JP2021533195A - 抗老化剤としてのニコチン酸及びニコチンアミドモノヌクロエチド及びリボシドの四級アンモニウム塩 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2018年8月1日出願の米国仮特許出願第62/713,046号に対する優先権及び利益を主張するものであり、その内容は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
NAD+が重要な細胞経路及び生理学的経路において重要な役割を果たすことを考慮して、疾患状態及び/または老化プロセス中にNAD+レベルを上昇させることができる改善された特性を有する新規の安定剤を開発することは、ヒト病態を改善するために必要である。
式中、
Aは、NRaRbまたはO−であり、
Lは、結合または
M1及びM2は、独立して、存在しないか、または四級カチオンであり、ただし、M1またはM2のうちの少なくとも1つが、四級カチオンであり、
R1及びR2は、独立して、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−C(O)C1〜C6ハロアルキル、(C0〜C3アルキレン)C(O)C1〜C6アルキル、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−[CH2−CH2−O]k−Ra、−C(O)[CH2−CH2−O]k−Ra、−[CH2−CH2−CH2−O]k−Ra、もしくは−C(O)[CH2−CH2−CH2−O]k−Raであり、
またはR1及びR2は、それらが結合する原子と一緒になって、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、(C0〜C3アルキレン)C3〜C8シクロアルキル、(C0〜C3アルキレン)ヘテロシクロアルキル、(C0〜C3アルキレン)C6〜C14アリール、もしくは(C0〜C3アルキレン)ヘテロアリールから選択される1つ以上の置換基で任意に置換された5員複素環を形成し、
R3は、負電荷、H、またはC1〜C6アルキルであり、
Ra及びRbは、独立して、各出現時にHまたはC1〜C6アルキルであり、アルキルは、(C0〜C3アルキレン)C3〜C8シクロアルキル、(C0〜C3アルキレン)ヘテロシクロアルキル、(C0〜C3アルキレン)C6〜C14アリール、または(C0〜C3アルキレン)ヘテロアリールから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
kは、1〜8の整数であり、
ただし、
a)Lが結合である場合、M1は存在せず、
b)AがNRaRbである場合、M2は存在しない。
本出願は、加齢及び細胞修復に関連する疾患及び障害の治療に有用な、加齢性障害を治療または予防することができる塩またはその鏡像異性体、立体異性体、もしくは互変異性体に関する。
本出願の塩は、標準的な化学を含む様々な方法によって作製され得る。好適な合成経路は、以下に与えられるスキームに描写される。
本開示の別の態様は、加齢、細胞劣化、及び/または細胞修復に関連する疾患または障害を治療または予防する方法に関する。そのような疾患及び障害の非限定的な例としては、不妊症、加齢性不妊症、加齢性眼機能喪失、骨密度の低下、肥満、及びインスリン不感受性が挙げられる。一実施形態では、式(I)の塩は、加齢性不妊症の治療において有用である。別の実施形態では、式(I)の塩は、不妊症の治療において有用である。
以下の実施例及び本明細書の他の箇所で使用される略語は、以下のとおりである。
AcOH 酢酸
anh. 無水物
atm 雰囲気
aq. 水溶液
br 広域
Boc tert−ブチルオキシカルボニル
brine 飽和塩化ナトリウム水溶液
n−BuLi n−ブチルリチウム
n−BuOH n−ブタノール
Calc’d 計算値
CDCl3 重水素化クロロホルム
CDI カルボニルジイミダゾール
Chloroform−d 重水素化クロロホルム
d ダブレット
dd ダブレットのダブレット
dt トリプレットのダブレット
D2O 重水素化水(酸化重水素)
DCE ジクロロエタン
DCM ジクロロメタン
DIAD アゾジカルボン酸ジイソプロピル
DIPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMAc N,N−ジメチルアセトアミド
DMAP N,N−ジメチルピリジン−4−アミン
DME 1,2−ジメトキシエタン
DMEDA N,N’−ジメチルエチレンジアミン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DMSO−d6 重水素化ジメチルスルホキシド
EDA エチレンジアミン
EDC 1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
Et2O ジエチルエーテル
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
ESI エレクトロスプレーイオン化
g グラム
h 時間(複数可)
H 水素
1H NMR 核磁気共鳴(陽子核)
