JP2021525865A - 非てんかん性発作/発作なし/心因性非てんかん性発作に対するてんかん性発作の評価および処置のためのバイオマーカーおよび方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2018年5月29日に出願された米国仮特許出願第62/677,452号、2018年6月1日に出願された同第62/679,298号、2018年11月15日に出願された同第62/767,762号、および2019年3月29日に出願された同第62/826,088号の利益を主張し、それらの全体を参照により本明細書に組み込む。
発明の分野
本発明は、概して、炎症、発作および疑似発作(seizure mimics)に関係するバイオマーカーに関し、対象のサンプル由来の定量的なデータセットをスコアリングすることにより生体状態を特徴付ける方法、ならびに明細書に記載の様々な他の実施形態を示す。
(d)1つまたは複数の生体サンプルを、1つまたは複数のバイオマーカーを標的とする1つまたは複数の抗体に接触させることにより、患者から得られる1つまたは複数の生体サンプルでの1つまたは複数のバイオマーカーの濃度を得るステップであって、1つまたは複数のバイオマーカーは、カルビンジン、CRP、サイトケラチン−8、エオタキシン、エオタキシン−2、エオタキシン−3、GM−CSF、ICAM−1、IFN−y、IL−1a、IL−1B、IL−2、IL−4、IL−5、IL−7、IL−6、IL−13、IL−12、IL−23p40、IL−12p70、IL−10、IL−8、IL−15、IL−16、IL−17A、IP−10、MCP−1、MCP−2、MCP−4、M−CSF、MDC、MIF、MIP−1a、MIP−1B、MIP−5、MMP−1、MMP−3、MMP−9、ネクチン−4、オステオアクチビン、オステオネクチン、p−カドヘリン、SAA、SCF、TARC、TNF−R1、TNF−R2、TNF−a、TNF−B、TRAIL、VCAM−1、およびVEGF−Aから選択される、ステップ;および(e)1つまたは複数の生体サンプルでの1つまたは複数のバイオマーカーの濃度を、1つまたは複数の対照での1つまたは複数のバイオマーカーの濃度と比較して、1つまたは複数のバイオマーカーの濃度が、1つまたは複数の対照サンプルと比べて、1つまたは複数の生体サンプルで変化しているかどうかを決定するステップのための指示をさらに含む。いくつかの実施形態において、1つまたは複数の対照での1つまたは複数のバイオマーカーの濃度と比較した、1つまたは複数の生体サンプルでの1つまたは複数のバイオマーカーの変化した濃度が、患者のてんかん、ES、NES、NS、PNES、またはNEEの陽性の診断を示す。いくつかの実施形態において、1つまたは複数の対照での1つまたは複数のバイオマーカーの濃度と比較した、1つまたは複数の生体サンプルでの1つまたは複数のバイオマーカーの変化した濃度が、患者のてんかん、ES、NES、NS、PNES、またはNEEの陰性の診断を示す。いくつかの実施形態において、1つまたは複数の対照での1つまたは複数のバイオマーカーの濃度と比較した、1つまたは複数の生体サンプルでの1つまたは複数のバイオマーカーの変化した濃度が、患者のてんかん、ES、NES、NS、PNES、またはNEEのうちの1つの鑑別および/または比較診断を示す。いくつかの実施形態において、1つまたは複数の対照での1つまたは複数のバイオマーカーの濃度と比較した、1つまたは複数の生体サンプルでの1つまたは複数のバイオマーカーの変化した濃度が、患者のてんかん発作の負担および/または頻度における変化を予測する。いくつかの実施形態において、患者の発作の負担および/または頻度が、約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、約10%、約11%、約12%、約13%、約14%、約15%、約16%、約17%、約18%、約19%、約20%、約21%、約22%、約23%、約24%、約25%、約26%、約27%、約28%、約29%、約30%、約31%、約32%、約33%、約34%、約35%、約36%、約37%、約38%、約39%、約40%、約41%、約42%、約43%、約44%、約45%、約46%、約47%、約48%、約49%、約50%、約51%、約52%、約53%、約54%、約55%、約56%、約57%、約58%、約59%、約60%、約61%、約62%、約63%、約64%、約65%、約66%、約67%、約68%、約69%、約70%、約71%、約72%、約73%、約74%、約75%、約76%、約77%、約78%、約79%、約80%、約81%、約82%、約83%、約84%、約85%、約86%、約87%、約88%、約89%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、または約100%増加または減少すると予測される。いくつかの実施形態において、1つまたは複数の対照での1つまたは複数のバイオマーカーの濃度と比較した、1つまたは複数の生体サンプルでの1つまたは複数のバイオマーカーの変化した濃度は、患者が、てんかん、ES、NES、NS、PNES、またはNEE処置に応答する可能性を示す。いくつかの実施形態において、生体サンプルは、各バイオマーカーについて、独立して、血液サンプルである。いくつかの実施形態において、1つまたは複数のバイオマーカーは、MIP−1BおよびMIP−5、MIP−1BおよびMMP−3、MIP−1BおよびTNF−a、エオタキシン−2およびMIP−1B、MIP−1BおよびSCF、MCP−4およびMMP−3、IL−10およびMMP−3、IL−16およびMIP−1B、MIP−1Bおよびネクチン−4、ならびにMIP−1Bおよびオステオアクチビンから選択される2つのバイオマーカーである。いくつかの実施形態において、1つまたは複数のバイオマーカーは、IL−16、ICAM−1、およびTRAILである。いくつかの実施形態において、1つまたは複数のバイオマーカーは、IL−16、ICAM−1、TRAIL、およびMIP−1βである。いくつかの実施形態において、1つまたは複数のバイオマーカーは、TRAIL、ICAM−1、MCP−2、およびTNF−R1である。いくつかの実施形態において、1つまたは複数のバイオマーカーは、IL−10、MCP−4、MMP−3、およびTNF−αである。いくつかの実施形態において、患者は、1つまたは複数の発作を患っている。いくつかの実施形態において、患者は、1つの発作、2つの発作、または2つより多くの発作を患っている。いくつかの実施形態において、患者は、発作をまったく患っていない。いくつかの実施形態において、処置レジメンは、パーセベノール、セノバメート、ガナキソロン、フェニトイン、フォスフェニトイン、ミダゾラム、プレガバリン、アセタゾールアミド、メトスクシミド、エトトイン、ピラセタム、ニトラゼパム、パラアルデヒド、スチリペントール、ビガバトリン、ブリバラセタム、ペランパネル、ルフィナミド、ルラシドンHCl、カルバマゼピン、クロバザム、クロナゼパム、ジアゼパム、ジバルプロエックス、酢酸エスリカルバゼピン、エトスクシミド、エゾガビン、フェルバメート、ガバペンチン、ラコサミド、ラモトリジン、レベチラセタム、ロラゼパム、オクスカルバゼピン、フェノバルビタール、プリミドン、チアガビン、トピラメート、バルプロ酸、ゾニサミド、カンナビスに基づく薬物、ならびに任意の薬学的に許容されるそれらの塩、プロドラッグ、および誘導体からなる群から選択される1つまたは複数の治療剤を患者に投与するステップを含む。いくつかの実施形態において、これは、現在開発中および/または臨床試験中の薬物および治療剤および方法に関するものであってもよい。いくつかの実施形態において、処置レジメンは、精神療法、認知療法、行動療法、および標準的なメディカルケアのうちの1つまたは複数を患者に施すステップを含む。いくつかの実施形態において、対照サンプルは、健康な患者から得られるサンプルである。いくつかの実施形態において、対照サンプルは、以前にてんかん、ES、NES、NS、PNES、またはNEEと診断されたことがある患者から得られるサンプルである。いくつかの実施形態において、バイオマーカー濃度は、コンピュータ読み取り可能である。いくつかの実施形態において、方法は、コンピュータ読み取り可能なバイオマーカー濃度を、訓練されたモデルパネルに入力するステップ、および患者について、訓練されたモデル出力値を得るステップをさらに含む。訓練されたモデルパネルは、第1の階層の訓練されたモデルパネル、第2の階層の訓練されたモデルパネル、第3の階層の訓練されたモデルパネルなど、および/または第nの訓練されたモデルパネルであり得る。いくつかの実施形態において、訓練されたモデル出力値は、てんかん、ES、NES、NS、PNES、またはNEEに関する診断クラスへの患者の分類を可能にする。いくつかの実施形態において、訓練されたモデル出力値は、てんかん、ES、NES、NS、PNES、またはNEEに関する鑑別および/または比較診断クラスへの患者の分類を可能にする。いくつかの実施形態において、訓練されたモデル出力値は、患者のてんかん発作の負担および/または頻度を評価する、モニタリングする、および/または予測するための診断クラスへの患者の分類を可能にする。いくつかの実施形態において、訓練されたモデル出力値は、てんかん、ES、NES、NS、PNES、またはNEE処置に応答する可能性に関する診断クラスへの患者の分類を可能にする。
複数の参照値との差は、患者がてんかん、ES、NES、NS、PNES、またはNEE処置に応答する可能性を示す。いくつかの実施形態において、1つまたは複数の入力値と1つまたは複数の参照値との差は、各値につき、危険因子を有すること、および危険因子を有さないことから独立して選択される。いくつかの実施形態において、1つまたは複数のコンピュータプログラムは、(d)1つまたは複数の生体サンプルを、1つまたは複数のバイオマーカーを標的とする1つまたは複数の抗体に接触させることにより、患者から得られる1つまたは複数の生体サンプルでの1つまたは複数のバイオマーカーの濃度を得るステップであって、1つまたは複数のバイオマーカーは、カルビンジン、CRP、サイトケラチン−8、エオタキシン、エオタキシン−2、エオタキシン−3、GM−CSF、ICAM−1、IFN−y、IL−1a、IL−1B、IL−2、IL−4、IL−5、IL−7、IL−6、IL−13、IL−12、IL−23p40、IL−12p70、IL−10、IL−8、IL−15、IL−16、IL−17A、IP−10、MCP−1、MCP−2、MCP−4、M−CSF、MDC、MIF、MIP−1a、MIP−1B、MIP−5、MMP−1、MMP−3、MMP−9、ネクチン−4、オステオアクチビン、オステオネクチン、p−カドヘリン、SAA、SCF、TARC、TNF−R1、TNF−R2、TNF−a、TNF−B、TRAIL、VCAM−1、VEGF−Aから選択される、ステップ;および(e)1つまたは複数の生体サンプルでの1つまたは複数のバイオマーカーの濃度を、1つまたは複数の対照での1つまたは複数のバイオマーカーの濃度と比較して、1つまたは複数のバイオマーカーの濃度が、1つまたは複数の対照サンプルと比べて、1つまたは複数の生体サンプルで変化しているかどうかを決定するステップのための指示をさらに含む。いくつかの実施形態において、1つまたは複数の対照での1つまたは複数のバイオマーカーの濃度と比較した、1つまたは複数の生体サンプルでの1つまたは複数のバイオマーカーの変化した濃度が、患者のてんかん、ES、NES、NS、PNES、またはNEEの陽性の診断を示す。いくつかの実施形態において、1つまたは複数の対照での1つまたは複数のバイオマーカーの濃度と比較した、1つまたは複数の生体サンプルでの1つまたは複数のバイオマーカーの変化した濃度が、患者のてんかん、ES、NES、NS、PNES、またはNEEの陰性の診断を示す。いくつかの実施形態において、1つまたは複数の対照での1つまたは複数のバイオマーカーの濃度と比較した、1つまたは複数の生体サンプルでの1つまたは複数のバイオマーカーの変化した濃度が、患者のてんかん、ES、NES、NS、PNES、またはNEEのうちの1つの鑑別および/または比較診断を示す。いくつかの実施形態において、1つまたは複数の対照での1つまたは複数のバイオマーカーの濃度と比較した、1つまたは複数の生体サンプルでの1つまたは複数のバイオマーカーの変化した濃度が、患者のてんかん発作の負担および/または頻度における変化を予測する。いくつかの実施形態において、患者の発作の負担および/または頻度が、約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、約10%、約11%、約12%、約13%、約14%、約15%、約16%、約17%、約18%、約19%、約20%、約21%、約22%、約23%、約24%、約25%、約26%、約27%、約28%、約29%、約30%、約31%、約32%、約33%、約34%、約35%、約36%、約37%、約38%、約39%、約40%、約41%、約42%、約43%、約44%、約45%、約46%、約47%、約48%、約49%、約50%、約51%、約52%、約53%、約54%、約55%、約56%、約57%、約58%、約59%、約60%、約61%、約62%、約63%、約64%、約65%、約66%、約67%、約68%、約69%、約70%、約71%、約72%、約73%、約74%、約75%、約76%、約77%、約78%、約79%、約80%、約81%、約82%、約83%、約84%、約85%、約86%、約87%、約88%、約89%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、または約100%増加または減少すると予測される。いくつかの実施形態において、1つまたは複数の対照での1つまたは複数のバイオマーカーの濃度と比較した、1つまたは複数の生体サンプルでの1つまたは複数のバイオマーカーの変化した濃度は、患者が、てんかん、ES、NES、NS、PNES、またはNEE処置に応答する可能性を示す。いくつかの実施形態において、生体サンプルは、各バイオマーカーについて、独立して、血液サンプルである。いくつかの実施形態において、1つまたは複数のバイオマーカーは、MIP−1BおよびMIP−5、MIP−1BおよびMMP−3、MIP−1BおよびTNF−a、エオタキシン−2およびMIP−1B、MIP−1BおよびSCF、MCP−4およびMMP−3、IL−10およびMMP−3、IL−16およびMIP−1B、MIP−1Bおよびネクチン−4、ならびにMIP−1Bおよびオステオアクチビンから選択される2つのバイオマーカーである。いくつかの実施形態において、1つまたは複数のバイオマーカーは、IL−16、ICAM−1、およびTRAILである。いくつかの実施形態において、1つまたは複数のバイオマーカーは、IL−16、ICAM−1、TRAIL、およびMIP−1βである。いくつかの実施形態において、1つまたは複数のバイオマーカーは、TRAIL、ICAM−1、MCP−2、およびTNF−R1である。いくつかの実施形態において、1つまたは複数のバイオマーカーは、IL−10、MCP−4、MMP−3、およびTNF−αである。いくつかの実施形態において、患者は、1つまたは複数の発作を患っている。いくつかの実施形態において、患者は、1つの発作、2つの発作、または2つより多くの発作を患っている。いくつかの実施形態において、患者は、発作をまったく患っていない。いくつかの実施形態において、処置レジメンは、パーセベノール、セノバメート、ガナキソロン、フェニトイン、フォスフェニトイン、ミダゾラム、プレガバリン、アセタゾールアミド、メトスクシミド、エトトイン、ピラセタム、ニトラゼパム、パラアルデヒド、スチリペントール、ビガバトリン、ブリバラセタム、ペランパネル、ルフィナミド、ルラシドンHCl、カルバマゼピン、クロバザム、クロナゼパム、ジアゼパム、ジバルプロエックス、酢酸エスリカルバゼピン、エトスクシミド、エゾガビン、フェルバメート、ガバペンチン、ラコサミド、ラモトリジン、レベチラセタム、ロラゼパム、オクスカルバゼピン、フェノバルビタール、プリミドン、チアガビン、トピラメート、バルプロ酸、ゾニサミド、カンナビスに基づく薬物、ならびに任意の薬学的に許容されるそれらの塩、プロドラッグ、および誘導体からなる群から選択される1つまたは複数の治療剤を患者に投与するステップを含む。いくつかの実施形態において、処置レジメンは、精神療法、認知療法、行動療法、および標準的なメディカルケアのうちの1つまたは複数を患者に施すステップを含む。いくつかの実施形態において、これは、現在開発中および/または臨床試験中の薬物および治療剤および方法に関するものであってもよい。いくつかの実施形態において、対照サンプルは、健康な患者から得られるサンプルである。いくつかの実施形態において、対照サンプルは、以前にてんかん、ES、NES、NS、PNES、またはNEEと診断されたことがある患者から得られるサンプルである。いくつかの実施形態において、バイオマーカー濃度は、コンピュータ読み取り可能である。いくつかの実施形態において、方法は、コンピュータ読み取り可能なバイオマーカー濃度を、訓練されたモデルパネルに入力するステップ、および患者のための訓練されたモデル出力値を得るステップをさらに含む。訓練されたモデルパネルは、第1の階層の訓練されたモデルパネル、第2の階層の訓練されたモデルパネル、第3の階層の訓練されたモデルパネルなど、および/または第nの訓練されたモデルパネルであり得る。いくつかの実施形態において、訓練されたモデル出力値は、てんかん、ES、NES、NS、PNES、またはNEEに関する診断クラスへの患者の分類を可能にする。いくつかの実施形態において、訓練されたモデル出力値は、てんかん、ES、NES、NS、PNES、またはNEEに関する鑑別および/または比較診断クラスへの患者の分類を可能にする。いくつかの実施形態において、訓練されたモデル出力値は、患者のてんかん発作の負担および/または頻度を評価する、モニタリングする、および/または予測するための診断クラスへの患者の分類を可能にする。いくつかの実施形態において、訓練されたモデル出力値は、てんかん、ES、NES、NS、PNES、またはNEE処置に応答する可能性に関する診断クラスへの患者の分類を可能にする。
