JP2022063512A - Medical device for osteosynthesis - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、表面が抗感染性を有する医療機器に関する。 The present invention relates to a medical device having an anti-infective surface.
我が国における医療の進歩と生活環境基盤の整備により長寿社会が達成されつつある一方で、運動器疾患の手術は増加の一途をたどっている。中でも骨折は、厚生労働省の診療行為統計によると、１カ月で１万８千件の手術が行われており、整形外科分野において、最も手術適応となる運動器疾患の一つである。 While a longevity society is being achieved through advances in medical care and improvement of the living environment infrastructure in Japan, surgery for locomotor disorders is steadily increasing. Among them, fractures are one of the most surgically indicated musculoskeletal diseases in the field of orthopedics, with 18,000 operations performed in one month according to the medical practice statistics of the Ministry of Health, Labor and Welfare.
骨接合手術は、大別して、金属製のプレート・スクリューによる内固定と、金属製のワイヤーやピンと創外固定器を組み合わせた外固定によって行われている（図１参照）。 Osteosynthesis surgery is roughly divided into internal fixation with a metal plate and screw and external fixation with a combination of a metal wire or pin and an external fixator (see FIG. 1).
臨床エビデンスに基づいた治療指針の確立、手術方法、医療機器、リハビリテーションの進歩により、多くの症例で良好な臨床成績が得られるようになっている。一方で、創外固定については皮膚とピン、ワイヤーとの接触面における感染と、続発する癒合不全（遷延治療・偽関節）は、深刻な合併症である。皮膚とピン、ワイヤーとの接触面を毎日消毒しても、消毒液が接触面に残留しないため、感染を予防することができない。簡便な創外固定では４カ所、イリザロフ法では１０カ所以上のピン、ワイヤーの刺入部が存在するため、５０～８５％前後の症例で感染を生じている。この感染が進行するとピンやワイヤーの弛みを生じ再手術が必要となる（図２参照）。 Advances in clinical evidence-based treatment guidelines, surgical methods, medical devices, and rehabilitation have led to good clinical outcomes in many cases. On the other hand, for external fixation, infection at the contact surface between the skin, pins, and wires, and secondary union failure (prolonged treatment / nonunion) are serious complications. Even if the contact surface between the skin, the pin, and the wire is disinfected daily, the disinfectant does not remain on the contact surface, so infection cannot be prevented. Since there are 4 pin and wire insertion points in the simple external fixation and 10 or more in the Ilizarov method, infection occurs in about 50 to 85% of cases. As this infection progresses, the pins and wires become loose and require reoperation (see Fig. 2).
また、感染リスクの高い開放骨折において創外固定→内固定という二期的な治療が行われることがあるが、ピン周囲感染があるときの内固定への変更では感染率が高いため、内固定に移行できないケースも散在する。このため、骨折治療における感染を阻止することは重要な課題であるが、これまでに有効な解決策は得られていない。 In addition, for open fractures with a high risk of infection, two-stage treatment of external fixation → internal fixation may be performed, but internal fixation is performed because the infection rate is high when changing to internal fixation when there is peripin infection. There are some cases where it is not possible to move to. For this reason, preventing infection in fracture treatment is an important issue, but no effective solution has been obtained so far.
本発明は、細菌感染を防止することが可能な骨接合用の医療機器を提供することを目的とする。 An object of the present invention is to provide a medical device for osteosynthesis capable of preventing bacterial infection.
本発明者らは、骨接合用の医療機器の部品の表面に、薬剤のキャリアとして用いることができ、細菌付着・バイオフィルム形成抑制効果を有する、薬剤担持被膜を形成させることにより、上記課題を解決できないかを鋭意検討を行った結果、ホスホリルコリン基を有する特定の重合体からなる被膜層を、骨接合用の医療機器のピン、ワイヤー、プレート、スクリュー及びネイル等の部品の表面に形成させることにより、当該医療機器を手術に用いて、骨折部・骨切り部の固定を行った場合に、抗菌・殺菌効果を持続できることを見出し、本発明を完成した。 The present inventors have solved the above problems by forming a drug-supporting film on the surface of a component of a medical device for osteosynthesis, which can be used as a carrier of a drug and has an effect of suppressing bacterial adhesion and biofilm formation. As a result of diligent studies to see if it can be solved, a coating layer composed of a specific polymer having a phosphorylcholine group is formed on the surface of parts such as pins, wires, plates, screws and nails of medical devices for osteosynthesis. Therefore, the present invention has been completed by finding that the antibacterial and bactericidal effects can be maintained when the fractured part / cutting part is fixed by using the medical device for surgery.
即ち、本発明は、
［１］ピン、ワイヤー、プレート、スクリュー及びネイルからなる群から選択される少なくとも１つの部品を備える骨接合用の医療機器であって、
当該部品のうち少なくとも１つが、その表面に、下記一般式（１）：
で表されるモノマー単位を含有する重合体Ａを含む被膜層を有する、該医療機器。
［２］前記一般式（１）で表されるモノマー単位が、下記一般式（２）：
［３］前記重合体が、２ーメタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンと、側鎖のアルキル基の炭素数が２～１２であるアルキルメタクリレートとの共重合体である、［１］又は［２］に記載の医療機器。
［４］前記アルキルメタクリレートがｎ－ブチルメタクリレートである、[３]に記載の医療機器。
［５］前記被膜層が、消毒薬、抗菌剤、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される薬剤を含有する、［１］～［４］のいずれか１項に記載の医療機器。
［６］前記消毒薬がエタノールである、［１］～［５］のいずれか１項に記載の医療機器。
［７］前記被膜層は、前記重合体を含むエタノール溶液を、ピン、ワイヤー、プレート、スクリュー及びネイルからなる群から選択される少なくとも１つの部品に適用することにより形成される、［１］～［６］のいずれか１項に記載の医療機器。
［８］創外固定に用いられる、［１］～［７］のいずれか１項に記載の医療機器。
［９］前記被膜層が、ピン、ワイヤー、プレート、スクリュー及びネイルからなる群から選択される少なくとも１つの部品の刺入部の表面に設けられている、［８］に記載の医療機器。
［１０］内固定に用いられる、［１］～［７］のいずれか１項に記載の医療機器。
［１１］ピン、ワイヤー、プレート、スクリュー及びネイルからなる群から選択される少なくとも１つの部品を備える、抗感染性の骨接合用の医療機器の製造方法であって、
当該部品のうち少なくとも１つの表面に、下記一般式（１）：
で表されるモノマー単位を含有する重合体Ａを含む被膜層を形成する工程を含む、該製造方法。
を提供するものである。
That is, the present invention
[1] A medical device for osteosynthesis comprising at least one component selected from the group consisting of pins, wires, plates, screws and nails.
