害する。また、アメリカ疾病予防管理センター（ＣＤＣ）から、前記抗菌薬溶出型のＰＩＣＣが、ＣＲＢＳＩの防止に有効であるとのガイドラインが公表されている。しかしながら、前記抗菌薬溶出型のＰＩＣＣを用いた場合、耐性菌が容易に出現するという問題が生じる。

そこで、本発明は、抗菌薬を用いなくても、血流感染を抑制しうるカテーテルの提供を目的とする。

前記目的を達成するため、本発明のカテーテルは、先端から基端まで連通する内腔を有する管状体と、生体適合性材料とを備え、
前記管状体の先端側の内周面および外周面の少なくとも一方は、凹凸面を有し、
前記生体適合性材料は、前記凹凸面の凹部に配置されている。

本発明によれば、抗菌薬を用いなくても、血流感染を抑制しうる。

図１は、実施形態１におけるカテーテルの一例を示す模式図である。 図２は、実施形態１におけるカテーテルの製造装置の一例を示す模式図である。 図３は、実施形態１におけるカテーテルの他の例を示す模式断面図である。 図４は、実施形態２におけるカテーテルの一例を示す模式図である。 図５は、実施形態２におけるカテーテルの製造装置に用いる芯線の一例を示す模式図である。 図６は、実施形態２におけるカテーテルの他の例を示す模式断面図である。

本発明者らは鋭意研究の結果、ＣＲＢＳＩが生じるステップにおいて、血流中の高分子のカテーテルへの付着と、血流中の菌のカテーテルへの付着との間に、新たなステップが存在することを見出した。すなわち、本発明者らは、血流中の高分子がカテーテルに付着後、前記カテーテルの高分子の付着部位において、フィブリンシース（タンパク質析出体）が形成され、前記フィブリンシースの形成により、血流中の菌が、効果的にカテーテルへ付着することを見出した。また、本発明者らは、カテーテルにおいて、血液との接触部位に、生体適合性材料を配置することにより、前記フィブリンシースの形成を抑制でき、これにより、バイオフィルムの形成の抑制およびＣＲＢＳＩを抑制ができること見出し、本発明を確立するに至った。本発明によれば、前記生体適合性材料を用いることにより、フィブリンシースの形成を阻害（抑制、低減、低下、および／または減少ともいう。）できるため、抗菌薬を用いなくても、血流感染を抑制しうる。

本発明において、「抗菌」は、バイオフィルムの形成を阻害することにより、細菌または真菌に起因する感染を抑制できることを意味する。

本発明において、「菌」は、細菌でもよいし、真菌でもよい。

本発明において、「生体適合性」は、例えば、生体における組織および／または器官と親和性があり、異物反応や拒絶反応等が、異物反応や拒絶反応が惹起される物と比較して、抑制されている、または生じないことを意味する。前記「生体適合性」のない材料は、例えば、生体適合性材料による被覆が行なわれていない材料であり、具体例として、治療として留置したもの、意図せず体内に入ったもの等の体内異物反応を惹起する物があげられる。

本発明において、「フィブリンシース」は、例えば、血小板の付着から始まり血液中の凝固因子の働きによって形成されたカテーテル表面を覆うフィブリン網の膜を意味する。

本発明において、「先端」は、体腔、管腔部等の生体の管腔（生体管腔）に挿入する側の端部を意味する。また、本発明において、「先端側」は、前記管腔に挿入する側を意味する。

本発明において、「基端」は、カテーテル等の医療器具を操作する使用者の手元側の端部を意味する。また、本発明において、「基端側」は、カテーテル等の医療器具を操作する使用者の手元側を意味する。

前記生体管腔は、胸腔、腹腔、後腹膜腔、脳室等の体腔；消化管、尿道、尿管、腎孟、胆管、胆のう等の管腔部；血管、リンパ管、心腔等があげられる。

以下、本発明のカテーテルおよびカテーテルの製造方法について、図面を参照して詳細に説明する。ただし、本発明は、以下の説明に限定されない。なお、以下の図１～図６において、同一部分には、同一符号を付し、その説明を省略する場合がある。また、図面においては、説明の便宜上、各部の構造は適宜簡略化して示す場合があり、各部の寸法比等は、実際とは異なり、模式的に示す場合がある。

（実施形態１）
実施形態１は、本発明のカテーテルおよびカテーテルの製造方法の一例である。図１に、実施形態１のカテーテル１を示す。図１において、（Ａ）は、カテーテル１の模式図を示し、図１（Ｂ）は、カテーテル１における、図１（Ａ）のＬ１領域の長軸方向の模式断面図であり、図１（Ｃ）は、カテーテル１における、図１（Ａ）のＬ２領域の長軸方向の模式断面図であり、図１（Ｄ）は、図１（Ａ）におけるＩ－Ｉ’方向の模式断面図であり、図１（Ｅ）は、カテーテル１を、皮膚Ｓ下に存在する血管Ｂ内に留置した場合の模式図である。

図１（Ａ）に示すように、実施形態１のカテーテル１は、カテーテルシャフト２およびハブ３を備える。カテーテルシャフト２は、基端側でハブ３と液密に接続されている。図１（Ｂ）に示すように、カテーテルシャフト２は、本体部２２と、内腔２３とを備え、内腔２３の先端は、開口部２１と連通している。ハブ３は、先端から基端まで連通する内腔を有し、ハブ３の内腔の先端は、カテーテルシャフト２の内腔２３の基端と連通している。図１（Ｂ）および（Ｄ）に示すように、本体部２２は、先端側の領域Ｌ１において、その外周面（外周表面）に多数の凹部２４が形成されることにより、本体部２２の領域Ｌ１には、凹凸面が形成されている。凹部２４には、生体適合性材料２５が配置（充填）されている。

