JP2021530537A - 脳内への化合物の促進された組織浸透のための方法 - Google Patents

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Abstract

対象の血液脳関門を越えて脳へと活性化合物または剤を送達する速度を高める方法を開示する。一局面では、本開示は、対象の脳の中大脳動脈が担う標的領域への活性化合物の提供の、促進された方法であって、麻酔域下用量のキセノンを吸入剤として該対象に投与すること；および有効量の活性化合物を該対象の血流に投与すること、を含み、該活性化合物が、脳の標的領域に、キセノン投与なしで該標的領域に到達するのにかかる時間よりも短時間で到達する、方法を提供する。

Description

関連出願の相互参照
本願は、2018年7月18日に出願された米国特許仮出願第62/699,798号の優先権を主張するものであり、その全内容が参照により本明細書に組み入れられる。
発明の分野
本開示は、ヒトおよび獣医学の薬剤に関する。より具体的には、本開示は、脳障害を治療する、ならびに特定の脳障害を診断する、および治療をモニターする方法に関する。
背景
脳疾患の診断的および治療的介入の多くが、脳疾患の診断または治療用に設計された分子の、血管から、診断的および／または治療的介入の標的が存在する脳組織への、迅速な移行に依拠する。これらの標的は、脳細胞の細胞膜上もしくは膜内または細胞質内に存在するトランスポーター系、シナプス、受容体、および他の構造、ならびに脳組織の間質に蓄積した化合物であり得る。脳組織に適切な血量を送達するには、十分な脳血流（CBF）が不可欠である。
たとえば画像化法では、造影化合物のペイロードが、血液脳関門を越えて送達される必要があり、そして血管内腔から間質腔へと移行して関心対象の標的に到達する必要がある。血管腔へ、またそこから間質腔への迅速な移行は、シグナルのスキャニングを行う所与の有用な時間内に利用可能な受容体を飽和させることを意図した放射性医薬品をペイロードが含む場合に特に重要である。
血管内の実際の血流を計算するために、血流速度および血管直径の測定が重要である。血管の直径が一定であるとすれば、血流速度の変化は、血管内の流量の増加を正比例的に反映することになり、平衡状態では当該血管により供給される遠位テリトリーにおける流量の増加を伴うことになる。遠位の血管拡張または血管収縮の間、遠位の血流は親動脈の流量よりも一時的に多いか少ないことになり得るが、平衡状態では、親血管内およびその遠位循環内の総流量は同じはずである。Gosling拍動指数の減少を伴うがそれにわずかに遅れるMCA血流速度の増加は、この速度増加がMCA直径または血圧の変化ではなく遠位血管抵抗の減少による可能性を示唆している（Giller et al. (1990) J Neurosurg 72(6) 901-906（非特許文献1））。
脳の罹患領域への正常な血流を維持または実現することは、多くの脳障害の治療に重要である。たとえば、パーキンソン病（PD）のような運動障害は、MCAの供給領域内に存在する基底核の黒質に主として存在するドーパミン作動性ニューロンの機能不全を特徴とする。PDの場合、局所CBFの変動が、この疾患の臨床症状と関連すると考えられている（たとえばAiba et al. (1994) Rinsho Shinkeigaku 34(11): 1099-104（非特許文献2）)を参照）。このように、脳組織の適切な機能のために、正常なCBFが望ましい。
したがって、脳への医薬および造影剤の送達を強化するためにCBFを改善する方法が必要とされている。また、罹患した対象の脳障害を撮像し、かつその治療をモニターする、改善された方法が必要とされている。
Giller et al. (1990) J Neurosurg 72(6) 901-906 Aiba et al. (1994) Rinsho Shinkeigaku 34(11): 1099-104
キセノンガス吸入後に対象のCBFが増加すると、その直後に脳の抵抗血管に血管拡張が生じ、特に基底核への局所CBFの増加がもたらされることが発見された。この基底核および関連構造への血液供給の増加は、治療剤および診断用造影剤がそれらの領域を選択的に標的とすることを可能にする。
本発明は、この発見を利用して提供されるものであり、その一部は、診断化合物および／または治療化合物の、脳の標的領域への促進された標的指向性の送達のための方法に関する。
一局面では、本開示は、対象の脳の中大脳動脈（cerebral medial artery）が担う標的領域への活性化合物の促進された提供方法であって、麻酔域下用量のキセノンを吸入剤として当該対象に投与すること；および有効量の活性化合物を当該対象の血流に投与すること、を含み、当該活性化合物が、脳の標的領域に、キセノン投与なしで当該標的領域に到達するのにかかる時間よりも短時間で到達する、方法を提供する。
いくつかの態様では、麻酔域下用量のキセノンは、約10%〜約43%のキセノンガスである。特定の態様では、キセノンは、活性化合物の投与の前、同時、または後に対象に投与される。
いくつかの態様では、対象は、中大脳動脈（middle cerebral artery）の血管床における基底核の障害を患っている。特定の態様では、障害は、ドーパミン関連障害である。
いくつかの態様では、活性化合物は、患者に静脈内投与される。特定の態様では、活性化合物は、造影剤または診断剤である。特定の態様では、診断剤は、SPECT、PET、またはMRI用の造影剤である。特定の態様では、造影剤はDaTScan、DaT2020である。
