JP2021512889A - ソマトスタチンモジュレーターおよびその使用 - Google Patents
ソマトスタチンモジュレーターおよびその使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2021512889A JP2021512889A JP2020542437A JP2020542437A JP2021512889A JP 2021512889 A JP2021512889 A JP 2021512889A JP 2020542437 A JP2020542437 A JP 2020542437A JP 2020542437 A JP2020542437 A JP 2020542437A JP 2021512889 A JP2021512889 A JP 2021512889A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- benzodiazole
- fluoro
- pyridin
- pyridine
- substituted
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 title abstract description 23
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 title abstract description 22
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 title abstract description 22
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 title abstract description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 433
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 88
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 87
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 73
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 38
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 32
- 230000008901 benefit Effects 0.000 claims abstract description 10
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 claims abstract description 10
- -1 Cyclopropyloxy, Cyclobutyloxy, Cyclopentyloxy, Oxetanyloxy, Tetrahydrofuranyloxy, Tetrahydropyranyloxy, Azetidinyl Chemical group 0.000 claims description 458
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 188
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 153
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 134
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 97
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzenecarbonitrile Natural products N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 96
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 83
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 77
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 61
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 54
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 47
- 108050001286 Somatostatin Receptor Proteins 0.000 claims description 41
- 102000011096 Somatostatin receptor Human genes 0.000 claims description 39
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 39
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 39
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 38
- 125000006716 (C1-C6) heteroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 37
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 37
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 36
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 35
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 35
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 35
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 33
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 30
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 29
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 27
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 24
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 24
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 24
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 24
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 21
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 claims description 20
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 claims description 20
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 15
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 claims description 14
- 125000002733 (C1-C6) fluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000001620 monocyclic carbocycle group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 13
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 13
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 13
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 12
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 11
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N mono-methylamine Natural products NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 9
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 9
- NGXSWUFDCSEIOO-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-3-amine Chemical compound NC1CCNC1 NGXSWUFDCSEIOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 208000033066 hyperinsulinemic hypoglycemia Diseases 0.000 claims description 8
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 6
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 6
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 6
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004399 C1-C4 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 5
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- PEKSFTWITUWNKO-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(4,6-difluoro-1H-benzimidazol-2-yl)-5-(3-fluoro-5-methylphenyl)pyridin-4-yl]pyrrolidin-3-amine Chemical compound FC1=CC(=CC=2NC(=NC=21)C=1C=NC=C(C=1N1CC(CC1)N)C1=CC(=CC(=C1)C)F)F PEKSFTWITUWNKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JFSILHPXTSLHJE-KRWDZBQOSA-N 3-[4-[(3S)-3-aminopyrrolidin-1-yl]-5-(4-chloro-1-methylbenzimidazol-2-yl)pyridin-3-yl]benzonitrile Chemical compound N[C@@H]1CN(CC1)C1=C(C=NC=C1C1=NC2=C(N1C)C=CC=C2Cl)C=1C=C(C#N)C=CC=1 JFSILHPXTSLHJE-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 4
- UJNUFHFWKHCQNO-KRWDZBQOSA-N 3-[4-[(3S)-3-aminopyrrolidin-1-yl]-5-(7-fluoro-4-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)pyridin-3-yl]-5-fluorobenzonitrile Chemical compound CC1=C2N=C(NC2=C(F)C=C1)C1=CN=CC(C2=CC(F)=CC(=C2)C#N)=C1N1CC[C@H](N)C1 UJNUFHFWKHCQNO-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims description 4
- YTEIHWVCQJZNEN-UHFFFAOYSA-N 3-pyridin-4-ylpyridine Chemical compound C1=CN=CC(C=2C=CN=CC=2)=C1 YTEIHWVCQJZNEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- RCEZPGUANWCWRX-SFHVURJKSA-N 3-[4-[(3S)-3-aminopyrrolidin-1-yl]-5-[4-(hydroxymethyl)-1H-benzimidazol-2-yl]pyridin-3-yl]benzonitrile Chemical compound N[C@H]1CCN(C1)C1=C(C=NC=C1C1=NC2=CC=CC(CO)=C2N1)C1=CC=CC(=C1)C#N RCEZPGUANWCWRX-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000006210 lotion Substances 0.000 claims description 3
- KNURDJSPJNPJSP-OAHLLOKOSA-N (3R)-1-[3-(3-chloro-5-fluorophenyl)-5-(4-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl)pyridin-4-yl]pyrrolidin-3-amine Chemical compound N[C@@H]1CCN(C1)C1=C(C=NC=C1C1=NC2=C(F)C=CC=C2N1)C1=CC(Cl)=CC(F)=C1 KNURDJSPJNPJSP-OAHLLOKOSA-N 0.000 claims description 2
- LZWOSTYOXLEYKD-GOSISDBHSA-N (3R)-1-[3-(4-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-5-(3-methylphenyl)pyridin-4-yl]pyrrolidin-3-amine Chemical compound CC1=CC=CC(=C1)C1=CN=CC(C2=NC3=C(C)C=CC=C3N2)=C1N1CC[C@@H](N)C1 LZWOSTYOXLEYKD-GOSISDBHSA-N 0.000 claims description 2
- KNURDJSPJNPJSP-HNNXBMFYSA-N (3S)-1-[3-(3-chloro-5-fluorophenyl)-5-(4-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl)pyridin-4-yl]pyrrolidin-3-amine Chemical compound N[C@H]1CCN(C1)C1=C(C=NC=C1C1=NC2=C(F)C=CC=C2N1)C1=CC(Cl)=CC(F)=C1 KNURDJSPJNPJSP-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 2
- ZUVRJTOALGTZKB-KRWDZBQOSA-N (3S)-1-[3-(3-chloro-5-fluorophenyl)-5-(4-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)pyridin-4-yl]pyrrolidin-3-amine Chemical compound ClC=1C=C(C=C(C=1)F)C=1C=NC=C(C=1N1C[C@H](CC1)N)C1=NC2=C(N1)C=CC=C2C ZUVRJTOALGTZKB-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 2
- JRCVPWCSSLUKSY-INIZCTEOSA-N (3S)-1-[3-(3-chloro-5-fluorophenyl)-5-(6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl)pyridin-4-yl]pyrrolidin-3-amine Chemical compound ClC=1C=C(C=C(C=1)F)C=1C=NC=C(C=1N1C[C@H](CC1)N)C1=NC2=C(N1)C=C(C=C2)F JRCVPWCSSLUKSY-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 2
- ZQUKDBGSHPJGMN-INIZCTEOSA-N (3S)-1-[3-(3-chloro-5-fluorophenyl)-5-(6-methoxy-1H-benzimidazol-2-yl)pyridin-4-yl]pyrrolidin-3-amine Chemical compound COC1=CC=C2NC(=NC2=C1)C1=CN=CC(C2=CC(Cl)=CC(F)=C2)=C1N1CC[C@H](N)C1 ZQUKDBGSHPJGMN-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 2
- SLUJGFNBZQEPDA-KRWDZBQOSA-N (3S)-1-[3-(3-chloro-5-fluorophenyl)-5-(6-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)pyridin-4-yl]pyrrolidin-3-amine Chemical compound CC1=CC=C2NC(=NC2=C1)C1=CN=CC(C2=CC(Cl)=CC(F)=C2)=C1N1CC[C@H](N)C1 SLUJGFNBZQEPDA-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 2
- JNHQPBVZDHZQGW-KRWDZBQOSA-N (3S)-1-[3-(3-fluoro-5-methoxyphenyl)-5-(4-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)pyridin-4-yl]pyrrolidin-3-amine Chemical compound COC1=CC(=CC(F)=C1)C1=C(N2CC[C@H](N)C2)C(=CN=C1)C1=NC2=C(C)C=CC=C2N1 JNHQPBVZDHZQGW-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 2
- XKSDARXKZBZUHZ-SFHVURJKSA-N (3S)-1-[3-(3-fluoro-5-methylphenyl)-5-(4-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)pyridin-4-yl]pyrrolidin-3-amine Chemical compound CC1=CC(=CC(F)=C1)C1=C(N2CC[C@H](N)C2)C(=CN=C1)C1=NC2=C(C)C=CC=C2N1 XKSDARXKZBZUHZ-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 2
- MJDNNMGBJURKJT-INIZCTEOSA-N (3S)-1-[3-(4-chloro-1H-benzimidazol-2-yl)-5-(3-fluoro-5-methylphenyl)pyridin-4-yl]pyrrolidin-3-amine Chemical compound CC1=CC(=CC(F)=C1)C1=CN=CC(C2=NC3=CC=CC(Cl)=C3N2)=C1N1CC[C@H](N)C1 MJDNNMGBJURKJT-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 2
- JICIJPWGXWQZJA-QHCPKHFHSA-N (3S)-1-[3-(4-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl)-5-(2-methoxypyridin-4-yl)pyridin-4-yl]-3-methylpyrrolidin-3-amine Chemical compound COC1=NC=CC(=C1)C1=C(N2CC[C@](C)(N)C2)C(=CN=C1)C1=NC2=C(F)C=CC=C2N1 JICIJPWGXWQZJA-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims description 2
- XUSOHRPGWULAEH-HNNXBMFYSA-N (3S)-1-[3-(4-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl)-5-(2-methylpyridin-4-yl)pyridin-4-yl]pyrrolidin-3-amine Chemical compound FC1=CC=CC=2NC(=NC=21)C=1C(=C(C=NC=1)C1=CC(=NC=C1)C)N1C[C@H](CC1)N XUSOHRPGWULAEH-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 2
- VFLKUTDOBPKJLJ-INIZCTEOSA-N (3S)-1-[3-(4-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl)-5-(3-fluoro-5-methylphenyl)pyridin-4-yl]pyrrolidin-3-amine Chemical compound FC1=CC=CC=2NC(=NC=21)C=1C=NC=C(C=1N1C[C@H](CC1)N)C1=CC(=CC(=C1)C)F VFLKUTDOBPKJLJ-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 2
- SWHOESOEJKVUDO-HNNXBMFYSA-N (3S)-1-[3-(4-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl)-5-(3-methylsulfonylphenyl)pyridin-4-yl]pyrrolidin-3-amine Chemical compound FC1=CC=CC=2NC(=NC=21)C=1C=NC=C(C=1N1C[C@H](CC1)N)C1=CC(=CC=C1)S(=O)(=O)C SWHOESOEJKVUDO-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 2
- XYIQEKIEWDBGHZ-QFIPXVFZSA-N (3S)-1-[3-(4-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl)-5-[2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]pyridin-4-yl]-3-methylpyrrolidin-3-amine Chemical compound C[C@]1(N)CCN(C1)C1=C(C=NC=C1C1=NC2=C(F)C=CC=C2N1)C1=CC(=NC=C1)C(F)(F)F XYIQEKIEWDBGHZ-QFIPXVFZSA-N 0.000 claims description 2
- LZWOSTYOXLEYKD-SFHVURJKSA-N (3S)-1-[3-(4-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-5-(3-methylphenyl)pyridin-4-yl]pyrrolidin-3-amine Chemical compound CC1=CC=CC=2NC(=NC=21)C=1C=NC=C(C=1N1C[C@H](CC1)N)C1=CC(=CC=C1)C LZWOSTYOXLEYKD-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 2
- LFESRXFIZMUZNU-INIZCTEOSA-N (3S)-1-[3-(6-chloro-1H-benzimidazol-2-yl)-5-(3-chloro-5-fluorophenyl)pyridin-4-yl]pyrrolidin-3-amine Chemical compound N[C@H]1CCN(C1)C1=C(C=NC=C1C1=CC(Cl)=CC(F)=C1)C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2N1 LFESRXFIZMUZNU-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 2
- UAXCRLQRTRNVQL-KRWDZBQOSA-N (3S)-1-[3-(6-chloro-1H-benzimidazol-2-yl)-5-(3-fluoro-5-methylphenyl)pyridin-4-yl]pyrrolidin-3-amine Chemical compound CC1=CC(=CC(F)=C1)C1=CN=CC(C2=NC3=CC=C(Cl)C=C3N2)=C1N1CC[C@H](N)C1 UAXCRLQRTRNVQL-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 2
- WDBOXDDMDHXRFF-KRWDZBQOSA-N (3S)-1-[3-[3-fluoro-5-(trifluoromethyl)phenyl]-5-(4-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)pyridin-4-yl]pyrrolidin-3-amine Chemical compound CC1=C2N=C(NC2=CC=C1)C1=CN=CC(C2=CC(F)=CC(=C2)C(F)(F)F)=C1N1CC[C@H](N)C1 WDBOXDDMDHXRFF-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 2
- RLYGXRDXKJSDMW-HNNXBMFYSA-N (3S)-1-[3-[4-fluoro-3-(trifluoromethoxy)phenyl]-5-(4-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)pyridin-4-yl]pyrrolidin-3-amine Chemical compound FC1=C(C=C(C=C1)C=1C=NC=C(C=1N1C[C@H](CC1)N)C1=NC2=C(N1)C=CC=C2C)OC(F)(F)F RLYGXRDXKJSDMW-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 2
- XMBFQDPNXMGESQ-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[3-(4,6-difluoro-1H-benzimidazol-2-yl)-5-(3-fluorophenyl)pyridin-4-yl]-3-methylazetidin-3-yl]ethanamine Chemical compound CC(N)C1(C)CN(C1)c1c(cncc1-c1cccc(F)c1)-c1nc2c(F)cc(F)cc2[nH]1 XMBFQDPNXMGESQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IKDGFWZWVXJQIX-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(3-chloro-5-fluorophenyl)-5-(4-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl)pyridin-4-yl]-3-methylpyrrolidin-3-amine Chemical compound ClC=1C=C(C=C(C=1)F)C=1C=NC=C(C=1N1CC(CC1)(N)C)C1=NC2=C(N1)C=CC=C2F IKDGFWZWVXJQIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YIPXKPPELHRHIR-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(4-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl)-5-(3-imidazol-1-ylphenyl)pyridin-4-yl]-3-methylpyrrolidin-3-amine Chemical compound CC1(N)CCN(C1)C1=C(C=NC=C1C1=CC(=CC=C1)N1C=CN=C1)C1=NC2=C(F)C=CC=C2N1 YIPXKPPELHRHIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KNWVKJHJEHPHQW-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(4-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl)-5-(3-methoxyphenyl)pyridin-4-yl]-3-methylpyrrolidin-3-amine Chemical compound COC1=CC=CC(=C1)C1=CN=CC(C2=NC3=C(F)C=CC=C3N2)=C1N1CCC(C)(N)C1 KNWVKJHJEHPHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KNICYBVOEFJHRF-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(4-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl)-5-(3-methylsulfonylphenyl)pyridin-4-yl]-3-methylpyrrolidin-3-amine Chemical compound CC1(N)CCN(C1)C1=C(C=NC=C1C1=CC(=CC=C1)S(C)(=O)=O)C1=NC2=C(F)C=CC=C2N1 KNICYBVOEFJHRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YRBJCSJVKIMDKF-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(4-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl)-5-(3-pyrazol-1-ylphenyl)pyridin-4-yl]-3-methylpyrrolidin-3-amine Chemical compound CC1(N)CCN(C1)C1=C(C=NC=C1C1=CC(=CC=C1)N1C=CC=N1)C1=NC2=C(F)C=CC=C2N1 YRBJCSJVKIMDKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RQAOJAOTAMDOEB-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(4-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl)-5-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]pyridin-4-yl]-3-methylpyrrolidin-3-amine Chemical compound CC1(N)CCN(C1)C1=C(C=NC=C1C1=CC(OC(F)(F)F)=CC=C1)C1=NC2=C(F)C=CC=C2N1 RQAOJAOTAMDOEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XNWIANXMRVMOOW-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3-amino-3-methylpyrrolidin-1-yl)-5-(2-cyanopyridin-4-yl)pyridin-3-yl]-1H-benzimidazole-4-carbonitrile Chemical compound CC1(N)CCN(C1)C1=C(C=NC=C1C1=NC2=C(C=CC=C2N1)C#N)C1=CC(=NC=C1)C#N XNWIANXMRVMOOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IPQJYOUGNIQUGO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3-amino-3-methylpyrrolidin-1-yl)-5-(3-cyano-4-fluorophenyl)pyridin-3-yl]-1H-benzimidazole-4-carbonitrile Chemical compound NC1(CN(CC1)C1=C(C=NC=C1C1=CC(=C(C=C1)F)C#N)C1=NC2=C(N1)C=CC=C2C#N)C IPQJYOUGNIQUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IPQJYOUGNIQUGO-VWLOTQADSA-N 2-[4-[(3S)-3-amino-3-methylpyrrolidin-1-yl]-5-(3-cyano-4-fluorophenyl)pyridin-3-yl]-1H-benzimidazole-4-carbonitrile Chemical compound C[C@]1(N)CCN(C1)C1=C(C=NC=C1C1=CC(C#N)=C(F)C=C1)C1=NC2=CC=CC(C#N)=C2N1 IPQJYOUGNIQUGO-VWLOTQADSA-N 0.000 claims description 2
- LKIOIKOIKDMFMV-VWLOTQADSA-N 2-[4-[(3S)-3-amino-3-methylpyrrolidin-1-yl]-5-(3-cyanophenyl)pyridin-3-yl]-1H-benzimidazole-4-carbonitrile Chemical compound N[C@@]1(CN(CC1)C1=C(C=NC=C1C1=CC(=CC=C1)C#N)C1=NC2=C(N1)C(=CC=C2)C#N)C LKIOIKOIKDMFMV-VWLOTQADSA-N 0.000 claims description 2
- WWTIVTCZCYMMQH-KRWDZBQOSA-N 2-[4-[(3S)-3-aminopyrrolidin-1-yl]-5-(3-chloro-5-fluorophenyl)pyridin-3-yl]-3H-benzimidazole-5-carbonitrile Chemical compound N[C@H]1CCN(C1)C1=C(C=NC=C1C1=CC(Cl)=CC(F)=C1)C1=NC2=CC(=CC=C2N1)C#N WWTIVTCZCYMMQH-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 2
- RURNCBCZDOVMQQ-KRWDZBQOSA-N 2-[4-[(3S)-3-aminopyrrolidin-1-yl]-5-(3-cyano-4-fluorophenyl)pyridin-3-yl]-1H-benzimidazole-4-carbonitrile Chemical compound N[C@@H]1CN(CC1)C1=C(C=NC=C1C1=CC(=C(C=C1)F)C#N)C1=NC2=C(N1)C=CC=C2C#N RURNCBCZDOVMQQ-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 2
- HXVZXDXGLKBBAU-INIZCTEOSA-N 2-[4-[(3S)-3-aminopyrrolidin-1-yl]-5-(3-cyanophenyl)pyridin-3-yl]-1H-benzimidazole-4-carboxylic acid Chemical compound N[C@@H]1CN(CC1)C1=C(C=NC=C1C1=CC(=CC=C1)C#N)C1=NC2=C(N1)C=CC=C2C(=O)O HXVZXDXGLKBBAU-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 2
- JHTNYXPNPZUDES-KRWDZBQOSA-N 2-[4-[(3S)-3-aminopyrrolidin-1-yl]-5-(3-cyanophenyl)pyridin-3-yl]-N-methyl-1H-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound CNC(=O)C1=C2N=C(NC2=CC=C1)C1=C(N2CC[C@H](N)C2)C(=CN=C1)C1=CC(=CC=C1)C#N JHTNYXPNPZUDES-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 2
- AFNOHWGILDVVAH-ZDUSSCGKSA-N 2-[4-[(3S)-3-aminopyrrolidin-1-yl]-5-(4-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl)pyridin-3-yl]-6-chlorobenzonitrile Chemical compound N[C@H]1CCN(C1)C1=C(C=NC=C1C1=NC2=C(F)C=CC=C2N1)C1=C(C#N)C(Cl)=CC=C1 AFNOHWGILDVVAH-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 2
- QDZZGBIMECPPGD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[3-(aminomethyl)azetidin-1-yl]-5-(3-fluoro-5-methylphenyl)pyridin-3-yl]-1H-benzimidazole-4-carbonitrile Chemical compound CC1=CC(=CC(F)=C1)C1=CN=CC(C2=NC3=C(C=CC=C3N2)C#N)=C1N1CC(CN)C1 QDZZGBIMECPPGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HEQASOZGOWSBKH-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[3-(aminomethyl)azetidin-1-yl]-5-(3-fluoro-5-methylphenyl)pyridin-3-yl]-3H-benzimidazole-5-carbonitrile Chemical compound CC1=CC(=CC(F)=C1)C1=CN=CC(C2=NC3=CC(=CC=C3N2)C#N)=C1N1CC(CN)C1 HEQASOZGOWSBKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WLLYFCFWMONUIN-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[3-(aminomethyl)azetidin-1-yl]-5-(3-fluoro-5-methylphenyl)pyridin-3-yl]-6-fluoro-1H-benzimidazole-5-carbonitrile Chemical compound CC1=CC(=CC(F)=C1)C1=CN=CC(C2=NC3=CC(C#N)=C(F)C=C3N2)=C1N1CC(CN)C1 WLLYFCFWMONUIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KNRVDTSACYOLBG-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[3-(aminomethyl)azetidin-1-yl]-5-(3-fluoro-5-methylphenyl)pyridin-3-yl]-7-fluoro-3H-benzimidazole-5-carbonitrile Chemical compound NCC1CN(C1)C1=C(C=NC=C1C1=CC(=CC(=C1)C)F)C1=NC2=C(N1)C=C(C=C2F)C#N KNRVDTSACYOLBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BGRLDEDHBRUVJQ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(3-amino-3-methylpyrrolidin-1-yl)-5-(4-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl)pyridin-3-yl]-5-fluorobenzamide Chemical compound NC1(CN(CC1)C1=C(C=NC=C1C1=NC2=C(N1)C=CC=C2F)C=1C=C(C(=O)N)C=C(C=1)F)C BGRLDEDHBRUVJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FJEFPZRBPUXQSU-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(3-amino-3-methylpyrrolidin-1-yl)-5-(4-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl)pyridin-3-yl]-5-fluorobenzonitrile Chemical compound CC1(N)CCN(C1)C1=C(C=NC=C1C1=NC2=C(F)C=CC=C2N1)C1=CC(F)=CC(=C1)C#N FJEFPZRBPUXQSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XRKXSJSJOICDAY-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(3-amino-3-methylpyrrolidin-1-yl)-5-(4-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl)pyridin-3-yl]-N,N-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC(=CC=C1)C1=C(N2CCC(C)(N)C2)C(=CN=C1)C1=NC2=C(F)C=CC=C2N1 XRKXSJSJOICDAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HVTJYSCYMFYVDP-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(3-amino-3-methylpyrrolidin-1-yl)-5-(4-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl)pyridin-3-yl]-N-methylbenzamide Chemical compound NC1(CN(CC1)C1=C(C=NC=C1C1=NC2=C(N1)C=CC=C2F)C=1C=C(C(=O)NC)C=CC=1)C HVTJYSCYMFYVDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RWKREBASWIVRFR-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(3-amino-3-methylpyrrolidin-1-yl)-5-(4-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl)pyridin-3-yl]benzonitrile Chemical compound NC1(CN(CC1)C1=C(C=NC=C1C1=NC2=C(N1)C=CC=C2F)C=1C=C(C#N)C=CC=1)C RWKREBASWIVRFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PMSOMRFBAIJDBB-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(3-amino-3-methylpyrrolidin-1-yl)-5-(4-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)pyridin-3-yl]-5-fluorobenzamide Chemical compound NC1(CN(CC1)C1=C(C=NC=C1C1=NC2=C(N1)C=CC=C2C)C=1C=C(C(=O)N)C=C(C=1)F)C PMSOMRFBAIJDBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RWKREBASWIVRFR-DEOSSOPVSA-N 3-[4-[(3S)-3-amino-3-methylpyrrolidin-1-yl]-5-(4-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl)pyridin-3-yl]benzonitrile Chemical compound C[C@]1(N)CCN(C1)C1=C(C=NC=C1C1=NC2=C(F)C=CC=C2N1)C1=CC=CC(=C1)C#N RWKREBASWIVRFR-DEOSSOPVSA-N 0.000 claims description 2
