JP2022013875A - Pharmaceutical composition - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、医薬組成物等に関する。 The present invention relates to pharmaceutical compositions and the like.
以下の構造式: The following structural formula:
で表されるペマフィブラート(化学名:(2R)-2-[3-({1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル[3-(4-メトキシフェノキシ)プロピル]アミノ}メチル)フェノキシ]ブタン酸((2R)-2-[3-([1,3-Benzoxazol-2-yl[3-(4-methoxyphenoxy)propyl]amino]methyl)phenoxy]butanoic acid)、国際一般名:Pemafibrate)若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、優れたPPARαアゴニスト活性を有し、血漿トリグリセライド濃度の低下やHDLコレステロールの増加等の作用を示し、脂質異常症(高脂血症)の予防や治療に有用であること(特許文献1、非特許文献1、2)や、NAFLD(非アルコール性脂肪性肝疾患)の予防や治療に有用であること(特許文献2)が知られている。 Pemafibrate (chemical name: (2R) -2- [3-({1,3-benzoxazole-2-yl [3- (4-methoxyphenoxy) propyl] amino} methyl) phenoxy] butanoic acid ((2R) -2- [3-([1,3-Benzoxazol-2-yl [3- (4-methoxyphenoxy) propyl] amino] methyl) phenoxy] butanoic acid), international generic name: Pemafibrate) or its salt Alternatively, their solvate has excellent PPARα agonist activity, exhibits effects such as a decrease in plasma triglyceride concentration and an increase in HDL cholesterol, and is useful for the prevention and treatment of dyslipidemia (hyperlipidemia). It is known that this (Patent Document 1, Non-Patent Documents 1 and 2) and that it is useful for the prevention and treatment of NAFLD (non-alcoholic fatty liver disease) (Patent Document 2).
ところで、医薬品の有効成分として有用な化合物は通常何らかの医薬組成物として製剤化され供給されることとなるが、期待する薬効を確実に発揮させ、また、予期せぬ副作用を回避する観点から、供給される医薬組成物について、ロット間等でばらつきなく一定の品質を確保させることは極めて重要となる。 By the way, a compound useful as an active ingredient of a drug is usually formulated and supplied as some kind of pharmaceutical composition, but it is supplied from the viewpoint of surely exerting the expected medicinal effect and avoiding unexpected side effects. It is extremely important to ensure a certain quality of the pharmaceutical composition to be produced without variation between lots and the like.
しかしながら、均質性をはじめとする医薬組成物の製造性は、配合成分の物理的・化学的特性に大きく左右されるところ、当該特性はその化学構造等から予め予測出来ないことが多く、医薬組成物を実際に製造して初めて問題が判明することも少なくない。そのため、医薬組成物の均質性を確保する技術の確立には多大な試行錯誤を要するのが通常である。
そして、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物については、上記のような薬理効果を示すということが報告されているのみであり、医薬組成物とすることについてはこれまでに具体的に検討がされておらず、医薬組成物の均質性等の製造性についてはこれまでに全く報告されていなかった。
このような背景の下、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物を開発するため、本発明者らは、まずは医薬組成物を実際に製造してみた。しかるところ、医薬組成物ごとにペマフィブラートの含量にばらつきが生じ、医薬組成物中のペマフィブラートの含量の均質性(含量均一性)に問題が生じることが判明した。医薬組成物ごとにペマフィブラートの含量が大きく異なれば、医薬組成物間で有効性・安全性にばらつきが生じることにもなりかねない。
したがって、本発明の課題は、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有し、均質性に優れる医薬組成物を提供することにある。
However, the manufacturability of a pharmaceutical composition such as homogeneity is greatly affected by the physical and chemical properties of the compounding ingredients, and the properties are often unpredictable from the chemical structure and the like, and the pharmaceutical composition. It is not uncommon for problems to become apparent only after the product is actually manufactured. Therefore, it usually takes a lot of trial and error to establish a technique for ensuring the homogeneity of a pharmaceutical composition.
It has only been reported that pemafibrates, salts thereof, or solvates thereof exhibit the above-mentioned pharmacological effects, and specific studies have been made so far on making them into pharmaceutical compositions. No reports have been made on the manufacturability such as homogeneity of pharmaceutical compositions.
Against this background, in order to develop a pharmaceutical composition containing pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof, the present inventors first actually produced the pharmaceutical composition. However, it has been found that the content of pemafibrate varies depending on the pharmaceutical composition, and a problem arises in the homogeneity of the content of pemafibrate in the pharmaceutical composition (content uniformity). If the content of pemafibrate differs greatly depending on the pharmaceutical composition, the efficacy and safety may vary among the pharmaceutical compositions.
Therefore, an object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition containing pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof and having excellent homogeneity.
そこで、本発明者らは、医薬組成物中でのペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の含量均一性の問題を解決すべくさらに鋭意検討したところ、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物(なお、以下、本明細書において、単に「成分(A)」と称することもある)を含有する医薬組成物に、さらに以下の成分1~7のうちいずれか(なお、以下、本明細書において、成分1~7をそれぞれ「成分(B-1)」、「成分(B-2)」、「成分(B-3)」、「成分(B-4)」、「成分(B-5)」、「成分(B-6)」、「成分(B-7)」と称し、また、「成分(B-1)~(B-7)よりなる群から選ばれる1種以上」を「成分(B)」と称することもある。): Therefore, the present inventors have further studied in order to solve the problem of content uniformity of pemafibrato or a salt thereof or a solvate thereof in a pharmaceutical composition, and as a result, pemafibrate or a salt thereof or a solvent thereof has been further investigated. In addition to a pharmaceutical composition containing a Japanese product (hereinafter, also referred to simply as "ingredient (A)" in the present specification), any one of the following components 1 to 7 (hereinafter, the present invention). In the specification, the components 1 to 7 are referred to as "component (B-1)", "component (B-2)", "component (B-3)", "component (B-4)", and "component (B)", respectively. -5) ”,“ component (B-6) ”,“ component (B-7) ”, and“ one or more selected from the group consisting of components (B-1) to (B-7) ” May be referred to as "component (B)".) :.
1.クロスカルメロース、カルメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロースに代表される、セルロースエーテル類;
2.α化デンプン、トウモロコシデンプン、カルボキシメチルスターチナトリウムに代表される、デンプン類;
3.クロスポビドン、ポリビニルピロリドンに代表される、ポビドン類;
4.含水ケイ酸マグネシウム、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸に代表される、ケイ酸化合物;
5.マクロゴール、マンニトールに代表される、多価アルコール;
6.ラウリル硫酸ナトリウムに代表される、アルキル硫酸エステル類;
7.アミノアルキルメタクリレートコポリマーE、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー、乾燥メタクリル酸コポリマーLD、メタクリル酸コポリマーS、メタクリル酸コポリマーLに代表される、(メタ)アクリル酸系重合体類;
を含有せしめることにより、医薬組成物中のペマフィブラートの含量均一性が改善されることを見出し、本発明を完成した。
1. 1. Cellulose ethers typified by croscarmellose, carmellose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, methyl cellulose, ethyl cellulose;
2. 2. Starches typified by pregelatinized starch, corn starch, sodium carboxymethyl starch;
3. 3. Povidones represented by crospovidone and polyvinylpyrrolidone;
4. Silicic acid compounds typified by hydrous magnesium silicate, hydrous silicon dioxide, and light anhydrous silicic acid;
5. Multivalent alcohols such as macrogol and mannitol;
6. Alkyl sulfate esters represented by sodium lauryl sulfate;
7. (Meta) acrylic acid-based polymers represented by aminoalkyl methacrylate copolymer E, ammonioalkyl methacrylate copolymer, dried methacrylic acid copolymer LD, methacrylic acid copolymer S, and methacrylic acid copolymer L;
The present invention has been completed by finding that the content uniformity of pemafibrate in a pharmaceutical composition is improved by containing the above.
すなわち、本発明は、次の成分(A)及び(B):
(A)ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物;
(B)次の成分(B-1)~(B-7)よりなる群から選ばれる1種以上;
(B-1)セルロースエーテル類
(B-2)デンプン類
(B-3)ポビドン類
(B-4)ケイ酸化合物
(B-5)多価アルコール
(B-6)アルキル硫酸エステル類
(B-7)(メタ)アクリル酸系重合体類
を含有する、医薬組成物を提供するものである。
That is, in the present invention, the following components (A) and (B):
(A) Pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof;
(B) One or more selected from the group consisting of the following components (B-1) to (B-7);
(B-1) Cellulose ethers (B-2) Starches (B-3) Povidones (B-4) Silica compounds (B-5) Polyhydric alcohols (B-6) Alkyl sulfate esters (B-) 7) Provided is a pharmaceutical composition containing (meth) acrylic acid-based polymers.
また、本発明は、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物に、成分(B-1)~(B-7)よりなる群から選ばれる1種以上を含有せしめる工程を含む、医薬組成物中のペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の含量均一性の改善方法を提供するものである。 Further, the present invention is a step of incorporating one or more selected from the group consisting of the components (B-1) to (B-7) into a pharmaceutical composition containing pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof. The present invention provides a method for improving the content uniformity of pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof in a pharmaceutical composition.
本発明によれば、医薬組成物中のペマフィブラートの含量均一性が改善され、均質性に優れる医薬組成物を提供することができる。 According to the present invention, the uniformity of the content of pemafibrate in a pharmaceutical composition is improved, and it is possible to provide a pharmaceutical composition having excellent homogeneity.
<ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物(成分(A))>
本明細書において「ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物」には、ペマフィブラート(化学名:(2R)-2-[3-({1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル[3-(4-メトキシフェノキシ)プロピル]アミノ}メチル)フェノキシ]ブタン酸((2R)-2-[3-([1,3-Benzoxazol-2-yl[3-(4-methoxyphenoxy)propyl]amino]methyl)phenoxy]butanoic acid)、国際一般名:Pemafibrate)そのもののほか、ペマフィブラートの薬学上許容される塩、さらにはペマフィブラートやその薬学上許容される塩と、水やアルコール(例えば、エタノール)等との溶媒和物も含まれる。薬学上許容される塩としては特に限定されないが、例えば、酸付加塩や塩基付加塩等が挙げられる。酸付加塩としては、具体的には、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩のような無機酸との酸付加塩;安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、酢酸塩等の有機酸との酸付加塩が挙げられる。また、塩基付加塩としては、具体的には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等の金属塩;アンモニア、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、コリジン、ルチジン等のアミンとの塩;リシン、アルギニン、シンコニン、シンコニジン等の有機塩基との塩基付加塩等が挙げられる。
<Pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof (component (A))>
As used herein, the term "pemafibrate or a salt thereof or a mixture thereof" refers to pemafibrate (chemical name: (2R) -2- [3-({1,3-benzoxazole-2-yl [3-). (4-methoxyphenoxy) propyl] amino} methyl) phenoxy] butanoic acid ((2R) -2- [3-([1,3-Benzoxazol-2-yl [3- (4-methoxyphenoxy) propyl] amino] methyl ) Phenoxy] butanoic acid), international generic name: Pemafibrate) itself, as well as pharmaceutically acceptable salts of pemafibrate, as well as pemafibrate and its pharmaceutically acceptable salts, water, alcohol (eg, ethanol), etc. Also included is a pemafibrate with. The pharmaceutically acceptable salt is not particularly limited, and examples thereof include acid addition salts and base addition salts. Specific examples of the acid addition salt include acid addition salts with inorganic acids such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, nitrate and phosphate; benzoate and methane. Examples thereof include acid addition salts with organic acids such as sulfonates, ethane sulfonates, benzene sulfonates, p-toluene sulfonates, maleates, fumarates, tartrates, citrates and acetates. .. Specific examples of the base addition salt include metal salts such as sodium salt, potassium salt, lithium salt, calcium salt and magnesium salt; salts with amines such as ammonia, trimethylamine, triethylamine, pyridine, colidine and rutidin; Examples thereof include base addition salts with organic bases such as lysine, arginine, cinconin and cinconidine.
ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の形状、大きさ等は特に限定されないが、第十七改正日本薬局方 レーザー回折法による粒子径測定法に従って一次粒子の平均粒子径を測定した場合、d50、d90はそれぞれ以下の通りであるのが好ましい。
d50:100μm以下であるのが好ましく、50μm以下であるのがより好ましく、20μm以下がさらにより好ましく、1~20μmであるのが特に好ましい。
d90:200μm以下であるのが好ましく、135μm以下であるのがより好ましく、80μm以下であるのがさらに好ましく、1~80μmであるのが特に好ましい。
The shape, size, etc. of pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof are not particularly limited, but when the average particle size of the primary particles is measured according to the particle size measurement method by the 17th revised Japanese Pharmacopoeia laser diffraction method, It is preferable that d50 and d90 are as follows, respectively.
d50: It is preferably 100 μm or less, more preferably 50 μm or less, further preferably 20 μm or less, and particularly preferably 1 to 20 μm.
d90: It is preferably 200 μm or less, more preferably 135 μm or less, further preferably 80 μm or less, and particularly preferably 1 to 80 μm.
ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は公知の化合物であり、例えば、特許文献1、非特許文献1、米国特許第7,109,226号明細書に開示の方法により製造することができる。本発明においては、非特許文献1に記載の方法で製造できる、ペマフィブラートの結晶(好適には、第十七改正日本薬局方 融点測定法第1法に従って測定したとき、95~101℃、特に好適には97~100℃の融点を有する結晶)を用いるのが好ましい。なお、これらの文献の内容は、参照として本明細書に組み込まれる。 Pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof is a known compound and can be produced, for example, by the method disclosed in Patent Document 1, Non-Patent Document 1, US Pat. No. 7,109,226. .. In the present invention, crystals of pemafibrate that can be produced by the method described in Non-Patent Document 1 (preferably 95 to 101 ° C., particularly when measured according to the 17th revised Japanese Pharmacopoeia Melting Point Measurement Method 1). A crystal having a melting point of 97 to 100 ° C.) is preferably used. The contents of these documents are incorporated herein by reference.
医薬組成物におけるペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の含有量は特に限定されず、適用する疾患、製剤の種類、服用者の性別、年齢、症状等に応じて適宜検討して決定することができる。例えば、1日あたり、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を、ペマフィブラートのフリー体に換算して0.05~0.8mg、より好適には0.075~0.6mg、特に好適には0.1~0.4mg服用できる量を含有せしめることができる。
医薬組成物におけるペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の含有量としては、医薬組成物全質量に対して、ペマフィブラートのフリー体換算で、0.01~5質量%であるのが好ましく、0.025~1質量%であるのがより好ましく、0.05~0.5質量%であるのが特に好ましい。本発明によれば、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物がこのような低含量の場合であっても、良好な含量均一性が得られる。
The content of pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof in the pharmaceutical composition is not particularly limited, and is appropriately examined and determined according to the disease to be applied, the type of the pharmaceutical product, the gender, age, symptom, etc. of the user. be able to. For example, per day, pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof is converted into a free form of pemafibrate at 0.05 to 0.8 mg, more preferably 0.075 to 0.6 mg, particularly preferable. Can contain 0.1 to 0.4 mg in an amount that can be taken.
The content of pemafibrate or a salt thereof or a mixture thereof in the pharmaceutical composition is preferably 0.01 to 5% by mass in terms of the free form of pemafibrate with respect to the total mass of the pharmaceutical composition. , 0.025 to 1% by mass, more preferably 0.05 to 0.5% by mass. According to the present invention, good content uniformity can be obtained even when the pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof has such a low content.
<セルロースエーテル類(成分(B-1))>
本明細書において「セルロースエーテル類」とは、セルロースのヒドロキシ基の全部又は一部がエーテル結合を形成した化合物及びその塩よりなる群から選ばれる1種以上を意味する。なお、当該セルロースエーテル類は、エーテル化のほか、必要に応じてエステル化、架橋形成等、更なる修飾がセルロースになされたものでもよい。ここで塩としては特に限定されず、具体的には例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩等の第2族元素の金属との塩等が挙げられる。また、セルロースエーテル類の平均重合度や性状(結晶形)等は特に限定されないが、平均重合度は好ましくは10~10000である。
こうしたセルロースエーテル類としては、具体的には例えば、メチルセルロース、エチルセルロース等のアルキルセルロース又はその塩;ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等のヒドロキシアルキルセルロース又はその塩;ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒプロメロース、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、ヒプロメロースフタル酸エステル等のアルキル(ヒドロキシアルキル)セルロース若しくはその誘導体(エステル誘導体)又はそれらの塩;カルメロース、カルメロースカリウム、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、カルボキシメチルエチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム等のカルボキシアルキルセルロース若しくはその誘導体(架橋重合物)又はそれらの塩などが挙げられ、これらのうち1種を単独で用いても2種以上を組み合わせて用いてもよい。なお、当該セルロースエーテル類におけるアルキル基としては特に限定されないが、炭素数1~6の直鎖状又は分岐状のアルキル基が好ましい。また、ヒドロキシアルキルセルロースにおけるヒドロキシアルコキシ基の置換度は特に限定されるものではなく、例えば、ヒドロキシプロピルセルロースには、低置換度でないヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースのいずれもが包含される。ここで、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとは、第十七改正日本薬局方に記載された、乾燥させたときにヒドロキシプロポキシ基が5.0~16.0%定量されるヒドロキシプロピルセルロースをいうものとする。
<Cellulose ethers (component (B-1))>
As used herein, the term "cellulose ethers" means one or more selected from the group consisting of compounds in which all or part of the hydroxy groups of cellulose form an ether bond and salts thereof. In addition to etherification, the cellulose ethers may be further modified to cellulose, such as esterification and crosslink formation, if necessary. Here, the salt is not particularly limited, and specific examples thereof include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; and salts with metals of Group 2 elements such as calcium salt and magnesium salt. The average degree of polymerization and properties (crystal form) of the cellulose ethers are not particularly limited, but the average degree of polymerization is preferably 10 to 10000.
Specific examples of such cellulose ethers include alkyl cellulose such as methyl cellulose and ethyl cellulose or a salt thereof; hydroxyalkyl cellulose such as hydroxyethyl cellulose and hydroxypropyl cellulose or a salt thereof; hydroxyethyl methyl cellulose, hypromellose and hypromellose acetate succinic acid. Alkyl (hydroxyalkyl) cellulose such as ester, hypromellose phthalate ester or a derivative thereof (ester derivative) or a salt thereof; carmellose, carmellose potassium, carmellose calcium, carmellose sodium, carboxymethyl ethyl cellulose, croscarmellose sodium Examples thereof include carboxyalkyl cellulose or a derivative thereof (crosslinked polymer) or a salt thereof, and one of them may be used alone or two or more thereof may be used in combination. The alkyl group in the cellulose ethers is not particularly limited, but a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms is preferable. Further, the degree of substitution of the hydroxyalkoxy group in hydroxyalkyl cellulose is not particularly limited, and for example, hydroxypropyl cellulose includes both hydroxypropyl cellulose having a non-low substitution degree and hydroxypropyl cellulose having a low substitution degree. .. Here, the low-degree-of-substitution hydroxypropyl cellulose refers to hydroxypropyl cellulose described in the 17th revised Japanese Pharmacopoeia in which hydroxypropoxy groups are quantified by 5.0 to 16.0% when dried. And.
セルロースエーテル類としては、含量均一性の改善作用の観点から、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、アルキル(ヒドロキシアルキル)セルロース、カルボキシアルキルセルロース及びカルボキシアルキルセルロースの架橋重合物並びにそれらの塩よりなる群から選ばれる1種以上が好ましく、C1-C6アルキルセルロース、ヒドロキシC1-C6アルキルセルロース、C1-C6アルキル(ヒドロキシC1-C6アルキル)セルロース、カルボキシC1-C6アルキルセルロース及びカルボキシC1-C6アルキルセルロースの架橋重合物並びにそれらの塩よりなる群から選ばれる1種以上がより好ましく、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、カルメロース及びクロスカルメロース並びにそれらの塩よりなる群から選ばれる1種以上がさらに好ましく、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、カルメロース、カルメロースカリウム、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム及びクロスカルメロースナトリウムよりなる群から選ばれる1種以上がさらに好ましく、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム及びクロスカルメロースナトリウムよりなる群から選ばれる1種以上がさらに好ましく、エチルセルロースが特に好ましい。ヒドロキシプロピルセルロースとしては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。また、医薬組成物(特に固形製剤)の製造の容易性の観点から、セルロースエーテル類としては、常温(15~25℃のいずれかの温度)において固体のものが好ましい。 Cellulose ethers are selected from the group consisting of alkyl cellulose, hydroxyalkyl cellulose, alkyl (hydroxyalkyl) cellulose, cross-linked polymers of carboxyalkyl cellulose and carboxyalkyl cellulose, and salts thereof from the viewpoint of improving the content uniformity. Preferably one or more of these, cross-linked polymers of C1-C6 alkyl cellulose, hydroxy C1-C6 alkyl cellulose, C1-C6 alkyl (hydroxy C1-C6 alkyl) cellulose, carboxy C1-C6 alkyl cellulose and carboxy C1-C6 alkyl cellulose. In addition, one or more selected from the group consisting of salts thereof is more preferable, and one or more selected from the group consisting of methyl cellulose, ethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hypromellose, carmellose and croscarmellose and salts thereof are further preferable, and methyl cellulose is more preferable. , Ethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hypromellose, carmellose, carmellose potassium, carmellose calcium, carmellose sodium and croscarmellose sodium, more preferably one or more selected from the group consisting of methyl cellulose, ethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hypromellose, One or more selected from the group consisting of carmellose, carmellose calcium, carmellose sodium and croscarmellose sodium is more preferable, and ethyl cellulose is particularly preferable. As the hydroxypropyl cellulose, low-degree-of-substitution hydroxypropyl cellulose is preferable. Further, from the viewpoint of ease of production of a pharmaceutical composition (particularly a solid preparation), the cellulose ethers are preferably solid at room temperature (any temperature of 15 to 25 ° C.).
