JP2022032929A - Pharmaceutical composition containing lanthanum carbonate for improving hyperphosphatemia associated with administration of anticancer agent - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、抗がん剤の投与に伴う高リン血症を改善するための、炭酸ランタンを含有する医薬組成物に関する。 The present invention relates to a pharmaceutical composition containing lanthanum carbonate for improving hyperphosphatemia associated with administration of an anticancer agent.
慢性腎不全や慢性腎疾患などの患者では、腎機能の低下によりリンの排泄機能が低下することにより、高リン血症がしばしば見られる。透析治療を受けている末期段階の腎臓疾患（ＥＳＲＤ）の患者では、その頻度は非常に高いものとなっている。高リン血症では異所性石灰化、二次性副甲状腺機能亢進症、骨強度低下などの重篤な問題が生じるため、その治療にはリン吸着剤が用いられている。 In patients with chronic renal failure and chronic kidney disease, hyperphosphatemia is often seen due to a decrease in the excretory function of phosphorus due to a decrease in renal function. The frequency is very high in patients with end-stage renal disease (ESRD) receiving dialysis treatment. Since hyperphosphatemia causes serious problems such as ectopic calcification, secondary hyperparathyroidism, and decreased bone strength, phosphorus adsorbents are used for the treatment.
このようなリン吸着剤として、炭酸ランタンが使用されており、特許文献１および２にはチュアブル錠が、特許文献３にはカプセル製剤および粉末製剤が、特許文献４には口腔内崩壊錠が記載され、ホスレノール（登録商標）チュアブル錠、ホスレノール（登録商標）顆粒など各種製剤が上市されている。
Lantern carbonate is used as such a phosphorus adsorbent, and
抗がん剤治療においては、副作用である腫瘍崩壊症候群の一病態として高リン血症が知られている。 In anticancer drug treatment, hyperphosphatemia is known as a pathological condition of tumor lysis syndrome, which is a side effect.
本発明は、抗がん剤治療における高リン血症を改善するための医薬組成物を提供することを課題とする。 An object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for improving hyperphosphatemia in anticancer drug treatment.
本発明者らが、上記課題を検討した結果、抗がん剤の投与に伴う高リン血症に対し、炭酸ランタンを投与することでその改善を図ることができることを見出し、本発明を完成した。 As a result of examining the above-mentioned problems, the present inventors have found that the hyperphosphatemia associated with the administration of an anticancer drug can be improved by administering lanthanum carbonate, and completed the present invention. ..
すなわち、本発明は、
［１］炭酸ランタンを含有する医薬組成物であって、抗がん剤と組み合わせて用いることを特徴とし、抗がん剤の投与に伴う高リン血症を改善するための医薬組成物、
［２］抗がん剤の有効成分がＦＧＦＲ（線維芽細胞増殖因子受容体）阻害薬である上記［１］記載の医薬組成物、
［３］ＦＧＦＲ阻害薬がペミガチニブである上記［２］記載の医薬組成物、
［４］炭酸ランタンの投与が、血清リン濃度が５．５ｍｇ／ｄＬ、好ましくは６ｍｇ／ｄＬ、より好ましくは６．５ｍｇ／ｄＬ、さらに好ましくは７ｍｇ／ｄＬを超えた日以後に開始される上記［１］～［３］のいずれかに記載の医薬組成物、
［５］炭酸ランタンが食直後に経口投与される上記［１］～［４］のいずれかに記載の医薬組成物、
［６］炭酸ランタンが１日３回に分割して投与される上記［１］～［５］のいずれかに記載の医薬組成物、
［７］炭酸ランタンの１日あたりの投与量が経口でランタンとして２５０～１１２５０ｍｇ、好ましくは２５０～２２５０ｍｇである上記［１］～［６］のいずれかに記載の医薬組成物。
［８］炭酸ランタンの投与開始時の１日あたりの投与量が経口でランタンとして７５０ｍｇであり、１日３回に分割して投与される上記［１］～［７］のいずれかに記載の医薬組成物、
［９］炭酸ランタンの１日あたりの投与量が経口でランタンとして２２５０ｍｇを超えないものである上記［１］～［８］のいずれかに記載の医薬組成物、
［１０］炭酸ランタンの投与が抗がん剤の投与開始後に開始される上記［１］～［９］のいずれかに記載の医薬組成物、
［１１］医薬組成物が顆粒剤、口腔内崩壊錠、またはチュアブル錠である［１］～［１０］のいずれかに記載の医薬組成物、
［１２］ＦＧＦＲ阻害薬を有効成分とする抗がん剤の投与が、投与期間とそれに続く休薬期間とからなるサイクルを繰り返す間欠投与によりなされる、上記［２］～［１１］のいずれかに記載の医薬組成物、
［１３］ＦＧＦＲ阻害薬がペミガチニブであり、ＦＧＦＲ阻害薬を有効成分とする抗がん剤の投与期間が１４日間であり、ＦＧＦＲ阻害薬を有効成分とする抗がん剤の休薬期間が７日間である、上記［１２］記載の医薬組成物、
［１４］ＦＧＦＲ阻害薬がペミガチニブであり、ＦＧＦＲ阻害薬を有効成分とする抗がん剤の投与期間における１日あたりの投与量が経口でペミガチニブとして４．５～１３．５ｍｇである上記［１２］または［１３］記載の医薬組成物、
［１５］ＦＧＦＲ阻害薬がペミガチニブであり、ＦＧＦＲ阻害薬を有効成分とする抗がん剤の投与期間のうち、初回の投与期間における１日あたりの投与量が経口でペミガチニブとして１３．５ｍｇである上記［１２］～［１４］のいずれかに記載の医薬組成物、ならびに
［１６］炭酸ランタンを含有する医薬組成物であって、ＦＧＦＲ阻害薬を有効成分とする抗がん剤と組み合わせて用いることを特徴とし、ＦＧＦＲ阻害薬を有効成分とする抗がん剤の投与に伴う高リン血症を改善するための医薬組成物であり、炭酸ランタンの投与開始時の１日あたりの投与量が経口でランタンとして７５０ｍｇであり、１日３回に分割して食直後に経口投与され、以後１日あたりの投与量がランタンとして２２５０ｍｇを超えないものである医薬組成物
に関する。
That is, the present invention
[1] A pharmaceutical composition containing lanthanum carbonate, characterized in that it is used in combination with an anticancer drug, and for improving hyperphosphatemia associated with administration of the anticancer drug.