いくつかの態様では、活性化合物は、限定されるものではないが、パーキンソン病、注意欠陥多動性障害、認知症、臨床的抑うつ、不安、ナルコレプシー、肥満、性的機能不全、統合失調症、双極性障害、悪心／嘔吐、嗜癖障害（薬物、喫煙）、褐色細胞腫、または過食性障害などの、ドーパミン作動性障害を治療するための治療化合物である。
別の態様では、本開示は、ドーパミン作動性障害を有する疑いのある対象の脳内ドーパミン活性を調整する治療用組成物の能力を評価する改善された方法を提供し、この改善の結果として、治療用組成物が血液脳関門を越えて脳における中大脳動脈が担う領域へと送達されることが促進される。この改善は、対象に放射性標識トロパンを投与する前またはその間に、約10%〜約43%の麻酔域下量のキセノンガスを吸入剤として当該対象に投与すること；当該対象の脳の一部分のドーパミン作動性ニューロンに対する、投与された放射性標識トロパンの結合のベースラインレベルおよびパターンを決定すること；当該対象を初期用量の第1の治療用組成物で処置すること；処置された当該対象に放射性標識トロパンを投与すること；ならびに、処置された当該対象の脳の一部分に対する当該放射性標識トロパンの結合のレベルおよびパターンを決定すること、を含み、放射性標識トロパンの結合のベースラインレベルおよび／またはパターンと比較した、処置された当該対象における放射性標識トロパンの結合のレベルおよび／またはパターンの変化が、当該治療用組成物が脳内ドーパミン活性を調整する能力を示す。
いくつかの態様では、ドーパミン作動性障害は、パーキンソン病、注意欠陥多動性障害、認知症、臨床的抑うつ、不安、ナルコレプシー、肥満、性的機能不全、統合失調症、双極性障害、悪心／嘔吐、嗜癖障害（薬物、喫煙）、褐色細胞腫、または過食性障害である。
特定の態様では、トロパンは、123I、124I、125I、18F、99mTc、または11Cで放射性標識されている。他の態様では、トロパンは、123I、124I、125I、または99mTcで放射性標識されており、放射性標識トロパンの結合のレベルおよびパターンは、SPECTにより測定される。他の態様では、トロパンは、18F、124I、および11Cで放射性標識されており、放射性標識トロパンの結合のレベルおよびパターンは、PETにより測定される。
いくつかの態様では、方法は、放射性標識トロパンの結合レベルが減少した場合、初期治療用量とは異なる二次用量の治療用組成物で対象を処置すること；二次用量で処置された対象に放射性標識トロパンを投与すること；ならびに放射性標識トロパンの結合のレベルおよびパターンを決定すること、をさらに含み、放射性標識トロパンの結合のレベルの増加が、二次用量の治療用組成物が脳内ドーパミン活性を良いほうへ調整する能力を示す。
他の態様では、方法は、第1の治療用組成物とは異なる第2の治療用組成物で対象を処置すること；第2の治療用組成物で処置された対象に放射性標識トロパンを投与すること；ならびに放射性標識トロパンの結合のレベルおよびパターンを決定すること、をさらに含み、放射性標識トロパンの結合のレベルおよび／またはパターンの増加によって、第1および第2の治療用組成物が脳内ドーパミン活性を調整する能力が示される。
さらに他の態様では、方法は、第1の治療用組成物、および第1の治療用組成物とは異なる第2の治療用組成物で対象を処置すること；第1および第2の治療用組成物で処置された対象に放射性標識トロパンを投与すること；ならびに放射性標識トロパンの結合のレベルおよびパターンを決定すること、をさらに含み、放射性標識トロパンの結合のレベルおよび／またはパターンの増加によって、第1および第2の治療用組成物が脳内ドーパミン活性を調整する能力が示される。
別の局面では、本開示は、対象の脳障害（たとえば基底核を侵すもの）を治療する方法を提供し、当該治療は、治療剤と併用して上述の麻酔域下量のキセノンガスを吸入させることにより、その領域への血液供給を増加させることによる。キセノンは、治療剤の投与と同時、その前、またはその後に投与することができる。
本開示は、神経障害の進行の時間経過を得る方法も提供する。当該方法は、上述の麻酔域下用量のキセノンでの処置、検出プロセス、および後続プロセスを含む。当該検出プロセスは、放射性標識トレーサー分子を対象に投与すること；および対象の第1の断層画像を取得することを含む。当該後続プロセスは、第1の後続時間で当該検出プロセスを1回繰り返して、対象の第2の断層画像を得ることを含む。
一態様では、後続プロセスは、検出プロセスを、第1の後続時間で1回、そして第1の後続時間の後の第2の後続時間でもう1回と、2回繰り返して、第1の後続時間の間に第2の断層画像を、そして第2の後続時間の間に第3の断層画像を得ること、を含む。別の態様では、後続プロセスは、検出プロセスを複数回繰り返すことを含む。
特定の態様では、トレーサーは、2-カルボメトキシ-3-(4-フルオロフェニル)-N-(1-ハロプロパ-1-エン-3-イル)ノルトロパンである。特定の態様では、トレーサーは、2-カルボメトキシ-3-(4-フルオロフェニル)-N-(1-ヨードプロパ-1-エン-3-イル)ノルトロパンである。トレーサーのヨウ素は123Iであり得る。取得工程は、SPECTスキャナーにより実施され得る。あるいは、トレーサーのヨウ素は124Iであり得、その場合、取得工程はSPECTスキャナーまたはPETスキャナーにより実施され得る。