また、アルキルセルロース又はその塩のアルコキシ基の置換率は、20~70%の範囲が好ましく、40~60%の範囲がより好ましい。なお、アルキルセルロース又はその塩のアルコキシ基の置換率の定量は、第十七改正日本薬局方に記載のメチルセルロースのメトキシ基の定量方法に準じて行う。また、アルキルセルロース又はその塩の粘度は、0.1~5000mPa・sが好ましく、1~200mPa・sがより好ましい。なお、アルキルセルロース又はその塩の粘度測定は、第十七改正日本薬局方に記載のメチルセルロースの粘度測定法に準じて行う。
なお、これらのセルロースエーテル類はいずれも公知の成分であり、公知の方法により製造しても良く、また、市販品を使用しても良い。なお、こうした市販品としては例えば、エトセル(ダウケミカル日本(株))、CMEC(フロイント産業(株))、NS-300(三栄源エフ・エフ・アイ(株))、ECG-505(三栄源エフ・エフ・アイ(株))、セロゲン(三栄源エフ・エフ・アイ(株))、Ac-Di-Sol(旭化成(株))、HEC(住友精化(株))、ヒドロキシプロピルセルロース(日本曹達(株))、信越AQOAT(信越化学工業(株))、METOLOSE90SH-SR(信越化学工業(株))、HPMCP(信越化学工業(株))、METOLOSE SM(信越化学工業(株))、TC-5(三栄源エフ・エフ・アイ(株))、L-HPC(信越化学工業(株))等が挙げられる。
The substitution rate of the alkoxy group of alkyl cellulose or a salt thereof is preferably in the range of 20 to 70%, more preferably in the range of 40 to 60%. The substitution rate of the alkoxy group of alkyl cellulose or a salt thereof is quantified according to the method for quantifying the methoxy group of methyl cellulose described in the 17th revised Japanese Pharmacopoeia. The viscosity of alkyl cellulose or a salt thereof is preferably 0.1 to 5000 mPa · s, more preferably 1 to 200 mPa · s. The viscosity of alkyl cellulose or a salt thereof is measured according to the method for measuring the viscosity of methyl cellulose described in the 17th revised Japanese Pharmacopoeia.
All of these cellulose ethers are known components, and may be produced by a known method, or commercially available products may be used. Examples of such commercially available products include Etocell (Dow Chemical Japan Co., Ltd.), CMEC (Freund Sangyo Co., Ltd.), NS-300 (Saneigen FFI Co., Ltd.), and ECG-505 (Saneigen Co., Ltd.). FFI Co., Ltd.), Cellogen (Saneigen FFI Co., Ltd.), Ac-Di-Sol (Asahi Kasei Co., Ltd.), HEC (Sumitomo Seika Co., Ltd.), Hydroxypropyl cellulose ( Nippon Soda Co., Ltd., Shin-Etsu AQOAT (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), METOROSE90SH-SR (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), HPMCP (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), METOROSE SM (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) , TC-5 (Sanei Gen FFI Co., Ltd.), L-HPC (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) and the like.
医薬組成物におけるセルロースエーテル類の含有量は特に限定されず、製剤の種類、服用者の性別、年齢、症状等に応じて適宜検討して決定することができるが、含量均一性の改善作用の観点から、医薬組成物全質量に対してセルロースエーテル類の合計量として、0.5~30質量%であるのが好ましく、1~20質量%であるのがより好ましく、1.5~15質量%であるのがさらに好ましく、2~10質量%であるのが特に好ましい。 The content of the cellulose ethers in the pharmaceutical composition is not particularly limited and can be appropriately examined and determined according to the type of the pharmaceutical product, the gender, age, symptoms, etc. of the user, but the effect of improving the uniformity of the content is achieved. From the viewpoint, the total amount of the cellulose ethers is preferably 0.5 to 30% by mass, more preferably 1 to 20% by mass, and 1.5 to 15% by mass with respect to the total mass of the pharmaceutical composition. It is more preferably%, and particularly preferably 2 to 10% by mass.
また、セルロースエーテル類としてアルキルセルロース又はその塩を使用する場合、アルキルセルロース又はその塩の含有量としては、含量均一性の改善作用の観点から、医薬組成物全質量に対して、0.6~22質量%が好ましく、1.1~19質量%がより好ましく、2~8質量%が特に好ましい。 When alkyl cellulose or a salt thereof is used as the cellulose ethers, the content of the alkyl cellulose or a salt thereof is 0.6 to 0.6 to the total mass of the pharmaceutical composition from the viewpoint of improving the content uniformity. 22% by mass is preferable, 1.1 to 19% by mass is more preferable, and 2 to 8% by mass is particularly preferable.
また、セルロースエーテル類としてヒドロキシアルキルセルロース又はその塩を使用する場合、ヒドロキシアルキルセルロース又はその塩の含有量としては、含量均一性の改善作用の観点から、医薬組成物全質量に対して、0.7~24質量%が好ましく、1.2~18質量%がより好ましく、3~8質量%が特に好ましい。
また、セルロースエーテル類としてアルキル(ヒドロキシアルキル)セルロース若しくはその誘導体又はそれらの塩を使用する場合、アルキル(ヒドロキシアルキル)セルロース若しくはその誘導体又はそれらの塩の含有量としては、含量均一性の改善作用の観点から、医薬組成物全質量に対して、0.8~26質量%が好ましく、1.3~17質量%がより好ましく、4~9質量%が特に好ましい。
また、セルロースエーテル類としてカルボキシアルキルセルロース若しくはその誘導体又はそれらの塩を使用する場合、カルボキシアルキルセルロース若しくはその誘導体又はそれらの塩の含有量としては、含量均一性の改善作用の観点から、医薬組成物全質量に対して、0.9~28質量%が好ましく、1.4~16質量%がより好ましく、1.6~9質量%が特に好ましい。
When hydroxyalkyl cellulose or a salt thereof is used as the cellulose ethers, the content of hydroxyalkyl cellulose or a salt thereof is 0. 7 to 24% by mass is preferable, 1.2 to 18% by mass is more preferable, and 3 to 8% by mass is particularly preferable.
When alkyl (hydroxyalkyl) cellulose or a derivative thereof or a salt thereof is used as the cellulose ethers, the content of the alkyl (hydroxyalkyl) cellulose or a derivative thereof or a salt thereof has an effect of improving the content uniformity. From the viewpoint, 0.8 to 26% by mass is preferable, 1.3 to 17% by mass is more preferable, and 4 to 9% by mass is particularly preferable with respect to the total mass of the pharmaceutical composition.
When carboxyalkyl cellulose or a derivative thereof or a salt thereof is used as the cellulose ethers, the content of the carboxyalkyl cellulose or a derivative thereof or a salt thereof is a pharmaceutical composition from the viewpoint of improving the content uniformity. It is preferably 0.9 to 28% by mass, more preferably 1.4 to 16% by mass, and particularly preferably 1.6 to 9% by mass with respect to the total mass.
医薬組成物における、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物とセルロースエーテル類との含有質量比率は特に限定されないが、含量均一性の改善作用の観点から、ペマフィブラートのフリー体換算で1質量部に対し、セルロースエーテル類を合計で3~200質量部含有するのが好ましく、5~150質量部含有するのがより好ましく、10~100質量部含有するのが特に好ましい。 The content mass ratio of pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof and cellulose ethers in the pharmaceutical composition is not particularly limited, but from the viewpoint of improving the content uniformity, 1 mass in terms of free form of pemafibrate. The total amount of the cellulose ethers is preferably 3 to 200 parts by mass, more preferably 5 to 150 parts by mass, and particularly preferably 10 to 100 parts by mass.
また、セルロースエーテル類としてアルキルセルロース又はその塩を使用する場合、医薬組成物における、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物とアルキルセルロース又はその塩との含有質量比率は特に限定されないが、含量均一性の改善作用の観点から、ペマフィブラートのフリー体換算で1質量部に対し、アルキルセルロース又はその塩を合計で4~160質量部含有するのが好ましく、6~110質量部含有するのがより好ましく、20~60質量部含有するのが特に好ましい。
また、セルロースエーテル類としてヒドロキシアルキルセルロース又はその塩を使用する場合、医薬組成物における、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物とヒドロキシアルキルセルロース又はその塩との含有質量比率は特に限定されないが、含量均一性の改善作用の観点から、ペマフィブラートのフリー体換算で1質量部に対し、ヒドロキシアルキルセルロース又はその塩を合計で4~170質量部含有するのが好ましく、7~120質量部含有するのがより好ましく、20~100質量部含有するのが更に好ましく、30~70質量部含有するのが特に好ましい。
また、セルロースエーテル類としてアルキル(ヒドロキシアルキル)セルロース若しくはその誘導体又はそれらの塩を使用する場合、医薬組成物における、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物とアルキル(ヒドロキシアルキル)セルロース若しくはその誘導体又はそれらの塩との含有質量比率は特に限定されないが、含量均一性の改善作用の観点から、ペマフィブラートのフリー体換算で1質量部に対し、アルキル(ヒドロキシアルキル)セルロース若しくはその誘導体又はそれらの塩を合計で4~180質量部含有するのが好ましく、8~130質量部含有するのがより好ましく、20~100質量部含有するのが更に好ましく、40~80質量部含有するのが特に好ましい。
また、セルロースエーテル類としてカルボキシアルキルセルロース若しくはその誘導体又はそれらの塩を使用する場合、医薬組成物における、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物とカルボキシアルキルセルロース若しくはその誘導体又はそれらの塩との含有質量比率は特に限定されないが、含量均一性の改善作用の観点から、ペマフィブラートのフリー体換算で1質量部に対し、カルボキシアルキルセルロース若しくはその誘導体又はそれらの塩を合計で4~190質量部含有するのが好ましく、9~140質量部含有するのがより好ましく、14~100質量部含有するのが更に好ましく、19~90質量部含有するのが特に好ましい。
When alkyl cellulose or a salt thereof is used as the cellulose ethers, the content mass ratio of pemafibrate or a salt thereof or a solvent thereof and alkyl cellulose or a salt thereof in the pharmaceutical composition is not particularly limited, but the content is not particularly limited. From the viewpoint of improving uniformity, it is preferable to contain 4 to 160 parts by mass of alkyl cellulose or a salt thereof in total, and 6 to 110 parts by mass, based on 1 part by mass of pemafibrate in terms of free form. It is more preferable, and it is particularly preferable to contain 20 to 60 parts by mass.
When hydroxyalkyl cellulose or a salt thereof is used as the cellulose ethers, the mass ratio of pemafibrate or a salt thereof or a solvent thereof and hydroxyalkyl cellulose or a salt thereof in the pharmaceutical composition is not particularly limited. From the viewpoint of improving the content uniformity, it is preferable to contain hydroxyalkylcellulose or a salt thereof in a total amount of 4 to 170 parts by mass, and 7 to 120 parts by mass with respect to 1 part by mass in terms of free form of pemafibrate. It is more preferable to contain 20 to 100 parts by mass, and particularly preferably 30 to 70 parts by mass.
When alkyl (hydroxyalkyl) cellulose or a derivative thereof or a salt thereof is used as the cellulose ethers, pemafibrato or a salt thereof or a solvent thereof and alkyl (hydroxyalkyl) cellulose or a derivative thereof in a pharmaceutical composition are used. The content mass ratio with the salt thereof is not particularly limited, but from the viewpoint of improving the content uniformity, alkyl (hydroxyalkyl) cellulose or a derivative thereof or a derivative thereof per 1 part by mass in terms of free form of pemafibrate. The total amount of the salt is preferably 4 to 180 parts by mass, more preferably 8 to 130 parts by mass, further preferably 20 to 100 parts by mass, and particularly preferably 40 to 80 parts by mass. ..
When carboxyalkyl cellulose or a derivative thereof or a salt thereof is used as the cellulose ethers, pemafibrate or a salt thereof or a solvent thereof and carboxyalkyl cellulose or a derivative thereof or a salt thereof in a pharmaceutical composition are used. The content mass ratio is not particularly limited, but from the viewpoint of improving the content uniformity, a total of 4 to 190 parts by mass of carboxyalkyl cellulose or a derivative thereof or a salt thereof is added to 1 part by mass in terms of free form of pemafibrato. It is preferably contained, more preferably 9 to 140 parts by mass, further preferably 14 to 100 parts by mass, and particularly preferably 19 to 90 parts by mass.
<デンプン類(成分(B-2))>
本明細書において「デンプン類」とは、デンプンそのもの、デンプンのヒドロキシ基の全部又は一部がエーテル結合を形成したもの、及びそれらの誘導体、並びにそれらの塩よりなる群から選ばれる1種以上を意味する。なお、デンプン類には、糊化、老化等の処理がなされたものも含まれる。また、上記誘導体には、デンプンやそのエーテル化物に、必要に応じてエステル化、架橋形成、加水分解等、更なる修飾がなされたものが包含される。ここで塩としては特に限定されず、具体的には例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩等の第2族元素の金属との塩等が挙げられる。
こうしたデンプン類としては、具体的には例えば、アルファ化デンプン、コムギデンプン、コメデンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、部分アルファー化デンプン、小麦粉、米粉、半消化デンプン等のデンプン又はその塩;ヒドロキシプロピルスターチ等の、デンプンのヒドロキシアルキルエーテル又はその塩;カルボキシメチルスターチナトリウム等の、デンプンのカルボキシアルキルエーテル又はその塩などが挙げられ、これらのうち1種を単独で用いても2種以上を組み合わせて用いてもよい。なお、当該デンプン類におけるアルキル基としては特に限定されないが、炭素数1~6の直鎖状又は分岐状のアルキル基が好ましい。
<Starch (ingredient (B-2))>
As used herein, the term "starch" refers to one or more selected from the group consisting of starch itself, starch in which all or part of the hydroxy groups of starch form an ether bond, derivatives thereof, and salts thereof. means. The starches include those that have been subjected to treatments such as gelatinization and aging. Further, the above-mentioned derivative includes starch and its etherified product which have been further modified by esterification, cross-linking formation, hydrolysis and the like, if necessary. Here, the salt is not particularly limited, and specific examples thereof include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; and salts with metals of Group 2 elements such as calcium salt and magnesium salt.
Specific examples of such starches include starches such as pregelatinized starch, wheat starch, rice starch, corn starch, potato starch, partially pregelatinized starch, wheat flour, rice flour, and semi-digested starch, or salts thereof; hydroxypropyl starch. Such as, hydroxyalkyl ether of starch or a salt thereof; carboxyalkyl ether of starch such as carboxymethyl starch sodium or a salt thereof, etc., and one of them may be used alone or two or more thereof may be used in combination. May be. The alkyl group in the starches is not particularly limited, but a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms is preferable.
デンプン類としては、含量均一性の改善作用の観点から、デンプン、デンプンのヒドロキシアルキルエーテル及びデンプンのカルボキシアルキルエーテル並びにそれらの塩よりなる群から選ばれる1種以上が好ましく、デンプン、デンプンのヒドロキシC1-C6アルキルエーテル及びデンプンのカルボキシC1-C6アルキルエーテル並びにそれらの塩よりなる群から選ばれる1種以上がより好ましく、デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ及びカルボキシメチルスターチ並びにそれらの塩よりなる群から選ばれる1種以上がさらに好ましく、デンプン及びカルボキシメチルスターチナトリウムよりなる群から選ばれる1種以上が特に好ましい。また、医薬組成物(特に固形製剤)の製造の容易性の観点から、デンプン類としては、常温(15~25℃のいずれかの温度)において固体のものが好ましい。
なお、これらのデンプン類はいずれも公知の成分であり、公知の方法により製造しても良く、また、市販品を使用しても良い。なお、こうした市販品としては例えば、LYCATAB PGS(ロケットジャパン(株))、GLYCOLYS(ロケットジャパン(株))、デンプン(溶性)(キシダ化学(株))、トウモロコシデンプン(三栄源エフ・エフ・アイ(株))、バレイショデンプン(純正化学(株))、HPS-101(フロイント産業(株))、LYCATABC(ロケット・ジャパン(株))等が挙げられる。
As the starches, one or more selected from the group consisting of starch, hydroxyalkyl ether of starch, carboxyalkyl ether of starch and salts thereof is preferable from the viewpoint of improving the uniformity of content, and hydroxy C1 of starch and starch. -One or more selected from the group consisting of carboxy C1-C6 alkyl ether of C6 alkyl ether and starch and salts thereof is more preferable, and one selected from the group consisting of starch, hydroxypropyl starch and carboxymethyl starch and salts thereof 1 More than one species is more preferred, and one or more species selected from the group consisting of starch and sodium carboxymethyl starch is particularly preferred. Further, from the viewpoint of easiness of producing a pharmaceutical composition (particularly a solid preparation), the starches are preferably solid at room temperature (any temperature of 15 to 25 ° C.).
All of these starches are known components and may be produced by a known method, or commercially available products may be used. Examples of such commercially available products include LYCATAB PGS (Rocket Japan Co., Ltd.), GLYCOLYS (Rocket Japan Co., Ltd.), starch (soluble) (Kishida Chemical Co., Ltd.), and corn starch (Saneigen FFI). (Co., Ltd.), potato starch (Genuine Chemical Co., Ltd.), HPS-101 (Freund Sangyo Co., Ltd.), LYCATABC (Rocket Japan Co., Ltd.) and the like.
医薬組成物におけるデンプン類の含有量は特に限定されず、製剤の種類、服用者の性別、年齢、症状等に応じて適宜検討して決定することができるが、含量均一性の改善作用の観点から、医薬組成物全質量に対してデンプン類の合計量として、0.5~50質量%であるのが好ましく、1~40質量%であるのがより好ましく、1.5~30質量%であるのがさらに好ましく、2~20質量%であるのが特に好ましい。 The content of starch in the pharmaceutical composition is not particularly limited and can be appropriately examined and determined according to the type of the pharmaceutical product, the gender, age, symptoms, etc. of the user, but from the viewpoint of improving the content uniformity. Therefore, the total amount of starches is preferably 0.5 to 50% by mass, more preferably 1 to 40% by mass, and 1.5 to 30% by mass with respect to the total mass of the pharmaceutical composition. It is more preferably present, and particularly preferably 2 to 20% by mass.
また、デンプン類としてデンプンを使用する場合、デンプンの含有量としては、含量均一性の改善作用の観点から、医薬組成物全質量に対して、0.6~47質量%が好ましく、1.1~38質量%がより好ましく、1.6~28質量%が特に好ましい。
また、デンプン類としてデンプンのカルボキシアルキルエーテル又はその塩を使用する場合、デンプンのカルボキシアルキルエーテル又はその塩の含有量としては、含量均一性の改善作用の観点から、医薬組成物全質量に対して、0.8~45質量%が好ましく、1.3~36質量%がより好ましく、1.7~26質量%が特に好ましい。
When starch is used as starches, the starch content is preferably 0.6 to 47% by mass, preferably 0.1 to 47% by mass, based on the total mass of the pharmaceutical composition from the viewpoint of improving the content uniformity. -38% by mass is more preferable, and 1.6 to 28% by mass is particularly preferable.
When starch carboxyalkyl ether or a salt thereof is used as starches, the content of starch carboxyalkyl ether or a salt thereof is based on the total mass of the pharmaceutical composition from the viewpoint of improving the content uniformity. , 0.8 to 45% by mass, more preferably 1.3 to 36% by mass, and particularly preferably 1.7 to 26% by mass.