[2] The pharmaceutical composition according to the above [1], wherein the active ingredient of the anticancer agent is an FGFR (fibroblast growth factor receptor) inhibitor.
[3] The pharmaceutical composition according to the above [2], wherein the FGFR inhibitor is pemigatinib.
[4] The administration of lanthanum carbonate is started after the day when the serum phosphorus concentration exceeds 5.5 mg / dL, preferably 6 mg / dL, more preferably 6.5 mg / dL, still more preferably 7 mg / dL. The pharmaceutical composition according to any one of [1] to [3].
[5] The pharmaceutical composition according to any one of the above [1] to [4], wherein the lanthanum carbonate is orally administered immediately after eating.
[6] The pharmaceutical composition according to any one of the above [1] to [5], wherein the lanthanum carbonate is administered in divided doses three times a day.
[7] The pharmaceutical composition according to any one of the above [1] to [6], wherein the daily dose of lanthanum carbonate is orally 250 to 11250 mg, preferably 250 to 2250 mg as lanthanum.
[8] The above-mentioned [1] to [7], wherein the daily dose of lanthanum carbonate at the start of administration is 750 mg orally as lanthanum, which is administered in divided doses three times a day. Pharmaceutical composition,
[9] The pharmaceutical composition according to any one of the above [1] to [8], wherein the daily dose of lanthanum carbonate does not exceed 2250 mg as lanthanum orally.
[10] The pharmaceutical composition according to any one of the above [1] to [9], wherein administration of lanthanum carbonate is started after administration of an anticancer drug is started.
[11] The pharmaceutical composition according to any one of [1] to [10], wherein the pharmaceutical composition is a granule, an orally disintegrating tablet, or a chewable tablet.
[12] Any of the above [2] to [11], wherein the administration of the anticancer drug containing the FGFR inhibitor as an active ingredient is performed by intermittent administration in which a cycle consisting of an administration period and a subsequent drug holiday is repeated. The pharmaceutical composition according to
[13] The FGFR inhibitor is pemigatinib, the administration period of the anticancer drug containing the FGFR inhibitor as an active ingredient is 14 days, and the withdrawal period of the anticancer drug containing the FGFR inhibitor as an active ingredient is 7. The pharmaceutical composition according to the above [12], which is for days.
[14] The FGFR inhibitor is pemigatinib, and the daily dose of the anticancer drug containing the FGFR inhibitor as an active ingredient is 4.5 to 13.5 mg orally as pemigatinib [12]. ] Or the pharmaceutical composition according to [13],
[15] The FGFR inhibitor is pemigatinib, and the daily dose of the anticancer drug containing the FGFR inhibitor as an active ingredient in the first administration period is 13.5 mg orally as pemigatinib. The pharmaceutical composition according to any one of [12] to [14] above, and [16] a pharmaceutical composition containing lanthanum carbonate, which is used in combination with an anticancer agent containing a FGFR inhibitor as an active ingredient. It is a pharmaceutical composition for improving hyperphosphatemia associated with administration of an anticancer drug containing an FGFR inhibitor as an active ingredient, and the daily dose of lanthanum carbonate at the start of administration is high. The present invention relates to a pharmaceutical composition having an oral dose of 750 mg of lanthanum, which is orally administered in divided doses three times a day immediately after meals, and the daily dose thereafter does not exceed 2250 mg of lanthanum.
本発明によれば、炭酸ランタンを含有する医薬組成物を抗がん剤と組み合わせて用いることにより、抗がん剤の投与に伴う高リン血症を改善することができる。 According to the present invention, by using a pharmaceutical composition containing lanthanum carbonate in combination with an anticancer agent, hyperphosphatemia associated with administration of the anticancer agent can be improved.
本発明における一実施形態においては、炭酸ランタンを含有する医薬組成物であって、抗がん剤と組み合わせて用いることを特徴とし、抗がん剤の投与に伴う高リン血症を改善するための医薬組成物が提供される。 In one embodiment of the present invention, it is a pharmaceutical composition containing lanthanum carbonate, which is characterized in that it is used in combination with an anticancer agent, in order to improve hyperphosphatemia associated with administration of the anticancer agent. Pharmaceutical composition is provided.
高リン血症とは、血清リン濃度が４．５ｍｇ／ｄＬを上回った状態である。腫瘍細胞中のリン濃度は正常細胞の４倍になることもあり、抗がん剤の投与などによる腫瘍崩壊によりリンが急速に放出されると高リン血症が引き起こされる。過剰なリンはカルシウムと結合して結晶を形成し、腎機能障害の原因となるとともに、低カルシウム血症を生じさせ、不整脈、低血圧、テタニー、筋肉の痙攣などを引き起こす。腎機能障害や心機能低下は高リン血症などをさらに増悪させ、病態を悪化させる。そのため、急性腎不全、不整脈、痙攣などの臨床的腫瘍崩壊症候群（tumor lysis syndrome、ＴＬＳ）の発症を防ぐことが重要である。 Hyperphosphatemia is a condition in which the serum phosphorus concentration exceeds 4.5 mg / dL. Phosphorus concentration in tumor cells may be four times higher than that in normal cells, and hyperphosphatemia is caused when phosphorus is rapidly released due to tumor collapse caused by administration of an anticancer drug or the like. Excess phosphorus binds to calcium to form crystals, which causes renal dysfunction and causes hypocalcemia, causing arrhythmia, hypotension, tetany, and muscle spasms. Renal dysfunction and decreased cardiac function further exacerbate hyperphosphatemia and worsen the condition. Therefore, it is important to prevent the onset of clinical tumor lysis syndrome (TLS) such as acute renal failure, arrhythmia, and convulsions.