カテーテルシャフト２は、先端から基端まで連通する内腔（ルーメン）２３を有する管状体である。カテーテルシャフト２は、生体管腔内に留置した際に、前記生体管腔への傷害を抑制できることから可撓性を有することが好ましい。実施形態１のカテーテル１が、カテーテル組立体を構成する場合、カテーテルシャフト２には、前記生体管腔への挿入時には、針先を有し、中空の管状体である内針が内腔２３内に着脱可能（挿通可能）に配置され、かつ前記内針の針先がカテーテルシャフト２の先端の開口部２１から露出するように配置される。そして、カテーテルシャフト２の前記生体管腔への留置および前記内針のカテーテル１からの離脱後において、カテーテル１は、ハブ３の基端の開口から薬液等の液体を導入することにより、ハブ３の基端の開口からハブ３の内腔、ハブ３の先端、内腔２３、および開口部２１を介して、前記生体管腔内に液体を導入できる。すなわち、カテーテルシャフト２は、液体の導入路として機能する。なお、穿刺針として内針を用いる場合を例にあげて留置方法について説明したが、カテーテル１は、内針以外の穿刺針を用いて、前記生体管腔内に配置されてもよい。この場合、前記穿刺針は、カテーテル１とは別個に備えられており、実施形態１のカテーテル１は、例えば、カテーテルキットということもできる。

実施形態１において、カテーテルシャフト２は、長尺状の管状体であるが、カテーテルシャフト２の長さおよび径（外径、内径）、ならびに内腔２３の径は、これに制限されず、例えば、カテーテル１の用途に応じて適宜設定できる。具体例として、径が０．３６ｍｍの内針を挿通可能に、カテーテルシャフト２を構成する場合、カテーテルシャフト２の外径（本体部２２の外径）は、例えば、１．１３ｍｍ以下であり、内径（本体部２２の内径または内腔２３の径）は、例えば、０．４～０．６ｍｍである。カテーテルシャフト２の長さは、例えば、２０～５００ｍｍ、３０～４００ｍｍ、１００～３００ｍｍである。

カテーテルシャフト２の長さは、例えば、中心静脈カテーテル、ＰＩＣＣ、ミッドラインカテーテル、末梢静脈カテーテル等のカテーテルシャフトの長さよりも長くなるように設定してもよい。

カテーテルシャフト２の構成材料は、例えば、樹脂材料であり、好ましくは、軟質樹脂材料、すなわち、可撓性を有する樹脂材料があげられる。前記軟質樹脂材料は、例えば、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、エチレン・テトラフルオロエチレン共重合体（ＥＴＦＥ）、ペルフルオロアルコキシフッ素樹脂（ＰＦＡ）等のフッ素系樹脂、ポリエチレン、ポリプロピレン等のオレフィン系樹脂またはこれらの混合物、ポリウレタン、ポリエステル、ポリアミド、ポリイミド、ポリエーテルナイロン樹脂、前記オレフィン系樹脂とエチレン－酢酸ビニル共重合体との混合物等があげられる。

カテーテルシャフト２は、全部または一部の内部を視認できるように、透明性を有する樹脂で構成されてもよい。また、カテーテルシャフト２は、放射線（Ｘ線）不透過材（例えば、酸化バリウム等）を含んで造影機能を有してもよい。

カテーテルシャフト２は、先端側のＬ１領域および基端側のＬ２領域を有する。カテーテルシャフト２は、Ｌ１領域において、本体部２２の外周面に多数の凹部２４が形成されることにより、凹凸面が形成されている。他方、カテーテルシャフト２は、Ｌ２領域において、本体部２２の外周面は平滑である。また、カテーテルシャフト２の内周面（内周表面）、すなわち、本体部２２の内腔２３側の面は、Ｌ１領域およびＬ２領域の全てにおいて、平滑である。カテーテルシャフト２において、「凹凸面」は、生体適合性材料２５を凹部２４に配置可能な程度に、対象の面が凹凸を有することを意味し、具体的には、図１（Ｂ）に示すように、略一定の深さの凹部および／または略一定の高さの凸部が、面上において連続的に多数個存在していることを意味する。前記凹凸面は、例えば、前記略一定の深さの凹部および／または略一定の高さの凸部が、均質に配置されているということもできる。カテーテルシャフト２では、カテーテルシャフト２の表面に凹凸面が形成され、前記凹凸面の凹部２４内に生体適合性材料２５が配置されることで、カテーテル１が生体管腔に留置されて、カテーテルシャフト２が体液と接触した際に、生体適合性材料２５と前記体液との接触面積を低減できる。このため、カテーテルシャフト２は、表面が全て平滑なカテーテルシャフトと比較して、生体適合性材料２５の前記体液への溶出量を低減できることにより溶出時間を長くでき、これにより、カテーテルシャフト２と前記体液との接触面に生体適合性材料２５をより長期間保持できるため、より長期間カテーテルシャフト２表面におけるフィブリンシースの形成を阻害できる、すなわち、持続的にカテーテルシャフト２表面におけるフィブリンシースの形成を阻害できる。また、カテーテルシャフト２では、カテーテルシャフト２の表面に凹凸面が形成されることで、カテーテルシャフト２の表面積は、相対的に広くなる。このため、カテーテルシャフト２の前記凹凸面の凹部２４内に生体適合性材料２５が配置されることで、カテーテルシャフト２と、生体適合性材料２５との接触面積が広くなる。したがって、実施形態１のカテーテル１では、カテーテルシャフト２への生体適合性材料２５の接着性が向上し、体液と接触した際に溶出する生体適合性材料２５の溶出量を低減できることにより、カテーテルシャフト２と前記体液との接触面に生体適合性材料２５をより長期間保持できる。これにより、実施形態１のカテーテル１は、より長期間カテーテルシャフト２表面におけるフィブリンシースの形成を阻害できる、すなわち、持続的にカテーテルシャフト２表面におけるフィブリンシースの形成を阻害できる。