At least one of the parts has the following general formula (1): on its surface.
The medical device having a coating layer containing a polymer A containing a monomer unit represented by.
[2] The monomer unit represented by the general formula (1) is the following general formula (2) :.
[3] The polymer according to [1] or [2], wherein the polymer is a copolymer of 2-methacryloyloxyethyl phosphorylcholine and an alkyl methacrylate having 2 to 12 carbon atoms in the alkyl group of the side chain. Medical equipment.
[4] The medical device according to [3], wherein the alkyl methacrylate is n-butyl methacrylate.
[5] The medical device according to any one of [1] to [4], wherein the coating layer contains a disinfectant, an antibacterial agent, and a drug selected from the group consisting of a combination thereof.
[6] The medical device according to any one of [1] to [5], wherein the disinfectant is ethanol.
[7] The coating layer is formed by applying an ethanol solution containing the polymer to at least one component selected from the group consisting of pins, wires, plates, screws and nails [1] to. The medical device according to any one of [6].
[8] The medical device according to any one of [1] to [7], which is used for external fixation.
[9] The medical device according to [8], wherein the coating layer is provided on the surface of the insertion portion of at least one component selected from the group consisting of pins, wires, plates, screws and nails.
[10] The medical device according to any one of [1] to [7], which is used for internal fixation.
[11] A method of manufacturing an anti-infective osteosynthesis medical device comprising at least one component selected from the group consisting of pins, wires, plates, screws and nails.
On the surface of at least one of the parts, the following general formula (1):
The production method comprising a step of forming a coating layer containing a polymer A containing a monomer unit represented by.
Is to provide.
本発明の骨接合用の医療機器においては、ホスホリルコリン基を有する特定の重合体の薬剤担持機能を応用することで、ピン、ワイヤー、プレート、スクリュー及びネイル等の部品の表面での抗菌・殺菌能を発揮することができる。
また、本発明の骨接合用の医療機器、特に本発明の創外固定用の医療機器では、体内ではなく、ワイヤー等の部品と皮膚との接触面表面に設けられた重合体Ａを含む被膜層から薬剤を徐放させるため、長期の臨床経過においても、定期的に簡便な消毒操作を行うことで、薬剤の徐放を維持することができる。
更に、本発明の骨接合用の医療機器では、骨折部で既に感染を起こしている症例、開放骨折などで骨折部に細菌が残存し経過中に感染を生じる症例、経過中で菌種が変わる症例等においても、それぞれの細菌種にあわせて、経過中に薬剤を変更することで、感染を制御することが可能である。
In the medical device for osteosynthesis of the present invention, the antibacterial and bactericidal ability on the surface of parts such as pins, wires, plates, screws and nails by applying the drug-carrying function of a specific polymer having a phosphorylcholine group. Can be demonstrated.
Further, in the medical device for osteosynthesis of the present invention, particularly the medical device for external fixation of the present invention, a film containing the polymer A provided on the surface of the contact surface between a component such as a wire and the skin, not in the body. Since the drug is slowly released from the layer, the sustained release of the drug can be maintained even during a long-term clinical course by performing a simple disinfection operation on a regular basis.
Further, in the medical device for osteosynthesis of the present invention, there are cases in which infection has already occurred in the fractured part, cases in which bacteria remain in the fractured part due to an open fracture, etc., and infection occurs during the course, and the bacterial species changes during the course. Even in cases, infection can be controlled by changing the drug during the course according to each bacterial species.
１．骨接合用の医療機器
本発明の１つの実施態様は、ピン、ワイヤー、プレート、スクリュー及びネイルからなる群から選択される少なくとも１つの部品を備える骨接合用の医療機器であって、
当該部品のうち少なくとも１つが、その表面に、下記一般式（１）：
At least one of the parts has the following general formula (1): on its surface.
本発明の骨接合用の医療機器は、一般式（１）で表されるようにホスホリルコリン基を含む側鎖を有するモノマー単位を含有する重合体（以下「重合体Ａ」ともいう。）を含有する被膜層を表面に有する部品を備えることにより、部品表面へのタンパク質の吸着、細胞の接着、細菌付着・バイオフィルム形成を抑制することが可能である。更に、当該被膜層に薬剤を担持させると、殺菌が可能である。 The medical device for osteosynthesis of the present invention contains a polymer (hereinafter, also referred to as “polymer A”) containing a monomer unit having a side chain containing a phosphorylcholine group as represented by the general formula (1). By providing a component having a coating layer on the surface, it is possible to suppress protein adsorption, cell adhesion, bacterial adhesion and biofilm formation on the component surface. Further, sterilization is possible by supporting the drug on the coating layer.
前記の通り、骨接合手術は、大別して、金属製のプレート・スクリューによる内固定と、金属製のワイヤーやピンと創外固定器を組み合わせた外固定によって行われている。従って、本発明の骨接合用の医療機器は、創外固定に用いることができる。創外固定用に用いられる本発明の医療機器を、以下「本発明の創外固定用の医療機器」とも言う。
また、本発明の骨接合用の医療機器は、内固定にも用いることができる。内固定用に用いられる本発明の医療機器を、以下「本発明の内固定用の医療機器」とも言う。
As described above, osteosynthesis surgery is roughly divided into internal fixation with a metal plate and screw and external fixation with a combination of a metal wire or pin and an external fixator. Therefore, the medical device for osteosynthesis of the present invention can be used for external fixation. The medical device of the present invention used for external fixation is also hereinafter referred to as "the medical device for external fixation of the present invention".