本明細書において、「食直後」とは、食事を終えてすぐ、という意味である。通常は、食事を終えて５分以内を意味する。 As used herein, "immediately after a meal" means immediately after a meal. Usually, it means within 5 minutes after finishing a meal.
炭酸ランタンは、通常、水和物として用いられ、炭酸ランタン水和物としては、あらゆる水和形態の炭酸ランタンを使用することができ、例えば、Ｌａ2（ＣＯ3）3・ｘＨ2Ｏ（ｘ＝１～１０の整数）で表すことができる。これらは単独で使用しても良く、また２種以上を併用することもできる。ｘは４～８が好ましく、入手の容易性などの観点から、炭酸ランタン四水和物および炭酸ランタン八水和物がより好ましい。 Lanthanum carbonate is usually used as a hydrate, and as the lanthanum carbonate hydrate, lanthanum carbonate in any hydrated form can be used, for example, La 2 (CO 3 ) 3 · xH 2 O (x). = An integer from 1 to 10). These may be used alone or in combination of two or more. The x is preferably 4 to 8, and lanthanum carbonate tetrahydrate and lanthanum carbonate octahydrate are more preferable from the viewpoint of easy availability.
医薬組成物中の炭酸ランタンの含有量は、ランタンとして２５０ｍｇ～７５０ｍｇが好ましい。 The content of lanthanum carbonate in the pharmaceutical composition is preferably 250 mg to 750 mg as lanthanum.
医薬組成物には、有効成分である炭酸ランタンに加え、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、流動化剤、滑沢剤、甘味剤、香料、安定化剤など、この分野で通常使用される添加剤を、例えば剤形などに応じて含有させることができる。 In addition to the active ingredient lanthanum carbonate, pharmaceutical compositions are commonly used in the art, for example, excipients, binders, disintegrants, fluidizers, lubricants, sweeteners, fragrances, stabilizers, etc. The additive to be added can be contained, for example, depending on the dosage form and the like.
賦形剤は、特に限定されるものではなく、例えばセルロース類（結晶セルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）など）およびその誘導体、デンプン（トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、部分α化デンプン、ヒドロキシプロピルスターチなど）およびその誘導体、糖（ブドウ糖、乳糖、白糖、精製白糖、粉糖、トレハロース、デキストラン、デキストリン、デキストレイトなど）、糖アルコール（Ｄ－マンニトール、キシリトール、ソルビトール、エリスリトールなど）、グリセリン脂肪酸エステル、無機粉体（メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト）、無水リン酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、リン酸水素カルシウム水和物、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩が挙げられる。賦形剤は、単独で使用してもよく、２種以上混合して用いてもよい。 Excipients are not particularly limited, and are, for example, celluloses (crystalline cellulose, ethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, low-substituted hydroxypropyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose (hypromerose), etc.) and derivatives thereof, starch (corn starch, etc.). Potato starch, wheat starch, rice starch, partially pregelatinized starch, hydroxypropyl starch, etc.) and their derivatives, sugars (glucose, lactose, sucrose, refined sucrose, powdered sugar, trehalose, dextran, dextrin, dextrate, etc.), sugar alcohols (D-mannitol, xylitol, sorbitol, erythritol, etc.), glycerin fatty acid ester, inorganic powder (magnesium aluminometasilicate, synthetic hydrotalcite), anhydrous calcium phosphate, precipitated calcium carbonate, calcium silicate, calcium hydrogen phosphate hydration Examples include substances and inorganic salts such as sodium hydrogen carbonate. Excipients may be used alone or in admixture of two or more.
崩壊剤は、特に限定されるものではなく、例えば、カルメロース、カルメロースナトリウム、結晶セルロース・カルメロースナトリウム、酢酸フタル酸セルロース、コムギデンプン、コメデンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α化デンプン、部分α化デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスカルメロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドンが挙げられる。これらは単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。 The disintegrant is not particularly limited, and is, for example, carmellose, carmellose sodium, crystalline cellulose / carmellose sodium, cellulose acetate phthalate, wheat starch, rice starch, corn starch, potato starch, pregelatinized starch, partial α. Examples thereof include starch starch, hydroxypropyl starch, low-substituted hydroxypropyl cellulose, sodium carboxymethyl starch, carmellose calcium, croscarmellose, croscarmellose sodium and crospovidone. These may be used alone or in combination of two or more.
結合剤としては、特に限定されるものではなく、例えば、結晶セルロース、粉末セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ゼラチン、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、デキストリン、キサンタンガム、アラビアゴム末、ポリビニルピロリドン、部分けん化ポリビニルアルコール、プルラン、部分α化デンプンが挙げられる。これらは単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。 The binder is not particularly limited, and is, for example, crystalline cellulose, powdered cellulose, methyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hypromellose, gelatin, agar, alginic acid, sodium alginate, dextrin, xanthan gum, gum arabic powder, polyvinyl. Examples include pyrrolidone, partially saponified polyvinyl alcohol, pullulan, and partially pregelatinized starch. These may be used alone or in combination of two or more.
流動化剤としては、特に限定されるものではないが、例えばケイ酸カルシウムなどのケイ酸塩、軽質無水ケイ酸などの無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、タルク、酸化チタン、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムなどが挙げられる。これらは単独で使用してもよく、２種以上混合して用いてもよい。 The fluidizing agent is not particularly limited, but is not particularly limited, for example, silicate such as calcium silicate, anhydrous silicic acid such as light anhydrous silicic acid, hydrous silicon dioxide, talc, titanium oxide, stearic acid, magnesium stearate. , Calcium stearate and the like. These may be used alone or in combination of two or more.