- XIJSGJGCVCMVHD-SFHVURJKSA-N 3-[4-[(3S)-3-aminopyrrolidin-1-yl]-5-(1-ethyl-4-fluorobenzimidazol-2-yl)pyridin-3-yl]-5-fluorobenzonitrile Chemical compound CCN1C2=CC=CC(F)=C2N=C1C1=CN=CC(C2=CC(F)=CC(=C2)C#N)=C1N1CC[C@H](N)C1 XIJSGJGCVCMVHD-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 2
- TVTVHNDUQZBQEO-SFHVURJKSA-N 3-[4-[(3S)-3-aminopyrrolidin-1-yl]-5-(1-ethyl-4-fluorobenzimidazol-2-yl)pyridin-3-yl]benzonitrile Chemical compound CCN1C2=CC=CC(F)=C2N=C1C1=CN=CC(C2=CC=CC(=C2)C#N)=C1N1CC[C@H](N)C1 TVTVHNDUQZBQEO-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 2
- GRKKNTKHFUVIKT-SFHVURJKSA-N 3-[4-[(3S)-3-aminopyrrolidin-1-yl]-5-(1-methylbenzimidazol-2-yl)pyridin-3-yl]-5-fluorobenzonitrile Chemical compound N[C@@H]1CN(CC1)C1=C(C=NC=C1C1=NC2=C(N1C)C=CC=C2)C=1C=C(C#N)C=C(C=1)F GRKKNTKHFUVIKT-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 2
- WUQRTBNIRKGPSI-KRWDZBQOSA-N 3-[4-[(3S)-3-aminopyrrolidin-1-yl]-5-(1H-benzimidazol-2-yl)pyridin-3-yl]-5-fluorobenzonitrile Chemical compound N[C@H]1CCN(C1)C1=C(C=NC=C1C1=NC2=CC=CC=C2N1)C1=CC(F)=CC(=C1)C#N WUQRTBNIRKGPSI-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 2
- NONUQHZRSSKBIT-INIZCTEOSA-N 3-[4-[(3S)-3-aminopyrrolidin-1-yl]-5-(4-bromo-1H-benzimidazol-2-yl)pyridin-3-yl]benzonitrile Chemical compound N[C@H]1CCN(C1)C1=C(C=NC=C1C1=NC2=C(Br)C=CC=C2N1)C1=CC=CC(=C1)C#N NONUQHZRSSKBIT-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 2
- FISRMKVXFMAMPQ-KRWDZBQOSA-N 3-[4-[(3S)-3-aminopyrrolidin-1-yl]-5-(4-chloro-1-methylbenzimidazol-2-yl)pyridin-3-yl]-5-fluorobenzonitrile Chemical compound N[C@@H]1CN(CC1)C1=C(C=NC=C1C1=NC2=C(N1C)C=CC=C2Cl)C=1C=C(C#N)C=C(C=1)F FISRMKVXFMAMPQ-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 2
- PANOLJWIMSTRFL-INIZCTEOSA-N 3-[4-[(3S)-3-aminopyrrolidin-1-yl]-5-(4-chloro-1H-benzimidazol-2-yl)pyridin-3-yl]-5-fluorobenzonitrile Chemical compound N[C@H]1CCN(C1)C1=C(C=NC=C1C1=NC2=C(Cl)C=CC=C2N1)C1=CC(F)=CC(=C1)C#N PANOLJWIMSTRFL-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 2
- OXXIAXBWBQNQRD-IBGZPJMESA-N 3-[4-[(3S)-3-aminopyrrolidin-1-yl]-5-(4-ethyl-1H-benzimidazol-2-yl)pyridin-3-yl]benzonitrile Chemical compound CCC1=C2N=C(NC2=CC=C1)C1=CN=CC(C2=CC=CC(=C2)C#N)=C1N1CC[C@H](N)C1 OXXIAXBWBQNQRD-IBGZPJMESA-N 0.000 claims description 2
- IHWDQDKNSRSGSZ-IBGZPJMESA-N 3-[4-[(3S)-3-aminopyrrolidin-1-yl]-5-(4-ethynyl-1H-benzimidazol-2-yl)pyridin-3-yl]benzonitrile Chemical compound N[C@H]1CCN(C1)C1=C(C=NC=C1C1=NC2=C(C=CC=C2N1)C#C)C1=CC=CC(=C1)C#N IHWDQDKNSRSGSZ-IBGZPJMESA-N 0.000 claims description 2
- ICHBNQXFUJASEL-KRWDZBQOSA-N 3-[4-[(3S)-3-aminopyrrolidin-1-yl]-5-(4-fluoro-1-methylbenzimidazol-2-yl)pyridin-3-yl]benzonitrile Chemical compound CN1C2=CC=CC(F)=C2N=C1C1=CN=CC(C2=CC=CC(=C2)C#N)=C1N1CC[C@H](N)C1 ICHBNQXFUJASEL-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 2
- GUQHCIFRLUTGNQ-LBPRGKRZSA-N 3-[4-[(3S)-3-aminopyrrolidin-1-yl]-5-(4-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl)pyridin-3-yl]-2,6-difluorobenzonitrile Chemical compound N[C@H]1CCN(C1)C1=C(C=NC=C1C1=NC2=C(F)C=CC=C2N1)C1=CC=C(F)C(C#N)=C1F GUQHCIFRLUTGNQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 2
- ANZSJKDFFOVAOI-AWEZNQCLSA-N 3-[4-[(3S)-3-aminopyrrolidin-1-yl]-5-(4-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl)pyridin-3-yl]-2-fluorobenzonitrile Chemical compound N[C@H]1CCN(C1)C1=C(C=NC=C1C1=NC2=C(F)C=CC=C2N1)C1=CC=CC(C#N)=C1F ANZSJKDFFOVAOI-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 2
- PHSZRKAVRIBQBN-INIZCTEOSA-N 3-[4-[(3S)-3-aminopyrrolidin-1-yl]-5-(4-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl)pyridin-3-yl]-5-chlorobenzonitrile Chemical compound N[C@H]1CCN(C1)C1=C(C=NC=C1C1=NC2=C(F)C=CC=C2N1)C1=CC(Cl)=CC(=C1)C#N PHSZRKAVRIBQBN-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 2
- AYODVTGZTHONMD-HNNXBMFYSA-N 3-[4-[(3S)-3-aminopyrrolidin-1-yl]-5-(4-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl)pyridin-3-yl]-5-fluorobenzamide Chemical compound N[C@H]1CCN(C1)C1=C(C=NC=C1C1=NC2=C(F)C=CC=C2N1)C1=CC(F)=CC(=C1)C(N)=O AYODVTGZTHONMD-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 2
- QNRAATFNBCBMPO-INIZCTEOSA-N 3-[4-[(3S)-3-aminopyrrolidin-1-yl]-5-(4-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl)pyridin-3-yl]-5-fluorobenzonitrile Chemical compound N[C@H]1CCN(C1)C1=C(C=NC=C1C1=NC2=C(F)C=CC=C2N1)C1=CC(F)=CC(=C1)C#N QNRAATFNBCBMPO-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 2
- OCJHZLPOCXOFRQ-AWEZNQCLSA-N 3-[4-[(3S)-3-aminopyrrolidin-1-yl]-5-(4-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl)pyridin-3-yl]-5-fluorophenol Chemical compound N[C@H]1CCN(C1)C1=C(C=NC=C1C1=NC2=C(F)C=CC=C2N1)C1=CC(F)=CC(O)=C1 OCJHZLPOCXOFRQ-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 2
- IYRKHMONMSFYSC-INIZCTEOSA-N 3-[4-[(3S)-3-aminopyrrolidin-1-yl]-5-(4-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl)pyridin-3-yl]benzonitrile Chemical compound N[C@H]1CCN(C1)C1=C(C=NC=C1C1=NC2=C(F)C=CC=C2N1)C1=CC=CC(=C1)C#N IYRKHMONMSFYSC-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 2
- OZKVNEVZCAUBCZ-KRWDZBQOSA-N 3-[4-[(3S)-3-aminopyrrolidin-1-yl]-5-(4-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)pyridin-3-yl]-5-fluorobenzamide Chemical compound CC1=C2N=C(NC2=CC=C1)C1=CN=CC(C2=CC(F)=CC(=C2)C(N)=O)=C1N1CC[C@H](N)C1 OZKVNEVZCAUBCZ-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 2
- UTCVPVMMHVQGPZ-SFHVURJKSA-N 3-[4-[(3S)-3-aminopyrrolidin-1-yl]-5-(4-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)pyridin-3-yl]-5-fluorobenzonitrile Chemical compound CC1=C2N=C(NC2=CC=C1)C1=CN=CC(C2=CC(F)=CC(=C2)C#N)=C1N1CC[C@H](N)C1 UTCVPVMMHVQGPZ-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 2
- YQBFJDSGILSVCW-SFHVURJKSA-N 3-[4-[(3S)-3-aminopyrrolidin-1-yl]-5-(4-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)pyridin-3-yl]benzonitrile Chemical compound CC1=C2N=C(NC2=CC=C1)C1=CN=CC(C2=CC=CC(=C2)C#N)=C1N1CC[C@H](N)C1 YQBFJDSGILSVCW-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 2
- OHIVHPMPIJZAMU-IBGZPJMESA-N 3-[4-[(3S)-3-aminopyrrolidin-1-yl]-5-(4-methyl-1H-indol-2-yl)pyridin-3-yl]-5-fluorobenzonitrile Chemical compound N[C@@H]1CN(CC1)C1=C(C=NC=C1C=1NC2=CC=CC(=C2C=1)C)C=1C=C(C#N)C=C(C=1)F OHIVHPMPIJZAMU-IBGZPJMESA-N 0.000 claims description 2
- NWJHUIUKWIDBNZ-KRWDZBQOSA-N 3-[4-[(3S)-3-aminopyrrolidin-1-yl]-5-(5-fluoro-4-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)pyridin-3-yl]-5-fluorobenzonitrile Chemical compound CC1=C2N=C(NC2=CC=C1F)C1=CN=CC(C2=CC(F)=CC(=C2)C#N)=C1N1CC[C@H](N)C1 NWJHUIUKWIDBNZ-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 2
- VBCIVKWAFWVSEB-KRWDZBQOSA-N 3-[4-[(3S)-3-aminopyrrolidin-1-yl]-5-(6-chloro-1H-benzimidazol-2-yl)pyridin-3-yl]-5-fluorobenzonitrile Chemical compound N[C@H]1CCN(C1)C1=C(C=NC=C1C1=NC2=CC=C(Cl)C=C2N1)C1=CC(F)=CC(=C1)C#N VBCIVKWAFWVSEB-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 2
- OEYXVRHHVPPZDZ-SFHVURJKSA-N 3-[4-[(3S)-3-aminopyrrolidin-1-yl]-5-(6-fluoro-4-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)pyridin-3-yl]-5-fluorobenzonitrile Chemical compound CC1=C2N=C(NC2=CC(F)=C1)C1=CN=CC(C2=CC(F)=CC(=C2)C#N)=C1N1CC[C@H](N)C1 OEYXVRHHVPPZDZ-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 2
- WGIBQFGWTMBHJV-KRWDZBQOSA-N 3-[4-[(3S)-3-aminopyrrolidin-1-yl]-5-(7-fluoro-1-methylbenzimidazol-2-yl)pyridin-3-yl]benzonitrile Chemical compound CN1C(=NC2=CC=CC(F)=C12)C1=CN=CC(C2=CC=CC(=C2)C#N)=C1N1CC[C@H](N)C1 WGIBQFGWTMBHJV-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 2
- DWKVCIJMEJZSQN-INIZCTEOSA-N 3-[4-[(3S)-3-aminopyrrolidin-1-yl]-5-(7-fluoro-4-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)pyridin-3-yl]-5-fluorobenzamide Chemical compound CC1=C2N=C(NC2=C(F)C=C1)C1=CN=CC(C2=CC(F)=CC(=C2)C(N)=O)=C1N1CC[C@H](N)C1 DWKVCIJMEJZSQN-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 2
- OHQQNZHPDPITLY-KRWDZBQOSA-N 3-[4-[(3S)-3-aminopyrrolidin-1-yl]-5-(7-fluoro-4-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)pyridin-3-yl]benzonitrile Chemical compound CC1=C2N=C(NC2=C(F)C=C1)C1=CN=CC(C2=CC=CC(=C2)C#N)=C1N1CC[C@H](N)C1 OHQQNZHPDPITLY-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 2
- WARRPZOKAHJEJN-FQEVSTJZSA-N 3-[4-[(3S)-3-aminopyrrolidin-1-yl]-5-(7-methyl-1H-indol-2-yl)pyridin-3-yl]-5-fluorobenzonitrile Chemical compound N[C@@H]1CN(CC1)C1=C(C=NC=C1C=1NC2=C(C=CC=C2C=1)C)C=1C=C(C#N)C=C(C=1)F WARRPZOKAHJEJN-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 2
- KVJHWQQAIRFGNL-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[3-amino-3-(trifluoromethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-(4-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl)pyridin-3-yl]-5-fluorobenzonitrile Chemical compound NC1(CCN(C1)C1=C(C=NC=C1C1=NC2=C(F)C=CC=C2N1)C1=CC(F)=CC(=C1)C#N)C(F)(F)F KVJHWQQAIRFGNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OXHFCAIOODMINV-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[3-amino-4-(trifluoromethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-(4-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl)pyridin-3-yl]benzonitrile Chemical compound NC1CN(CC1C(F)(F)F)C1=C(C=NC=C1C1=NC2=C(F)C=CC=C2N1)C1=CC=CC(=C1)C#N OXHFCAIOODMINV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QAVULCRFSRRZRB-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(3-amino-3-methylpyrrolidin-1-yl)-5-(4-chloro-1H-benzimidazol-2-yl)pyridin-3-yl]pyridine-2-carbonitrile Chemical compound NC1(CN(CC1)C1=C(C=NC=C1C1=NC2=C(N1)C=CC=C2Cl)C1=CC(=NC=C1)C#N)C QAVULCRFSRRZRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VWBJYMFKUTZDMX-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(3-amino-3-methylpyrrolidin-1-yl)-5-(4-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl)pyridin-3-yl]pyridin-2-amine Chemical compound NC1(CN(CC1)C1=C(C=NC=C1C1=NC2=C(N1)C=CC=C2F)C1=CC(=NC=C1)N)C VWBJYMFKUTZDMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PDDCYDRYZNMDCN-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(3-amino-3-methylpyrrolidin-1-yl)-5-(4-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl)pyridin-3-yl]pyridine-2-carbonitrile Chemical compound CC1(N)CCN(C1)C1=C(C=NC=C1C1=NC2=C(F)C=CC=C2N1)C1=CC(=NC=C1)C#N PDDCYDRYZNMDCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LXJXPVBAJGKDSA-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(3-amino-3-methylpyrrolidin-1-yl)-5-(4-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)pyridin-3-yl]pyridine-2-carbonitrile Chemical compound NC1(CN(CC1)C1=C(C=NC=C1C1=NC2=C(N1)C=CC=C2C)C1=CC(=NC=C1)C#N)C LXJXPVBAJGKDSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YFDSHUCOXJEBCA-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(3-amino-3-methylpyrrolidin-1-yl)-5-(4-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)pyridin-3-yl]pyridine-2-carboxamide Chemical compound CC1=C2N=C(NC2=CC=C1)C1=CN=CC(C2=CC(=NC=C2)C(N)=O)=C1N1CCC(C)(N)C1 YFDSHUCOXJEBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HRTDUKVWBYMBEV-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(3-amino-3-methylpyrrolidin-1-yl)-5-[4-(trifluoromethyl)-1H-benzimidazol-2-yl]pyridin-3-yl]pyridine-2-carbonitrile Chemical compound CC1(N)CCN(C1)C1=C(C=NC=C1C1=NC2=C(C=CC=C2N1)C(F)(F)F)C1=CC(=NC=C1)C#N HRTDUKVWBYMBEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YUKIXCKOLGEKAF-VWLOTQADSA-N 4-[4-[(3S)-3-amino-3-methylpyrrolidin-1-yl]-5-(1,4-dimethylbenzimidazol-2-yl)pyridin-3-yl]pyridine-2-carbonitrile Chemical compound N[C@@]1(CN(CC1)C1=C(C=NC=C1C1=NC2=C(N1C)C=CC=C2C)C1=CC(=NC=C1)C#N)C YUKIXCKOLGEKAF-VWLOTQADSA-N 0.000 claims description 2
- QBPXZVQQHQDLIN-DEOSSOPVSA-N 4-[4-[(3S)-3-amino-3-methylpyrrolidin-1-yl]-5-(4-chloro-1-methylbenzimidazol-2-yl)pyridin-3-yl]pyridine-2-carbonitrile Chemical compound N[C@@]1(CN(CC1)C1=C(C=NC=C1C1=NC2=C(N1C)C=CC=C2Cl)C1=CC(=NC=C1)C#N)C QBPXZVQQHQDLIN-DEOSSOPVSA-N 0.000 claims description 2
- QAVULCRFSRRZRB-QHCPKHFHSA-N 4-[4-[(3S)-3-amino-3-methylpyrrolidin-1-yl]-5-(4-chloro-1H-benzimidazol-2-yl)pyridin-3-yl]pyridine-2-carbonitrile Chemical compound C[C@]1(N)CCN(C1)C1=C(C=NC=C1C1=NC2=C(Cl)C=CC=C2N1)C1=CC(=NC=C1)C#N QAVULCRFSRRZRB-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims description 2
- YWXVJKJQMWPNMA-DEOSSOPVSA-N 4-[4-[(3S)-3-amino-3-methylpyrrolidin-1-yl]-5-(4-fluoro-1-methylbenzimidazol-2-yl)pyridin-3-yl]pyridine-2-carbonitrile Chemical compound N[C@@]1(CN(CC1)C1=C(C=NC=C1C1=NC2=C(N1C)C=CC=C2F)C1=CC(=NC=C1)C#N)C YWXVJKJQMWPNMA-DEOSSOPVSA-N 0.000 claims description 2
- PDDCYDRYZNMDCN-QHCPKHFHSA-N 4-[4-[(3S)-3-amino-3-methylpyrrolidin-1-yl]-5-(4-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl)pyridin-3-yl]pyridine-2-carbonitrile Chemical compound C[C@]1(N)CCN(C1)C1=C(C=NC=C1C1=NC2=C(F)C=CC=C2N1)C1=CC(=NC=C1)C#N PDDCYDRYZNMDCN-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims description 2
- YFDSHUCOXJEBCA-DEOSSOPVSA-N 4-[4-[(3S)-3-amino-3-methylpyrrolidin-1-yl]-5-(4-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)pyridin-3-yl]pyridine-2-carboxamide Chemical compound CC1=C2N=C(NC2=CC=C1)C1=CN=CC(C2=CC(=NC=C2)C(N)=O)=C1N1CC[C@](C)(N)C1 YFDSHUCOXJEBCA-DEOSSOPVSA-N 0.000 claims description 2
- LWPFNMFNZKRULK-DEOSSOPVSA-N 4-[4-[(3S)-3-amino-3-methylpyrrolidin-1-yl]-5-(6-fluoro-4-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)pyridin-3-yl]pyridine-2-carbonitrile Chemical compound CC1=C2N=C(NC2=CC(F)=C1)C1=CN=CC(C2=CC(=NC=C2)C#N)=C1N1CC[C@](C)(N)C1 LWPFNMFNZKRULK-DEOSSOPVSA-N 0.000 claims description 2
- HRTDUKVWBYMBEV-QHCPKHFHSA-N 4-[4-[(3S)-3-amino-3-methylpyrrolidin-1-yl]-5-[4-(trifluoromethyl)-1H-benzimidazol-2-yl]pyridin-3-yl]pyridine-2-carbonitrile Chemical compound C[C@]1(N)CCN(C1)C1=C(C=NC=C1C1=NC2=CC=CC(=C2N1)C(F)(F)F)C1=CC(=NC=C1)C#N HRTDUKVWBYMBEV-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims description 2
- IYFAJMBPQGDFHN-AWEZNQCLSA-N 4-[4-[(3S)-3-aminopyrrolidin-1-yl]-5-(4-chloro-1H-benzimidazol-2-yl)pyridin-3-yl]pyridine-2-carbonitrile Chemical compound N[C@H]1CCN(C1)C1=C(C=NC=C1C1=NC2=C(Cl)C=CC=C2N1)C1=CC(=NC=C1)C#N IYFAJMBPQGDFHN-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 2
- CTGUWQKPQCKJMS-HNNXBMFYSA-N 4-[4-[(3S)-3-aminopyrrolidin-1-yl]-5-(4-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl)pyridin-3-yl]-2-fluorobenzonitrile Chemical compound N[C@H]1CCN(C1)C1=C(C=NC=C1C1=NC2=C(F)C=CC=C2N1)C1=CC(F)=C(C=C1)C#N CTGUWQKPQCKJMS-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 2
- PETJIDKQQFOWRK-AWEZNQCLSA-N 4-[4-[(3S)-3-aminopyrrolidin-1-yl]-5-(4-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl)pyridin-3-yl]-6-methylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC(=CC(N)=N1)C1=C(N2CC[C@H](N)C2)C(=CN=C1)C1=NC2=C(F)C=CC=C2N1 PETJIDKQQFOWRK-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 2
- SERJLYXIPFMCBW-AWEZNQCLSA-N 4-[4-[(3S)-3-aminopyrrolidin-1-yl]-5-(4-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl)pyridin-3-yl]-N-methylpyridin-2-amine Chemical compound CNC1=NC=CC(=C1)C1=C(N2CC[C@H](N)C2)C(=CN=C1)C1=NC2=C(F)C=CC=C2N1 SERJLYXIPFMCBW-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 2
- ZGIOEOXXMMRBPD-INIZCTEOSA-N 4-[4-[(3S)-3-aminopyrrolidin-1-yl]-5-(4-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl)pyridin-3-yl]benzonitrile Chemical compound N[C@H]1CCN(C1)C1=C(C=NC=C1C1=NC2=C(F)C=CC=C2N1)C1=CC=C(C=C1)C#N ZGIOEOXXMMRBPD-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 2
- LIOBCCFACVDICQ-INIZCTEOSA-N 4-[4-[(3S)-3-aminopyrrolidin-1-yl]-5-(4-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)pyridin-3-yl]pyridine-2-carbonitrile Chemical compound N[C@@H]1CN(CC1)C1=C(C=NC=C1C1=NC2=C(N1)C=CC=C2C)C1=CC(=NC=C1)C#N LIOBCCFACVDICQ-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 2
- ATCZRZOHPZOTHG-HNNXBMFYSA-N 4-[4-[(3S)-3-aminopyrrolidin-1-yl]-5-(7-fluoro-4-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)pyridin-3-yl]pyridine-2-carbonitrile Chemical compound CC1=C2N=C(NC2=C(F)C=C1)C1=CN=CC(C2=CC(=NC=C2)C#N)=C1N1CC[C@H](N)C1 ATCZRZOHPZOTHG-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 2
- RZQCBWISWDFWFI-AWEZNQCLSA-N 4-[4-[(3S)-3-aminopyrrolidin-1-yl]-5-(7-fluoro-4-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)pyridin-3-yl]pyridine-2-carboxamide Chemical compound CC1=C2N=C(NC2=C(F)C=C1)C1=CN=CC(C2=CC(=NC=C2)C(N)=O)=C1N1CC[C@H](N)C1 RZQCBWISWDFWFI-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 2
- MUGNNSGPAFOWQV-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(3-amino-3-methylpyrrolidin-1-yl)-5-(4-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl)pyridin-3-yl]-2-fluorobenzamide Chemical compound CC1(N)CCN(C1)C1=C(C=NC=C1C1=NC2=C(F)C=CC=C2N1)C1=CC(C(N)=O)=C(F)C=C1 MUGNNSGPAFOWQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AGPJYVQCKWLVHE-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(3-amino-3-methylpyrrolidin-1-yl)-5-(4-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl)pyridin-3-yl]-N,N-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=C(C=N1)C1=C(N2CCC(C)(N)C2)C(=CN=C1)C1=NC2=C(F)C=CC=C2N1 AGPJYVQCKWLVHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JJQUKBMOCHQUOV-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(3-amino-3-methylpyrrolidin-1-yl)-5-(4-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)pyridin-3-yl]-2,3-difluorobenzamide Chemical compound CC1=C2N=C(NC2=CC=C1)C1=CN=CC(C2=CC(C(N)=O)=C(F)C(F)=C2)=C1N1CCC(C)(N)C1 JJQUKBMOCHQUOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UYONRTDOYMGOGS-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(3-amino-3-methylpyrrolidin-1-yl)-5-(4-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)pyridin-3-yl]-2,3-difluorobenzoic acid Chemical compound CC1=C2N=C(NC2=CC=C1)C1=CN=CC(C2=CC(C(O)=O)=C(F)C(F)=C2)=C1N1CCC(C)(N)C1 UYONRTDOYMGOGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CZZVZVSFMVVGFL-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(3-amino-3-methylpyrrolidin-1-yl)-5-(4-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)pyridin-3-yl]-2-fluorobenzamide Chemical compound CC1=C2N=C(NC2=CC=C1)C1=CN=CC(C2=CC(C(N)=O)=C(F)C=C2)=C1N1CCC(C)(N)C1 CZZVZVSFMVVGFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RFELHLOOOUQPFF-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(3-amino-3-methylpyrrolidin-1-yl)-5-(7-fluoro-4-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)pyridin-3-yl]-2-fluorobenzamide Chemical compound CC1=C2N=C(NC2=C(F)C=C1)C1=CN=CC(C2=CC(C(N)=O)=C(F)C=C2)=C1N1CCC(C)(N)C1 RFELHLOOOUQPFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JINBZXPTWTVCOE-KRWDZBQOSA-N 5-[4-[(3S)-3-aminopyrrolidin-1-yl]-5-(1-ethyl-4-fluorobenzimidazol-2-yl)pyridin-3-yl]-2-fluorobenzonitrile Chemical compound CCN1C2=CC=CC(F)=C2N=C1C1=CN=CC(C2=CC(C#N)=C(F)C=C2)=C1N1CC[C@H](N)C1 JINBZXPTWTVCOE-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 2
- NSXIKKSJVIJGIW-INIZCTEOSA-N 5-[4-[(3S)-3-aminopyrrolidin-1-yl]-5-(4-chloro-1-methylbenzimidazol-2-yl)pyridin-3-yl]-2-fluorobenzonitrile Chemical compound N[C@@H]1CN(CC1)C1=C(C=NC=C1C1=NC2=C(N1C)C=CC=C2Cl)C=1C=CC(=C(C#N)C=1)F NSXIKKSJVIJGIW-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 2
- KYANISGOLFFMNZ-HNNXBMFYSA-N 5-[4-[(3S)-3-aminopyrrolidin-1-yl]-5-(4-chloro-1H-benzimidazol-2-yl)pyridin-3-yl]-2-fluorobenzonitrile Chemical compound N[C@H]1CCN(C1)C1=C(C=NC=C1C1=NC2=C(Cl)C=CC=C2N1)C1=CC(C#N)=C(F)C=C1 KYANISGOLFFMNZ-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 2
- GQVBSRYVQSJDNT-HNNXBMFYSA-N 5-[4-[(3S)-3-aminopyrrolidin-1-yl]-5-(4-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl)pyridin-3-yl]-2-chlorobenzonitrile Chemical compound N[C@H]1CCN(C1)C1=C(C=NC=C1C1=NC2=C(F)C=CC=C2N1)C1=CC(C#N)=C(Cl)C=C1 GQVBSRYVQSJDNT-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 2
- HUTOWNXCYOWSPB-ZDUSSCGKSA-N 5-[4-[(3S)-3-aminopyrrolidin-1-yl]-5-(4-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl)pyridin-3-yl]-2-fluorobenzamide Chemical compound N[C@H]1CCN(C1)C1=C(C=NC=C1C1=NC2=C(F)C=CC=C2N1)C1=CC(C(N)=O)=C(F)C=C1 HUTOWNXCYOWSPB-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 2
- OSPNXWNNUPHDTD-HNNXBMFYSA-N 5-[4-[(3S)-3-aminopyrrolidin-1-yl]-5-(4-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl)pyridin-3-yl]-2-fluorobenzonitrile Chemical compound N[C@H]1CCN(C1)C1=C(C=NC=C1C1=NC2=C(F)C=CC=C2N1)C1=CC(C#N)=C(F)C=C1 OSPNXWNNUPHDTD-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 2
- WUSCAPAWEWSPFO-HNNXBMFYSA-N 5-[4-[(3S)-3-aminopyrrolidin-1-yl]-5-(4-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl)pyridin-3-yl]-2-hydroxybenzonitrile Chemical compound N[C@H]1CCN(C1)C1=C(C=NC=C1C1=NC2=C(F)C=CC=C2N1)C1=CC(C#N)=C(O)C=C1 WUSCAPAWEWSPFO-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 2
- HOUYPJWKRRMHLV-AWEZNQCLSA-N 5-[4-[(3S)-3-aminopyrrolidin-1-yl]-5-(4-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl)pyridin-3-yl]-2-methoxybenzamide Chemical compound COC1=C(C=C(C=C1)C1=C(N2CC[C@H](N)C2)C(=CN=C1)C1=NC2=C(F)C=CC=C2N1)C(N)=O HOUYPJWKRRMHLV-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 2