別の局面では、本開示は、治療レジメンを最適化する方法を提供する。当該方法は、上述の麻酔域下用量のキセノンおよび治療剤で処置される対象に、ある量の放射性標識トレーサー分子を投与すること；対象を断層撮影法でスキャンすることにより、結合したトレーサーのレベルを決定すること；および結合したトレーサーのレベルに基づいて剤またはその投与量を変えること、を含む。キセノンは、治療剤および／またはトレーサーの投与と同時、その前、またはその後に投与することができる。
一態様では、トレーサーは、2-カルボメトキシ-3-(4-フルオロフェニル)-N-(1-ヨードプロパ-1-エン-3-イル)ノルトロパンである。いくつかの態様では、トレーサーのヨウ素は、123Iおよび124Iからなる群より選択される。断層撮影法は、特定の態様では、SPECTである。
さらに別の局面では、本開示は、神経保護剤の有効性を判定する方法を提供する。当該方法は、神経保護剤で処置される対象に、ある量の放射性標識トレーサー分子を投与すること；SPECTおよびPETからなる群より選択される方法により、対象の一部分の断層画像を取得すること；当該断層画像からトレーサー結合のレベルを決定すること；および予測レベルと比較したトレーサー結合のレベルに基づいて神経保護剤の有効性を判定すること、を含み、ここで予測レベルは、以前得られた少なくとも1枚の断層画像から得られる。当該方法は、神経保護剤の投与と同時、その前、またはその後に麻酔域下用量のキセノンを投与することを含み得る。
一態様では、予測レベルは以前得られた1枚の断層画像から得られ、予測レベルはこの以前得られた断層画像の以前得られたトレーサー結合レベルと等しい。他の態様では、予測レベルは以前得られた2枚以上の断層画像から得られ、予測レベルはこれらの以前得られた断層画像に見られるレベルの回帰分析により得られる。
特定の態様では、トレーサーは、2-カルボメトキシ-3-(4-フルオロフェニル)-N-(1-ヨードプロパ-1-エン-3-イル)ノルトロパンである。トレーサーのヨウ素は、123Iおよび124Iからなる群より選択され得る。断層撮影法はSPECT、たとえば頭部専用SPECTであり得る。
さらに別の局面では、本開示は、放射性標識トレーサーのドーパミントランスポーター分子との結合を検出する方法を提供する。当該方法は、ある量の放射性標識トレーサー分子を対象に投与すること；トレーサー投与の約15分後に断層画像の取得を開始すること；および開始から約5分〜10分後、それまでに取得された断層画像が左右対称の2つのカンマ形状領域を有するパターンを示していれば、断層画像の取得を終了すること、を含む。
いくつかの態様では、トレーサーは、2-カルボメトキシ-3-(4-フルオロフェニル)-N-(1-ヨードプロパ-1-エン-3-イル)ノルトロパンである。トレーサーのヨウ素は123Iまたは124Iであり得る。取得工程は、対象の一部分だけをスキャンするSPECTスキャナーにより実施され得、当該部分は対象の頭部の部位を含み得る。
上述の局面および態様はさまざまな利点を有する。たとえば、臨床医は、従来の方法と比べて早く結果を得ることができる。このことは、部分的には、用いられるトレーサーの感度がより高いこと、およびトレーサーが血液脳関門をより迅速に通過することに起因する。その結果、本方法は、従来の方法より正確でもある。
また、本開示の方法は、不均質な患者群から生じる問題を回避し、それに付随して、疾患進行についてのより長い時間経過を提供することにより、薬物発見の努力ならびに治療レジメンの正確な調節にプラスになる。本方法は運動症状が検出できない場合も利用できるので、障害の早期診断も可能にする。さらに、画像は情報が豊富であり、DaTの密度または計量のみならずDaTのパターンの情報も提供するため、臨床医は本方法により様々な障害をより正確に区別することができる。
説明
本明細書で言及するすべての特許、特許出願、および公報の開示は、本明細書に記載され特許請求される本発明の現時点での最新技術を当業者に対しより多く記載するために、全内容が参照により本願に組み入れられる。そうした特許、特許出願、および公報と、本開示との間に何らかの矛盾がある場合は、本開示に従うものとする。
別途定義しない限り、本明細書で用いる科学技術用語はすべて、本開示が属する技術分野の当業者が一般に理解するのと同じ意味をもつ。特に断らない限り、本明細書で群または用語について最初に提供された定義は、本明細書全体で、その群または用語に対し個別に、または別の群の一部として、適用される。
本開示は、麻酔域下濃度のキセノンガスの吸入後、脳内の血管拡張の増加、および中大脳動脈（middle cerebral artery：MCA）の供給部位内の基底核への局所脳血流（rCBF）の増加により、特定の脳障害を診断し、撮像し、治療する方法を提供する。このrCBFの増加は、基底核の部位の細胞への酸素および栄養分の供給の増加をもたらし、それによって特定の脳障害が改善することになる。同じくキセノン吸入の結果であるこのCBFの増加はまた、脳への治療剤および造影剤またはモニタリング剤の促進された送達方法も提供する。治療剤のより迅速な送達は、障害のより迅速な解決または改善をもたらし得る。モニタリング剤または造影剤の促進された送達はまた、疾患のより迅速な診断、および治療剤が有効であるかどうかのより迅速な判定をもたらす。
1.キセノン
キセノンは大気中に見られる希ガスである。このガスは、脳の複数の受容体およびイオンチャンネルと相互作用するために麻酔剤として用いられる、市販のガスである。
