JP2021516695A - 腫瘍転移の薬物治療における標的、及びその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
B16(マウス黒色腫)、A375(ヒト黒色腫)及びMDA−MB−231(ヒト乳がん細胞株)のトランズウェル(Transwell)インサート実験の結果及びスクラッチアッセイの結果により、PRAK分子の欠落または発現レベルが、腫瘍細胞の体外での遊走能を大幅に低下させるが、腫瘍細胞の増殖(MTS試験)及びアポトーシス(annexin V−7−AAD複合染色)に影響を及ぼさないことが証明された。
A)B16皮下注射モデル(s.c.)の結果は、PRAKノックアウト/ノックダウンまたは阻害剤の使用が、インサイチュにある腫瘍細胞の成長に影響を及ぼさず、その腫瘍の成長曲線及び最終的な腫瘍の大きさ/重量が、野生型群または阻害剤非使用群と明らかな差がないことを示した。
A)RNA−seqのビッグデータ分析によると、PRAKの発現は、酸素不足及びレドックス関連経路と密接に関連する。
本発明は、腫瘍細胞の転移を効果的に抑制できる標的PRAKを提供し、そのメカニズムを検討した。その結果、PRAKの酵素活性を低下させ、またはPRAKの発現レベルを低下させることにより、腫瘍細胞の遊走能を低下させることができ、そしてmTORの活性、HIF1α、MMP2及び/またはEMTにかかわる分子の発現及び/または機能を制御することにより、腫瘍細胞の転移に対する抑制または予防を達成できることを見出した。
本実施例は、マウス黒色腫を例として、PRAKのB16−F10の体外増殖、体外生存、浸潤能、インサイチュにある腫瘍の成長及び初期の肺への定着に対する影響を説明するためのものである。
1、体外増殖及び生存に対する影響
実験ステップ:
MTS:同じ数量のPRAK WT及びKO細胞を96ウェルプレートに蒔き、付着後、異なる時点でCell Titer 96 Aqueous細胞増殖検出液を加え、37℃で1〜4時間インキュベートした後、490nmの吸光度値を測定し、細胞増殖曲線を作成した。
実験ステップ:
スクラッチアッセイ:同じ数のPRAK WT及びKO細胞を12ウェルプレートに蒔き、付着後、ピペットチップでウェルプレートの中心にひっかき傷をつけ、0.1%FBS培地に変更して培養し、24h後、創傷癒合の様子を比較した。同様に、異なる濃度のPRAK阻害剤の創傷癒合に対する影響を比較することもできる。
実験ステップ:6−8週齢のC57BL/6雌マウス(市販により入手でき、例えばCharles Riverから購入できる。)を選択して実験を行い、対数増殖期にあるB16−F10細胞を消化し、PBSで2回洗い、計数した後、PBSで再懸濁することによって細胞の懸濁液の濃度を1.5×106/mlに調整した。腫瘍細胞を、細胞懸濁液200μL/匹で、マウスの側肋骨部に皮下接種し、前記細胞懸濁液200μLは3×105個の細胞を含有する。薬物投与群では、PRAK阻害剤を2mg/kg/dで腹腔内注射した。
実験ステップ:6−8週齢のC57BL/6雌マウスを選択して実験を行い、対数増殖期にあるB16−F10細胞を消化し、PBSで2回洗い、計数した後、PBSで再懸濁することによって細胞の懸濁液の濃度を5×105/mlに調整した。腫瘍細胞を尾静脈内注射でマウスに注入し、1匹あたりに、細胞懸濁液200μL、細胞5×105個を注入した。15日後、マウスを殺し、肺を摘出して、肺表面の腫瘍・結節の数を計数した。薬物投与群を、0−4日間投与または5−15日間投与に分け、投与方法はPRAK阻害剤を2mg/kg/dで腹腔内注射するにした。
1、図1に示すように、PRAKノックアウト及びPRAK阻害剤はB16−F10の増殖に明らかな影響を及ぼさなかった。
本実施例は、ヒト黒色腫を例として、PRAKのA375の浸潤能及び肺への定着能に対する影響を説明するためのものである。
B16−F10をA375に置き換え、PRAKノックダウンにshRNAトランスフェクションを使用し、体内接種を受けるレシピエントマウスをScid−Beigeとした(市販により入手でき、例えばCharles Riverから購入できる。)こと以外は、実施例1と同様にした。
1、図8に示すように、PRAKノックダウン及びPRAK阻害剤はA375の浸潤能を明らかに阻害した。
本実施例は、ヒト乳がん細胞株を例として、PRAKのMDA−MB−231の浸潤能及び肺への定着能に対する影響を説明するためのものである。
実験ステップ:6−8週齢のSCID Beige雌マウスを選択して実験を行い、対数増殖期にある野生型またはPRAK shRNAでトランスフェクションされたMDA−MB−231細胞を消化し、PBSで2回洗い、計数した後、PBSで再懸濁することによって細胞の懸濁液の濃度を2.5×106/mlに調整した。腫瘍細胞を尾静脈内注射でマウスに注入し、1匹あたりに、細胞懸濁液200μL、細胞5×105個を注入した。IVIS Spectrum小動物生体イメージングシステムでマウスの肺腫瘍細胞の成長をモニターし、21日後、マウスを殺し、肺を摘出して、肺表面の腫瘍・結節の数を計数した。薬物投与群では、最初の5日間にPRAK阻害剤を2mg/kg/dで腹腔内注射した。
1、図10に示すように、PRAKノックダウン及びPRAK阻害剤は、MDA−MB−231の浸潤能を明らかに阻害した。
本実施例は、MMTV−PyMT自然発症乳がんマウスを例として、PRAKの自然発症乳がんの肺転移に対する影響を説明するためのものである。
1、マウスの原発性乳腺腫瘍の発生及び成長に対する影響