- RRPDZSUBOFAPEJ-LBPRGKRZSA-N 5-[4-[(3S)-3-aminopyrrolidin-1-yl]-5-(4-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl)pyridin-3-yl]thiophene-2-carbonitrile Chemical compound N[C@H]1CCN(C1)C1=C(C=NC=C1C1=NC2=C(F)C=CC=C2N1)C1=CC=C(S1)C#N RRPDZSUBOFAPEJ-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 2
- HAKNMURZGCNYIE-INIZCTEOSA-N 5-[4-[(3S)-3-aminopyrrolidin-1-yl]-5-(4-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)pyridin-3-yl]-2,3-difluorobenzonitrile Chemical compound N[C@@H]1CN(CC1)C1=C(C=NC=C1C1=NC2=C(N1)C=CC=C2C)C=1C=C(C(=C(C#N)C=1)F)F HAKNMURZGCNYIE-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 2
- CHSWFFWVRVXCOU-KRWDZBQOSA-N 5-[4-[(3S)-3-aminopyrrolidin-1-yl]-5-(4-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)pyridin-3-yl]-2-chlorobenzonitrile Chemical compound CC1=C2N=C(NC2=CC=C1)C1=CN=CC(C2=CC(C#N)=C(Cl)C=C2)=C1N1CC[C@H](N)C1 CHSWFFWVRVXCOU-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 2
- FIHFKBSEBWEYFH-KRWDZBQOSA-N 5-[4-[(3S)-3-aminopyrrolidin-1-yl]-5-(4-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)pyridin-3-yl]-2-fluorobenzonitrile Chemical compound CC1=C2N=C(NC2=CC=C1)C1=CN=CC(C2=CC(C#N)=C(F)C=C2)=C1N1CC[C@H](N)C1 FIHFKBSEBWEYFH-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 2
- WAAIEJATBTXTLX-INIZCTEOSA-N 5-[4-[(3S)-3-aminopyrrolidin-1-yl]-5-(7-chloro-1-methylbenzimidazol-2-yl)pyridin-3-yl]-2-fluorobenzonitrile Chemical compound N[C@@H]1CN(CC1)C1=C(C=NC=C1C1=NC2=C(N1C)C(=CC=C2)Cl)C=1C=CC(=C(C#N)C=1)F WAAIEJATBTXTLX-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 2
- PMAJEYRMPOZGFS-HNNXBMFYSA-N 5-[4-[(3S)-3-aminopyrrolidin-1-yl]-5-[4-(trifluoromethyl)-1H-benzimidazol-2-yl]pyridin-3-yl]-2-fluorobenzonitrile Chemical compound N[C@H]1CCN(C1)c1c(cncc1-c1ccc(F)c(c1)C#N)-c1nc2c(cccc2[nH]1)C(F)(F)F PMAJEYRMPOZGFS-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 2
- DDGQKGXPYXQOQH-UHFFFAOYSA-N [1-[3-(3,5-dichlorophenyl)-5-(4,6-difluoro-1H-benzimidazol-2-yl)pyridin-4-yl]azetidin-3-yl]methanamine Chemical compound NCC1CN(C1)c1c(cncc1-c1cc(Cl)cc(Cl)c1)-c1nc2c(F)cc(F)cc2[nH]1 DDGQKGXPYXQOQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NKPHGWMKBSQUAV-UHFFFAOYSA-N [1-[3-(4,6-difluoro-1H-benzimidazol-2-yl)-5-(1-methylpyrazol-4-yl)pyridin-4-yl]azetidin-3-yl]methanamine Chemical compound Cn1cc(cn1)-c1cncc(-c2nc3c(F)cc(F)cc3[nH]2)c1N1CC(CN)C1 NKPHGWMKBSQUAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IBKMMRIGTODZNO-UHFFFAOYSA-N [1-[3-(4,6-difluoro-1H-benzimidazol-2-yl)-5-(2-fluorophenyl)pyridin-4-yl]azetidin-3-yl]methanamine Chemical compound NCC1CN(C1)c1c(cncc1-c1ccccc1F)-c1nc2c(F)cc(F)cc2[nH]1 IBKMMRIGTODZNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CXVSXCPTDQIMSS-UHFFFAOYSA-N [1-[3-(4,6-difluoro-1H-benzimidazol-2-yl)-5-(2-methylphenyl)pyridin-4-yl]azetidin-3-yl]methanamine Chemical compound Cc1ccccc1-c1cncc(-c2nc3c(F)cc(F)cc3[nH]2)c1N1CC(CN)C1 CXVSXCPTDQIMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SGOHDXJRSVZVBK-UHFFFAOYSA-N [1-[3-(4,6-difluoro-1H-benzimidazol-2-yl)-5-(3-methylphenyl)pyridin-4-yl]azetidin-3-yl]methanamine Chemical compound Cc1cccc(c1)-c1cncc(-c2nc3c(F)cc(F)cc3[nH]2)c1N1CC(CN)C1 SGOHDXJRSVZVBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HASJYMBVXCMILU-UHFFFAOYSA-N [1-[3-(4,6-difluoro-1H-benzimidazol-2-yl)-5-(4-fluorophenyl)pyridin-4-yl]azetidin-3-yl]methanamine Chemical compound NCC1CN(C1)c1c(cncc1-c1ccc(F)cc1)-c1nc2c(F)cc(F)cc2[nH]1 HASJYMBVXCMILU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GGCJVBOPIWZNDJ-UHFFFAOYSA-N [1-[3-(4,6-difluoro-1H-benzimidazol-2-yl)-5-(4-methylphenyl)pyridin-4-yl]azetidin-3-yl]methanamine Chemical compound Cc1ccc(cc1)-c1cncc(-c2nc3c(F)cc(F)cc3[nH]2)c1N1CC(CN)C1 GGCJVBOPIWZNDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VZECRMITRVHNBW-UHFFFAOYSA-N [1-[3-(4,6-difluoro-1H-benzimidazol-2-yl)-5-naphthalen-1-ylpyridin-4-yl]azetidin-3-yl]methanamine Chemical compound NCC1CN(C1)c1c(cncc1-c1cccc2ccccc12)-c1nc2c(F)cc(F)cc2[nH]1 VZECRMITRVHNBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ONRCOUGZANSXJI-UHFFFAOYSA-N [1-[3-(4,6-difluoro-1H-benzimidazol-2-yl)-5-naphthalen-2-ylpyridin-4-yl]azetidin-3-yl]methanamine Chemical compound NCC1CN(C1)c1c(cncc1-c1ccc2ccccc2c1)-c1nc2c(F)cc(F)cc2[nH]1 ONRCOUGZANSXJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OSMFGYVOLIVLIF-UHFFFAOYSA-N [1-[3-(4,6-difluoro-1H-benzimidazol-2-yl)-5-phenylpyridin-4-yl]azetidin-3-yl]methanamine Chemical compound C1(C=2NC3=C(N=2)C(=CC(F)=C3)F)=C(N2CC(CN)C2)C(C2=CC=CC=C2)=CN=C1 OSMFGYVOLIVLIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NRRVPINVTOPDTO-UHFFFAOYSA-N [1-[3-(4-fluoro-1-methylbenzimidazol-2-yl)-5-(3-fluoro-5-methylphenyl)pyridin-4-yl]azetidin-3-yl]methanamine Chemical compound C=1(C=NC=C(C=1N1CC(CN)C1)C1=CC(C)=CC(F)=C1)C=1N(C2=CC=CC(F)=C2N=1)C NRRVPINVTOPDTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZZXFOIUQNMPNIU-UHFFFAOYSA-N [1-[3-(5-chloro-6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl)-5-(3-fluoro-5-methylphenyl)pyridin-4-yl]azetidin-3-yl]methanamine Chemical compound ClC1=CC2=C(NC(=N2)C=2C=NC=C(C=2N2CC(C2)CN)C2=CC(=CC(=C2)C)F)C=C1F ZZXFOIUQNMPNIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YYRGCSYZXJDZOG-UHFFFAOYSA-N [1-[3-(6-chloro-4-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl)-5-(3-fluoro-5-methylphenyl)pyridin-4-yl]azetidin-3-yl]methanamine Chemical compound ClC=1C=C(C2=C(NC(=N2)C=2C=NC=C(C=2N2CC(C2)CN)C2=CC(=CC(=C2)C)F)C=1)F YYRGCSYZXJDZOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GKYLFJCFVGDTKL-UHFFFAOYSA-N [1-[3-(6-fluoro-4-methoxy-1H-benzimidazol-2-yl)-5-(3-fluoro-5-methylphenyl)pyridin-4-yl]azetidin-3-yl]methanamine Chemical compound FC=1C=C(C2=C(NC(=N2)C=2C=NC=C(C=2N2CC(C2)CN)C2=CC(=CC(=C2)C)F)C=1)OC GKYLFJCFVGDTKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TVRVQVAHPMTCFP-UHFFFAOYSA-N [1-[3-(7-fluoro-1-methylbenzimidazol-2-yl)-5-(3-fluoro-5-methylphenyl)pyridin-4-yl]azetidin-3-yl]methanamine Chemical compound CN1C(=NC2=CC=CC(F)=C12)C1=C(N2CC(CN)C2)C(=CN=C1)C1=CC(F)=CC(C)=C1 TVRVQVAHPMTCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004428 fluoroalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003037 imidazol-2-yl group Chemical group [H]N1C([*])=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 claims description 2
- WGSXKYXKAARAKD-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-3-isocyanato-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical group FC1=CC(N=C=O)=CC(C(F)(F)F)=C1 WGSXKYXKAARAKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- DRXGJAANBSRBNW-INIZCTEOSA-N 3-[4-[(3S)-3-aminopyrrolidin-1-yl]-5-(4,6-difluoro-1H-benzimidazol-2-yl)pyridin-3-yl]-5-fluorobenzonitrile Chemical compound N[C@H]1CCN(C1)C1=C(C=NC=C1C1=NC2=C(F)C=C(F)C=C2N1)C1=CC(F)=CC(=C1)C#N DRXGJAANBSRBNW-INIZCTEOSA-N 0.000 claims 2
- ZEHFTCWXZPWUIN-HNNXBMFYSA-N (3S)-1-[3-(4-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl)-5-(3-fluoro-5-methylsulfonylphenyl)pyridin-4-yl]pyrrolidin-3-amine Chemical compound FC1=CC=CC=2NC(=NC=21)C=1C=NC=C(C=1N1C[C@H](CC1)N)C1=CC(=CC(=C1)S(=O)(=O)C)F ZEHFTCWXZPWUIN-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims 1
- ZLDATHRCEOKAIY-KRWDZBQOSA-N (3S)-1-[3-(4-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl)-5-[3-(methoxyiminomethyl)phenyl]pyridin-4-yl]pyrrolidin-3-amine Chemical compound FC1=CC=CC=2NC(=NC=21)C=1C=NC=C(C=1N1C[C@H](CC1)N)C1=CC(=CC=C1)C=NOC ZLDATHRCEOKAIY-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims 1
- RISSYSYAUCJLMG-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[3-(4,6-difluoro-1H-benzimidazol-2-yl)-5-[3-(trifluoromethyl)phenyl]pyridin-4-yl]-3-methylazetidin-3-yl]ethanamine Chemical compound FC1=CC(=CC=2NC(=NC=21)C=1C=NC=C(C=1N1CC(C1)(C)C(C)N)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)F RISSYSYAUCJLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SMDSSAAHKXSWLW-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(2,3-dihydro-1-benzofuran-6-yl)-5-(4-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl)pyridin-4-yl]-3-methylpyrrolidin-3-amine Chemical compound CC1(N)CCN(C1)C1=C(C=NC=C1C1=NC2=C(F)C=CC=C2N1)C1=CC2=C(CCO2)C=C1 SMDSSAAHKXSWLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LPOIKBZCTPVNQC-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(3-chlorophenyl)-5-(4-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl)pyridin-4-yl]-3-methylpyrrolidin-3-amine Chemical compound CC1(N)CCN(C1)C1=C(C=NC=C1C1=NC2=C(F)C=CC=C2N1)C1=CC(Cl)=CC=C1 LPOIKBZCTPVNQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UNHOPMIDKWXFMF-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidin-3-amine Chemical compound CN1CCC(N)C1 UNHOPMIDKWXFMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YLKAGUFQIQHUKP-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4-(3-amino-3-methylpyrrolidin-1-yl)-5-(4-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl)pyridin-3-yl]-5-fluorophenoxy]acetonitrile Chemical compound CC1(N)CCN(C1)C1=C(C=NC=C1C1=NC2=C(F)C=CC=C2N1)C1=CC(F)=CC(OCC#N)=C1 YLKAGUFQIQHUKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MOVVWDBTNAEZFW-INIZCTEOSA-N 2-[4-[(3S)-3-aminopyrrolidin-1-yl]-5-(3-cyanophenyl)pyridin-3-yl]-1H-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound N[C@@H]1CN(CC1)C1=C(C=NC=C1C1=CC(=CC=C1)C#N)C1=NC2=C(N1)C=CC=C2C(=O)N MOVVWDBTNAEZFW-INIZCTEOSA-N 0.000 claims 1
- RNNRXNCZZUOJRD-LBPRGKRZSA-N 2-[4-[(3S)-3-aminopyrrolidin-1-yl]-5-(4,7-difluoro-1H-benzimidazol-2-yl)pyridin-3-yl]-6-fluorobenzonitrile Chemical compound N[C@H]1CCN(C1)C1=C(C=NC=C1C1=NC2=C(F)C=CC(F)=C2N1)C1=C(C#N)C(F)=CC=C1 RNNRXNCZZUOJRD-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims 1
- IKRAKDBGIZBWAV-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[3-(1-aminoethyl)azetidin-1-yl]-5-(4,6-difluoro-1H-benzimidazol-2-yl)pyridin-3-yl]-6-fluorophenol Chemical compound CC(N)C1CN(C1)C1=C(C=NC=C1C1=NC2=C(F)C=C(F)C=C2N1)C1=C(O)C(F)=CC=C1 IKRAKDBGIZBWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000004211 3,5-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C(F)C([H])=C(*)C([H])=C1F 0.000 claims 1
- QPFOQLGAOLFHEI-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[4-(3-amino-3-methylpyrrolidin-1-yl)-5-(4-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl)pyridin-3-yl]phenyl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound CC1(N)CCN(C1)C1=C(C=NC=C1C1=NC2=C(F)C=CC=C2N1)C1=CC=CC(=C1)N1CCOC1=O QPFOQLGAOLFHEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WDCZUFPJFYKFSX-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(3-amino-3-methylpyrrolidin-1-yl)-5-(4-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)pyridin-3-yl]-2-fluorobenzamide Chemical compound CC1=C2N=C(NC2=CC=C1)C1=CN=CC(C2=CC=CC(C(N)=O)=C2F)=C1N1CCC(C)(N)C1 WDCZUFPJFYKFSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BPKFYHPWURJURQ-DLBZAZTESA-N 3-[4-[(2R,4S)-4-amino-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-(4-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl)pyridin-3-yl]-5-fluorobenzonitrile Chemical compound N[C@H]1C[C@@H](N(C1)C1=C(C=NC=C1C1=NC2=C(N1)C=CC=C2F)C=1C=C(C#N)C=C(C=1)F)CO BPKFYHPWURJURQ-DLBZAZTESA-N 0.000 claims 1
- RCQXLZBXRPTSTG-RUZDIDTESA-N 3-[4-[(3R)-3-amino-3-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-(4-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)pyridin-3-yl]-5-fluorobenzonitrile Chemical compound N[C@]1(CN(CC1)C1=C(C=NC=C1C1=NC2=C(N1)C=CC=C2C)C=1C=C(C#N)C=C(C=1)F)CO RCQXLZBXRPTSTG-RUZDIDTESA-N 0.000 claims 1
- WBNMUAMVUMUFII-RTBURBONSA-N 3-[4-[(3R,4R)-3-amino-4-fluoropyrrolidin-1-yl]-5-(4-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl)pyridin-3-yl]benzonitrile Chemical compound N[C@@H]1CN(C[C@H]1F)c1c(cncc1-c1cccc(c1)C#N)-c1nc2c(F)cccc2[nH]1 WBNMUAMVUMUFII-RTBURBONSA-N 0.000 claims 1
- JJMMEOSKTMMFRC-UYAOXDASSA-N 3-[4-[(3R,4R)-3-amino-4-hydroxypyrrolidin-1-yl]-5-(4-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl)pyridin-3-yl]benzonitrile Chemical compound N[C@@H]1CN(C[C@H]1O)C1=C(C=NC=C1C1=NC2=C(N1)C=CC=C2F)C=1C=C(C#N)C=CC=1 JJMMEOSKTMMFRC-UYAOXDASSA-N 0.000 claims 1
- OLWDHUBPSHBMFQ-TZIWHRDSSA-N 3-[4-[(3R,4R)-3-amino-4-methoxypyrrolidin-1-yl]-5-(4-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl)pyridin-3-yl]benzonitrile Chemical compound CO[C@@H]1CN(C[C@H]1N)c1c(cncc1-c1cccc(c1)C#N)-c1nc2c(F)cccc2[nH]1 OLWDHUBPSHBMFQ-TZIWHRDSSA-N 0.000 claims 1
- WBNMUAMVUMUFII-RBUKOAKNSA-N 3-[4-[(3R,4S)-3-amino-4-fluoropyrrolidin-1-yl]-5-(4-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl)pyridin-3-yl]benzonitrile Chemical compound N[C@@H]1CN(C[C@@H]1F)c1c(cncc1-c1cccc(c1)C#N)-c1nc2c(F)cccc2[nH]1 WBNMUAMVUMUFII-RBUKOAKNSA-N 0.000 claims 1
- JJMMEOSKTMMFRC-QUCCMNQESA-N 3-[4-[(3R,4S)-3-amino-4-hydroxypyrrolidin-1-yl]-5-(4-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl)pyridin-3-yl]benzonitrile Chemical compound N[C@@H]1CN(C[C@@H]1O)c1c(cncc1-c1cccc(c1)C#N)-c1nc2c(F)cccc2[nH]1 JJMMEOSKTMMFRC-QUCCMNQESA-N 0.000 claims 1
- OLWDHUBPSHBMFQ-CTNGQTDRSA-N 3-[4-[(3R,4S)-3-amino-4-methoxypyrrolidin-1-yl]-5-(4-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl)pyridin-3-yl]benzonitrile Chemical compound CO[C@H]1CN(C[C@H]1N)c1c(cncc1-c1cccc(c1)C#N)-c1nc2c(F)cccc2[nH]1 OLWDHUBPSHBMFQ-CTNGQTDRSA-N 0.000 claims 1
- VKTYDNKQGVXSIF-VWLOTQADSA-N 3-[4-[(3S)-3-amino-3-methylpyrrolidin-1-yl]-5-(4-fluoro-1-methylbenzimidazol-2-yl)pyridin-3-yl]benzonitrile Chemical compound N[C@@]1(CN(CC1)C1=C(C=NC=C1C1=NC2=C(N1C)C=CC=C2F)C=1C=C(C#N)C=CC=1)C VKTYDNKQGVXSIF-VWLOTQADSA-N 0.000 claims 1
- QIVSEUVGQLHMOY-IBGZPJMESA-N 3-[4-[(3S)-3-aminopyrrolidin-1-yl]-5-(1,4-dimethylbenzimidazol-2-yl)pyridin-3-yl]-5-fluorobenzonitrile Chemical compound CN1C2=CC=CC(C)=C2N=C1C1=CN=CC(C2=CC(F)=CC(=C2)C#N)=C1N1CC[C@H](N)C1 QIVSEUVGQLHMOY-IBGZPJMESA-N 0.000 claims 1
- RPEQWZQNDQOWBU-IBGZPJMESA-N 3-[4-[(3S)-3-aminopyrrolidin-1-yl]-5-(1,7-dimethylbenzimidazol-2-yl)pyridin-3-yl]-5-fluorobenzonitrile Chemical compound CN1C(=NC2=CC=CC(C)=C12)C1=CN=CC(C2=CC(F)=CC(=C2)C#N)=C1N1CC[C@H](N)C1 RPEQWZQNDQOWBU-IBGZPJMESA-N 0.000 claims 1
- NFZAKUOATMZJAA-FQEVSTJZSA-N 3-[4-[(3S)-3-aminopyrrolidin-1-yl]-5-(1-propylbenzimidazol-2-yl)pyridin-3-yl]-5-fluorobenzonitrile Chemical compound CCCN1C2=CC=CC=C2N=C1C1=CN=CC(C2=CC(F)=CC(=C2)C#N)=C1N1CC[C@H](N)C1 NFZAKUOATMZJAA-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims 1
- DOIBUDFCMUBRFP-ZDUSSCGKSA-N 3-[4-[(3S)-3-aminopyrrolidin-1-yl]-5-(4,5,6,7-tetrafluoro-1H-benzimidazol-2-yl)pyridin-3-yl]benzonitrile Chemical compound N[C@H]1CCN(C1)C1=C(C=NC=C1C1=NC2=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C2N1)C1=CC=CC(=C1)C#N DOIBUDFCMUBRFP-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims 1
- KICPCWXUQQHLOJ-HNNXBMFYSA-N 3-[4-[(3S)-3-aminopyrrolidin-1-yl]-5-(4,5-difluoro-1H-benzimidazol-2-yl)pyridin-3-yl]-5-fluorobenzonitrile Chemical compound N[C@@H]1CN(CC1)C1=C(C=NC=C1C1=NC2=C(N1)C=CC(=C2F)F)C=1C=C(C#N)C=C(C=1)F KICPCWXUQQHLOJ-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims 1
- WPHBFRFGYPWDGB-HNNXBMFYSA-N 3-[4-[(3S)-3-aminopyrrolidin-1-yl]-5-(4,7-difluoro-1H-benzimidazol-2-yl)pyridin-3-yl]-5-fluorobenzonitrile Chemical compound N[C@H]1CCN(C1)C1=C(C=NC=C1C1=NC2=C(F)C=CC(F)=C2N1)C1=CC(F)=CC(=C1)C#N WPHBFRFGYPWDGB-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims 1
- SILANMUOYGFQSZ-IBGZPJMESA-N 3-[4-[(3S)-3-aminopyrrolidin-1-yl]-5-[1-(cyanomethyl)benzimidazol-2-yl]pyridin-3-yl]-5-fluorobenzonitrile Chemical compound N[C@H]1CCN(C1)C1=C(C=NC=C1C1=NC2=CC=CC=C2N1CC#N)C1=CC(F)=CC(=C1)C#N SILANMUOYGFQSZ-IBGZPJMESA-N 0.000 claims 1
- NIVUDCBABGJBDD-UKILVPOCSA-N 3-[4-[(3S,4R)-3-amino-4-phenylpyrrolidin-1-yl]-5-(4-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl)pyridin-3-yl]benzonitrile Chemical compound N[C@@H]1CN(C[C@H]1c1ccccc1)c1c(cncc1-c1cccc(c1)C#N)-c1nc2c(F)cccc2[nH]1 NIVUDCBABGJBDD-UKILVPOCSA-N 0.000 claims 1
- FUEVUELKEHKJCS-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[3-(1-aminoethyl)-3-methylazetidin-1-yl]-5-(4,6-difluoro-1H-benzimidazol-2-yl)pyridin-3-yl]benzonitrile Chemical compound CC(N)C1(C)CN(C1)C1=C(C=NC=C1C1=NC2=C(F)C=C(F)C=C2N1)C1=CC=CC(=C1)C#N FUEVUELKEHKJCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UTOKGWLBRRKBQL-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[3-(1-aminoethyl)azetidin-1-yl]-5-(4,6-difluoro-1H-benzimidazol-2-yl)pyridin-3-yl]-5-fluorobenzonitrile Chemical compound CC(N)C1CN(C1)C1=C(C=NC=C1C1=NC2=C(F)C=C(F)C=C2N1)C1=CC(F)=CC(=C1)C#N UTOKGWLBRRKBQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KLDXZXUITWHHKF-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[3-(aminomethyl)azetidin-1-yl]-5-(4,6-difluoro-1H-benzimidazol-2-yl)pyridin-3-yl]-5-fluorobenzonitrile Chemical compound NCC1CN(C1)C1=C(C=NC=C1C1=NC2=C(F)C=C(F)C=C2N1)C1=CC(F)=CC(=C1)C#N KLDXZXUITWHHKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NGHCNUQPYLXIMZ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[3-(aminomethyl)azetidin-1-yl]-5-(4,6-difluoro-1H-benzimidazol-2-yl)pyridin-3-yl]benzonitrile Chemical compound NCC1CN(C1)C1=C(C=NC=C1C1=NC2=C(F)C=C(F)C=C2N1)C1=CC=CC(=C1)C#N NGHCNUQPYLXIMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NTFFAVAOEXEXDY-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[3-amino-3-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-(4-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl)pyridin-3-yl]benzonitrile Chemical compound NC1(CO)CCN(C1)C1=C(C=NC=C1C1=NC2=C(F)C=CC=C2N1)C1=CC=CC(=C1)C#N NTFFAVAOEXEXDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 claims 1
- SUAQJKUTTALWDJ-DEOSSOPVSA-N 4-[4-[(3S)-3-amino-3-methylpyrrolidin-1-yl]-5-(5-fluoro-4-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)pyridin-3-yl]pyridine-2-carbonitrile Chemical compound CC1=C2N=C(NC2=CC=C1F)C1=CN=CC(C2=CC(=NC=C2)C#N)=C1N1CC[C@](C)(N)C1 SUAQJKUTTALWDJ-DEOSSOPVSA-N 0.000 claims 1
- ULCLLTMGMVEUQF-SFHVURJKSA-N 5-[4-[(3S)-3-aminopyrrolidin-1-yl]-5-(1,4-dimethylbenzimidazol-2-yl)pyridin-3-yl]-2-fluorobenzonitrile Chemical compound CN1C2=CC=CC(C)=C2N=C1C1=CN=CC(C2=CC(C#N)=C(F)C=C2)=C1N1CC[C@H](N)C1 ULCLLTMGMVEUQF-SFHVURJKSA-N 0.000 claims 1
- BGJAHJUEHPQDEF-SFHVURJKSA-N 5-[4-[(3S)-3-aminopyrrolidin-1-yl]-5-(1,7-dimethylbenzimidazol-2-yl)pyridin-3-yl]-2-fluorobenzonitrile Chemical compound CN1C(=NC2=CC=CC(C)=C12)C1=CN=CC(C2=CC(C#N)=C(F)C=C2)=C1N1CC[C@H](N)C1 BGJAHJUEHPQDEF-SFHVURJKSA-N 0.000 claims 1
- KBDIPWWMSATCEK-AWEZNQCLSA-N 5-[4-[(3S)-3-aminopyrrolidin-1-yl]-5-(4,5-difluoro-1H-benzimidazol-2-yl)pyridin-3-yl]-2-fluorobenzonitrile Chemical compound N[C@@H]1CN(CC1)C1=C(C=NC=C1C1=NC2=C(N1)C=CC(=C2F)F)C=1C=CC(=C(C#N)C=1)F KBDIPWWMSATCEK-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims 1
- IIDFNQLVZDRNBT-AWEZNQCLSA-N 5-[4-[(3S)-3-aminopyrrolidin-1-yl]-5-(4,7-difluoro-1H-benzimidazol-2-yl)pyridin-3-yl]-2-(trifluoromethyl)benzonitrile Chemical compound N[C@H]1CCN(C1)C1=C(C=NC=C1C1=NC2=C(F)C=CC(F)=C2N1)C1=CC(C#N)=C(C=C1)C(F)(F)F IIDFNQLVZDRNBT-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims 1
- CADUSAZAKPBBIN-LBPRGKRZSA-N 5-[4-[(3S)-3-aminopyrrolidin-1-yl]-5-(4,7-difluoro-1H-benzimidazol-2-yl)pyridin-3-yl]-2-fluorobenzamide Chemical compound N[C@H]1CCN(C1)C1=C(C=NC=C1C1=NC2=C(F)C=CC(F)=C2N1)C1=CC(C(N)=O)=C(F)C=C1 CADUSAZAKPBBIN-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims 1
- LQMRZHSJVHSFHY-AWEZNQCLSA-N 5-[4-[(3S)-3-aminopyrrolidin-1-yl]-5-(4,7-difluoro-1H-benzimidazol-2-yl)pyridin-3-yl]-2-fluorobenzonitrile Chemical compound N[C@H]1CCN(C1)C1=C(C=NC=C1C1=NC2=C(F)C=CC(F)=C2N1)C1=CC(C#N)=C(F)C=C1 LQMRZHSJVHSFHY-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims 1
- MGTYFIRWYCBDDG-INIZCTEOSA-N 5-[4-[(3S)-3-aminopyrrolidin-1-yl]-5-(4,7-difluoro-1H-benzimidazol-2-yl)pyridin-3-yl]-2-methylbenzonitrile Chemical compound CC1=C(C=C(C=C1)C1=C(N2CC[C@H](N)C2)C(=CN=C1)C1=NC2=C(F)C=CC(F)=C2N1)C#N MGTYFIRWYCBDDG-INIZCTEOSA-N 0.000 claims 1