キセノンはまた、種々の機構により神経保護を誘導する。N-メチル-D-アスパラギン酸受容体のアンタゴニストである。キセノンは、吸入されると[Nu PAR]に結合し、そしてカルシウムチャンネルを制御し、そうすることで、血流が悪く脳組織中の酸素量が乏しい患者において神経細胞死をもたらす過剰なカルシウムの悪作用を和らげる（NeurproteXenon）。また、神経損傷後、アポトーシス関連遺伝子の発現を低下させ、かつ抗アポトーシスタンパク質を増加させる。また、正常酸素圧条件下であっても、酸素枯渇に対する修復性および回復性応答を上方調整する。また、キセノンは、ATP感受性カリウムチャンネルを活性化することにより、神経虚血性プレコンディショニングを模倣する（Bantel el al. (2010) Anesthesiol. 1 12(3):623-630）。
また、キセノンは、診断用に広く用いられている。キセノンを使ったSPECT、CT、およびMRI技法が脳スキャンに、主に脳の解剖学的形態および機能ならびに血管床の解剖学的形態の撮像に、用いられている。たとえばキセノン-133は、肺機能の撮像および評価のための、ならびに脳血流の査定のための、吸入式の放射性医薬造影剤として用いられている。
天然のキセノンは、8つの安定同位体で構成される。しかし投与される同位体組成物は天然のキセノンとは別であり得、医療用高純度でなくてはならない。圧縮ガスシリンダーまたは缶などの容器に入った圧縮ガスとして提供され得る。本開示では、キセノンは、吸引可能なガスとして、体積基準で約1%〜約40%の量で投与される。残りのガスは、空気またはNOなどの酸素と他のガス、あるいは別の不活性ガスである。ガスは、ガス計器付きベンチレーターを用いて、または麻酔機により、投与され得る。たとえば、Calidose Dispenserシステム（マサチューセッツ州ビレリカのLantheus Medical Imaging, N.）を用いてキセノン-133を分配することができる。
2.キセノンおよび治療化合物での脳障害の治療
神経性脳疾患の治療のための、大脳動脈が担う脳の部位への治療「活性」化合物の増加した送達速度は、キセノン吸入中の、ならびに／またはその後およびその間の当該化合物の投与により実現される。この活性化合物の促進された送達は、治療目的の細胞標的および組織標的のより迅速な飽和をもたらし、活性化合物の用量低下、期間、および／または治療効果増大を可能にし得る。
たとえば、キセノンは、活性化合物を血液に投与する前、その間、または後に、送達され得る。キセノン送達が前に供給される場合、キセノン送達の時間の範囲は、活性化合物投与の約1分〜約20分前である。後に送達する場合、キセノンガスは、活性化合物投与の約1分〜10分後に送達される。あるいは、活性化合物とキセノンとが同時に送達され、キセノンまたは活性化合物の投与はその後も継続し得る。化合物がボーラスとして送達される場合、キセノン送達は最高30分間継続し得る。
有用な活性化合物の例には、血液に送達され、かつその効力を低下させずに血液脳関門を通過することができる、任意の送達可能な有効薬物が含まれる。これらには、向神経活性である、さまざまな薬理学的剤が含まれる。本明細書で使用する場合、「向神経活性」という用語は、神経保護性の、疾患を改変する、かつ／または神経障害に関し症状を制御する組成物および薬物を包含する。「神経保護性」という用語は、神経細胞を破損、変性、または機能損傷から保護する働きをするものを指す。
PD用の向神経活性剤の非限定例としては、L-DOPA、ブロモクリプチン、カベルゴリン、リスリド、ペルゴリド、プラミペキソール、ロピニロール、ロチゴチン、アポモルフィン、ピリベジル、ラサギリン、およびそれらの組み合わせが挙げられる。ADHD用の非限定的例示的神経保護剤としては、アンフェタミン、デキストロアンフェタミン、リスデキサンフェタミン、メタンフェタミン、メチルフェニデート、アトモキセチン、クロニジン、グアンファシン、およびそれらの組み合わせが挙げられる。LBD用の非限定的例示的向神経活性剤としては、ドネペジル、リバスチグミン、レボドパ、メラトニン、クロナゼパム、クエチアピン、カルビドパ-レボドパ、およびそれらの組み合わせが挙げられる。臨床的抑うつ用の非限定的例示的向神経活性剤としては、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、シタロプラム、エスシタロプラム、デュロキセチン、ベンラファキシン、デスベンラファキシン、レボミルナシプラン、ブプロピオン、トラゾドン、ミルタザピン、ボルチオキセチン、ビラゾドン、イミプラミン、ノルトリプチリン、アミトリプチリン、ドキセピン、トリミプラミン、デシプラミン、プロトリプチリン、トラニルシプロミン、フェネルジン、イソカルボキサジド、セレギリン、およびそれらの組み合わせが挙げられる。まだ公知ではないが開発中か開発予定の治療剤も、査定され得る。
他の有用な活性化合物として、関連する脳構造におけるドパミン放出の減少と関連する疾患（たとえば統合失調症）を有効に治療するのに用いられるものが挙げられるが、それらは多くの課題に直面している。限定されるものではないが、クロルプロマジン（Thorazine）（ジェネリックのみ）;フルフェナジン（ジェネリック）Prolixin（先発）（ニュージャージー州イーストハノーバーのNovartisまたはニューヨーク州ニューヨークのBristol-Myers Squibb）;ハロペリドール（ジェネリック）Haldol（先発）（ニュージャージー州ラリタンのOrtho McNeill Janssen Pharmaceuticals）;ロキサピン（ジェネリック）Loxitane（先発）（ニュージャージー州パーシッパニー・トロイヒルズのActavis, Plc）;ペルフェナジン（ジェネリック）Trilafon（先発）（ニュージャージー州ケニルワースのSchering-Plough）;チオリダジン（ジェネリック）Mellaril（先発）（ニュージャージー州イーストハノーバーのNovartis Pharmaceuticals）;チオチキセン（ジェネリック）Navane（先発）（ニューヨーク州ニューヨークのPfizer, Inc.）;トリフロペラジン（Stelazine）（ジェネリックのみ）などの使用可能な第一世代薬物のリストから、一般に推奨される治療を選択する必要がある。