てんかん、ES、NES、NS、PNESまたはNEEの診断方法
正確にてんかん、ES、NES、NS、PNESまたはNEEを診断することは、臨床医が実際の発作を観察することが稀であることに加え、異なる症状を伴う多くの異なる種類の発作およびてんかん、ES、NES、NS、PNESまたはNEE症候群が存在することにより、非常に困難であり、時間を消耗する。さらに、他のNES、NS、PNESまたはNEE神経障害は誤診断、著しく潜在的な有害事象を伴う不適切な処置、不正確な予後、および健康管理資源の著しい浪費をもたらす、発作のミミックであり得る。運動障害、例えば振戦、チック、ジスキネジー、失神発作/意識消失、一過性脳虚血発作(TIA)、睡眠障害/睡眠時異常行動、身体表現性精神障害などのNES、NS、PNESまたはNEE臨床事象は、経験豊富な臨床医でさえ、発作と誤診し得る。発作、NES、NS、PNESまたはNEEの確定診断を行うということは、早めの処置、続く追跡調査および監視、相談ならびに支援をもたらす長期的な患者の健康および転帰にとって重要である。現在、発作またはてんかん、ES、NES、NS、PNESもしくはNEEの確定診断を得ることは、入院の評価および一連の高価な検査を必要とし得る患者対して、高価で不便である。
適時診断:未解決の必要性
診断プロセスは、臨床事象がてんかん発作として正確に示される前に数か月を要する可能性があり、多くの場合、臨床的医療は、裏付けに基づくが確たる証拠には基づかない、主に経験的であり、多くは、過少なまたは過剰な診断および処置のいずれかの結果となる。ゆえに、適時で正確な発作診断は、未解決の医学的必要性のままである。診断プロセスが長いだけでなく、てんかん、ES、NES、NS、PNESまたはNEE診断法に対して米国単独で年度間に総計150億ドル超の健康管理システムでの大きな負担が存在する。ゆえに、実質的な臨床環境それぞれにおいて本発明者らの発作の臨床的評価でのクリティカルギャップは、単回または再発性事象のいずれに対しても使用して、脳活動での一過性および持続性変化の両方を同定することができる、発作に対する正確な診断血液検査である。多くの臨床シナリオは、発作に対する臨床診断検査が患者の臨床状態を説明するのに非常に貴重であるように考えられ得る:1)個人は、自宅で倒れた後、EDに搬送される;2)個体は、街路で混乱し、徘徊しているところを発見される;3)入院患者は、無反応の短いエピソードまたは精神状態の変化を有する;4)EEG、CT、またはMRIが容易に入手できない第3世界の国々での患者。利用できる結果で臨床事象を即時かつ確定的な説明を提供できる簡易血液検査は、診断の大変な進歩となり、さらなる研究を、てんかん、ES、NES、NS、PNESまたはNEEに向かう(「含める」)またはそれから離れる(「除外する」)方向に導き、資源、時間、および費用を節約することができる。要するに、発作に対する簡易血液検査は、大きな革新であろう。
炎症および発作の関連
発作は、発作が始まる脳組織において炎症反応を誘導する。例えば、腫瘍壊死因子アルファ(TNFα)、インターロイキン−8(IL−8)、インターロイキン−6(IL−6)、およびインターフェロンガンマ(IFNγ)などの重大な炎症促進性サイトカインおよびケモカインの発現を含む、難治性のてんかん患者の切除された脳標本での強い炎症反応であり得る。TNFα、IL−8、IL−6、およびIFNγの上昇したレベルはまた、脳の炎症プロセスが、発作の病原および慢性てんかん病巣の確立に寄与するという概念を強調する、マウス発作モデルにおいて検出されている。これらのサイトカインの多くは、発作直後でも発作患者の脳脊髄液において検出されている。いくつかのサイトカイン受容体サブタイプの発現はまた、ニューロンおよび星状細胞で上方制御され、これは、活性化された細胞内シグナル伝達の機構があることを示唆し、脳内のサイトカインの自己分泌およびパラクリン作用を強調する。サイトカイン、ならびに、グルタミン酸およびGABAなどの古典的な神経伝達物質の間の機能的な相互作用は、これらの相互作用がニューロンの興奮性状態における確立されたサイトカイン媒介の変化の基礎となり、したがって発作を促進する可能性を示唆する。急性発作が、血液脳関門透過性の増加を誘導できる明らかな証拠もある。効果は、活性化T細胞およびマクロファージの脳組織への通過を促進し、脳内の炎症反応を促進し、脳特異的炎症性サイトカインおよびケモカインの末梢血管への漏出を助長することが示されている。
エオタキシン−3は、ケモカイン(C−Cモチーフ)リガンド26(CCL26)、またはその変異体を指す。
インターロイキン5(IL5)は、2型Tヘルパー細胞および肥満細胞によって生成されるインターロイキンである。MIP−5は、マクロファージ炎症性タンパク質5を指し、CCL15またはヘモフィルトレートCCケモカイン−2としても公知である。MIP−5は、心臓および骨格筋において主に発現されるケモカインである。
TNF−RIは、腫瘍壊死因子受容体1を指し、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー1A(TNFRSF1A)またはCD120aとしても公知である。TNF−RIは、TNF−αと結合するユビキタス受容体である。
カルビンジンは、カルシウム結合タンパク質を指す。
サイトケラチン−8は、ケラチンII型細胞骨格8を指し、ケラチン−8としても公知である。
IL−15は、インターロイキン−15、ナチュラルキラー細胞の増殖を誘導するサイトカインを指す。
IL−13は、インターロイキン−13、アレルギー性炎症の媒介物質を指す。
IL−4は、インターロイキン−4、Th0細胞のTh2細胞への分化を誘導するサイトカインを指す。
いくつかのタンパク質の説明で示される通り、いくつかのマーカーは、てんかん、ES、NES、NS、PNESまたはNEEにおいて以前に調査されることはなく、他のマーカーは、動物モデルにおいて、または切開もしくは死後脳組織において調査されている可能性がある。したがって、本研究は、てんかん、ES、NES、NS、PNESまたはNEE患者に関連する患者の血漿において検出できる数いくつかの新規のバイオマーカーを提供する。加えて、バイオマーカーの組合せは、てんかん、ES、NES、NS、PNESまたはNEE患者を同定するための新規の機構を提供する。
定義
用語「含む(comprising)」および「含む(including)」は、別段の指示がない限り、互換的に使用される。過渡的な用語「含む(comprising)」、「から本質的になる(consisting essentially of)」、および「からなる(consisting of)」は、添付した特許請求の範囲において用いる場合、元のおよび補正した形態において、言及していないさらなる特許請求要素またはステップがあったとしても、本特許請求の範囲から除外されるものに関する請求範囲を定義する。用語「含む(comprising)」は、包括的またはオープンエンドであることが意図されており、いずれの追加的な言及していない要素、方法、ステップ、または材料をも除外しない。用語「からなる(consisting of)」は、特許請求の範囲で特定したものおよび材料の場合には特定した材料に通常付随する不純物以外のいずれの要素、ステップ、または材料をも除外する。用語「から本質的になる(consisting essentially of)」は、特許請求の範囲を、特定した要素、ステップ、または材料、および特許を請求する発明の基礎的かつ新規な特徴に実質的に影響しないものに限定する。本発明を具現化する本明細書に記載した全ての組成物、方法、およびキットは、代替の実施形態において、過渡的な用語「含む(comprising)」、「から本質的になる(consisting essentially of)」、および「からなる(consisting of)」のいずれかによって、より具体的に定義することができる。
用語「一過性」は、即時的なまたは突然の事象または発作に直接関連する血液バイオマーカーにおける変化を指すために、本明細書において使用される。血液中の変化は、短命であり、事象後の特定の期間内に解消する。
用語「示す(indicative)」(または「示す(indicative of)」)は、予測/予報(傾向を含む)および検出(発作の発生に近い)の両方を包含し、別段の指示がない限り、用語を包含する実施形態は、予測に特異的な実施形態、検出に特異的な実施形態、ならびに、過去または今回の事象の予測および検出のための実施形態を定義し、包含することを意図する。用語「傾向」と組み合わせて用語「示す」の使用は、傾向に対する過去の事象の証拠の強調のためだけに意図され、将来の事象に対して予測または予報するが、示すのみの使用は、別段の意図がない限り、傾向を包含することを意図する。
IL−16
IL−16はまた、健康な患者に対して、てんかん、ES、NES、NS、PNES、またはNEEの患者の血漿または血清において異なって分布している、効果的なマーカーであり、発作患者において減少することが示されている。
MMP−3
MMP−3はまた、健康な患者に対して、てんかん、ES、NES、NS、PNES、またはNEEの患者の血漿または血清において異なって分布している、効果的なマーカーであり、発作患者において減少することが示されている。
TRAIL
TRAILはまた、健康な患者に対して、てんかん、ES、NES、NS、PNES、またはNEEの患者の血漿または血清において異なって分布している、効果的なマーカーであり、発作患者において減少することが示されている。
TARC
TARCはまた、健康な患者に対して、てんかん、ES、NES、NS、PNES、またはNEEの患者の血漿または血清において異なって分布している、効果的なマーカーであり、発作患者において変化することが示されている。
TNF−α
TNF−αはまた、健康な患者に対して、てんかん、ES、NES、NS、PNES、またはNEEの患者の血漿または血清において異なって分布している、効果的なマーカーであり、発作患者において減少することが示されている。
MIP−1β
MIP−1βはまた、健康な患者に対して、てんかん、ES、NES、NS、PNES、またはNEEの患者の血漿または血清において異なって分布している、効果的なマーカーであり、発作患者において減少することが示されている。
MCP−1またはCCL2
MCP−1はまた、健康な患者に対して、てんかん、ES、NES、NS、PNES、またはNEEの患者の血漿または血清において異なって分布している、効果的なマーカーであり、発作患者において減少することが示されている。
VCAM−1またはsVCAM1
VCAM−1はまた、健康な患者に対して、てんかん、ES、NES、NS、PNES、またはNEE患者の血漿または血清において異なって分布している、効果的なマーカーであり、発作患者において減少することが示されている。
本明細書に含まれる他のマーカー
本明細書に含まれる他のマーカーはまた、健康な患者に対して、てんかん、ES、NES、NS、PNES、またはNEEの患者の血漿または血清において異なって分布している、効果的なマーカーであり、発作患者において減少することが示されている。
バイオマーカー比
さらなる実施形態において、哺乳動物の対象の血漿または血清において、1つ、2つまたはそれ以上のバイオマーカーと結合することが可能なプローブを含む、ポリペプチドまたはアレイであって、対照(健康、非てんかん/非発作)に対する、検査した対象の血漿または血清の濃度比の変化は、健康な対照に対して変化し、発作または発作を有する傾向を示す、ポリペプチドまたはアレイ。いくつかの実施形態において、バイオマーカーは、限定されないが、TARC、TNF−α、IL−16、MMP−3、TRAIL、MIP−1β、およびVCAM−1を含む、本明細書に記載のバイオマーカーの任意の組合せであり得る。
個別の測定および比の組合せ
さらなる実施形態において、血漿または血清において、1つ、2つまたはそれ以上のバイオマーカーと結合することが可能なプローブを含む、ポリペプチドまたはアレイであって、2つ以上のバイオマーカーの血漿または血清の濃度の変化、および、対照(健康、非てんかん/非発作)に対して、検査した対象の2つ以上のバイオマーカーの比の変化は、健康な対照に対して変化し、発作または発作を有する傾向を示す、ポリペプチドまたはアレイ。個別の濃度および比の任意の組合せが使用され得る。
患者の人口統計特徴
別の実施形態において、血漿または血清で測定される1つまたは複数のバイオマーカーに対する任意のバイオマーカー濃度を組み合わせる場合、患者の人口統計、または、限定されないが、年齢、性別、および/もしくは人種を含む、患者に関連する他の特徴を組み合わせることは、発作が起こったこと、または発作を有する傾向があることを示し得る。
他のバイオマーカー
有用である追加のマーカーは、IL−1B、IL−2、IL−6、IL−8、IL−10、IL−12p70、IFN−γ、IL−13、IL−4、TNF−α、IL−17A、GM−CSF、IL−12/IL−23p40、IL−15、IL−16、IL−1α、IL−5、IL−7、TNF−β、VEGF−A、MCP−1/CCL2、エオタキシン、エオタキシン−3、IP−10、MCP−4、MDC、MIP−1α、MIP−1β、TARC、sICAM1、sVCAM1、CRP、SAA、MMP−9、MMP−3、カルビンジン、エオタキシン−2、MIP−5、MMP−1、オステオアクチビン、p−カドヘリン、TNF−RI、TNF−RII、MIF、サイトケラチン−8、MCP−2、M−CSF、ネクチン−4、オステオネクチン、SCF、およびTRAILを単独でまたは組み合わせて含む(図3は、考慮した全てのバイオマーカーの記述的統計学(KS:Kolmogorov−Smirnov)を示す。51タンパク質スクリーニング:NES/NS/PNES 9サンプルをES発作 32サンプルと比較)。
・TARC、
・TNF−α、
・IL−16、
・MMP−3、
・TRAIL、
・ICAM−1
・MCP−2
・TNF−R1
・p−カドヘリン
・オステオアクチビン
・MIP−1β
・MIP−5
・M−CSF
・MCP−1
・VCAM−1
・IL−7
・IL−10
・MCP−4
・GM−CSF
・IL−17a
・VEGF−A
・加えて、TARC、TNF−α、IL−16、MMP−3、TRAIL、p−カドヘリン、MIP−1β、MCP−1、VCAM−1、IL−16、ICAM−1、MCP−2、TNF−R1、オステオアクチビン、MIP−5、M−CSF、MCP−1、IL−7、IL−10、MCP−4、GM−CSF、IL−17a、および/もしくはVEGF−Aの1つまたは複数の任意の組合せ
他のポリペプチドのパネルまたはアレイは、本出願の実施形態であり、上述、および追加的に以下のものの1つまたは複数を含み得る。
・IL−1B、IL−2、IL−6、IL−8、IL−10、IL−12p70、IFN−γ、IL−13、IL−4、IL−17A、GM−CSF、IL−12/IL−23p40、IL−15、IL−16、IL−1α、IL−5、IL−7、TNF−β、VEGF−A、MCP−1/CCL2、エオタキシン、エオタキシン−3、IP−10、MCP−4、MDC、MIP−1α、MIP−1β、sICAM1、sVCAM1、CRP、SAA、MMP−9、カルビンジン、エオタキシン−2、MIP−5、MMP−1、オステオアクチビン、TNF−RI、TNF−RII、MIF、サイトケラチン−8、MCP−2、M−CSF、ネクチン−4、オステオネクチン、SCF
・IL−1アルファ、IL−3、IL−9、IL−22、IFN−アルファ、CCL11、CX3CL1、HMGB1、bFGF、PDGFベータ、Fas、Fas−リガンド、BDNF、エオタキシン−3、エオタキシン、サブスタンスPおよびプロスタグランジンE2、神経成長因子(NGF)、CCL−5(RANTES)、α1AT、およびHGF
・補体カスケード、例えばC1q、C3cおよびC3dの1つまたは複数の成分。
・本発明で有用であり得、抗炎症反応の情報を提供し得るさらなる追加のマーカーは、単独でまたは組み合わせて、IL−1受容体アンタゴニスト、IL−4、IL−11、IL−13、白血病阻害因子、インターフェロン−アルファ、およびTGF−βファミリーメンバー(TGF−β1からTGF−β5)を含む。