HATU [ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート
HBTU 3−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−3H−ベンゾトリアゾール−1−オキシドヘキサフルオロホスフェート
HOBt ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC 高圧(または高速)液体クロマトグラフィー
Hz ヘルツ
J カップリング定数
KHCO3 重炭酸カリウム
KHMDS カリウムヘキサメチルジシラジド
KOAc 酢酸カリウム
LCMS 液体クロマトグラフィー質量分析
LHMDS リチウムヘキサメチルジシラジド
[#]M モル濃度
m マルチプレット
[M+H]+ 分子イオン+水素
[M−tBu+H]+ 分子イオン−tert−ブチル+水素
mCPBA メタ−クロロペルオキシ安息香酸
Me2NH ジメチルアミン
Me4NBr テトラメチルアンモニウムブロミド
MeCN アセトニトリル
MeNH2 メチルアミン
MeOH メタノール
メタノール−d4 重水素化メタノール
2−MeTHF 2−メチルテトラヒドロフラン
mg ミリグラム
MHz メガヘルツ
min 分
mmol ミリモル
mL ミリリットル
MS 質量分析
MS ES 質量分析エレクトロスプレー
Ms2O メタンスルホン酸無水物
MTBE メチルtert−ブチルエーテル
MW マイクロ波
m/z 質量対電荷比
μL マイクロリットル
N2 窒素
NaHCO3 重炭酸ナトリウム
NaMN ニコチン酸モノヌクレオチド
NIS N−ヨードスクシンイミド
NMP N−メチル−2−ピロリドン
NMR 核磁気共鳴
PEPPSI−iPr [1,3−ビス(2,6−ジイソプロピルフェニル)イミダゾール−2−イリデン](3−クロロピリジル)パラジウム(II)ジクロリド
PdCl2(Amphos) ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)
Pd2(dba)3 トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
Pd(OAc)2 酢酸パラジウム(II)
PdCl2(dppf) [1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)
PdCl2(MeCN)2 ビス(アセトニトリル)ジクロロパラジウム(II)
PdCl2(PPh3)2 ビス(トリフェニルホスフィンパラジウム(II)ジクロリド
Pd(P(Cy)3)2Cl2 ジクロロビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(II)
Pd(PPh3)4 テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
Pd(t−Bu3P)2 ビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0)
pH 水素の電位
PMB 4−メトキシベンジル
PMBCl 4−メトキシベンジルクロリド
ppm 百万分の一部
prep 分取
py ピリジン
q カルテット
qd ダブレットのカルテット
quant. 定量的
quin. クイントゥプレット
quind ダブレットのクイントゥプレット
RBF 丸底フラスコ
Rt 保持時間
rt 室温
s シングレット
sat. 飽和
sat.aq. 飽和水溶液
SEMCl 2−(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド
t トリプレット
t−BuLi tert−ブチルリチウム
td ダブレットのトリプレット
TMS トリメチルシリル
TMSCl トリメチルシリルクロリド
tt トリプレットのトリプレット
T3P ポリリン酸無水物
TBAB テトラブチルアンモニウムブロミド
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
TFAA トリフルオロ酢酸無水物
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
TPPO トリフェニルホスフィンオキシド
XantPhos 4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン
XPhos 2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル
収率:253mg(97%)
分析データ。1H−NMR(400MHz,D2O)δ=9.32(s,1H),9.25(d,1H),8.96(d,1H),8.24(t,1H),6.21(d,1H),4.64(p,1H),4.575(t,1H),4.48(m,1H),4.18(dq,1H),4.08(m,2H),3.53(m,2H),3.22(s,9H)ppm
収率:0.321.2g(72%)
融点:92℃(劣化、補正)146℃脱ガス