カテーテルシャフト２は、その外周面が凹凸面であるＬ１領域と、その外周面が平滑面であるＬ２領域とから構成されているが、Ｌ２領域は、任意の構成であり、あってもよいし、なくてもよい。カテーテルシャフト２におけるＬ１領域およびＬ２領域の占める割合は、特に制限されず、例えば、カテーテルシャフト２において管腔内に配置される領域の長さに応じて適宜設定できる。具体例として、図１（Ｅ）に示すように、カテーテル１を生体管腔内に留置すると、カテーテルシャフト２のＬ_Ｂ領域が、生体管腔内に配置される場合、カテーテルシャフト２のＬ１領域の長軸方向の長さ、すなわち、カテーテルシャフト２の先端から凹凸面の基端側の端部までの長軸方向の長さは、Ｌ_Ｂ領域の長軸方向の長さと同じ、またはＬ_Ｂ領域の長軸方向の長さより長く設定することが好ましい。これにより、カテーテル１の表面におけるフィブリンシースの形成を効率よく阻害できる。また、カテーテルシャフト２では、カテーテルシャフト２の外周面の全面に生体適合性材料２５を配置してもよい。この場合、カテーテルシャフト２の外周面の表面に、生体適合性材料２５を含む生体適合性材料層が積層されている。

カテーテルシャフト２は、Ｌ１領域を１つ有するが、Ｌ１領域は１つ以上あればよく、任意の数とできる。また、カテーテルシャフト２は、Ｌ２領域を１つ有するが、２つ以上としてもよい。カテーテルシャフト２において、複数のＬ１領域および１以上のＬ２領域が存在する場合、前記Ｌ１領域およびＬ２領域は、例えば、交互に配置される。カテーテルシャフト２において、Ｌ１領域およびＬ２領域は、先端側にＬ１領域、基端側にＬ２領域が配置されているが、Ｌ１領域の一部または全部が、前記生体管腔内に留置されるように構成される範囲で、Ｌ１領域の位置は任意の位置に設定してもよい。

カテーテルシャフト２において、前記凹凸面は、Ｌ１領域の外周面全体に形成されているが、本発明は、これに限定されず、Ｌ１領域の一部に形成してもよい。この場合、前記凹凸面は、Ｌ１領域に規則性をもって配置されてもよいし、不規則（ランダム）に配置されてもよい。

カテーテルシャフト２において、本体部２２は、１層から構成されているが、本体部２２は、複数層から構成されてもよい。この場合、本体部２２の各層の構成材料は、同じでもよいし、異なってもよい。

図１（Ｄ）に示すように、内腔２３の軸方向に垂直方向の断面形状は、円形である。ただし、内腔２３の断面形状は、任意の形状とでき、正円、楕円、半円等の円形状；多角形；等の任意の形状とすることができる。内腔２３は、１つの空間として構成されているが、複数の空間に分離されてもよい。後者の場合、内腔２３は、例えば、先端から基端まで連通する複数の内腔を有する。実施形態１のカテーテル１は、内腔２３を複数の空間に分割することにより、例えば、内腔２３を介して、体液への液体の導入および体液の導出が可能に構成できる。

カテーテルシャフト２において、Ｌ１領域の外周面の凹凸面は、カテーテルシャフト２の外周面に多数の凹部２４を設けることにより形成されているが、凹凸面は、カテーテルシャフト２の外周面（外周表面）に多数の凸部を設けることにより形成してもよいし、カテーテルシャフト２の外周面（外周表面）に、多数の凹部および／または多数の凸部を設けることにより形成してもよい。前記凹部および／または凸部の数は、例えば、Ｌ１領域の大きさと、凹部および／または凸部の大きさに応じて適宜設定できる。前記凹部は、例えば、カテーテルシャフト２の外周面から内周面方向に形成された窪みということもできる。また、前記凸部は、カテーテルシャフト２の外周面から、内周面から外周面方向に形成された突起ということもできる。カテーテルシャフト２において、多数の凸部を設ける場合、凹部２４は、前記凸部の間に形成される窪みということもできる。

前記Ｌ１領域の外周面において設ける凹部２４の数は、例えば、Ｌ１領域の表面積を考慮し、フィブリンシースの形成阻害機能を有する範囲で適宜設定できる。

カテーテルシャフト２において、内周面は、平滑であるが、これに限定されず、凹凸面としてもよい。カテーテルシャフト２の内周面を凹凸面とし、その凹部２４に生体適合性材料２５を配置することで、フィブリンシースの形成をより効果的に阻害できる。

カテーテルシャフト２のＬ１領域において、多数の凹部２４は、規則性を持って配置されているが、不規則（ランダム）に配置されてもよい。

カテーテルシャフト２において、凹部２４の大きさおよび深さは、カテーテルシャフト２のフィブリンシースの形成阻害機能の持続期間に応じて適宜設定できる。具体的には、凹部２４では、凹部２４の大きさ（開口の大きさ）を相対的に小さくすることにより、凹部２４内の生体適合性材料２５の溶出速度を低減できるため、フィブリンシースの形成阻害機能の持続期間を相対的に長くできる。また、凹部２４では、凹部２４の深さ（長さｄ）を相対的に大きくすることにより、凹部２４内の生体適合性材料２５の溶出が終わるまでの時間を長くできるため、フィブリンシースの形成阻害機能の持続期間を相対的に長くできる。