その他の応用
本発明のいくつかの実施形態において、EvoScoreなどの血液に基づく診断検査を作成する、本明細書に記載のバイオマーカーおよびアルゴリズムは、発作予測、抗てんかん薬(AED)治験の適格性、エンドポイントおよび有効性、EEG、MRI、ゲノミクス、遺伝学およびプロテオミクス、併用診断を含む多数の診断の組合せ、ならびに、炎症に基づく治療および応答の潜在的同定のために利用することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の血液に基づく診断検査は、事象におけるバイオマーカーレベルの絶対的変化、ならびに、患者におけるバイオマーカーの経時的な相対的変化を決定するために使用され得る。いくつかの実施形態において、医薬またはその他の治療的介入によって良好に制御されまたは良好に制御されていない公知のてんかん、ES、NES、NS、PNES、またはNEEの患者での本明細書に記載の血液に基づく診断検査におけるバイオマーカーおよびアルゴリズムは、対応するスコアを作成するために使用され得、ユーザは、スコアがAEDまたはその他の治療的介入に対する応答性と相関するかを決定し、拡張により、続く破綻的な発作および医学的な困難さを予測し得る。同様に、本明細書に記載の血液に基づく診断検査は、新たに同定されたてんかん患者において、AED応答を予測して、治療応答を迅速に評価するために使用され得る。てんかんの手術後の医学的に難治性の患者において、手術成功率の予測である本明細書に記載の血液に基づく診断検査は、いくつかの実施形態において提供され得る。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の血液に基づく診断検査は、例えば頭部外傷または脳卒中に続く発作に対する危険がある患者を評価して、発作の危険性が増すかを決定するために使用され得る。さらに、新規の薬が患者により早く届くことを可能にする、より速くより小さい試験をもたらす、より堅固な登録基準を確実にする、AED治験において重要な潜在的な利用法が存在する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の血液に基づく診断検査は、患者の生活の質を改善し、健康管理システムでの負担を減らすために、療法に対する個々の応答、効果、制御、および将来の事象の予測を確立するために、所定の間隔で、発作およびてんかん、ES、NES、NS、PNES、またはNEEの経時的な処置および追跡を可能とする個別化された医学診断として使用され得る。ある特定の実施形態において、本発明の上述の血液に基づく診断検査は、EvoScoreである。
試験方法
血液を、ヒトの神経学的患者、または正常対照から、抗凝固剤としてK2EDTAを含有するラベンダートップバキュテナー採血管に収集した(BD Biosciences)。採血管を8回反転し、次いで遠心分離する前に4℃で10〜15分間、湿った氷上に置いた。血液を4℃で10分間、1000RCFで遠心分離した。血漿上清を、無菌の2mlマイクロチューブ(Sarstedt、I型)内で等分し、−70℃〜−80℃で凍結した。
4X MSD Read Buffer Tを、滅菌した逆浸透H2Oで2倍希釈した。150μLのRT 2X Read Buffer Tを各ウェルに添加することによってプレートを発色し、次いで、MSD Discovery Workbench4.0ソフトウェアを備えたMSD Sector Imager2400で直ちに読み取った。MSD Discovery Workbench4.0ソフトウェアを、血漿サンプルのタンパク質濃度を決定するために使用し、タンパク質値の最終濃度を各アッセイに対する希釈係数を乗算することにより決定した。
患者登録
EvoScoreが発作の患者を効果的かつ正確に診断するために使用され得るかを決定し、診断の閾値を確立するために、治験を実施した。全ての入院対象および外来対象は、18歳以上であり、インフォームドコンセントを認知的に得ることができた。18〜20歳の対象から同意を得て、法的権限をもつ代理人から彼らの代理として同意を得た。これらの研究に対する民族または性別の制限はなく、全ての的確な患者を動員して、選択の偏りがないことを確実にした。
個体の事象診断(IED)および患者診断(PD)の説明
入院患者は、EMUにおいて入院を開始し、終了した。外来患者は、神経科クリニックの外来から動員されたが、数名はEMUでの入院に戻った。EMUに入院した全ての患者に対して、EMUレポートを調べ、時間は、採血直前に観察された任意の神経性事象で記録された。事象の説明はまた記録され、神経科医は、各個体の事象を独立して診断した(個体の事象診断)。事象は、非てんかん事象(IED0)、(EEG陽性での)てんかん事象(IED1)、不明な診断事象(IED2)、または、(EMU入院中、EMUレポートにおいていかなる事象も記録されなかった場合の)記録された事象なし(IED3)として特徴づけられた。事象診断での一致がなかった場合、EMUレポートを参照し、合意に達した。合意に達しなかった場合、事象は、不明な診断(IED2)と格付けされた。個体の事象診断は、一過性変化の評価とみなした。個体の事象診断はまた、事象診断とも呼ばれ得る。
予測モデルおよびスコア
本明細書で使用する場合、「予測モデル」は、「多変量モデル」または単に「モデル」と本明細書で同義的に使用され得るが、データセットを分類するための統計アルゴリズムを使用して開発された数学的な構築である。予測モデルは、解釈関数を提供することができ、例えば、予測モデルは、1つもしくは複数の統計アルゴリズムまたは方法を利用して、観察されたデータのデータセットを対象の疾患活性または疾患状態の意味のある決定に変換することによって創成され得る。本明細書で開発されたアルゴリズムは、バイオマーカーの濃度および比に基づいて、およびまたは、患者の人口統計特徴と合わせて、発作事象に関連する一過性変化および持続性変化(急性および慢性)を同定する。個別に、もしくは、線形単位もしくは対数単位を使用する任意の組合せにおいて、または、線形単位もしくは対数単位の比を使用することにより、個体の測定は行われ、分析され得る。線形単位または対数単位の比の逆数もまた使用され得る。
アルゴリズムの目的、閾値、および利用できる結果
本明細書に記載した血液に基づく診断検査に含まれるスコア付けアルゴリズム(例えば、EvoScore)は、以下の方法により開発された:(a)発作か否かの個体の事象診断のために、分類木、ならびに、分類木分析により定義されるリスク群を含み得る、回帰分析および/または多重ロジスティック回帰、ならびに、(b)てんかん、ES、NES、NS、PNES、もしくはNEEか否かの患者診断のために、分類木分析により定義されるリスク群を含む、ロジスティック回帰および多重ロジスティック回帰。タンパク質濃度と、NES、NS、PNES、またはNEEの危険因子パラメータの両方を一体化する診断アルゴリズムを改良するために、ロジスティック回帰技術を応用した。因子は、限定されないが、失業もしくは障害のような状況、身体的、性的、もしくは心理学的な外傷の経歴、性別、多重アレルギー、心的外傷後ストレス障害、大うつ病性障害の既往診断、B群パーソナリティ障害、依存性パーソナリティ障害、転換性障害、および線維筋痛症を含む。
図2は、アルゴリズムの目的および最終的に利用できる結果を定義する。
診断および治療の併用アプローチ
個体の対象に対する最大限の治療上の恩恵を達成するために、任意の特定の時間に、対象の疾患負担を具体的に定量化し評価すること、疾患活性に対する処置の効果を決定すること、および、将来的な転帰を予測することができることが重要である。本教示の実施形態は、急性および慢性疾患の対象において、疾患活性の正確な臨床評価に対する複数の血清バイオマーカーを同定する。
キット
一実施形態において、本発明は、ポリペプチド発現パネルまたはアレイを含む、診断キットを提供する。キットはまた、発作または発作の再発の差し迫った危険性の決定、または再発危険性の評価において予測的で有用であり得る。キットはまた、採血するための注射器および/またはバイアルを含有し得る。キットはまた、患者が分析のための血液カードまたはその他の血液を保持する貯槽に1滴もしくは数滴の血液を供給するために、血液カードまたはその他の貯槽および採血のためのランセットを含み得る。キットは、パネルまたはアレイのポリペプチドマーカーに対応する1つまたは複数のプローブを含有し得る。キットはまた、化学発光、ルミニスト(luminist)または同等の技術に基づくELISAプレートを含有し得る。マルチプルおよびポータブル(M&P)ELISAはまた、実施形態のキットの一部として提供され得る。なお他の好適な成分は、当業者に公知であり、本明細書に包含される。キットは、診断結果を呈示するソフトウェア、コンピュータおよび機器を含み得る。
システム、ソフトウェア、機器およびコンピュータ
予測モデルは、このようなタスクを実行するために作成されたソフトウェアを使用して、手動または自動で実施され得る。選択されるバイオマーカーの濃度の分析は手動で実施してもよく、あるいは、分析はそのようなタスクを実施するために作成されたソフトウェアを用いて実施してもよい。好ましい実施形態において、アルゴリズムは本発明の予測方法の部分を形成し、選択したバイオマーカーの濃度を分析して診断結果またはスコアを提示する。アルゴリズムは、作成されたソフトウェアを介して手動または自動で実施され得る。作成されたソフトウェアは、選択されるバイオマーカーの濃度を読み取る機器の一部となり得るか、または、外部コンピュータの一部となり得る。他の実施形態において、前述のソフトウェアは、コンピュータにロードされる。コンピュータはまた、手動または自動のいずれかで機器からの直接的な機器入力のデータとインターフェースする。個別に、もしくは、線形単位もしくは対数単位を使用する任意の組合せにおいて、または、線形単位もしくは対数単位の比を使用することにより、患者の人口統計特徴を伴って、および/または伴わずに、個体の測定は行われ、分析され得る。線形単位または対数単位の比の逆数もまた使用され得る。いくつかの実施形態において、コンピュータは、エンドユーザに属すると同時に、他の実施形態において、コンピュータまたはプロセッサはキットの一部として提供される。好ましい実施形態において、作成されたソフトウェアは、(a)機器からのデータを含むファイルにアクセスする、および(b)本発明のアルゴリズムを使用してこれらのデータを分析するようにコンピュータに指示する。他の実施形態において、作成されたソフトウェアは、診断結果を解釈するためのユーザが扱いやすいフォーマットでの結果を呈示する。
様々な基本システムサービスを扱うための手順を含む、オペレーティングシステム202、
対象をスクリーニングして、てんかん、ES、NES、NS、PNES、またはNEEの処置に応答する可能性が高いかを決定するための、スクリーニングモジュール204、
1つまたは複数の対照208を含む対照セットであって、各対照が1つまたは複数の分析用シグネチャ210を含み、各分析用シグネチャに対して、(i)訓練対照のエンティティからのサンプルから1つまたは複数のバイオマーカー濃度、および(ii)訓練対照のエンティティ208の可能性クラス212を含む、対照セット206、
複数の検査対象の中、各検査対象214に対する分析用シグネチャ216を含む検査セットであって、各分析用シグネチャ216に対して、(i)対応する検査対象からのサンプルから得られる1つまたは複数のバイオマーカー濃度218、および(ii)検査対象214の可能性クラス219を含む、検査セット213、
対象をスクリーニングして、てんかん、ES、NES、NS、PNES、またはNEEの処置に応答する可能性(および/または本明細書に記載した任意の他の可能性)が高いかを決定するための、第一階層の訓練されたモデルパネル218、
対象をスクリーニングして、てんかん、ES、NES、NS、PNES、またはNEEの処置に応答する可能性(および/または本明細書に記載した任意の他の可能性)が高いかを決定するための、第二階層の訓練された任意のモデルパネル220、ならびに
標的対象222についての分析用シグネチャを含む、標的対象についてのデータ。
いくつかの実施形態において、第一階層の訓練されたモデルパネルは、単一のサポートベクターマシンからなる。いくつかの実施形態において、第一階層の訓練されたモデルパネルは、複数のサポートベクターマシンからなる。
遡及的解析により、NES患者33名の登録を確認した。ビデオEEGにより、てんかん様の放電が発作の臨床症状と相関しないことを確認した。75サンプルを採取した。事象の24時間以内に採取した9サンプルを、詳細なプロテオーム解析のために選択した。
全てのバイオマーカーの記述的統計学Kolmogorov−Smirnovを図3に示す。
サンプルコホートを比較するボックスプロットを図5A−図6Yに示す(図5A:カルビンジン、図5B:CRP、図5C:サイトケラチン−8、図5D:エオタキシン、図5E:エオタキシン−2、図5F:エオタキシン−3、図5G:GM−CSF、図5H:ICAM−1、図5I:IFN−γ、図5J:IL−1a、図5K:IL−B、図5L:IL−2、図5M:IL−4、図5N:IL−5、図5O:IL−7、図5P:IL−6、図5Q:IL−13、図5R:IL−12XIL−23p40、図5S:IL−12p70、図5T:IL−10、図5U:IL−8、図5V:IL−15、図5W:IL−16、図5X:IL−17A、図5Y:IP−10、図5Z:MCP−1、図6A:MCP−2、図6B:MCP−4、図6C:M−CSF、図6D:MDC、図6E:MIF、図6F:MIP−1a、図6G:MIP−1B、図6H:MIP−5、図6I:MMP−1、図6J:MMP−3、図6K:MMP−9、図6L:ネクチン−4、図6M:オステオアクチビン、図6N:オステオネクチン、図6O:p−カドヘリン、図6P:SAA、図6Q:SCF、図6R:TARC、図6S:TNF−RI、図6T:TNF−RII、図6U:TNF−a、図6V:TNF−B、図6W:TRAIL、図6X:VCAM−1、図6Y:VEGF−A)。
研究におけるNES/NS/PNESの危険因子の有病率を表3に示す。人口統計、並存疾患、および就業状態を含む報告されたNES/NS/PNESの危険因子を同定するために、文献調査を実施した。上記の危険因子を確認するために、患者の臨床記録を遡及的に解析した。情報を記録するために標準化された方法を使用しなかったので、報告数が少ないかもしれないことに留意されたい。
NES/NS/PNESの危険因子の有病率を表4および図7に示す。
診断アルゴリズム−NES/NS/PNESの危険因子の合計を図6に示す。各患者について確認した危険因子の数を合計し、ロジスティック回帰を用いる診断アルゴリズムを創成するために用いた。
診断アルゴリズム−IL−16、ICAM−1、TRAILを図7に示す。マルチプレックス化ELISAを用いてIL−16、ICAM−1、およびTRAILについての血漿タンパク質濃度を決定し、ロジスティック回帰を用いる診断アルゴリズムと組み合わせた。注、ES32サンプル中31サンプルをアルゴリズムの改良のために用いた。不十分なサンプルは、1つのサンプルについてTRAILの試験に使用可能であった。
診断アルゴリズム−IL−16、ICAM−1、TRAIL、リスクの合計を図8に示す。ロジスティック回帰を用いてIL−16、ICAM−1、およびTRAILのタンパク質濃度と患者のNES/NS/PNES危険因子の合計を組み合わせて診断アルゴリズムを生成した。注、ES32サンプル中31サンプルをアルゴリズムの改良のために用いた。不十分なサンプルは、1つのサンプルについてTRAILの試験に使用可能であった。
診断アルゴリズム−IL−16、ICAM−1、TRAIL、MIP−1βを図9に示す。ロジスティック回帰を用いてIL−16、ICAM−1、TRAIL、およびMIP−1βのタンパク質濃度を組み合わせて診断アルゴリズムを生成した。注、ES32サンプル中31サンプルをアルゴリズムの改良のために用いた。不十分なサンプルは、1つのサンプルについてTRAILの試験に使用可能であった。
診断アルゴリズム:IL−16、ICAM−1、TRAIL、MIP−1β、リスクの合計を図10に示す。ロジスティック回帰を用いてIL−16、ICAM−1、TRAIL、およびMIP−1βのタンパク質濃度と患者のNES/NS/PNESの危険因子の合計を組み合わせて診断アルゴリズムを生成した。注、ES32サンプル中31サンプルをアルゴリズムの改良のために用いた。不十分なサンプルは、1つのサンプルについてTRAILの試験に使用可能であった。
心因性非てんかん発作(PNES)とてんかん発作(ES)とを階層化する診断アルゴリズムを同定した。EEGで確認されたES事象(n=31)とPNES事象(n=25)を罹患した患者からサンプルを収集した。MSDプラットフォーム上で操作する51タンパク質パネルのマルチプレックス化ELISAを用いてサンプルを分析した。タンパク質は免疫応答関連マーカーから選択した。標準的な記述的統計学の方法を用いて、コホート間のタンパク質濃度の相違を解析した。2種から6種のタンパク質の組合せの網羅的な検索(即ち全ての組合せ)を用いて診断アルゴリズムを改良し、最も性能の良いアルゴリズムを選択した。アルゴリズムを改良するために用いた患者の医療記録を解析することによって、同時に起こる炎症関連疾患またはNSAIDの使用に関連するアルゴリズムの性能を解析した。