医薬組成物における、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物とデンプン類との含有質量比率は特に限定されないが、含量均一性の改善作用の観点から、ペマフィブラートのフリー体換算で1質量部に対し、デンプン類を合計で5~400質量部含有するのが好ましく、15~300質量部含有するのがより好ましく、20~200質量部含有するのが特に好ましい。 The content mass ratio of pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof and starches in the pharmaceutical composition is not particularly limited, but from the viewpoint of improving the content uniformity, 1 part by mass in terms of free form of pemafibrate. On the other hand, it is preferable to contain starches in a total amount of 5 to 400 parts by mass, more preferably 15 to 300 parts by mass, and particularly preferably 20 to 200 parts by mass.
また、デンプン類としてデンプンを使用する場合、医薬組成物における、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物とデンプンとの含有質量比率は特に限定されないが、含量均一性の改善作用の観点から、ペマフィブラートのフリー体換算で1質量部に対し、デンプンを合計で7~380質量部含有するのが好ましく、16~280質量部含有するのがより好ましく、30~190質量部含有するのが特に好ましい。
また、デンプン類としてデンプンのカルボキシアルキルエーテル又はその塩を使用する場合、医薬組成物における、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物とデンプンのカルボキシアルキルエーテル又はその塩との含有質量比率は特に限定されないが、含量均一性の改善作用の観点から、ペマフィブラートのフリー体換算で1質量部に対し、デンプンのカルボキシアルキルエーテル又はその塩を合計で9~370質量部含有するのが好ましく、17~270質量部含有するのがより好ましく、40~180質量部含有するのが特に好ましい。
When starch is used as starches, the content mass ratio of pemafibrate or a salt thereof or a mixture thereof and starch in the pharmaceutical composition is not particularly limited, but from the viewpoint of improving the content uniformity. It is preferable to contain 7 to 380 parts by mass of starch in total, more preferably 16 to 280 parts by mass, and particularly preferably 30 to 190 parts by mass with respect to 1 part by mass of pemafibrate in terms of free form. preferable.
In addition, when carboxyalkyl ether of starch or a salt thereof is used as starches, the content mass ratio of pemafibrate or a salt thereof or a solvent thereof and carboxyalkyl ether of starch or a salt thereof in a pharmaceutical composition is particularly high. From the viewpoint of improving the content uniformity, it is preferable to contain 9 to 370 parts by mass of carboxyalkyl ether of starch or a salt thereof in a total amount with respect to 1 part by mass in terms of free form of pemafibrato. It is more preferably contained in an amount of about 270 parts by mass, and particularly preferably 40 to 180 parts by mass.
<ポビドン類(成分(B-3))>
本明細書において「ポビドン類」とは、1-ビニル-2-ピロリドンの重合物を意味し、1-ビニル-2-ピロリドンのホモポリマーだけでなく、1-ビニル-2-ピロリドンと他の重合性化合物との共重合体を包含する概念である。また、重合物は、非架橋重合物でも架橋重合物でもよい。
また、1-ビニル-2-ピロリドンの直鎖重合物(ポビドン)において、そのK値は特に限定されないが、表示のK値として12~90のものが好ましく、25~90のものが特に好ましい。
こうしたポビドン類としては、具体的には例えば、ポビドン等の1-ビニル-2-ピロリドンの直鎖重合物(なお、ポビドンについて、そのK値は特に限定されず、表示のK値としては、例えば12、17、25、30及び90のものが例示される);コポリビドン等の1-ビニル-2-ピロリドンと酢酸ビニルとの共重合体;クロスポビドン等の1-ビニル-2-ピロリドンの架橋重合物等が挙げられ、これらのうち1種を単独で用いても2種以上を組み合わせて用いてもよい。
ポビドン類としては、含量均一性の改善作用の観点から、ポビドン、コポリビドン及びクロスポビドンよりなる群から選ばれる1種以上が好ましく、ポビドン及びクロスポビドンよりなる群から選ばれる1種以上がより好ましく、クロスポビドンが特に好ましい。また、医薬組成物(特に固形製剤)の製造の容易性の観点から、ポビドン類としては、常温(15~25℃のいずれかの温度)において固体のものが好ましい。
なお、これらのポビドン類はいずれも公知の成分であり、公知の方法により製造しても良く、また、市販品を使用しても良い。なお、こうした市販品としては例えば、コリドンCL、コリドンVA64、コリドン(以上、BASFジャパン(株))等が挙げられる。
<Povidones (ingredient (B-3))>
As used herein, the term "povidones" means a polymer of 1-vinyl-2-pyrrolidone, which is not only a homopolymer of 1-vinyl-2-pyrrolidone, but also a polymerization of 1-vinyl-2-pyrrolidone and other polymers. It is a concept that includes a copolymer with a sex compound. Further, the polymer may be a non-crosslinked polymer or a crosslinked polymer.
The K value of the linear polymer (povidone) of 1-vinyl-2-pyrrolidone is not particularly limited, but the indicated K value is preferably 12 to 90, and particularly preferably 25 to 90.
Specific examples of such povidones include linear polymers of 1-vinyl-2-pyrrolidone such as povidone (the K value of povidone is not particularly limited, and the indicated K value may be, for example. 12, 17, 25, 30 and 90 are exemplified); a copolymer of 1-vinyl-2-pyrrolidone such as copolyvidone and vinyl acetate; cross-polymerization of 1-vinyl-2-pyrrolidone such as crospovidone. Items and the like may be mentioned, and one of them may be used alone or two or more of them may be used in combination.
As the povidones, one or more selected from the group consisting of povidone, copolyvidone and crospovidone is preferable, and one or more selected from the group consisting of povidone and crospovidone is more preferable, from the viewpoint of improving the content uniformity. Crosspovidone is particularly preferred. Further, from the viewpoint of ease of production of a pharmaceutical composition (particularly a solid preparation), the povidones are preferably solid at room temperature (any temperature of 15 to 25 ° C.).
All of these povidones are known components, and may be produced by a known method, or commercially available products may be used. Examples of such commercially available products include Corridon CL, Corridon VA64, Corridon (above, BASF Japan Ltd.) and the like.
医薬組成物におけるポビドン類の含有量は特に限定されず、製剤の種類、服用者の性別、年齢、症状等に応じて適宜検討して決定することができるが、含量均一性の改善作用の観点から、医薬組成物全質量に対してポビドン類の合計量として、0.1~20質量%であるのが好ましく、0.5~15質量%であるのがより好ましく、1~10質量%であるのが特に好ましい。 The content of povidones in the pharmaceutical composition is not particularly limited and can be appropriately examined and determined according to the type of the pharmaceutical product, the gender, age, symptoms, etc. of the user, but from the viewpoint of improving the content uniformity. Therefore, the total amount of the povidones is preferably 0.1 to 20% by mass, more preferably 0.5 to 15% by mass, and 1 to 10% by mass with respect to the total mass of the pharmaceutical composition. It is particularly preferable to have it.
また、ポビドン類として1-ビニル-2-ピロリドンの直鎖重合物を使用する場合、1-ビニル-2-ピロリドンの直鎖重合物の含有量としては、含量均一性の改善作用の観点から、医薬組成物全質量に対して、0.2~16質量%が好ましく、0.6~14質量%がより好ましく、3~9質量%が特に好ましい。
また、ポビドン類として1-ビニル-2-ピロリドンの架橋重合物を使用する場合、1-ビニル-2-ピロリドンの架橋重合物の含有量としては、含量均一性の改善作用の観点から、医薬組成物全質量に対して、0.3~17質量%が好ましく、0.7~13質量%がより好ましく、2~8質量%が特に好ましい。
When a linear polymer of 1-vinyl-2-pyrrolidone is used as the povidones, the content of the linear polymer of 1-vinyl-2-pyrrolidone is determined from the viewpoint of improving the content uniformity. With respect to the total mass of the pharmaceutical composition, 0.2 to 16% by mass is preferable, 0.6 to 14% by mass is more preferable, and 3 to 9% by mass is particularly preferable.
When a crosslinked polymer of 1-vinyl-2-pyrrolidone is used as the povidones, the content of the crosslinked polymer of 1-vinyl-2-pyrrolidone is a pharmaceutical composition from the viewpoint of improving the content uniformity. It is preferably 0.3 to 17% by mass, more preferably 0.7 to 13% by mass, and particularly preferably 2 to 8% by mass with respect to the total mass of the product.
医薬組成物における、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物とポビドン類との含有質量比率は特に限定されないが、含量均一性の改善作用の観点から、ペマフィブラートのフリー体換算で1質量部に対し、ポビドン類を合計で1~200質量部含有するのが好ましく、3~150質量部含有するのがより好ましく、5~100質量部含有するのが特に好ましい。 The content mass ratio of pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof and povidones in the pharmaceutical composition is not particularly limited, but from the viewpoint of improving the content uniformity, 1 part by mass in terms of free form of pemafibrate. On the other hand, it is preferable to contain 1 to 200 parts by mass of povidones in total, more preferably 3 to 150 parts by mass, and particularly preferably 5 to 100 parts by mass.
また、ポビドン類として1-ビニル-2-ピロリドンの直鎖重合物を使用する場合、医薬組成物における、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と1-ビニル-2-ピロリドンの直鎖重合物との含有質量比率は特に限定されないが、含量均一性の改善作用の観点から、ペマフィブラートのフリー体換算で1質量部に対し、1-ビニル-2-ピロリドンの直鎖重合物を合計で1.5~190質量部含有するのが好ましく、3.5~140質量部含有するのがより好ましく、6~90質量部含有するのが特に好ましい。
また、ポビドン類として1-ビニル-2-ピロリドンの架橋重合物を使用する場合、医薬組成物における、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と1-ビニル-2-ピロリドンの架橋重合物との含有質量比率は特に限定されないが、含量均一性の改善作用の観点から、ペマフィブラートのフリー体換算で1質量部に対し、1-ビニル-2-ピロリドンの架橋重合物を合計で2~180質量部含有するのが好ましく、4~130質量部含有するのがより好ましく、7~80質量部含有するのが特に好ましい。
When a linear polymer of 1-vinyl-2-pyrrolidone is used as the povidones, a linear polymerization of pemafibrate or a salt thereof or a solvent thereof and 1-vinyl-2-pyrrolidone in a pharmaceutical composition. The content mass ratio with the substance is not particularly limited, but from the viewpoint of improving the content uniformity, the total amount of the linear polymer of 1-vinyl-2-pyrrolidone is 1 part by mass in terms of the free form of pemafibrate. It is preferably contained in an amount of 1.5 to 190 parts by mass, more preferably 3.5 to 140 parts by mass, and particularly preferably 6 to 90 parts by mass.
When a crosslinked polymer of 1-vinyl-2-pyrrolidone is used as the povidones, the crosslinked polymer of pemafibrate or a salt thereof or a solvent thereof and 1-vinyl-2-pyrrolidone in the pharmaceutical composition are used. The content mass ratio of 1-vinyl-2-pyrrolidone is not particularly limited, but from the viewpoint of improving the content uniformity, a total of 2 to 180 crosslinked polymers of 1-vinyl-2-pyrrolidone are added to 1 part by mass in terms of free form of pemafibrate. It is preferably contained in parts by mass, more preferably 4 to 130 parts by mass, and particularly preferably 7 to 80 parts by mass.
<ケイ酸化合物(成分(B-4))>
本明細書において「ケイ酸化合物」としては、ケイ酸化合物そのもののほか、ケイ酸化合物の塩も含まれる。ケイ酸化合物の塩としては例えば、無機塩が挙げられ、具体的には例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩;マグネシウム塩、カルシウム塩等の第2族元素の金属との塩、アルミニウム塩等の第13族元素の金属との塩等が挙げられる。
このようなケイ酸化合物としては、具体的には例えば、含水二酸化ケイ素、含水無晶形酸化ケイ素、含水ケイ酸マグネシウム、含水ケイ酸マグネシウム(天然)等の含水ケイ酸化合物又はその塩;軽質無水ケイ酸、重質無水ケイ酸等の無水ケイ酸又はその塩;二酸化ケイ素、天然ケイ酸アルミニウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ケイ酸マグネシウムナトリウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等のケイ酸又はその塩のほか、ケイソウ土、ベントナイト、カオリン、タルク等が挙げられ、これらのうち1種を単独で用いても2種以上を組み合わせて用いてもよい。
ケイ酸化合物としては、含量均一性の改善作用の観点から、含水ケイ酸化合物、含水ケイ酸化合物の塩、無水ケイ酸及び無水ケイ酸の塩よりなる群から選ばれる1種以上が好ましく、含水ケイ酸化合物及び含水ケイ酸化合物の塩よりなる群から選ばれる1種以上が特に好ましい。
また、具体的に例示したケイ酸化合物の中では、含量均一性の改善作用の観点から、含水ケイ酸マグネシウム、含水二酸化ケイ素及び軽質無水ケイ酸よりなる群から選ばれる1種以上が好ましく、含水ケイ酸マグネシウム及び含水二酸化ケイ素よりなる群から選ばれる1種以上が特に好ましい。また、医薬組成物(特に固形製剤)の製造の容易性の観点から、ケイ酸化合物としては、常温(15~25℃のいずれかの温度)において固体のものが好ましい。
なお、これらのケイ酸化合物はいずれも公知の成分であり、公知の方法により製造しても良く、また、市販品を使用しても良い。なお、こうした市販品としては例えば、ノイシリンA(富士化学工業(株))、フローライト(富田製薬(株))、ケイ酸マグネシウム(富田製薬(株))、VEEGUMI グラニュー(三洋化成工業(株))、VEEGUMI HV グラニュー(三洋化成工業(株))、VEEGUMI K グラニュー(三洋化成工業(株))、VEEGUMI F(三洋化成工業(株))、サイリシア 320(富士シリシア化学(株))、サイリシア 350(富士シリシア化学(株))、サイリシア 320TP(富士シリシア化学(株))、サイリシア 320FCP(富士シリシア化学(株))、マイコンFR(富田製薬(株))、二酸化ケイ素(日本アエロジル(株))、アエロジル300(日本アエロジル(株))、アドソリダー101(フロイント産業(株))、アドソリダー102(フロイント産業(株))、サイリシア(富士シリシア化学(株))、サイロスフェア(富士シリシア化学(株))、含水無晶形酸化ケイ素(東ソー・シリカ(株))、ノイシリン(富士化学工業(株))、ケイソウ土(昭和化工(株))、タルク(三栄源エフ・エフ・アイ(株))等が挙げられる。
<Silicic acid compound (component (B-4))>
In the present specification, the "silicic acid compound" includes not only the silicic acid compound itself but also a salt of the silicic acid compound. Examples of the salt of the silicic acid compound include an inorganic salt, and specifically, for example, an alkali metal salt such as a sodium salt and a potassium salt; a salt with a metal of a Group 2 element such as a magnesium salt and a calcium salt, and aluminum. Examples thereof include salts with metals of Group 13 elements such as salts.
Specific examples of such silicic acid compounds include hydrous silicic acid compounds such as hydrous silicon dioxide, hydrous crystalline silicon oxide, hydrous magnesium silicate, and hydrous magnesium silicate (natural); or salts thereof; light anhydrous silicic acid. Silicic acid anhydride or a salt thereof such as acid and heavy anhydrous silicic acid; silicon dioxide, natural aluminum silicate, synthetic aluminum silicate, synthetic magnesium sodium silicate, calcium silicate, magnesium silicate, magnesium aluminum silicate, silicic acid. In addition to silicic acid such as magnesium aluminate and magnesium aluminometasilicate or salts thereof, silicic acid, bentonite, kaolin, talc, etc. may be mentioned, and one of these may be used alone or in combination of two or more. May be.
As the silicic acid compound, one or more selected from the group consisting of a hydrous silicic acid compound, a salt of a hydrous silicic acid compound, an anhydrous silicic acid and an anhydrous silicic acid salt is preferable from the viewpoint of improving the content uniformity, and water-containing. One or more selected from the group consisting of salts of silicic acid compounds and hydrous silicic acid compounds is particularly preferable.
Further, among the specifically exemplified silicic acid compounds, at least one selected from the group consisting of hydrous magnesium silicate, hydrous silicon dioxide and light anhydrous silicic acid is preferable from the viewpoint of improving the content uniformity, and water-containing. One or more selected from the group consisting of magnesium silicate and hydrous silicon dioxide is particularly preferable. Further, from the viewpoint of ease of production of a pharmaceutical composition (particularly a solid preparation), the silicic acid compound is preferably solid at room temperature (any temperature of 15 to 25 ° C.).
All of these silicic acid compounds are known components, and may be produced by a known method, or a commercially available product may be used. Examples of such commercially available products include Neucillin A (Fuji Kagaku Kogyo Co., Ltd.), Florite (Tomita Pharmaceutical Co., Ltd.), Magnesium silicate (Tomita Pharmaceutical Co., Ltd.), and VEEGUMI Granule (Sanyo Kasei Kogyo Co., Ltd.). ), VEEGUMI HV Granule (Sanyo Kasei Kogyo Co., Ltd.), VEEGUMI K Granu (Sanyo Kasei Kogyo Co., Ltd.), VEEGUMI F (Sanyo Kasei Kogyo Co., Ltd.), Siricia 320 (Fuji Silysia Chemical Ltd.), Siricia 350 (Fuji Silysia Chemical Ltd.), Silysia 320TP (Fuji Silysia Chemical Ltd.), Silysia 320FCP (Fuji Silysia Chemical Ltd.), Microcomputer FR (Tomita Pharmaceutical Co., Ltd.), Silicon Dioxide (Japan Aerosil Co., Ltd.) , Aerosil 300 (Japan Aerosil Co., Ltd.), Adsolider 101 (Freund Sangyo Co., Ltd.), Adsolider 102 (Freund Sangyo Co., Ltd.), Cylysia (Fuji Silysia Chemical Ltd.), Cyros Fair (Fuji Silysia Chemical Ltd.) ), Water-containing amorphous silicon oxide (Tosoh Silysia Chemical Ltd.), Neucillin (Fuji Silysia Chemical Ltd.), Keisou soil (Showa Kako Co., Ltd.), Tarku (Saneigen FFI Co., Ltd.), etc. Can be mentioned.
医薬組成物におけるケイ酸化合物の含有量は特に限定されず、製剤の種類、服用者の性別、年齢、症状等に応じて適宜検討して決定することができるが、含量均一性の改善作用の観点から、医薬組成物全質量に対してケイ酸化合物の合計量として、0.1~20質量%であるのが好ましく、0.5~15質量%であるのがより好ましく、1~10質量%であるのが特に好ましい。 The content of the silicic acid compound in the pharmaceutical composition is not particularly limited and can be appropriately examined and determined according to the type of the preparation, the gender, age, symptoms, etc. of the user, but the effect of improving the content uniformity is achieved. From the viewpoint, the total amount of the silicic acid compound is preferably 0.1 to 20% by mass, more preferably 0.5 to 15% by mass, and 1 to 10% by mass with respect to the total mass of the pharmaceutical composition. % Is particularly preferable.
また、ケイ酸化合物として含水ケイ酸化合物及びその塩よりなる群から選ばれる1種以上を使用する場合、含水ケイ酸化合物及びその塩よりなる群から選ばれる1種以上の含有量としては、含量均一性の改善作用の観点から、医薬組成物全質量に対して、0.2~19質量%が好ましく、0.6~14質量%がより好ましく、2~6質量%が特に好ましい。
また、ケイ酸化合物として無水ケイ酸化合物及びその塩よりなる群から選ばれる1種以上を使用する場合、無水ケイ酸化合物及びその塩よりなる群から選ばれる1種以上の含有量としては、含量均一性の改善作用の観点から、医薬組成物全質量に対して、0.4~17質量%が好ましく、0.8~12質量%がより好ましく、4~8質量%が特に好ましい。
When one or more selected from the group consisting of a hydrous silicic acid compound and its salt is used as the silicic acid compound, the content of one or more selected from the group consisting of the hydrous silicic acid compound and its salt is the content. From the viewpoint of improving uniformity, 0.2 to 19% by mass is preferable, 0.6 to 14% by mass is more preferable, and 2 to 6% by mass is particularly preferable with respect to the total mass of the pharmaceutical composition.
When one or more selected from the group consisting of an anhydrous silicic acid compound and a salt thereof is used as the silicic acid compound, the content of one or more selected from the group consisting of an anhydrous silicic acid compound and its salt is the content. From the viewpoint of improving uniformity, 0.4 to 17% by mass is preferable, 0.8 to 12% by mass is more preferable, and 4 to 8% by mass is particularly preferable with respect to the total mass of the pharmaceutical composition.