これらの薬物は「神経遮断薬」として知られるが、それは、陽性症状（幻覚、妄想、思考障害、連合弛緩、アンビヴァレンス、または情緒不安定などの急性症状）の治療には有効であるが、認知的鈍化および不随意運動をはじめとする諸々の副作用をもたらし得るからである。これらの薬は、感情鈍麻および意欲減退などの「陰性」症状にはあまり有効ではない。陰性の副作用を和らげるより新しい薬物が開発され発売されている。その一部としては、クロザピン（ジェネリック）Clozaril（先発）（ニュージャージー州イーストハノーバーのNovartis Pharmaceuticals）;アリピプラゾール（ジェネリック）Abilify（先発）（メリーランド州ロックビルのOtsuka Pharmaceutical Co. Ltd.）;アリピプラゾールラウロキシル（ジェネリック）Aristada（先発）（アイルランドのウエストミース県のAlkermes Pharma, Athlone Co.）;アセナピン（ジェネリック）Saphris（先発）（アイルランドのメイヨー県のAllergan, Plc, Westport Co.）;ブレクスピプラゾール（ジェネリック）Rexulti（先発）（メリーランド州ロックビルのOtsuka Pharmaceutical Co. Ltd.）;カリプラジン（ジェネリック）Vraylar（先発）（アイルランドのメイヨー県のAllergan, Plc, Westport Co.）;ルラシドン（ジェネリック）Latuda（先発）（マサチューセッツ州マールボローのSunovion）;パリペリドン（ジェネリック）Invega Sustenna/Invega Trinza（先発）（ニュージャージー州ラリタンのJanssen Pharmaceutical）;パルミチン酸パリペリドン（ジェネリック）Invega Trinza（先発）（ニュージャージー州ラリタンのJanssen Pharmaceutical）;クエチアピン（ジェネリック）Seroquel（先発）（英国（Engand）ケンブリッジのAstra Zeneca）;リスペリドン（ジェネリック）RisperdalまたはRisperdal Consta（先発）（ニュージャージー州ラリタンのJanssen Pharmaceutical）;オランザピン（ジェネリック）Zyprexa（先発）（インディアナポリス州インディアナのEli Lilly and Co.）;ジプラシドン（ジェネリック）Geodon（先発）（ニューヨーク州ニューヨークのPfizer, Inc.）がある。
向神経活性剤の薬用または薬学的製剤を調製する一般に適用される方法は、当技術分野で周知である。また、薬用または薬学的製剤を調製することのほか、そうした製剤に追加の構成要素（たとえば安定剤、抗菌剤、抗真菌剤）を含めることのさまざまな側面が、Remington: The Science and Practice of Pharmacy（前掲）およびAnsel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems（前掲）に記載されている。当技術分野で一般に公知の事柄に依拠しつつ、こうしたリソースも使用することにより、当業者は本開示の製剤を調製すること、それらを改変してさらに個々の状況に適合させること、追加の構成要素を加えること、そしてさまざまな構成要素の濃度を最適化することができよう。
治療剤は、障害をもつ患者を担当する医師および臨床医が承知しているさまざまな用量で、対象に投与される。多くの治療剤の投与量が当技術分野で公知である（たとえばAllen (2013) Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Pharmaceutical Press; London; 22nd ed.)ならびにAllen et al. (2001) Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (Lippincott Williams & Wilkins; Philadelphia, 9th ed.)を参照）が、医師または臨床医により投与される。これらの治療剤それぞれの効力および有効性がモニターされる。
たとえば、向神経活性剤は、約0.05 mg/日〜約250 mg/日、または約0.5 mg/日〜約25 mg/日、または約1 mg/日〜約4 mg/日で投与される。投与は経口であり得る。代替の投与ルートも可能である（たとえば経皮、皮下、静脈内）。
3.診断方法および画像化方法
本開示は、脳の疾患および障害を細胞レベルまたは組織レベルで診断するための造影剤の送達速度を高める、診断方法および画像化方法も提供する。脳への血流を増加させるのにキセノンガス吸入を用い、当該吸入は、造影剤の静脈内投与または全身投与の前、その間、および／または後に用いられる。