分析データ。1H−NMR(400MHz,D2O)δ=9.36(s,1H),9.26(d,1H),8.98(d,1H),8.26(dd,1H),6.24(d,1H),4.65(m,1H),4.47(dd,1H),4.33(dq,1H),4.19(dq,1H),3.50(m,2H),3.25(s,9H),2.60−2.70(m,2H)ppm
収率:140.2mg(定量的収率)
融点:122〜133℃(劣化、補正)
分析データ。1H−NMR(400MHz,D2O)δ=9.45(s,1H),9.30(d,1H),9.05(d,1H),8.28(dd,1H),6.25(d,1H),4.66(p,1H),4.57(t,1H),4.47(dd,1H),4.33(dq,1H),4.19(dq,1H),4.04(s,2H),3.30(s,9H)ppm
収率:249.4mg(67%)
融点:68〜99℃(劣化、補正)136℃で脱ガス
分析データ。1H−NMR(400MHz,D2O)δ=9.50(s,1H),9.31(d,1H),9.02(d,1H),8.33(dd,1H),6.25(d,1H),4.68(p,1H),4.60(m,2H),4.48(dd,1H),4.33(dq,1H),4.18(dq,1H),3.45(m,2H),3.25(s,9H),2.48(m,2H)ppm
収率:129.5mg(97%)
融点:105℃(融解)129℃(劣化、補正)
分析データ。1H−NMR(400MHz,D2O)δ=9.50(s,1H),9.31(d,1H),9.02(d,1H),8.33(dd,1H),6.25(d,1H),4.68(m,1H),4.60(t,1H),4.47(dd,1H),4.33(dq,1H),4.18(dq,1H),3.92(s,2H),3.28(s,9H)ppm
収率:238.9mg(移植後49%)
分析データ。1H−NMR(400MHz,D2O)δ=9.35(s,1H),9.25(d,1H),8.95(d,1H),8.25(dd,1H),6.23(d,1H),4.65(m,3H),4.55(t,1H),4.48(d7,1H),4.33(dq,1H),4.18(dq,1H),3.48(m,4H),3.24(s,18H),2.56(d,4H)ppm
収率:167.0mg(49.5%)
融点:82〜102℃(完全に融解)150℃(劣化、補正)
分析データ。1H−NMR(400MHz,D2O)δ=9.42(s,1H),9.30(d,1H),9.02(d,1H),8.28(dd,1H),6.24(d,1H),4.65(m,1H),4.58(t,1H),4.47(dd,1H),4.33(dq,1H),4.19(dq,1H),4.01(s,4H),3.28(s,18H)ppm
NADレベルを、参照により本明細書に組み込まれるZhu and Rand,PLoS One(2012)のNADサイクリング方法に基づいてアッセイした。COV434細胞を6ウェルプレート中に維持し、200uMの濃度で4時間、示される化合物で処理した。培地を除去し、プレートを冷たいPBS中で洗浄し、細胞を、10mMのニコチンアミド、50mMのTris HCl、0.1%のTriton X−100を含有するNAD抽出緩衝液中でこすり落とした。細胞を超音波処理によって5秒間均質化し、試料を4度で5分間、7,000gで遠心分離した。後のタンパク質アッセイのためにアリコートを採取し、次いで、試料を14,000g、4度で30分間10kDaアミコンフィルターに通して、試料からタンパク質を除去した。25μLの試料を100μL ADHサイクリング混合物(0.2mg/mLのアルコールデヒドロゲナーゼ酵素、2%のエタノール、100mMのTris pH8.5)に添加して、各試料を技術的三重で測定した。試料を室温で10分間サイクルさせ、続いてMTT/PMS溶液(0.1mMのメト硫酸フェナジン、0.8mMの3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−2,5−ジフェニルテトラゾリウムブロミド)、100mMのTris−HCl pH8.5)を50μL添加した。次いで、プレートを15分間インキュベートし、吸光度を570nMで測定した。NAD濃度を標準曲線から推定し、BCAタンパク質アッセイによって決定されたタンパク質濃度に正規化した。
当業者は、本明細書に具体的に記載される特定の実施形態に対する多数の同等物を、日常的な実験のみを使用して認識するか、または確認することができるであろう。そのような同等物は、以下の特許請求の範囲の範囲に包含されることが意図される。
当業者は、本明細書に具体的に記載される特定の実施形態に対する多数の同等物を、日常的な実験のみを使用して認識するか、または確認することができるであろう。そのような同等物は、以下の特許請求の範囲の範囲に包含されることが意図される。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
式(I)の塩:
またはその鏡像異性体、立体異性体、もしくは互変異性体であって、
式中、
Aが、NR a R b またはO − であり、
Lが、結合または
であり、
M 1 及びM 2 が、独立して、存在しないか、または四級カチオンであり、ただし、M 1 またはM 2 のうちの少なくとも1つが、四級カチオンであり、