240名の外来患者および131名の入院患者から全部で615サンプルを収集した。対象は男性および女性、年齢18〜82歳であり、多数の人種および民族(例えばアフリカ系アメリカ人、ヒスパニック)を代表しており、認知的にインフォームドコンセントを与えることができた。連続的ビデオEEGモニタリングを受けている入院患者:数名は診断されていない事象の長く続く経歴を有し、証明されていないがしばしば発作があると推定された。他の患者は最近の発症事象を有していた。多くの患者(100/131)は抗てんかん薬物で処置されていた。患者には入院中、毎朝1本の血液サンプルを提供するように依頼した。事象の1分後から72時間以上までの血液サンプルを分析のために収集し、遠心分離して血漿を単離した。
最適化の基準は、一個抜き(LOO)交差検証、LOOアルゴリズムのための平均AUC、Wald検定のP値を含む。全てのタンパク質は有意な寄与を有するはずである。多重アルゴリズムが上記を満足する場合に、ログ可能性比p値およびプソイドR二乗を考慮した。2種から6種のタンパク質の全ての組合せを検定し、全部で115万通りの組合せを検定した。検索により、4つのタンパク質、TRAIL、ICAM−1、MCP−2、TNF−R1の組合せが同定された(表6を参照されたい)。図17Aおよび17Bに、タンパク質濃度/タンパク質応答フィンガープリントの比較を示す。図18A−18C:閾値 62.0、AUC 0.9387、26 2、5 23、感度 0.838709677419、特異度 0.92、LOO 真% 82.1。
図19Aおよび19Bに、ESおよびPNESのコホートに含まれた患者の医療記録を解析することによって検討したESおよびPNESのコホートにおける同時に起こる炎症関連疾患およびNSAIDの使用の影響を示す。患者の医療記録の遡及的解析により、同時に起こる炎症関連疾患を有する48名の患者が同定された(てんかん発作罹患23名、心因発作25名)。正しい分類には、発作を有する患者および発作を有しない患者が含まれる。1種から6種のタンパク質の組合せの網羅的な検索(即ち全ての組合せ)を用いて診断アルゴリズムを改良し、最も性能の良いアルゴリズムを選択した。アルゴリズムを改良するために用いた患者の医療記録を解析することによって、同時に起こる炎症関連疾患またはNSAIDの使用に関連するアルゴリズムの性能を解析した。同時に起こる炎症またはNSAIDの使用は、診断アルゴリズムの分類効率に影響しない。EvoScoreDXは、悪化した兆候または同時に起こる兆候を有する困難な患者におけるてんかん発作の同定に成功している。
概要
定義した期間にわたって定義したまたは望まれる発作の低減を経験した患者を階層化する診断アルゴリズムを開発する。定義した期間にわたって望まれる発作の低減を測定することができる方法は、定義した発明(即ち治療、装置、その他)またはプロトコルの結果であり得る。現在の方法は主観的で、患者が自己報告する発作または活動度に依存しており、これらは発作を見落とすこと、または発作をてんかんとして間違って報告することにより、本質的に不正確であることが知られている。バイオマーカーは定義した期間に測定することができ、1つまたは複数の時点にわたる発作の負担の変化をモニターする多タンパク質アルゴリズムに活用することができる。バイオマーカーは定義した期間に測定することができ、1つまたは複数の時点にわたる発作の負担の変化を予想する多タンパク質アルゴリズムに活用することができる。さらに、バイオマーカーは定義した期間に測定することができ、患者の個別の疾患状態、および介入が必要か否かを評価するために、1つまたは複数の時点にわたる発作の負担の変化をモニターする多タンパク質アルゴリズムに活用することができる。最後に、バイオマーカーは定義した期間に測定することができ、患者の個別の疾患状態、および介入が必要か否か、および/または介入が奏功しているかを評価するために、任意の所望の低減の閾値、即ち1%、10%、20%、またはそれより大きい低減に基づいて、1つまたは複数の時点にわたる発作の負担の変化をモニターする多タンパク質アルゴリズムに活用することができる。介入は、限定されないが、薬物処置、手術、埋め込み可能な装置、食事の変化、行動療法、および心理的カウンセリングを含む、患者の疾患状態を改善させるために行われる任意の活動として定義される。
発作の頻度の75%の低減(影響力のある説明)(または他の選択された低減の閾値)によって患者を階層化するモニタリングアルゴリズム、ならびにタンパク質濃度と発作の頻度とを相関させる連続的アルゴリズムを開発する。両方の場合に、時点の間でタンパク質濃度の相対的変化を計算して、アルゴリズムに含まれる情報を最大化する。統計方法は、MANOVAまたは対象からの経時的な複数の測定を説明する混合モデルを含む繰り返し測定手法に焦点を置いている。発作頻度の75%の低減(または他の選択された低減の閾値)を有する患者を階層化するロジスティック回帰または同様の方法を用いて分類アルゴリズムを改良する機械学習および人工知能のアプローチを活用した。簡単には、1つ、2つ、またはそれを超えるタンパク質の全ての組合せを考慮することによって最適の多タンパク質アルゴリズムを発見する網羅的な検索を用いる。それぞれのアルゴリズムの性能は、ROC AUC、精度、適合統計、混同行列診断統計、およびk分割交差検証アプローチに基づいて評価した。
0日目および14日目に再び、患者(n=43)から血液サンプルを収集した。採血に続いてサンプルから血漿を単離した。その前の2週間の間の発作の頻度を(期間の影響力のある説明的な例として)記録し、発作の頻度のパーセント変化を計算した。MSDプラットフォーム上で操作する51タンパク質パネルのマルチプレックス化ELISAを用いてサンプルを分析した。タンパク質は本明細書で定義した免疫応答関連マーカーから選択した。時点1における報告された発作の負担または頻度および時点2における減少した変化を有する患者のコホートと、2つの時点の間で発作の負担または頻度の変化がないか、最小の変化もしくは僅かな変化などがある患者のコホートとの間のタンパク質濃度の差。検査した(および本明細書で定義した)51種のバイオマーカーから1種ないし6種のタンパク質の組合せの網羅的な検索(即ち全ての組合せ)を用いて診断アルゴリズムを改良し、最も性能の良いアルゴリズムを選択した。タンパク質濃度の変化を計算し、発作の負担または頻度における定義された変化を有していた患者と、これらを有しなかった患者との間の発作の負担または頻度における変化を実証した診断アルゴリズムを開発した。2つのコホートにわたる発作の負担の変化を正確に予測した2つのコホートの間のタンパク質の変化に基づいて、診断アルゴリズムを開発した。
発作の負担または頻度の減少を経験した患者のコホートと、発作の負担または頻度の減少を経験しなかった患者のコホートとの間のバイオマーカーの濃度を比較した。発作の負担または頻度の変化について任意の基準を選択することができる(即ち1%、10%、20%、またはそれを超える低減)。網羅的な検索を実施して、診断アルゴリズムに一体化したときに最も効率よくコホートの間を階層化するタンパク質の組合せを同定した。
精度およびAUC、Wald検定のP値、全てのタンパク質は有意な寄与を有するはずである。多重アルゴリズムが上記を満足する場合に、ログ可能性比p値およびプソイドR二乗を考慮した。(検査し、本明細書で定義した51種のバイオマーカーから)1種ないし6種のタンパク質の全ての組合せを検定し、最初の研究のために全部で115万通りの組合せを検定した。一実施形態において、検索により、精度の例として役立つ4つのタンパク質、IL−10、MCP−4、MMP−3、TNF−αの組合せを同定した。
75%の発作の低減によって階層化したサンプルについて、薬物応答を評価した。経時的な75%の発作の低減の関数として濃度の相違があるかを検討するため、薬物処置した患者についてベースラインサンプルを比較した。p値0.05未満の10種のタンパク質を含む各タンパク質について相違を評価するため、Mann−Whitney検定を用いてタンパク質の間の変化を評価した。発作の負担または頻度における75%の低減を階層化するモニタリングのための説明の目的で、「IL−10」、「MCP−4」、「MMP−3」、および「TNF−α」を含むアルゴリズムおよび関連するバイオマーカーを選択した。表10−12および図23−17で、モニタリングバイオマーカーおよびアルゴリズムを説明する。
影響力のある説明または方法論の確認の目的で、発作の負担または頻度の75%以上の減少を、より小さな変化を有する群と比較した。上記に従って他の閾値を選択してもよい。タンパク質の変化と発作の負担または頻度との相関を評価した。(時点1と時点2での)タンパク質の比と発作の頻度の変化率との間の相関を考慮した。薬物応答の予測および予想を評価した。経時的な75%の発作の低減の関数として濃度の相違があるかを検討するため、薬物処置した患者についてベースラインサンプルを比較した。発作の負担または頻度における説明的な75%の低減を予測するための説明の目的で、「GM−CSF]、「IL−17a」、「VEGF−A」、および「TNF−α」を含むアルゴリズムおよび関連するバイオマーカーを選択した。表13および14、ならびに図28および29で、予測バイオマーカーおよびアルゴリズムを説明する。
Claims (151)
- 患者のES、NES、NS、PNES、またはNEEを診断する方法であって、
(a)患者から得られる1つまたは複数の生体サンプルを、カルビンジン、CRP、サイトケラチン−8、エオタキシン、エオタキシン−2、エオタキシン−3、GM−CSF、ICAM−1、IFN−y、IL−1a、IL−1B、IL−2、IL−4、IL−5、IL−7、IL−6、IL−13、IL−12、IL−23p40、IL−12p70、IL−10、IL−8、IL−15、IL−16、IL−17A、IP−10、MCP−1、MCP−2、MCP−4、M−CSF、MDC、MIF、MIP−1a、MIP−1B、MIP−5、MMP−1、MMP−3、MMP−9、ネクチン−4、オステオアクチビン、オステオネクチン、p−カドヘリン、SAA、SCF、TARC、TNF−R1、TNF−R2、TNF−a、TNF−B、TRAIL、VCAM−1、VEGF−Aから選択される1つまたは複数のバイオマーカーを標的とする1つまたは複数の抗体に接触させるステップ;
(b)1つまたは複数の生体サンプルでの1つまたは複数のバイオマーカーの濃度を測定するステップ;および
(c)1つまたは複数の生体サンプルでの1つまたは複数のバイオマーカーの濃度を、1つまたは複数の対照サンプルでの1つまたは複数のバイオマーカーの濃度と比較するステップ
を含み、
1つまたは複数のバイオマーカーの濃度が、1つまたは複数の対照サンプルと比べて、1つまたは複数の生体サンプルで変化している場合、患者は、ES、NES、NS、PNES、またはNEEを有する、方法。 - 患者のES、NES、NS、PNES、またはNEEの間で鑑別および/または比較診断する方法であって、
(a)患者から得られる1つまたは複数の生体サンプルを、カルビンジン、CRP、サイトケラチン−8、エオタキシン、エオタキシン−2、エオタキシン−3、GM−CSF、ICAM−1、IFN−y、IL−1a、IL−1B、IL−2、IL−4、IL−5、IL−7、IL−6、IL−13、IL−12、IL−23p40、IL−12p70、IL−10、IL−8、IL−15、IL−16、IL−17A、IP−10、MCP−1、MCP−2、MCP−4、M−CSF、MDC、MIF、MIP−1a、MIP−1B、MIP−5、MMP−1、MMP−3、MMP−9、ネクチン−4、オステオアクチビン、オステオネクチン、p−カドヘリン、SAA、SCF、TARC、TNF−R1、TNF−R2、TNF−a、TNF−B、TRAIL、VCAM−1、VEGF−Aから選択される1つまたは複数のバイオマーカーを標的とする1つまたは複数の抗体に接触させるステップ;
(b)1つまたは複数の生体サンプルでの1つまたは複数のバイオマーカーの濃度を測定するステップ;および
(c)1つまたは複数の生体サンプルでの1つまたは複数のバイオマーカーの濃度を、1つまたは複数の対照サンプルでの1つまたは複数のバイオマーカーの濃度と比較するステップ
を含み、
1つまたは複数のバイオマーカーの濃度が、1つまたは複数の対照サンプルと比べて、1つまたは複数の生体サンプルで変化している場合、患者は、ES、NES、NS、PNES、またはNEEのうちの1つを有すると陽性に診断される、方法。 - 患者のES、NES、NS、PNES、またはNEEの間で鑑別および/または比較診断する方法であって、
(a)患者から得られる1つまたは複数の生体サンプルを、カルビンジン、CRP、サイトケラチン−8、エオタキシン、エオタキシン−2、エオタキシン−3、GM−CSF、ICAM−1、IFN−y、IL−1a、IL−1B、IL−2、IL−4、IL−5、IL−7、IL−6、IL−13、IL−12XIL−23p40、IL−12p70、IL−10、IL−8、IL−15、IL−16、IL−17A、IP−10、MCP−1、MCP−2、MCP−4、M−CSF、MDC、MIF、MIP−1a、MIP−1B、MIP−5、MMP−1、MMP−3、MMP−9、ネクチン−4、オステオアクチビン、オステオネクチン、p−カドヘリン、SAA、SCF、TARC、TNF−R1、TNF−R2、TNF−a、TNF−B、TRAIL、VCAM−1、VEGF−Aから選択される1つまたは複数のバイオマーカーを標的とする1つまたは複数の抗体に接触させるステップ;
(b)1つまたは複数の生体サンプルでの1つまたは複数のバイオマーカーの濃度を測定するステップ;および
(c)1つまたは複数の生体サンプルでの1つまたは複数のバイオマーカーの濃度を、1つまたは複数の対照サンプルでの1つまたは複数のバイオマーカーの濃度と比較するステップ
を含み、
1つまたは複数のバイオマーカーの濃度が、1つまたは複数の対照サンプルと比べて、1つまたは複数の生体サンプルで変化している場合、患者は、ES、NES、NS、PNES、またはNEEのうちの1つまたは複数を有さないと陽性に診断される、方法。 - 患者のてんかん、ES、NES、NS、PNES、またはNEEを診断する方法であって、
(a)患者から得られる1つまたは複数の生体サンプルを、カルビンジン、CRP、サイトケラチン−8、エオタキシン、エオタキシン−2、エオタキシン−3、GM−CSF、ICAM−1、IFN−y、IL−1a、IL−1B、IL−2、IL−4、IL−5、IL−7、IL−6、IL−13、IL−12、IL−23p40、IL−12p70、IL−10、IL−8、IL−15、IL−16、IL−17A、IP−10、MCP−1、MCP−2、MCP−4、M−CSF、MDC、MIF、MIP−1a、MIP−1B、MIP−5、MMP−1、MMP−3、MMP−9、ネクチン−4、オステオアクチビン、オステオネクチン、p−カドヘリン、SAA、SCF、TARC、TNF−R1、TNF−R2、TNF−a、TNF−B、TRAIL、VCAM−1、VEGF−Aから選択される1つまたは複数のバイオマーカーを標的とする1つまたは複数の抗体に接触させるステップ;
(b)1つまたは複数の生体サンプルでの1つまたは複数のバイオマーカーの濃度を測定するステップ;および
(c)1つまたは複数の生体サンプルでの1つまたは複数のバイオマーカーの濃度を、1つまたは複数の対照サンプルでの1つまたは複数のバイオマーカーの濃度と比較するステップ
を含み、
1つまたは複数のバイオマーカーの濃度が、1つまたは複数の対照サンプルと比べて、1つまたは複数の生体サンプルで変化している場合、患者は、てんかん、ES、NES、NS、PNES、またはNEEを有する、方法。 - 患者のてんかん、ES、NES、NS、PNES、またはNEEの間で鑑別および/または比較診断する方法であって、
(a)患者から得られる1つまたは複数の生体サンプルを、カルビンジン、CRP、サイトケラチン−8、エオタキシン、エオタキシン−2、エオタキシン−3、GM−CSF、ICAM−1、IFN−y、IL−1a、IL−1B、IL−2、IL−4、IL−5、IL−7、IL−6、IL−13、IL−12、IL−23p40、IL−12p70、IL−10、IL−8、IL−15、IL−16、IL−17A、IP−10、MCP−1、MCP−2、MCP−4、M−CSF、MDC、MIF、MIP−1a、MIP−1B、MIP−5、MMP−1、MMP−3、MMP−9、ネクチン−4、オステオアクチビン、オステオネクチン、p−カドヘリン、SAA、SCF、TARC、TNF−R1、TNF−R2、TNF−a、TNF−B、TRAIL、VCAM−1、VEGF−Aから選択される1つまたは複数のバイオマーカーを標的とする1つまたは複数の抗体に接触させるステップ;
(b)1つまたは複数の生体サンプルでの1つまたは複数のバイオマーカーの濃度を測定するステップ;および