医薬組成物における、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物とケイ酸化合物との含有質量比率は特に限定されないが、含量均一性の改善作用の観点から、ペマフィブラートのフリー体換算で1質量部に対し、ケイ酸化合物を合計で1~200質量部含有するのが好ましく、3~150質量部含有するのがより好ましく、5~100質量部含有するのが特に好ましい。 The content mass ratio of pemafibrate or a salt thereof or a silicic acid compound thereof in the pharmaceutical composition is not particularly limited, but from the viewpoint of improving the content uniformity, 1 mass in terms of free form of pemafibrate. The total amount of the silicic acid compound is preferably 1 to 200 parts by mass, more preferably 3 to 150 parts by mass, and particularly preferably 5 to 100 parts by mass.
また、ケイ酸化合物として含水ケイ酸化合物及びその塩よりなる群から選ばれる1種以上を使用する場合、医薬組成物における、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と含水ケイ酸化合物及びその塩よりなる群から選ばれる1種以上との含有質量比率は特に限定されないが、含量均一性の改善作用の観点から、ペマフィブラートのフリー体換算で1質量部に対し、含水ケイ酸化合物及びその塩よりなる群から選ばれる1種以上を合計で2~160質量部含有するのが好ましく、4~140質量部含有するのがより好ましく、10~90質量部含有するのが特に好ましい。
また、ケイ酸化合物として無水ケイ酸化合物及びその塩よりなる群から選ばれる1種以上を使用する場合、医薬組成物における、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と無水ケイ酸化合物及びその塩よりなる群から選ばれる1種以上との含有質量比率は特に限定されないが、含量均一性の改善作用の観点から、ペマフィブラートのフリー体換算で1質量部に対し、無水ケイ酸化合物及びその塩よりなる群から選ばれる1種以上を合計で2~180質量部含有するのが好ましく、4~120質量部含有するのがより好ましく、10~80質量部含有するのが特に好ましい。
When one or more selected from the group consisting of a hydrous silicic acid compound and a salt thereof is used as the silicic acid compound, pemafibrate or a salt thereof or a solvent thereof and a hydrous silicic acid compound thereof in a pharmaceutical composition are used. The content mass ratio with one or more selected from the group consisting of salts is not particularly limited, but from the viewpoint of improving the content uniformity, the hydrous silicic acid compound and its content are per part by mass in terms of the free form of pemafibrato. A total of 2 to 160 parts by mass of one or more selected from the group consisting of salts is preferable, 4 to 140 parts by mass is more preferable, and 10 to 90 parts by mass is particularly preferable.
When one or more selected from the group consisting of an anhydrous silicic acid compound and a salt thereof is used as the silicic acid compound, pemafibrato or a salt thereof or a solvent thereof and an anhydrous silicic acid compound thereof in a pharmaceutical composition are used. The content mass ratio with one or more selected from the group consisting of salts is not particularly limited, but from the viewpoint of improving the content uniformity, the anhydrous silicic acid compound and its thereof are added to 1 part by mass in terms of the free form of pemafibrate. A total of 2 to 180 parts by mass of one or more selected from the group consisting of salts is preferable, 4 to 120 parts by mass is more preferable, and 10 to 80 parts by mass is particularly preferable.
<多価アルコール(成分(B-5))>
本明細書において「多価アルコール」とは、環状エーテル構造(例えばテトラヒドロピラン環等)を分子中に2個以上有しない、アルコール性水酸基を2個以上有する化合物を意味し、非重合体でも重合体でもよい。こうした多価アルコールとしては、例えば、糖アルコール、非糖アルコールが挙げられ、これらの1種を単独で用いても2種以上を組み合わせて用いてもよい。また、多価アルコールとしては、環状エーテル構造(例えばテトラヒドロピラン環等)を分子中に含まない多価アルコール、環状エーテル構造を分子中に1個のみ有する多価アルコールが好ましく、環状エーテル構造を分子中に含まない多価アルコールがより好ましく、多価アルコールのうち非環式化合物であるものが特に好ましい。
また、医薬組成物(特に固形製剤)の製造の容易性の観点から、多価アルコールとしては、常温(15~25℃のいずれかの温度)において固体のものが好ましい。
<Multivalent alcohol (ingredient (B-5))>
As used herein, the term "polyhydric alcohol" means a compound having two or more alcoholic hydroxyl groups, which does not have two or more cyclic ether structures (for example, a tetrahydropyran ring) in the molecule, and is heavy even in a non-polymer. It may be united. Examples of such polyhydric alcohols include sugar alcohols and non-sugar alcohols, and one of these alcohols may be used alone or in combination of two or more. The polyhydric alcohol is preferably a polyhydric alcohol that does not contain a cyclic ether structure (for example, a tetrahydropyran ring) in the molecule, or a polyhydric alcohol that has only one cyclic ether structure in the molecule, and the cyclic ether structure is a molecule. Polyhydric alcohols not contained therein are more preferable, and among the polyhydric alcohols, those which are acyclic compounds are particularly preferable.
Further, from the viewpoint of ease of production of a pharmaceutical composition (particularly a solid preparation), the polyhydric alcohol is preferably solid at room temperature (any temperature of 15 to 25 ° C.).
上記糖アルコールとしては、具体的には例えば、グリセリン等の炭素数3の糖アルコール(トリトール);エリスリトール、トレイトール等の炭素数4の糖アルコール(テトリトール);キシリトール、アラビニトール、リビトール、アドニトール等の炭素数5の糖アルコール(ペンチトール);マンニトール、ソルビトール、イジトール、ズルシトール、ガラクチトール等の炭素数6の糖アルコール(ヘキシトール);マルチトール、ラクチトール等の炭素数12の糖アルコール(ドデシトール)などが挙げられ、これらのうち1種を単独で用いても2種以上を組み合わせて用いてもよい。なお、これらの糖アルコールには各種の立体異性体が存在し得るが、「糖アルコール」としてはその立体配置は特に限定されず、各種の立体異性体単独でも、各種の立体異性体の任意の割合の混合物でも良い。 Specific examples of the sugar alcohol include sugar alcohols having 3 carbon atoms (tritor) such as glycerin; sugar alcohols having 4 carbon atoms such as erythritol and tretitol (tetritor); xylitol, arabinitol, rivitol, adonitol and the like. Sugar alcohols with 5 carbon atoms (pentitol); sugar alcohols with 6 carbon atoms such as mannitol, sorbitol, iditol, zulcitol, and galactitol (hexitol); sugar alcohols with 12 carbon atoms such as martitol and lactitol (dodecitol) One of these may be used alone or two or more thereof may be used in combination. Although various stereoisomers may exist in these sugar alcohols, the configuration of the "sugar alcohol" is not particularly limited, and the various stereoisomers alone may be any of the various stereoisomers. It may be a mixture of proportions.
上記糖アルコールの中では、含量均一性の改善作用の観点から、エリスリトール、キシリトール、マンニトール、ソルビトール、マルチトール及びラクチトールよりなる群から選ばれる1種以上が好ましく、マンニトール、ソルビトール及びマルチトールよりなる群から選ばれる1種以上がより好ましく、マンニトールが特に好ましい。
なお、これらの糖アルコールはいずれも公知の成分であり、公知の方法により製造しても良く、また、市販品を使用しても良い。なお、こうした市販品としては例えば、エリスリトール(三栄源エフ・エフ・アイ(株))、キシリット(東和化成工業(株))、NEOSORB P(ロケットジャパン(株))、レシス(東和化成工業(株))、マンニットP(東和化成工業(株))、グリセリン(日油(株))、MALTISORB(ロケットジャパン(株))、アマルティシロップ(東和化成工業(株))等が挙げられる。
Among the above sugar alcohols, one or more selected from the group consisting of erythritol, xylitol, mannitol, sorbitol, maltitol and lactitol is preferable, and the group consisting of mannitol, sorbitol and maltitol is preferable from the viewpoint of improving the content uniformity. One or more selected from the above is more preferable, and mannitol is particularly preferable.
All of these sugar alcohols are known components, and may be produced by a known method, or a commercially available product may be used. Examples of such commercially available products include erythritol (Saneigen FFI Co., Ltd.), Xylit (Towa Kasei Kogyo Co., Ltd.), NEOSORB P (Rocket Japan Co., Ltd.), and Resis (Towa Kasei Kogyo Co., Ltd.). )), Mannitol P (Towa Kasei Kogyo Co., Ltd.), Glycerin (Nichiyu Co., Ltd.), MALTISORB (Rocket Japan Co., Ltd.), Amarti Syrup (Towa Kasei Kogyo Co., Ltd.) and the like.
また、上記非糖アルコールとしては、非糖アルコールのうち非環式化合物であるものが好ましい。具体的には例えば、エチレングリコール、プロピレングリコール、1,3-プロパンジオール、2-メチル-1,3-プロパンジオール、1,3-ブタンジオール等のアルキレングリコール類;ジエチレングリコール、ジプロピレングリコール、マクロゴール(例えば、マクロゴール100、マクロゴール200、マクロゴール300、マクロゴール400、マクロゴール600、マクロゴール1000、マクロゴール1500、マクロゴール1540、マクロゴール4000、マクロゴール6000、ポリエチレングリコール8000、マクロゴール20000、マクロゴール35000等が例示される。)、ポリプロピレングリコール(例えば、ポリプロピレングリコール2000等が例示される。)、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール(例えば、ポリオキシエチレン(3)ポリオキシプロピレン(17)グリコール、ポリオキシエチレン(20)ポリオキシプロピレン(20)グリコール、ポリオキシエチレン(42)ポリオキシプロピレン(67)グリコール、ポリオキシエチレン(54)ポリオキシプロピレン(39)グリコール、ポリオキシエチレン(105)ポリオキシプロピレン(5)グリコール、ポリオキシエチレン(120)ポリオキシプロピレン(40)グリコール、ポリオキシエチレン(124)ポリオキシプロピレン(39)グリコール、ポリオキシエチレン(160)ポリオキシプロピレン(30)グリコール、ポリオキシエチレン(196)ポリオキシプロピレン(67)グリコール、ポリオキシエチレン(200)ポリオキシプロピレン(70)グリコール等が例示される。)等のポリアルキレングリコール類;ポリビニルアルコール(完全けん化物)、ポリビニルアルコール(部分けん化物)等のポリビニルアルコール;メグルミン等が挙げられ、これらのうち1種を単独で用いても2種以上を組み合わせて用いても良い。 Further, as the non-sugar alcohol, those which are acyclic compounds among the non-sugar alcohols are preferable. Specifically, for example, alkylene glycols such as ethylene glycol, propylene glycol, 1,3-propanediol, 2-methyl-1,3-propanediol and 1,3-butanediol; diethylene glycol, dipropylene glycol and macrogol. (For example, Macro Goal 100, Macro Goal 200, Macro Goal 300, Macro Goal 400, Macro Goal 600, Macro Goal 1000, Macro Goal 1500, Macro Goal 1540, Macro Goal 4000, Macro Goal 6000, Polyethylene Glycol 8000, Macro Goal 20000 , Macrogol 35000 and the like.), Polyethylene glycol (for example, polypropylene glycol 2000 and the like), polyoxyethylene polyoxypropylene glycol (for example, polyoxyethylene (3) polyoxypropylene (17)). Glycol, Polyoxyethylene (20) Polyoxypropylene (20) Glycol, Polyoxyethylene (42) Polyoxypropylene (67) Glycol, Polyoxyethylene (54) Polyoxypropylene (39) Glycol, Polyoxyethylene (105) Polyoxypropylene (5) glycol, polyoxyethylene (120) polyoxypropylene (40) glycol, polyoxyethylene (124) polyoxypropylene (39) glycol, polyoxyethylene (160) polyoxypropylene (30) glycol, Polyalkylene glycols such as polyoxyethylene (196) polyoxypropylene (67) glycol, polyoxyethylene (200) polyoxypropylene (70) glycol, etc .); polyvinyl alcohol (completely saponified product), polyvinyl. Polyvinyl alcohol such as alcohol (partially saponified product); meglumine and the like can be mentioned, and one of them may be used alone or two or more thereof may be used in combination.
上記非糖アルコールの中では、含量均一性の改善作用の観点から、2価の非糖アルコールが好ましく、ポリアルキレングリコール類がより好ましく、マクロゴールがさらに好ましく、マクロゴール100、マクロゴール200、マクロゴール300、マクロゴール400、マクロゴール600、マクロゴール1000、マクロゴール1500、マクロゴール1540、マクロゴール4000、マクロゴール6000、ポリエチレングリコール8000、マクロゴール20000及びマクロゴール35000よりなる群から選ばれる1種以上がさらに好ましく、平均分子量が100~10000のマクロゴールがさらに好ましく、200~8000のものがさらに好ましく、マクロゴール6000が特に好ましい。なお、マクロゴールの平均分子量は、第十七改正日本薬局方 医薬品各条「マクロゴール400」の項に記載の「平均分子量試験」により測定することができる。
なお、これらの非糖アルコールはいずれも公知の成分であり、公知の方法により製造しても良く、また、市販品を使用しても良い。なお、こうした市販品としては例えば、コリソルブPG(BASFジャパン(株))、ジエチレングリコール((株)日本触媒)、ユニセーフDPG-R(日油(株))、マクロゴール200(三洋化成工業(株))、コリソルブPEG300(BASFジャパン(株))、スーパーリファインドPEG400(クローダジャパン(株))、CARBOWAX Sentry PEG600(ダウ・ケミカル日本(株))、マクロゴール1000(日油(株))、マクロゴール1500(三洋化成工業(株))、CARBOWAX Sentry PEG1540(ダウ・ケミカル日本(株))、マクロゴール4000(三洋化成工業(株))、マクロゴール6000(三洋化成工業(株))、マクロゴール20000(三洋化成工業(株))、ニューポールPP-2000(三洋化成工業(株))、プロノン101P(日油(株))、コリソルブP124(BASFジャパン(株))、プロノン403P(日油(株))、ニューデットPE-85(三洋化成工業(株))、PEP-101(フロイント産業(株))、コリフォールP188(BASFジャパン(株))、コリフォールP407マイクロ(BASFジャパン(株))、及びユニルーブDP-950B(日油(株))等が挙げられる。
Among the above non-sugar alcohols, divalent non-sugar alcohols are preferable, polyalkylene glycols are more preferable, macrogol is more preferable, and macrogol 100, macrogol 200, and macrogol are preferable from the viewpoint of improving the content uniformity. One selected from the group consisting of goal 300, macro goal 400, macro goal 600, macro goal 1000, macro goal 1500, macro goal 1540, macro goal 4000, macro goal 6000, polyethylene glycol 8000, macro goal 20000 and macro goal 35000. The above is more preferable, macrogol having an average molecular weight of 100 to 10000 is further preferable, 200 to 8000 is further preferable, and macrogol 6000 is particularly preferable. The average molecular weight of macrogol can be measured by the "average molecular weight test" described in the section "Macrogol 400" of each Article of the 17th revised Japanese Pharmacopoeia.
All of these non-sugar alcohols are known components, and may be produced by a known method, or a commercially available product may be used. Examples of such commercially available products include colysolve PG (BASF Japan Co., Ltd.), diethylene glycol (Nippon Catalyst Co., Ltd.), Unisafe DPG-R (Nippon Oil Co., Ltd.), and Macrogol 200 (Sanyo Kasei Kogyo Co., Ltd.). ), Corisolve PEG300 (BASF Japan Co., Ltd.), Super Refined PEG400 (Cloder Japan Co., Ltd.), CARBOWAX Century PEG600 (Dow Chemical Japan Co., Ltd.), Macrogol 1000 (Nippon Oil Co., Ltd.), Macrogol 1500 (Sanyo Kasei Kogyo Co., Ltd.), CARBOWAX Sentry PEG1540 (Dow Chemical Japan Co., Ltd.), Macrogol 4000 (Sanyo Kasei Kogyo Co., Ltd.), Macrogol 6000 (Sanyo Kasei Kogyo Co., Ltd.), Macrogol 20000 (Sanyo Kasei Kogyo Co., Ltd.), New Pole PP-2000 (Sanyo Kasei Kogyo Co., Ltd.), Pronon 101P (Nichiyu Co., Ltd.), Corisolve P124 (BASF Japan Co., Ltd.), Pronon 403P (Nichiyu Co., Ltd.) )), New Det PE-85 (Sanyo Kasei Kogyo Co., Ltd.), PEP-101 (Freund Sangyo Co., Ltd.), Corifol P188 (BASF Japan Co., Ltd.), Corifol P407 Micro (BASF Japan Co., Ltd.) , And Unilube DP-950B (Nippon Oil Co., Ltd.) and the like.
医薬組成物における多価アルコールの含有量は特に限定されず、製剤の種類、服用者の性別、年齢、症状等に応じて適宜検討して決定することができるが、含量均一性の改善作用の観点から、医薬組成物全質量に対して多価アルコールの合計量として、0.1~99質量%であるのが好ましく、0.5~95質量%であるのがより好ましく、1~90質量%であるのがさらに好ましく、1.5~50質量%が特に好ましい。 The content of the polyhydric alcohol in the pharmaceutical composition is not particularly limited and can be appropriately examined and determined according to the type of the pharmaceutical product, the gender, age, symptoms, etc. of the user, but the effect of improving the uniformity of the content is achieved. From the viewpoint, the total amount of the polyhydric alcohol is preferably 0.1 to 99% by mass, more preferably 0.5 to 95% by mass, and 1 to 90% by mass with respect to the total mass of the pharmaceutical composition. It is more preferably%, and particularly preferably 1.5 to 50% by mass.
また、多価アルコールとして糖アルコールを使用する場合、糖アルコールの含有量としては、含量均一性の改善作用の観点から、医薬組成物全質量に対して、0.2~98質量%が好ましく、0.6~94質量%がより好ましく、1.1~85質量%が特に好ましい。
また、多価アルコールとして非糖アルコールを使用する場合、非糖アルコールの含有量としては、含量均一性の改善作用の観点から、医薬組成物全質量に対して、0.3~97質量%が好ましく、0.7~93質量%がより好ましく、1.2~80質量%が特に好ましい。
また、多価アルコールとしてポリアルキレングリコール類を使用する場合、ポリアルキレングリコール類の含有量としては、含量均一性の改善作用の観点から、医薬組成物全質量に対して、0.4~96質量%が好ましく、0.8~92質量%がより好ましく、1.3~75質量%が特に好ましい。
When sugar alcohol is used as the polyhydric alcohol, the content of the sugar alcohol is preferably 0.2 to 98% by mass with respect to the total mass of the pharmaceutical composition from the viewpoint of improving the content uniformity. 0.6 to 94% by mass is more preferable, and 1.1 to 85% by mass is particularly preferable.
When a non-sugar alcohol is used as the polyhydric alcohol, the content of the non-sugar alcohol is 0.3 to 97% by mass with respect to the total mass of the pharmaceutical composition from the viewpoint of improving the content uniformity. Preferably, 0.7 to 93% by mass is more preferable, and 1.2 to 80% by mass is particularly preferable.
When polyalkylene glycols are used as the polyhydric alcohol, the content of the polyalkylene glycols is 0.4 to 96 mass with respect to the total mass of the pharmaceutical composition from the viewpoint of improving the content uniformity. % Is preferable, 0.8 to 92% by mass is more preferable, and 1.3 to 75% by mass is particularly preferable.
医薬組成物における、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と多価アルコールとの含有質量比率は特に限定されないが、含量均一性の改善作用の観点から、ペマフィブラートのフリー体換算で1質量部に対し、多価アルコールを合計で1~2000質量部含有するのが好ましく、5~1500質量部含有するのがより好ましく、10~1000質量部含有するのがさらに好ましく、15~500質量部が特に好ましい。 The content mass ratio of pemafibrate or a salt thereof or a solvent thereof and a polyhydric alcohol in the pharmaceutical composition is not particularly limited, but from the viewpoint of improving the content uniformity, 1 mass in terms of the free form of pemafibrate. The total amount of the polyhydric alcohol is preferably 1 to 2000 parts by mass, more preferably 5 to 1500 parts by mass, still more preferably 10 to 1000 parts by mass, and 15 to 500 parts by mass. Is particularly preferable.