R 1 及びR 2 が、独立して、H、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 ハロアルキル、−C(O)C 1 〜C 6 ハロアルキル、(C 0 〜C 3 アルキレン)C(O)C 1 〜C 6 アルキル、−C(O)OR a 、−C(O)NR a R b 、−[CH 2 −CH 2 −O] k −R a 、−C(O)[CH 2 −CH 2 −O] k −R a 、−[CH 2 −CH 2 −CH 2 −O] k −R a 、もしくは−C(O)[CH 2 −CH 2 −CH 2 −O] k −R a であるか、
またはR 1 及びR 2 が、それらが結合する原子と一緒になって、C 1 〜C 6 アルキル、C 2 〜C 6 アルケニル、C 2 〜C 6 アルキニル、(C 0 〜C 3 アルキレン)C 3 〜C 8 シクロアルキル、(C 0 〜C 3 アルキレン)ヘテロシクロアルキル、(C 0 〜C 3 アルキレン)C 6 〜C 14 アリール、もしくは(C 0 〜C 3 アルキレン)ヘテロアリールから選択される1つ以上の置換基で任意に置換された5員複素環を形成し、
R 3 が、負電荷、H、またはC 1 〜C 6 アルキルであり、
R a 及びR b が、独立して、各出現時にHまたはC 1 〜C 6 アルキルであり、前記アルキルが、(C 0 〜C 3 アルキレン)C 3 〜C 8 シクロアルキル、(C 0 〜C 3 アルキレン)ヘテロシクロアルキル、(C 0 〜C 3 アルキレン)C 6 〜C 14 アリール、または(C 0 〜C 3 アルキレン)ヘテロアリールから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
kが、1〜8の整数であり、
ただし、
a)Lが結合である場合、M 1 は存在せず、
b)AがNR a R b である場合、M 2 は存在しない、前記塩、またはその鏡像異性体、立体異性体、もしくは互変異性体。
(項目2)
Aが、O − である、項目1に記載の塩。
(項目3)
Aが、NR a R b である、項目1に記載の塩。
(項目4)
R a が、Hである、項目3に記載の塩。
(項目5)
R a が、メチルである、項目3に記載の塩。
(項目6)
M 1 及びM 2 が、独立して、存在しないか、または式(II)、式(III)、もしくは式(IV):
の四級カチオンであり、
式中、
Eが、R 4 、R 5 、G−OR 9 、または(C 0 〜C 3 アルキレン)OR 11 から選択される1つ以上の置換基で任意に置換されたC 1 〜C 6 アルキルであり、
R 4 及びR 5 が、独立して、各出現時に、HまたはC 1 〜C 6 アルキル、C 2 〜C 6 アルケニル、C 2 〜C 6 アルキニル、(C 0 〜C 3 アルキレン)C 3 〜C 8 シクロアルキル、(C 0 〜C 3 アルキレン)ヘテロシクロアルキル、(C 0 〜C 3 アルキレン)C 6 〜C 14 アリール、または(C 0 〜C 3 アルキレン)ヘテロアリールであり、式中、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールが、シアノ、ハロ、SeH、(C 0 〜C 3 アルキレン)NR c R d 、(C 0 〜C 3 アルキレン)OR c 、(C 0 〜C 3 アルキレン)OC(O)R c 、(C 0 〜C 3 アルキレン)C(O)OR c 、(C 0 〜C 3 アルキレン)SR c 、(C 0 〜C 3 アルキレン)C(O)SR c 、(C 0 〜C 3 アルキレン)SC(O)R c 、(C 0 〜C 3 アルキレン)C(O)NR c R d 、(C 0 〜C 3 アルキレン)NC(O)NR c R d 、(C 0 〜C 3 アルキレン)C(NR c )NR c R d 、(C 0 〜C 3 アルキレン)NR c C(NR c )NR c R d 、(C 0 〜C 3 アルキレン)P(O)O n R c R d 、(C 0 〜C 3 アルキレン)S(O) m NR c R d 、(C 0 〜C 3 アルキレン)S(O) m OR c 、または(C 0 〜C 3 アルキレン)BO p R c R d から選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
R 6 、R 7 、R 8 、及びR 10 が、独立して、HもしくはC 1 〜C 6 アルキルであり、式中、前記アルキルが、シアノ、ハロ、(C 0 〜C 3 アルキレン)NR c R d 、もしくは(C 0 〜C 3 アルキレン)OR c から選択される1つ以上の置換基で任意に置換されるか、
またはR 4 及びR 6 が、それらが結合している原子と一緒になって、シアノ、ハロ、(C 0 〜C 3 アルキレン)NR c R d 、もしくは(C 0 〜C 3 アルキレン)OR c から選択される1つ以上の置換基で任意に置換された5〜6員環を形成するか、
またはR 7 及びR 8 が、それらが結合している原子と一緒になって、シアノ、ハロ、(C 0 〜C 3 アルキレン)NR c R d 、もしくは(C 0 〜C 3 アルキレン)OR c から選択される1つ以上の置換基で任意に置換された5〜6員環を形成し、