(c)1つまたは複数の生体サンプルでの1つまたは複数のバイオマーカーの濃度を、1つまたは複数の対照サンプルでの1つまたは複数のバイオマーカーの濃度と比較するステップ
を含み、
1つまたは複数のバイオマーカーの濃度が、1つまたは複数の対照サンプルと比べて、1つまたは複数の生体サンプルで変化している場合、患者は、てんかん、ES、NES、NS、PNES、またはNEEのうちの1つを有すると陽性に診断される、方法。 - 患者のてんかん、ES、NES、NS、PNES、またはNEEの間で鑑別および/または比較診断する方法であって、
(a)患者から得られる1つまたは複数の生体サンプルを、カルビンジン、CRP、サイトケラチン−8、エオタキシン、エオタキシン−2、エオタキシン−3、GM−CSF、ICAM−1、IFN−y、IL−1a、IL−1B、IL−2、IL−4、IL−5、IL−7、IL−6、IL−13、IL−12、IL−23p40、IL−12p70、IL−10、IL−8、IL−15、IL−16、IL−17A、IP−10、MCP−1、MCP−2、MCP−4、M−CSF、MDC、MIF、MIP−1a、MIP−1B、MIP−5、MMP−1、MMP−3、MMP−9、ネクチン−4、オステオアクチビン、オステオネクチン、p−カドヘリン、SAA、SCF、TARC、TNF−R1、TNF−R2、TNF−a、TNF−B、TRAIL、VCAM−1、VEGF−Aから選択される1つまたは複数のバイオマーカーを標的とする1つまたは複数の抗体に接触させるステップ;
(b)1つまたは複数の生体サンプルでの1つまたは複数のバイオマーカーの濃度を測定するステップ;および
(c)1つまたは複数の生体サンプルでの1つまたは複数のバイオマーカーの濃度を、1つまたは複数の対照サンプルでの1つまたは複数のバイオマーカーの濃度と比較するステップ
を含み、
1つまたは複数のバイオマーカーの濃度が、1つまたは複数の対照サンプルと比べて、1つまたは複数の生体サンプルで変化している場合、患者は、てんかん、ES、NES、NS、PNES、またはNEEのうちの1つまたは複数を有さないと陽性に診断される、方法。 - 患者における患者のてんかん発作の負担および/または頻度を評価する方法であって、
(a)患者から得られる1つまたは複数の生体サンプルを、カルビンジン、CRP、サイトケラチン−8、エオタキシン、エオタキシン−2、エオタキシン−3、GM−CSF、ICAM−1、IFN−y、IL−1a、IL−1B、IL−2、IL−4、IL−5、IL−7、IL−6、IL−13、IL−12XIL−23p40、IL−12p70、IL−10、IL−8、IL−15、IL−16、IL−17A、IP−10、MCP−1、MCP−2、MCP−4、M−CSF、MDC、MIF、MIP−1a、MIP−1B、MIP−5、MMP−1、MMP−3、MMP−9、ネクチン−4、オステオアクチビン、オステオネクチン、p−カドヘリン、SAA、SCF、TARC、TNF−R1、TNF−R2、TNF−a、TNF−B、TRAIL、VCAM−1、VEGF−Aから選択される1つまたは複数のバイオマーカーを標的とする1つまたは複数の抗体に接触させるステップ;
(b)1つまたは複数の生体サンプルでの1つまたは複数のバイオマーカーの濃度を測定するステップ;および
(c)1つまたは複数の生体サンプルでの1つまたは複数のバイオマーカーの濃度を、1つまたは複数の対照サンプルでの1つまたは複数のバイオマーカーの濃度と比較するステップ
を含み、
1つまたは複数のバイオマーカーの濃度が、1つまたは複数の対照サンプルと比べて、1つまたは複数の生体サンプルで変化している場合、患者は、所定期間内に、1つまたは複数の発作を有するか、または発作なしと予測される、方法。 - 所定期間が、1時間、2時間、3時間、4時間、5時間、6時間、7時間、8時間、9時間、10時間、11時間、12時間、18時間、24時間、1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、1週間、2週間、3週間、4週間、1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、6ヶ月、9ヶ月、および1年から選択される、請求項7に記載の方法。
- 患者の発作の負担および/または頻度が、増加すると予測される、請求項7または8に記載の方法。
- 患者の発作の負担および/または頻度が、減少すると予測される、請求項7または8に記載の方法。
- 患者の発作の負担および/または頻度が、約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、約10%、約11%、約12%、約13%、約14%、約15%、約16%、約17%、約18%、約19%、約20%、約21%、約22%、約23%、約24%、約25%、約26%、約27%、約28%、約29%、約30%、約31%、約32%、約33%、約34%、約35%、約36%、約37%、約38%、約39%、約40%、約41%、約42%、約43%、約44%、約45%、約46%、約47%、約48%、約49%、約50%、約51%、約52%、約53%、約54%、約55%、約56%、約57%、約58%、約59%、約60%、約61%、約62%、約63%、約64%、約65%、約66%、約67%、約68%、約69%、約70%、約71%、約72%、約73%、約74%、約75%、約76%、約77%、約78%、約79%、約80%、約81%、約82%、約83%、約84%、約85%、約86%、約87%、約88%、約89%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、または約100%増加または減少すると予測される、請求項9または10に記載の方法。
- 患者がてんかん、ES、NES、NS、PNES、またはNEE処置に応答する可能性を決定する方法であって、
(a)患者から得られる1つまたは複数の生体サンプルを、カルビンジン、CRP、サイトケラチン−8、エオタキシン、エオタキシン−2、エオタキシン−3、GM−CSF、ICAM−1、IFN−y、IL−1a、IL−1B、IL−2、IL−4、IL−5、IL−7、IL−6、IL−13、IL−12、IL−23p40、IL−12p70、IL−10、IL−8、IL−15、IL−16、IL−17A、IP−10、MCP−1、MCP−2、MCP−4、M−CSF、MDC、MIF、MIP−1a、MIP−1B、MIP−5、MMP−1、MMP−3、MMP−9、ネクチン−4、オステオアクチビン、オステオネクチン、p−カドヘリン、SAA、SCF、TARC、TNF−R1、TNF−R2、TNF−a、TNF−B、TRAIL、VCAM−1、VEGF−Aから選択される1つまたは複数のバイオマーカーを標的とする1つまたは複数の抗体に接触させるステップ;
(b)1つまたは複数の生体サンプルでの1つまたは複数のバイオマーカーの濃度を測定するステップ;および
(c)1つまたは複数の生体サンプルでの1つまたは複数のバイオマーカーの濃度を、1つまたは複数の対照サンプルでの1つまたは複数のバイオマーカーの濃度と比較するステップ;
を含み、
1つまたは複数のバイオマーカーの濃度が、1つまたは複数の対照サンプルと比べて、1つまたは複数の生体サンプルで変化している場合、患者は、てんかん、ES、NES、NS、PNES、またはNEE処置に応答する可能性が高い、方法。 - 患者がてんかん、ES、NES、NS、PNES、またはNEE処置に応答する可能性を決定する方法であって、
(a)患者から得られる1つまたは複数の生体サンプルを、カルビンジン、CRP、サイトケラチン−8、エオタキシン、エオタキシン−2、エオタキシン−3、GM−CSF、ICAM−1、IFN−y、IL−1a、IL−1B、IL−2、IL−4、IL−5、IL−7、IL−6、IL−13、IL−12XIL−23p40、IL−12p70、IL−10、IL−8、IL−15、IL−16、IL−17A、IP−10、MCP−1、MCP−2、MCP−4、M−CSF、MDC、MIF、MIP−1a、MIP−1B、MIP−5、MMP−1、MMP−3、MMP−9、ネクチン−4、オステオアクチビン、オステオネクチン、p−カドヘリン、SAA、SCF、TARC、TNF−R1、TNF−R2、TNF−a、TNF−B、TRAIL、VCAM−1、VEGF−Aから選択される1つまたは複数のバイオマーカーを標的とする1つまたは複数の抗体に接触させるステップ;
(b)1つまたは複数の生体サンプルでの1つまたは複数のバイオマーカーの濃度を測定するステップ;および
(c)1つまたは複数の生体サンプルでの1つまたは複数のバイオマーカーの濃度を、1つまたは複数の対照サンプルでの1つまたは複数のバイオマーカーの濃度と比較するステップ;
を含み、
1つまたは複数のバイオマーカーの濃度が、1つまたは複数の対照サンプルと比べて、1つまたは複数の生体サンプルで変化している場合、患者は、てんかん、ES、NES、NS、PNES、またはNEE処置に応答する可能性が低い、方法。 - 患者が、同時に起こる炎症関連疾患を有する、請求項1〜13のいずれか1項に記載の方法。
- 患者のてんかん、ES、NES、NS、PNES、またはNEEを処置する方法であって、
(a)てんかん、ES、NES、NS、PNES、またはNEE処置について患者を選択するステップ;および
(b)てんかん、ES、NES、NS、PNES、またはNEEに対して患者を処置するステップ
を含み、
患者は、請求項1〜14のいずれか1項に記載の方法に従って、てんかん、ES、NES、NS、PNES、またはNEE処置について選択される、方法。 - 変化したバイオマーカー濃度が、各バイオマーカーについて、増加した濃度および減少した濃度から独立して選択される、請求項1〜15のいずれか1項に記載の方法。
- 生体サンプルが、各バイオマーカーについて、独立して、血液サンプルである、請求項1〜16のいずれか1項に記載の方法。
- 1つまたは複数のバイオマーカーが、MIP−1BおよびMIP−5、MIP−1BおよびMMP−3、MIP−1BおよびTNF−a、エオタキシン−2およびMIP−1B、MIP−1BおよびSCF、MCP−4およびMMP−3、IL−10およびMMP−3、IL−16およびMIP−1B、MIP−1Bおよびネクチン−4、ならびにMIP−1Bおよびオステオアクチビンから選択される2つのバイオマーカーである、請求項1〜17のいずれか1項に記載の方法。
- 1つまたは複数のバイオマーカーが、IL−16、ICAM−1、およびTRAILである、請求項1〜17のいずれか1項に記載の方法。
- 1つまたは複数のバイオマーカーが、IL−16、ICAM−1、TRAIL、およびMIP−1βである、請求項1〜17のいずれか1項に記載の方法。
- 1つまたは複数のバイオマーカーが、TRAIL、ICAM−1、MCP−2、およびTNF−R1である、請求項1〜17のいずれか1項に記載の方法。
- 1つまたは複数のバイオマーカーが、IL−10、MCP−4、MMP−3、およびTNF−αである、請求項1〜17のいずれか1項に記載の方法。
- 患者が、1つまたは複数の発作を患っている、請求項1〜22のいずれか1項に記載の方法。
- 患者が、1つの発作、2つの発作、または2つより多くの発作を患っている、請求項1〜22のいずれか1項に記載の方法。
- 患者が、発作をまったく患っていない、請求項1〜22のいずれか1項に記載の方法。
- てんかん、ES、NES、NS、PNES、またはNEEに対して患者を処置するステップが、パーセベノール、セノバメート、ガナキソロン、フェニトイン、フォスフェニトイン、ミダゾラム、プレガバリン、アセタゾールアミド、メトスクシミド、エトトイン、ピラセタム、ニトラゼパム、パラアルデヒド、スチリペントール、ビガバトリン、ブリバラセタム、ペランパネル、ルフィナミド、ルラシドンHCl、カルバマゼピン、クロバザム、クロナゼパム、ジアゼパム、ジバルプロエックス、酢酸エスリカルバゼピン、エトスクシミド、エゾガビン、フェルバメート、ガバペンチン、ラコサミド、ラモトリジン、レベチラセタム、ロラゼパム、オクスカルバゼピン、フェノバルビタール、プリミドン、チアガビン、トピラメート、バルプロ酸、ゾニサミド、カンナビスに基づく薬物、ならびに任意の薬学的に許容されるそれらの塩、プロドラッグ、および誘導体から選択される1つまたは複数の治療剤を患者に投与するステップを含む、請求項15〜25のいずれか1項に記載の方法。
- てんかん、ES、NES、NS、PNES、またはNEEに対して患者を処置するステップが、精神療法、認知療法、行動療法、および標準的なメディカルケアのうちの1つまたは複数を含む、請求項15〜26のいずれか1項に記載の方法。
- てんかん、ES、NES、NS、PNES、またはNEEのための処置から恩恵を受ける可能性が高い患者のてんかん、ES、NES、NS、PNES、またはNEEを処置する方法であって、パーセベノール、セノバメート、ガナキソロン、フェニトイン、フォスフェニトイン、ミダゾラム、プレガバリン、アセタゾールアミド、メトスクシミド、エトトイン、ピラセタム、ニトラゼパム、パラアルデヒド、スチリペントール、ビガバトリン、ブリバラセタム、ペランパネル、ルフィナミド、ルラシドンHCl、カルバマゼピン、クロバザム、クロナゼパム、ジアゼパム、ジバルプロエックス、酢酸エスリカルバゼピン、エトスクシミド、エゾガビン、フェルバメート、ガバペンチン、ラコサミド、ラモトリジン、レベチラセタム、ロラゼパム、オクスカルバゼピン、フェノバルビタール、プリミドン、チアガビン、トピラメート、バルプロ酸、ゾニサミド、カンナビスに基づく薬物、ならびに薬学的に許容されるそれらの塩、プロドラッグ、および誘導体からなる群から選択される1つまたは複数の治療剤を患者に投与するステップを含む、方法。
- てんかん、ES、NES、NS、PNES、またはNEEのための処置から恩恵を受ける可能性が高い患者のてんかん、ES、NES、NS、PNES、またはNEEを処置する方法であって、精神療法、認知療法、行動療法、および標準的なメディカルケアのうちの1つまたは複数を患者に施すステップを含む、方法。
- てんかん、ES、NES、NS、PNES、またはNEEに対する有益な処置の可能性が、血清に基づく分析方法によって決定され、分析方法は、
(a)患者から得られる1つまたは複数の生体サンプルを、カルビンジン、CRP、サイトケラチン−8、エオタキシン、エオタキシン−2、エオタキシン−3、GM−CSF、ICAM−1、IFN−y、IL−1a、IL−1B、IL−2、IL−4、IL−5、IL−7、IL−6、IL−13、IL−12、IL−23p40、IL−12p70、IL−10、IL−8、IL−15、IL−16、IL−17A、IP−10、MCP−1、MCP−2、MCP−4、M−CSF、MDC、MIF、MIP−1a、MIP−1B、MIP−5、MMP−1、MMP−3、MMP−9、ネクチン−4、オステオアクチビン、オステオネクチン、p−カドヘリン、SAA、SCF、TARC、TNF−R1、TNF−R2、TNF−a、TNF−B、TRAIL、VCAM−1、VEGF−Aから選択される1つまたは複数のバイオマーカーを標的とする1つまたは複数の抗体に接触させるステップ;
(b)1つまたは複数の生体サンプルでの1つまたは複数のバイオマーカーの濃度を測定するステップ;および
(c)1つまたは複数の生体サンプルでの1つまたは複数のバイオマーカーの濃度を、1つまたは複数の対照サンプルでの1つまたは複数のバイオマーカーの濃度と比較するステップ
を含み、
1つまたは複数のバイオマーカーの濃度が、1つまたは複数の対照サンプルと比べて、1つまたは複数の生体サンプルで変化している場合、患者は、てんかん、ES、NES、NS、PNES、またはNEEのための処置から恩恵を受ける可能性が高い、請求項28または29に記載の方法。 - 変化したバイオマーカー濃度が、各バイオマーカーについて、増加した濃度および減少した濃度から独立して選択される、請求項30に記載の方法。
- 生体サンプルが、各バイオマーカーについて、独立して、血液サンプルである、請求項30または31に記載の方法。
- 1つまたは複数のバイオマーカーが、MIP−1BおよびMIP−5、MIP−1BおよびMMP−3、MIP−1BおよびTNF−a、エオタキシン−2およびMIP−1B、MIP−1BおよびSCF、MCP−4およびMMP−3、IL−10およびMMP−3、IL−16およびMIP−1B、MIP−1Bおよびネクチン−4、ならびにMIP−1Bおよびオステオアクチビンから選択される2つのバイオマーカーである、請求項30〜32のいずれか1項に記載の方法。
- 1つまたは複数のバイオマーカーが、IL−16、ICAM−1、およびTRAILである、請求項30〜32のいずれか1項に記載の方法。
- 1つまたは複数のバイオマーカーが、IL−16、ICAM−1、TRAIL、およびMIP−1βである、請求項30〜32のいずれか1項に記載の方法。
- 1つまたは複数のバイオマーカーが、TRAIL、ICAM−1、MCP−2、およびTNF−R1である、請求項30〜32のいずれか1項に記載の方法。
- 1つまたは複数のバイオマーカーが、IL−10、MCP−4、MMP−3、およびTNF−αである、請求項30〜32のいずれか1項に記載の方法。