MMTV−PyMTマウスとPRAKマウスを交配させることにより、MMTV−PRAK WT及びMMTV−PRAKノックダウンマウスを獲得し、8−10週目から乳腺部位における腫瘍の発生を観察した。別の群であるMMTV−PRAK WTマウスに対しては、PRAK阻害剤(1mg/kg)を12週目から1日おきに投与した。15週目に、マウスを殺し、乳腺における腫瘍・結節の数を計数して重量を測定するとともに、肺の腫瘍・結節の数を計数した。
実験ステップ:マウスの乳腺のインサイチュにある腫瘍を摘出し、細切にして、DNA酵素およびコラゲナーゼで消化し、密度勾配遠心法によって腫瘍細胞を分離して、MTS分析及びAnnexinV/7−AAD染色を行った。
1、図12に示すように、PRAKノックアウト及びPRAK阻害剤は、自然発症乳腺腫瘍の発生率及び成長に明らかな影響を及ぼさなった。
本実施例は、PRAKノックアウトのB16−F10細胞株のトランスクリプトームに対する影響を説明するためのものである。
1、PRAK WT及びPRAKノックアウトのB16−F10細胞のRNAをそれぞれ抽出し、RNA seqを行い、得られた発現変動遺伝子をGO経路エンリッチメントによって解析した。
1、図16に示すように、野生型と比べ、PRAKノックアウト後の発現変動遺伝子は、大部分の発現がダウンレギュレートされ、ほんの一部の発現がアップレギュレートされた。
本実施例は、PRAKのHIF1α、MMP2及び/またはEMTにかかわる分子の発現及び機能に対する影響を説明するためのものである。
Western Blot法で、PRAKノックアウト及びPRAK阻害剤で処理された各分子のタンパク質レベルの変化を測定した。
1、図18に示すように、PRAKノックアウト及びPRAK阻害剤は、B16−F10細胞株のHIF1α及びMMP2の発現レベルを顕著的に低下させることができた。
本実施例は、PRAKのmTOR関連分子の発現に対する影響を説明するためのものである。
Western Blot法で、PRAKノックアウト及びPRAK阻害剤で処理された各分子のタンパク質のリン酸化レベルの変化を測定した。
図20に示すように、PRAKノックアウト及びPRAK阻害剤で処理された後、mTOR経路の関連分子のリン酸化レベルはダウンレギュレートされた。
本実施例は、PRAKと肺がん患者の腫瘍の転移能との相関を説明するためのものである。
1、肺腺がんや肺扁平上皮がんの患者の腫瘍標本を収集し、PRAKの発現に対してmRNAレベルを測定し、術後フォローアップに基づき、遠隔転移のない群(N)と遠隔転移のある群(T)に分け、その結果に対して統計分析を実行した。
1、図21に示すように、遠隔転移のない患者と比べ、遠隔転移のある患者の腫瘍サンプルにおけるPRAK発現は比較的に高い。
Claims (10)
- PRAKの薬物標的としての、腫瘍細胞の転移を抑制または予防する薬物のスクリーニングにおける使用。
- PRAKの阻害剤の、腫瘍細胞の転移を抑制または予防する薬物の製造における使用。
- 前記阻害剤が、PRAKの発現レベルを低下させ、またはPRAKの生物活性を阻害することにより、細胞の遊走、HIF1α、MMP2及び/またはEMTにかかわる分子の発現及び/または機能を制御し、腫瘍細胞の転移の抑制または予防を実現することを特徴とする請求項2に記載の使用。
- 前記阻害剤が、PRAKの発現レベルを低下させ、またはPRAKの生物活性を阻害することにより、mTOR及びその基質の発現を制御し、さらにHIF1αタンパクの発現を制御することを特徴とする請求項3に記載の使用。
- 活性成分が、PRAKの発現レベルを低下させ、またはPRAKの生物活性を阻害できることを特徴とする腫瘍細胞の転移を抑制または予防する薬物。
- 前記薬物が、化学薬品、生物高分子、ポリペプチド、一本鎖抗体、アンチセンスオリゴヌクレオチド、低分子ヘアピン型RNA、低分子干渉RNA、ゲノム編集システムであってもよいことを特徴とする請求項5に記載の薬物。
- 前記薬物が、[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン化合物またはその医薬として許容し得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、及びその立体異性体、同位体変異体と互変異性体を含むことを特徴とする請求項6に記載の薬物。
- 前記薬物が、イミダゾ[1,2−a]ピラジン化合物またはその医薬として許容し得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、及びその立体異性体、同位体変異体と互変異性体を含むことを特徴とする請求項6に記載の薬物。
- 活性成分が、PRAKの発現レベルを低下させ、またはPRAKの生物活性を阻害できることを特徴とする、HIF1α、MMP2及び/またはEMTにかかわる分子の発現及び/または機能を制御する薬物。
- 活性成分が、PRAKの発現レベルを低下させ、またはPRAKの生物活性を阻害できることを特徴とする、mTORの活性を制御する薬物。
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NATURE CELL BIOLOGY, vol. 13(3), JPN6021040697, 2011, pages 263 - 272, ISSN: 0004618365 * |
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