Further, the medical device for osteosynthesis of the present invention can also be used for internal fixation. The medical device of the present invention used for internal fixation is also hereinafter referred to as "medical device for internal fixation of the present invention".
一般式（１）において、Ｘは、重合した状態の重合性原子団を表し、Ｒ１は、単結合あるいは置換基を有していてもよいフェニル基又は－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－若しくは－ＮＨＣＯＯ－で示される基を表し、ｉは２から１０の整数を表す。 In the general formula (1), X represents a polymerizable atomic group in a polymerized state, and R 1 is a phenyl group or —C (O) −, —C (which may have a single bond or a substituent). O) Represents a group represented by O-, -O-, -S-, -CONH-, -NHCO- or -NHCOO-, and i represents an integer from 2 to 10.
一般式（１）中、Ｘは、重合した状態の重合性原子団を表すものであればよく、限定はされないが、具体的には、例えば、ビニル系モノマー残基、アセチレン系モノマー残基、エステル系モノマー残基、アミド系モノマー残基、エーテル系モノマー残基及びウレタン系モノマー残基等が好ましく、これらの中でも、ビニル系モノマー残基がより好ましい。ビニル系モノマー残基としては、限定はされないが、例えば、ビニル部分が付加重合している状態のメタクリルオキシ基、メタクリルアミド基、アクリルオキシ基、アクリルアミド基、スチリルオキシ基及びスチリルアミド基等が好ましく、これらの中でも、メタクリルオキシ基、メタクリルアミド基、アクリルオキシ基及びアクリルアミド基がより好ましい。 In the general formula (1), X may represent a polymerizable atomic group in a polymerized state, and is not limited, but specifically, for example, a vinyl-based monomer residue, an acetylene-based monomer residue, and the like. Ester-based monomer residues, amide-based monomer residues, ether-based monomer residues, urethane-based monomer residues and the like are preferable, and among these, vinyl-based monomer residues are more preferable. The vinyl-based monomer residue is not limited, but for example, a methacryloxy group, a methacrylamide group, an acrylicoxy group, an acrylamide group, a styryloxy group, a styrylamide group, etc. in which the vinyl moiety is addition-polymerized are preferable. Of these, a methacryloxy group, a methacrylamide group, an acrylicoxy group and an acrylamide group are more preferable.
一般式（１）で表されるモノマー単位としては、更に好ましくは、下記一般式（２）で示される構造を有する。
上記重合体Ａ又はＭＰＣポリマーは、式（１）又は（２）で表されるモノマー単位のみからなる重合体であってもよいが、他のモノマーとの共重合体であってもよい。このような他のモノマーとして、ｎ－ブチルメタクリレート、ｎ－ヘキシルメタクリレート、２－エチルヘキシルシルメタクリレート、ｎ－ドデシルメタクリレート、２－ヒドロキシエチルメタクリレート、２，３－ジヒドロキシプロピルメタクリレート等のアルキルメタクリレート等が挙げられるが、好ましくは、溶解と成膜性の観点からｎ－ブチルメタクリレート、ｎ－ヘキシルメタクリレート、２－エチルヘキシルシルメタクリレート、ｎ－ドデシルメタクリレートである。 The polymer A or the MPC polymer may be a polymer composed of only the monomer unit represented by the formula (1) or (2), or may be a copolymer with another monomer. Examples of such other monomers include alkyl methacrylates such as n-butyl methacrylate, n-hexyl methacrylate, 2-ethylhexyl syl methacrylate, n-dodecyl methacrylate, 2-hydroxyethyl methacrylate, and 2,3-dihydroxypropyl methacrylate. However, from the viewpoint of dissolution and film forming property, n-butyl methacrylate, n-hexyl methacrylate, 2-ethylhexyl syl methacrylate and n-dodecyl methacrylate are preferable.
本発明の１つの好ましい側面として、重合体Ａは、ＭＰＣと、側鎖のアルキル基の炭素数が２～１２であるアルキルメタクリレートとの共重合体である。ここで、当該共重合体におけるアルキルメタクリレートの含有量は、好ましくは１０ｍｏｌ％から５０ｍｏｌ％である。１０ｍｏｌ％を下回ると疎水性と成膜性が欠如し、安定な被覆膜が得られないばかりか、表面のホスホリルコリン基密度が生体親和性を発現するに至らない。一方で５０ｍｏｌ％以上では、ＭＰＣポリマーが水溶性となるために安定性に欠ける。
ｎ－ブチルメタクリレートとしてはｎ－ブチルメタクリレートが特に好ましい。
As one preferable aspect of the present invention, the polymer A is a copolymer of MPC and an alkyl methacrylate having 2 to 12 carbon atoms in the alkyl group of the side chain. Here, the content of alkyl methacrylate in the copolymer is preferably 10 mol% to 50 mol%. If it is less than 10 mol%, hydrophobicity and film forming property are lacking, a stable coating film cannot be obtained, and the phosphorylcholine group density on the surface does not develop biocompatibility. On the other hand, if it is 50 mol% or more, the MPC polymer becomes water-soluble and therefore lacks stability.
As the n-butyl methacrylate, n-butyl methacrylate is particularly preferable.
本発明の骨接合用の医療機器は、ピン、ワイヤー、プレート、スクリュー及びネイルからなる群から選択される少なくとも１つの部品を備え、当該部品のうち少なくとも１つが、その表面に、上記した重合体Ａを含む被膜層を有する。 The medical device for osteosynthesis of the present invention includes at least one component selected from the group consisting of pins, wires, plates, screws and nails, and at least one of the components has the above-mentioned polymer on the surface thereof. It has a coating layer containing A.
被膜層の厚みは、本発明の医療機器を用いる適応症の種類や、被膜層が形成される部品の種類などによって任意に定めることができるが、通常１～１０００ｎｍ、好ましくは５～１００ｎｍである。被膜層の厚みが５ｎｍ未満では被膜層の安定性、耐久性および薬剤含有性能や被覆した医療機器の感染防止性能が低下する。 The thickness of the coating layer can be arbitrarily determined depending on the type of indication for using the medical device of the present invention, the type of the component on which the coating layer is formed, and the like, but is usually 1 to 1000 nm, preferably 5 to 100 nm. .. If the thickness of the coating layer is less than 5 nm, the stability, durability and drug-containing performance of the coating layer and the infection control performance of the coated medical device are deteriorated.