- 患者が、1つまたは複数の発作を患っている、請求項28〜37のいずれか1項に記載の方法。
- 患者が、1つの発作、2つの発作、または2つより多くの発作を患っている、請求項28〜37のいずれか1項に記載の方法。
- 患者が、発作をまったく患っていない、請求項28〜37のいずれか1項に記載の方法。
- カルビンジン、CRP、サイトケラチン−8、エオタキシン、エオタキシン−2、エオタキシン−3、GM−CSF、ICAM−1、IFN−y、IL−1a、IL−1B、IL−2、IL−4、IL−5、IL−7、IL−6、IL−13、IL−12、IL−23p40、IL−12p70、IL−10、IL−8、IL−15、IL−16、IL−17A、IP−10、MCP−1、MCP−2、MCP−4、M−CSF、MDC、MIF、MIP−1a、MIP−1B、MIP−5、MMP−1、MMP−3、MMP−9、ネクチン−4、オステオアクチビン、オステオネクチン、p−カドヘリン、SAA、SCF、TARC、TNF−R1、TNF−R2、TNF−a、TNF−B、TRAIL、VCAM−1、VEGF−Aから選択される1つまたは複数のバイオマーカーの変化した血液レベルを有する患者のてんかん、ES、NES、NS、PNES、またはNEEを処置する方法であって、パーセベノール、セノバメート、ガナキソロン、フェニトイン、フォスフェニトイン、ミダゾラム、プレガバリン、アセタゾールアミド、メトスクシミド、エトトイン、ピラセタム、ニトラゼパム、パラアルデヒド、スチリペントール、ビガバトリン、ブリバラセタム、ペランパネル、ルフィナミド、ルラシドンHCl、カルバマゼピン、クロバザム、クロナゼパム、ジアゼパム、ジバルプロエックス、酢酸エスリカルバゼピン、エトスクシミド、エゾガビン、フェルバメート、ガバペンチン、ラコサミド、ラモトリジン、レベチラセタム、ロラゼパム、オクスカルバゼピン、フェノバルビタール、プリミドン、チアガビン、トピラメート、バルプロ酸、ゾニサミド、カンナビスに基づく薬物、ならびに任意の薬学的に許容されるそれらの塩、プロドラッグ、および誘導体から選択される1つまたは複数の治療剤を患者に投与するステップを含む、方法。
- カルビンジン、CRP、サイトケラチン−8、エオタキシン、エオタキシン−2、エオタキシン−3、GM−CSF、ICAM−1、IFN−y、IL−1a、IL−1B、IL−2、IL−4、IL−5、IL−7、IL−6、IL−13、IL−12XIL−23p40、IL−12p70、IL−10、IL−8、IL−15、IL−16、IL−17A、IP−10、MCP−1、MCP−2、MCP−4、M−CSF、MDC、MIF、MIP−1a、MIP−1B、MIP−5、MMP−1、MMP−3、MMP−9、ネクチン−4、オステオアクチビン、オステオネクチン、p−カドヘリン、SAA、SCF、TARC、TNF−R1、TNF−R2、TNF−a、TNF−B、TRAIL、VCAM−1、VEGF−Aから選択される1つまたは複数のバイオマーカーの変化した血液レベルを有する患者のてんかん、ES、NES、NS、PNES、またはNEEを処置する方法であって、精神療法、認知療法、行動療法、および標準的なメディカルケアのうちの1つまたは複数を患者に施すステップを含む、方法。
- 1つまたは複数のバイオマーカーの変化した血液レベルが、血清に基づく分析方法によって決定され、分析方法は、
患者から得られる1つまたは複数の生体サンプルを、1つまたは複数のバイオマーカーを標的とする1つまたは複数の抗体に接触させるステップ;
1つまたは複数の生体サンプルでの1つまたは複数のバイオマーカーの濃度を測定するステップ;および
1つまたは複数の生体サンプルでの1つまたは複数のバイオマーカーの濃度を、1つまたは複数の対照での1つまたは複数のバイオマーカーの濃度と比較するステップ
を含む、請求項41または42に記載の方法。 - 変化したバイオマーカーの血液レベルが、各バイオマーカーについて、増加した血液レベルおよび減少した血液レベルから独立して選択される、請求項41〜43のいずれか1項に記載の方法。
- 生体サンプルが、各バイオマーカーについて、独立して、血液サンプルである、請求項43または44に記載の方法。
- 1つまたは複数のバイオマーカーが、MIP−1BおよびMIP−5、MIP−1BおよびMMP−3、MIP−1BおよびTNF−a、エオタキシン−2およびMIP−1B、MIP−1BおよびSCF、MCP−4およびMMP−3、IL−10およびMMP−3、IL−16およびMIP−1B、MIP−1Bおよびネクチン−4、ならびにMIP−1Bおよびオステオアクチビンから選択される2つのバイオマーカーである、請求項41〜45のいずれか1項に記載の方法。
- 1つまたは複数のバイオマーカーが、IL−16、ICAM−1、およびTRAILである、請求項41〜45のいずれか1項に記載の方法。
- 1つまたは複数のバイオマーカーが、IL−16、ICAM−1、TRAIL、およびMIP−1βである、請求項41〜45のいずれか1項に記載の方法。
- 1つまたは複数のバイオマーカーが、TRAIL、ICAM−1、MCP−2、およびTNF−R1である、請求項41〜45のいずれか1項に記載の方法。
- 1つまたは複数のバイオマーカーが、IL−10、MCP−4、MMP−3、およびTNF−αである、請求項41〜45のいずれか1項に記載の方法。
- 患者が、1つまたは複数の発作を患っている、請求項41〜50のいずれか1項に記載の方法。
- 患者が、1つの発作、2つの発作、または2つより多くの発作を患っている、請求項41〜50のいずれか1項に記載の方法。
- 患者が、発作をまったく患っていない、請求項41〜50のいずれか1項に記載の方法。
- 患者が、NES危険因子、NS危険因子、PNES危険因子、またはNEE危険因子のうちの1つまたは複数を有すると同定されており、危険因子は、独立して、失業しているかまたは失業歴があること、障害があるかまたは障害歴があること、身体的外傷歴があること、心的外傷歴があること、性的外傷歴があること、心理的外傷歴があること、女性であること、多重アレルギーを有するかまたは多重アレルギー歴があること、心的外傷後ストレス障害を有するかまたは心的外傷後ストレス障害歴があること、大うつ病性障害と診断されているかまたは大うつ病性障害歴があること、1つまたは複数のB群パーソナリティ障害を有するかまたはB群パーソナリティ障害歴があること、依存性パーソナリティ障害を有するかまたは依存性パーソナリティ障害歴があること、転換性障害を有するかまたは転換性障害歴があること、線維筋痛症を有するかまたは線維筋痛症歴があること、片頭痛を有するかまたは片頭痛歴があること、疼痛を有するかまたは疼痛歴があること、および喘息を有するかまたは喘息歴があることから選択される、請求項1〜53のいずれか1項に記載の方法。
- 患者のてんかん、ES、NES、NS、PNES、またはNEEを診断するステップ;患者のてんかん、ES、NES、NS、PNES、またはNEEの間で鑑別および/または比較診断するステップ;患者における患者のてんかん発作の負担および/または頻度を評価するステップ;および患者がてんかん、ES、NES、NS、PNES、またはNEE処置に応答する可能性を決定するステップのうちの1つまたは複数のためのシステムであって、
メモリ;
1つまたは複数のプロセッサ;および
メモリに記憶され、1つまたは複数のプロセッサにより実行されるように構成される1つまたは複数のモジュールであって、請求項1〜54のいずれか1項に記載の方法を実行するための指示を含む、モジュール
を含む、システム。 - 患者のてんかん、ES、NES、NS、PNES、またはNEEを診断するステップ;患者のてんかん、ES、NES、NS、PNES、またはNEEの間で鑑別および/または比較診断するステップ;患者における患者のてんかん発作の負担および/または頻度を評価するステップ;および患者がてんかん、ES、NES、NS、PNES、またはNEE処置に応答する可能性を決定するステップのうちの1つまたは複数のための非一時的コンピュータ可読記憶媒体であって、非一時的コンピュータ可読記憶媒体は、コンピュータシステムの1つまたは複数のプロセッサにより実行するための1つまたは複数のプログラムを記憶しており、1つまたは複数のコンピュータプログラムは、請求項1〜54のいずれか1項に記載の方法を実行するための指示を含む、非一時的コンピュータ可読記憶媒体。
- 患者のてんかん、ES、NES、NS、PNES、またはNEEを診断するステップ;患者のてんかん、ES、NES、NS、PNES、またはNEEの間で鑑別および/または比較診断するステップ;患者における患者のてんかん発作の負担および/または頻度を評価するステップ;および患者がてんかん、ES、NES、NS、PNES、またはNEE処置に応答する可能性を決定するステップのうちの1つまたは複数のためのシステムであって、
メモリ;
1つまたは複数のプロセッサ;および
メモリに記憶され、1つまたは複数のプロセッサにより実行されるように構成される1つまたは複数のモジュールであって、
(a)1つまたは複数の生体サンプルを、1つまたは複数のバイオマーカーを標的とする1つまたは複数の抗体に接触させることにより、患者から得られる1つまたは複数の生体サンプルでの1つまたは複数のバイオマーカーの濃度を得るステップであって、1つまたは複数のバイオマーカーが、カルビンジン、CRP、サイトケラチン−8、エオタキシン、エオタキシン−2、エオタキシン−3、GM−CSF、ICAM−1、IFN−y、IL−1a、IL−1B、IL−2、IL−4、IL−5、IL−7、IL−6、IL−13、IL−12、IL−23p40、IL−12p70、IL−10、IL−8、IL−15、IL−16、IL−17A、IP−10、MCP−1、MCP−2、MCP−4、M−CSF、MDC、MIF、MIP−1a、MIP−1B、MIP−5、MMP−1、MMP−3、MMP−9、ネクチン−4、オステオアクチビン、オステオネクチン、p−カドヘリン、SAA、SCF、TARC、TNF−R1、TNF−R2、TNF−a、TNF−B、TRAIL、VCAM−1、VEGF−Aから選択される、ステップ;および
(b)1つまたは複数の生体サンプルでの1つまたは複数のバイオマーカーの濃度を、1つまたは複数の対照での1つまたは複数のバイオマーカーの濃度と比較して、1つまたは複数のバイオマーカーの濃度が、1つまたは複数の対照サンプルと比べて、1つまたは複数の生体サンプルで変化しているかどうかを決定するステップ
のための指示を含む、モジュール
を含む、システム。 - モジュールが、
(c)てんかん、ES、NES、NS、PNES、またはNEEに対して対象を処置するための指示を、対象、または、対象に対する治療を引き受ける開業医に提供するステップ
のための指示をさらに含む、請求項57に記載のシステム。 - 1つまたは複数の対照での1つまたは複数のバイオマーカーの濃度と比較した、1つまたは複数の生体サンプルでの1つまたは複数のバイオマーカーの変化した濃度が、患者のてんかん、ES、NES、NS、PNES、またはNEEの陽性の診断を示す、請求項57または58に記載のシステム。
- 1つまたは複数の対照での1つまたは複数のバイオマーカーの濃度と比較した、1つまたは複数の生体サンプルでの1つまたは複数のバイオマーカーの変化した濃度が、患者のてんかん、ES、NES、NS、PNES、またはNEEの陰性の診断を示す、請求項57または58に記載のシステム。
- 1つまたは複数の対照での1つまたは複数のバイオマーカーの濃度と比較した、1つまたは複数の生体サンプルでの1つまたは複数のバイオマーカーの変化した濃度が、患者のてんかん、ES、NES、NS、PNES、またはNEEのうちの1つの鑑別および/または比較診断を示す、請求項57または58に記載のシステム。
- 1つまたは複数の対照での1つまたは複数のバイオマーカーの濃度と比較した、1つまたは複数の生体サンプルでの1つまたは複数のバイオマーカーの変化した濃度が、患者のてんかん発作の負担および/または頻度における変化を予測する、請求項57または58に記載のシステム。
- 患者の発作の負担および/または頻度が、約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、約10%、約11%、約12%、約13%、約14%、約15%、約16%、約17%、約18%、約19%、約20%、約21%、約22%、約23%、約24%、約25%、約26%、約27%、約28%、約29%、約30%、約31%、約32%、約33%、約34%、約35%、約36%、約37%、約38%、約39%、約40%、約41%、約42%、約43%、約44%、約45%、約46%、約47%、約48%、約49%、約50%、約51%、約52%、約53%、約54%、約55%、約56%、約57%、約58%、約59%、約60%、約61%、約62%、約63%、約64%、約65%、約66%、約67%、約68%、約69%、約70%、約71%、約72%、約73%、約74%、約75%、約76%、約77%、約78%、約79%、約80%、約81%、約82%、約83%、約84%、約85%、約86%、約87%、約88%、約89%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、または約100%増加または減少すると予測される、請求項62に記載のシステム。
- 1つまたは複数の対照での1つまたは複数のバイオマーカーの濃度と比較した、1つまたは複数の生体サンプルでの1つまたは複数のバイオマーカーの変化した濃度が、患者がてんかん、ES、NES、NS、PNES、またはNEE処置に応答する可能性を示す、請求項57または58に記載のシステム。
- 変化したバイオマーカー濃度が、各バイオマーカーについて、増加した濃度および減少した濃度から独立して選択される、請求項57〜64のいずれか1項に記載のシステム。
- 生体サンプルが、各バイオマーカーについて、独立して、血液サンプルである、請求項57〜65のいずれか1項に記載のシステム。
- 1つまたは複数のバイオマーカーが、MIP−1BおよびMIP−5、MIP−1BおよびMMP−3、MIP−1BおよびTNF−a、エオタキシン−2およびMIP−1B、MIP−1BおよびSCF、MCP−4およびMMP−3、IL−10およびMMP−3、IL−16およびMIP−1B、MIP−1Bおよびネクチン−4、ならびにMIP−1Bおよびオステオアクチビンから選択される2つのバイオマーカーである、請求項57〜66のいずれか1項に記載のシステム。
- 1つまたは複数のバイオマーカーが、IL−16、ICAM−1、およびTRAILである、請求項57〜66のいずれか1項に記載のシステム。
- 1つまたは複数のバイオマーカーが、IL−16、ICAM−1、TRAIL、およびMIP−1βである、請求項57〜66のいずれか1項に記載のシステム。
- 1つまたは複数のバイオマーカーが、TRAIL、ICAM−1、MCP−2、およびTNF−R1である、請求項57〜66のいずれか1項に記載のシステム。
- 1つまたは複数のバイオマーカーが、IL−10、MCP−4、MMP−3、およびTNF−αである、請求項57〜66のいずれか1項に記載のシステム。
- 患者が、1つまたは複数の発作を患っている、請求項57〜71のいずれか1項に記載のシステム。
- 患者が、1つの発作、2つの発作、または2つより多くの発作を患っている、請求項57〜71のいずれか1項に記載のシステム。
- 患者が、発作をまったく患っていない、請求項57〜71のいずれか1項に記載のシステム。
- 処置レジメンが、パーセベノール、セノバメート、ガナキソロン、フェニトイン、フォスフェニトイン、ミダゾラム、プレガバリン、アセタゾールアミド、メトスクシミド、エトトイン、ピラセタム、ニトラゼパム、パラアルデヒド、スチリペントール、ビガバトリン、ブリバラセタム、ペランパネル、ルフィナミド、ルラシドンHCl、カルバマゼピン、クロバザム、クロナゼパム、ジアゼパム、ジバルプロエックス、酢酸エスリカルバゼピン、エトスクシミド、エゾガビン、フェルバメート、ガバペンチン、ラコサミド、ラモトリジン、レベチラセタム、ロラゼパム、オクスカルバゼピン、フェノバルビタール、プリミドン、チアガビン、トピラメート、バルプロ酸、ゾニサミド、カンナビスに基づく薬物、ならびに任意の薬学的に許容されるそれらの塩、プロドラッグ、および誘導体からなる群から選択される1つまたは複数の治療剤を患者に投与するステップを含む、請求項57〜74のいずれか1項に記載のシステム。
- 処置レジメンが、精神療法、認知療法、行動療法、および標準的なメディカルケアのうちの1つまたは複数を患者に施すステップを含む、請求項57〜75のいずれか1項に記載のシステム。
- 患者が、NES危険因子、NS危険因子、PNES危険因子、またはNEE危険因子のうちの1つまたは複数を有すると同定されており、危険因子は、独立して、失業しているかまたは失業歴があること、障害があるかまたは障害歴があること、身体的外傷歴があること、心的外傷歴があること、性的外傷歴があること、心理的外傷歴があること、女性であること、多重アレルギーを有するかまたは多重アレルギー歴があること、心的外傷後ストレス障害を有するかまたは心的外傷後ストレス障害歴があること、大うつ病性障害と診断されているかまたは大うつ病性障害歴があること、1つまたは複数のB群パーソナリティ障害を有するかまたはB群パーソナリティ障害歴があること、依存性パーソナリティ障害を有するかまたは依存性パーソナリティ障害歴があること、転換性障害を有するかまたは転換性障害歴があること、線維筋痛症を有するかまたは線維筋痛症歴があること、片頭痛を有するかまたは片頭痛歴があること、疼痛を有するかまたは疼痛歴があること、および喘息を有するかまたは喘息歴があることから選択される、請求項57〜76のいずれか1項に記載のシステム。