各凹部２４の大きさおよび深さは、同じでもよいし、異なってもよい。前者の場合、凹部２４は、例えば、後述のレーザ処理によりカテーテルシャフト２の外周面を凹凸加工処理することにより形成できる。後者の場合、凹部２４は、例えば、後述のブラスト処理によりカテーテルシャフト２の外周面を凹凸加工処理することにより形成できる。

各凹部２４の形状は、特に制限されず、任意の形状とできる。各凹部２４の形状は、例えば、後述の実施形態１のカテーテル１の製造方法における表面の凹凸加工処理の方法の選択により調整できる。

凹部２４には、生体適合性材料２５が配置されている。実施形態１において、凹部２４の窪み全体に、生体適合性材料２５が充填されているが、凹部２４の窪みの一部に生体適合性材料２５が充填されてもよい。また、実施形態１のカテーテル１では、全ての凹部２４に生体適合性材料２５が配置されているが、一部の凹部２４に対して生体適合性材料２５を配置してもよい。実施形態１のカテーテル１では、全ての凹部２４に生体適合性材料２５を配置することにより、フィブリンシースの形成をより効果的に阻害している。

生体適合性材料２５は、例えば、体液等の水性溶媒中において、中間水層を形成することにより、体液中のタンパク質等の高分子の中間水層と干渉することにより、前記体液中の高分子が対象物に付着および／または対象物上で析出するのを防止できると考えられている。このため、生体適合性材料２５は、例えば、前記高分子が、疎水結合等を介してカテーテルシャフト２の表面に付着することを阻害でき、これにより、カテーテルシャフト２表面でのバイオフィルムの形成を阻害できる。生体適合性材料２５は、例えば、アガロース、デキストラン、カルボキシメチルセルロース、キサンタンガム、キトサン、コンドロイチン硫酸、ヘパリン、ヒアルロン酸、アルギン酸等の多糖類；ポリ（２－メトキシエチルアクリレート）（ＰＭＥＡ）、２－メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（ＭＰＣ）ポリマー、ＰＭＣ_３Ａ ポリ（３－メトキシプロピルアクリレート）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリヒドロキシエチルメタクリレート（ＰＨＥＭＡ）、ポリアルコキシアルキル（メタ）アクリルアミド、ポリビニルピロリドン（PVP）、ポリメチルビニルエーテル（PVME）、poly（tetrahydrofurfurylacrylate）（PTHFA）、poly［2（2ethoxyethoxy）ethylacrylate］（PEEA）等のpoly（oligoethyleneglycol（meth）acrylate）等の生体適合性ポリマー等があげられ、体液中の高分子の付着をより効果的に抑制できることから、好ましくは、生体適合性ポリマーであり、より好ましくは、ポリ（２－メトキシエチルアクリレート）（ＰＭＥＡ）である（但し、フィブリンまたはその前駆体（フィブリノーゲン）は、除く）。生体適合性材料２５の構成材料は、１種類でもよいし、２種類以上でもよい。

生体適合性材料２５は、前述のように、中間水層を形成することにより、体液中の高分子付着を阻害できると推定される。このため、生体適合性材料２５は、体液等の水性溶媒中において、中間水層を形成する生体適合性材料が好ましい、前記中間水層を形成可能な生体適合性材料２５は、例えば、ヘパラン硫酸、ヘパリン、ポリ（２－メトキシエチルアクリレート）（ＰＭＥＡ）、２－メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（ＭＰＣ）ポリマー、ＰＭＣ_３Ａ ポリ（３－メトキシプロピルアクリレート）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリヒドロキシエチルメタクリレート（ＰＨＥＭＡ）、ポリアルコキシアルキル（メタ）アクリルアミド、ポリビニルピロリドン（PVP）、ポリメチルビニルエーテル（PVME）、poly（tetrahydrofurfurylacrylate）（PTHFA）、poly［2（2ethoxyethoxy）ethylacrylate］（PEEA）等のpoly（oligoethyleneglycol（meth）acrylate）等があげられる。

ハブ３は、カテーテルシャフト２の基端に液密に固定されている。カテーテルシャフト２とハブ３とは、例えば、カシメ、融着（熱融着、高周波融着等）、接着剤による接着等を用いて固定されている。ハブ３は、図１（Ａ）に示すように、先細りとなる筒状に形成される。なお、実施形態１のカテーテル１は、ハブ３を備えるが、ハブ３は、任意の構成であり、あってもよいし、なくてもよい。ハブ３は、例えば、輸液製剤の接続部、シリンジ等との接続に用いられる。

ハブ３の構成材料は、特に制限されず、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン－酢酸ビニル共重合体等のポリオレフィン、ポリウレタン、ポリアミド、ポリエステル、ポリカーボネート、ポリブタジエン、ポリ塩化ビニル、ポリアセタール、エポキシ樹脂等の樹脂材料があげられる。

図１（Ｅ）に示すように、ハブ３は、カテーテルシャフト２の領域Ｌ_Ｂが血管Ｂ等の生体管腔に穿刺された状態で、皮膚Ｓ上に露出し、テープ等により皮膚Ｓに貼付けられることで、留置される。このため、ハブ３は、カテーテルシャフト２と比較して、硬質の構成材料によって構成されることが好ましい。この場合、ハブ３の構成材料は、好ましくは、ポリプロピレン、ポリカーボネート、ポリアミド、ポリサルホン、ポリアリレート、メタクリレート－ブチレン－スチレン共重合体等の熱可塑性樹脂；エポキシ樹脂等の熱硬化性樹脂；等があげられる。