被膜層は、部品の全面に亘って形成されていてもよく、また、部分的に形成されていてもよい。
創外固定において合併症が最も多く発生するのは、ピン等の部品の刺入部での感染によるものであることから、本発明の骨接合用の医療機器を創外固定用に用いる場合においては、ピン、ワイヤー、プレート、スクリュー及びネイルからなる群から選択される少なくとも１つの部品の刺入部に被膜層が形成されていることが好ましい。
ここで、刺入部とは、ピン、ワイヤー等の部品が皮膚から体内に刺入される際の、部品と皮膚との接触面である。刺入部の全面（全周）に被膜層が形成されていること、または、刺入部より遠位（体内方向）の全面（全周）に被膜層が形成されていることが好ましい。これにより、長期の臨床経過においても、刺入部において定期的に消毒操作を行う際に、被覆層を再形成すること、被膜層に薬剤を添加することが可能である。
The coating layer may be formed over the entire surface of the component, or may be partially formed.
Since the most common complications in external fixation are infections at the insertion site of parts such as pins, the medical device for osteosynthesis of the present invention is used for external fixation. It is preferable that a coating layer is formed at the insertion portion of at least one component selected from the group consisting of pins, wires, plates, screws and nails.
Here, the insertion portion is a contact surface between the part and the skin when a part such as a pin or a wire is inserted into the body through the skin. It is preferable that the coating layer is formed on the entire surface (entire circumference) of the insertion portion, or the coating layer is formed on the entire surface (entire circumference) distal to the insertion portion (internal direction). This makes it possible to reshape the coating layer and add a drug to the coating layer when the insertion site is periodically disinfected even in the long-term clinical course.
また、本発明の骨接合用の医療機器を内固定用に用いる場合においては、被膜層は、ピン、ワイヤー、プレート、スクリュー及びネイルからなる群から選択される少なくとも１つの部品の全面に亘って形成されていてもよく、また、部分的に形成されていてもよい。 Further, when the medical device for osteosynthesis of the present invention is used for internal fixation, the coating layer covers the entire surface of at least one component selected from the group consisting of pins, wires, plates, screws and nails. It may be formed or may be partially formed.
ピン、ワイヤー、プレート、スクリュー及びネイルからなる群から選択される少なくとも１つの部品の表面に被膜層を形成する方法として、浸漬法（ディップ・コーティング法）、スプレーコーティング法、スピンコーティング法などの公知の膜形成方法を用いることができる。本発明においては、上記部品が三次元形状を有することから、重合体Ａを溶媒に溶解した溶液に部品を浸漬する浸漬法（ディップ・コーティング法）を好適に用いることができる。 Known methods for forming a coating layer on the surface of at least one component selected from the group consisting of pins, wires, plates, screws and nails include a dipping method (dip coating method), a spray coating method, and a spin coating method. The film forming method of can be used. In the present invention, since the component has a three-dimensional shape, a dipping method (dip coating method) in which the component is immersed in a solution in which the polymer A is dissolved in a solvent can be preferably used.
溶媒としては、重合体Ａを溶解できる溶媒であれば任意に使用することができるが、エタノール、エタノールとトルエンの混合溶媒（エタノール：トルエン＝１：２～１：６（体積比））、を好適に使用することができる。
重合体Ａの濃度は、適宜定めることができるが、通常０．０１～５重量％である。より好ましくは ０．５～５重量％である。
As the solvent, any solvent can be used as long as it can dissolve the polymer A, but ethanol, a mixed solvent of ethanol and toluene (ethanol: toluene = 1: 2 to 1: 6 (volume ratio)) can be used. It can be suitably used.
The concentration of the polymer A can be appropriately determined, but is usually 0.01 to 5% by weight. More preferably, it is 0.5 to 5% by weight.
本発明の医療機器の好ましい側面においては、重合体Ａを含有する被膜層は、更に、消毒薬、抗菌剤、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される薬剤（以下、単に「薬剤」ともいう）を含有する。
重合体Ａは、薬剤担持能を有することから、ピン、ワイヤー、プレート、スクリュー及びネイルからなる群から選択される少なくとも１つの部品に、重合体Ａ、消毒薬及び／又は抗菌剤を含む被膜層を設けることにより、初期における生体反応を抑制するとともに、薬剤を保持し、当該被膜層から薬剤を徐放することで、抗菌・殺菌効果を持続することができる。
In a preferred aspect of the medical device of the present invention, the coating layer containing the polymer A is further referred to as a disinfectant, an antibacterial agent, and a drug selected from the group consisting of combinations thereof (hereinafter, also simply referred to as "drug"). ) Is contained.
Since the polymer A has a drug-carrying ability, a coating layer containing the polymer A, a disinfectant and / or an antibacterial agent in at least one component selected from the group consisting of pins, wires, plates, screws and nails. By providing the above, the antibacterial and bactericidal effects can be maintained by suppressing the biological reaction in the initial stage, retaining the drug, and slowly releasing the drug from the coating layer.
また、本発明の医療機器、特に本発明の創外固定用の医療機器においては、被験者の体内ではなく、皮膚表面の重合体Ａを含む被膜層から薬剤を徐放させるため、長期の臨床経過においても、定期的に簡便な消毒操作を行うことで、被覆層を再形成すること、被膜層に薬剤を添加することが可能となり、薬剤の徐放を維持することができる。 Further, in the medical device of the present invention, particularly the medical device for external fixation of the present invention, since the drug is gradually released from the coating layer containing the polymer A on the skin surface, not in the body of the subject, a long-term clinical course is achieved. Also, by performing a simple disinfection operation on a regular basis, it is possible to reshape the coating layer and add a drug to the coating layer, and it is possible to maintain the sustained release of the drug.