- 患者のてんかん、ES、NES、NS、PNES、またはNEEを診断するステップ;患者のてんかん、ES、NES、NS、PNES、またはNEEの間で鑑別および/または比較診断するステップ;患者における患者のてんかん発作の負担および/または頻度を評価するステップ;および患者がてんかん、ES、NES、NS、PNES、またはNEE処置に応答する可能性を決定するステップのうちの1つまたは複数のための非一時的コンピュータ可読記憶媒体であって、非一時的コンピュータ可読記憶媒体は、コンピュータシステムの1つまたは複数のプロセッサにより実行するための1つまたは複数のプログラムを記憶しており、1つまたは複数のコンピュータプログラムは、
(a)1つまたは複数の生体サンプルを、1つまたは複数のバイオマーカーを標的とする1つまたは複数の抗体に接触させることにより、患者から得られる1つまたは複数の生体サンプルでの1つまたは複数のバイオマーカーの濃度を得るステップであって、1つまたは複数のバイオマーカーが、カルビンジン、CRP、サイトケラチン−8、エオタキシン、エオタキシン−2、エオタキシン−3、GM−CSF、ICAM−1、IFN−y、IL−1a、IL−1B、IL−2、IL−4、IL−5、IL−7、IL−6、IL−13、IL−12、IL−23p40、IL−12p70、IL−10、IL−8、IL−15、IL−16、IL−17A、IP−10、MCP−1、MCP−2、MCP−4、M−CSF、MDC、MIF、MIP−1a、MIP−1B、MIP−5、MMP−1、MMP−3、MMP−9、ネクチン−4、オステオアクチビン、オステオネクチン、p−カドヘリン、SAA、SCF、TARC、TNF−R1、TNF−R2、TNF−a、TNF−B、TRAIL、VCAM−1、VEGF−Aから選択される、ステップ;および
(b)1つまたは複数の生体サンプルでの1つまたは複数のバイオマーカーの濃度を、1つまたは複数の対照での1つまたは複数のバイオマーカーの濃度と比較して、1つまたは複数のバイオマーカーの濃度が、1つまたは複数の対照サンプルと比べて、1つまたは複数の生体サンプルで変化しているかどうかを決定するステップ
のための指示を含む、非一時的コンピュータ可読記憶媒体。 - 1つまたは複数のコンピュータプログラムが、
(c)てんかん、ES、NES、NS、PNES、またはNEEに対して対象を処置するための指示を、対象、または、対象に対する治療を引き受ける開業医に提供するステップ
のための指示をさらに含む、請求項78に記載の非一時的コンピュータ可読記憶媒体。 - 1つまたは複数の対照での1つまたは複数のバイオマーカーの濃度と比較した、1つまたは複数の生体サンプルでの1つまたは複数のバイオマーカーの変化した濃度が、患者のてんかん、ES、NES、NS、PNES、またはNEEの陽性の診断を示す、請求項78または79に記載の非一時的コンピュータ可読記憶媒体。
- 1つまたは複数の対照での1つまたは複数のバイオマーカーの濃度と比較した、1つまたは複数の生体サンプルでの1つまたは複数のバイオマーカーの変化した濃度が、患者のてんかん、ES、NES、NS、PNES、またはNEEの陰性の診断を示す、請求項78または79に記載の非一時的コンピュータ可読記憶媒体。
- 1つまたは複数の対照での1つまたは複数のバイオマーカーの濃度と比較した、1つまたは複数の生体サンプルでの1つまたは複数のバイオマーカーの変化した濃度が、患者のてんかん、ES、NES、NS、PNES、またはNEEのうちの1つの鑑別および/または比較診断を示す、請求項78または79に記載の非一時的コンピュータ可読記憶媒体。
- 1つまたは複数の対照での1つまたは複数のバイオマーカーの濃度と比較した、1つまたは複数の生体サンプルでの1つまたは複数のバイオマーカーの変化した濃度が、患者のてんかん発作の負担および/または頻度における変化を予測する、請求項78または79に記載の非一時的コンピュータ可読記憶媒体。
- 患者の発作の負担および/または頻度が、約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、約10%、約11%、約12%、約13%、約14%、約15%、約16%、約17%、約18%、約19%、約20%、約21%、約22%、約23%、約24%、約25%、約26%、約27%、約28%、約29%、約30%、約31%、約32%、約33%、約34%、約35%、約36%、約37%、約38%、約39%、約40%、約41%、約42%、約43%、約44%、約45%、約46%、約47%、約48%、約49%、約50%、約51%、約52%、約53%、約54%、約55%、約56%、約57%、約58%、約59%、約60%、約61%、約62%、約63%、約64%、約65%、約66%、約67%、約68%、約69%、約70%、約71%、約72%、約73%、約74%、約75%、約76%、約77%、約78%、約79%、約80%、約81%、約82%、約83%、約84%、約85%、約86%、約87%、約88%、約89%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、または約100%増加または減少すると予測される、請求項83に記載の非一時的コンピュータ可読記憶媒体。
- 1つまたは複数の対照での1つまたは複数のバイオマーカーの濃度と比較した、1つまたは複数の生体サンプルでの1つまたは複数のバイオマーカーの変化した濃度が、患者がてんかん、ES、NES、NS、PNES、またはNEE処置に応答する可能性を示す、請求項78または79に記載の非一時的コンピュータ可読記憶媒体。
- 変化したバイオマーカー濃度が、各バイオマーカーについて、増加した濃度および減少した濃度から独立して選択される、請求項78〜85のいずれか1項に記載の非一時的コンピュータ可読記憶媒体。
- 生体サンプルが、各バイオマーカーについて、独立して、血液サンプルである、請求項78〜86のいずれか1項に記載の非一時的コンピュータ可読記憶媒体。
- 1つまたは複数のバイオマーカーが、MIP−1BおよびMIP−5、MIP−1BおよびMMP−3、MIP−1BおよびTNF−a、エオタキシン−2およびMIP−1B、MIP−1BおよびSCF、MCP−4およびMMP−3、IL−10およびMMP−3、IL−16およびMIP−1B、MIP−1Bおよびネクチン−4、ならびにMIP−1Bおよびオステオアクチビンから選択される2つのバイオマーカーである、請求項78〜87のいずれか1項に記載の非一時的コンピュータ可読記憶媒体。
- 1つまたは複数のバイオマーカーが、IL−16、ICAM−1、およびTRAILである、請求項78〜87のいずれか1項に記載の非一時的コンピュータ可読記憶媒体。
- 1つまたは複数のバイオマーカーが、IL−16、ICAM−1、TRAIL、およびMIP−1βである、請求項78〜87のいずれか1項に記載の非一時的コンピュータ可読記憶媒体。
- 1つまたは複数のバイオマーカーが、TRAIL、ICAM−1、MCP−2、およびTNF−R1である、請求項78〜87のいずれか1項に記載の非一時的コンピュータ可読記憶媒体。
- 1つまたは複数のバイオマーカーが、IL−10、MCP−4、MMP−3、およびTNF−αである、請求項78〜87のいずれか1項に記載の非一時的コンピュータ可読記憶媒体。
- 患者が、1つまたは複数の発作を患っている、請求項78〜92のいずれか1項に記載の非一時的コンピュータ可読記憶媒体。
- 患者が、1つの発作、2つの発作、または2つより多くの発作を患っている、請求項78〜92のいずれか1項に記載の非一時的コンピュータ可読記憶媒体。
- 患者が、発作をまったく患っていない、請求項78〜92のいずれか1項に記載の非一時的コンピュータ可読記憶媒体。
- 処置レジメンが、パーセベノール、セノバメート、ガナキソロン、フェニトイン、フォスフェニトイン、ミダゾラム、プレガバリン、アセタゾールアミド、メトスクシミド、エトトイン、ピラセタム、ニトラゼパム、パラアルデヒド、スチリペントール、ビガバトリン、ブリバラセタム、ペランパネル、ルフィナミド、ルラシドンHCl、カルバマゼピン、クロバザム、クロナゼパム、ジアゼパム、ジバルプロエックス、酢酸エスリカルバゼピン、エトスクシミド、エゾガビン、フェルバメート、ガバペンチン、ラコサミド、ラモトリジン、レベチラセタム、ロラゼパム、オクスカルバゼピン、フェノバルビタール、プリミドン、チアガビン、トピラメート、バルプロ酸、ゾニサミド、カンナビスに基づく薬物、ならびに任意の薬学的に許容されるそれらの塩、プロドラッグ、および誘導体からなる群から選択される1つまたは複数の治療剤を患者に投与するステップを含む、請求項78〜95のいずれか1項に記載の非一時的コンピュータ可読記憶媒体。
- 処置レジメンが、精神療法、認知療法、行動療法、および標準的なメディカルケアのうちの1つまたは複数を患者に施すステップを含む、請求項78〜96のいずれか1項に記載の非一時的コンピュータ可読記憶媒体。
- 患者が、NES危険因子、NS危険因子、PNES危険因子、またはNEE危険因子のうちの1つまたは複数を有すると同定されており、危険因子は、独立して、失業しているかまたは失業歴があること、障害があるかまたは障害歴があること、身体的外傷歴があること、心的外傷歴があること、性的外傷歴があること、心理的外傷歴があること、女性であること、多重アレルギーを有するかまたは多重アレルギー歴があること、心的外傷後ストレス障害を有するかまたは心的外傷後ストレス障害歴があること、大うつ病性障害と診断されているかまたは大うつ病性障害歴があること、1つまたは複数のB群パーソナリティ障害を有するかまたはB群パーソナリティ障害歴があること、依存性パーソナリティ障害を有するかまたは依存性パーソナリティ障害歴があること、転換性障害を有するかまたは転換性障害歴があること、線維筋痛症を有するかまたは線維筋痛症歴があること、片頭痛を有するかまたは片頭痛歴があること、疼痛を有するかまたは疼痛歴があること、および喘息を有するかまたは喘息歴があることから選択される、請求項78〜97のいずれか1項に記載の非一時的コンピュータ可読記憶媒体。
- 患者のてんかん、ES、NES、NS、PNES、またはNEEを診断するステップ;患者のてんかん、ES、NES、NS、PNES、またはNEEの間で鑑別および/または比較診断するステップ;患者における患者のてんかん発作の負担および/または頻度を評価するステップ;および患者がてんかん、ES、NES、NS、PNES、またはNEE処置に応答する可能性を決定するステップのうちの1つまたは複数のためのシステムであって、
メモリ;
1つまたは複数のプロセッサ;および
メモリに記憶され、1つまたは複数のプロセッサにより実行されるように構成される1つまたは複数のモジュールであって、
(a)NES危険因子、NS危険因子、PNES危険因子、またはNEE危険因子を有する患者に関する1つまたは複数の入力値を得るステップであって、危険因子は、独立して、失業しているかまたは失業歴があること、障害があるかまたは障害歴があること、身体的外傷歴があること、心的外傷歴があること、性的外傷歴があること、心理的外傷歴があること、女性であること、多重アレルギーを有するかまたは多重アレルギー歴があること、心的外傷後ストレス障害を有するかまたは心的外傷後ストレス障害歴があること、大うつ病性障害と診断されているかまたは大うつ病性障害歴があること、1つまたは複数のB群パーソナリティ障害を有するかまたはB群パーソナリティ障害歴があること、依存性パーソナリティ障害を有するかまたは依存性パーソナリティ障害歴があること、転換性障害を有するかまたは転換性障害歴があること、線維筋痛症を有するかまたは線維筋痛症歴があること、片頭痛を有するかまたは片頭痛歴があること、疼痛を有するかまたは疼痛歴があること、および喘息を有するかまたは喘息歴があることから選択される、ステップ;および
(b)1つまたは複数の入力値を、1つまたは複数の参照値と比較し、入力値が、1つまたは複数の参照値と比べて変化しているかどうかを決定するステップ
のための指示を含む、モジュール
を含む、システム。 - モジュールが、
(c)てんかん、ES、NES、NS、PNES、またはNEEに対して対象を処置するための指示を、対象、または、対象に対する治療を引き受ける開業医に提供するステップ
のための指示をさらに含む、請求項99に記載のシステム。 - 1つまたは複数の入力値と1つまたは複数の参照値との差が、患者のてんかん、ES、NES、NS、PNES、またはNEEの陽性の診断を示す、請求項99または100に記載のシステム。
- 1つまたは複数の入力値と1つまたは複数の参照値との差が、患者のてんかん、ES、NES、NS、PNES、またはNEEの陰性の診断を示す、請求項99または100に記載のシステム。
- 1つまたは複数の入力値と1つまたは複数の参照値との差が、患者のてんかん、ES、NES、NS、PNES、またはNEEのうちの1つの鑑別および/または比較診断を示す、請求項99または100に記載のシステム。
- 1つまたは複数の入力値と1つまたは複数の参照値との差が、患者のてんかん発作の負担および/または頻度における変化を予測する、請求項99または100に記載のシステム。
- 1つまたは複数の入力値と1つまたは複数の参照値との差が、患者がてんかん、ES、NES、NS、PNES、またはNEE処置に応答する可能性を示す、請求項99または100に記載のシステム。
- 1つまたは複数の入力値と1つまたは複数の参照値との差が、各値につき、危険因子を有すること、および危険因子を有さないことから独立して選択される、請求項99〜105のいずれか1項に記載のシステム。
- モジュールが、
(d)1つまたは複数の生体サンプルを、1つまたは複数のバイオマーカーを標的とする1つまたは複数の抗体に接触させることにより、患者から得られる1つまたは複数の生体サンプルでの1つまたは複数のバイオマーカーの濃度を得るステップであって、1つまたは複数のバイオマーカーが、カルビンジン、CRP、サイトケラチン−8、エオタキシン、エオタキシン−2、エオタキシン−3、GM−CSF、ICAM−1、IFN−y、IL−1a、IL−1B、IL−2、IL−4、IL−5、IL−7、IL−6、IL−13、IL−12、IL−23p40、IL−12p70、IL−10、IL−8、IL−15、IL−16、IL−17A、IP−10、MCP−1、MCP−2、MCP−4、M−CSF、MDC、MIF、MIP−1a、MIP−1B、MIP−5、MMP−1、MMP−3、MMP−9、ネクチン−4、オステオアクチビン、オステオネクチン、p−カドヘリン、SAA、SCF、TARC、TNF−R1、TNF−R2、TNF−a、TNF−B、TRAIL、VCAM−1、VEGF−Aから選択される、ステップ;および
(e)1つまたは複数の生体サンプルでの1つまたは複数のバイオマーカーの濃度を、1つまたは複数の対照での1つまたは複数のバイオマーカーの濃度と比較して、1つまたは複数のバイオマーカーの濃度が、1つまたは複数の対照サンプルと比べて、1つまたは複数の生体サンプルで変化しているかどうかを決定するステップ
のための指示をさらに含む、請求項99〜106のいずれか1項に記載のシステム。 - 1つまたは複数の対照での1つまたは複数のバイオマーカーの濃度と比較した、1つまたは複数の生体サンプルでの1つまたは複数のバイオマーカーの変化した濃度が、患者のてんかん、ES、NES、NS、PNES、またはNEEの陽性の診断を示す、請求項107に記載のシステム。
- 1つまたは複数の対照での1つまたは複数のバイオマーカーの濃度と比較した、1つまたは複数の生体サンプルでの1つまたは複数のバイオマーカーの変化した濃度が、患者のてんかん、ES、NES、NS、PNES、またはNEEの陰性の診断を示す、請求項107に記載のシステム。
- 1つまたは複数の対照での1つまたは複数のバイオマーカーの濃度と比較した、1つまたは複数の生体サンプルでの1つまたは複数のバイオマーカーの変化した濃度が、患者のてんかん、ES、NES、NS、PNES、またはNEEのうちの1つの鑑別および/または比較診断を示す、請求項107に記載のシステム。
- 1つまたは複数の対照での1つまたは複数のバイオマーカーの濃度と比較した、1つまたは複数の生体サンプルでの1つまたは複数のバイオマーカーの変化した濃度が、患者のてんかん発作の負担および/または頻度における変化を予測する、請求項107に記載のシステム。