滑沢剤としては、特に限定されるものではないが、例えばステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、硬化油、グリセリン脂肪酸エステル、タルクなどが挙げられる。これらは単独で使用してもよく、２種以上混合して用いてもよい。 The lubricant is not particularly limited, and examples thereof include stearic acid, stearyl sodium fumarate, magnesium stearate, calcium stearate, sucrose fatty acid ester, polyethylene glycol, hydrogenated oil, glycerin fatty acid ester, and talc. Be done. These may be used alone or in combination of two or more.
賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤などの添加剤を使用する場合の医薬組成物中の含有量は、用いる添加剤の種類や医薬組成物の剤形などによって当業者が適宜設定することができる。 When additives such as excipients, disintegrants, binders, fluidizers, and lubricants are used, the content in the pharmaceutical composition depends on the type of the additive used, the dosage form of the pharmaceutical composition, and the like. It can be set by a person skilled in the art as appropriate.
甘味剤、香料、安定化剤などの添加剤は、特に限定されるものではなく、当該技術分野において通常使用されるものが用いられ、その医薬組成物中の含有量も用いる添加剤の種類に応じて当業者が適宜設定することができる。 Additives such as sweeteners, flavors, and stabilizers are not particularly limited, and those usually used in the art are used, and the content in the pharmaceutical composition is also used as the type of additive. Those skilled in the art can appropriately set it accordingly.
本発明の医薬組成物の剤形は、特に限定されるものではなく、粉剤、顆粒剤、錠剤、チュアブル錠、口腔内崩壊錠などが挙げられ、いずれも、製剤分野における常法または公知の方法により製造することができる。これら剤形のうち、すでに製剤化されていることから顆粒剤、チュアブル錠、または口腔内崩壊錠が好ましい。 The dosage form of the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, and examples thereof include powders, granules, tablets, chewable tablets, orally disintegrating tablets, all of which are conventional methods or known methods in the pharmaceutical field. Can be manufactured by Of these dosage forms, granules, chewable tablets, or orally disintegrating tablets are preferable because they have already been formulated.
本発明の医薬組成物において、炭酸ランタンの投与開始時期は特に限定されるものではないが、炭酸ランタンの投与が抗がん剤の投与開始後に開始されるように投与することが好ましい。炭酸ランタンの投与は、例えば、抗がん剤の投与を開始した後、定期的に血清リン濃度を測定し、血清リン濃度が５．５ｍｇ／ｄＬを超えた日以後に開始されることが好ましく、血清リン濃度が６ｍｇ／ｄＬを超えた日以後に開始されることがより好ましく、血清リン濃度が６．５ｍｇ／ｄＬを超えた日以後に開始されることがさらに好ましく、血清リン濃度が７ｍｇ／ｄＬを超えた日以後に開始されることが特に好ましい。 In the pharmaceutical composition of the present invention, the administration start time of the lanthanum carbonate is not particularly limited, but it is preferable to administer the lanthanum carbonate so that the administration is started after the start of the administration of the anticancer agent. The administration of lanthanum carbonate is preferably started, for example, after the day when the serum phosphorus concentration is measured periodically after the administration of the anticancer drug is started and the serum phosphorus concentration exceeds 5.5 mg / dL. , It is more preferable to start after the day when the serum phosphorus concentration exceeds 6 mg / dL, further preferably after the day when the serum phosphorus concentration exceeds 6.5 mg / dL, and the serum phosphorus concentration is 7 mg. It is particularly preferable to start after the day when / dL is exceeded.
また、本発明の医薬組成物は、食直後に経口投与されることが好ましく、例えば１日２回に分割して、あるいは１日３回に分割して投与されることが好ましい。炭酸ランタンは、消化管において食事から摂取されるリン酸と結合し、難溶性のリン酸ランタンを生成して消化管を通過して排泄されることによりリンの血中への取り込みを抑制するものであるため、食事を終えてから時間を空けずに投与されることが望ましい。 In addition, the pharmaceutical composition of the present invention is preferably orally administered immediately after meals, and is preferably administered, for example, in divided doses twice a day or divided into three doses a day. Lantern carbonate binds to phosphoric acid ingested from the diet in the digestive tract, produces poorly soluble lanthanum phosphate, passes through the digestive tract and is excreted, thereby suppressing the uptake of phosphorus into the blood. Therefore, it is desirable to administer the drug within a short time after finishing the meal.
本発明の医薬組成物の投与量は、年齢、体重、投与経路などにより変わるが、例えば、成人に１日あたり経口でランタンとして２５０～１１２５０ｍｇが好ましく、２５０～２２５０ｍｇがより好ましい。そして、本発明においては、炭酸ランタンの１日あたりの投与量は経口でランタンとして２２５０ｍｇを超えないものとすることがより好ましい態様である。 The dose of the pharmaceutical composition of the present invention varies depending on age, body weight, route of administration, etc., but for example, 250 to 11250 mg of lantern orally per day for an adult is preferable, and 250 to 2250 mg is more preferable. In the present invention, it is more preferable that the daily dose of lanthanum carbonate does not exceed 2250 mg of lanthanum orally.
また、本発明の医薬組成物は、炭酸ランタンの投与開始時の１日あたりの投与量が、経口でランタンとして７５０ｍｇとすることが好ましく、これを１日３回に分割して投与されることがより好ましい態様である。そして、それ以後、症状、血清リン濃度の程度により適宜増減することができる。炭酸ランタンの投与開始時、または用量変更時には、１週間後を目安に血清リン濃度を測定し確認することが望ましい。また、増量を行う場合は、増量幅をランタンとして１日あたりの投与量で７５０ｍｇまでとし、１週間以上の間隔をあけて行うことが好ましい。 Further, in the pharmaceutical composition of the present invention, the daily dose of lanthanum carbonate at the start of administration is preferably 750 mg orally as lanthanum, which should be administered in divided doses three times a day. Is a more preferable embodiment. After that, the dose can be appropriately increased or decreased depending on the symptoms and the degree of serum phosphorus concentration. At the start of administration of lanthanum carbonate or at the time of dose change, it is desirable to measure and confirm the serum phosphorus concentration about one week later. When increasing the dose, it is preferable to increase the dose as a lantern up to 750 mg per day at intervals of one week or longer.