- VOPRWPRIPAEUIT-UHFFFAOYSA-N 5-[4-[3-(1-aminoethyl)azetidin-1-yl]-5-(4,6-difluoro-1H-benzimidazol-2-yl)pyridin-3-yl]-2-fluorobenzonitrile Chemical compound CC(N)C1CN(C1)C1=C(C=NC=C1C1=NC2=C(F)C=C(F)C=C2N1)C1=CC(C#N)=C(F)C=C1 VOPRWPRIPAEUIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RJTJQZJYVLPKSR-UHFFFAOYSA-N [1-[3-(3-chloro-2-methylphenyl)-5-(4,6-difluoro-1H-benzimidazol-2-yl)pyridin-4-yl]azetidin-3-yl]methanamine Chemical compound Cc1c(Cl)cccc1-c1cncc(-c2nc3c(F)cc(F)cc3[nH]2)c1N1CC(CN)C1 RJTJQZJYVLPKSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SYPPSOQAXJIXKM-UHFFFAOYSA-N [1-[3-(3-chloro-5-fluorophenyl)-5-(4,6-difluoro-1H-benzimidazol-2-yl)pyridin-4-yl]-3-fluoroazetidin-3-yl]methanamine Chemical compound NCC1(F)CN(C1)c1c(cncc1-c1cc(F)cc(Cl)c1)-c1nc2c(F)cc(F)cc2[nH]1 SYPPSOQAXJIXKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SFZFUJHMVTYDAJ-UHFFFAOYSA-N [1-[3-(3-chloro-5-fluorophenyl)-5-(4,6-difluoro-1H-benzimidazol-2-yl)pyridin-4-yl]azetidin-3-yl]methanamine Chemical compound NCC1CN(C1)c1c(cncc1-c1cc(F)cc(Cl)c1)-c1nc2c(F)cc(F)cc2[nH]1 SFZFUJHMVTYDAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PTGDTJKNOAICKA-UHFFFAOYSA-N [1-[3-(3-chloro-5-methoxyphenyl)-5-(4,6-difluoro-1H-benzimidazol-2-yl)pyridin-4-yl]azetidin-3-yl]methanamine Chemical compound COc1cc(Cl)cc(c1)-c1cncc(-c2nc3c(F)cc(F)cc3[nH]2)c1N1CC(CN)C1 PTGDTJKNOAICKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NXNHCTAHBCGXKL-UHFFFAOYSA-N [1-[3-(3-chloro-5-methylphenyl)-5-(4,6-difluoro-1H-benzimidazol-2-yl)pyridin-4-yl]azetidin-3-yl]methanamine Chemical compound Cc1cc(Cl)cc(c1)-c1cncc(-c2nc3c(F)cc(F)cc3[nH]2)c1N1CC(CN)C1 NXNHCTAHBCGXKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KUYKYNLBOTYHIY-UHFFFAOYSA-N [1-[3-(3-chlorophenyl)-5-(4,6-difluoro-1H-benzimidazol-2-yl)pyridin-4-yl]azetidin-3-yl]methanamine Chemical compound NCC1CN(C1)c1c(cncc1-c1cccc(Cl)c1)-c1nc2c(F)cc(F)cc2[nH]1 KUYKYNLBOTYHIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MAVQAJDVYVEQBI-UHFFFAOYSA-N [1-[3-(4,5-difluoro-1H-benzimidazol-2-yl)-5-(3-fluoro-5-methylphenyl)pyridin-4-yl]azetidin-3-yl]methanamine Chemical compound Cc1cc(F)cc(c1)-c1cncc(-c2nc3c(F)c(F)ccc3[nH]2)c1N1CC(CN)C1 MAVQAJDVYVEQBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GQACYACENQQYGW-UHFFFAOYSA-N [1-[3-(4,6-difluoro-1H-benzimidazol-2-yl)-5-(2-fluoro-3-methylphenyl)pyridin-4-yl]azetidin-3-yl]methanamine Chemical compound Cc1cccc(c1F)-c1cncc(-c2nc3c(F)cc(F)cc3[nH]2)c1N1CC(CN)C1 GQACYACENQQYGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GCIYXSMCYXSCMH-UHFFFAOYSA-N [1-[3-(4,6-difluoro-1H-benzimidazol-2-yl)-5-(2-fluoro-5-methylphenyl)pyridin-4-yl]azetidin-3-yl]methanamine Chemical compound Cc1ccc(F)c(c1)-c1cncc(-c2nc3c(F)cc(F)cc3[nH]2)c1N1CC(CN)C1 GCIYXSMCYXSCMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CNFLYIQDHKSTDL-UHFFFAOYSA-N [1-[3-(4,6-difluoro-1H-benzimidazol-2-yl)-5-(3,4,5-trifluorophenyl)pyridin-4-yl]azetidin-3-yl]methanamine Chemical compound NCC1CN(C1)c1c(cncc1-c1cc(F)c(F)c(F)c1)-c1nc2c(F)cc(F)cc2[nH]1 CNFLYIQDHKSTDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- USTKGPYLYSWMFE-UHFFFAOYSA-N [1-[3-(4,6-difluoro-1H-benzimidazol-2-yl)-5-(3-fluoro-4-methylphenyl)pyridin-4-yl]azetidin-3-yl]methanamine Chemical compound Cc1ccc(cc1F)-c1cncc(-c2nc3c(F)cc(F)cc3[nH]2)c1N1CC(CN)C1 USTKGPYLYSWMFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YEACCEDRWDFZPO-UHFFFAOYSA-N [1-[3-(4,6-difluoro-1H-benzimidazol-2-yl)-5-(3-fluoro-5-methylphenyl)pyridin-4-yl]-3-methylazetidin-3-yl]methanamine Chemical compound Cc1cc(F)cc(c1)-c1cncc(-c2nc3c(F)cc(F)cc3[nH]2)c1N1CC(C)(CN)C1 YEACCEDRWDFZPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NTUKIROIQXTDQV-UHFFFAOYSA-N [1-[3-(4,6-difluoro-1H-benzimidazol-2-yl)-5-(3-fluoro-5-methylphenyl)pyridin-4-yl]azetidin-3-yl]methanamine Chemical compound Cc1cc(F)cc(c1)-c1cncc(-c2nc3c(F)cc(F)cc3[nH]2)c1N1CC(CN)C1 NTUKIROIQXTDQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LBPCZBNSWVMKGB-UHFFFAOYSA-N [1-[3-(4,6-difluoro-1H-benzimidazol-2-yl)-5-(4-fluoro-3-methylphenyl)pyridin-4-yl]azetidin-3-yl]methanamine Chemical compound Cc1cc(ccc1F)-c1cncc(-c2nc3c(F)cc(F)cc3[nH]2)c1N1CC(CN)C1 LBPCZBNSWVMKGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LYQSWJHWMYZXMO-UHFFFAOYSA-N [1-[3-(4,6-difluoro-1H-benzimidazol-2-yl)-5-(5-fluoro-2-methylphenyl)pyridin-4-yl]azetidin-3-yl]methanamine Chemical compound Cc1ccc(F)cc1-c1cncc(-c2nc3c(F)cc(F)cc3[nH]2)c1N1CC(CN)C1 LYQSWJHWMYZXMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UVKVOBUPCVTNLN-UHFFFAOYSA-N [1-[3-(4,6-difluoro-1H-benzimidazol-2-yl)-5-(5-methylpyridin-3-yl)pyridin-4-yl]azetidin-3-yl]methanamine Chemical compound Cc1cncc(c1)-c1cncc(-c2nc3c(F)cc(F)cc3[nH]2)c1N1CC(CN)C1 UVKVOBUPCVTNLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GBYLIPBKYAILGP-UHFFFAOYSA-N [1-[3-(4,7-difluoro-1H-benzimidazol-2-yl)-5-(3-fluoro-5-methylphenyl)pyridin-4-yl]azetidin-3-yl]methanamine Chemical compound Cc1cc(F)cc(c1)-c1cncc(-c2nc3c(F)ccc(F)c3[nH]2)c1N1CC(CN)C1 GBYLIPBKYAILGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RKADVWSXXAPBLI-UHFFFAOYSA-N [1-[3-(5,6-difluoro-1H-benzimidazol-2-yl)-5-(3-fluoro-5-methylphenyl)pyridin-4-yl]azetidin-3-yl]methanamine Chemical compound Cc1cc(F)cc(c1)-c1cncc(-c2nc3cc(F)c(F)cc3[nH]2)c1N1CC(CN)C1 RKADVWSXXAPBLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 37
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract description 15
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 15
- 238000010586 diagram Methods 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 224
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 162
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 156
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 143
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 142
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 125
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 125
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 111
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 76
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 73
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 62
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 50
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 39
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 39
- 239000000047 product Substances 0.000 description 38
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N methyl cyanide Natural products CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 35
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 33
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 32
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 31
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 29
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 29
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 28
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 28
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 25
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 24
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 23
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 23
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 22
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 22
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 22
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 20
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 20
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 17
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 17
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 17
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 17
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 17
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 17
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- DWOZNANUEDYIOF-UHFFFAOYSA-L 4-ditert-butylphosphanyl-n,n-dimethylaniline;dichloropalladium Chemical compound Cl[Pd]Cl.CN(C)C1=CC=C(P(C(C)(C)C)C(C)(C)C)C=C1.CN(C)C1=CC=C(P(C(C)(C)C)C(C)(C)C)C=C1 DWOZNANUEDYIOF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 16
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 16
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 16
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 15
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 15
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 15
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 14
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 14
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 14
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 14
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 14
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 14
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 14
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 14
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 13
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 13
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 13
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 13
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 13
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 12
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 11
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 11
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 10
- LSNBFATWINWCAX-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-4-chloropyridine-3-carbaldehyde Chemical compound ClC1=C(Br)C=NC=C1C=O LSNBFATWINWCAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 10
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 10
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 10
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 10
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 10
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 9
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 9
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KVVMXWRFYAGASO-UHFFFAOYSA-N azetidine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCC1 KVVMXWRFYAGASO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 9
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 9
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 9
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 8
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 8
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 8
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 8
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 238000006161 Suzuki-Miyaura coupling reaction Methods 0.000 description 7
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 7
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 7
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 7
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 7
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 7
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 7
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 6
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 6
- MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N LSM-2525 Chemical compound C1CCC[C@H]2[C@@]3([H])N(C)CC[C@]21C1=CC(OC)=CC=C1C3 MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 6
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 6
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 6
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 6
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 6
- 229960001985 dextromethorphan Drugs 0.000 description 6
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 6
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 6
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 6
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LLAPDLPYIYKTGQ-UHFFFAOYSA-N 1-aminoethyl Chemical group C[CH]N LLAPDLPYIYKTGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GWJSQKNYHPYZRN-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropane-2-sulfonamide Chemical compound CC(C)(C)S(N)(=O)=O GWJSQKNYHPYZRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OJSCBKGRGMBEEW-UHFFFAOYSA-N 3-fluorobenzene-1,2-diamine Chemical compound NC1=CC=CC(F)=C1N OJSCBKGRGMBEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102100024645 ATP-binding cassette sub-family C member 8 Human genes 0.000 description 5
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 5
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 5
- 108010001237 Cytochrome P-450 CYP2D6 Proteins 0.000 description 5
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 5
- 102000003849 Cytochrome P450 Human genes 0.000 description 5
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 5
- 101000760570 Homo sapiens ATP-binding cassette sub-family C member 8 Proteins 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 5
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 5
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 5
- 230000036541 health Effects 0.000 description 5
- 206010022498 insulinoma Diseases 0.000 description 5
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 5
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 5
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 5
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 108010064556 somatostatin receptor subtype-4 Proteins 0.000 description 5
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 5
- DLYWCECHXBOCAS-UHFFFAOYSA-N (3-cyano-5-fluorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(F)=CC(C#N)=C1 DLYWCECHXBOCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XDBHWPLGGBLUHH-UHFFFAOYSA-N (3-cyanophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC(C#N)=C1 XDBHWPLGGBLUHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004791 1D NOESY Methods 0.000 description 4
- APIXJSLKIYYUKG-UHFFFAOYSA-N 3 Isobutyl 1 methylxanthine Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(CC(C)C)C2=C1N=CN2 APIXJSLKIYYUKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGNXDMSEEPNKCF-UHFFFAOYSA-N 3,5-difluorobenzene-1,2-diamine Chemical compound NC1=CC(F)=CC(F)=C1N QGNXDMSEEPNKCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 4
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 4
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 239000012888 bovine serum Substances 0.000 description 4
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 4
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 4
- VIRRLEDAYYYTOD-YHEOSNBFSA-N colforsin daropate hydrochloride Chemical compound Cl.O[C@H]([C@@]12C)CCC(C)(C)[C@@H]1[C@H](OC(=O)CCN(C)C)[C@H](OC(C)=O)[C@]1(C)[C@]2(O)C(=O)C[C@](C)(C=C)O1 VIRRLEDAYYYTOD-YHEOSNBFSA-N 0.000 description 4
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N dichloropalladium;triphenylphosphanium Chemical compound Cl[Pd]Cl.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 4
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 4
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 4
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 4
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 208000021255 pancreatic insulinoma Diseases 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 4
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 4
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 4
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 4
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 4
- UHEPSJJJMTWUCP-DHDYTCSHSA-N (2r,3r,4r,5r)-2-[(1s,2s,3r,4s,6r)-4,6-diamino-3-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-amino-4,5-dihydroxy-6-[(1r)-1-hydroxyethyl]oxan-2-yl]oxy-2-hydroxycyclohexyl]oxy-5-methyl-4-(methylamino)oxane-3,5-diol;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.OS(O)(=O)=O.O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]([C@@H](C)O)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N UHEPSJJJMTWUCP-DHDYTCSHSA-N 0.000 description 3
- FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-formamido-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,5-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound O=CN[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)CC1=CC(C)=C(O)C=C1C FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N 0.000 description 3
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 description 3
- YVKOAEGVLMXCOF-UHFFFAOYSA-N 2,3-diaminopyridine-4-carboxamide Chemical compound NC1=NC=CC(=C1N)C(=O)N YVKOAEGVLMXCOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HKOAFLAGUQUJQG-UHFFFAOYSA-N 2-pyrimidin-2-ylpyrimidine Chemical compound N1=CC=CN=C1C1=NC=CC=N1 HKOAFLAGUQUJQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMBXPFROSLWNDZ-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n-methyl-2-nitroaniline Chemical compound CNC1=CC=CC(Cl)=C1[N+]([O-])=O ZMBXPFROSLWNDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QUQMWOHZXVXIBI-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1h-benzimidazole Chemical compound FC1=CC=CC2=C1N=CN2 QUQMWOHZXVXIBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AWUOLSBKAQIADQ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-4,6-dimethyl-3-nitropyridin-2-amine Chemical compound CC1=NC(N)=C([N+]([O-])=O)C(C)=C1Br AWUOLSBKAQIADQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BFRMYMFNSHASRJ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-4,6-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC(N)=NC(C)=C1Br BFRMYMFNSHASRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100030851 Cortistatin Human genes 0.000 description 3
- 102100021704 Cytochrome P450 2D6 Human genes 0.000 description 3
- NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N D-Glucose 6-phosphate Chemical compound OC1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 3
- VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N Glc6P Natural products OP(=O)(O)OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 3
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000919922 Homo sapiens Cortistatin Proteins 0.000 description 3
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N benzopyrazine Natural products N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MJSHDCCLFGOEIK-UHFFFAOYSA-N benzyl (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) carbonate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)OCC1=CC=CC=C1 MJSHDCCLFGOEIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012148 binding buffer Substances 0.000 description 3
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- 238000013461 design Methods 0.000 description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- WJJMNDUMQPNECX-UHFFFAOYSA-N dipicolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=N1 WJJMNDUMQPNECX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 3
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 238000002552 multiple reaction monitoring Methods 0.000 description 3
- UIMSJZSDMRRHEL-UHFFFAOYSA-N n-(2-ethyl-6-nitrophenyl)acetamide Chemical compound CCC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1NC(C)=O UIMSJZSDMRRHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZXOVAGUQXNXKHF-UHFFFAOYSA-N n-(2-ethylphenyl)acetamide Chemical compound CCC1=CC=CC=C1NC(C)=O ZXOVAGUQXNXKHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960002700 octreotide Drugs 0.000 description 3
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 3
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 3
- SBMSLRMNBSMKQC-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-1-amine Chemical compound NN1CCCC1 SBMSLRMNBSMKQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JAEIBKXSIXOLOL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-1-ium-3-carboxylate Chemical compound OC(=O)C1CCNC1 JAEIBKXSIXOLOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 3
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 2
- SAVGKRODXUPDNR-KRWDZBQOSA-N (3S)-1-[3-(4-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl)-5-[3-fluoro-5-(methoxyiminomethyl)phenyl]pyridin-4-yl]pyrrolidin-3-amine Chemical compound FC1=CC=CC=2NC(=NC=21)C=1C=NC=C(C=1N1C[C@H](CC1)N)C1=CC(=CC(=C1)C=NOC)F SAVGKRODXUPDNR-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- OHRURASPPZQGQM-KJWWLPSSSA-N (7E)-7-ethylidene-4,21-di(propan-2-yl)-2-oxa-12,13-dithia-5,8,20,23-tetrazabicyclo[8.7.6]tricos-16-ene-3,6,9,19,22-pentone Chemical compound C/C=C/1\C(=O)NC(C(=O)OC2CC(=O)NC(C(=O)NC(CSSCCC=C2)C(=O)N1)C(C)C)C(C)C OHRURASPPZQGQM-KJWWLPSSSA-N 0.000 description 2
- PNLJXCYHPZAREL-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[3-(4,6-difluoro-1H-benzimidazol-2-yl)-5-[3-fluoro-5-(trifluoromethyl)phenyl]pyridin-4-yl]azetidin-3-yl]ethanamine Chemical compound CC(N)C1CN(C1)c1c(cncc1-c1cc(F)cc(c1)C(F)(F)F)-c1nc2c(F)cc(F)cc2[nH]1 PNLJXCYHPZAREL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMZKDSDKCUGMJT-UHFFFAOYSA-N 1-n-ethyl-3-fluorobenzene-1,2-diamine Chemical compound CCNC1=CC=CC(F)=C1N XMZKDSDKCUGMJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- PSYSLTIGGKLQGF-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazo[4,5-b]pyridine-7-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=NC2=C1NC=N2 PSYSLTIGGKLQGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZOOCJUOEDETNE-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-6-nitroaniline Chemical compound CCC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1N GZOOCJUOEDETNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MLPVBIWIRCKMJV-UHFFFAOYSA-N 2-ethylaniline Chemical compound CCC1=CC=CC=C1N MLPVBIWIRCKMJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JFRWSUJLXZARDA-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-1-n-methylbenzene-1,2-diamine Chemical compound CNC1=CC=CC(Cl)=C1N JFRWSUJLXZARDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZXRJUBLHFHDUJH-UHFFFAOYSA-N 3-ethylbenzene-1,2-diamine Chemical compound CCC1=CC=CC(N)=C1N ZXRJUBLHFHDUJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCUPOKXMFOUBAP-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-6-methyl-2-nitroaniline Chemical compound CC1=CC=C(F)C([N+]([O-])=O)=C1N DCUPOKXMFOUBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXNUJYHFQHQZBE-UHFFFAOYSA-N 3-methylbenzene-1,2-diamine Chemical compound CC1=CC=CC(N)=C1N AXNUJYHFQHQZBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- KOFVAOOMAVAGHM-UHFFFAOYSA-N 4,6-dimethylpyridine-2,3-diamine Chemical compound CC1=CC(C)=C(N)C(N)=N1 KOFVAOOMAVAGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWGGFJXJRPCCGD-UHFFFAOYSA-N 4-methylpyridine-2,3-diamine Chemical compound CC1=CC=NC(N)=C1N RWGGFJXJRPCCGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010000599 Acromegaly Diseases 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000829138 Homo sapiens Somatostatin receptor type 3 Proteins 0.000 description 2