また、多価アルコールとして糖アルコールを使用する場合、医薬組成物における、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と糖アルコールとの含有質量比率は特に限定されないが、含量均一性の改善作用の観点から、ペマフィブラートのフリー体換算で1質量部に対し、糖アルコールを合計で2~1900質量部含有するのが好ましく、6~1450質量部含有するのがより好ましく、12~950質量部含有するのが特に好ましい。
また、多価アルコールとして非糖アルコールを使用する場合、医薬組成物における、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と非糖アルコールとの含有質量比率は特に限定されないが、含量均一性の改善作用の観点から、ペマフィブラートのフリー体換算で1質量部に対し、非糖アルコールを合計で3~1850質量部含有するのが好ましく、7~1400質量部含有するのがより好ましく、13~900質量部含有するのが特に好ましい。
また、多価アルコールとしてポリアルキレングリコール類を使用する場合、医薬組成物における、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物とポリアルキレングリコール類との含有質量比率は特に限定されないが、含量均一性の改善作用の観点から、ペマフィブラートのフリー体換算で1質量部に対し、ポリアルキレングリコール類を合計で4~1800質量部含有するのが好ましく、8~1350質量部含有するのがより好ましく、14~850質量部含有するのが特に好ましい。
When sugar alcohol is used as the polyhydric alcohol, the mass ratio of sugar alcohol to pemafibrato or a salt thereof or a mixture thereof in the pharmaceutical composition is not particularly limited, but it has an effect of improving content uniformity. From the viewpoint, it is preferable to contain a total of 2 to 1900 parts by mass of sugar alcohol, more preferably 6 to 1450 parts by mass, and 12 to 950 parts by mass with respect to 1 part by mass of pemafibrate in terms of free form. It is particularly preferable to do so.
When a non-sugar alcohol is used as the polyhydric alcohol, the content mass ratio of pemafibrate or a salt thereof or a mixture thereof and the non-sugar alcohol in the pharmaceutical composition is not particularly limited, but the content uniformity is improved. From the viewpoint of action, it is preferable to contain a total of 3 to 1850 parts by mass of non-sugar alcohol, more preferably 7 to 1400 parts by mass, and 13 to 900 parts by mass with respect to 1 part by mass of pemafibrate in terms of free form. It is particularly preferable to contain a mass portion.
When polyalkylene glycols are used as the polyhydric alcohol, the content mass ratio of pemafibrate or a salt thereof or a solvent thereof and the polyalkylene glycols in the pharmaceutical composition is not particularly limited, but the content uniformity. From the viewpoint of improving action, it is preferable to contain 4 to 1800 parts by mass of polyalkylene glycols in total, and more preferably 8 to 1350 parts by mass, based on 1 part by mass of pemafibrate in terms of free form. It is particularly preferable to contain 14 to 850 parts by mass.
<アルキル硫酸エステル類(成分(B-6))>
本明細書において「アルキル硫酸エステル類」とは、下記式(1):
R-O-SO3M ・・・(1)
(式中、Rは炭素数8~22の直鎖又は分岐鎖の飽和又は不飽和の炭化水素基を示し、Mはナトリウム、カリウム等のアルカリ金属;マグネシウム、カルシウム等の第2族元素の金属;アンモニウムイオン;又はトリエタノールアンモニウム等の炭素数2若しくは3のヒドロキシアルキル置換アンモニウムを示す。)
で表されるアルキル硫酸エステル塩を意味する。
こうしたアルキル硫酸エステル類としては、具体的には例えば、ラウリル硫酸エステル塩、テトラデシル硫酸エステル塩、ヘキサデシル硫酸エステル塩、オクタデシル硫酸エステル塩等が挙げられ、これらのうち1種を単独で用いても2種以上を組み合わせて用いてもよい。
アルキル硫酸エステル類としては、含量均一性の改善作用の観点から、ラウリル硫酸エステル塩、テトラデシル硫酸エステル塩、ヘキサデシル硫酸エステル塩及びオクタデシル硫酸エステル塩よりなる群から選ばれる1種以上が好ましく、ラウリル硫酸エステル塩がより好ましく、ラウリル硫酸ナトリウムが特に好ましい。また、医薬組成物(特に固形製剤)の製造の容易性の観点から、アルキル硫酸エステル類としては、常温(15~25℃のいずれかの温度)において固体のものが好ましい。
なお、これらのアルキル硫酸エステル類はいずれも公知の成分であり、公知の方法により製造しても良く、また、市販品を使用しても良い。なお、こうした市販品としては例えば、コリフォール SLS(BASFジャパン(株))等が挙げられる。
<Alkyl sulfate esters (component (B-6))>
In the present specification, the term "alkylsulfate esters" refers to the following formula (1):
RO-SO 3 M ... (1)
(In the formula, R represents a linear or branched saturated or unsaturated hydrocarbon group having 8 to 22 carbon atoms, and M is an alkali metal such as sodium or potassium; a metal of a Group 2 element such as magnesium or calcium. Ammonium ion; or hydroxyalkyl substituted ammonium with 2 or 3 carbon atoms such as triethanolammonium.)
It means an alkyl sulfate ester salt represented by.
Specific examples of such alkyl sulfate esters include lauryl sulfate ester salt, tetradecyl sulfate ester salt, hexadecyl sulfate ester salt, octadecyl sulfate ester salt, and the like, and even if one of these is used alone, 2 You may use a combination of seeds or more.
As the alkyl sulfate esters, one or more selected from the group consisting of lauryl sulfate ester salt, tetradecyl sulfate ester salt, hexadecyl sulfate ester salt and octadecyl sulfate ester salt is preferable from the viewpoint of improving the content uniformity, and lauryl sulfate is preferable. Ester salts are more preferred, and sodium lauryl sulfate is particularly preferred. Further, from the viewpoint of ease of production of a pharmaceutical composition (particularly a solid preparation), the alkyl sulfate esters are preferably solid at room temperature (any temperature of 15 to 25 ° C.).
All of these alkyl sulfate esters are known components, and may be produced by a known method, or commercially available products may be used. Examples of such commercially available products include Corifol SLS (BASF Japan Ltd.) and the like.
医薬組成物におけるアルキル硫酸エステル類の含有量は特に限定されず、製剤の種類、服用者の性別、年齢、症状等に応じて適宜検討して決定することができるが、含量均一性の改善作用の観点から、医薬組成物全質量に対してアルキル硫酸エステル類の合計量として、0.1~20質量%であるのが好ましく、0.5~15質量%であるのがより好ましく、1~10質量%であるのが特に好ましい。 The content of the alkyl sulfate esters in the pharmaceutical composition is not particularly limited and can be appropriately examined and determined according to the type of the preparation, the sex, age, symptoms, etc. of the user, but has an effect of improving the uniformity of the content. From the viewpoint of the above, the total amount of the alkyl sulfate esters is preferably 0.1 to 20% by mass, more preferably 0.5 to 15% by mass, and 1 to 1 to 15% by mass with respect to the total mass of the pharmaceutical composition. It is particularly preferably 10% by mass.
医薬組成物における、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物とアルキル硫酸エステル類との含有質量比率は特に限定されないが、含量均一性の改善作用の観点から、ペマフィブラートのフリー体換算で1質量部に対し、アルキル硫酸エステル類を合計で1~200質量部含有するのが好ましく、3~150質量部含有するのがより好ましく、5~100質量部含有するのがさらに好ましく、5~50質量部含有するのが特に好ましい。 The content mass ratio of pemafibrate or a salt thereof or a mixture thereof and alkyl sulfate esters in the pharmaceutical composition is not particularly limited, but from the viewpoint of improving the content uniformity, 1 in terms of the free form of pemafibrate. The total amount of alkyl sulfate esters is preferably 1 to 200 parts by mass, more preferably 3 to 150 parts by mass, still more preferably 5 to 100 parts by mass, and 5 to 50 parts by mass. It is particularly preferable to contain parts by mass.
<(メタ)アクリル酸系重合体類(成分(B-7))>
本明細書において、「(メタ)アクリル酸系重合体類」とは、アクリル酸由来の構造単位、メタクリル酸由来の構造単位、アクリル酸エステル類由来の構造単位及びメタクリル酸エステル類由来の構造単位よりなる群から選ばれる1種以上の構造単位(以下、構造単位Xともいう)を含む重合体を意味する。ここで、アクリル酸エステル類、メタクリル酸エステル類としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等の脂肪族アルコール(好適には、炭素数1~12(より好ましくは炭素数1~6)の直鎖又は分岐鎖の脂肪族アルコール)と(メタ)アクリル酸とのエステルが挙げられる。なお、当該脂肪族アルコールには、さらに、ジメチルアミノ基、トリメチルアンモニウム基などの、脂肪族アミノ基(第1~3級アミノ基、又は第4級アンモニウム基。なお、脂肪族アミノ基に含まれる脂肪族基としては、炭素数1~12(より好ましくは炭素数1~6)の直鎖又は分岐鎖の脂肪族基が好ましい。)や水酸基、ホスホリルコリン基が置換していてもよい。
また、構造単位Xを誘導する単量体としては、具体的には例えば、アクリル酸、メタクリル酸、アクリル酸メチル、メタクリル酸メチル、アクリル酸エチル、メタクリル酸エチル、アクリル酸ブチル、メタクリル酸ブチル、アクリル酸オクチル、メタクリル酸オクチル、アクリル酸2-エチルヘキシル、メタクリル酸2-エチルヘキシル、アクリル酸ドデシル、メタクリル酸ドデシル、アクリル酸2-ヒドロキシエチル、メタクリル酸2-ヒドロキシエチル、アクリル酸ジメチルアミノエチル、メタクリル酸ジメチルアミノエチル、アクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル、メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル、2-アクリロイルオキシエチルホスホリルコリン、2-メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン等が挙げられる。これらのうち1種を単独で用いても2種以上を組み合わせて用いてもよい。
本明細書において、(メタ)アクリル酸系重合体類は、単一種の単量体から構成される重合体(ホモポリマー)でも、複数種の異なる単量体から構成される共重合体(コポリマー)でもよい。
<(Meta) acrylic acid-based polymers (component (B-7))>
As used herein, the term "(meth) acrylic acid-based polymer" refers to a structural unit derived from acrylic acid, a structural unit derived from methacrylic acid, a structural unit derived from acrylic acid esters, and a structural unit derived from methacrylic acid esters. It means a polymer containing one or more structural units (hereinafter, also referred to as structural unit X) selected from the group consisting of. Here, examples of the acrylic acid esters and methacrylic acid esters include fatty alcohols such as methanol, ethanol, propanol and butanol (preferably having 1 to 12 carbon atoms (more preferably 1 to 6 carbon atoms)). Examples include esters of (meth) acrylic acid (straight or branched fatty alcohols). The aliphatic alcohol is further contained in an aliphatic amino group (primary to tertiary amino group or quaternary ammonium group, such as a dimethylamino group and a trimethylammonium group, and is included in the aliphatic amino group. The aliphatic group may be substituted with a linear or branched aliphatic group having 1 to 12 carbon atoms (more preferably 1 to 6 carbon atoms), a hydroxyl group or a phosphorylcholine group.
Specific examples of the monomer for inducing the structural unit X include acrylate, methacrylic acid, methyl acrylate, methyl methacrylate, ethyl acrylate, ethyl methacrylate, butyl acrylate, and butyl methacrylate. Octyl acrylate, octyl methacrylate, 2-ethylhexyl acrylate, 2-ethylhexyl methacrylate, dodecyl acrylate, dodecyl methacrylate, 2-hydroxyethyl acrylate, 2-hydroxyethyl methacrylate, dimethylaminoethyl acrylate, methacrylic acid Examples thereof include dimethylaminoethyl, acrylated trimethylammonium ethyl, trimethylammonium ethyl methacrylate ethyl methacrylate, 2-acryloyloxyethyl phosphorylcholine, 2-methacryloyloxyethylphosphorylcholine and the like. One of these may be used alone or two or more thereof may be used in combination.
In the present specification, the (meth) acrylic acid-based polymers are copolymers composed of a single type of monomers or copolymers composed of a plurality of different types of monomers (copolymers). ) May be used.
また、(メタ)アクリル酸系重合体類としては、第1~3級アミノ基、第4級アンモニウム基、水酸基及びホスホリルコリン基から選ばれる1種以上の置換基を有する(メタ)アクリル酸エステル類由来の構造単位、並びに(メタ)アクリル酸由来の構造単位から選ばれる1種以上の構造単位(以下、構造単位Yともいう)を少なくとも含むものが好ましい。構造単位Yとしては、(メタ)アクリル酸ジC1~12アルキルアミノC1~12アルキル由来の構造単位、(メタ)アクリル酸トリC1~12アルキルアンモニウムC1~12アルキル由来の構造単位、(メタ)アクリル酸由来の構造単位が好ましい。構造単位Yを含む重合体の中では、構造単位Yと、(メタ)アクリル酸C1~12アルキル由来の構造単位(以下、構造単位Zともいう)とを含有する重合体(以下、重合体Pともいう)が好ましい。 The (meth) acrylic acid-based polymers include (meth) acrylic acid esters having one or more substituents selected from a primary to tertiary amino group, a quaternary ammonium group, a hydroxyl group and a phosphorylcholine group. It is preferable that it contains at least one structural unit (hereinafter, also referred to as structural unit Y) selected from the structural unit derived from the structural unit and the structural unit derived from (meth) acrylic acid. The structural unit Y is a structural unit derived from diC1-12alkylamino C1-12alkyl (meth) acrylate, a structural unit derived from tri-C1-12alkylammonium C1-12alkyl (meth) acrylate, and (meth) acrylic. Acrylic-derived structural units are preferred. Among the polymers containing the structural unit Y, the polymer containing the structural unit Y and the structural unit derived from (meth) acrylic acid C1-12alkyl (hereinafter, also referred to as structural unit Z) (hereinafter, polymer P). Also referred to as) is preferable.
また、本明細書において、(メタ)アクリル酸系重合体類は、構造単位X以外にも、これと共重合可能な反応性不飽和基を有する単量体(酢酸ビニル、ビニルピロリドン、2-メチル-5-ビニルピリジン等)由来の構造単位を含んでいてもよい。この場合において、(メタ)アクリル酸系重合体類を構成する構造単位全量に対する構造単位Xの含有割合は特に限定されない。
本明細書において、(メタ)アクリル酸系重合体類の重量平均分子量は特に限定されないが、1000~1000000が好ましく、10000~500000がより好ましく、50000~300000がさらに好ましく、100000~200000が特に好ましい。
なお、上記重量平均分子量は、ポリアクリル酸ナトリウムに換算した値をいい、ポリマー・ラボラトリー社製のポリアクリル酸ナトリウム標準物質で作製した検量線を用い、サイズ排除クロマトグラフ法で測定できる。
Further, in the present specification, the (meth) acrylic acid-based polymer has a monomer (vinyl acetate, vinylpyrrolidone, 2-) having a reactive unsaturated group copolymerizable with the structural unit X in addition to the structural unit X. It may contain structural units derived from (methyl-5-vinylpyridine, etc.). In this case, the content ratio of the structural unit X to the total amount of the structural units constituting the (meth) acrylic acid-based polymers is not particularly limited.
In the present specification, the weight average molecular weight of the (meth) acrylic acid-based polymer is not particularly limited, but is preferably 1000 to 1000,000, more preferably 10,000 to 500,000, further preferably 50,000 to 300,000, and particularly preferably 100,000 to 200,000. ..
The weight average molecular weight is a value converted to sodium polyacrylate, and can be measured by a size exclusion chromatograph method using a calibration curve prepared with a standard substance of sodium polyacrylate manufactured by Polymer Laboratory.
(メタ)アクリル酸系重合体類としては、具体的には例えば、アクリル酸・アクリル酸オクチルエステル共重合体、アクリル酸エステル・酢酸ビニルコポリマー、アクリル酸2-エチルヘキシル・ビニルピロリドン共重合体、アクリル酸2-エチルヘキシル・メタクリル酸2-エチルヘキシル・メタクリル酸ドデシル共重合体、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー、アクリル酸シルクフィブロイン共重合樹脂、アクリル酸メチル・アクリル酸2-エチルヘキシル共重合樹脂、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー、カルボキシビニルポリマー、ジメチルアミノエチルメタアクリレート・メチルメタアクリレートコポリマー、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリアクリル酸部分中和物、メタクリル酸・アクリル酸n-ブチルコポリマー、メタクリル酸コポリマーL、メタクリル酸コポリマーLD(乾燥メタクリル酸コポリマーLDを含む。)、メタクリル酸コポリマーS、メチルアクリレート・メタクリル酸コポリマー、メチルアクリレート・メタアクリル酸・メチルメタアクリレートコポリマー、2-メチル-5-ビニルピリジンメチルアクリレート・メタクリル酸コポリマー、メチルメタアクリレート・メタクリル酸コポリマー等が挙げられる。
(メタ)アクリル酸系重合体類としては、含量均一性の改善作用の観点から、アクリル酸、メタクリル酸、メタクリル酸メチル、アクリル酸エチル、メタクリル酸ブチル、メタクリル酸ジメチルアミノエチル及びメタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルよりなる群から選ばれる1種以上の単量体由来の重合体であるのが好ましく、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー、カルボキシビニルポリマー、メタクリル酸コポリマーS、メタクリル酸コポリマーL及びメタクリル酸コポリマーLD(乾燥メタクリル酸コポリマーLDを含む。)よりなる群から選ばれる1種以上が特に好ましい。メタクリル酸コポリマーLDとしては、乾燥メタクリル酸コポリマーLDが好ましい。
なお、これらの(メタ)アクリル酸系重合体類はいずれも公知の成分であり、公知の方法により製造しても良く、また、市販品を使用しても良い。なお、こうした市販品としては例えば、オイドラギットE100、オイドラギットEPO、オイドラギットL100、オイドラギットL30D-55、オイドラギットL100-55、オイドラギットS100、オイドラギットRL100、オイドラギットRLPO、オイドラギットRL30D、オイドラギットRS100、オイドラギットRSPO、オイドラギットRS30D、オイドラギットNE30D、オイドラギットFS30D(以上、Evonik Rohm GmbH製)、ポリキッドPA-30、ポリキッドPA-30L、ポリキッドPA-30S、ポリキッドPA-100、ポリキッドLA-100、ポリキッドSA-100、ポリキッドEA-100、ポリキッドEM-30(以上、三洋化成製)、コリコートMAE30DP、コリコートMAE100-55、コリコート スマートシール 30 D、コリコートIR、コリコートEMM30D(以上、BASFジャパン製)、ハイビスワコー103、ハイビスワコー104、ハイビスワコー105(以上、富士フイルム製)、Carbopol971PNF、Carbopol974PNF、Carbopol71GNF(以上、CBC製)等が挙げられる。
Specific examples of the (meth) acrylic acid-based polymers include acrylic acid / acrylic acid octyl ester copolymer, acrylic acid ester / vinyl acetate copolymer, 2-ethylhexyl acrylic acid / vinylpyrrolidone copolymer, and acrylic. 2-Ethylhexyl acid / 2-ethylhexyl methacrylate / dodecyl methacrylate copolymer, ethyl acrylate / methyl methacrylate copolymer, silk fibroin acrylate copolymer resin, methyl acrylate / 2-ethylhexyl acrylate copolymer resin, aminoalkyl Methacrylate Copolymer E, Ammonioalkyl Methacrylate Copolymer, Carboxyvinyl Polymer, dimethylaminoethyl methacrylate / methyl methacrylate copolymer, sodium polyacrylate, partially neutralized polyacrylic acid, methacrylic acid / n-butyl copolymer acrylate, methacrylic acid Copolymer L, methacrylic acid copolymer LD (including dry methacrylic acid copolymer LD), methacrylic acid copolymer S, methyl acrylate / methacrylic acid copolymer, methyl acrylate / methacrylic acid / methyl methacrylate copolymer, 2-methyl-5-vinylpyridine. Examples thereof include a methyl acrylate / methacrylic acid copolymer and a methyl methacrylate / methacrylic acid copolymer.
The (meth) acrylic acid-based polymers include acrylic acid, methacrylic acid, methyl methacrylate, ethyl acrylate, butyl methacrylate, dimethylaminoethyl methacrylate and trimethyl methacrylate from the viewpoint of improving the content uniformity. A polymer derived from one or more monomers selected from the group consisting of ammonium ethyl is preferable, and ethyl acrylate / methyl methacrylate copolymer, aminoalkyl methacrylate copolymer E, ammonioalkyl methacrylate copolymer, carboxyvinyl polymer, and the like. One or more selected from the group consisting of methacrylic acid copolymer S, methacrylic acid copolymer L and methacrylic acid copolymer LD (including dried methacrylic acid copolymer LD) is particularly preferable. As the methacrylic acid copolymer LD, a dry methacrylic acid copolymer LD is preferable.