本発明の好ましい一実施形態としては、炭酸ランタンを含有する医薬組成物であって、ＦＧＦＲ阻害薬を有効成分とする抗がん剤と組み合わせて用いることを特徴とし、ＦＧＦＲ阻害薬を有効成分とする抗がん剤の投与に伴う高リン血症を改善するための医薬組成物であり、炭酸ランタンの投与開始時の１日あたりの投与量が経口でランタンとして７５０ｍｇであり、１日３回に分割して食直後に経口投与され、以後１日あたりの投与量がランタンとして２２５０ｍｇを超えないものである医薬組成物が提供される。 A preferred embodiment of the present invention is a pharmaceutical composition containing lanthanum carbonate, characterized in that it is used in combination with an anticancer agent containing an FGFR inhibitor as an active ingredient, and the FGFR inhibitor is used as an active ingredient. It is a pharmaceutical composition for improving hyperphosphatemia associated with administration of an anticancer drug, and the daily dose of lanthanum carbonate at the start of administration is 750 mg of lanthanum orally, three times a day. A pharmaceutical composition is provided which is orally administered immediately after meals and the daily dose of lanthanum does not exceed 2250 mg.
本発明の医薬組成物は、すでに製剤化され市販されている炭酸ランタン製剤を用いることもできる。 As the pharmaceutical composition of the present invention, a lanthanum carbonate preparation that has already been formulated and is commercially available can also be used.
次に本発明の炭酸ランタンを含有する医薬組成物が組み合わせて用いられる抗がん剤について説明する。本発明は、炭酸ランタンを抗がん剤治療における高リン血症の改善に適用するものであり、適用する抗がん剤治療については特に制限されるものではない。抗がん剤としては、例えば、有効成分として、ナイトロジェンマスタード類（シクロホスファミドなど）やニトロソウレア類などのアルキル化薬；シスプラチンなどの白金化合物；５－フルオロウラシルなどの代謝拮抗薬；ジヒドロプロテイン酸シンターゼ阻害薬、ジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害薬などの葉酸代謝拮抗薬；ピリミジン代謝阻害薬；プリン代謝阻害薬；リボヌクレオチドレダクターゼ阻害薬；プリンアナログやピリミジンアナログなどのヌクレオチドアナログ；Ｉ型トポイソメラーゼ阻害薬やＩＩ型トポイソメラーゼ阻害薬などのトポイソメラーゼ阻害薬；微小管重合阻害薬や微小管脱重合阻害薬などの微小管阻害薬；抗腫瘍性抗生物質；内分泌療法；ワクチン療法；ＦＧＦＲ阻害薬などのチロシンキナーゼ阻害薬、Ｒａｆキナーゼ阻害薬、プロテアソーム阻害薬などの分子標的薬などを含むものが挙げられる。 Next, an anticancer agent used in combination with the pharmaceutical composition containing lanthanum carbonate of the present invention will be described. INDUSTRIAL APPLICABILITY The present invention applies lanthanum carbonate to the improvement of hyperphosphatemia in anticancer drug treatment, and the applied anticancer drug treatment is not particularly limited. Anticancer agents include, for example, as active ingredients, alkylating agents such as nitrogen mustards (such as cyclophosphamide) and nitrosoureas; platinum compounds such as cisplatin; metabolic inhibitors such as 5-fluorouracil; dihydro Folic acid metabolism antagonists such as protein acid synthase inhibitors and dihydrofolate reductase inhibitors; pyrimidine metabolism inhibitors; purine metabolism inhibitors; ribonucleotide reductase inhibitors; nucleotide analogs such as purine analogs and pyrimidin analogs; type I topoisomerase inhibitors and Topoisomerase inhibitors such as type II topoisomerase inhibitors; microtube inhibitors such as microtube polymerization inhibitors and microtube depolymerization inhibitors; antitumor antibiotics; endocrine therapy; vaccine therapy; tyrosine kinase inhibition such as FGFR inhibitors Examples thereof include those containing molecular target drugs such as drugs, Raf kinase inhibitors, and proteasome inhibitors.
抗がん剤については、上述の有効成分を、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、流動化剤、滑沢剤、甘味剤、香料、安定化剤など、この分野で通常使用される添加剤を用いて種々の剤形に製剤化したものを用いることができる。また、すでに医薬品として承認されているものについては承認された剤形、用法・用量にしたがって使用することができる。 For anti-cancer agents, the above active ingredients are commonly used in the art such as excipients, binders, disintegrants, fluidizers, lubricants, sweeteners, flavors, stabilizers and the like. Those formulated into various dosage forms using additives can be used. In addition, those already approved as pharmaceutical products can be used according to the approved dosage form, dosage and administration.