つぎに、実施形態１のカテーテルの製造方法について説明する。実施形態１のカテーテルの製造方法は、外周面に凹凸面を有するカテーテルシャフト２を形成する形成工程と、前記凹凸面の凹部２４に生体適合性材料２５を配置する配置工程とを含む。

前記形成工程は、一例として、図２に示す、押出成形機１００により形成した管状体の外表面に対して、レーザ処理および／またはブラスト処理等の表面の凹凸加工処理を行なうことで、実施できる。前記レーザ処理は、例えば、レーザ加工機を用いて実施できる。前記形成工程において前記レーザ処理を実施する場合、凹部２４の大きさおよび深さは、例えば、前記レーザ加工機から投射されるレーザ光のエネルギー量およびスポット径を調整することにより、制御できる。また、前記ブラスト処理は、例えば、ウェットブラスト洗浄機を用いて実施できる。前記形成工程において前記ブラスト処理を実施する場合、凹部２４の大きさおよび深さは、例えば、前記ウェットブラスト洗浄機から射出されるブラストの大きさを調整することにより、制御できる。なお、以下、押出成形法を例にあげて管状体の形成方法について説明するが、管状体の成型方法は、これに限定されず、例えば、樹脂を含む溶剤に芯線を浸漬する方法、他の管状体に対して、シュリンク加工により形成する方法等により実施してもよい。

まず、カテーテルシャフト２の内径と等しい外径であり、長尺の芯線５０を準備する。芯線５０の構成材料は、例えば、銅線、ステンレス軟線等の延伸可能な金属線；ポリアミド（ＰＡ）等の樹脂ストランド；等があげられる。芯線５０の断面は、例えば、カテーテルシャフト２の内腔２３の断面形状に応じて設定でき、例えば、楕円、半円等の円形状；多角形；等の任意の形状とすることができる。

つぎに、押出成形機１００を用いて、所定の成形温度（ダイス温度）で所定の引き取り速度で押出成形することで、カテーテルシャフト２を構成する管状体を形成できる。押出成形機１００を用いることにより、実施形態１のカテーテル１の製造方法では、略同一肉厚の押出成形体（本体部２２）を得ることができる。なお、押出成形機１００における引き取り速度を調整することで、部位に応じて肉厚を変化させることもできる。

押出成形機１００を用いた押出成形法について、より具体的に説明する。まず、図２に示すような一般的な押出成形機１００を用いて、芯線５０上に熱可塑性樹脂等の材料の層（本体部２２）を成形する。押出成形機１００は、押出機１０１と、押出口１０２を有する金型１０３と、引取機１０５と、供給ロール１０６と、回収ロール１０７とを備える。押出機１０１は、加熱溶融した材料を押し出す。金型１０３は、押出口１０２から、押出機１０１から押し出された樹脂を押し出す。引取機１０５は、金型１０３を貫通して押出口１０２の中心に位置する、芯線５０を引き取る。供給ロール１０６は、芯線５０が巻回されて保持し、かつ金型１０３へ芯線５０を供給する。回収ロール１０７は、押出成形が完了した芯線５０を回収する。押出成形機１００を用いて、芯線５０上に材料を押出成形する際には、押出機１０１は、加熱溶融した材料を金型１０３に供給する。つぎに、押出成形機１００は、供給ロール１０６から送り出されて押出口１０２に位置する芯線５０を引取機１０５により引き取りつつ、押出口１０２から芯線５０上に材料を連続的に供給して、芯線５０上に材料を被覆させる。材料が被覆された芯線５０は、被覆された材料が固化した後に回収ロール１０７に巻回されて回収される。押出成形機１００では、引取機１０５による引き取り速度を変更することで、押し出される成形品の外径を任意に変更することができる。なお、押出成形機１００では、供給ロール１０６に巻き取られた芯線５０を供給しているが、実施形態１のカテーテル１の製造方法は、これに限定されず、前工程から芯線５０を直接受け取り、後工程へ熱可塑性樹脂等の材料が被覆された芯線５０を直接引き渡してもよい。この場合、押出成形機１００は、供給ロール１０６および回収ロール１０７を備えなくてもよい。

つぎに、回収ロール１０７に巻き取られた材料が被覆された芯線５０に対して、凹凸加工処理を実施する。具体的には、芯線５０に被覆した材料において、Ｌ１領域となる領域に対して、レーザ処理および／またはブラスト処理等の表面の凹凸加工処理を実施することにより、カテーテルシャフト２のＬ１領域となる外周面の凹凸面を形成する。これにより、外周面に凹凸面が形成された管状体を製造できる。なお、実施形態１のカテーテル１の製造方法では、管状体を形成後に、外周面に対して凹凸加工処理を実施したが、管状体の形成時にあわせて外周面の凹凸加工処理を実施してもよい。この場合、押出成形機１００の押出口１０２から押し出された材料に対して、凹凸面を有する金型等を押し当て成型することにより、外周面の凹凸加工処理を実施できる。