- 101000868422 Homo sapiens Sushi, nidogen and EGF-like domain-containing protein 1 Proteins 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 2
- 102000004218 Insulin-Like Growth Factor I Human genes 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 101150084577 SST2 gene Proteins 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102100029329 Somatostatin receptor type 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100023803 Somatostatin receptor type 3 Human genes 0.000 description 2
- 102100023801 Somatostatin receptor type 4 Human genes 0.000 description 2
- 102100032853 Sushi, nidogen and EGF-like domain-containing protein 1 Human genes 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N benzene carboxamide Natural products NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 238000013262 cAMP assay Methods 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical group 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- LNAMMBFJMYMQTO-FNEBRGMMSA-N chloroform;(1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].ClC(Cl)Cl.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 LNAMMBFJMYMQTO-FNEBRGMMSA-N 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 2
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 2
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 2
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 2
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 2
- 210000003372 endocrine gland Anatomy 0.000 description 2
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 2
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 2
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 238000006241 metabolic reaction Methods 0.000 description 2
- FQPKEYTUFSKUJF-FQEVSTJZSA-N methyl 2-[5-(3-cyanophenyl)-4-[(3S)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pyrrolidin-1-yl]pyridin-3-yl]-1H-benzimidazole-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C2N=C(NC2=CC=C1)C1=C(N2CC[C@@H](C2)NC(=O)OC(C)(C)C)C(=CN=C1)C1=CC(=CC=C1)C#N FQPKEYTUFSKUJF-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 2
- ZUZKZIZHOSLYAV-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-3-fluoro-2-nitroaniline Chemical compound CCNC1=CC=CC(F)=C1[N+]([O-])=O ZUZKZIZHOSLYAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 201000011519 neuroendocrine tumor Diseases 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003076 paracrine Effects 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 2
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- FCTRVTQZOUKUIV-MCDZGGTQSA-M potassium;[[[(2r,3s,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound [K+].C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O FCTRVTQZOUKUIV-MCDZGGTQSA-M 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 229940075993 receptor modulator Drugs 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N sebacic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC(O)=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 2
- 108010082379 somatostatin receptor type 1 Proteins 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- JSURSCDQTBSUPP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(1-aminoethyl)azetidine-1-carboxylate Chemical compound CC(N)C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)C1 JSURSCDQTBSUPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQABHQNNJFMISW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(1-aminopropyl)azetidine-1-carboxylate Chemical compound CCC(N)C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)C1 IQABHQNNJFMISW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OHOKLNSUKADVAP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]azetidine-1-carboxylate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)NC(C)C1CN(C1)C(=O)OC(C)(C)C OHOKLNSUKADVAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVQOZRRUGOADSU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-formylazetidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC(C=O)C1 JVQOZRRUGOADSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DQQJBEAXSOOCPG-ZETCQYMHSA-N tert-butyl n-[(3s)-pyrrolidin-3-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H]1CCNC1 DQQJBEAXSOOCPG-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 2
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N thioanisole Chemical compound CSC1=CC=CC=C1 HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940042129 topical gel Drugs 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N tritert-butylphosphane Chemical compound CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJLYHTOSFSGXGH-CQSZACIVSA-N (2R)-1-[3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxybenzoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(C(=O)N2[C@H](CCC2)C(=O)O)C=CC=1 VJLYHTOSFSGXGH-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 description 1
- OLNJKAXRBXUBTB-JYJNAYRXSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N OLNJKAXRBXUBTB-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- GRRNUXAQVGOGFE-XKIAHZFYSA-N (2s,3'r,3as,4s,4's,5'r,6r,6'r,7s,7as)-4-[(1r,2s,3r,5s,6r)-3-amino-2,6-dihydroxy-5-(methylamino)cyclohexyl]oxy-6'-[(1r)-1-amino-2-hydroxyethyl]-6-(hydroxymethyl)spiro[4,6,7,7a-tetrahydro-3ah-[1,3]dioxolo[4,5-c]pyran-2,2'-oxane]-3',4',5',7-tetrol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](NC)C[C@@H](N)[C@H](O)[C@H]1O[C@H]1[C@H]2O[C@]3([C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](N)CO)O3)O)O[C@H]2[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 GRRNUXAQVGOGFE-XKIAHZFYSA-N 0.000 description 1
- VECUPESWFVVOOD-UHFFFAOYSA-N (3-cyano-4-fluorophenoxy)boronic acid Chemical compound OB(O)OC1=CC=C(F)C(C#N)=C1 VECUPESWFVVOOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLKIYJDSLMKNLC-UHFFFAOYSA-N (3-cyano-4-fluorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(F)C(C#N)=C1 OLKIYJDSLMKNLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAQDUOXSWHKHBB-UHFFFAOYSA-N (3-fluoro-5-formylphenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(F)=CC(C=O)=C1 LAQDUOXSWHKHBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALTLCJHSJMGSLT-UHFFFAOYSA-N (3-methoxycarbonylphenyl)boronic acid Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(B(O)O)=C1 ALTLCJHSJMGSLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRWJINGOSDMPKT-INIZCTEOSA-N (3S)-1-[3-(2,3-dihydro-1-benzofuran-6-yl)-5-(4-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl)pyridin-4-yl]pyrrolidin-3-amine Chemical compound O1CCC2=C1C=C(C=C2)C=1C=NC=C(C=1N1C[C@H](CC1)N)C1=NC2=C(N1)C=CC=C2F ZRWJINGOSDMPKT-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- PUAZJCMVJYTMTC-KRWDZBQOSA-N (3S)-1-[3-(3,5-difluorophenyl)-5-(4-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)pyridin-4-yl]pyrrolidin-3-amine Chemical compound CC1=C2N=C(NC2=CC=C1)C1=CN=CC(C2=CC(F)=CC(F)=C2)=C1N1CC[C@H](N)C1 PUAZJCMVJYTMTC-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- NYTSLAWGXLBROS-HNNXBMFYSA-N (3S)-1-[3-(4,6-difluoro-1H-benzimidazol-2-yl)-5-(3-methylsulfonylphenyl)pyridin-4-yl]pyrrolidin-3-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC(=C1)C1=CN=CC(C2=NC3=C(F)C=C(F)C=C3N2)=C1N1CC[C@H](N)C1 NYTSLAWGXLBROS-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- DITLMVSYWIQSLG-QHCPKHFHSA-N (3S)-1-[3-(4-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl)-5-(2-methylpyridin-4-yl)pyridin-4-yl]-3-methylpyrrolidin-3-amine Chemical compound CC1=NC=CC(=C1)C1=C(N2CC[C@](C)(N)C2)C(=CN=C1)C1=NC2=C(F)C=CC=C2N1 DITLMVSYWIQSLG-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- PUDHBTGHUJUUFI-SCTWWAJVSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-n-[(2s,3r)-1-amino-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]-19-[[(2r)-2-amino-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-7-propan-2-yl-1,2-dithia-5,8,11,14,17-p Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(N)=O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 PUDHBTGHUJUUFI-SCTWWAJVSA-N 0.000 description 1
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006747 (C2-C10) heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSNCMIDZGFCTST-UHFFFAOYSA-N 1,3-difluoro-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C(F)C=CC=C1F SSNCMIDZGFCTST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolanyl Chemical group [CH]1OCCO1 JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COEGUULEHWGDDW-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(4-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl)-5-(1H-indol-5-yl)pyridin-4-yl]-3-methylpyrrolidin-3-amine Chemical compound CC1(N)CCN(C1)C1=C(C=NC=C1C1=CC=C2NC=CC2=C1)C1=NC2=C(F)C=CC=C2N1 COEGUULEHWGDDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGYZSZMWXKOZCD-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(4-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl)-5-(1H-indol-6-yl)pyridin-4-yl]-3-methylpyrrolidin-3-amine Chemical compound CC1(N)CCN(C1)C1=C(C=NC=C1C1=CC=C2C=CNC2=C1)C1=NC2=C(F)C=CC=C2N1 IGYZSZMWXKOZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOIUPLBHNRTTIO-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-fluoro-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C(F)C=CC=C1Cl GOIUPLBHNRTTIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-2-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=CC=C21 SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVQNAFBGAWCMLU-UHFFFAOYSA-N 1h-benzimidazole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC2=C1N=CN2 VVQNAFBGAWCMLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBBSAMQTQCPOBF-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethyl-1,3,5,2,4,6-trioxatriborinane Chemical compound CB1OB(C)OB(C)O1 GBBSAMQTQCPOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSIZWHQISGNAGO-UHFFFAOYSA-N 2-(5-bromo-4-chloropyridin-3-yl)-4-fluoro-1H-benzimidazole Chemical compound FC1=C2NC(=NC2=CC=C1)C1=C(Cl)C(Br)=CN=C1 XSIZWHQISGNAGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OETDZVUFQNFTSJ-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]azetidin-3-yl]-2-(phenylmethoxycarbonylamino)acetic acid Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CC1C(C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 OETDZVUFQNFTSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZTPLPAOCIVSAK-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-[1-[3-(4,6-difluoro-1H-benzimidazol-2-yl)-5-(3-fluoro-5-methylphenyl)pyridin-4-yl]azetidin-3-yl]ethanol Chemical compound C=1(C=NC=C(C=1N1CC(C(CO)N)C1)C1=CC(C)=CC(F)=C1)C=1NC2=C(C=C(F)C=C2N=1)F DZTPLPAOCIVSAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTMWREWXUMUKDE-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-nitropyridine-4-carbonitrile Chemical compound NC1=NC=CC(C#N)=C1[N+]([O-])=O DTMWREWXUMUKDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGJKIBUYWXGYFS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-nitropyridine-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=NC(N)=C1[N+]([O-])=O ZGJKIBUYWXGYFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFNVQNRYTPFDDP-UHFFFAOYSA-N 2-cyanopyridine Chemical compound N#CC1=CC=CC=N1 FFNVQNRYTPFDDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 2-oxoglutaric acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C(O)=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001698 2H-pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-UHFFFAOYSA-N 3,4,5,6-tetrahydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O AEMOLEFTQBMNLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004361 3,4,5-trifluorophenyl group Chemical group [H]C1=C(F)C(F)=C(F)C([H])=C1* 0.000 description 1
- VAOZFQOCTNFQHL-UHFFFAOYSA-N 3-(aminomethyl)-1-[3-(4,6-difluoro-1H-benzimidazol-2-yl)-5-(3-fluoro-5-methylphenyl)pyridin-4-yl]azetidin-3-ol Chemical compound CC1=CC(=CC(F)=C1)C1=CN=CC(C2=NC3=C(F)C=C(F)C=C3N2)=C1N1CC(O)(CN)C1 VAOZFQOCTNFQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVQKGQNSCKJPIJ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-[2-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)ethyl]benzamide Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(C(=O)NCCN2C(OCC2)=O)C=CC=1 FVQKGQNSCKJPIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDZAFOBGMPYENH-DEOSSOPVSA-N 3-[4-[(3S)-3-amino-3-methylpyrrolidin-1-yl]-5-(7-methyl-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)pyridin-3-yl]-5-fluorobenzonitrile Chemical compound N[C@@]1(CN(CC1)C1=C(C=NC=C1C=1NC=2C(=NC=CC=2C)N=1)C=1C=C(C#N)C=C(C=1)F)C XDZAFOBGMPYENH-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- XUGKTGVMSKYYIX-KRWDZBQOSA-N 3-[4-[(3S)-3-aminopyrrolidin-1-yl]-5-(7-chloro-1-methylbenzimidazol-2-yl)pyridin-3-yl]-5-fluorobenzonitrile Chemical compound N[C@@H]1CN(CC1)C1=C(C=NC=C1C1=NC2=C(N1C)C(=CC=C2)Cl)C=1C=C(C#N)C=C(C=1)F XUGKTGVMSKYYIX-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- COOBKTYTXIKLFX-FQEVSTJZSA-N 3-[4-[(3S)-3-aminopyrrolidin-1-yl]-5-[1-(2-methoxyethyl)benzimidazol-2-yl]pyridin-3-yl]-5-fluorobenzonitrile Chemical compound N[C@@H]1CN(CC1)C1=C(C=NC=C1C1=NC2=C(N1CCOC)C=CC=C2)C=1C=C(C#N)C=C(C=1)F COOBKTYTXIKLFX-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- QTWDVPAZEVNVHX-OXJNMPFZSA-N 3-[4-[(3S,4R)-3-amino-4-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-(4-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl)pyridin-3-yl]benzonitrile Chemical compound N[C@@H]1CN(C[C@H]1CO)C1=C(C=NC=C1C1=NC2=C(N1)C=CC=C2F)C=1C=C(C#N)C=CC=1 QTWDVPAZEVNVHX-OXJNMPFZSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPRODAZVOKKURG-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4,5-dichloropyridine Chemical compound ClC1=CN=CC(Br)=C1Cl YPRODAZVOKKURG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QADXKWUCCGPQNR-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4-chloropyridine Chemical compound ClC1=CC=NC=C1Br QADXKWUCCGPQNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWYTZNPMXYCBPK-UHFFFAOYSA-N 3-bromobenzene-1,2-diamine Chemical compound NC1=CC=CC(Br)=C1N VWYTZNPMXYCBPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoimidazo[1,2-a]pyridine-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CN2C(Br)=CN=C21 UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAIXZIVDXDTYCH-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzene-1,2-diamine Chemical compound NC1=CC=CC(Cl)=C1N SAIXZIVDXDTYCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutyric acid Chemical compound CC(O)CC(O)=O WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFDVABAUFQJWEZ-UHFFFAOYSA-N 3-pyridin-3-ylpyridine Chemical compound C1=CN=CC(C=2C=NC=CC=2)=C1 OFDVABAUFQJWEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRBUBVKGJRPRRD-UHFFFAOYSA-N 4,6-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(N)=C1 BRBUBVKGJRPRRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWRSATNRNFYMDI-UHFFFAOYSA-N 4-[(9-cyclopentyl-7,7-difluoro-5-methyl-6-oxo-8h-pyrimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-yl)amino]-2-fluoro-5-methoxy-n-(1-methylpiperidin-4-yl)benzamide Chemical compound FC=1C=C(NC=2N=C3N(C4CCCC4)CC(F)(F)C(=O)N(C)C3=CN=2)C(OC)=CC=1C(=O)NC1CCN(C)CC1 GWRSATNRNFYMDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXJXPVBAJGKDSA-DEOSSOPVSA-N 4-[4-[(3S)-3-amino-3-methylpyrrolidin-1-yl]-5-(4-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)pyridin-3-yl]pyridine-2-carbonitrile Chemical compound CC1=C2N=C(NC2=CC=C1)C1=CN=CC(C2=CC(=NC=C2)C#N)=C1N1CC[C@](C)(N)C1 LXJXPVBAJGKDSA-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZXDCTUSFIKLIJ-UHFFFAOYSA-N 4-bromopyridine-2-carbonitrile Chemical compound BrC1=CC=NC(C#N)=C1 CZXDCTUSFIKLIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPYPMOKNVPZWKZ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1h-benzimidazole Chemical compound ClC1=CC=CC2=C1N=CN2 RPYPMOKNVPZWKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIRINUVNYFAWQF-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-nitropyridin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC(Cl)=C1[N+]([O-])=O DIRINUVNYFAWQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- VELXJVTVYLHSHY-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1h-indole Chemical compound C=1C=2C(C)=CC=CC=2NC=1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 VELXJVTVYLHSHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001826 4H-pyranyl group Chemical group O1C(=CCC=C1)* 0.000 description 1
- LGTXKMKWZQXDKJ-UHFFFAOYSA-N 5-borono-2,3-difluorobenzoic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(F)=C(F)C(C(O)=O)=C1 LGTXKMKWZQXDKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGUVGKAEOFPLDT-UHFFFAOYSA-N 5-bromopyridine-3-carbaldehyde Chemical compound BrC1=CN=CC(C=O)=C1 NGUVGKAEOFPLDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 102100031126 6-phosphogluconolactonase Human genes 0.000 description 1
- 108010029731 6-phosphogluconolactonase Proteins 0.000 description 1
- JTAASMMWIYJFTO-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1-methylindole Chemical compound C1=CC(Cl)=C2N(C)C=CC2=C1 JTAASMMWIYJFTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRLQBVLOUUPAMI-UHFFFAOYSA-N 8-[3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxybenzoyl]-1-oxa-3,8-diazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(C(=O)N2CCC3(CNC(O3)=O)CC2)C=CC=1 NRLQBVLOUUPAMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 206010052747 Adenocarcinoma pancreas Diseases 0.000 description 1
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 description 1
- FRYRJNHMRVINIZ-UHFFFAOYSA-N B1CCOO1 Chemical compound B1CCOO1 FRYRJNHMRVINIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- 241000588832 Bordetella pertussis Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002853 C1-C4 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- PCBZRNYXXCIELG-WYFCWLEVSA-N COC1=CC=C(C[C@H](NC(=O)OC2CCCC3(C2)OOC2(O3)C3CC4CC(C3)CC2C4)C(=O)N[C@@H]2[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]2O)N2C=NC3=C2N=CN=C3N(C)C)C=C1 Chemical compound COC1=CC=C(C[C@H](NC(=O)OC2CCCC3(C2)OOC2(O3)C3CC4CC(C3)CC2C4)C(=O)N[C@@H]2[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]2O)N2C=NC3=C2N=CN=C3N(C)C)C=C1 PCBZRNYXXCIELG-WYFCWLEVSA-N 0.000 description 1
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008631 Cholera Diseases 0.000 description 1
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 108010004103 Chylomicrons Proteins 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 1
- 206010010144 Completed suicide Diseases 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 208000000454 Congenital Hyperinsulinism Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N D-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- YVECGMZCTULTIS-HSUXUTPPSA-N D-galactal Chemical compound OC[C@H]1OC=C[C@@H](O)[C@H]1O YVECGMZCTULTIS-HSUXUTPPSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008279 Dumping Syndrome Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001976 Endocrine Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 208000000624 Esophageal and Gastric Varices Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010016717 Fistula Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010018404 Glucagonoma Diseases 0.000 description 1
- 108010018962 Glucosephosphate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 102000016354 Glucuronosyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 108010092364 Glucuronosyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001272567 Hominoidea Species 0.000 description 1
- 101000632994 Homo sapiens Somatostatin Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N Metaphosphoric acid Chemical compound OP(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMPKIPWJBDOURN-UHFFFAOYSA-N Methoxyamine Chemical compound CON GMPKIPWJBDOURN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- BXDZOYLPNAIDOC-UHFFFAOYSA-N N-[5-[(5-tert-butyl-1,3-oxazol-2-yl)methylsulfanyl]-1,3-thiazol-2-yl]-1-[2-[2-[2-[2-[2-[[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindol-4-yl]amino]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethylamino]-2-oxoethyl]piperidine-4-carboxamide Chemical compound CC(C)(C)c1cnc(CSc2cnc(NC(=O)C3CCN(CC(=O)NCCOCCOCCOCCNc4cccc5C(=O)N(C6CCC(=O)NC6=O)C(=O)c45)CC3)s2)o1 BXDZOYLPNAIDOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 206010052399 Neuroendocrine tumour Diseases 0.000 description 1
- 208000007920 Neurogenic Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010067 Pituitary ACTH Hypersecretion Diseases 0.000 description 1
- 208000020627 Pituitary-dependent Cushing syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000032395 Post gastric surgery syndrome Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N Pyroglutamic acid Natural products OC(=O)[C@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035977 Rare disease Diseases 0.000 description 1
- 101000633010 Rattus norvegicus Somatostatin Proteins 0.000 description 1
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 1
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 1