本発明においては、本発明の医薬組成物を、抗がん剤のなかでも有効成分としてＦＧＦＲ阻害薬を含む抗がん剤の投与に伴う高リン血症に適用することが好ましい。ＦＧＦＲ（線維芽細胞増殖因子受容体）阻害薬とは、ＦＧＦＲを介するシグナル伝達を阻害する物質を意味する。ＦＧＦＲには、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、およびＦＧＦＲ４の４種類が存在し、ＦＧＦＲ阻害薬は、これら４種類のＦＧＦＲの１種以上を阻害するものであり、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２およびＦＧＦＲ３の３種類、またはＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３およびＦＧＦＲ４の４種類を阻害するものなどがある。ＦＧＦＲ阻害薬の投与による高リン血症の発症メカニズムについては、線維芽細胞増殖因子２３（ＦＧＦ－２３）は近位尿細管上皮細胞の刷子縁膜において、ナトリウム－リン酸共輸送体であるＮＰＴ２ＡとＮＰＴ２Ｃの発現を減少させ、腎におけるリンの再吸収を抑制することが報告されている。すなわち、ＦＧＦＲ阻害薬の経口投与により腎臓でＦＧＦＲ活性が阻害され、ＦＧＦ－２３の生物学的活性が中和されることによりリンの再吸収が亢進し、高リン血症を来たす。 In the present invention, it is preferable to apply the pharmaceutical composition of the present invention to hyperphosphatemia associated with administration of an anticancer agent containing an FGFR inhibitor as an active ingredient among the anticancer agents. FGFR (fibroblast growth factor receptor) inhibitor means a substance that inhibits FGFR-mediated signal transduction. There are four types of FGFR, FGFR1, FGFR2, FGFR3, and FGFR4, and the FGFR inhibitor inhibits one or more of these four types of FGFR, and the three types of FGFR1, FGFR2, and FGFR3, or There are those that inhibit the four types of FGFR1, FGFR2, FGFR3 and FGFR4. Regarding the onset mechanism of hyperphosphatemia by administration of FGFR inhibitor, fibroblast growth factor 23 (FGF-23) is a sodium-phosphate cotransporter NPT2A in the brush margin membrane of proximal tubular epithelial cells. It has been reported that it reduces the expression of NPT2C and suppresses the reabsorption of phosphorus in the kidney. That is, oral administration of an FGFR inhibitor inhibits FGFR activity in the kidney, and neutralizes the biological activity of FGF-23, thereby enhancing phosphorus reabsorption and causing hyperphosphatemia.
ＦＧＦＲ阻害薬には、低分子化合物、タンパク質、抗体、ペプチド、または核酸などがある。具体的にはＦＧＦＲ阻害薬の例としては、ペミガチニブ（Pemigatinib）、エルダフィチニブ（Erdafitinib、ＪＮＪ４２７５６４９３、Active Biochem、ｐａｎ－ＦＧＦＲ阻害薬）、ロゴラチニブ（Rogoratinib、ＢＡＹ１１６３８７７、MedChemo Express、ＦＧＦＲ１－３阻害薬）、ＡＺＤ４５４７（Active Biochem、ＦＧＦＲ１－３阻害薬）、ＢＧＪ３９８（AdooQ、ＦＧＦＲ１－３阻害薬）、ＢＬＵ５５４（Selleck Chemicals、ＦＧＦＲ４選択的阻害薬）、ＬＹ２８７４４５５、ＡＳＰ５８７８、ＡＲＱ０８７、ＰＤ１７３０７４、ポナチニブ、ニンテダニブ、ドビチニブ、ＰＲＮ１３７１、ＰＤ－１６６８６６、ＳＵＮ１１６０２、Ｓ４９０７６、ＮＳＣ１２、ダヌセルチブ、ブリバニブ、ＭＫ－２４６１、ブリバニブアラニナート（ＢＭＳ－５８２６６４）、ＳＳＲ１２８１２９Ｅ、ＳＵ５４０２、ドビチニブ乳酸、ＦＩＩＮ－２、ＣＨ５１８３２８４およびＢＬＵ９９３１などが挙げられる。なかでもペミガチニブにおいて本発明の医薬組成物の効果が十分に確認されているため、ペミガチニブがとりわけ好ましい。本発明の医薬組成物は、炭酸ランタンがｐＨの低い胃内である程度解離し、生じたランタンイオンが食物由来のリン酸イオンと反応して極めて難溶性のリン酸ランタンを生成する。リン酸ランタンは糞中から排泄されることにより、腸管からのリン吸収を阻害する。このような炭酸ランタンの作用機序を踏まえると、ペミガチニブ以外のＦＧＦＲ阻害薬を有効成分として含有する抗がん剤の投与に伴う高リン血症が認められた患者に対しても本発明の医薬組成物は高リン血症改善の効果が期待できるものである。 FGFR inhibitors include small molecule compounds, proteins, antibodies, peptides, or nucleic acids. Specifically, examples of FGFR inhibitors include pemigatinib, Erdafitinib (JNJ42756493, Active Biochem, pan-FGFR inhibitor), rogoratinib (Rogoratinib, BAY1163877, MedChemo Express, FGFR1-3 inhibitor), AZ. (Active Biochem, FGFR1-3 inhibitor), BGJ398 (AdooQ, FGFR1-3 inhibitor), BLU554 (Selleck Chemicals, FGFR4 selective inhibitor), LY28744555, ASP5878, ARQ087, PD173574, ponatinib, nintedanib, dobitinib, PRN13 PD-16866, SUN11602, S49076, NSC12, Danusertib, brivanib, MK-2461, brivanib alaninate (BMS-582664), SSR128129E, SU5402, dobitinib lactic acid, FIIN-2, CH5183284 and BLU9931. Among them, pemigatinib is particularly preferable because the effect of the pharmaceutical composition of the present invention has been sufficiently confirmed on pemigatinib. In the pharmaceutical composition of the present invention, lanthanum carbonate is dissociated to some extent in a low pH stomach, and the generated lanthanum ion reacts with a phosphate ion derived from food to produce an extremely sparingly soluble lanthanum phosphate. Lantern phosphate is excreted from the feces and thus inhibits the absorption of phosphorus from the intestinal tract. Based on the mechanism of action of lanthanum carbonate, the drug of the present invention may also be used for patients with hyperphosphatemia associated with administration of an anticancer drug containing an FGFR inhibitor other than pemigatinib as an active ingredient. The composition is expected to have an effect of improving hyperphosphatemia.