R c 及びR d が、独立して、各出現時にHまたはC 1 〜C 6 アルキルであり、式中、前記アルキルが、(C 0 〜C 3 アルキレン)C 3 〜C 8 シクロアルキル、(C 0 〜C 3 アルキレン)ヘテロシクロアルキル、(C 0 〜C 3 アルキレン)C 6 〜C 14 アリール、または(C 0 〜C 3 アルキレン)ヘテロアリールから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
R 9 が、負電荷、H、またはC 1 〜C 6 アルキルであり、
R 11 が、H、C 1 〜C 6 アルキル、またはC(O)C 1 〜C 6 アルキルであり、式中、前記C 1 〜C 6 アルキル、またはC(O)C 1 〜C 6 アルキルが、(C 0 〜C 3 アルキレン)NR c R d 、(C 0 〜C 3 アルキレン)OR c 、(C 0 〜C 3 アルキレン)C 3 〜C 8 シクロアルキル、(C 0 〜C 3 アルキレン)ヘテロシクロアルキル、(C 0 〜C 3 アルキレン)C 6 〜C 14 アリール、または(C 0 〜C 3 アルキレン)ヘテロアリールから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
Gが、CH 2 またはC(O)であり、
m、n、及びpが、独立して、各出現時に0、1、または2であり、
qが、0〜5の整数である、項目1〜5のいずれか1項に記載の塩。
(項目7)
M 1 及びM 2 が、独立して、在在しないか、または式(IIa)の四級アンモニウムカチオンであり、
式中、rが、0または1である、項目6に記載の塩。
(項目8)
R 5 が、Hである、項目6または7に記載の塩。
(項目9)
R 6 が、Hである、項目6〜8のいずれか1項に記載の塩。
(項目10)
R 4 が、Hである、項目6〜9のいずれか1項に記載の塩。
(項目11)
R 4 が、C 1 〜C 4 アルキル、(C 0 〜C 3 アルキレン)C 6 〜C 14 アリール、もしくは(C 0 〜C 3 アルキレン)ヘテロアリール、または1つ以上の(C 0 〜C 3 アルキレン)SR c で置換されたC 1 〜C 4 アルキルである、項目6〜9のいずれか1項に記載の塩。
(項目12)
M 1 が、
である、項目1〜11のいずれか1項に記載の塩。
(項目13)
M 1 及びM 2 が、
である、項目1〜11のいずれか1項に記載の塩。
(項目14)
R 1 が、Hである、項目1〜13のいずれか1項に記載の塩。
(項目15)
R 1 が、C(O)C 1 〜C 3 アルキルである、項目1〜13のいずれか1項に記載の塩。
(項目16)
R 1 が、C 1 〜C 3 アルキルである、項目1〜13のいずれか1項に記載の塩。
(項目17)
R 2 が、Hである、項目1〜16のいずれか1項に記載の塩。
(項目18)
R 2 が、C(O)C 1 〜C 3 アルキルである、項目1〜16のいずれか1項に記載の塩。
(項目19)
R 2 が、C 1 〜C 3 アルキルである、項目1〜16のいずれか1項に記載の塩。
(項目20)
R 3 が、Hまたはメチルである、項目1〜19のいずれか1項に記載の塩。
(項目21)
構造
を有する、項目1に記載の塩。
(項目22)
項目1〜21のいずれか1項に記載の塩と、薬学的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。
(項目23)
加齢性不妊症を治療または予防する方法であって、有効量の項目1〜21のいずれか1項に記載の塩または項目22に記載の組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、前記方法。
(項目24)
不妊症を治療または予防する方法であって、有効量の項目1〜21のいずれか1項に記載の塩または項目22に記載の組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、前記方法。
(項目25)
卵母細胞または胚盤胞の質を改善する方法であって、加齢性不妊症の治療を必要とする対象に移植する前に、前記卵母細胞または胚盤胞を、有効量の項目1〜21のいずれか1項に記載の塩または項目22に記載の組成物と接触させることを含む、前記方法。
(項目26)
卵母細胞または胚盤胞の成熟を改善する方法であって、加齢性不妊症の治療を必要とする対象に移植する前に、前記卵母細胞または胚盤胞を、有効量の項目1〜21のいずれか1項に記載の塩または項目22に記載の組成物と接触させることを含む、前記方法。
(項目27)
前記卵母細胞または胚盤胞が、前記塩を含有するIVF培地で培養される、項目25または26に記載の方法。
(項目28)
加齢性障害を治療するための医薬品の製造における、項目1〜21のいずれか1項に記載の塩の使用。
(項目29)
不妊症を治療するための医薬品の製造における、項目1〜21のいずれか1項に記載の塩の使用。
(項目30)
加齢性不妊症を治療するための医薬品の製造における、項目1〜21のいずれか1項に記載の塩の使用。
(項目31)
インビトロ受精のための細胞培養培地であって、
項目1〜21のいずれか1項から選択される化合物と、
培養剤と、を含む、前記細胞培養培地。
(項目32)