キセノン送達が先に供給される場合、キセノン送達の時間の範囲は、造影剤投与の約1分〜10分前である。後に送達される場合、キセノンガスは造影剤投与の約1分〜10分後に送達される。あるいは、造影剤とキセノンガスとが同時に送達される。
なお、キセノンを用いる場合、有用な造影剤の用量を、キセノンを送達しない場合の有用な用量と比べて減らしてもよい。診断用に撮像される細胞標的および組織標的の飽和がより迅速であるため、rCBFの増加に比例して用量および／または曝露時間を短縮することができる。当該用量は、ボーラスとして送達される造影剤の量、または当該剤の投与に必要な時間の長さを指す。
有用な造影剤および診断剤の例としては、限定されるものではないが、DaTScan、DaT2020、それらの誘導体が挙げられる。いくつかの有用なDaT検出用SPECT可読放射性トレーサーの非限定例としては、[123I]-2β カルボメトキシ-3β-(4-ヨードフェニル)トロパン（[123I]-ベータ-CIT）;[123I]-2β-カルボメトキシ-3β-(4-ヨードフェニル)-N-(3-フルオロプロピル)ノルトロパン（[123I]-FP-CIT）;[123I]-アルトロパン;および[99mTc]-TRODAT-1が挙げられる。なかでも[123I]-FP-CITは、注射後4時間安定しており、半減期は約13時間であり、159 keVのエネルギーのガンマ線を発し、FDA承認済みである。被曝量111 MBq〜185 (185) MBq、およびスキャン被曝量2.3 mSv〜4.4 mSvで、投与することができる。
DaT検出用PET可読放射性トレーサーとしては、[11C]2-カルボメトキシ-3-(4-18F-フルオロフェニル)トロパン（[11C]CFT）、[18F]CFT、11C-2β-カルボメトキシ-3β-(4-トリル)トロパン（11C-RTI-32）、[18F]-FP-CIT、および11C-メチルフェニデートが挙げられる。PETを用いて、18F-3,4-ジヒドロキシフェニルアラニン（18F-DOPA）を使って芳香族アミノ酸デカルボキシラーゼ（AADC）を、または[11C]ジヒドロテトラベナジンもしくは[18F]ジヒドロテトラベナジンを使ってベシクルモノアミントランスポーター（VMAT2）を検出することもできる。
一非限定例では、神経保護剤またはDaT2020が対象に投与され得、次いで投与の約15分以内にDaT2020とDaT分子との結合について当該対象をアッセイする場合がある。DaT2020は標識されているので、アッセイ法では、用いられている標識に応じてSPECTまたはPETを利用することができる。また、本方法は、反復的にスキャンすることで神経保護剤の有効性をモニターすることを提供する。
4.薬物治療をモニターする方法
本開示は、脳障害用に提供されている治療が今までまたは現在有効であるかどうかを判定する、改善されたコンパニオン法も提供する。これらの方法では、活性化合物での治療が終わってから、障害の状態を測定する撮像を行うことができる。
関心事項が1つの特定の神経変性病態である場合、撮像された脳罹患部に結合するトレーサーのパターンおよびレベルの変化が、特定の薬理的または非薬理的治療レジメンが有効であるかどうかの指標となる。たとえば、薬物が効いていれば、PDに見られる非対称のピリオド形状パターンが対称のカンマ形状パターンに変わり得る。従来技術では、薬物が効いていれば、異なる期間に取得された異なる画像にわたってPDに見られるパターンが保存され得、それは事実上PDがもう悪化していないことの指標となる（すなわち、PDが一定レベルに維持されており、換言すれば、DaT分子の密度は薬物の作用によりそれ以上減少することがない）。病態の時間経過をモニターすることが関心対象である場合、画像化は、病態が食い止められているのか、それともさらに悪化しているのかを確認するための情報を提供することができる。
上述したように、キセノンガスは、活性化合物投与の前、その間、および／または後に、そして同じく、造影剤が投与される前、その間、および／または後に、送達される。
5.診断／治療される神経障害
提供される方法は、さまざまな病態のアッセイに用いることができ、次いでその治療がモニターされ得る。さまざまな病態には、PD、ADHD、認知症、臨床的抑うつ、不安、ナルコレプシー、肥満、性的機能不全、統合失調症、本態性振戦、双極性障害、悪心／嘔吐、嗜癖障害（薬物、喫煙）、褐色細胞腫、または過食性障害がある。
特に、PD、CBD、PSP、MSA、およびLBDの時間経過に関する情報を、本方法により得ることができる。それぞれについて、いくつかの態様では、健常対象らの代表的サンプルから同じ平均パターンが対照画像として用いられ得る。それぞれの代表的平均化画像はまた、これらの障害同士を区別するのに用いられ得る。また、1つの特定の病態の経時的な画像の集積により、全体的なDaT結合レベルの変化およびパターンの形状の変化の両方を評価して、病態の進行を査定することができる。
次に、本開示を説明する具体例を参照していく。それらの例は、例示的態様を説明するために提供されるのであって、本開示の範囲を限定するものではないことを理解されたい。
実施例1
キセノンと活性化合物との併用治療