ペミガチニブは、化学名を３－（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキフェニル）－１－エチル－８－（モルフォリン－４－イルメチル）－１，３，４，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－オンといい、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２およびＦＧＦＲ３のキナーゼ活性に対する阻害作用を有する低分子化合物である。ペミガチニブは、遺伝子異常を有するＦＧＦＲのリン酸化およびシグナル伝達を阻害することにより、腫瘍増殖抑制作用を示すと考えられており、ＦＧＦＲ異常を有するＫＡＴＯIIIヒト胃癌移植片モデル、ＲＴ－１１２膀胱癌移植モデル、ＣＴＧ－０９９７患者由来胆管癌移植片モデルおよびＫＧ１ヒトＡＭＬ移植片モデルマウスにおいて、腫瘍増殖抑制作用を示す。 Pemigatinib has the chemical name 3- (2,6-difluoro-3,5-dimetokiphenyl) -1-ethyl-8- (morpholin-4-ylmethyl) -1,3,4,7-tetrahydro-2H. -Pyrrolo [3', 2': 5,6] pyrido [4,3-d] pyrimidine-2-one, which is a low molecular weight compound having an inhibitory effect on the kinase activity of FGFR1, FGFR2 and FGFR3. Pemigatinib is thought to exhibit a tumor growth inhibitory effect by inhibiting the phosphorylation and signal transduction of FGFR having a genetic abnormality, and is a KATO III human gastric cancer graft model and RT-112 bladder cancer transplant model having FGFR abnormality. , CTG-0997 patient-derived bladder cancer graft model and KG1 human AML graft model mice show tumor growth inhibitory effect.
ＦＧＦＲ阻害薬は、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、流動化剤、滑沢剤、甘味剤、香料、安定化剤など、この分野で通常使用される添加剤を用いて種々の剤形に製剤化したものを抗がん剤として用いることができる。 FGFR inhibitors are various agents using additives commonly used in the art, such as excipients, binders, disintegrants, fluidizers, lubricants, sweeteners, flavors, stabilizers and the like. The product formulated in the form can be used as an anticancer agent.
ＦＧＦＲ阻害薬の製剤化に際して使用される、賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤、甘味剤、香料、安定化剤などの添加剤は、特に限定されるものではなく、当該技術分野において通常使用されるものが用いられ、その製剤中の含有量も用いる添加剤の種類に応じて当業者が適宜設定することができる。 Additives such as excipients, disintegrants, binders, fluidizers, lubricants, sweeteners, flavors and stabilizers used in the formulation of FGFR inhibitors are not particularly limited. , Those usually used in the art are used, and the content in the formulation can be appropriately set by those skilled in the art according to the type of the additive to be used.
ＦＧＦＲ阻害薬を有効成分として含有する抗がん剤の投与経路は特に限定されるものではないが、経口投与が好ましい。 The route of administration of the anticancer drug containing the FGFR inhibitor as an active ingredient is not particularly limited, but oral administration is preferable.
ＦＧＦＲ阻害薬を有効成分として含有する抗がん剤の剤形は、特に限定されるものではなく、粉剤、顆粒剤、錠剤、口腔内崩壊錠などが挙げられ、錠剤が好ましい。具体的には、例えばペミガチニブをＦＧＦＲ阻害薬として用いる場合には、添加剤として結晶セルロース、デンプングリコール酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムを用いた錠剤が好ましく使用される。 The dosage form of the anticancer agent containing the FGFR inhibitor as an active ingredient is not particularly limited, and examples thereof include powders, granules, tablets, orally disintegrating tablets, and tablets are preferable. Specifically, for example, when pemigatinib is used as an FGFR inhibitor, tablets using crystalline cellulose, sodium starch glycolate and magnesium stearate as additives are preferably used.
ＦＧＦＲ阻害薬を有効成分として含有する抗がん剤の投与は、投与期間とそれに続く休薬期間とからなるサイクルを繰り返す間欠投与によりなされることが好ましい。具体的には、例えばＦＧＦＲ阻害薬がペミガチニブの場合、投与期間が１４日間であり、休薬期間が７日間であることがさらに好ましい。 The administration of the anticancer drug containing the FGFR inhibitor as an active ingredient is preferably carried out by intermittent administration in which a cycle consisting of an administration period and a subsequent drug holiday is repeated. Specifically, for example, when the FGFR inhibitor is pemigatinib, it is more preferable that the administration period is 14 days and the drug holiday is 7 days.
ＦＧＦＲ阻害薬を有効成分として含有する抗がん剤の投与期間における１日あたりの投与量は使用するＦＧＦＲ阻害薬に応じて決定されるものであるが、例えばＦＧＦＲ阻害薬がペミガチニブの場合は、経口でペミガチニブとして４．５～１３．５ｍｇであることがより好ましい。 The daily dose of an anticancer drug containing an FGFR inhibitor as an active ingredient is determined depending on the FGFR inhibitor used, for example, when the FGFR inhibitor is pemigatinib. Orally, the amount of pemigatinib is preferably 4.5 to 13.5 mg.
ＦＧＦＲ阻害薬を有効成分として含有する抗がん剤の投与期間のうち、サイクル２以降の投与期間における１日あたりの投与量は患者の状態によりサイクル１に対して適宜減量することができる。サイクル２以降の減量は、サイクルごとに段階的に行うことが好ましい。
Of the administration period of the anticancer drug containing the FGFR inhibitor as an active ingredient, the daily dose in the administration period after
ＦＧＦＲ阻害薬を有効成分として含有する抗がん剤の投与期間のうち、ＦＧＦＲ阻害薬がペミガチニブの場合、初回の投与期間における１日あたりの投与量が経口でペミガチニブとして１３．５ｍｇであることが好ましく、サイクル２以降の投与期間における１日あたりの投与量は患者の状態によりサイクル１に対して適宜減量することができる。サイクル２以降の減量は、サイクルごとに段階的に行うことが好ましく、例えば１段階減量として投与量を１日１回ペミガチニブとして９ｍｇとし、２段階減量として投与量を１日１回ペミガチニブとして４．５ｍｇとすることが好ましい。
Of the administration period of the anticancer drug containing the FGFR inhibitor as an active ingredient, when the FGFR inhibitor is pemigatinib, the daily dose during the initial administration period may be 13.5 mg of pemigatinib orally. Preferably, the daily dose in the administration period after
以下、本発明を実施例にもとづき具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されることを意図するものではない。 Hereinafter, the present invention will be specifically described based on examples, but the present invention is not intended to be limited to these examples.