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 102400000096 Substance P Human genes 0.000 description 1
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 206010042464 Suicide attempt Diseases 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- 206010042496 Sunburn Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 206010061577 Ulcer haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- XCCTYIAWTASOJW-XVFCMESISA-N Uridine-5'-Diphosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 XCCTYIAWTASOJW-XVFCMESISA-N 0.000 description 1
- 208000009311 VIPoma Diseases 0.000 description 1
- 206010056091 Varices oesophageal Diseases 0.000 description 1
- JDCLUYDBENDDSR-NSHDSACASA-N [(3S)-3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxypiperidin-1-yl]-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)methanone Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)O[C@@H]1CN(CCC1)C(=O)C=1OC(=NN=1)C JDCLUYDBENDDSR-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- RWQJLIWMOBYOTI-AWEZNQCLSA-N [(3S)-3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxypiperidin-1-yl]-pyridin-3-ylmethanone Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)O[C@@H]1CN(CCC1)C(=O)C=1C=NC=CC=1 RWQJLIWMOBYOTI-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- CQSUPACLVXVBPS-UHFFFAOYSA-N [1-[3-(3-fluoro-5-methylphenyl)-5-(1H-imidazol-2-yl)pyridin-4-yl]azetidin-3-yl]methanamine Chemical compound Cc1cc(F)cc(c1)-c1cncc(-c2ncc[nH]2)c1N1CC(CN)C1 CQSUPACLVXVBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWBSBMKSSZRFDW-UHFFFAOYSA-N [1-[3-(3-fluoro-5-methylphenyl)-5-(4-methoxy-1H-benzimidazol-2-yl)pyridin-4-yl]azetidin-3-yl]methanamine Chemical compound COc1cccc2[nH]c(nc12)-c1cncc(-c2cc(C)cc(F)c2)c1N1CC(CN)C1 GWBSBMKSSZRFDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQTZOUAOEXFOJB-UHFFFAOYSA-N [1-[3-(3-fluoro-5-methylphenyl)-5-(4-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)pyridin-4-yl]azetidin-3-yl]methanamine Chemical compound Cc1cc(F)cc(c1)-c1cncc(-c2nc3c(C)cccc3[nH]2)c1N1CC(CN)C1 HQTZOUAOEXFOJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSBYNYALWUYKOH-UHFFFAOYSA-N [1-[3-(3-fluoro-5-methylphenyl)-5-(6-methoxy-1H-benzimidazol-2-yl)pyridin-4-yl]azetidin-3-yl]methanamine Chemical compound COc1ccc2nc([nH]c2c1)-c1cncc(-c2cc(C)cc(F)c2)c1N1CC(CN)C1 VSBYNYALWUYKOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HACYNDWWKCQLKO-UHFFFAOYSA-N [1-[3-(3-fluoro-5-methylphenyl)-5-(6-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)pyridin-4-yl]azetidin-3-yl]methanamine Chemical compound Cc1ccc2nc([nH]c2c1)-c1cncc(-c2cc(C)cc(F)c2)c1N1CC(CN)C1 HACYNDWWKCQLKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBXHEXGJIJFMFX-UHFFFAOYSA-N [1-[3-(4,6-difluoro-1H-benzimidazol-2-yl)-5-(1H-indol-6-yl)pyridin-4-yl]azetidin-3-yl]methanamine Chemical compound NCC1CN(C1)c1c(cncc1-c1ccc2cc[nH]c2c1)-c1nc2c(F)cc(F)cc2[nH]1 JBXHEXGJIJFMFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJTJVRPSGXTUFA-UHFFFAOYSA-N [1-[3-(4,6-difluoro-1H-benzimidazol-2-yl)-5-(1H-indol-7-yl)pyridin-4-yl]azetidin-3-yl]methanamine Chemical compound NCC1CN(C1)c1c(cncc1-c1cccc2cc[nH]c12)-c1nc2c(F)cc(F)cc2[nH]1 SJTJVRPSGXTUFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQWKHQMMFWOCOY-UHFFFAOYSA-N [1-[3-(4,6-difluoro-1H-benzimidazol-2-yl)-5-(3,5-difluorophenyl)pyridin-4-yl]azetidin-3-yl]methanamine Chemical compound NCC1CN(C1)c1c(cncc1-c1cc(F)cc(F)c1)-c1nc2c(F)cc(F)cc2[nH]1 GQWKHQMMFWOCOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKZCGXDFOAZTOS-UHFFFAOYSA-N [1-[3-(4,6-difluoro-1H-benzimidazol-2-yl)-5-(3,5-dimethylphenyl)pyridin-4-yl]azetidin-3-yl]methanamine Chemical compound Cc1cc(C)cc(c1)-c1cncc(-c2nc3c(F)cc(F)cc3[nH]2)c1N1CC(CN)C1 OKZCGXDFOAZTOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYHJKTDZAPCJBO-UHFFFAOYSA-N [1-[3-(4,6-difluoro-1H-benzimidazol-2-yl)-5-(3-fluorophenyl)pyridin-4-yl]azetidin-3-yl]methanamine Chemical compound NCC1CN(C1)c1c(cncc1-c1cccc(F)c1)-c1nc2c(F)cc(F)cc2[nH]1 MYHJKTDZAPCJBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZYFLCFEWVAFIH-UHFFFAOYSA-N [1-[3-(4,6-difluoro-1H-benzimidazol-2-yl)-5-[3-methyl-5-(trifluoromethyl)phenyl]pyridin-4-yl]azetidin-3-yl]methanamine Chemical compound Cc1cc(cc(c1)C(F)(F)F)-c1cncc(-c2nc3c(F)cc(F)cc3[nH]2)c1N1CC(CN)C1 OZYFLCFEWVAFIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDYFGLZWIUQYJS-UHFFFAOYSA-N [1-[3-(4-chloro-1H-benzimidazol-2-yl)-5-(3-fluoro-5-methylphenyl)pyridin-4-yl]azetidin-3-yl]methanamine Chemical compound Cc1cc(F)cc(c1)-c1cncc(-c2nc3c(Cl)cccc3[nH]2)c1N1CC(CN)C1 QDYFGLZWIUQYJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJGGPZAVXBQNMJ-UHFFFAOYSA-N [1-[3-(4-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl)-5-(3-fluoro-5-methylphenyl)pyridin-4-yl]azetidin-3-yl]methanamine Chemical compound FC1=CC=CC=2NC(=NC=21)C=1C=NC=C(C=1N1CC(C1)CN)C1=CC(=CC(=C1)C)F VJGGPZAVXBQNMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYJQGIODPXPYAQ-UHFFFAOYSA-N [1-[3-(6-chloro-1H-benzimidazol-2-yl)-5-(3-fluoro-5-methylphenyl)pyridin-4-yl]azetidin-3-yl]methanamine Chemical compound Cc1cc(F)cc(c1)-c1cncc(-c2nc3ccc(Cl)cc3[nH]2)c1N1CC(CN)C1 GYJQGIODPXPYAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDEWFNWYUUICDJ-UHFFFAOYSA-N [1-[3-(6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl)-5-(3-fluoro-5-methylphenyl)pyridin-4-yl]azetidin-3-yl]methanamine Chemical compound FC1=CC2=C(NC(=N2)C=2C=NC=C(C=2N2CC(C2)CN)C2=CC(=CC(=C2)C)F)C=C1 FDEWFNWYUUICDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSPMIINAUJZPCE-UHFFFAOYSA-N [1-[3-[3-chloro-5-(trifluoromethyl)phenyl]-5-(4,6-difluoro-1H-benzimidazol-2-yl)pyridin-4-yl]azetidin-3-yl]methanamine Chemical compound NCC1CN(C1)C1=C(C=NC=C1C1=NC2=C(F)C=C(F)C=C2N1)C1=CC(Cl)=CC(=C1)C(F)(F)F CSPMIINAUJZPCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEEBGORNQSEQBE-UHFFFAOYSA-N [2-(3-phenylphenoxy)-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound C1(=CC(=CC=C1)OC1=NC(=CC(=C1)CN)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 ZEEBGORNQSEQBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N acide pyroglutamique Natural products OC(=O)C1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000012382 advanced drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005205 alkoxycarbonyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005360 alkyl sulfoxide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 208000008784 apnea Diseases 0.000 description 1
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002473 artificial blood Substances 0.000 description 1
- 150000007860 aryl ester derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005362 aryl sulfone group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005361 aryl sulfoxide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000003305 autocrine Effects 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- BDIIXJCOXLQTKD-UHFFFAOYSA-N azetidin-1-amine Chemical compound NN1CCC1 BDIIXJCOXLQTKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMWFCJXSQQHBPI-UHFFFAOYSA-N azetidin-3-ol Chemical compound OC1CNC1 GMWFCJXSQQHBPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YINMBLWEHNCLFF-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid;benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1.OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 YINMBLWEHNCLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 150000003842 bromide salts Chemical class 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- RLDQYSHDFVSAPL-UHFFFAOYSA-L calcium;dithiocyanate Chemical compound [Ca+2].[S-]C#N.[S-]C#N RLDQYSHDFVSAPL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004424 carbon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000002458 carcinoid tumor Diseases 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 229940126523 co-drug Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000012045 crude solution Substances 0.000 description 1
- 125000004802 cyanophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N dbdmh Chemical compound CC1(C)N(Br)C(=O)N(Br)C1=O VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- HABLENUWIZGESP-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical class CCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCC(O)=O HABLENUWIZGESP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXMUXTAGFPJGTQ-UHFFFAOYSA-N decanoic acid;octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCC(O)=O NXMUXTAGFPJGTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001064 degrader Substances 0.000 description 1
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 125000005345 deuteroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002576 diazepinyl group Chemical group N1N=C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 229960004042 diazoxide Drugs 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005057 dihydrothienyl group Chemical group S1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- UVTNFZQICZKOEM-UHFFFAOYSA-N disopyramide Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(C(N)=O)(CCN(C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 UVTNFZQICZKOEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001066 disopyramide Drugs 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- LZWLLMFYVGUUAL-UHFFFAOYSA-L ditert-butyl(cyclopenta-1,3-dien-1-yl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C1=CC=C[CH-]1.CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C1=CC=C[CH-]1 LZWLLMFYVGUUAL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000005883 dithianyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005411 dithiolanyl group Chemical group S1SC(CC1)* 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 201000011523 endocrine gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000017084 enterochromaffin cell serotonin-producing pancreatic neuroendocrine tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 208000024170 esophageal varices Diseases 0.000 description 1
- 201000010120 esophageal varix Diseases 0.000 description 1
- QJZOIPFECDFUMS-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-disulfonic acid;ethanesulfonic acid Chemical compound CCS(O)(=O)=O.OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O QJZOIPFECDFUMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 210000003499 exocrine gland Anatomy 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 208000033442 familial 1 hyperinsulinemic hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 208000033961 familial 2 hyperinsulinemic hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 208000011532 familial hyperinsulinism Diseases 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 230000003890 fistula Effects 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000002825 functional assay Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000014101 glucose homeostasis Effects 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 238000009499 grossing Methods 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 102000045305 human SST Human genes 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000003345 hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 1
- 125000002140 imidazol-4-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([*])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000336 imidazol-5-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([H])=C1[*] 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 238000007373 indentation Methods 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N indolizine Chemical compound C1=CC=CN2C=CC=C21 HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 229940060367 inert ingredients Drugs 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 229940099563 lactobionic acid Drugs 0.000 description 1
- 108010021336 lanreotide Proteins 0.000 description 1
- 229960002437 lanreotide Drugs 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- XETFBTXVGCQYBD-UHFFFAOYSA-N methanamine;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound [NH3+]C.[O-]C(=O)C(F)(F)F XETFBTXVGCQYBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNNLSSLGYBDJKJ-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid;naphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1S(O)(=O)=O NNNLSSLGYBDJKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 208000016065 neuroendocrine neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- 235000003170 nutritional factors Nutrition 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052762 osmium Inorganic materials 0.000 description 1
- SYQBFIAQOQZEGI-UHFFFAOYSA-N osmium atom Chemical compound [Os] SYQBFIAQOQZEGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003551 oxepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002094 pancreatic adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000021010 pancreatic neuroendocrine tumor Diseases 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- XDRYMKDFEDOLFX-UHFFFAOYSA-N pentamidine Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCCCCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 XDRYMKDFEDOLFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004448 pentamidine Drugs 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108010091212 pepstatin Proteins 0.000 description 1
- FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N pepstatin A Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CC(C)C FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- 229940066827 pertussis vaccine Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical compound C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M potassium;2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-4-olate Chemical compound [K+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N pteridine Chemical compound N1=CN=CC2=NC=CN=C21 CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical group O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000026267 regulation of growth Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000005060 rubber Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- NHXLMOGPVYXJNR-UHFFFAOYSA-N srif Chemical compound N1C(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)C(CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)C(CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(C)N)CSSCC(C(O)=O)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(O)C)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003459 sulfonic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- CESUXLKAADQNTB-UHFFFAOYSA-N tert-butanesulfinamide Chemical compound CC(C)(C)S(N)=O CESUXLKAADQNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGSNWIDVQSMJKV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(1-amino-2-methoxy-2-oxoethyl)azetidine-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)C(N)C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)C1 HGSNWIDVQSMJKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWXGNGBRRBUXET-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-methoxy-2-oxo-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]azetidine-1-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CC1C(C(=O)OC)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 DWXGNGBRRBUXET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZPUNRQTPGJNEB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-hydroxy-3-(phenylmethoxycarbonylaminomethyl)azetidine-1-carboxylate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)NCC1(CN(C1)C(=O)OC(C)(C)C)O UZPUNRQTPGJNEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMAJKMIPDUBCIO-QHCPKHFHSA-N tert-butyl N-[(3S)-1-[3-(3-cyano-4,5-difluorophenyl)-5-formylpyridin-4-yl]-3-methylpyrrolidin-3-yl]carbamate Chemical compound C(#N)C=1C=C(C=C(C=1F)F)C=1C=NC=C(C=1N1C[C@@](CC1)(C)NC(OC(C)(C)C)=O)C=O PMAJKMIPDUBCIO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- DIQWSFWWYVRXRO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(3-methylpyrrolidin-3-yl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1(C)CCNC1 DIQWSFWWYVRXRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000005308 thiazepinyl group Chemical group S1N=C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000001583 thiepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002053 thietanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-O tritert-butylphosphanium Chemical compound CC(C)(C)[PH+](C(C)(C)C)C(C)(C)C BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 230000001228 trophic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
【選択図】なし
Description
本出願は、2018年2月12日に出願された米国仮特許出願第62/629,377号;2018年5月17日に出願された米国仮特許出願第62/673,042号、および、2018年8月29日に出願された米国仮特許出願第62/724,421号の利益を主張するものであり、これらは各々、その全体が引用によって本明細書に組み込まれる。
本発明は、国立衛生研究所によって、SBIR 1R44DK115290−01で米国政府の支援を受けて作られた。政府は本発明において一定の権利を有している。
R1とR2は独立して、H、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC3−C6シクロアルキル、あるいは1つのO原子を有する置換または非置換のC3−C5ヘテロシクロアルキルであり;
Lは存在しないか、−C(R3)(R4)−であり;
R3とR4は独立して、H、あるいは置換または非置換のC1−C6アルキルであり;
R5は、H、−OH、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6アルコキシ、あるいは置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキルであり;
R6はそれぞれ独立して、H、ハロゲン、−OR17、−N(R17)2、−CN、−CO2R17、−C(=O)N(R17)2、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換の単環式の炭素環、あるいは置換または非置換の単環式の複素環であり;
RaはHまたは−NR7R8であり;
R7は、H、置換または非置換のC1−C4アルキル、置換または非置換のC1−C4フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C4ヘテロアルキル、あるいは置換または非置換のC3−C6シクロアルキルであり;
R8は、H、置換または非置換のC1−C4アルキル、置換または非置換のC1−C4フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C4ヘテロアルキル、あるいは置換または非置換のC3−C6シクロアルキルであり;
X1はNまたはC−R9であり;
R9は、H、F、Cl、Br、−CN、−N(R17)2、置換または非置換のC1−C4アルキル、置換または非置換のC1−C4アルコキシ、置換または非置換のC1−C4フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C4フルオロアルコキシ、置換または非置換のC1−C4ヘテロアルキル、あるいは置換されたC3−C6シクロアルキルであり;
X2はC−R10またはNであり;
X3はC−R11またはNであり;
R10、各R11とR12はそれぞれ独立して、H、ハロゲン、置換または非置換のC1−C4アルキル、置換または非置換のC1−C4アルケニル、置換または非置換のC1−C4アルキニル、置換または非置換のC1−C4フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換の単環式の炭素環、置換または非置換の単環式の複素環、−CN、−OR17、−CO2R17、−C(=O)N(R17)2、−N(R17)2、−NR17C(=O)R18、−NR17C(=O)OR18、−NR17C(=O)N(R17)2、−C(R17)=N−OR17、−SR17、−S(=O)R17、−SO2R17、あるいは−SO2N(R17)2であり;
R13は、H、置換または非置換のC1−C4アルキル、置換または非置換のC1−C4フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C4ヘテロアルキル、あるいは置換または非置換のC3−C6シクロアルキルであり;
X4とX6は独立してCR14またはNであり;
R14はそれぞれ独立して、H、ハロゲン、置換または非置換のC1−C4アルキル、置換または非置換のC1−C4フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換の単環式の炭素環、置換または非置換の単環式の複素環、−CN、−OR17、−CO2R17、−C(=O)N(R17)2、−N(R17)2、−NR17C(=O)R18、−NR17C(=O)OR18、−NR17C(=O)N(R17)2、−C(R17)=N−OR17、−SR17、−S(=O)R17、−SO2R17、あるいは−SO2N(R17)2であり;
X5はCR15またはNであり;
R15とR16は独立して、H、ハロゲン、置換または非置換のC1−C4アルキル、置換または非置換のC1−C4フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換の単環式の炭素環、置換または非置換の単環式の複素環、−CN、−OR17、−CO2R17、−C(=O)N(R17)2、−N(R17)2、−NR17C(=O)R18、−NR17C(=O)OR18、−NR17C(=O)N(R17)2、−C(R17)=N−OR17、−SR17、−S(=O)R17、−SO2R17、あるいは−SO2N(R17)2であり;
R17はそれぞれ独立して、H、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC3−C7シクロアルキル、置換または非置換の単環式のC2−C6ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、および置換または非置換の単環式のヘテロアリールから選択され;
あるいは、同じN原子上の2つのR17は、それらが結合するN原子と一体となって、置換または非置換のN含有複素環を形成し;
R18はそれぞれ独立して、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC3−C7シクロアルキル、置換または非置換の単環式のC2−C6ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、および置換または非置換の単環式のヘテロアリールから選択され;
mは0、1、または2であり;および、
nは0または1である。
その薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、活性代謝物、および薬学的に許容可能な溶媒和物を含む式(I)の化合物は、ソマトスタチン受容体モジュレーターである。いくつかの実施形態において、その薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、活性代謝物、および薬学的に許容可能な溶媒和物を含む式(I)の化合物は、SST5受容体モジュレーターである。
R1とR2は独立して、H、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC3−C6シクロアルキル、あるいは1つのO原子を有する置換または非置換のC3−C5ヘテロシクロアルキルであり;
Lは存在しないか、−C(R3)(R4)−であり;
R3とR4は独立して、H、あるいは置換または非置換のC1−C6アルキルであり;
R5は、H、−OH、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6アルコキシ、あるいは置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキルであり;
R6はそれぞれ独立して、H、ハロゲン、−OR17、−N(R17)2、−CN、−CO2R17、−C(=O)N(R17)2、置換または非置換のC1−C6アルキル、および、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換の単環式の炭素環、あるいは置換または非置換の単環式の複素環であり;
RaはHまたは−NR7R8であり;
R7は、H、置換または非置換のC1−C4アルキル、置換または非置換のC1−C4フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C4ヘテロアルキル、あるいは置換または非置換のC3−C6シクロアルキルであり;
R8は、H、置換または非置換のC1−C4アルキル、置換または非置換のC1−C4フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C4ヘテロアルキル、あるいは置換または非置換のC3−C6シクロアルキルであり;
X1はNまたはC−R9であり;
R9は、H、F、Cl、Br、−CN、−N(R17)2、置換または非置換のC1−C4アルキル、置換または非置換のC1−C4アルコキシ、置換または非置換のC1−C4フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C4フルオロアルコキシ、置換または非置換のC1−C4ヘテロアルキル、あるいは置換されたC3−C6シクロアルキルであり;
X2はC−R10またはNであり;
X3はC−R11またはNであり;
R10、各R11とR12はそれぞれ独立して、H、ハロゲン、置換または非置換のC1−C4アルキル、置換または非置換のC1−C4アルケニル、置換または非置換のC1−C4アルキニル、置換または非置換のC1−C4フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換の単環式の炭素環、置換または非置換の単環式の複素環、−CN、−OR17、−CO2R17、−C(=O)N(R17)2、−N(R17)2、−NR17C(=O)R18、−NR17C(=O)OR18、−NR17C(=O)N(R17)2、−C(R17)=N−OR17、−SR17、−S(=O)R17、−SO2R17、あるいは−SO2N(R17)2であり;
R13は、H、置換または非置換のC1−C4アルキル、置換または非置換のC1−C4フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C4ヘテロアルキル、あるいは置換または非置換のC3−C6シクロアルキルであり;
X4とX6は独立してCR14またはNであり;