消毒薬としては、例えば、グルタラール（グルタルアルデヒド）、オキシドール（過酸化水素）、ポビドンヨード、ポロクサマーヨード、消毒用エタノール、７０％イソプロパノール、０．５％クロルヘキシジン含有の消毒用エタノール（ヒビテンアルコール）等を用いることができる。特に本発明の創外固定用の医療機器においては、低分子の薬剤が残存し、それが局所的に濃縮されて生体組織に影響することを避けるために、消毒用エタノールが好ましい。
消毒薬としては、１種類でも２種類以上を用いてもよい。
Examples of the disinfectant include glutaral (glutaraldehyde), oxidol (hydrogen peroxide), povidone iodine, porox summer iodine, disinfectant ethanol, 70% isopropanol, 0.5% chlorhexidine-containing disinfectant ethanol (hibiten alcohol), and the like. Can be used. In particular, in the external fixation medical device of the present invention, disinfectant ethanol is preferable in order to prevent a small molecule drug from remaining and locally concentrating and affecting the living tissue.
As the disinfectant, one kind or two or more kinds may be used.
抗菌剤としては、例えば、ペニシリン系（β-ラクタム系）、より具体的には、ペニシリンG、アンピシリン、メチシリン等；セフェム系（β-ラクタム系）、より具体的には、セファゾリン、セファレキシン、セファクロル、セフォチアム、セフメタゾール、フルモキセフ、セフジニル、セフジトレン、セフカペン、等；カルバペネム系（β-ラクタム系）、より具体的には、イミペナム、バニペネム等；アミノグリコシド系、より具体的には、カナマイシン、ストレプトマイシン、ゲンタシン等；グリコペプチド系、より具体的には、バンコマイシン等；キノロン系、より具体的には、レボフロキサシン、オフロキサシン、ノルフロキサシン、トスフロキサシン、シプフロキサシン、スパルフロキサシン、ロメフロキサシン、フレロキサシン、エノキサシン等；テトラサイクリン系、より具体的には、テトラサイクリン、ミノサイクリン、ドキシサイクリン、デメチルクロルテトラサイクリン等を用いることができる。本発明の医療機器においては、手術部位感染（surgical site infection: SSI）の予防の点から、ペニシリン系、セフェム系が、多剤耐性菌による難治性感染の治療の点から、グリコペプチド系が好ましい。
抗菌剤としては、１種類でも２種類以上を用いてもよい。
Examples of the antibacterial agent include penicillin (β-lactam), more specifically penicillin G, ampicillin, methicillin and the like; cephem (β-lactam), more specifically cepazoline, cephalexin, cefaclor. , Cefotiam, cefmethazole, flumoxef, cefdinyl, cefdithren, cefcapene, etc .; carbapenem (β-lactam), more specifically imipenum, vanipenem, etc .; Glycopeptides, more specifically vancomycin, etc .; quinolones, more specifically levofloxacin, ofloxacin, norfloxacin, tosfloxacin, cypfloxacin, spulfoxacin, romefloxacin, freroxacin, enoxacin, etc .; tetracyclines, more specific Specifically, tetracycline, minocycline, doxicycline, demethylchlortetracycline and the like can be used. In the medical device of the present invention, penicillin-based and cephem-based are preferable from the viewpoint of preventing surgical site infection (SSI), and glycopeptide-based is preferable from the viewpoint of treating intractable infection by multidrug-resistant bacteria. ..
As the antibacterial agent, one kind or two or more kinds may be used.
本発明の医療機器においては、１種又はそれ以上の消毒薬と、１種又はそれ以上の抗菌剤の組み合わせを用いてもよい。 In the medical device of the present invention, a combination of one or more disinfectants and one or more antibacterial agents may be used.
被膜層に薬剤を含有させる方法としては、重合体Ａ及び薬剤を溶媒に溶解した溶液を、部品に適用することにより、重合体Ａ及び薬剤を含有する被膜層を部品の表面に設けることができる。部品の表面に被膜層を形成する方法として、浸漬法（ディップ・コーティング法）、スプレーコーティング法、スピンコーティング法などの公知の膜形成方法を用いることができるが、浸漬法（ディップ・コーティング法）を好適に用いることができる。
溶媒としては、重合体Ａを溶解できる溶媒であれば任意に使用することができるが、エタノール、エタノールとトルエンの混合溶媒（エタノール：トルエン＝１：２～１：６（体積比））、を好適に使用することができる。
重合体Ａの濃度は、前記した通りである。
As a method of containing the drug in the coating layer, the coating layer containing the polymer A and the drug can be provided on the surface of the component by applying the polymer A and a solution in which the drug is dissolved in a solvent to the component. .. As a method for forming a coating film layer on the surface of a component, a known film forming method such as a dipping method (dip coating method), a spray coating method, or a spin coating method can be used, but the dipping method (dip coating method) can be used. Can be preferably used.
As the solvent, any solvent can be used as long as it can dissolve the polymer A, but ethanol, a mixed solvent of ethanol and toluene (ethanol: toluene = 1: 2 to 1: 6 (volume ratio)) can be used. It can be suitably used.
The concentration of the polymer A is as described above.
薬剤の濃度としては、使用する薬剤の種類、適応する症例等により適宜定めることができるが、通常重合体に対して０．１～５重量％である。 The concentration of the drug can be appropriately determined depending on the type of the drug to be used, the applicable case, etc., but is usually 0.1 to 5% by weight based on the polymer.
本発明の１つの好ましい側面においては、重合体Ａを、消毒用エタノールに溶解し、このエタノール溶液に、ピン、ワイヤー、プレート、スクリュー及びネイルからなる群から選択される少なくとも１つの部品を浸付けし、当該部品の表面に被膜層を形成することが好ましい。
上記エタノール溶液中での重合体Ａの濃度は、好ましくは０．０１～５重量％、より好ましくは０．５～５重量％である。
In one preferred aspect of the invention, polymer A is dissolved in disinfectant ethanol and the ethanol solution is impregnated with at least one component selected from the group consisting of pins, wires, plates, screws and nails. However, it is preferable to form a coating layer on the surface of the component.
The concentration of the polymer A in the ethanol solution is preferably 0.01 to 5% by weight, more preferably 0.5 to 5% by weight.