関心対象の特定薬物（たとえばAzilect（登録商標）（ラサギリン））について検討するために、対象に、まず約10%〜約30%のキセノンガスを吸入により10分間投与してから、[123I]-2-カルボメトキシ-3-(4-フルオロフェニル)-N-(1-ヨードプロパ-1-エン-3-イル)ノルトロパン（トレーサー）を線量3.5±1.0 mCi（296 MBq）[123I]-DaT2020（マサチューセッツ州ボストンのLikeMinds）で投与し、次いで10 mLの生理食塩水でフラッシュし、投与の約15分後に、約30分間かけてSPECT断層画像を取得する。これが第1の断層画像となり、同画像から（1）DaTの第1の密度；（2）DaTの第1の量；および（3）DaTのパターンを決定することができる。これらはどれも有益であり、たとえば、パターンがカンマ形状であるか否かが、まずは対象がPDを有するかどうかの指標となり得る。残りの内容は、断層画像のDaTのレベル（第1の断層画像の「第1のレベル」）を示すに過ぎない。「レベル」という用語は、密度および量の両方の概念を包含する。続いて、対象に薬物が投与される。薬物投与後に時間をおいて、トレーサー投与および断層画像取得の工程を繰り返して第2の断層画像を得ることができ、同画像からDaTの第2のレベルが明らかになる。第2のレベルを第1のレベルと比べると、薬物が有効であるかどうかについて、何らかの指標が提供される。たとえば、レベルが変わっていなければ、PDが少なくとも進行してはいないこと、および薬物が有効であることの指標になる。続いて、追加回のトレーサー投与および断層画像取得の工程が実施されて、追加の断層画像が得られ、したがって追加のDaTレベルが得られる。最終的には疾患進行の時間経過が構築され、それが提供するデータは、時間経過に依らず得られたデータよりも有益であるのみならず、主観的かつ視覚的に対象を観測して得られたデータよりも客観的である。このような時間経過は、種々の研究または臨床群の結果を比較することも可能にする。
本開示の方法が可能にするこのような時間経過の作成は、さらなる使用を提供する。たとえば、治療を受けたことのない幾人かから得られるPD（または他の神経疾患）進行の時間経過。これらの時間経過、またはそれらのさまざまな統計学的平均値は、疾患がいかに進行性であるかについて、有用な対照となる。DaTレベルの変化を経過時間で割るなど、運動症状期後の進行スロープのリニア平均値を得ることができる。あるいは、双曲線の、指数関数の、またはマルチオーダー多項式モデルをデータに当てはめてモデル化することができる。そのようなモデルは、（1）将来のある時点で疾患がどこまで進行しているかの予想、および（2）将来のある時点の予測DaTレベルの予測を可能にし、したがって、処置された対象のDaTレベルを予測されたレベルと比較することにより、その時点での薬物の有効性を試験することが可能になる。
実際上、疾患進行の時間経過を得るのは、薬物の有効性を査定するため、および何の処置も行わない場合の自然な疾患進行に関する情報を得るためである。時間経過が治療レジメン中に用いられる場合、治療レジメンを最適化するために用いられ得る。たとえば、時間経過からの予測値を、処置された対象の断層画像において見られる値と比較することによって、（1）薬物の変更；（2）投与量の変更：または（3）レジメンの薬物の追加もしくは除去についての決定を行うことができる。
実施例2
疾患改変の査定
関心対象の治療剤が患者に対し所望の疾患遅延または疾患改変効果を有するかどうかを判定するために、キセノン送達とDaT撮像との組み合わせを用いることができ、DAT造影剤注射のおよそ1分後に、濃度10%〜30%のキセノンガスを吸入により10分間投与する。DaTの初期（ベースライン）レベルおよびパターンを査定する。次いで、そのレベルが病態に対し相対的に正常か異常かを査定する。次に関心対象の治療薬物を投与し、次いで患者を再びスキャン（すなわちフォローアップスキャン）して、DaTレベルが変化したかどうかを判定する。ベースラインスキャンもフォローアップスキャンも、以下の工程にしたがい行う。
患者は、胃腸は空だがそれ以外は快適な状態で、高解像度機能付きまたはなしのSPECTカメラを用いるキセノン吸入式SPECT撮像（たとえばイリノイ州シカゴのGE Healthcare, Inc.のDiscovery NM-630またはマサチューセッツ州ダンバースのSamsung Neurologica CorporationのinSPira HD（登録商標））の所要時間内は安静に寝てもらう。
対象をカメラ内に配置し、放射性医薬の輸液用に18ゲージ〜22ゲージ抹消静脈カテーテルを挿入する。投与シリンジから残渣活性を最適に排出するのにYシステムを用いる。
患者は、総活性線量が3.5（±1.0 mCi）となる[123I]DAT2020のI.V.注射を1回受ける。投与される放射能の総量は妥当であり、この線量を実現する量を投与するのではない。この1回のI.V.注射に含まれるDAT2020の最大質量用量は約16 ng以下、総量は最高約5 mLである。[123I]DAT2020は、手動で「緩徐I.V.注射」により投与しなければならず、次いで10 mL生理食塩水でフラッシュする。本明細書で使用する場合、「緩徐I.V.注射」は、約5 ml/分〜約10 ml/分の静脈内投与を指す。
実際に投与された放射線量は、注射前後のシリンジおよび送達システムにおける放射能の差を計算することにより決定される。前記用量を送達した後、投与量と等量の食塩水をシリンジに入れる。用量の決定に用いた条件と同じ条件下で、別途、シリンジの内容量を再計算した。送達システムをプラスチック容器に入れ、用量に用いたのと同じパラメーターを使ってドーズキャリブレーター（たとえばニュージャージー州フローハムパークのCapintec, Inc.のCRC（登録商標）-25R Doe Calibrator）で計測する。測定した放射能の値および測定時刻のほか、注射の総量も、ソース文書に記録し、かつ患者記録に記録する。上記の範囲外の注射放射能の値、すなわち約7 mCiよりも低いか、約9 mCiよりも高い値は、潜在的なばらつきのソースとみなす。