つぎに、前記配置工程では、外周面に凹凸面が形成された管状体の凹部２４に対して、生体適合性材料２５を配置する。生体適合性材料２５の配置は、前記管状体が被覆された巻線５０を、生体適合性材料２５を含有する溶媒に浸漬することにより実施できる。前記溶媒における生体適合性材料２５の濃度は、例えば、各生体適合性材料２５のフィブリンシースの形成阻害能に応じて設定できる。前記浸漬後、前記管状体の外表面に付着している溶媒を除去することにより、凹部２４に生体適合性材料２５を配置できる。これにより、実施形態１のカテーテル１を製造できる。なお、管状体が複数のカテーテル１を含むように製造される場合、前記配置工程後に、前記管状体を切断し、各カテーテル１を形成してもよい。

実施形態１のカテーテル１では、カテーテルシャフト２の外周面の一部に多数の凹部２４が形成され、凹部２４内には、生体適合性材料２５が充填されている。このため、実施形態１のカテーテル１において、カテーテルシャフト２は、表面が全て平滑なカテーテルシャフトと比較して、生体適合性材料２５の前記体液への溶出時間を長くすることができ、これにより、カテーテルシャフト２と前記体液との接触面に生体適合性材料２５をより長期間保持できるため、より長期間カテーテルシャフト２表面におけるフィブリンシースの形成を阻害できる、すなわち、持続的にカテーテルシャフト２表面におけるフィブリンシースの形成を阻害できる。したがって、実施形態１のカテーテル１によれば、抗菌薬を用いなくても、血流感染を抑制しうる、すなわち、抗菌性を示しうる。

実施形態１のカテーテル１では、凹部２４の内部にのみ生体適合性材料２５を配置したが、図３に示すように、カテーテルシャフト２の外周面全体に生体適合性材料２５を配置してもよい。この場合、生体適合性材料２５は、凹部２４の内部を含むカテーテルシャフト２の外周面上に、生体適合性材料層を形成している。生体適合性材料２５をカテーテルシャフト２の外周面全体に配置することにより、生体適合性材料２５の前記体液への溶出時間を長くすることができ、これにより、カテーテルシャフト２と前記体液との接触面に生体適合性材料２５をさらに長期間保持できるため、さらに長期間カテーテルシャフト２表面におけるフィブリンシースの形成を阻害できる、すなわち、さらに持続的にカテーテルシャフト２表面におけるフィブリンシースの形成を阻害できる。また、実施形態１のカテーテル１では、Ｌ１領域の凹部２４のみに生体適合性材料２５を配置したが、本発明はこれに限定されず、Ｌ２領域の外周面および／または内周面に生体適合性材料２５を配置してもよい。この場合、Ｌ２領域の外周面および／または内周面における生体適合性材料２５は、例えば、生体適合性材料層を形成している。これにより、カテーテル１は、例えば、カテーテルシャフト２の外周面および内周面への体液中の高分子の付着をより効率よく防止できるため、カテーテルシャフト２表面におけるフィブリンシースの形成をより効率よく阻害できる。

実施形態１のカテーテル１において、全ての凹部２４に、生体適合性材料２５を配置したが、本発明はこれに限定されず、凹部２４の一部に生体適合性材料２５を配置してもよい。この場合、カテーテルシャフト２のＬ_Ｂ領域に存在する凹部２４の一部または全部に、生体適合性材料２５が配置されることが好ましい。

実施形態１のカテーテル１において、凹部２４は、点状（スポット状）の凹部としたが、凹部２４の形状は、生体適合性材料２５が配置可能な凹凸面を形成可能な形状であればよく、例えば、周方向の断面が円状、多角形状の点（スポット）；溝（スリット）等としてもよい。

本実施形態では、カテーテルを例にあげて説明したが、本発明における凹凸面および前記凹凸面における凹部への生体適合性材料の配置により得られる効果は、他の医療機器においても得ることができる。このため、本発明は、例えば、生体管腔内に配置または留置しうる、すなわち、体液と接触しうる他の医療機器の表面構造としても適用できる。前記医療機器は、例えば、カテーテル、ペースメーカー、人工関節、ボルト、脳室腹腔シャント、人工血管、ステント、ステントグラフト、フィルター、バーシャント等があげられる。前記体液は、例えば、血液、リンパ液、脳髄液、組織液、体腔液、尿、消化液、精液等があげられる。

（実施形態２）
実施形態２は、本発明のカテーテルおよびカテーテルの製造方法の他の例である。図４に、実施形態２のカテーテル１ａを示す。図４において、（Ａ）は、カテーテル１ａの模式図を示し、図４（Ｂ）は、カテーテル１ａにおける、図４（Ａ）のＬ１領域の長軸方向の模式断面図であり、図４（Ｃ）は、カテーテル１ａにおける、図４（Ａ）のＬ２領域の長軸方向の模式断面図であり、図４（Ｄ）は、図４（Ａ）におけるII－II’方向の模式断面図である。

実施形態２のカテーテル１ａでは、カテーテルシャフト２ａにおいて、本体部２２ａの内周面に多数の凹部２４ａが形成されることにより、凹凸面を備える。また、実施形態２のカテーテル１ａでは、本体部２２ａの内周面の各凹部２４ａ内に、生体適合性材料２５ａが配置されている。これらの点を除き、実施形態２のカテーテル１ａは、実施形態１のカテーテル１と同様の構成を有し、その説明を援用できる。