本発明の骨接合用の医療機器は、ピン（例えば、固定ピン）、ワイヤー、プレート、スクリュー及びネイルからなる群から選択される少なくとも１つの部品を備え、当該部品のうち少なくとも１つが、その表面に、重合体Ａ、及び、場合により消毒薬、抗菌剤、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される薬剤を含む被膜層を有する。
骨接合用の医療機器が、ピン、ワイヤー、プレート、スクリュー及びネイルからなる群から選択される２以上の部品を備えている場合は、これら全ての部品の表面に上記被膜層を設けてもよく、一部の部品の表面に上記被膜層を設けてもよい。
The medical device for osteosynthesis of the present invention comprises at least one component selected from the group consisting of pins (eg, fixing pins), wires, plates, screws and nails, of which at least one is a surface thereof. It has a coating layer containing polymer A and, optionally, an agent selected from the group consisting of disinfectants, antibacterial agents, and combinations thereof.
If the medical device for osteosynthesis is equipped with two or more parts selected from the group consisting of pins, wires, plates, screws and nails, the coating layer may be provided on the surface of all of these parts. , The coating layer may be provided on the surface of some parts.
本発明の創外固定用医療機器は、ピン（例えば、固定ピン）、ワイヤー、プレート、スクリュー及びネイルからなる群から選択される少なくとも１つの部品を備えるが、これら部品以外に、例えば、リング、ロッド、クランプアッセンブリ、連結器などから選択される１以上の部品を備えることができる。
創外固定用医療機器として一般に使用されているものには、例えば、リング、ロッド、スクリュー、ピン及びワイヤーから構成されるイザロフ創外固定器（例えば、ケイセイ医科工業株式会社製造）、ロッド、クランプアッセンブリ、連結器、ピン、ワイヤーから構成される創外固定器（例えば、ストライカー社（スイス）製造）がある。
また、内固定用医療機器として一般に使用されているものには、例えば、スクリュー及びプレートから構成させる骨折内固定システム（例えばＤｅＰｕｙ Ｓｙｎｔｈｅｓ社（米国）製造）、スクリュー及びネイルから構成されるロッキングネイルシステム（例えばストライカー社（スイス）製造）、等がある。
The external fixation medical device of the present invention comprises at least one component selected from the group consisting of pins (eg, fixing pins), wires, plates, screws and nails, but in addition to these components, for example, rings. It may include one or more components selected from rods, clamp assemblies, couplers and the like.
Commonly used external fixation medical devices include, for example, Isarov external fixators (eg, manufactured by Keisei Medical Industry Co., Ltd.), rods, and clamps composed of rings, rods, screws, pins, and wires. There are external fixators (eg, manufactured by Striker (Switzerland)) consisting of assemblies, couplers, pins and wires.
In addition, those commonly used as internal fixation medical devices include, for example, an internal fixation system composed of a screw and a plate (for example, manufactured by DePuy Synthes (USA)), and a locking nail system composed of a screw and a nail. (For example, manufactured by Striker (Switzerland)), etc.
本発明の骨接合用の医療機器は、これらの医療機器の主要な構成部品である、固定ピン等のピン、ワイヤー、プレート、スクリュー及びネイルからなる群から選択される少なくとも１つの部品の表面に、重合体Ａ、及び、場合により消毒薬、抗菌剤、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される薬剤を含む被膜層が形成されている。 The medical device for osteosynthesis of the present invention is on the surface of at least one component selected from the group consisting of pins such as fixing pins, wires, plates, screws and nails, which are the main components of these medical devices. , Polymer A, and optionally a coating layer containing an agent selected from the group consisting of disinfectants, antibacterial agents, and combinations thereof.
本発明の１つの実施態様は、スクリュー、ピン及びワイヤーからなる群の少なくとも１つの部品の表面に、重合体Ａ、及び、場合により消毒薬、抗菌剤、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される薬剤を含む被膜層が設けられているイザロフ創外固定器である。 One embodiment of the invention is selected from the group consisting of polymer A and optionally disinfectants, antibacterial agents, and combinations thereof on the surface of at least one component of the group consisting of screws, pins and wires. Isarov external fixator provided with a coating layer containing the drug.
本発明の１つの実施態様は、ピンの表面に、重合体Ａ、及び、場合により消毒薬、抗菌剤、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される薬剤を含む被膜層が設けられている創外固定用ピンである。 One embodiment of the present invention is a wound in which the surface of the pin is provided with a coating layer containing a polymer A and, optionally, an agent selected from the group consisting of a disinfectant, an antibacterial agent, and a combination thereof. External fixing pin.
本発明の１つの実施態様は、プレート、スクリュー及びネイルからなる群の少なくとも１つの部品の表面に、重合体Ａ、及び、場合により消毒薬、抗菌剤、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される薬剤を含む被膜層が設けられている骨折内固定システム及びネイリングシステム手術手技である。 One embodiment of the invention is selected from the group consisting of polymer A, and optionally disinfectants, antibacterial agents, and combinations thereof, on the surface of at least one component of the group consisting of plates, screws and nails. An intra-fracture fixation system and a nailing system surgical procedure provided with a capsular layer containing the drug.
本発明の骨接合用の医療機器の主要な構成部品である、ピン、ワイヤー、プレート、スクリュー及びネイルの材質は、基本的にステンレス合金、チタン合金である。 The materials of pins, wires, plates, screws and nails, which are the main components of the medical device for osteosynthesis of the present invention, are basically stainless alloys and titanium alloys.
本発明の骨接合用の医療機器は、対象（被験者）の手術に用い、骨折部や骨切り部の外固定を行うのに用いることができる。
本発明の医療機器は、固定ピン、ワイヤー、プレート、スクリュー及びネイルからなる群から選択される少なくとも１つの部品が皮膚と接触する接触面表面に、重合体Ａ又はＭＰＣポリマー、消毒薬及び／又は抗菌剤を含む被膜層を設けることにより、初期における生体反応を抑制するとともに、薬剤を保持し、当該被膜層から薬剤を徐放することで、抗菌・殺菌効果を持続することができる。
The medical device for osteosynthesis of the present invention can be used for surgery on a subject (subject) and can be used for external fixation of a fractured portion or an osteotomy portion.