R14はそれぞれ独立して、H、ハロゲン、置換または非置換のC1−C4アルキル、置換または非置換のC1−C4フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換の単環式の炭素環、置換または非置換の単環式の複素環、−CN、−OR17、−CO2R17、−C(=O)N(R17)2、−N(R17)2、−NR17C(=O)R18、−NR17C(=O)OR18、−NR17C(=O)N(R17)2、−C(R17)=N−OR17、−SR17、−S(=O)R17、−SO2R17、あるいは−SO2N(R17)2であり;
X5はCR15またはNであり;
R15とR16は独立して、H、ハロゲン、置換または非置換のC1−C4アルキル、置換または非置換のC1−C4フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換の単環式の炭素環、置換または非置換の単環式の複素環、−CN、−OR17、−CO2R17、−C(=O)N(R17)2、−N(R17)2、−NR17C(=O)R18、−NR17C(=O)OR18、−NR17C(=O)N(R17)2、−C(R17)=N−OR17、−SR17、−S(=O)R17、−SO2R17、あるいは−SO2N(R17)2であり;
R17はそれぞれ独立して、H、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC3−C7シクロアルキル、置換または非置換の単環式のC2−C6ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、および置換または非置換の単環式のヘテロアリールから選択され;
あるいは、同じN原子上の2つのR17は、それらが結合するN原子と一体となって、置換または非置換のN含有複素環を形成し;
R18はそれぞれ独立して、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC3−C7シクロアルキル、置換または非置換の単環式のC2−C6ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、および置換または非置換の単環式のヘテロアリールから選択され;
mは0、1、または2であり;および、
nは0または1である。
1−1:1−{1−[3−(5−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}メタンアミン;
1−2:1−{1−[3−(4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}メタンアミン;
1−3:1−{1−[3−(4−クロロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}メタンアミン;
1−4:1−{1−[3−(5−クロロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}メタンアミン;
1−5:2−{4−[3−(アミノメチル)アゼチジン−1−イル]−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−3−イル}−1H−1,3−ベンゾジアゾール−4−カルボニトリル;
1−6:1−{1−[3−(4,5−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}メタンアミン;
1−7:1−{1−[3−(4,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}メタンアミン;
1−8:2−{4−[3−(アミノメチル)アゼチジン−1−イル]−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−3−イル}−1H−1,3−ベンゾジアゾール−5−カルボニトリル;
1−9:1−{1−[3−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−5−(4−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}メタンアミン;
1−10:1−{1−[3−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−5−(5−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}メタンアミン;
1−11:1−{1−[3−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−5−(4−メトキシ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}メタンアミン;
1−12:1−{1−[3−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−5−(5−メトキシ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}メタンアミン;
1−13:1−{1−[3−(5,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}メタンアミン;
1−14:1−{1−[3−(5−クロロ−6−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}メタンアミン ;
1−15:1−{1−[3−(6−フルオロ−4−メトキシ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}メタンアミン;
1−16:2−{4−[3−(アミノメチル)アゼチジン−1−イル]−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−3−イル}−4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−6−カルボニトリル;
1−17:2−{4−[3−(アミノメチル)アゼチジン−1−イル]−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−3−イル}−6−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−5−カルボニトリル;
1−18:1−{1−[3−(6−クロロ−4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}メタンアミン;
1−19:1−{1−[3−(4,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}メタンアミン;
1−20:1−{1−[3−(3−クロロ−5−メチルフェニル)−5−(4,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}メタンアミン;
1−21:1−{1−[3−(4,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3,5−ジフルオロフェニル)ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}メタンアミン;
1−22:1−{1−[3−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−5−{3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}メタンアミン;
1−23:1−{1−[3−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−5−{1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル}ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}メタンアミン;
1−24:1−{1−[3−(4−フルオロ−1−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}メタンアミン;
1−25:1−{1−[3−(7−フルオロ−1−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}メタンアミン;
1−26:3−(アミノメチル)−1−[3−(4,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−オール;
1−27:1−{1−[3−(4,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−フェニルピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}メタンアミン;
1−28:1−{1−[3−(4,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロフェニル)ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}メタンアミン;
1−29:1−{1−[3−(4,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−メチルフェニル)ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}メタンアミン;
1−30:1−{1−[3−(4,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(2−メチルフェニル)ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}メタンアミン;
1−31:1−{1−[3−(4,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(4−メチルフェニル)ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}メタンアミン;
1−32:1−{1−[5−(4,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5’−メチル−[3,3’−ビピリジン]−4−イル]アゼチジン−3−イル}メタンアミン;
1−33:1−{1−[3−(4,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−[3−メチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}メタンアミン;
1−34:3−{4−[3−(アミノメチル)アゼチジン−1−イル]−5−(4,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}−5−フルオロベンゾニトリル;
1−35:1−{1−[3−(4,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(1H−インドール−6−イル)ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}メタンアミン;
1−36:1−{1−[3−(4,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(1H−インドール−7−イル)ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}メタンアミン;
1−37:1−{1−[3−(4,7−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}メタンアミン;
1−38:1−{1−[3−(4,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}メタンアミン;
1−39:1−{1−[3−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−5−(4,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}メタンアミン;
1−40:1−(1−{3−[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−(4,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−4−イル}アゼチジン−3−イル)メタンアミン;
1−41:1−{1−[3−(4,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(ナフタレン−2−イル)ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}メタンアミン;
1−42:1−{1−[3−(4,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}エタン−1−アミン;
1−43:1−{1−[3−(4,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(4−フルオロフェニル)ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}メタンアミン;
1−44:1−{1−[3−(4,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(2−フルオロフェニル)ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}メタンアミン;
1−45:1−{1−[3−(4,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}メタンアミン;
1−46:1−{1−[3−(4,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}メタンアミン;
1−47:1−{1−[3−(4,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}メタンアミン;
1−48:1−{1−[3−(4,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}メタンアミン;
1−49:2−アミノ−2−{1−[3−(4,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}エタン−1−オール;
1−50:1−{1−[3−(4,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−4−イル]−3−メチルアゼチジン−3−イル}メタンアミン;
1−51:1−{1−[3−(4,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}プロパン−1−アミン;
1−52:1−{1−[3−(4,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(ナフタレン−1−イル)ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}メタンアミン;
1−53:1−{1−[3−(3−クロロフェニル)−5−(4,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}メタンアミン;
1−54:3−{4−[3−(アミノメチル)アゼチジン−1−イル]−5−(4,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}ベンゾニトリル;
1−55:1−{1−[3−(4,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}メタンアミン;
1−56:1−{1−[3−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−5−(1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}メタンアミン;
1−57:1−{1−[3−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−(4,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}メタンアミン
1−58:1−{1−[3−(4,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}メタンアミン;
1−59:1−{1−[3−(3−クロロ−5−メトキシフェニル)−5−(4,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}メタンアミン;
1−60:1−{1−[3−(3,5−ジクロロフェニル)−5−(4,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}メタンアミン;
1−61:1−{1−[3−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−5−(4,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}エタン−1−アミン;
1−62:1−{1−[3−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−5−(4,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]−3−フルオロアゼチジン−3−イル}メタンアミン;
1−63:1−{1−[3−(4,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}エタン−1−アミン;
1−64:3−{4−[3−(1−アミノエチル)アゼチジン−1−イル]−5−(4,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}−5−フルオロベンゾニトリル;
1−65:5−{4−[3−(1−アミノエチル)アゼチジン−1−イル]−5−(4,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}−2−フルオロベンゾニトリル;
1−66:1−{1−[3−(3−クロロ−2−メチルフェニル)−5−(4,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}メタンアミン;
1−67:1−{1−[3−(4,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(2−フルオロ−3−メチルフェニル)ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}メタンアミン;
1−68:1−{1−[3−(4,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロフェニル)ピリジン−4−イル]−3−メチルアゼチジン−3−イル}エタン−1−アミン;
1−69:1−{1−[3−(4,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン−4−イル]−3−メチルアゼチジン−3−イル}エタン−1−アミン;
1−70:3−{4−[3−(1−アミノエチル)−3−メチルアゼチジン−1−イル]−5−(4,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}ベンゾニトリル;
1−71:1−{1−[3−(4,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}エタン−1−アミン;
1−72:1−{1−[3−(4,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(4−エトキシ−3−フルオロフェニル)ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}エタン−1−アミン;
1−73:1−{1−[3−(4,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−2−メトキシフェニル)ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}エタン−1−アミン;
1−74:1−{1−[3−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)−5−(4,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}エタン−1−アミン;
1−75:2−{4−[3−(1−アミノエチル)アゼチジン−1−イル]−5−(4,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}−6−フルオロフェノール;
1−76:1−{1−[3−(4,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(2−フルオロ−3−メチルフェニル)ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}エタン−1−アミン。
2−1:1−[3−(4,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−4−イル]ピロリジン−3−アミン;
2−2:(3R)−1−[3−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−5−(4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]ピロリジン−3−アミン;
2−3:(3S)−1−[3−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−5−(4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]ピロリジン−3−アミン;
2−4:1−[3−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−5−(4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]−3−メチルピロリジン−3−アミン;
2−5:3−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}−5−クロロベンゾニトリル;
2−6:3−[4−(3−アミノ−3−メチルピロリジン−1−イル)−5−(4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル]−5−フルオロベンゾニトリル;
2−7:3−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}ベンゾニトリル;
2−8:3−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}−5−フルオロベンゾニトリル;
2−9:(3S)−1−[3−(4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−{3−フルオロ−5−[(メトキシイミノ)メチル]フェニル}ピリジン−4−イル]ピロリジン−3−アミン;
2−10:1−[3−(4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリジン−4−イル]−3−メチルピロリジン−3−アミン;
2−11:1−[3−(4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−メトキシフェニル)ピリジン−4−イル]−3−メチルピロリジン−3−アミン;
2−12:(3S)−1−[3−(4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−{3−[(メトキシイミノ)メチル]フェニル}ピリジン−4−イル]ピロリジン−3−アミン;
2−13:3−[4−(3−アミノ−3−メチルピロリジン−1−イル)−5−(4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル]ベンゾニトリル;
2−14:4’−(3−アミノ−3−メチルピロリジン−1−イル)−5’−(4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−N,N−ジメチル−[3,3’−ビピリジン]−6−アミン;
2−15:4−(3−アミノ−3−メチルピロリジン−1−イル)−5−(4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−[3,4’−ビピリジン]−2’−アミン;
2−16:1−[3−(4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−[3−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]ピリジン−4−イル]−3−メチルピロリジン−3−アミン;
2−17:3−{3−[4−(3−アミノ−3−メチルピロリジン−1−イル)−5−(4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル]フェニル}−1,3−オキサゾリジン−2−オン;
2−18:3−[4−(3−アミノ−3−メチルピロリジン−1−イル)−5−(4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル]ベンズアミド;
2−19:3−[4−(3−アミノ−3−メチルピロリジン−1−イル)−5−(4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル]−N−メチルベンズアミド;
2−20:3−[4−(3−アミノ−3−メチルピロリジン−1−イル)−5−(4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル]−5−フルオロベンズアミド;
2−21:1−[3−(4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−メタンスルホニルフェニル)ピリジン−4−イル]−3−メチルピロリジン−3−アミン;
2−22:1−[3−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−6−イル)−5−(4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]−3−メチルピロリジン−3−アミン;
2−23:5−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}−2−フルオロベンゾニトリル;
2−24:3−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}−2−フルオロベンゾニトリル;
2−25:3−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}−5−フルオロフェノール;
2−26:5−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}チオフェン−2−カルボニトリル;
2−27:2−{3−[4−(3−アミノ−3−メチルピロリジン−1−イル)−5−(4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル]−5−フルオロフェノキシ}アセトニトリル;
2−28:1−[3−(3−クロロフェニル)−5−(4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]−3−メチルピロリジン−3−アミン;
2−29:1−[3−(4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(1H−インドール−6−イル)ピリジン−4−イル]−3−メチルピロリジン−3−アミン
2−30:1−[3−(4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(1H−インドール−5−イル)ピリジン−4−イル]−3−メチルピロリジン−3−アミン;
2−31:3−[4−(3−アミノ−3−メチルピロリジン−1−イル)−5−(4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル]−N,N−ジメチルベンズアミド;
2−32:3−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}−2,6−ジフルオロベンゾニトリル;
2−33:3−{4−[3−アミノ−4−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル]−5−(4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}ベンゾニトリル;
2−34:3−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(4−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}−5−フルオロベンゾニトリル;
2−35:4−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}−2−フルオロベンゾニトリル;
2−36:5−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}−2−ヒドロキシベンゾニトリル;
2−37:5−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(4−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}−2−フルオロベンゾニトリル;
2−38:3−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(4,7−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}−5−フルオロベンゾニトリル;
2−39:5−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}−2−クロロベンゾニトリル;
2−40:2−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(4,7−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}−6−フルオロベンゾニトリル;
2−41:3−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(4,5,6,7−テトラフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}ベンゾニトリル;
2−42:4−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}ベンゾニトリル;
2−43:3−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(4,7−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}ベンズアミド;
2−44:5−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(4,7−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}−2−フルオロベンゾニトリル;
2−45:3−{4−[トランス−3−アミノ−4−メトキシピロリジン−1−イル]−5−(4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}ベンゾニトリル;
2−46:3−{4−[シス−3−アミノ−4−メトキシピロリジン−1−イル]−5−(4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}ベンゾニトリル;
2−47:2−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}−6−クロロベンゾニトリル;
2−48:5−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(4,7−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
2−49:5−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(4,7−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}−2−メチルベンゾニトリル;
2−50:5−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−{7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル}ピリジン−3−イル}−2−フルオロベンゾニトリル;
2−51:5−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(4−クロロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}−2−フルオロベンゾニトリル;
2−52:5−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(4,5−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}−2−フルオロベンゾニトリル;
2−53:1−[3−(4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−[3−(1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ピリジン−4−イル]−3−メチルピロリジン−3−アミン;
2−54:3−{4−[3−アミノ−3−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]−5−(4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}ベンゾニトリル;
2−55:3−{4−[トランス−3−アミノ−4−フルオロピロリジン−1−イル]−5−(4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}ベンゾニトリル;
2−56:3−{4−[トランス−3−アミノ−4−フェニルピロリジン−1−イル]−5−(4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}ベンゾニトリル;
2−57:3−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(4−ブロモ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}ベンゾニトリル;
2−58:(3S)−1−[3−(4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−メタンスルホニルフェニル)ピリジン−4−イル]ピロリジン−3−アミン;
2−59:(3S)−1−[3−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−6−イル)−5−(4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]ピロリジン−3−アミン;
2−60:5−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−[4−(トリフルオロメチル)−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル]ピリジン−3−イル}−2−フルオロベンゾニトリル;
2−61:5−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(4,7−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}−2−フルオロベンズアミド;
2−62:3−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(4−クロロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}−5−フルオロベンゾニトリル;
2−63:3−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(7−フルオロ−4−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}−5−フルオロベンゾニトリル;
2−64:3−{4−[3−アミノ−3−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル]−5−(4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}ベンズアミド;
2−65:3−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(4−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}−5−フルオロベンズアミド;
2−66:3−{4−[(2R,4S)−4−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]−5−(4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}−5−フルオロベンゾニトリル;
2−67:4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−N−メチル−[3,4’−ビピリジン]−2’−アミン;
2−68:3−{4−[シス−3−アミノ−4−ヒドロキシピロリジン−1−イル]−5−(4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}ベンゾニトリル;
2−69:トランス−4−アミノ−1−[3−(3−シアノフェニル)−5−(4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]ピロリジン−3−カルボキサミド;
2−70:3−{4−[シス−3−アミノ−4−フルオロピロリジン−1−イル]−5−(4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}ベンゾニトリル;
2−71:5−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}−2−フルオロベンズアミド;
2−72:3−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}−5−フルオロベンズアミド;
2−73:5−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}−2−メトキシベンズアミド;
2−74:3−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(4−フルオロ−1−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}ベンゾニトリル;
2−75:3−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(7−フルオロ−1−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}ベンゾニトリル;
2−76:3−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(4−クロロ−1−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}ベンゾニトリル;
2−77:3−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(4−クロロ−1−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}ベンゾニトリル;
2−78:3−{4−[3−アミノ−3−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル]−5−(4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}−5−フルオロベンゾニトリル;
2−79:3−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(6−フルオロ−4−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}−5−フルオロベンゾニトリル;
2−80:3−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(4−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}ベンゾニトリル;
2−81:3−{4−[トランス−3−アミノ−4−ヒドロキシピロリジン−1−イル]−5−(4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}ベンゾニトリル;
2−82:2−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(3−シアノフェニル)ピリジン−3−イル}−1H−1,3−ベンゾジアゾール−4−カルボン酸;
2−83:2−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(3−シアノフェニル)ピリジン−3−イル}−1H−1,3−ベンゾジアゾール−4−カルボキサミド;
2−84:3−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(4−エチニル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}ベンゾニトリル;
2−85:3−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}ベンズアミド;
2−86:3−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(5−フルオロ−4−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}−5−フルオロベンゾニトリル;
2−87:3−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(4,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}−5−フルオロベンゾニトリル;
2−88:3−{4−[(2S,4S)−4−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]−5−(4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}−5−フルオロベンゾニトリル;
2−89:3−{4−[トランス−3−アミノ−4−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]−5−(4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}ベンゾニトリル;
2−90:2−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(3−シアノフェニル)ピリジン−3−イル}−N−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−4−カルボキサミド;
2−91:3−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−[4−(ヒドロキシメチル)−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル]ピリジン−3−イル}ベンゾニトリル;
2−92:(3S)−1−[3−(4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メタンスルホニルフェニル)ピリジン−4−イル]ピロリジン−3−アミン;
2−93:(3S)−1−[3−(4,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−メタンスルホニルフェニル)ピリジン−4−イル]ピロリジン−3−アミン;
2−94:(3S)−1−[3−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−5−(6−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]ピロリジン−3−アミン;
2−95:(3S)−1−[3−(5−クロロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)ピリジン−4−イル]ピロリジン−3−アミン;
2−96:3−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(7−フルオロ−4−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}−5−フルオロベンズアミド;
2−97:3−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(4−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}ベンズアミド;
2−98:5−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(4−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}−2−クロロベンゾニトリル;
2−99:3−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(4,5−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}−5−フルオロベンゾニトリル;