1回のSPECT取得は、注射後15分（±2分）で開始し、30分間スキャンする。このスキャン時間ウィンドウの間、ピーク吸収を実証する線条体の活性を決定するために特異的結合が必要である。こうして、対象に[123I]DAT2020が注射されると、取得開始時刻の確度が保証される。[123I]DAT2020スキャンの開始時刻および終了時刻を撮像ソース文書に記録する。
スキャン時に各対象の取得パラメーターを撮像ソース文書に記録する。
上述のように用量を調製した後、上述のように患者をSPECTカメラ内に配置する。対象に3.5±1.0 mCi（296 MBq）[123I] DAT2020を注射する。放射性トレーサーの輸液から15分（±2分）後までは撮像を開始しないが、注射時は対象をカメラ内に配置しておく。緩徐I.V.注射により[123I]DAT2020注射液を投与し、次いで10 mL生理食塩水でフラッシュする。注射の開始時刻ならびに注射した総量を記録する。
コリメーションおよび取得モードを含めた具体的なSPECTスキャンパラメーターは、次のように設定する。生投影データを取得して128×128マトリックスにし、各ヘッドを3度刻みとして、159 keVを中心とする20%対称のフォトピークウィンドウに総数120を投影し、スキャン時間は全部でおよそ30分である。
次に、捕捉した光子データの断層画像をコンパイルし、画像化によりDaTレベルを査定することに熟練した放射線科医がそれを読む。
薬物レジメンの処方に先立ち、これらの患者のDaTレベルを査定することは、選択薬物の効力についての見通しを提供し、したがって所与の患者について、患者中心の個別のアプローチを可能にする。この患者に対し、ベースラインDaTレベルを査定する初期スキャン手順を行う。次に選択薬物の療法を患者に処方し、その後2〜3カ月にわたり定期的なフォローアップスキャンを実施して、服用中の経時的なDaTレベルを査定する。医師はこれらのスキャン結果を患者の臨床所見と組み合わせて、薬物が所望の生物学的および臨床的効果を有するかどうかを判定する。
均等物
当業者であれば、ルーチンの実験だけで、本明細書に具体的に記載される特定の態様に対する数々の均等物に気づく、または見極めることができよう。そのような均等物も添付の特許請求の範囲に包含されるものとする。

Claims (12)

  1. 対象の脳の中大脳動脈が担う標的領域への活性化合物の提供の、促進された方法であって、
    麻酔域下用量のキセノンを吸入剤として前記対象に投与すること；および
    有効量の前記活性化合物を前記対象の血流に投与すること
    を含み、
    前記活性化合物が、脳の前記標的領域に、キセノン投与なしで前記標的領域に到達するのにかかる時間よりも短時間で到達する、方法。
  2. 前記麻酔域下用量のキセノンが、約10%〜約43%のキセノンガスである、請求項1記載の方法。
  3. 前記対象が、中大脳動脈の血管床における基底核の障害を患っている、請求項1記載の方法。
  4. 前記障害がドーパミン関連障害である、請求項3記載の方法。
  5. 前記活性化合物が前記患者に静脈内投与される、請求項1記載の方法。
  6. キセノンが、前記活性化合物の投与の前、同時、または後に、前記対象に投与される、請求項1記載の方法。
  7. 前記活性化合物が、造影剤または診断剤である、請求項1記載の方法。
  8. 前記造影剤が、SPECT、PET、またはMRIのための診断用造影剤である、請求項7記載の方法。
  9. 前記造影剤が、DaTScan、DaT2020である、請求項7記載の方法。
  10. 前記活性化合物が、ドーパミン作動性障害を治療するための治療化合物である、請求項1記載の方法。
  11. 前記ドーパミン作動性障害が、パーキンソン病、注意欠陥多動性障害、認知症、臨床的抑うつ、不安、ナルコレプシー、肥満、性的機能不全、統合失調症、双極性障害、悪心／嘔吐、嗜癖障害（薬物、喫煙）、褐色細胞腫、または過食性障害である、請求項10記載の方法。
  12. ドーパミン作動性障害を有する疑いのある対象の脳内ドーパミン活性を調整する治療用組成物の能力を評価する方法であって、前記方法が、血液脳関門を越えての脳の中大脳動脈が担う領域への前記治療用組成物の促進された送達をもたらし、前記方法が、
    前記対象に放射性標識トロパンを投与する前に、約10%〜約43%の麻酔域下量のキセノンガスを吸入剤として前記対象に投与すること；
    前記対象の脳の一部分のドーパミン作動性ニューロンに対する、投与された前記放射性標識トロパンの結合のベースラインレベルおよびパターンを決定すること；
    前記対象を初期用量の第1の治療用組成物で処置すること；
    処置された前記対象に前記放射性標識トロパンを投与すること；ならびに、
    処置された前記対象の脳の一部分に対する前記放射性標識トロパンの結合のレベルおよびパターンを決定すること
    を含み、
    放射性標識トロパンの結合のベースラインレベルおよび／またはパターンと比較した、処置された前記対象における前記放射性標識トロパンの結合のレベルおよび／またはパターンの変化が、前記治療用組成物が脳内ドーパミン活性を調整する能力を示す、
    方法。
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