All of these (meth) acrylic acid-based polymers are known components, and may be produced by a known method, or commercially available products may be used. Examples of such commercially available products include Eudragit E100, Eudragit EPO, Eudragit L100, Eudragit L30D-55, Eudragit L100-55, Eudragit S100, Eudragit RL100, Eudragit RLPO, Eudragit RL30D, Eudragit RS NE30D, Eudragit FS30D (all manufactured by Evonik Rohm GmbH), Polykid PA-30, Polykid PA-30L, Polykid PA-30S, Polykid PA-100, Polykid LA-100, Polykid SA-100, Polykid EA-100, Polykid EM -30 (above, Sanyo Chemical), Coricoat MAE30DP, Coricoat MAE100-55, Coricoat Smart Seal 30D, Coricoat IR, Coricoat EMM30D (above, made by BASF Japan), Hibiswaco 103, Hibiswaco 104, Hibiswaco 105 (or above) , Fujifilm), Carbopol971PNF, Carbopol974PNF, Carbopol71GNF (all manufactured by CBC) and the like.
医薬組成物における(メタ)アクリル酸系重合体類の含有量は特に限定されず、製剤の種類、服用者の性別、年齢、症状等に応じて適宜検討して決定することができるが、含量均一性の改善作用の観点から、医薬組成物全質量に対して(メタ)アクリル酸系重合体類の合計量として、0.001~30質量%であるのが好ましく、0.01~20質量%であるのがより好ましく、0.1~10質量%であるのがさらに好ましく、0.5~5質量%であるのが特に好ましい。 The content of the (meth) acrylic acid-based polymer in the pharmaceutical composition is not particularly limited and can be appropriately examined and determined according to the type of preparation, the gender, age, symptoms, etc. of the user, but the content From the viewpoint of improving uniformity, the total amount of the (meth) acrylic acid-based polymers is preferably 0.001 to 30% by mass, preferably 0.01 to 20% by mass, based on the total mass of the pharmaceutical composition. %, More preferably 0.1 to 10% by mass, and particularly preferably 0.5 to 5% by mass.
医薬組成物における、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と(メタ)アクリル酸系重合体類との含有質量比率は特に限定されないが、含量均一性の改善作用の観点から、ペマフィブラートのフリー体換算で1質量部に対し、(メタ)アクリル酸系重合体類を合計で0.001~500質量部含有するのが好ましく、0.01~100質量部含有するのがより好ましく、0.5~50質量部含有するのがさらに好ましく、1~25質量部含有するのが特に好ましい。 The mass ratio of pemafibrato or a salt thereof or a solvate thereof to the (meth) acrylic acid-based polymer in the pharmaceutical composition is not particularly limited, but from the viewpoint of improving the content uniformity, pemafibrate is used. It is preferable to contain 0.001 to 500 parts by mass in total, more preferably 0.01 to 100 parts by mass, and 0 by mass of the (meth) acrylic acid-based polymer with respect to 1 part by mass in terms of free form. It is more preferably contained in an amount of 5 to 50 parts by mass, and particularly preferably contained in an amount of 1 to 25 parts by mass.
本明細書において「医薬組成物」の剤形は特に限定されず、固形状、半固形状、又は液状製剤のいずれであってもよく、その利用目的等に応じて選択することができる。医薬組成物の剤形としては、例えば、第十七改正日本薬局方 製剤総則等に記載の剤形が挙げられる。具体的には例えば、経口投与用の剤形としては、錠剤(例えば、通常錠、口腔内崩壊錠、チュアブル錠、発泡錠、分散錠、溶解錠、CR錠などを含む)、カプセル剤、顆粒剤(例えば、発泡顆粒剤などを含む)、散剤、丸剤等の固形製剤;経口ゼリー剤等の半固形状製剤;経口液剤(例えば、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、リモナーデ剤などを含む)等の液状製剤等が挙げられる。また、非経口投与用の剤形としては、注射剤、吸入剤、点眼剤、点耳剤、点鼻剤、座剤、外用固形剤、外用液剤、スプレー剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、貼付剤等が挙げられる。 In the present specification, the dosage form of the "pharmaceutical composition" is not particularly limited, and may be a solid, semi-solid, or liquid preparation, and can be selected according to the purpose of use thereof and the like. Examples of the dosage form of the pharmaceutical composition include the dosage forms described in the 17th revised Japanese Pharmacopoeia General Regulations for Preparations. Specifically, for example, the dosage form for oral administration includes tablets (including, for example, ordinary tablets, orally disintegrating tablets, chewable tablets, effervescent tablets, dispersed tablets, dissolving tablets, CR tablets, etc.), capsules, and granules. Solid preparations such as agents (including effervescent granules), powders, pills, etc .; Semi-solid preparations such as oral jelly agents; Oral liquid agents (eg, elixir agents, suspending agents, emulsions, limonade agents, etc.) ) Etc., liquid preparations and the like can be mentioned. Dosage forms for parenteral administration include injections, inhalants, eye drops, ear drops, nasal drops, suppositories, external solids, external solutions, sprays, ointments, creams, and gels. , Patches and the like.
医薬組成物としては、服用のし易さ及び製造のし易さの観点から、固形製剤であるのが好ましい。特に、医薬組成物が固形製剤である場合には製造が極めて容易である一方で、一般的には、固形製剤は基本的に常温(15~25℃のいずれかの温度)で固体の成分を多く用いて製造することとなるため成分間の混合・分散が不均一となり易く、含量均一性の悪化が特に問題となり易い。しかるところ、本発明によれば、固形製剤の場合であっても、含量均一性が良好である、という優れた効果を有する。
固形製剤としては、経口投与用固形製剤が好ましく、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、丸剤がより好ましく、錠剤が特に好ましい。また、固形製剤としては、成分(A)及び(B)を含む混合物を含有する固形製剤が好ましい。
The pharmaceutical composition is preferably a solid preparation from the viewpoint of ease of administration and ease of manufacture. In particular, when the pharmaceutical composition is a solid preparation, it is extremely easy to produce, but in general, the solid preparation basically contains solid components at room temperature (any temperature of 15 to 25 ° C.). Since it is manufactured by using a large amount, mixing / dispersion between the components tends to be non-uniform, and deterioration of content uniformity tends to be a particular problem. However, according to the present invention, even in the case of a solid preparation, it has an excellent effect that the content uniformity is good.
As the solid preparation, a solid preparation for oral administration is preferable, tablets, capsules, granules, powders and pills are more preferable, and tablets are particularly preferable. Further, as the solid preparation, a solid preparation containing a mixture containing the components (A) and (B) is preferable.
本発明の医薬組成物には、その剤形に応じて、上記成分以外に製薬上許容される担体(製剤添加物)を加えてもよい。こうした製剤添加物としては、例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、可塑剤、フィルム形成剤、抗酸化剤、矯味剤、甘味剤等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。なお、これらの製剤添加物としては、具体的には例えば、医薬品添加物辞典2016(株式会社薬事日報社発行)、Handbook of Pharmaceutical Excipients, Seventh Edition(Pharmaceutical Press社発行)等に収載されたものを用いればよい。 A pharmaceutically acceptable carrier (formal additive) may be added to the pharmaceutical composition of the present invention in addition to the above-mentioned components, depending on the dosage form thereof. Examples of such pharmaceutical additives include, but are limited to, excipients, disintegrants, binders, lubricants, plasticizers, film-forming agents, antioxidants, flavoring agents, sweeteners and the like. It's not a thing. Specific examples of these pharmaceutical additives include those listed in the Pharmaceutical Additives Dictionary 2016 (published by Yakuji Nippo Co., Ltd.), Handbook of Pharmaceutical Excipients, Seventh Edition (published by Pharmaceutical Press), etc. It may be used.
賦形剤としては、具体的には例えば、無水硫酸ナトリウム、無水リン酸水素カルシウム、塩化ナトリウム、硫酸カルシウム、リン酸一水素カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素カルシウム、リン酸二水素ナトリウム等の無機系賦形剤;果糖、カラメル、カンテン、パラフィン、結晶セルロース、ショ糖、麦芽糖、乳糖、乳糖水和物、白糖、ブドウ糖、プルラン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、トレハロース、還元パラチノース、マルトース、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、クエン酸カルシウム等の有機系賦形剤等が挙げられる。これらは、1種又は2種以上を組み合わせて使用することができる。
賦形剤の合計含有量は特に限定されないが、医薬組成物全質量に対して、好ましくは20~99質量%、より好ましくは30~97質量%である。
Specific examples of the excipient include anhydrous sodium sulfate, anhydrous calcium hydrogen phosphate, sodium chloride, calcium sulfate, calcium monohydrogen phosphate, calcium hydrogen phosphate, sodium hydrogen phosphate, and potassium dihydrogen phosphate. Inorganic excipients such as calcium dihydrogen phosphate and sodium dihydrogen phosphate; fructose, caramel, canten, paraffin, crystalline cellulose, sucrose, malt sugar, lactose, lactose hydrate, sucrose, glucose, purulan, polyoxy Examples thereof include organic excipients such as ethylene-hardened castor oil, trehalose, reduced palatinose, maltose, polyvinyl acetal diethylaminoacetate, and calcium citrate. These can be used alone or in combination of two or more.
The total content of the excipient is not particularly limited, but is preferably 20 to 99% by mass, more preferably 30 to 97% by mass, based on the total mass of the pharmaceutical composition.
崩壊剤としては、具体的には例えば、ゼラチン、炭酸水素ナトリウム、デキストリン、デヒドロ酢酸及びその塩、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60等が挙げられる。これらは、1種又は2種以上を組み合わせて使用することができる。 Specific examples of the disintegrant include gelatin, sodium hydrogencarbonate, dextrin, dehydroacetic acid and salts thereof, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60 and the like. These can be used alone or in combination of two or more.
結合剤としては、具体的には例えば、デキストリン、プルラン、アラビアゴム、カンテン、ゼラチン、トラガント、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート等が挙げられる。これらは、1種又は2種以上を組み合わせて使用することができる。 Specific examples of the binder include dextrin, pullulan, gum arabic, canten, gelatin, tragant, sodium alginate, polyvinyl acetal diethylaminoacetate and the like. These can be used alone or in combination of two or more.
滑沢剤としては、具体的には例えば、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム等が挙げられる。これらは、1種又は2種以上を組み合わせて使用することができる。
滑沢剤の合計含有量は特に限定されないが、医薬組成物全質量に対して、好ましくは0.01~15質量%、より好ましくは0.1~10質量%である。
可塑剤としては、具体的には例えば、ゴマ油、ヒマシ油、ポリソルベート80(ポリオキシエチレン(20)ソルビタンオレイン酸エステル)等が挙げられる。これらは、1種又は2種以上を組み合わせて使用することができる。
Specific examples of the lubricant include calcium stearate, magnesium stearate, and stearyl sodium fumarate. These can be used alone or in combination of two or more.
The total content of the lubricant is not particularly limited, but is preferably 0.01 to 15% by mass, more preferably 0.1 to 10% by mass, based on the total mass of the pharmaceutical composition.
Specific examples of the plasticizer include sesame oil, castor oil, polysorbate 80 (polyoxyethylene (20) sorbitan oleic acid ester) and the like. These can be used alone or in combination of two or more.
フィルム形成剤としては、具体的には例えば、アルギン酸ナトリウム等のアルギン酸又はその塩、カラギーナン、キサンタンガム、プルラン等が挙げられる。これらは、1種又は2種以上を組み合わせて使用することができる。 Specific examples of the film-forming agent include alginic acid such as sodium alginate or a salt thereof, carrageenan, xanthan gum, pullulan and the like. These can be used alone or in combination of two or more.
抗酸化剤としては、具体的には例えば、アスコルビン酸、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、エリソルビン酸、酢酸トコフェロール、ジブチルヒドロキシトルエン、天然ビタミンE、トコフェロール、ブチルヒドロキシアニソール等が挙げられる。これらは、1種又は2種以上を組み合わせて使用することができる。 Specific examples of the antioxidant include ascorbic acid, sodium hydrogen sulfite, sodium sulfite, sodium edetate, erythorbic acid, tocopherol acetate, dibutylhydroxytoluene, natural vitamin E, tocopherol, and butylhydroxyanisole. These can be used alone or in combination of two or more.
矯味剤としては、具体的には例えば、リモネン、ピネン、カンフェン、サイメン、シネオール、シトロネロール、ゲラニオール、ネロール、リナロール、メントール、テルピネオール、ロジノール、ボルネオール、イソボルネオール、メントン、カンフル、オイゲノール、シンゼイラノール等のテルペン;トウヒ油、オレンジ油、ハッカ油、樟脳白油、ユーカリ油、テレピン油、レモン油、ショウキョウ油、チョウジ油、ケイヒ油、ラベンダー油、ウイキョウ油、カミツレ油、シソ油、スペアミント油等のテルペンを含有する精油;アスコルビン酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸及びこれらの塩等の酸味剤等が挙げられる。これらは、1種又は2種以上を組み合わせて使用することができる。 Specific examples of the flavoring agent include limonene, pinen, camphen, cymen, cineole, citronellol, geraniol, nerol, linalol, menthol, terpineol, rosinol, borneol, isobornole, menthon, camphor, eugenol, syntheilanol and the like. Telpen; Tohi oil, orange oil, peppermint oil, citrus oil, eucalyptus oil, terepine oil, lemon oil, ginger oil, butterfly oil, keihi oil, lavender oil, uikyo oil, chamomile oil, perilla oil, spare mint oil, etc. The terpene-containing essential oils; ascorbic acid, tartrate acid, citric acid, malic acid, acidulants such as salts thereof and the like can be mentioned. These can be used alone or in combination of two or more.
甘味剤としては、例えば、アスパルテーム、ステビア、スクラロース、グリチルリチン酸、ソーマチン、アセスルファムカリウム、サッカリン、サッカリンナトリウム等が挙げられ、これらの1種又は2種以上を組み合わせて使用できる。 Examples of the sweetening agent include aspartame, stevia, sucralose, glycyrrhizic acid, thaumatin, acesulfame potassium, saccharin, sodium saccharin and the like, and one or more of these can be used in combination.
本発明の医薬組成物は、その剤形に応じて公知の方法により製造することができる。
例えば、医薬組成物が固形製剤である場合には、粉砕、混合、造粒、乾燥、整粒、分級、充填、打錠、コーティング等の単位操作を適宜組み合わせることにより製造することができるが、その製造方法としては、成分(A)と成分(B)とを混合する工程を含む方法が好ましい。
より具体的には例えば、医薬組成物の剤形が顆粒剤、散剤、丸剤等の粒状の製剤の場合、成分(A)、成分(B)に加えて、必要に応じ賦形剤や結合剤、崩壊剤、滑沢剤等の製剤添加物を用い、これらの成分を混合した後、押出造粒、転動造粒、攪拌造粒、流動層造粒、噴霧造粒、溶融造粒、破砕造粒等の公知の造粒方法により造粒して造粒物を得、さらに必要に応じて分級、整粒等することで製造することができる。なお、得られた造粒物は、公知の方法によりコーティング剤等で被覆することもできる。
また、医薬組成物の剤形が錠剤の場合、成分(A)、成分(B)に加えて、必要に応じ賦形剤や結合剤、崩壊剤、滑沢剤等の適当な製剤添加物を用い、これらの成分を混合して混合物を得、これを直接圧縮(打錠)すること(直接粉末圧縮法)や、上記の造粒物を必要に応じて分級、整粒等したあと圧縮(打錠)すること(半乾式顆粒圧縮法、乾式顆粒圧縮法、湿式顆粒圧縮法など)により製造することができる。なお、得られた圧縮物(錠剤)は、公知の方法によりコーティング剤等で被覆することもできる。
さらに、医薬組成物の剤形がカプセル剤の場合、上記の造粒物や圧縮物を、カプセルに充填すればよい。
The pharmaceutical composition of the present invention can be produced by a known method depending on the dosage form thereof.
For example, when the pharmaceutical composition is a solid preparation, it can be produced by appropriately combining unit operations such as pulverization, mixing, granulation, drying, granulation, classification, filling, tableting, and coating. As the production method, a method including a step of mixing the component (A) and the component (B) is preferable.
More specifically, for example, when the dosage form of the pharmaceutical composition is a granular preparation such as a granule, a powder, or a round, in addition to the component (A) and the component (B), an excipient or a bond is required as necessary. After mixing these components with pharmaceutical additives such as agents, disintegrants, and lubricants, extrusion granulation, rolling granulation, stirring granulation, fluidized layer granulation, spray granulation, melt granulation, It can be produced by granulating by a known granulation method such as crushing granulation to obtain a granulated product, and further classifying, sizing, etc. as necessary. The obtained granulated product can also be coated with a coating agent or the like by a known method.
When the dosage form of the pharmaceutical composition is a tablet, in addition to the component (A) and the component (B), appropriate pharmaceutical additives such as excipients, binders, disintegrants, and lubricants are added as necessary. It is used to mix these components to obtain a mixture, which is directly compressed (tablet) (direct powder compression method), or the above-mentioned granules are classified, sized, etc. as necessary and then compressed (). It can be manufactured by tableting) (semi-dry granule compression method, dry granule compression method, wet granule compression method, etc.). The obtained compressed product (tablet) can also be coated with a coating agent or the like by a known method.
Further, when the dosage form of the pharmaceutical composition is a capsule, the above-mentioned granulated product or compressed product may be filled in the capsule.
本発明の医薬組成物の適用疾患は何ら限定されず、現時点で公知の、又は将来的に見出される、ペマフィブラートの投与が有効であるとされる疾患の予防又は治療に広く用いることができる。
例えば、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は優れたPPARαアゴニスト活性を有し、血漿トリグリセライド濃度の低下やHDLコレステロールの増加等の作用を有する。従って、本発明の医薬組成物は、好適には、脂質異常症(高脂血症、より詳細には例えば、原発性高脂血症、続発性高脂血症等)の予防及び/又は治療剤として、さらに好適には高トリグリセライド血症の予防及び/又は治療剤等として使用できる。
また、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、NAFLD(非アルコール性脂肪性肝疾患)の予防又は治療に有用である。従って、本発明の医薬組成物は、NAFLD(より好適には、NASH(非アルコール性脂肪性肝炎))の予防及び/又は治療剤等としても使用できる。
さらに、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、原発性胆汁性肝硬変の治療剤等として使用してもよい。
The applicable diseases of the pharmaceutical composition of the present invention are not limited, and can be widely used for the prevention or treatment of diseases known at present or found in the future for which administration of pemafibrate is effective.
For example, pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof has excellent PPARα agonist activity, and has effects such as lowering plasma triglyceride concentration and increasing HDL cholesterol. Therefore, the pharmaceutical composition of the present invention preferably prevents and / or treats hyperlipidemia (hyperlipidemia, more specifically, for example, primary hyperlipidemia, secondary hyperlipidemia, etc.). As an agent, more preferably, it can be used as a preventive and / or therapeutic agent for hypercholesterolemia.
In addition, pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof is useful for the prevention or treatment of NAFLD (non-alcoholic fatty liver disease). Therefore, the pharmaceutical composition of the present invention can also be used as a prophylactic and / or therapeutic agent for NAFLD (more preferably, NASH (non-alcoholic steatohepatitis)).
Further, pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof may be used as a therapeutic agent for primary biliary cirrhosis.
医薬組成物の服用経路は特に限定されず、適用する疾患、製剤の種類、服用者の性別、年齢、症状等に応じて適宜検討して決定することができるが、服用の容易性の観点から、経口投与が好ましい。また、医薬組成物は、1日につき1~4回(好ましくは1回)程度に分けて、食前、食間、食後、就寝前等に服用することができる。 The route of administration of the pharmaceutical composition is not particularly limited and can be appropriately examined and determined according to the disease to be applied, the type of the drug, the gender, age, symptom, etc. of the user, but from the viewpoint of ease of administration. , Oral administration is preferred. In addition, the pharmaceutical composition can be divided into 1 to 4 times (preferably once) per day and taken before meals, between meals, after meals, before bedtime and the like.
なお、本明細書は、これらに何ら限定されるものでは無いが、例えば以下の態様を開示する。
[1-1] 次の成分(A)及び(B):
(A)ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物;
(B)次の成分(B-1)~(B-7)よりなる群から選ばれる1種以上;
(B-1)セルロースエーテル類
(B-2)デンプン類
(B-3)ポビドン類
(B-4)ケイ酸化合物
(B-5)多価アルコール
(B-6)アルキル硫酸エステル類
(B-7)(メタ)アクリル酸系重合体類
を含有する、医薬組成物。
[1-2] 成分(B-1)が、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、アルキル(ヒドロキシアルキル)セルロース、カルボキシアルキルセルロース及びカルボキシアルキルセルロースの架橋重合物並びにそれらの塩よりなる群から選ばれる1種以上である、[1-1]記載の医薬組成物。
[1-3] 成分(B-1)が、C1-C6アルキルセルロース、ヒドロキシC1-C6アルキルセルロース、C1-C6アルキル(ヒドロキシC1-C6アルキル)セルロース、カルボキシC1-C6アルキルセルロース及びカルボキシC1-C6アルキルセルロースの架橋重合物並びにそれらの塩よりなる群から選ばれる1種以上である、[1-1]記載の医薬組成物。
[1-4] 成分(B-1)が、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、カルメロース、カルメロースカリウム、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム及びクロスカルメロースナトリウムよりなる群から選ばれる1種以上である、[1-1]記載の医薬組成物。
The present specification is not limited to these, but discloses, for example, the following aspects.