前記培養剤が、無機塩、エネルギー基質、アミノ酸、キレート剤、pH指示薬、抗生物質、血清、ビタミン、増殖因子、またはそれらの任意の組み合わせである、項目31に記載の細胞培養培地。
(項目33)
前記無機塩が、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、塩化カリウム、重炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、リン酸一ナトリウム、リン酸二ナトリウム、またはそれらの任意の組み合わせである、項目32に記載の細胞培養培地。
(項目34)
前記エネルギー基質が、グルコース、ピルビン酸塩、乳酸塩、ピルビン酸塩、またはそれらの任意の組み合わせである、項目32に記載の細胞培養培地。
(項目35)
前記アミノ酸が、必須アミノ酸である、項目32に記載の細胞培養培地。
(項目36)
前記必須アミノ酸が、アルギニン、システイン、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、またはそれらの任意の組み合わせである、項目35に記載の細胞培養培地。
(項目37)
前記アミノ酸が、非必須アミノ酸である、項目32に記載の細胞培養培地。
(項目38)
前記非必須アミノ酸が、アラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン酸、プロリン、セリン、またはそれらの任意の組み合わせである、項目37に記載の細胞培養培地。
(項目39)
前記キレート剤が、クラスロキレート、アセチルアセトン、アミノポリカルボン酸、ATMP、BAPTA、BDTH2、クエン酸、クリプタンド、デフェラシロックス、2,3−ジヒドロ安息香酸、2,3−ジメルカプト−1−プロパンスルホン酸、ジメルカプトコハク酸、DOTA、DTPMP、EDDHA、EDDS、EDTMP、エチドロン酸、フラ−2、グルコン酸、ホモクエン酸、イミノ二酢酸、Indo−1、ニトリル三酢酸、ペンテト酸(DTPA)、ホスホン酸塩、フィトケラティ、ポリアスパラギン酸、ポリアスパラギン酸ナトリウム、クエン酸三ナトリウム、トランスフェリン、EDTA、EGTA、またはそれらの任意の組み合わせである、項目32に記載の細胞培養培地。
(項目40)
前記pH指示薬が、フェノールレッド、ブロモチモールブルー、アリザリンレッド、9−アミノアクリジン、またはそれらの任意の組み合わせである、項目32に記載の細胞培養培地。
(項目41)
前記抗生物質が、アクチノマイシンD、アンピシリン、カルベニシリン、セフォタキシム、ホスミドマイシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ペニシリン、ポリミキシンB、ストレプトマイシン、またはそれらの任意の組み合わせである、項目32に記載の細胞培養培地。
(項目42)
前記血清が、ヒト血清アルブミン、ウシ血清アルブミン、ウシ胎児血清、合成血清、またはそれらの任意の組み合わせである、項目32に記載の細胞培養培地。
Claims (42)
- 式(I)の塩:
式中、
Aが、NRaRbまたはO−であり、
Lが、結合または
M1及びM2が、独立して、存在しないか、または四級カチオンであり、ただし、M1またはM2のうちの少なくとも1つが、四級カチオンであり、
R1及びR2が、独立して、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−C(O)C1〜C6ハロアルキル、(C0〜C3アルキレン)C(O)C1〜C6アルキル、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−[CH2−CH2−O]k−Ra、−C(O)[CH2−CH2−O]k−Ra、−[CH2−CH2−CH2−O]k−Ra、もしくは−C(O)[CH2−CH2−CH2−O]k−Raであるか、
またはR1及びR2が、それらが結合する原子と一緒になって、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、(C0〜C3アルキレン)C3〜C8シクロアルキル、(C0〜C3アルキレン)ヘテロシクロアルキル、(C0〜C3アルキレン)C6〜C14アリール、もしくは(C0〜C3アルキレン)ヘテロアリールから選択される1つ以上の置換基で任意に置換された5員複素環を形成し、
R3が、負電荷、H、またはC1〜C6アルキルであり、
Ra及びRbが、独立して、各出現時にHまたはC1〜C6アルキルであり、前記アルキルが、(C0〜C3アルキレン)C3〜C8シクロアルキル、(C0〜C3アルキレン)ヘテロシクロアルキル、(C0〜C3アルキレン)C6〜C14アリール、または(C0〜C3アルキレン)ヘテロアリールから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
kが、1〜8の整数であり、
ただし、
a)Lが結合である場合、M1は存在せず、
b)AがNRaRbである場合、M2は存在しない、前記塩、またはその鏡像異性体、立体異性体、もしくは互変異性体。 - Aが、O−である、請求項1に記載の塩。
- Aが、NRaRbである、請求項1に記載の塩。
- Raが、Hである、請求項3に記載の塩。