- 患者の発作の負担および/または頻度が、約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、約10%、約11%、約12%、約13%、約14%、約15%、約16%、約17%、約18%、約19%、約20%、約21%、約22%、約23%、約24%、約25%、約26%、約27%、約28%、約29%、約30%、約31%、約32%、約33%、約34%、約35%、約36%、約37%、約38%、約39%、約40%、約41%、約42%、約43%、約44%、約45%、約46%、約47%、約48%、約49%、約50%、約51%、約52%、約53%、約54%、約55%、約56%、約57%、約58%、約59%、約60%、約61%、約62%、約63%、約64%、約65%、約66%、約67%、約68%、約69%、約70%、約71%、約72%、約73%、約74%、約75%、約76%、約77%、約78%、約79%、約80%、約81%、約82%、約83%、約84%、約85%、約86%、約87%、約88%、約89%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、または約100%増加または減少すると予測される、請求項111に記載のシステム。
- 1つまたは複数の対照での1つまたは複数のバイオマーカーの濃度と比較した、1つまたは複数の生体サンプルでの1つまたは複数のバイオマーカーの変化した濃度が、てんかん、ES、NES、NS、PNES、またはNEE処置に応答する患者の可能性を示す、請求項107に記載のシステム。
- 生体サンプルが、各バイオマーカーについて、独立して、血液サンプルである、請求項107〜113のいずれか1項に記載のシステム。
- 1つまたは複数のバイオマーカーが、MIP−1BおよびMIP−5、MIP−1BおよびMMP−3、MIP−1BおよびTNF−a、エオタキシン−2およびMIP−1B、MIP−1BおよびSCF、MCP−4およびMMP−3、IL−10およびMMP−3、IL−16およびMIP−1B、MIP−1Bおよびネクチン−4、ならびにMIP−1Bおよびオステオアクチビンから選択される2つのバイオマーカーである、請求項107〜114のいずれか1項に記載のシステム。
- 1つまたは複数のバイオマーカーが、IL−16、ICAM−1、およびTRAILである、請求項107〜114のいずれか1項に記載のシステム。
- 1つまたは複数のバイオマーカーが、IL−16、ICAM−1、TRAIL、およびMIP−1βである、請求項107〜114のいずれか1項に記載のシステム。
- 1つまたは複数のバイオマーカーが、TRAIL、ICAM−1、MCP−2、およびTNF−R1である、請求項107〜114のいずれか1項に記載のシステム。
- 1つまたは複数のバイオマーカーが、IL−10、MCP−4、MMP−3、およびTNF−αである、請求項107〜114のいずれか1項に記載のシステム。
- 患者が、1つまたは複数の発作を患っている、請求項99〜119のいずれか1項に記載のシステム。
- 患者が、1つの発作、2つの発作、または2つより多くの発作を患っている、請求項99〜119のいずれか1項に記載のシステム。
- 患者が、発作をまったく患っていない、請求項99〜119のいずれか1項に記載のシステム。
- 処置レジメンが、パーセベノール、セノバメート、ガナキソロン、フェニトイン、フォスフェニトイン、ミダゾラム、プレガバリン、アセタゾールアミド、メトスクシミド、エトトイン、ピラセタム、ニトラゼパム、パラアルデヒド、スチリペントール、ビガバトリン、ブリバラセタム、ペランパネル、ルフィナミド、ルラシドンHCl、カルバマゼピン、クロバザム、クロナゼパム、ジアゼパム、ジバルプロエックス、酢酸エスリカルバゼピン、エトスクシミド、エゾガビン、フェルバメート、ガバペンチン、ラコサミド、ラモトリジン、レベチラセタム、ロラゼパム、オクスカルバゼピン、フェノバルビタール、プリミドン、チアガビン、トピラメート、バルプロ酸、ゾニサミド、カンナビスに基づく薬物、ならびに任意の薬学的に許容されるそれらの塩、プロドラッグ、および誘導体からなる群から選択される1つまたは複数の治療剤を患者に投与するステップを含む、請求項99〜122のいずれか1項に記載のシステム。
- 処置レジメンが、精神療法、認知療法、行動療法、および標準的なメディカルケアのうちの1つまたは複数を患者に施すステップを含む、請求項99〜123のいずれか1項に記載のシステム。
- 患者のてんかん、ES、NES、NS、PNES、またはNEEを診断するステップ;患者のてんかん、ES、NES、NS、PNES、またはNEEの間で鑑別および/または比較診断するステップ;患者における患者のてんかん発作の負担および/または頻度を評価するステップ;および患者がてんかん、ES、NES、NS、PNES、またはNEE処置に応答する可能性を決定するステップのうちの1つまたは複数のための非一時的コンピュータ可読記憶媒体であって、非一時的コンピュータ可読記憶媒体は、コンピュータシステムの1つまたは複数のプロセッサにより実行するための1つまたは複数のプログラムを記憶しており、1つまたは複数のコンピュータプログラムは、
(a)NES危険因子、NS危険因子、PNES危険因子、またはNEE危険因子を有する患者に関する1つまたは複数の入力値を得るステップであって、危険因子は、独立して、失業しているかまたは失業歴があること、障害があるかまたは障害歴があること、身体的外傷歴があること、心的外傷歴があること、性的外傷歴があること、心理的外傷歴があること、女性であること、多重アレルギーを有するかまたは多重アレルギー歴があること、心的外傷後ストレス障害を有するかまたは心的外傷後ストレス障害歴があること、大うつ病性障害と診断されているかまたは大うつ病性障害歴があること、1つまたは複数のB群パーソナリティ障害を有するかまたはB群パーソナリティ障害歴があること、依存性パーソナリティ障害を有するかまたは依存性パーソナリティ障害歴があること、転換性障害を有するかまたは転換性障害歴があること、線維筋痛症を有するかまたは線維筋痛症歴があること、片頭痛を有するかまたは片頭痛歴があること、疼痛を有するかまたは疼痛歴があること、および喘息を有するかまたは喘息歴があることから選択される、ステップ;および
(b)1つまたは複数の入力値を、1つまたは複数の参照値と比較し、入力値が、1つまたは複数の参照値と比べて変化しているかどうかを決定するステップ
のための指示を含む、非一時的コンピュータ可読記憶媒体。 - 1つまたは複数のコンピュータプログラムが、
(c)てんかん、ES、NES、NS、PNES、またはNEEに対して対象を処置するための指示を、対象、または、対象に対する治療を引き受ける開業医に提供するステップ
のための指示をさらに含む、請求項125に記載の非一時的コンピュータ可読記憶媒体。 - 1つまたは複数の入力値と1つまたは複数の参照値との差が、患者のてんかん、ES、NES、NS、PNES、またはNEEの陽性の診断を示す、請求項125または126に記載の非一時的コンピュータ可読記憶媒体。
- 1つまたは複数の入力値と1つまたは複数の参照値との差が、患者のてんかん、ES、NES、NS、PNES、またはNEEの陰性の診断を示す、請求項125または126に記載の非一時的コンピュータ可読記憶媒体。
- 1つまたは複数の入力値と1つまたは複数の参照値との差が、患者のてんかん、ES、NES、NS、PNES、またはNEEのうちの1つの鑑別および/または比較診断を示す、請求項125または126に記載の非一時的コンピュータ可読記憶媒体。
- 1つまたは複数の入力値と1つまたは複数の参照値との差が、患者のてんかん発作の負担および/または頻度における変化を予測する、請求項125または126に記載の非一時的コンピュータ可読記憶媒体。
- 患者の発作の負担および/または頻度が、約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、約10%、約11%、約12%、約13%、約14%、約15%、約16%、約17%、約18%、約19%、約20%、約21%、約22%、約23%、約24%、約25%、約26%、約27%、約28%、約29%、約30%、約31%、約32%、約33%、約34%、約35%、約36%、約37%、約38%、約39%、約40%、約41%、約42%、約43%、約44%、約45%、約46%、約47%、約48%、約49%、約50%、約51%、約52%、約53%、約54%、約55%、約56%、約57%、約58%、約59%、約60%、約61%、約62%、約63%、約64%、約65%、約66%、約67%、約68%、約69%、約70%、約71%、約72%、約73%、約74%、約75%、約76%、約77%、約78%、約79%、約80%、約81%、約82%、約83%、約84%、約85%、約86%、約87%、約88%、約89%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、または約100%増加または減少すると予測される、請求項130に記載の非一時的コンピュータ可読記憶媒体。
- 1つまたは複数の入力値と1つまたは複数の参照値との差が、患者がてんかん、ES、NES、NS、PNES、またはNEE処置に応答する可能性を示す、請求項125または126に記載の非一時的コンピュータ可読記憶媒体。
- 1つまたは複数の入力値と1つまたは複数の参照値との差が、各値につき、危険因子を有すること、および危険因子を有さないことから独立して選択される、請求項125〜132のいずれか1項に記載の非一時的コンピュータ可読記憶媒体。
- 1つまたは複数のコンピュータプログラムが、
(d)1つまたは複数の生体サンプルを、1つまたは複数のバイオマーカーを標的とする1つまたは複数の抗体に接触させることにより、患者から得られる1つまたは複数の生体サンプルでの1つまたは複数のバイオマーカーの濃度を得るステップであって、1つまたは複数のバイオマーカーが、カルビンジン、CRP、サイトケラチン−8、エオタキシン、エオタキシン−2、エオタキシン−3、GM−CSF、ICAM−1、IFN−y、IL−1a、IL−1B、IL−2、IL−4、IL−5、IL−7、IL−6、IL−13、IL−12、IL−23p40、IL−12p70、IL−10、IL−8、IL−15、IL−16、IL−17A、IP−10、MCP−1、MCP−2、MCP−4、M−CSF、MDC、MIF、MIP−1a、MIP−1B、MIP−5、MMP−1、MMP−3、MMP−9、ネクチン−4、オステオアクチビン、オステオネクチン、p−カドヘリン、SAA、SCF、TARC、TNF−R1、TNF−R2、TNF−a、TNF−B、TRAIL、VCAM−1、VEGF−Aから選択される、ステップ;および
(e)1つまたは複数の生体サンプルでの1つまたは複数のバイオマーカーの濃度を、1つまたは複数の対照での1つまたは複数のバイオマーカーの濃度と比較して、1つまたは複数のバイオマーカーの濃度が、1つまたは複数の対照サンプルと比べて、1つまたは複数の生体サンプルで変化しているかどうかを決定するステップ
のための指示をさらに含む、請求項125〜133のいずれか1項に記載の非一時的コンピュータ可読記憶媒体。 - 1つまたは複数の対照での1つまたは複数のバイオマーカーの濃度と比較した、1つまたは複数の生体サンプルでの1つまたは複数のバイオマーカーの変化した濃度が、患者のてんかん、ES、NES、NS、PNES、またはNEEの陽性の診断を示す、請求項134に記載の非一時的コンピュータ可読記憶媒体。
- 1つまたは複数の対照での1つまたは複数のバイオマーカーの濃度と比較した、1つまたは複数の生体サンプルでの1つまたは複数のバイオマーカーの変化した濃度が、患者のてんかん、ES、NES、NS、PNES、またはNEEの陰性の診断を示す、請求項134に記載の非一時的コンピュータ可読記憶媒体。
- 1つまたは複数の対照での1つまたは複数のバイオマーカーの濃度と比較した、1つまたは複数の生体サンプルでの1つまたは複数のバイオマーカーの変化した濃度が、患者のてんかん、ES、NES、NS、PNES、またはNEEのうちの1つの鑑別および/または比較診断を示す、請求項134に記載の非一時的コンピュータ可読記憶媒体。
- 1つまたは複数の対照での1つまたは複数のバイオマーカーの濃度と比較した、1つまたは複数の生体サンプルでの1つまたは複数のバイオマーカーの変化した濃度が、患者のてんかん発作の負担および/または頻度における変化を予測する、請求項134に記載の非一時的コンピュータ可読記憶媒体。
- 患者の発作の負担および/または頻度が、約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、約10%、約11%、約12%、約13%、約14%、約15%、約16%、約17%、約18%、約19%、約20%、約21%、約22%、約23%、約24%、約25%、約26%、約27%、約28%、約29%、約30%、約31%、約32%、約33%、約34%、約35%、約36%、約37%、約38%、約39%、約40%、約41%、約42%、約43%、約44%、約45%、約46%、約47%、約48%、約49%、約50%、約51%、約52%、約53%、約54%、約55%、約56%、約57%、約58%、約59%、約60%、約61%、約62%、約63%、約64%、約65%、約66%、約67%、約68%、約69%、約70%、約71%、約72%、約73%、約74%、約75%、約76%、約77%、約78%、約79%、約80%、約81%、約82%、約83%、約84%、約85%、約86%、約87%、約88%、約89%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、または約100%増加または減少すると予測される、請求項138に記載の非一時的コンピュータ可読記憶媒体。
- 1つまたは複数の対照での1つまたは複数のバイオマーカーの濃度と比較した、1つまたは複数の生体サンプルでの1つまたは複数のバイオマーカーの変化した濃度が、患者がてんかん、ES、NES、NS、PNES、またはNEE処置に応答する可能性を示す、請求項134に記載の非一時的コンピュータ可読記憶媒体。
- 生体サンプルが、各バイオマーカーについて、独立して、血液サンプルである、請求項134〜140のいずれか1項に記載の非一時的コンピュータ可読記憶媒体。
- 1つまたは複数のバイオマーカーが、MIP−1BおよびMIP−5、MIP−1BおよびMMP−3、MIP−1BおよびTNF−a、エオタキシン−2およびMIP−1B、MIP−1BおよびSCF、MCP−4およびMMP−3、IL−10およびMMP−3、IL−16およびMIP−1B、MIP−1Bおよびネクチン−4、ならびにMIP−1Bおよびオステオアクチビンから選択される2つのバイオマーカーである、請求項134〜141のいずれか1項に記載の非一時的コンピュータ可読記憶媒体。
- 1つまたは複数のバイオマーカーが、IL−16、ICAM−1、およびTRAILである、請求項134〜141のいずれか1項に記載の非一時的コンピュータ可読記憶媒体。
- 1つまたは複数のバイオマーカーが、IL−16、ICAM−1、TRAIL、およびMIP−1βである、請求項134〜141のいずれか1項に記載の非一時的コンピュータ可読記憶媒体。
- 1つまたは複数のバイオマーカーが、TRAIL、ICAM−1、MCP−2、およびTNF−R1である、請求項134〜141のいずれか1項に記載の非一時的コンピュータ可読記憶媒体。
- 1つまたは複数のバイオマーカーが、IL−10、MCP−4、MMP−3、およびTNF−αである、請求項134〜141のいずれか1項に記載の非一時的コンピュータ可読記憶媒体。
- 患者が、1つまたは複数の発作を患っている、請求項125〜146のいずれか1項に記載の非一時的コンピュータ可読記憶媒体。
- 患者が、1つの発作、2つの発作、または2つより多くの発作を患っている、請求項125〜146のいずれか1項に記載の非一時的コンピュータ可読記憶媒体。
- 患者が、発作をまったく患っていない、請求項125〜146のいずれか1項に記載の非一時的コンピュータ可読記憶媒体。
- 処置レジメンが、パーセベノール、セノバメート、ガナキソロン、フェニトイン、フォスフェニトイン、ミダゾラム、プレガバリン、アセタゾールアミド、メトスクシミド、エトトイン、ピラセタム、ニトラゼパム、パラアルデヒド、スチリペントール、ビガバトリン、ブリバラセタム、ペランパネル、ルフィナミド、ルラシドンHCl、カルバマゼピン、クロバザム、クロナゼパム、ジアゼパム、ジバルプロエックス、酢酸エスリカルバゼピン、エトスクシミド、エゾガビン、フェルバメート、ガバペンチン、ラコサミド、ラモトリジン、レベチラセタム、ロラゼパム、オクスカルバゼピン、フェノバルビタール、プリミドン、チアガビン、トピラメート、バルプロ酸、ゾニサミド、カンナビスに基づく薬物、ならびに任意の薬学的に許容されるそれらの塩、プロドラッグ、および誘導体からなる群から選択される1つまたは複数の治療剤を患者に投与するステップを含む、請求項125〜149のいずれか1項に記載の非一時的コンピュータ可読記憶媒体。
- 処置レジメンが、精神療法、認知療法、行動療法、および標準的なメディカルケアのうちの1つまたは複数を患者に施すステップを含む、請求項125〜150のいずれか1項に記載の非一時的コンピュータ可読記憶媒体。
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