[1-1] The following components (A) and (B):
(A) Pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof;
(B) One or more selected from the group consisting of the following components (B-1) to (B-7);
(B-1) Cellulose ethers (B-2) Starches (B-3) Povidones (B-4) Silicic acid compounds (B-5) Polyhydric alcohols (B-6) Alkyl sulfate esters (B-) 7) A pharmaceutical composition containing (meth) acrylic acid-based polymers.
[1-2] One selected from the group in which the component (B-1) consists of alkyl cellulose, hydroxyalkyl cellulose, alkyl (hydroxyalkyl) cellulose, crosslinked polymers of carboxyalkyl cellulose and carboxyalkyl cellulose, and salts thereof. The pharmaceutical composition according to [1-1] described above.
[1-3] The component (B-1) is C1-C6 alkyl cellulose, hydroxy C1-C6 alkyl cellulose, C1-C6 alkyl (hydroxy C1-C6 alkyl) cellulose, carboxy C1-C6 alkyl cellulose and carboxy C1-C6. The pharmaceutical composition according to [1-1], which is one or more selected from the group consisting of crosslinked polymers of alkyl cellulose and salts thereof.
[1-4] One or more selected from the group consisting of methyl cellulose, ethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hypromellose, carmellose, carmellose potassium, carmellose calcium, carmellose sodium and croscarmellose sodium as a component (B-1). The pharmaceutical composition according to [1-1].
[1-5] 成分(B-2)が、デンプン、デンプンのヒドロキシアルキルエーテル及びデンプンのカルボキシアルキルエーテル並びにそれらの塩よりなる群から選ばれる1種以上である、[1-1]~[1-4]のいずれか記載の医薬組成物。
[1-6] 成分(B-2)が、デンプン、デンプンのヒドロキシC1-C6アルキルエーテル及びデンプンのカルボキシC1-C6アルキルエーテル並びにそれらの塩よりなる群から選ばれる1種以上である、[1-1]~[1-4]のいずれか記載の医薬組成物。
[1-7] 成分(B-2)が、デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ及びカルボキシメチルスターチ並びにそれらの塩よりなる群から選ばれる1種以上である、[1-1]~[1-4]のいずれか記載の医薬組成物。
[1-5] The component (B-2) is at least one selected from the group consisting of starch, hydroxyalkyl ether of starch, carboxyalkyl ether of starch, and salts thereof, [1-1] to [1]. -4] The pharmaceutical composition according to any one of.
[1-6] The component (B-2) is at least one selected from the group consisting of starch, hydroxy C1-C6 alkyl ethers of starch, carboxy C1-C6 alkyl ethers of starch, and salts thereof [1]. -1] to the pharmaceutical composition according to any one of [1-4].
[1-7] Of [1-1] to [1-4], the component (B-2) is at least one selected from the group consisting of starch, hydroxypropyl starch, carboxymethyl starch and salts thereof. The pharmaceutical composition according to any one.
[1-8] 成分(B-3)が、ポビドン及びクロスポビドンよりなる群から選ばれる1種以上である、[1-1]~[1-7]のいずれか記載の医薬組成物。
[1-9] 成分(B-3)が、クロスポビドンである、[1-1]~[1-7]のいずれか記載の医薬組成物。
[1-8] The pharmaceutical composition according to any one of [1-1] to [1-7], wherein the component (B-3) is at least one selected from the group consisting of povidone and crospovidone.
[1-9] The pharmaceutical composition according to any one of [1-1] to [1-7], wherein the component (B-3) is crospovidone.
[1-10] 成分(B-4)が、含水ケイ酸化合物、含水ケイ酸化合物の塩、無水ケイ酸及び無水ケイ酸の塩よりなる群から選ばれる1種以上である、[1-1]~[1-9]のいずれか記載の医薬組成物。
[1-11] 成分(B-4)が、含水ケイ酸マグネシウム、含水二酸化ケイ素及び軽質無水ケイ酸よりなる群から選ばれる1種以上である、[1-1]~[1-9]のいずれか記載の医薬組成物。
[1-12] 成分(B-4)が、含水ケイ酸マグネシウム及び含水二酸化ケイ素よりなる群から選ばれる1種以上である、[1-1]~[1-9]のいずれか記載の医薬組成物。
[1-10] The component (B-4) is at least one selected from the group consisting of a hydrous silicic acid compound, a salt of a hydrous silicic acid compound, an anhydrous silicic acid and an anhydrous silicic acid salt, [1-1]. ] To [1-9]. The pharmaceutical composition according to any one of.
[1-11] Of [1-1] to [1-9], the component (B-4) is at least one selected from the group consisting of hydrous magnesium silicate, hydrous silicon dioxide and light anhydrous silicic acid. The pharmaceutical composition according to any one.
[1-12] The pharmaceutical according to any one of [1-1] to [1-9], wherein the component (B-4) is at least one selected from the group consisting of hydrous magnesium silicate and hydrous silicon dioxide. Composition.
[1-13] 成分(B-5)が、マクロゴールである、[1-1]~[1-12]のいずれか記載の医薬組成物。
[1-14] 成分(B-5)が、マクロゴール100、マクロゴール200、マクロゴール300、マクロゴール400、マクロゴール600、マクロゴール1000、マクロゴール1500、マクロゴール1540、マクロゴール4000、マクロゴール6000、ポリエチレングリコール8000、マクロゴール20000及びマクロゴール35000よりなる群から選ばれる1種以上である、[1-1]~[1-12]のいずれか記載の医薬組成物。
[1-15] 成分(B-5)が、平均分子量が100~10000のマクロゴールである、[1-1]~[1-12]のいずれか記載の医薬組成物。
[1-16] 成分(B-5)が、マクロゴール6000である、[1-1]~[1-12]のいずれか記載の医薬組成物。
[1-13] The pharmaceutical composition according to any one of [1-1] to [1-12], wherein the component (B-5) is macrogol.
[1-14] The component (B-5) is macrogol 100, macrogol 200, macrogol 300, macrogol 400, macrogol 600, macrogol 1000, macrogol 1500, macrogol 1540, macrogol 4000, macro. The pharmaceutical composition according to any one of [1-1] to [1-12], which is one or more selected from the group consisting of goal 6000, polyethylene glycol 8000, macrogol 20000 and macrogol 35000.
[1-15] The pharmaceutical composition according to any one of [1-1] to [1-12], wherein the component (B-5) is a macrogol having an average molecular weight of 100 to 10000.
[1-16] The pharmaceutical composition according to any one of [1-1] to [1-12], wherein the component (B-5) is macrogol 6000.
[1-17] 成分(B-5)が、エリスリトール、キシリトール、マンニトール、ソルビトール、マルチトール及びラクチトールよりなる群から選ばれる1種以上である、[1-1]~[1-12]のいずれか記載の医薬組成物。
[1-18] 成分(B-5)が、マンニトール及びソルビトールよりなる群から選ばれる1種以上である、[1-1]~[1-12]のいずれか記載の医薬組成物。
[1-19] 成分(B-5)が、マンニトールである、[1-1]~[1-12]のいずれか記載の医薬組成物。
[1-17] Any of [1-1] to [1-12], wherein the component (B-5) is at least one selected from the group consisting of erythritol, xylitol, mannitol, sorbitol, maltitol and lactitol. Or the pharmaceutical composition described.
[1-18] The pharmaceutical composition according to any one of [1-1] to [1-12], wherein the component (B-5) is at least one selected from the group consisting of mannitol and sorbitol.
[1-19] The pharmaceutical composition according to any one of [1-1] to [1-12], wherein the component (B-5) is mannitol.
[1-20] 成分(B-6)が、ラウリル硫酸エステル塩、テトラデシル硫酸エステル塩、ヘキサデシル硫酸エステル塩及びオクタデシル硫酸エステル塩よりなる群から選ばれる1種以上である、[1-1]~[1-19]のいずれか記載の医薬組成物。
[1-21] 成分(B-6)が、ラウリル硫酸エステル塩である、[1-1]~[1-19]のいずれか記載の医薬組成物。
[1-22] 成分(B-6)が、ラウリル硫酸ナトリウムである、[1-1]~[1-19]のいずれか記載の医薬組成物。
[1-20] The component (B-6) is at least one selected from the group consisting of lauryl sulfate ester salt, tetradecyl sulfate ester salt, hexadecyl sulfate ester salt and octadecyl sulfate ester salt, [1-1] to The pharmaceutical composition according to any one of [1-19].
[1-21] The pharmaceutical composition according to any one of [1-1] to [1-19], wherein the component (B-6) is a lauryl sulfate ester salt.
[1-22] The pharmaceutical composition according to any one of [1-1] to [1-19], wherein the component (B-6) is sodium lauryl sulfate.
[1-23] 成分(B-7)が、アクリル酸、メタクリル酸、メタクリル酸メチル、アクリル酸エチル、メタクリル酸ブチル、メタクリル酸ジメチルアミノエチル及びメタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルよりなる群から選ばれる1種以上の単量体由来の重合体である、[1-1]~[1-22]のいずれか記載の医薬組成物。
[1-24] 成分(B-7)が、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー、カルボキシビニルポリマー、メタクリル酸コポリマーS、メタクリル酸コポリマーL及びメタクリル酸コポリマーLDよりなる群から選ばれる1種以上である、[1-1]~[1-22]のいずれか記載の医薬組成物。
[1-25] 成分(B-7)が、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー、メタクリル酸コポリマーS、メタクリル酸コポリマーL及びメタクリル酸コポリマーLDよりなる群から選ばれる1種以上である、[1-1]~[1-22]のいずれか記載の医薬組成物。
[1-23] The component (B-7) is selected from the group consisting of acrylic acid, methacrylic acid, methyl methacrylate, ethyl acrylate, butyl methacrylate, dimethylaminoethyl methacrylate and ethyl trimethylammonium chloride 1 The pharmaceutical composition according to any one of [1-1] to [1-22], which is a polymer derived from a monomer of species or more.
[1-24] The component (B-7) is ethylacrylic acid / methyl methacrylate copolymer, aminoalkyl methacrylate copolymer E, ammonioalkyl methacrylate copolymer, carboxyvinyl polymer, methacrylic acid copolymer S, methacrylic acid copolymer L and methacrylic acid. The pharmaceutical composition according to any one of [1-1] to [1-22], which is one or more selected from the group consisting of the copolymer LD.
[1-25] The component (B-7) is at least one selected from the group consisting of aminoalkyl methacrylate copolymer E, ammonioalkyl methacrylate copolymer, methacrylic acid copolymer S, methacrylic acid copolymer L and methacrylic acid copolymer LD. , [1-1] to [1-22].
[1-26] 脂質異常症(高脂血症、より詳細には例えば、原発性高脂血症、続発性高脂血症等)、NAFLD(より好適には、NASH(非アルコール性脂肪性肝炎))及び原発性胆汁性肝硬変から選ばれる疾患の予防及び/又は治療剤である、[1-1]~[1-25]のいずれか記載の医薬組成物。
[1-27] 固形製剤である、[1-1]~[1-26]のいずれか記載の医薬組成物。
[1-28] 剤形が、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤又は丸剤である、[1-1]~[1-27]のいずれか記載の医薬組成物。
[1-26] Hyperlipidemia (hyperlipidemia, more specifically, for example, primary hyperlipidemia, secondary hyperlipidemia, etc.), NAFLD (more preferably, NASH (non-alcoholic steato)). The pharmaceutical composition according to any one of [1-1] to [1-25], which is a preventive and / or therapeutic agent for a disease selected from hepatitis)) and primary biliary cirrhosis.
[1-27] The pharmaceutical composition according to any one of [1-1] to [1-26], which is a solid preparation.
[1-28] The pharmaceutical composition according to any one of [1-1] to [1-27], wherein the dosage form is a tablet, a capsule, a granule, a powder or a pill.
[2-1] (A)ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物に、次の成分(B-1)~(B-7)よりなる群から選ばれる1種以上;
(B-1)セルロースエーテル類
(B-2)デンプン類
(B-3)ポビドン類
(B-4)ケイ酸化合物
(B-5)多価アルコール
(B-6)アルキル硫酸エステル類
(B-7)(メタ)アクリル酸系重合体類
を含有せしめる工程を含む、医薬組成物中のペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の含量均一性の改善方法。
[2-2] 成分(B-1)が、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、アルキル(ヒドロキシアルキル)セルロース、カルボキシアルキルセルロース及びカルボキシアルキルセルロースの架橋重合物並びにそれらの塩よりなる群から選ばれる1種以上である、[2-1]記載の方法。
[2-3] 成分(B-1)が、C1-C6アルキルセルロース、ヒドロキシC1-C6アルキルセルロース、C1-C6アルキル(ヒドロキシC1-C6アルキル)セルロース、カルボキシC1-C6アルキルセルロース及びカルボキシC1-C6アルキルセルロースの架橋重合物並びにそれらの塩よりなる群から選ばれる1種以上である、[2-1]記載の方法。
[2-4] 成分(B-1)が、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、カルメロース、カルメロースカリウム、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム及びクロスカルメロースナトリウムよりなる群から選ばれる1種以上である、[2-1]記載の方法。
[2-1] (A) One or more selected from the group consisting of the following components (B-1) to (B-7) in a pharmaceutical composition containing pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof. ;
(B-1) Cellulose ethers (B-2) Stones (B-3) Povidones (B-4) Silica compounds (B-5) Polyhydric alcohols (B-6) Alkyl sulfate esters (B-) 7) A method for improving the uniformity of the content of pemafibrato or a salt thereof or a solvent thereof in a pharmaceutical composition, which comprises a step of incorporating (meth) acrylic acid-based polymers.
[2-2] One selected from the group in which the component (B-1) consists of alkyl cellulose, hydroxyalkyl cellulose, alkyl (hydroxyalkyl) cellulose, crosslinked polymers of carboxyalkyl cellulose and carboxyalkyl cellulose, and salts thereof. The method according to [2-1] described above.
[2-3] The component (B-1) is C1-C6 alkyl cellulose, hydroxy C1-C6 alkyl cellulose, C1-C6 alkyl (hydroxy C1-C6 alkyl) cellulose, carboxy C1-C6 alkyl cellulose and carboxy C1-C6. The method according to [2-1], which is one or more selected from the group consisting of crosslinked polymers of alkyl cellulose and salts thereof.
[2-4] One or more selected from the group consisting of methyl cellulose, ethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hypromellose, carmellose, carmellose potassium, carmellose calcium, carmellose sodium and croscarmellose sodium as a component (B-1). The method according to [2-1].
[2-5] 成分(B-2)が、デンプン、デンプンのヒドロキシアルキルエーテル及びデンプンのカルボキシアルキルエーテル並びにそれらの塩よりなる群から選ばれる1種以上である、[2-1]~[2-4]のいずれか記載の方法。
[2-6] 成分(B-2)が、デンプン、デンプンのヒドロキシC1-C6アルキルエーテル及びデンプンのカルボキシC1-C6アルキルエーテル並びにそれらの塩よりなる群から選ばれる1種以上である、[2-1]~[2-4]のいずれか記載の方法。
[2-7] 成分(B-2)が、デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ及びカルボキシメチルスターチ並びにそれらの塩よりなる群から選ばれる1種以上である、[2-1]~[2-4]のいずれか記載の方法。
[2-5] The component (B-2) is at least one selected from the group consisting of starch, hydroxyalkyl ether of starch, carboxyalkyl ether of starch, and salts thereof, [2-1] to [2]. -4] The method according to any one of.
[2-6] The component (B-2) is one or more selected from the group consisting of starch, hydroxy C1-C6 alkyl ether of starch, carboxy C1-C6 alkyl ether of starch, and salts thereof [2]. The method according to any one of -1] to [2-4].
[2-7] Of [2-1] to [2-4], the component (B-2) is at least one selected from the group consisting of starch, hydroxypropyl starch, carboxymethyl starch and salts thereof. Any method described.
[2-8] 成分(B-3)が、ポビドン及びクロスポビドンよりなる群から選ばれる1種以上である、[2-1]~[2-7]のいずれか記載の方法。
[2-9] 成分(B-3)が、クロスポビドンである、[2-1]~[2-7]のいずれか記載の方法。
[2-8] The method according to any one of [2-1] to [2-7], wherein the component (B-3) is at least one selected from the group consisting of povidone and crospovidone.
[2-9] The method according to any one of [2-1] to [2-7], wherein the component (B-3) is crospovidone.
[2-10] 成分(B-4)が、含水ケイ酸化合物、含水ケイ酸化合物の塩、無水ケイ酸及び無水ケイ酸の塩よりなる群から選ばれる1種以上である、[2-1]~[2-9]のいずれか記載の方法。
[2-11] 成分(B-4)が、含水ケイ酸マグネシウム、含水二酸化ケイ素及び軽質無水ケイ酸よりなる群から選ばれる1種以上である、[2-1]~[2-9]のいずれか記載の方法。
[2-12] 成分(B-4)が、含水ケイ酸マグネシウム及び含水二酸化ケイ素よりなる群から選ばれる1種以上である、[2-1]~[2-9]のいずれか記載の方法。
[2-10] The component (B-4) is at least one selected from the group consisting of a hydrous silicic acid compound, a salt of a hydrous silicic acid compound, an anhydrous silicic acid and an anhydrous silicic acid salt, [2-1]. ] To [2-9].
[2-11] Of [2-1] to [2-9], the component (B-4) is at least one selected from the group consisting of hydrous magnesium silicate, hydrous silicon dioxide and light anhydrous silicic acid. Any method described.
[2-12] The method according to any one of [2-1] to [2-9], wherein the component (B-4) is at least one selected from the group consisting of hydrous magnesium silicate and hydrous silicon dioxide. ..
[2-13] 成分(B-5)が、マクロゴールである、[2-1]~[2-12]のいずれか記載の方法。
[2-14] 成分(B-5)が、マクロゴール100、マクロゴール200、マクロゴール300、マクロゴール400、マクロゴール600、マクロゴール1000、マクロゴール1500、マクロゴール1540、マクロゴール4000、マクロゴール6000、ポリエチレングリコール8000、マクロゴール20000及びマクロゴール35000よりなる群から選ばれる1種以上である、[2-1]~[2-12]のいずれか記載の方法。
[2-15] 成分(B-5)が、平均分子量が100~10000のマクロゴールである、[2-1]~[2-12]のいずれか記載の方法。
[2-16] 成分(B-5)が、マクロゴール6000である、[2-1]~[2-12]のいずれか記載の方法。
[2-13] The method according to any one of [2-1] to [2-12], wherein the component (B-5) is macrogol.
[2-14] The component (B-5) is macrogol 100, macrogol 200, macrogol 300, macrogol 400, macrogol 600, macrogol 1000, macrogol 1500, macrogol 1540, macrogol 4000, macro. The method according to any one of [2-1] to [2-12], which is one or more selected from the group consisting of goal 6000, polyethylene glycol 8000, macrogol 20000 and macrogol 35000.
[2-15] The method according to any one of [2-1] to [2-12], wherein the component (B-5) is a macrogol having an average molecular weight of 100 to 10000.
[2-16] The method according to any one of [2-1] to [2-12], wherein the component (B-5) is macrogol 6000.
[2-17] 成分(B-5)が、エリスリトール、キシリトール、マンニトール、ソルビトール、マルチトール及びラクチトールよりなる群から選ばれる1種以上である、[2-1]~[2-12]のいずれか記載の方法。
[2-18] 成分(B-5)が、マンニトール及びソルビトールよりなる群から選ばれる1種以上である、[2-1]~[2-12]のいずれか記載の方法。
[2-19] 成分(B-5)が、マンニトールである、[2-1]~[2-12]のいずれか記載の方法。
[2-17] Any of [2-1] to [2-12], wherein the component (B-5) is at least one selected from the group consisting of erythritol, xylitol, mannitol, sorbitol, maltitol and lactitol. Or the method described.
[2-18] The method according to any one of [2-1] to [2-12], wherein the component (B-5) is at least one selected from the group consisting of mannitol and sorbitol.
[2-19] The method according to any one of [2-1] to [2-12], wherein the component (B-5) is mannitol.