The medical device of the present invention comprises a polymer A or MPC polymer, a disinfectant and / or on the surface of the contact surface where at least one component selected from the group consisting of fixing pins, wires, plates, screws and nails contacts the skin. By providing the coating layer containing the antibacterial agent, the biological reaction in the initial stage is suppressed, the drug is retained, and the drug is slowly released from the coating layer, so that the antibacterial / bactericidal effect can be maintained.
また、本発明の骨接合の医療機器、特に本発明の創外固定用の医療機器は、皮膚表面の被膜層から薬剤を徐放させることができるため、長期の臨床経過においても、定期的に簡便な消毒操作により、被覆層を再形成すること、被膜層に薬剤を添加することが可能となり、薬剤の徐放を維持することができる。
このような消毒操作は、医療機関だけでなく、患者が自宅などで行うことも可能である。
In addition, the osteosynthesis medical device of the present invention, particularly the external fixation medical device of the present invention, can release the drug slowly from the coating layer on the skin surface, so that the drug can be released periodically even in the long-term clinical course. By a simple disinfection operation, the coating layer can be reformed, the chemical can be added to the coating layer, and the sustained release of the chemical can be maintained.
Such a disinfection operation can be performed not only by a medical institution but also by a patient at home or the like.
本発明の骨接合用の医療機器が適用できる症例としては、骨折、例えば、粉砕骨折、開放骨折、骨盤骨折、橈骨遠位端骨折；骨折以外として、例えば、関節固定術、四肢の延長術、変形矯正術、腫瘍手術、骨癒合遷延等が挙げられる。 Cases to which the medical device for osteosynthesis of the present invention can be applied include fractures such as crushed fractures, open fractures, pelvic fractures, and distal radius fractures; Deformity correction, tumor surgery, prolongation of bone fusion, etc. may be mentioned.
本発明の医療機器が用いられる対象には、ヒト、及びヒト以外の哺乳類（マウス、犬、ネコ、牛、ブタ、馬（競走馬を含む）など）が含まれる。 Subjects for which the medical device of the present invention is used include humans and non-human mammals (mouse, dog, cat, cow, pig, horse (including racehorse), etc.).
２．抗感染性の骨接合用の医療機器の製造方法
本発明のもう１つの実施態様は、ピン、ワイヤー、プレート、スクリュー及びネイルからなる群から選択される少なくとも１つの部品を備える、抗感染性の骨接合用の医療機器の製造方法であって、
当該部品のうち少なくとも１つの表面に、下記一般式（１）：
本発明の製造方法で製造される骨接合用の医療機器には、創外固定用の医療機器及び内固定用の医療機器が含まれる。
2. 2. Methods of Manufacturing Medical Devices for Anti-Infectious Osteosynthesis Another embodiment of the present invention comprises at least one component selected from the group consisting of pins, wires, plates, screws and nails. It is a method of manufacturing medical equipment for osteosynthesis.
On the surface of at least one of the parts, the following general formula (1):
The medical device for osteosynthesis manufactured by the manufacturing method of the present invention includes a medical device for external fixation and a medical device for internal fixation.
一般式（１）における、Ｘ、Ｒ１、ｉは、本発明の骨接合用の医療機器について詳述した通りである。 In the general formula (1), X, R1 , and i are as described in detail for the medical device for osteosynthesis of the present invention.
一般式（１）で表されるモノマー単位としては、更に好ましくは、下記一般式（２）で示される構造を有する。
本発明の１つの好ましい側面として、重合体Ａは、ＭＰＣと、側鎖のアルキル基の炭素数が２～１２であるアルキルメタクリレートとの共重合体である。ここで、当該共重合体におけるアルキルメタクリレートの含有量は、好ましくは１０ｍｏｌ％から５０ｍｏｌ％である。ｎ－ブチルメタクリレートとしてはｎ－ブチルメタクリレートが特に好ましい。 As one preferable aspect of the present invention, the polymer A is a copolymer of MPC and an alkyl methacrylate having 2 to 12 carbon atoms in the alkyl group of the side chain. Here, the content of alkyl methacrylate in the copolymer is preferably 10 mol% to 50 mol%. As the n-butyl methacrylate, n-butyl methacrylate is particularly preferable.
ピン、ワイヤー、プレート、スクリュー及びネイルからなる群から選択される少なくとも１つの部品の表面に被膜層を形成する方法として、浸漬法（ディップ・コーティング法）、スプレーコーティング法、スピンコーティング法などの公知の膜形成方法を用いることができる。本発明においては、上記部品が三次元形状を有することから、重合体Ａを溶媒に溶解した溶液に部品を浸漬する浸漬法（ディップ・コーティング法）を好適に用いることができる。 Known methods for forming a coating layer on the surface of at least one component selected from the group consisting of pins, wires, plates, screws and nails include a dipping method (dip coating method), a spray coating method, and a spin coating method. The film forming method of can be used. In the present invention, since the component has a three-dimensional shape, a dipping method (dip coating method) in which the component is immersed in a solution in which the polymer A is dissolved in a solvent can be preferably used.
溶媒としては、重合体Ａを溶解できる溶媒であれば任意に使用することができるが、エタノール、エタノールとトルエンの混合溶媒（エタノール：トルエン＝１：２～１：６（体積比））、を好適に使用することができる。
重合体Ａの濃度は、適宜定めることができるが、通常０．０１～５重量％、より好ましくは ０．５～５重量％である。
As the solvent, any solvent can be used as long as it can dissolve the polymer A, but ethanol, a mixed solvent of ethanol and toluene (ethanol: toluene = 1: 2 to 1: 6 (volume ratio)) can be used. It can be suitably used.
The concentration of the polymer A can be appropriately determined, but is usually 0.01 to 5% by weight, more preferably 0.5 to 5% by weight.
重合体Ａを含む溶液を部品に適用した後、室温で、または、加温（３５～５０℃）して乾燥させる。 After applying the solution containing the polymer A to the component, it is dried at room temperature or by heating (35 to 50 ° C.).
創外固定用の医療機器を製造する場合には、ピン、ワイヤー、プレート、スクリュー及びネイルからなる群から選択される少なくとも１つの部品の刺入部に被膜層を形成することが好ましい。
また、内固定用の医療機器を製造する場合には、被膜層は、ピン、ワイヤー、プレート、スクリュー及びネイルからなる群から選択される少なくとも１つの部品の全面に亘って形成することができ、また、部分的に形成することもできる。
When manufacturing medical devices for external fixation, it is preferable to form a coating layer at the insertion site of at least one component selected from the group consisting of pins, wires, plates, screws and nails.