- Raが、メチルである、請求項3に記載の塩。
- M1及びM2が、独立して、存在しないか、または式(II)、式(III)、もしくは式(IV):
式中、
Eが、R4、R5、G−OR9、または(C0〜C3アルキレン)OR11から選択される1つ以上の置換基で任意に置換されたC1〜C6アルキルであり、
R4及びR5が、独立して、各出現時に、HまたはC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、(C0〜C3アルキレン)C3〜C8シクロアルキル、(C0〜C3アルキレン)ヘテロシクロアルキル、(C0〜C3アルキレン)C6〜C14アリール、または(C0〜C3アルキレン)ヘテロアリールであり、式中、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールが、シアノ、ハロ、SeH、(C0〜C3アルキレン)NRcRd、(C0〜C3アルキレン)ORc、(C0〜C3アルキレン)OC(O)Rc、(C0〜C3アルキレン)C(O)ORc、(C0〜C3アルキレン)SRc、(C0〜C3アルキレン)C(O)SRc、(C0〜C3アルキレン)SC(O)Rc、(C0〜C3アルキレン)C(O)NRcRd、(C0〜C3アルキレン)NC(O)NRcRd、(C0〜C3アルキレン)C(NRc)NRcRd、(C0〜C3アルキレン)NRcC(NRc)NRcRd、(C0〜C3アルキレン)P(O)OnRcRd、(C0〜C3アルキレン)S(O)mNRcRd、(C0〜C3アルキレン)S(O)mORc、または(C0〜C3アルキレン)BOpRcRdから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
R6、R7、R8、及びR10が、独立して、HもしくはC1〜C6アルキルであり、式中、前記アルキルが、シアノ、ハロ、(C0〜C3アルキレン)NRcRd、もしくは(C0〜C3アルキレン)ORcから選択される1つ以上の置換基で任意に置換されるか、
またはR4及びR6が、それらが結合している原子と一緒になって、シアノ、ハロ、(C0〜C3アルキレン)NRcRd、もしくは(C0〜C3アルキレン)ORcから選択される1つ以上の置換基で任意に置換された5〜6員環を形成するか、
またはR7及びR8が、それらが結合している原子と一緒になって、シアノ、ハロ、(C0〜C3アルキレン)NRcRd、もしくは(C0〜C3アルキレン)ORcから選択される1つ以上の置換基で任意に置換された5〜6員環を形成し、
Rc及びRdが、独立して、各出現時にHまたはC1〜C6アルキルであり、式中、前記アルキルが、(C0〜C3アルキレン)C3〜C8シクロアルキル、(C0〜C3アルキレン)ヘテロシクロアルキル、(C0〜C3アルキレン)C6〜C14アリール、または(C0〜C3アルキレン)ヘテロアリールから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
R9が、負電荷、H、またはC1〜C6アルキルであり、
R11が、H、C1〜C6アルキル、またはC(O)C1〜C6アルキルであり、式中、前記C1〜C6アルキル、またはC(O)C1〜C6アルキルが、(C0〜C3アルキレン)NRcRd、(C0〜C3アルキレン)ORc、(C0〜C3アルキレン)C3〜C8シクロアルキル、(C0〜C3アルキレン)ヘテロシクロアルキル、(C0〜C3アルキレン)C6〜C14アリール、または(C0〜C3アルキレン)ヘテロアリールから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
Gが、CH2またはC(O)であり、
m、n、及びpが、独立して、各出現時に0、1、または2であり、
qが、0〜5の整数である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の塩。 - R5が、Hである、請求項6または7に記載の塩。
- R6が、Hである、請求項6〜8のいずれか1項に記載の塩。
- R4が、Hである、請求項6〜9のいずれか1項に記載の塩。
- R4が、C1〜C4アルキル、(C0〜C3アルキレン)C6〜C14アリール、もしくは(C0〜C3アルキレン)ヘテロアリール、または1つ以上の(C0〜C3アルキレン)SRcで置換されたC1〜C4アルキルである、請求項6〜9のいずれか1項に記載の塩。
- R1が、Hである、請求項1〜13のいずれか1項に記載の塩。
- R1が、C(O)C1〜C3アルキルである、請求項1〜13のいずれか1項に記載の塩。
- R1が、C1〜C3アルキルである、請求項1〜13のいずれか1項に記載の塩。
- R2が、Hである、請求項1〜16のいずれか1項に記載の塩。
- R2が、C(O)C1〜C3アルキルである、請求項1〜16のいずれか1項に記載の塩。
- R2が、C1〜C3アルキルである、請求項1〜16のいずれか1項に記載の塩。
- R3が、Hまたはメチルである、請求項1〜19のいずれか1項に記載の塩。
- 請求項1〜21のいずれか1項に記載の塩と、薬学的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。