実施形態２のカテーテル１ａにおいて、カテーテルシャフト２ａの外周面の凹部２４ａの大きさおよび深さと、内周面の凹部２４ａの大きさおよび深さとは、同じでもよいし異なってもよい。また、実施形態２のカテーテル１ａにおいて、カテーテルシャフト２ａの先端から外周面における凹凸面の基端側の端部までの長軸方向の長さと、カテーテルシャフト２ａの先端から内周面における凹凸面の基端側の端部までの長軸方向の長さとは、同じでもよいし、異なってもよい。また、カテーテルシャフト２ａの先端から外周面における凹凸面の基端側の端部までの長軸方向の長さと、カテーテルシャフト２ａの先端から内周面における凹凸面の基端側の端部までの長軸方向の長さとは、カテーテル１ａを生体管腔内に留置した際に、カテーテルシャフト２ａにおいて、前記生体管腔内に留置される領域の長軸方向の長さと同じ、または長軸方向の長さより長く設定することが好ましい。これにより、カテーテル１ａの表面におけるフィブリンシースの形成をさらに効率よく阻害できる。また、カテーテルシャフト２ａでは、カテーテルシャフト２ａの外周面および／または内周面の全面に生体適合性材料２５を配置してもよい。この場合、カテーテルシャフト２ａの外周面および／または内周面の表面に、生体適合性材料２５ａを含む生体適合性材料層が積層されている。

つぎに、実施形態２のカテーテル１ａの製造方法について、説明する。実施形態２のカテーテル１ａは、外周面および内周面に凹凸面を有するカテーテルシャフト２ａを形成する形成工程と、前記凹凸面の凹部２４ａに生体適合性材料２５ａを配置する配置工程とを含む。

前記形成工程では、例えば、内周面に凹凸面を有するカテーテルシャフト２ａを形成し、ついで外周面に凹凸面を形成し、外周面および内周面に凹凸面を有するカテーテルシャフト２ａを形成できる。具体的には、実施形態１の押出成形機１００において、芯線５０に代えて、図５に示す外周面に凹凸面を有する芯線５０ａを用いる以外は同様にして、前述の材料に被覆された芯線５０ａを製造する。つぎに、実施形態１のカテーテル１の製造方法における形成工程と同様にして、前記材料に被覆された芯線５０ａの外表面に対して、凹凸面を形成する。

つぎに、芯線５０ａ上に形成された管状体から、芯線５０ａを抜去し、得られた管状体について、実施形態１のカテーテル１の製造方法における配置工程と同様にして、生体適合性材料２５ａを含有する溶媒に浸漬する。そして、前記浸漬後、前記管状体の外表面および内表面に付着している溶媒を除去することにより、凹部２４ａに生体適合性材料２５ａを配置できる。これにより、実施形態２のカテーテル１ａを製造できる。なお、前記管状体が複数のカテーテル１ａを含むように製造される場合、前記配置工程後に、前記管状体を切断し、各カテーテル１ａを形成してもよい。

実施形態２のカテーテル１ａでは、カテーテルシャフト２ａの外周面および内周面の一部に多数の凹部２４ａが形成され、凹部２４ａ内には、生体適合性材料２５ａが充填されている。このため、実施形態２のカテーテル１ａは、カテーテルシャフト２ａの外周面および内周面への体液中の高分子の付着を防止できるため、カテーテルシャフト２ａ表面におけるフィブリンシースの形成も阻害できる。このため、実施形態２のカテーテル１ａによれば、より効果的に、カテーテルシャフト２ａ表面におけるフィブリンシースの形成を阻害できる。したがって、実施形態２のカテーテル１ａによれば、抗菌薬を用いなくても、より効率よく血流感染を抑制しうる、すなわち、抗菌性を示しうる。

実施形態２のカテーテル１ａでは、凹部２４ａの内部にのみ生体適合性材料２５ａを配置したが、図６に示すように、カテーテルシャフト２ａの外周面および内周面全体に生体適合性材料２５ａを配置してもよい。この場合、生体適合性材料２５ａは、凹部２４ａの内部を含むカテーテルシャフト２ａの外周面および内周面上に、生体適合性材料層を形成している。生体適合性材料２５ａをカテーテルシャフト２ａの外周面および内周面全体に配置することにより、生体適合性材料２５ａの前記体液への溶出時間を長くすることができ、これにより、カテーテルシャフト２ａと前記体液との接触面に生体適合性材料２５ａをさらに長期間保持できるため、さらに長期間カテーテルシャフト２ａ表面におけるフィブリンシースの形成を阻害できる、すなわち、さらに持続的にカテーテルシャフト２ａ表面におけるフィブリンシースの形成を阻害できる。また、実施形態２のカテーテル１ａでは、Ｌ１領域の凹部２４ａのみに生体適合性材料２５ａを配置したが、本発明はこれに限定されず、Ｌ２領域の外周面および／または内周面に生体適合性材料２５ａを配置してもよい。この場合、Ｌ２領域の外周面および／または内周面における生体適合性材料２５ａは、例えば、生体適合性材料層を形成している。これにより、カテーテル１ａは、例えば、カテーテルシャフト２ａの外周面および内周面への体液中の高分子の付着をより効率よく防止できるため、カテーテルシャフト２ａ表面におけるフィブリンシースの形成をより効率よく阻害できる。

実施形態２のカテーテル１ａでは、カテーテルシャフト２ａの内周面および外周面の凹凸面が形成されているが、本発明はこれに限定されず、カテーテルシャフト２ａの内周面および／または外周面に凹凸面が形成されていればよい。

以上、実施形態を参照して本発明を説明したが、本発明は、上記実施形態に限定されるものではない。本発明の構成や詳細には、本発明のスコープ内で当業者が理解し得る様々な変更をすることができる。