試験１
日本人固形腫瘍患者を対象としたペミガチニブの国内第Ｉ相試験において、血清リン濃度が７ｍｇ／ｄＬを超えた場合に炭酸ランタンが投与された。この試験は非盲検非対照試験であった。
In a domestic phase I study of pemigatinib in Japanese patients with solid tumors, lanthanum carbonate was administered when the serum phosphorus concentration exceeded 7 mg / dL. This study was an open-label, uncontrolled study.
登録された被験者４３例のうち２１例で炭酸ランタンとして炭酸ランタン顆粒分包２５０ｍｇが投与された。このうち、ペミガチニブの投与に関し、ペミガチニブとして１日１回１３．５ｍｇを１４日間経口投与した後、７日間休薬することを１サイクルとして、このサイクルを繰り返す間欠投与がなされた患者（９例）を患者群１とし、この患者群１の患者に加え、ペミガチニブとして１日１回９ｍｇを患者群１と同様に間欠投与した患者（１例）、ペミガチニブとして１日１回１３．５ｍｇを連続投与した患者（８例）およびペミガチニブとして１日１回１８ｍｇを患者群１と同様に間欠投与した患者（３例）を含む患者（２１例）を患者群２とした。
Twenty-one of the 43 enrolled subjects received 250 mg of lanthanum carbonate granules as lanthanum carbonate. Of these, regarding the administration of pemigatinib, patients (9 patients) who received 13.5 mg of pemigatinib orally once daily for 14 days and then took a 7-day rest period as one cycle to repeat this cycle (9 patients). In addition to the patients in this
炭酸ランタンの投与は、ペミガチニブの投与開始後、血清リン濃度が７ｍｇ／ｄＬを超えた後に開始された。炭酸ランタンの投与は、慢性腎臓病患者における高リン血症の改善のための高リン血症治療剤としてすでに承認されている用法・用量（１日７５０ｍｇを開始用量とし、１日３回に分割して食直後に経口投与する。以後、症状、血清リン濃度の程度により適宜増減するが、最高用量は１日２２５０ｍｇとする。）を参考としたが、開始用量は１日２５０ｍｇを１回投与したものから１日２０００ｍｇを２回に分けて投与したものまで変移するものであった（そのうち１日７５０ｍｇを開始用量として１日３回に分割して投与したものは６例あった。）。また、最高用量である２２５０ｍｇを超えた症例があり、１回量３７５０ｍｇを１日３回服用（１日量で１１２５０ｍｇ）まで増量しているものがあった。 Administration of lanthanum carbonate was started after the start of administration of pemigatinib and after the serum phosphorus concentration exceeded 7 mg / dL. Administration of lanthanum carbonate is already approved as a therapeutic agent for hyperphosphatemia for the improvement of hyperphosphatemia in patients with chronic kidney disease (starting at 750 mg daily and divided into 3 times daily). Then, it is orally administered immediately after meals. After that, the dose may be adjusted according to the patient's symptoms and the degree of serum phosphorus concentration. The change was from the one to which 2000 mg was administered daily to the one in which 750 mg was administered in two divided doses (of which, there were 6 cases in which 750 mg daily was administered in three divided doses). In addition, there were cases in which the maximum dose of 2250 mg was exceeded, and in some cases, the dose of 3750 mg was increased to 3 times a day (11250 mg in a daily dose).
炭酸ランタンが投与された２１例において認められた有害事象のうちの８割以上はペミガチニブの投与あるいは原疾患の進行に伴うものであると判断された。 It was determined that more than 80% of the adverse events observed in 21 patients who received lanthanum carbonate were associated with the administration of pemigatinib or the progression of the underlying disease.
ペミガチニブの投与により、血清リン濃度はベースラインから約２～３ｍｇ／ｄＬ上昇したが、いずれの患者群においてもサイクル２以降の各サイクルのペミガチニブ投与直前（各サイクルのＤａｙ１）に測定したところ、平均血清リン濃度はベースライン値を下回る程度までの低下が観察された（図１）。これは、透析患者で報告されている血清リン濃度の低下と同程度の効果があることを示唆するものである。
The administration of pemigatinib increased the serum phosphorus concentration by about 2 to 3 mg / dL from baseline, but the average was measured immediately before the administration of pemigatinib in each cycle after cycle 2 (
以上より、炭酸ランタンの投与に関しては、すでに承認されている用法・用量（１日７５０ｍｇを開始用量とし、１日３回に分割して食直後に経口投与する。以後、症状、血清リン濃度の程度により適宜増減するが、最高用量は１日２２５０ｍｇとする。）にてペミガチニブの投与に伴う高リン血症の管理が可能であると判断された。 Based on the above, regarding the administration of lanthanum carbonate, the already approved dosage and administration (750 mg / day is the starting dose, and the dose is divided into 3 times a day and orally administered immediately after meals. The dose may be adjusted according to the degree, but the maximum dose is 2250 mg daily.) It was judged that hyperlinemia associated with the administration of pemigatinib can be controlled.
試験２
ＦＧＦＲ２融合遺伝子陽性または再構成遺伝子を有する局所進行または転移性の胆管癌患者を対象としたペミガチニブの国際共同第II相試験において、血清リン濃度が７ｍｇ／ｄＬを超えた場合に炭酸ランタンが投与された。この試験は非盲検非対照試験であった。
In an international phase II study of pemigatinib in patients with locally advanced or metastatic cholangiocarcinoma with a FGFR2 fusion gene positive or rearranged gene, lanthanum carbonate was administered when serum phosphorus levels exceeded 7 mg / dL. rice field. This study was an open-label, uncontrolled study.
登録された被験者１４６例のうち２例で炭酸ランタンとして、炭酸ランタン水和物が投与され、血清リン濃度はペミガチニブ投与開始前と同程度の濃度まで低下した。 Lanthanum carbonate hydrate was administered as lanthanum carbonate in 2 of the 146 registered subjects, and the serum phosphorus concentration decreased to the same level as before the start of pemigatinib administration.
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