Also, when manufacturing medical devices for internal fixation, the coating layer can be formed over the entire surface of at least one component selected from the group consisting of pins, wires, plates, screws and nails. It can also be partially formed.
本発明の製造方法の好ましい側面においては、重合体Ａを含有する溶液に、更に、消毒薬、抗菌剤、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される薬剤（以下、単に「薬剤」ともいう）を含有させる。
消毒薬、抗菌剤については、上記で詳述した通りである。
In a preferred aspect of the production method of the present invention, a solution containing the polymer A, a disinfectant, an antibacterial agent, and a drug selected from the group consisting of a combination thereof (hereinafter, also simply referred to as “drug”). Is contained.
The disinfectants and antibacterial agents are as described in detail above.
薬剤の濃度としては、使用する薬剤の種類、適応する症例等により適宜定めることができるが、通常重合体に対して０．１～５重量％である。 The concentration of the drug can be appropriately determined depending on the type of the drug to be used, the applicable case, etc., but is usually 0.1 to 5% by weight based on the polymer.
本発明の１つの好ましい側面においては、重合体Ａを消毒用エタノールに溶解した溶液に、ピン、ワイヤー、プレート、スクリュー及びネイルからなる群から選択される少なくとも１つの部品を浸付けし、当該部品の表面に被膜層を形成させる。
上記エタノール溶液中での重合体Ａの濃度は、好ましくは０．０１～５重量％である。より好ましくは ０．５～５重量％である。
In one preferred aspect of the invention, a solution of polymer A in ethanol for disinfection is impregnated with at least one component selected from the group consisting of pins, wires, plates, screws and nails. A film layer is formed on the surface of the film.
The concentration of the polymer A in the ethanol solution is preferably 0.01 to 5% by weight. More preferably, it is 0.5 to 5% by weight.
以下本発明を実施例を用いて説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。 Hereinafter, the present invention will be described with reference to examples, but the scope of the present invention is not limited thereto.
方法
（１）５種類のチタン合金製円板状試験片を用意した。
（２）ＭＰＣポリマーを、０、０．１、０．２５、０．５、１．０重量％で溶解したエタノール溶液に、チタン合金製円板状試験片を浸付けし、表面に被膜層を形成させた。
（３）０．５ ｍＬのＰＢＳに懸濁した３．３×１０８個の黄色ブドウ球菌ＵＯＥＨ６株を試験片上に接種し、３７℃で１時間静置培養した。
（４）ＰＢＳで未付着菌を洗浄した後、表面の蛍光顕微鏡観察（１０倍）、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ（ＳＭ－２００：トプコン））観察（４５００倍）及び蛍光顕微鏡（ＩＸ７１：オリンパス）観察により、各ＭＰＣポリマー濃度による付着抑制効果を評価した。
Method (1) Five types of titanium alloy disc-shaped test pieces were prepared.
(2) A titanium alloy disc-shaped test piece was immersed in an ethanol solution in which the MPC polymer was dissolved at 0, 0.1, 0.25, 0.5, 1.0% by weight, and a coating layer was formed on the surface. Was formed.
(3) 3.3 × 10 8 Staphylococcus aureus UOEH6 strains suspended in 0.5 mL PBS were inoculated on the test piece and statically cultured at 37 ° C. for 1 hour.
(4) After washing the non-adherent bacteria with PBS, surface fluorescence microscope observation (10x), scanning electron microscope (SEM (SM-200: Topcon)) observation (4500x) and fluorescence microscope (IX71: Olympus) By observation, the effect of suppressing adhesion depending on the concentration of each MPC polymer was evaluated.
結果
１．０重量％のＭＰＣポリマーで表面処理した群では、蛍光顕微鏡観察、ＳＥＭ観察ともに、付着菌はほとんど認められなかった。生菌数では、９８％以上の付着抑制が認められた。
０．５重量％のＭＰＣポリマーで表面処理した群では、蛍光顕微鏡観察でみると未処理表面に比べて付着菌の密度がやや低下しているように見えた。生菌数では、５０％程度の付着抑制が認められた。
０．１、０．２５重量％のＭＰＣポリマーで表面処理した群では、蛍光顕微鏡で見ると未処理表面に比べて付着菌の密度がやや低下しているようにみえるが、付着生菌数の差ははっきりしなかった。
Results In the group surface-treated with 1.0% by weight of MPC polymer, almost no adherent bacteria were observed in both fluorescence microscope observation and SEM observation. In terms of viable cell count, adhesion suppression of 98% or more was observed.
In the group surface-treated with 0.5% by weight of MPC polymer, the density of adherent bacteria seemed to be slightly lower than that on the untreated surface when observed with a fluorescence microscope. In terms of the viable cell count, about 50% suppression of adhesion was observed.
In the group surface-treated with 0.1, 0.25% by weight of MPC polymer, the density of adherent bacteria seems to be slightly lower than that on the untreated surface when viewed under a fluorescence microscope, but the number of viable adherent bacteria is high. The difference was not clear.
Claims (11)
当該部品のうち少なくとも１つが、その表面に、下記一般式（１）：
で表されるモノマー単位を含有する重合体Ａを含む被膜層を有する、該医療機器。 A medical device for osteosynthesis comprising at least one component selected from the group consisting of pins, wires, plates, screws and nails.
At least one of the parts has the following general formula (1): on its surface.
The medical device having a coating layer containing a polymer A containing a monomer unit represented by.
当該部品のうち少なくとも１つの表面に、下記一般式（１）：
で表されるモノマー単位を含有する重合体Ａを含む被膜層を形成する工程を含む、該製造方法。 A method of manufacturing an anti-infective osteosynthesis medical device comprising at least one component selected from the group consisting of pins, wires, plates, screws and nails.
On the surface of at least one of the parts, the following general formula (1):
The production method comprising a step of forming a coating layer containing a polymer A containing a monomer unit represented by.
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