- 加齢性不妊症を治療または予防する方法であって、有効量の請求項1〜21のいずれか1項に記載の塩または請求項22に記載の組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、前記方法。
- 不妊症を治療または予防する方法であって、有効量の請求項1〜21のいずれか1項に記載の塩または請求項22に記載の組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、前記方法。
- 卵母細胞または胚盤胞の質を改善する方法であって、加齢性不妊症の治療を必要とする対象に移植する前に、前記卵母細胞または胚盤胞を、有効量の請求項1〜21のいずれか1項に記載の塩または請求項22に記載の組成物と接触させることを含む、前記方法。
- 卵母細胞または胚盤胞の成熟を改善する方法であって、加齢性不妊症の治療を必要とする対象に移植する前に、前記卵母細胞または胚盤胞を、有効量の請求項1〜21のいずれか1項に記載の塩または請求項22に記載の組成物と接触させることを含む、前記方法。
- 前記卵母細胞または胚盤胞が、前記塩を含有するIVF培地で培養される、請求項25または26に記載の方法。
- 加齢性障害を治療するための医薬品の製造における、請求項1〜21のいずれか1項に記載の塩の使用。
- 不妊症を治療するための医薬品の製造における、請求項1〜21のいずれか1項に記載の塩の使用。
- 加齢性不妊症を治療するための医薬品の製造における、請求項1〜21のいずれか1項に記載の塩の使用。
- インビトロ受精のための細胞培養培地であって、
請求項1〜21のいずれか1項から選択される化合物と、
培養剤と、を含む、前記細胞培養培地。 - 前記培養剤が、無機塩、エネルギー基質、アミノ酸、キレート剤、pH指示薬、抗生物質、血清、ビタミン、増殖因子、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項31に記載の細胞培養培地。
- 前記無機塩が、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、塩化カリウム、重炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、リン酸一ナトリウム、リン酸二ナトリウム、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項32に記載の細胞培養培地。
- 前記エネルギー基質が、グルコース、ピルビン酸塩、乳酸塩、ピルビン酸塩、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項32に記載の細胞培養培地。
- 前記アミノ酸が、必須アミノ酸である、請求項32に記載の細胞培養培地。
- 前記必須アミノ酸が、アルギニン、システイン、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項35に記載の細胞培養培地。
- 前記アミノ酸が、非必須アミノ酸である、請求項32に記載の細胞培養培地。
- 前記非必須アミノ酸が、アラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン酸、プロリン、セリン、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項37に記載の細胞培養培地。
- 前記キレート剤が、クラスロキレート、アセチルアセトン、アミノポリカルボン酸、ATMP、BAPTA、BDTH2、クエン酸、クリプタンド、デフェラシロックス、2,3−ジヒドロ安息香酸、2,3−ジメルカプト−1−プロパンスルホン酸、ジメルカプトコハク酸、DOTA、DTPMP、EDDHA、EDDS、EDTMP、エチドロン酸、フラ−2、グルコン酸、ホモクエン酸、イミノ二酢酸、Indo−1、ニトリル三酢酸、ペンテト酸(DTPA)、ホスホン酸塩、フィトケラティ、ポリアスパラギン酸、ポリアスパラギン酸ナトリウム、クエン酸三ナトリウム、トランスフェリン、EDTA、EGTA、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項32に記載の細胞培養培地。
- 前記pH指示薬が、フェノールレッド、ブロモチモールブルー、アリザリンレッド、9−アミノアクリジン、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項32に記載の細胞培養培地。
- 前記抗生物質が、アクチノマイシンD、アンピシリン、カルベニシリン、セフォタキシム、ホスミドマイシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ペニシリン、ポリミキシンB、ストレプトマイシン、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項32に記載の細胞培養培地。
- 前記血清が、ヒト血清アルブミン、ウシ血清アルブミン、ウシ胎児血清、合成血清、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項32に記載の細胞培養培地。
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