[2-20] 成分(B-6)が、ラウリル硫酸エステル塩、テトラデシル硫酸エステル塩、ヘキサデシル硫酸エステル塩及びオクタデシル硫酸エステル塩よりなる群から選ばれる1種以上である、[2-1]~[2-19]のいずれか記載の方法。
[2-21] 成分(B-6)が、ラウリル硫酸エステル塩である、[2-1]~[2-19]のいずれか記載の方法。
[2-22] 成分(B-6)が、ラウリル硫酸ナトリウムである、[2-1]~[2-19]のいずれか記載の方法。
[2-20] The component (B-6) is at least one selected from the group consisting of lauryl sulfate ester salt, tetradecyl sulfate ester salt, hexadecyl sulfate ester salt and octadecyl sulfate ester salt, [2-1] to The method according to any one of [2-19].
[2-21] The method according to any one of [2-1] to [2-19], wherein the component (B-6) is a lauryl sulfate ester salt.
[2-22] The method according to any one of [2-1] to [2-19], wherein the component (B-6) is sodium lauryl sulfate.
[2-23] 成分(B-7)が、アクリル酸、メタクリル酸、メタクリル酸メチル、アクリル酸エチル、メタクリル酸ブチル、メタクリル酸ジメチルアミノエチル及びメタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルよりなる群から選ばれる1種以上の単量体由来の重合体である、[2-1]~[2-22]のいずれか記載の方法。
[2-24] 成分(B-7)が、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー、カルボキシビニルポリマー、メタクリル酸コポリマーS、メタクリル酸コポリマーL及びメタクリル酸コポリマーLDよりなる群から選ばれる1種以上である、[2-1]~[2-22]のいずれか記載の方法。
[2-25] 成分(B-7)が、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー、メタクリル酸コポリマーS、メタクリル酸コポリマーL及びメタクリル酸コポリマーLDよりなる群から選ばれる1種以上である、[2-1]~[2-22]のいずれか記載の方法。
[2-23] The component (B-7) is selected from the group consisting of acrylic acid, methacrylic acid, methyl methacrylate, ethyl acrylate, butyl methacrylate, dimethylaminoethyl methacrylate and ethyl trimethylammonium chloride 1 The method according to any one of [2-1] to [2-22], which is a polymer derived from a monomer of seed or more.
[2-24] The component (B-7) is ethylacrylic acid / methyl methacrylate copolymer, aminoalkyl methacrylate copolymer E, ammonioalkyl methacrylate copolymer, carboxyvinyl polymer, methacrylic acid copolymer S, methacrylic acid copolymer L and methacrylic acid. The method according to any one of [2-1] to [2-22], which is one or more selected from the group consisting of copolymer LD.
[2-25] The component (B-7) is at least one selected from the group consisting of aminoalkyl methacrylate copolymer E, ammonioalkyl methacrylate copolymer, methacrylic acid copolymer S, methacrylic acid copolymer L and methacrylic acid copolymer LD. , [2-1] to [2-22].
[2-26] 医薬組成物が、脂質異常症(高脂血症、より詳細には例えば、原発性高脂血症、続発性高脂血症等)、NAFLD(より好適には、NASH(非アルコール性脂肪性肝炎))及び原発性胆汁性肝硬変から選ばれる疾患の予防及び/又は治療剤である、[2-1]~[2-25]のいずれか記載の方法。
[2-27] 医薬組成物が固形製剤である、[2-1]~[2-26]のいずれか記載の方法。
[2-28] 医薬組成物の剤形が、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤又は丸剤である、[2-1]~[2-27]のいずれか記載の方法。
[2-26] The pharmaceutical composition comprises dyslipidemia (hyperlipidemia, more specifically, for example, primary hyperlipidemia, secondary hyperlipidemia, etc.), NAFLD (more preferably, NASH). The method according to any one of [2-1] to [2-25], which is a preventive and / or therapeutic agent for a disease selected from non-alcoholic steatohepatitis)) and primary biliary cirrhosis.
[2-27] The method according to any one of [2-1] to [2-26], wherein the pharmaceutical composition is a solid preparation.
[2-28] The method according to any one of [2-1] to [2-27], wherein the dosage form of the pharmaceutical composition is a tablet, a capsule, a granule, a powder or a pill.
以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。
なお、以下の試験例において、HPLCを用いた測定は、カラムとしてODSカラムを、検出器として紫外吸光光度計をそれぞれ用いて行った。
また、以下の試験例において使用したペマフィブラートについて、第十七改正日本薬局方 レーザー回折法による粒子径測定法に従って一次粒子の平均粒子径を測定した結果、d50は100μm以下であり、d90は200μm以下であった。
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples, but the present invention is not limited thereto.
In the following test examples, the measurement using HPLC was performed using an ODS column as a column and an ultraviolet absorptiometer as a detector.
In addition, as a result of measuring the average particle size of the primary particles according to the particle size measurement method by the 17th revised Japanese Pharmacopoeia laser diffraction method for the pemafiblates used in the following test examples, d50 is 100 μm or less and d90 is 200 μm. It was as follows.
[試験例1]含量均一性評価試験 その1
医薬組成物中のペマフィブラート含量の均一性を評価するため、以下の試験を実施した。
すなわち、表1記載の各成分の1錠当りの分量が、表1記載の分量(mg)となるように、錠剤を製造した。具体的な手順を以下に示す。
(実施例1~6)
ペマフィブラートとセルロースエーテル類を30秒間混合し、続いて乳糖水和物及び結晶セルロースを加えて30秒間混合し、最後にステアリン酸マグネシウムを加えて30秒間混合した。その後、得られた混合物を、直径7mmの杵を取り付けた打錠機を用いて打錠し、1錠当り120mgの錠剤1000錠を製造した。
(比較例1)
ペマフィブラート、乳糖水和物及び結晶セルロースを30秒間混合し、続いてステアリン酸マグネシウムを加えて30秒間混合した。その後、得られた混合物を、直径7mmの杵を取り付けた打錠機を用いて打錠し、1錠当り117.6mgの錠剤1000錠を製造した。
[Test Example 1] Content uniformity evaluation test Part 1
The following tests were performed to assess the uniformity of the pemafibrate content in the pharmaceutical composition.
That is, the tablets were manufactured so that the amount of each component shown in Table 1 per tablet was the amount (mg) shown in Table 1. The specific procedure is shown below.
(Examples 1 to 6)
Pemafibrates and cellulose ethers were mixed for 30 seconds, then lactose hydrate and crystalline cellulose were added and mixed for 30 seconds, and finally magnesium stearate was added and mixed for 30 seconds. Then, the obtained mixture was locked using a tableting machine equipped with a pestle with a diameter of 7 mm to produce 1000 tablets of 120 mg per tablet.
(Comparative Example 1)
Pemafibrate, lactose hydrate and crystalline cellulose were mixed for 30 seconds, then magnesium stearate was added and mixed for 30 seconds. Then, the obtained mixture was locked using a tableting machine equipped with a pestle with a diameter of 7 mm to produce 1000 tablets of 117.6 mg per tablet.
得られた各実施例又は比較例の錠剤についてそれぞれ無作為に10錠ずつ取り出し、1錠ずつ、錠剤中のペマフィブラート含量を以下の方法により測定した。
すなわち、錠剤1錠を水に入れて破砕し、その後アセトニトリルを加えて試料溶液を得た。得られた試料溶液をHPLC装置にて分析し、ペマフィブラート由来のピーク面積を測定した。そして、得られた試料溶液中のペマフィブラート由来のピーク面積を、濃度既知のペマフィブラートの標準液のピーク面積と比較することによって、錠剤1錠ごとのペマフィブラートの含量を測定した。
Ten tablets of each of the obtained Examples or Comparative Examples were randomly taken out, and the pemafibrate content in the tablets was measured one by one by the following method.
That is, one tablet was put into water and crushed, and then acetonitrile was added to obtain a sample solution. The obtained sample solution was analyzed by an HPLC apparatus, and the peak area derived from pemafibrate was measured. Then, the content of pemafibrate for each tablet was measured by comparing the peak area derived from pemafibrate in the obtained sample solution with the peak area of the standard solution of pemafibrate having a known concentration.
得られた錠剤1錠ごとのペマフィブラートの含量の測定値から、第十七改正日本薬局方 含量均一性試験に準じ、錠剤中のペマフィブラート含量の相対標準偏差(RSD)(%)を算出し、錠剤中のペマフィブラート含量のばらつき(均一性の程度)の指標とした。
得られた結果を表1に示す。
From the measured value of the pemafibrate content of each tablet obtained, the relative standard deviation (RSD) (%) of the pemafibrate content in the tablets was calculated according to the 17th revised Japanese Pharmacopoeia Content Uniformity Test. , Was used as an index of variation (degree of uniformity) in pemafibrate content in tablets.
The results obtained are shown in Table 1.
表1記載の結果の通り、セルロースエーテル類を含有しない比較例1においては、相対標準偏差が140%程度となり、錠剤当たりのペマフィブラート含量に大きなばらつきが認められた。
これに対し、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はエチルセルロースをセルロースエーテル類として含有せしめた場合(実施例1~6)は、相対標準偏差がいずれも小さく、錠剤当たりのペマフィブラート含量の均一性が良好であることが明らかとなった。なお、セルロースエーテル類の添加量は2.4mg(錠剤全質量に対し2質量%)と微量であった。
As shown in the results shown in Table 1, in Comparative Example 1 containing no cellulose ethers, the relative standard deviation was about 140%, and a large variation in the pemafibrate content per tablet was observed.
On the other hand, when croscarmellose sodium, carmellose sodium, low-degree-of-substitution hydroxypropyl cellulose, methyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose or ethyl cellulose is contained as cellulose ethers (Examples 1 to 6), the relative standard deviation is any. It was also found that the uniformity of the pemafibrate content per tablet was good. The amount of cellulose ether added was as small as 2.4 mg (2% by mass with respect to the total mass of the tablet).
以上の試験結果から、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物に、セルロースエーテル類を含有せしめることにより、医薬組成物中のペマフィブラートの含量均一性が改善されることが明らかとなった。 From the above test results, the uniformity of the content of pemafibrate in the pharmaceutical composition is improved by incorporating cellulose ethers into the pharmaceutical composition containing pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof. Became clear.
[試験例2]含量均一性評価試験 その2
錠剤の組成が下記表2記載の成分及び分量となるようにしたほかは、試験例1と同様の方法により、試験を実施した。
結果を表2に示す。
[Test Example 2] Content uniformity evaluation test Part 2
The test was carried out by the same method as in Test Example 1 except that the composition of the tablet was adjusted to the components and amounts shown in Table 2 below.
The results are shown in Table 2.
表2記載の結果の通り、α化デンプン、トウモロコシデンプン又はカルボキシメチルスターチナトリウムをデンプン類として含有せしめた場合(実施例7~9)においても、試験例1におけるセルロースエーテル類を含有する実施例1~6の錠剤と同様に、相対標準偏差がいずれも小さく、錠剤当たりのペマフィブラート含量の均一性が良好であることが明らかとなった。 As shown in the results shown in Table 2, even when pregelatinized starch, corn starch or sodium carboxymethyl starch is contained as starches (Examples 7 to 9), Example 1 containing the cellulose ethers in Test Example 1 is also contained. It was revealed that the relative standard deviations were all small and the uniformity of the starch content per tablet was good, as in the case of the tablets of ~ 6.
以上の試験結果から、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物に、デンプン類を含有せしめることにより、医薬組成物中のペマフィブラートの含量均一性が改善されることが明らかとなった。 From the above test results, it is possible to improve the uniformity of the content of pemafibrate in the pharmaceutical composition by incorporating starches into the pharmaceutical composition containing pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof. It became clear.
[試験例3]含量均一性評価試験 その3
錠剤の組成が下記表3記載の成分及び分量となるようにしたほかは、試験例1と同様の方法により、試験を実施した。
結果を表3に示す。
[Test Example 3] Content uniformity evaluation test Part 3
The test was carried out by the same method as in Test Example 1 except that the composition of the tablet was adjusted to the components and amounts shown in Table 3 below.
The results are shown in Table 3.
表3記載の結果の通り、クロスポビドン又はポリビニルピロリドンをポビドン類として含有せしめた場合(実施例10~11)においても、試験例1におけるセルロースエーテル類を含有する実施例1~6の錠剤と同様に、相対標準偏差がいずれも小さく、錠剤当たりのペマフィブラート含量の均一性が良好であることが明らかとなった。 As shown in the results shown in Table 3, even when crospovidone or polyvinylpyrrolidone is contained as povidones (Examples 10 to 11), it is the same as the tablets of Examples 1 to 6 containing the cellulose ethers in Test Example 1. In addition, it was clarified that the relative standard deviations were all small and the uniformity of the pemafibrate content per tablet was good.
以上の試験結果から、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物に、ポビドン類を含有せしめることにより、医薬組成物中のペマフィブラートの含量均一性が改善されることが明らかとなった。 From the above test results, it is possible to improve the uniformity of the content of pemafibrate in the pharmaceutical composition by adding povidones to the pharmaceutical composition containing pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof. It became clear.
[試験例4]含量均一性評価試験 その4
錠剤の組成が下記表4記載の成分及び分量となるようにしたほかは、試験例1と同様の方法により、試験を実施した。
結果を表4に示す。
[Test Example 4] Content uniformity evaluation test Part 4
The test was carried out by the same method as in Test Example 1 except that the composition of the tablet was adjusted to the components and amounts shown in Table 4 below.
The results are shown in Table 4.
表4記載の結果の通り、含水ケイ酸マグネシウム、含水二酸化ケイ素又は軽質無水ケイ酸をケイ酸化合物として含有せしめた場合(実施例12~14)においても、試験例1におけるセルロースエーテル類を含有する実施例1~6の錠剤と同様に、相対標準偏差がいずれも小さく、錠剤当りのペマフィブラート含量の均一性が良好であることが明らかとなった。 As shown in the results shown in Table 4, even when hydrous magnesium silicate, hydrous silicon dioxide or light anhydrous silicic acid is contained as a silicic acid compound (Examples 12 to 14), the cellulose ethers in Test Example 1 are contained. Similar to the tablets of Examples 1 to 6, it was revealed that the relative standard deviations were all small and the uniformity of the pemafibrate content per tablet was good.
以上の試験結果から、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物に、ケイ酸化合物を含有せしめることにより、医薬組成物中のペマフィブラートの含量均一性が改善されることが明らかとなった。 From the above test results, the uniformity of the content of pemafibrate in the pharmaceutical composition is improved by incorporating the silicic acid compound into the pharmaceutical composition containing pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof. Became clear.
[試験例5]含量均一性評価試験 その5
錠剤の組成が下記表5記載の成分及び分量となるようにしたほかは、試験例1と同様の方法により、試験を実施した。
結果を表5に示す。
[Test Example 5] Content uniformity evaluation test No. 5
The test was carried out by the same method as in Test Example 1 except that the composition of the tablet was adjusted to the components and amounts shown in Table 5 below.
The results are shown in Table 5.
表5記載の結果の通り、マクロゴール又はマンニトールを多価アルコールとして含有せしめた場合(実施例15~16)においても、試験例1におけるセルロースエーテル類を含有する実施例1~6の錠剤と同様に、相対標準偏差がいずれも小さく、錠剤当りのペマフィブラート含量の均一性が良好であることが明らかとなった。 As shown in the results shown in Table 5, even when macrogol or mannitol is contained as a polyhydric alcohol (Examples 15 to 16), it is the same as the tablets of Examples 1 to 6 containing cellulose ethers in Test Example 1. In addition, it was clarified that the relative standard deviations were all small and the uniformity of the pemafibrate content per tablet was good.
以上の試験結果から、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物に、多価アルコールを含有せしめることにより、医薬組成物中のペマフィブラートの含量均一性が改善されることが明らかとなった。 From the above test results, the uniformity of the content of pemafibrate in the pharmaceutical composition is improved by impregnating the pharmaceutical composition containing pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof with a polyhydric alcohol. Became clear.
[試験例6]含量均一性評価試験 その6
錠剤の組成が下記表6記載の成分及び分量となるようにしたほかは、試験例1と同様の方法により、試験を実施した。
結果を表6に示す。
[Test Example 6] Content uniformity evaluation test No. 6
The test was carried out by the same method as in Test Example 1 except that the composition of the tablet was adjusted to the components and amounts shown in Table 6 below.
The results are shown in Table 6.
表6記載の結果の通り、アルキル硫酸エステル類としてラウリル硫酸ナトリウムを含有する実施例17においても、試験例1におけるセルロースエーテル類を含有する実施例1~6の錠剤と同様に、相対標準偏差がいずれも小さく、錠剤当りのペマフィブラート含量の均一性が良好であることが明らかとなった。 As shown in the results shown in Table 6, even in Example 17 containing sodium lauryl sulfate as the alkyl sulfate esters, the relative standard deviation was the same as in the tablets of Examples 1 to 6 containing the cellulose ethers in Test Example 1. All of them were small, and it was clarified that the uniformity of the pemafiblate content per tablet was good.
以上の試験結果から、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物に、アルキル硫酸エステル類を含有せしめることにより、医薬組成物中のペマフィブラートの含量均一性が改善されることが明らかとなった。 From the above test results, by impregnating the pharmaceutical composition containing pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof with alkyl sulfate esters, the uniformity of the content of pemafibrate in the pharmaceutical composition is improved. It became clear.
[試験例7]含量均一性評価試験 その7
錠剤の組成が下記表7記載の成分及び分量となるようにしたほかは、試験例1と同様の方法により、試験を実施した。
結果を表7に示す。
[Test Example 7] Content uniformity evaluation test No. 7
The test was carried out by the same method as in Test Example 1 except that the composition of the tablet was adjusted to the components and amounts shown in Table 7 below.
The results are shown in Table 7.
表7記載の結果の通り、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE、乾燥メタクリル酸コポリマーLD、メタクリル酸コポリマーS又はメタクリル酸コポリマーLを(メタ)アクリル酸系重合体類として含有せしめた場合(実施例18~22)においても、試験例1におけるセルロースエーテル類を含有する実施例1~6の錠剤と同様に、相対標準偏差がいずれも小さく、錠剤当りのペマフィブラート含量の均一性が良好であることが明らかとなった。 As shown in the results shown in Table 7, when ammonioalkyl methacrylate copolymer, aminoalkyl methacrylate copolymer E, dry methacrylic acid copolymer LD, methacrylic acid copolymer S or methacrylic acid copolymer L are contained as (meth) acrylic acid-based polymers. In (Examples 18 to 22), as in the tablets of Examples 1 to 6 containing cellulose ethers in Test Example 1, the relative standard deviations are all small, and the uniformity of the pemafibrate content per tablet is good. It became clear that.
以上の試験結果から、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物に、(メタ)アクリル酸系重合体類を含有せしめることにより、医薬組成物中のペマフィブラートの含量均一性が改善されることが明らかとなった。 From the above test results, by impregnating the pharmaceutical composition containing pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof with the (meth) acrylic acid-based polymer, the content of pemafibrate in the pharmaceutical composition is uniform. It became clear that the sex was improved.
[製造例1~6]
表8~9に記載の成分及び分量(mg)を1錠当りに含有する錠剤を、常法により湿式顆粒圧縮法にて製造できる。
[Manufacturing Examples 1 to 6]
Tablets containing the components and amounts (mg) shown in Tables 8 to 9 per tablet can be produced by a wet granule compression method by a conventional method.
[製造例7~12]
表10~11に記載の成分及び分量(mg)を1錠当りに含有する錠剤を、常法により直接粉末圧縮法にて製造できる。
[Manufacturing Examples 7 to 12]
Tablets containing the components and amounts (mg) shown in Tables 10 to 11 per tablet can be produced by a direct powder compression method by a conventional method.
[製造例13~21]
表12~14に記載の成分及び分量(mg)を1錠当りに含有する錠剤を、常法により直接粉末圧縮法にて製造できる。
[Manufacturing Examples 13 to 21]
Tablets containing the components and amounts (mg) shown in Tables 12 to 14 per tablet can be produced by a direct powder compression method by a conventional method.
本発明によれば、血漿トリグリセライド濃度の低下やHDLコレステロールの増加等の作用を示すペマフィブラートを含有し、均質性に優れる医薬組成物を提供できるため、例えば医薬品産業等において利用できる。 According to the present invention, since it is possible to provide a pharmaceutical composition containing pemafibrate showing actions such as lowering plasma triglyceride concentration and increasing HDL cholesterol and having excellent homogeneity, it can be used, for example, in the pharmaceutical industry.
Claims (6)
(A)ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物;
(B-7)(メタ)アクリル酸系重合体類;
を含有する、医薬組成物。 The following components (A) and (B-7):
(A) Pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof;
(B-7) (meth) acrylic acid-based polymers;
A pharmaceutical composition containing.
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