＜付記＞
上記の実施形態および実施例の一部または全部は、以下の付記のように記載されうるが、以下には限られない。
（付記１）
先端から基端まで連通する内腔を有する管状体と、生体適合性材料とを備え、
前記管状体の先端側の内周面および外周面の少なくとも一方は、凹凸面を有し、
前記生体適合性材料は、前記凹凸面の凹部に配置されている、カテーテル。
（付記２）
前記管状体において、生体管腔内に配置される管状体の内周面および外周面の少なくとも一方は、凹凸面である、付記１記載のカテーテル。
（付記３）
前記凹凸面は、前記管状体の表面において、前記外周面から内周面方向に形成された多数の凹部および前記内周面から外周面方向に形成された多数の凹部の少なくとも一方により構成される、付記１または２記載のカテーテル。
（付記４）
前記生体適合材料は、前記管状体の外周面および外周面の少なくとも一方の表面に生体適合性材料層を形成している、付記１から３のいずれかに記載のカテーテル。
（付記５）
前記生体適合性材料は、生体適合性ポリマーである、付記１から４のいずれかに記載のカテーテル。
（付記６）
前記生体適合性材料は、ポリ（２－メトキシエチルアクリレート）を含む、付記１から５のいずれかに記載のカテーテル。
（付記７）
前記カテーテルは、血管留置カテーテルである、付記１から６のいずれかに記載のカテーテル。
（付記８）
付記１から７のいずれかに記載のカテーテルと、内針とを備え、
前記内針は、前記カテーテル内に、前記カテーテルの内腔を挿通可能に配置されている、カテーテル組立体。
（付記９）
内周面および外周面の少なくとも一方に凹凸面を有する管状体を形成する形成工程と、
前記凹凸面の凹部に生体適合性材料を配置する配置工程とを含む、カテーテルの製造方法。
（付記１０）
前記形成工程は、凹凸部を有する棒状の鋳型と、前記管状体の構成材料とを用いて、前記内周面に凹凸面を有する管状体を形成する内周面形成工程を含む、付記９記載の製造方法。
（付記１１）
前記形成工程は、凹凸部を有する棒状の鋳型と前記管状体の構成材料とを用いて、押出成形により、前記内周面に凹凸面を有する管状体を形成する内周面形成工程を含む、付記１０記載の製造方法。
（付記１２）
前記形成工程は、前記管状体の外周面に対して、レーザ処理および／またはブラスト処理により、前記管状体の外周面に凹凸面を形成する、外周面形成工程を含む、付記９から１１のいずれかに記載の製造方法。
（付記１３）
医療器具の体液接触面におけるタンパク質析出体の形成の抑制方法であって、
前記医療器具の体液接触面に凹凸面を形成する工程と、
前記凹凸面の凹部に、生体適合性材料を配置する工程とを含む、方法。
（付記１４）
前記タンパク質析出体は、フィブリンを含むタンパク質析出体である、付記１３記載の方法。
（付記１５）
医療器具の体液接触面における菌の付着の抑制方法であって、
前記医療器具の体液接触面に凹凸面を形成する工程と、
前記凹凸面の凹部に、生体適合性材料を配置する工程とを含む、方法。
（付記１６）
医療器具の体液接触面におけるバイオフィルム形成の抑制方法であって、
前記医療器具の体液接触面に凹凸面を形成する工程と、
前記凹凸面の凹部に、生体適合性材料を配置する工程とを含む、方法。
（付記１７）
前記医療器具は、体内留置用医療器具である、付記１３から１６のいずれかに記載の方法。
（付記１８）
前記医療器具は、カテーテル、ペースメーカー、人工関節、ボルト、脳室腹腔シャント、人工血管、ステント、ステントグラフト、フィルター、およびバーシャントからなる群から選択された少なくとも１つである、付記１３から１７のいずれか一項に記載の方法。
（付記１９）
前記体液は、血液、リンパ液、脳髄液、組織液、体腔液、尿、消化液、および精液からなる群から選択された少なくとも１つである、付記１３から１８のいずれかに記載の方法
（付記２０）
前記生体適合性材料は、生体適合性ポリマーである、付記１３から１９のいずれかに記載の方法。
（付記２１）
前記生体適合性材料は、ポリ（２－メトキシエチルアクリレート）を含む、付記１３から２０のいずれかに記載の方法。

以上のように、本発明によれば、カテーテルにおけるフィブリンシースの形成を抑制できるため、抗菌薬を用いなくても、血流感染を抑制しうる。このため、本発明は、例えば、管腔内に配置される医療器具分野等において極めて有用である。

Claims (7)

1. 先端から基端まで連通する内腔を有する管状体と、生体適合性材料とを備え、
   前記管状体の先端側の内周面および外周面の少なくとも一方は、凹凸面を有し、
   前記生体適合性材料は、前記凹凸面の凹部に配置されている、カテーテル。
2. 前記管状体において、生体管腔内に配置される管状体の内周面および外周面の少なくとも一方は、凹凸面である、請求項１記載のカテーテル。
3. 前記凹凸面は、前記管状体の表面において、前記外周面から内周面方向に形成された多数の凹部および前記内周面から外周面方向に形成された多数の凹部の少なくとも一方により構成される、請求項１または２記載のカテーテル。
4. 前記生体適合材料は、前記管状体の外周面および外周面の少なくとも一方の表面に生体適合性材料層を形成している、請求項１から３のいずれか一項に記載のカテーテル。
5. 前記生体適合性材料は、生体適合性ポリマーである、請求項１から４のいずれか一項に記載のカテーテル。
6. 前記生体適合性材料は、ポリ（２－メトキシエチルアクリレート）を含む、請求項１から５のいずれか一項に記載のカテーテル。
7. 前記カテーテルは、血管留置カテーテルである、請求項１から６のいずれか一項に記載のカテーテル。
   
   

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