2−100:3−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(4−エチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}ベンゾニトリル;
2−101:3−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(7−フルオロ−4−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}ベンゾニトリル;
2−102:(3S)−1−[3−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−5−(5−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]ピロリジン−3−アミン;
2−103:2−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル}−1H−1,3−ベンゾジアゾール−5−カルボニトリル;
2−104:(3S)−1−[3−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−5−(5−メトキシ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]ピロリジン−3−アミン;
2−105:4−(3−アミノ−3−メチルピロリジン−1−イル)−5−(4−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−[3,4’−ビピリジン]−2’−カルボキサミド;
2−106:4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(7−フルオロ−4−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−[3,4’−ビピリジン]−2’−カルボニトリル;
2−107:4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(7−フルオロ−4−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−[3,4’−ビピリジン]−2’−カルボキサミド;
2−108:3−[4−(3−アミノ−3−メチルピロリジン−1−イル)−5−{7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル}ピリジン−3−イル]−5−フルオロベンゾニトリル;
2−109:3−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}−5−フルオロベンゾニトリル;
2−110:3−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(1−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}−5−フルオロベンゾニトリル;
2−111:3−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(1−プロピル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}−5−フルオロベンゾニトリル;
2−112:3−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−[1−(2−メトキシエチル)−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル]ピリジン−3−イル}−5−フルオロベンゾニトリル;
2−113:3−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−[1−(シアノメチル)−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル]ピリジン−3−イル}−5−フルオロベンゾニトリル;
2−114:3−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(1,4−ジメチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}−5−フルオロベンゾニトリル;
2−115:3−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(1,7−ジメチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}−5−フルオロベンゾニトリル;
2−116:3−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(4−クロロ−1−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}−5−フルオロベンゾニトリル;
2−117:3−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(7−クロロ−1−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}−5−フルオロベンゾニトリル;
2−118:3−[4−(3−アミノ−3−メチルピロリジン−1−イル)−5−(4−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル]−5−フルオロベンズアミド;
2−119:5−[4−(3−アミノ−3−メチルピロリジン−1−イル)−5−{7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル}ピリジン−3−イル]−2−フルオロベンゾニトリル;
2−120:5−[4−(3−アミノ−3−メチルピロリジン−1−イル)−5−(4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル]−2−フルオロベンズアミド;
2−121:4−(3−アミノ−3−メチルピロリジン−1−イル)−5−(4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−[3,4’−ビピリジン]−2’−カルボニトリル;
2−122:3−[4−(3−アミノ−3−メチルピロリジン−1−イル)−5−{7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル}ピリジン−3−イル]ベンゾニトリル;
2−123:4−(3−アミノ−3−メチルピロリジン−1−イル)−5−(4−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−[3,4’−ビピリジン]−2’−カルボニトリル;
2−124:5−[4−(3−アミノ−3−メチルピロリジン−1−イル)−5−(4−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル]−2−フルオロベンズアミド;
2−125:5−[4−(3−アミノ−3−メチルピロリジン−1−イル)−5−(7−フルオロ−4−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル]−2−フルオロベンズアミド;
2−126:5−[4−(3−アミノ−3−メチルピロリジン−1−イル)−5−(4−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル]−2,3−ジフルオロ安息香酸;
2−127:5−[4−(3−アミノ−3−メチルピロリジン−1−イル)−5−(4−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル]−2,3−ジフルオロベンズアミド;
2−128:4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(4−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−[3,4’−ビピリジン]−2’−カルボニトリル;
2−129:3−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(4−メチル−1H−インドール−2−イル)ピリジン−3−イル}−5−フルオロベンゾニトリル;
2−130:4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−6’−メチル−[3,4’−ビピリジン]−2’−アミン;
2−131:5−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(4−クロロ−1−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}−2−フルオロベンゾニトリル;
2−132:5−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(1,4−ジメチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}−2−フルオロベンゾニトリル;
2−133:5−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(7−クロロ−1−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}−2−フルオロベンゾニトリル;
2−134:5−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(1,7−ジメチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}−2−フルオロベンゾニトリル;
2−135:3−{4−[(3S)−3−アミノ−3−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]−5−(4−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}−5−フルオロベンゾニトリル;
2−136:3−{4−[(3R)−3−アミノ−3−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]−5−(4−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}−5−フルオロベンゾニトリル;
2−137:3−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(7−メチル−1H−インドール−2−イル)ピリジン−3−イル}−5−フルオロベンゾニトリル;
2−138:3−[4−(3−アミノ−3−メチルピロリジン−1−イル)−5−(4−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル]−2−フルオロベンズアミド;
2−139:5−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(4−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}−2,3−ジフルオロベンゾニトリル;
2−140:5−[4−(3−アミノ−3−メチルピロリジン−1−イル)−5−{7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル}ピリジン−3−イル]−2,3−ジフルオロベンゾニトリル;
2−141:(3S)−1−{3−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−5−(4−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−4−イル}ピロリジン−3−アミン;
2−142:5−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(1−エチル−4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}−2−フルオロベンゾニトリル;
2−143:3−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(1−エチル−4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}ベンゾニトリル;
2−144:3−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(1−エチル−4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}−5−フルオロベンゾニトリル;
2−145:4−[(3S)−3−アミノ−3−メチルピロリジン−1−イル]−5−(4−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−[3,4’−ビピリジン]−2’−カルボニトリル;
2−146:(3S)−1−[3−(4−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−メチルフェニル)ピリジン−4−イル]ピロリジン−3−アミン;
2−147:2−[4−(3−アミノ−3−メチルピロリジン−1−イル)−5−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル]−1H−1,3−ベンゾジアゾール−4−カルボニトリル;
2−148:4−(3−アミノ−3−メチルピロリジン−1−イル)−5−[4−(トリフルオロメチル)−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル]−[3,4’−ビピリジン]−2’−カルボニトリル;
2−149:5−[4−(3−アミノ−3−メチルピロリジン−1−イル)−5−{7−メチル−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}ピリジン−3−イル]−2−フルオロベンゾニトリル;
2−150:4−[(3S)−3−アミノ−3−メチルピロリジン−1−イル]−5−(4−フルオロ−1−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−[3,4’−ビピリジン]−2’−カルボニトリル;
2−151:4−[(3S)−3−アミノ−3−メチルピロリジン−1−イル]−5−(4−クロロ−1−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−[3,4’−ビピリジン]−2’−カルボニトリル;
2−152:4−[(3S)−3−アミノ−3−メチルピロリジン−1−イル]−5−(1,4−ジメチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−[3,4’−ビピリジン]−2’−カルボニトリル;
2−153:3−{4−[(3S)−3−アミノ−3−メチルピロリジン−1−イル]−5−(4−フルオロ−1−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}ベンゾニトリル;
2−154:5−{4−[(3S)−3−アミノ−3−メチルピロリジン−1−イル]−5−{7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル}ピリジン−3−イル}−2−フルオロベンゾニトリル;
2−155:3−{4−[(3S)−3−アミノ−3−メチルピロリジン−1−イル]−5−{7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル}ピリジン−3−イル}ベンゾニトリル;
2−156:4−[(3S)−3−アミノ−3−メチルピロリジン−1−イル]−5−(4−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−[3,4’−ビピリジン]−2’−カルボキサミド;
2−157:4−(3−アミノ−3−メチルピロリジン−1−イル)−5−(4−クロロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−[3,4’−ビピリジン]−2’−カルボニトリル;
2−158:2−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル}−1H−1,3−ベンゾジアゾール−4−カルボニトリル;
2−159:5−[4−(3−アミノ−3−メチルピロリジン−1−イル)−5−{4−メチル−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}ピリジン−3−イル]−2−フルオロベンゾニトリル;
2−160:4−(3−アミノ−3−メチルピロリジン−1−イル)−5−(4−シアノ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−[3,4’−ビピリジン]−2’−カルボニトリル;
2−161:4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(4−クロロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−[3,4’−ビピリジン]−2’−カルボニトリル;
2−162:4−[(3S)−3−アミノ−3−メチルピロリジン−1−イル]−5−(4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−[3,4’−ビピリジン]−2’−カルボニトリル;
2−163:4−[(3S)−3−アミノ−3−メチルピロリジン−1−イル]−5−(4−クロロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−[3,4’−ビピリジン]−2’−カルボニトリル;
2−164:4−[(3S)−3−アミノ−3−メチルピロリジン−1−イル]−5−(5−フルオロ−4−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−[3,4’−ビピリジン]−2’−カルボニトリル;
2−165:5−{4−[(3S)−3−アミノ−3−メチルピロリジン−1−イル]−5−{7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル}ピリジン−3−イル}−2,3−ジフルオロベンゾニトリル;
2−166:4−[(3S)−3−アミノ−3−メチルピロリジン−1−イル]−5−(6−フルオロ−4−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−[3,4’−ビピリジン]−2’−カルボニトリル;
2−167:5−{4−[(3S)−3−アミノ−3−メチルピロリジン−1−イル]−5−{1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル}ピリジン−3−イル}−2−フルオロベンゾニトリル;
2−168:5−{4−[(3S)−3−アミノ−3−メチルピロリジン−1−イル]−5−{6−フルオロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル}ピリジン−3−イル}−2−フルオロベンゾニトリル;
2−169:3−{4−[(3S)−3−アミノ−3−メチルピロリジン−1−イル]−5−{7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル}ピリジン−3−イル}−5−フルオロベンズアミド;
2−170:5−{4−[(3S)−3−アミノ−3−メチルピロリジン−1−イル]−5−{6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル}ピリジン−3−イル}−2−フルオロベンゾニトリル;
2−171:2−{4−[(3S)−3−アミノ−3−メチルピロリジン−1−イル]−5−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル}−1H−1,3−ベンゾジアゾール−7−カルボニトリル;
2−172:5−{4−[(3S)−3−アミノ−3−メチルピロリジン−1−イル]−5−{7−メトキシ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル}ピリジン−3−イル}−2−フルオロベンゾニトリル;
2−173:3−{4−[(3S)−3−アミノ−3−メチルピロリジン−1−イル]−5−{5,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル}ピリジン−3−イル}ベンゾニトリル;
2−174:5−{4−[(3S)−3−アミノ−3−メチルピロリジン−1−イル]−5−{5,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル}ピリジン−3−イル}−2−フルオロベンゾニトリル;
2−175:4−[(3S)−3−アミノ−3−メチルピロリジン−1−イル]−5−[7−(トリフルオロメチル)−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル]−[3,4’−ビピリジン]−2’−カルボニトリル;
2−176:2−{4−[(3S)−3−アミノ−3−メチルピロリジン−1−イル]−5−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル}−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−カルボニトリル;
2−177:2−{4−[(3S)−3−アミノ−3−メチルピロリジン−1−イル]−5−(3−シアノフェニル)ピリジン−3−イル}−1H−1,3−ベンゾジアゾール−7−カルボニトリル;
2−178:(3S)−1−[5−(4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−2’−メチル−[3,4’−ビピリジン]−4−イル]−3−メチルピロリジン−3−アミン;
2−179:2−{4−[(3S)−3−アミノ−3−メチルピロリジン−1−イル]−5−(3−シアノ−4−メトキシフェニル)ピリジン−3−イル}−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−カルボニトリル;
2−180:(3S)−1−[3−(3−クロロフェニル)−5−{7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル}ピリジン−4−イル]−3−メチルピロリジン−3−アミン;
2−181:(3S)−1−[5−(4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−2’−メチル−[3,4’−ビピリジン]−4−イル]ピロリジン−3−アミン;
2−182:(3S)−1−[3−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−5−(4−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]ピロリジン−3−アミン;
2−183:(3S)−1−[3−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−5−(4−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]ピロリジン−3−アミン;
2−184:(3S)−1−[3−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)−5−(4−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]ピロリジン−3−アミン;
2−185:(3S)−1−{3−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−(4−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−4−イル}ピロリジン−3−アミン;
2−186:(3S)−1−[5−(4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−2’−(トリフルオロメチル)−[3,4’−ビピリジン]−4−イル]−3−メチルピロリジン−3−アミン;
2−187:(3S)−1−[5−(4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−2’−メトキシ−[3,4’−ビピリジン]−4−イル]−3−メチルピロリジン−3−アミン;
2−188:(3S)−1−[3−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−5−{7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル}ピリジン−4−イル]−3−メチルピロリジン−3−アミン;
2−189:(3S)−1−[3−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−5−{7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル}ピリジン−4−イル]−3−メチルピロリジン−3−アミン;
2−190:(3S)−1−[3−(3,4−ジフルオロフェニル)−5−{7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル}ピリジン−4−イル]−3−メチルピロリジン−3−アミン;
2−191:(3S)−1−{3−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−{7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル}ピリジン−4−イル}−3−メチルピロリジン−3−アミン;
2−192:(3S)−1−[3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−5−{7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル}ピリジン−4−イル]−3−メチルピロリジン−3−アミン;
2−193:(3S)−1−[3−(4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−4−イル]ピロリジン−3−アミン;
2−194:1−[3−(4,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−4−イル]ピロリジン−3−アミン;
2−195:3−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(4,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}−5−フルオロベンゾニトリル;
2−196:(3S)−1−[3−(6−クロロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−4−イル]ピロリジン−3−アミン;
2−197:(3S)−1−[3−(7−クロロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−4−イル]ピロリジン−3−アミン;
2−198:3−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(6−クロロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}−5−フルオロベンゾニトリル;
2−199:(3R)−1−[3−(4−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−メチルフェニル)ピリジン−4−イル]ピロリジン−3−アミン;
2−200:3−{4−[(3S)−3−アミノ−3−メチルピロリジン−1−イル]−5−(4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}ベンゾニトリル;
2−201:(3S)−1−[3−(3,5−ジフルオロフェニル)−5−(4−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]ピロリジン−3−アミン;
2−202:3−{4−[(3S)−3−アミノ−3−メチルピロリジン−1−イル]−5−{7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル}ピリジン−3−イル}−5−フルオロベンゾニトリル。
本明細書に記載される式(I)の化合物は、本明細書に記載される方法と組み合わせて、標準的な合成技術を用いて、あるいは当該技術分野で知られている方法を用いて、合成される。
特段の定めのない限り、本出願で使用される以下の用語の定義を下に示す。用語「含むこと(including)」に加えて、「含む(include)」、「含む(includes)」、および「含んだ(included)」などの他の形態の使用は、限定しない。本明細書に使用される段落の見出しは、組織化するためのものに過ぎず、記載される主題を制限するものと解釈されてはならない。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、医薬組成物へ製剤化される。医薬組成物は、薬学的に使用される調製物への活性化合物の処理を促進する1つ以上の薬学的に許容可能な不活性成分を使用して、従来の方法で製剤化される。適切な製剤は、選択される投与の経路に依存する。本明細書に記載される医薬組成物の概要は、例えば、Remington:The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.:Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980;およびPharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed.(Lippincott Williams & Wilkins1999)で見られ、これらは、そのような開示のための引用によって本明細書に組み込まれる。
1つの実施形態において、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、ソマトスタチン活性の調節から恩恵を得ることになる哺乳動物における疾患または疾病の処置のための薬剤の調製に使用される。そのような処置を必要としている哺乳動物において本明細書に記載される疾患または疾病のいずれかを処置するための方法は、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、活性代謝物質、プロドラッグ、または薬学的に許容可能な溶媒和物を、治療上有効な量で、前記哺乳動物に投与する工程を含む。
特定の例では、1つ以上の他の治療薬と組み合わせて、式(I)の少なくとも1つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を投与することが適切である。
略語:
Pd(PPh3)4:テトラキス(トリフェニルフォスフィン)パラジウム(0);
Pd(dppf)Cl2:[1’,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]二塩化パラジウム(II);
Pd(PPh3)2Cl2:ビス(トリフェニルフォスフィン)二塩化パラジウム(II);
PdAmphosまたはPd(Amphos)Cl2:ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II);
Pd(DtBPF)Cl2:[1,1’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II);
P(t−Bu)3:トリ−tert−ブチルホスフィン;
HBF4:テトラフルオロホウ酸;
DBU:1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン;
DIEA:N,N−ジイソプロピルエチルアミン;
Prep−HPLC:分取高速液体クロマトグラフィー;
LCMS:液体クロマトグラフィー−質量分析;
MS:質量分析法;
AcOH:酢酸;
TFA:トリフルオロ酢酸;
HCl:塩酸または塩酸塩;
MeCNあるいはCH3CNまたはACN:アセトニトリル;
H2O:水;
DMSO:ジメチルスルホキシド;
DMF:ジメチルホルムアミド;
DCM:ジクロロメタン;
NBS:N−ブロモスクシンイミド;
Br2:臭素;
NCS:N−クロロスクシンイミド;
rt:室温;
SST:ソマトスタチン;
SSTR:ソマトスタチン受容体;
TBAF:フッ化テトラブチルアンモニウム;
hrs:時間;
hまたはhr:時間;
min:分;
N2:窒素ガス;
mg:ミリグラム;
mL:ミリリットル;
eq.またはequiv:当量;
mmol:ミリモル;
ppts:沈殿物;
K2CO3:炭酸カリウム;
NaHCO3:炭酸水素ナトリウム
OSO4:オスミウム酸
t−BuOH:tert−ブチルアルコール
EtOAc:酢酸エチル
Na2SO4:硫酸ナトリウム
注入(皮下、静脈内)による投与に適した非経口医薬組成物を調製するために、1−100mgの式(I)の化合物の水溶性塩、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、滅菌水中に溶解させ、その後、0.9%の滅菌食塩水10mLと混合する。適切な緩衝液を、随意の酸または塩基とともに随意に加えて、pHを調整した。混合物を、注射による投与に適した単位剤形に組み込む。
経口送達用の医薬組成物を調製するために、十分な量の式(I)の化合物、あるいはその薬学的に許容な塩を、(随意の可溶化剤、随意の緩衝液、および味を隠す賦形剤と共に)水に加え、20mg/mLの溶液を得る。
20−50重量%の式(I)の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、20−50重量%の微結晶性セルロース、1−10重量%の低置換ヒドロキシプロピルセルロース、および1−10重量%のステアリン酸マグネシウム、または他の適切な賦形剤を混合することによって、錠剤を調製する。錠剤は直接の圧縮によって調製される。圧縮錠剤の全重量を100−500mgで維持する。
経口送達用の医薬組成物を調製するために、10−500mgの式(I)の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩を、デンプンまたは他の適切な粉末混合物と混合する。混合物を、経口投与に適した、ハードゼラチンカプセルなどの経口剤形に組み込む。
医薬用の局所ゲル組成物を調製するために、式(I)の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩を、ヒドロキシプロピルセルロース、プロピレングリコール、イソプロピルミリステート、および精製アルコールUSPと混合する。結果として生じたゲル混合物を、その後、局所投与に適した、例えば、チューブなどの容器に組み込む。
粗製の膜画分は、5つのヒトあるいはげっ歯類のソマトスタチン受容体サブタイプの1つを安定して発現するチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞から調製される。細胞を、以下の添加剤:10%のウシ胎児血清(Gibco)、100U/mLのペニシリン(Gibco)、100ug/mLのストレプトマイシン(Gibco)、10mMのHEPES(Gibco)、0.5mg/mLのG−418(Gibco)を有するDM−MEM成長培地(Gibco)中の標準的な組織培養皿の上で85−100%のコンフルエンスまで増殖させる。細胞膜を調製するために、10mMのHEPES(Gibco)を含有する1Xのダルベッコリン酸緩衝生理食塩水(Gibco)で細胞を一度洗浄し、その後、ナトリウムを含まない結合緩衝液(50mMのTris塩基、5mMのMgC12−6H2O、およびpH7.8に調節された1mMのEGTA)で洗浄する。その後、細胞を擦り落として、プロテアーゼ阻害剤カクテル(100ug/mLのペプスタチンA(Sigma)、50ug/mLのロイペプチン(Sigma)、25ug/mLのアプロチニン(Sigma)、および10mg/mLのバシトラシン(USB Corporation))を含有する結合緩衝液に入れる。細胞を43,500xgで遠心分離機にかけ、均質化し、結果として生じた細胞膜を67,000xgで遠心分離によって集める。その後、ガラスのダウンス型ホモジナイザー(dounce homogenizer)を使用して、プロテアーゼ阻害剤カクテルを含有する結合緩衝液中で膜を再懸濁する。
一般的な概要:5つのSSTRサブタイプはすべて、アゴニストによって活性化されると細胞内のサイクリックAMP(cAMP)を減少させる、Gi共役Gタンパク質結合受容体(GPCR)である。したがって、細胞内cAMPレベルの測定は、本発明の化合物がSSTRサブタイプのアゴニストであるかどうかを評価するために使用することができる(John Kelly, Troy Stevens,W. Joseph Thompson, and Roland Seifert, Current Protocols in Pharmacology, 2005,2.2.1−2.2)。細胞内のcAMPアッセイの1つの例が以下に記載される。
アッセイの4日前に、10%のドナーウシ血清(Gemini Bio−Products #100−506);100U/mLのペニシリン;100μg/mLのストレプトマイシン;2mMのL−グルタミン(Gemini Bio−Products #400−110)、および0.2mg/mLのヒグロマイシンB(GoldBio #31282−04−9)を補充したHamのF12成長培地(ThermoFisher #10−080−CM)中の96ウェルの組織培養処置プレートの各ウェルに、ヒトソマトスタチン受容体サブタイプ2を安定して発現する5,000のチャイニーズハムスター卵巣細胞(CHO−K1、ATCC #CCL−61)を蒔く。細胞を、37°C、5%CO2、および95%の湿度で培養する。アッセイの日に、培地を吸引し、50μLの1.6μMのNKH477(Sigma #N3290)とアッセイ緩衝液中の本発明の化合物の様々な希釈物で細胞を処理した[1xハンクスの平衡塩溶液(ThermoFisher #SH3058802)、0.5mMのHEPES pH 7.4、0.1%のウシ血清アルブミン、0.2mMの3−イソブチル−1−メチルキサンチン(IBMX、VWR #200002−790)]。細胞を37°Cで20分間インキュベートする(本発明の化合物の最終濃度は通常、0−10,000nMである)細胞を50μLの溶解バッファ(HRTF cAMPキット、Cisbio)で処理する。ライセートを384ウェルのプレートに移し、cAMP検出および可視化用の抗体を添加し、室温で1−24時間インキュベートする。Tecan M1000Proマルチプレートリーダを用いて、時間分解された蛍光シグナルが読み取られる。細胞内のcAMP濃度は標準曲線への回帰によって計算され、本発明の化合物の濃度対してプロット化され、化合物のEC50は標準的な方法を使用して計算される。すべてのデータ操作はGraphPadプリズムv6またはv7である。
アッセイの4日前に、10%のドナーウシ血清(Gemini Bio−Products #100−506);100U/mLのペニシリン;100μg/mLのストレプトマイシン;2mMのL−グルタミン(Gemini Bio−Products #400−110)、および0.25mg/mLのG418サルフェート(GoldBio #108321−42−2)を補充したHamのF12成長培地(ThermoFisher #10−080−CM)中の96ウェルの組織培養処置プレートの各ウェルに、ヒトソマトスタチン受容体サブタイプ3を安定して発現する2,000のチャイニーズハムスター卵巣細胞(CHO−K1、ATCC #CCL−61)を蒔く。細胞を37°C、5%CO2、および95%の湿度で培養する。アッセイの日に、培地を吸引し、50μLの1.6μMのNKH477(Sigma #N3290)とアッセイ緩衝液中の本発明の化合物の様々な希釈物で細胞を処理した[1xハンクス平衡塩溶液(ThermoFisher #SH3058802)、0.5mMのHEPES pH 7.4、0.1%のウシ血清アルブミン、0.2mMの3−イソブチル−1−メチルキサンチン(IBMX、VWR #200002−790)]。細胞を37°Cで20分間インキュベートする(本発明の化合物の最終濃度は通常、0−10,000nMである)細胞を30分間、50μLの溶解緩衝液(HRTF cAMPキット、Cisbio)で処理し、その後、ライセートをアッセイ緩衝液で250μLに希釈する。ライセートを384ウェルのプレートに移し、cAMP検出および可視化用の抗体を添加し、室温で1−24時間インキュベートする。Tecan M1000Proマルチプレートリーダを用いて、時間分解された蛍光シグナルが読み取られる。細胞内のcAMP濃度は標準曲線への回帰によって計算され、本発明の化合物の濃度対してプロット化され、化合物のEC50は標準的な方法を使用して計算される。すべてのデータ操作はGraphPadプリズムv6またはv7である。
アッセイの4日前に、10%のドナーウシ血清(Gemini Bio−Products #100−506);100U/mLのペニシリン;100μg/mLのストレプトマイシン;2mMのL−グルタミン(Gemini Bio−Products #400−110)、および0.25mg/mLのG418サルフェート(GoldBio #108321−42−2)を補充したHamのF12成長培地(ThermoFisher #10−080−CM)中の96ウェルの組織培養処置プレートの各ウェルに、ヒトソマトスタチン受容体サブタイプ4を安定して発現する2,000のチャイニーズハムスター卵巣細胞(CHO−K1、ATCC #CCL−61)を蒔く。細胞を37°C、5%CO2、および95%の湿度で培養する。アッセイの日に、培地を吸引し、50μLの1.6μMのNKH477(Sigma #N3290)とアッセイ緩衝液中の本発明の化合物の様々な希釈物で細胞を処理した[1xハンクス平衡塩溶液(ThermoFisher #SH3058802)、0.5mMのHEPES pH 7.4、0.1%のウシ血清アルブミン、0.2mMの3−イソブチル−1−メチルキサンチン(IBMX、VWR #200002−790)]。細胞を37°Cで20分間インキュベートする(本発明の化合物の最終濃度は通常、0−10,000nMである)細胞を30分間、50μLの溶解緩衝液(HRTF cAMPキット、Cisbio)で処理し、その後、ライセートをアッセイ緩衝液で250μLに希釈する。ライセートを384ウェルのプレートに移し、cAMP検出および可視化用の抗体を添加し、室温で1−24時間インキュベートする。Tecan M1000Proマルチプレートリーダを用いて、時間分解された蛍光シグナルが読み取られる。細胞内のcAMP濃度は標準曲線への回帰によって計算され、本発明の化合物の濃度対してプロット化され、化合物のEC50は標準的な方法を使用して計算される。すべてのデータ操作はGraphPadプリズムv6またはv7である。
アッセイの4日前に、10%のドナーウシ血清(Gemini Bio−Products #100−506);100U/mLのペニシリン;100μg/mLのストレプトマイシン;2mMのL−グルタミン(Gemini Bio−Products #400−110)、および0.25mg/mLのG418サルフェート(GoldBio #108321−42−2)を補充したHamのF12成長培地(ThermoFisher #10−080−CM)中の96ウェルの組織培養処置プレートの各ウェルに、ヒトソマトスタチン受容体サブタイプ5を安定して発現する2,000のチャイニーズハムスター卵巣細胞(CHO−K1、ATCC #CCL−61)を蒔く。細胞を37°C、5%CO2、および95%の湿度で培養する。アッセイの日に、培地を吸引し、50μLの1.6μMのNKH477(Sigma #N3290)とアッセイ緩衝液中の本発明の化合物の様々な希釈物で細胞を処理した[1xハンクス平衡塩溶液(ThermoFisher #SH3058802)、0.5mMのHEPES pH7.4、0.1%のウシ血清アルブミン、0.2mMの3−イソブチル−1−メチルキサンチン(IBMX、VWR #200002−790)]。細胞を37°Cで20分間インキュベートする(本発明の化合物の最終濃度は通常、0−10,000nMである)細胞を30分間、50μLの溶解緩衝液(HRTF cAMPキット、Cisbio)で処理し、その後、ライセートをアッセイ緩衝液で250μLに希釈する。ライセートを384ウェルのプレートに移し、cAMP検出および可視化用の抗体を添加し、室温で1−24時間インキュベートする。Tecan M1000Proマルチプレートリーダを用いて、時間分解された蛍光シグナルが読み取られる。細胞内のcAMP濃度は標準曲線への回帰によって計算され、本発明の化合物の濃度対してプロット化され、化合物のEC50は標準的な方法を使用して計算される。すべてのデータ操作はGraphPadプリズムv6またはv7である。
所望の化合物のインビトロの安定性は、0.5mg/mLのミクロソームのタンパク濃度において、プールされた男性と女性のヒト、プールされたオスのスプラーグドーリーラット、プールされたオスのカニクイザル、およびプールされたオスのビーグル犬の肝臓ミクロソームを使用して、様々な種について判定された。インキュベーションはカリウムリン酸塩緩衝液(50mM)で実行された。NADPH生成系は、すべての実験についてNADP+(1mM)、塩化マグネシウム(3mM)、EDTA(1mM)、グルコース−6−リン酸(5mM)、およびグルコース−6−リン酸デヒドロゲナーゼ(1単位/mL)から構成された。DMSO/アセトニトリル中の所望の化合物を加えて1μMの最終インキュベーション濃度を達成した(最終的なDMSO含有量は0.1%v/vであり、および最終アセトニトリル含有量は0.9%であった)。最終的なインキュベーション容量は400μLであった。インキュベーションは、振盪している水浴中で0、5、10、20、40、および60分間、37°Cで実施され、50μLのインキュベーション混合物を取り除き、内部標準を含有している100μLの氷冷のアセトニトリルを添加することにより、終了した。3500rpmおよび30分間の4°Cでの遠心分離による沈澱反応後、所望の化合物と内部標準は、多重反応モニタリング(MRM)LC−MS/MSの方法を使用して、結果として生じた上清中で分析された。MS条件は各分析物について最適化された。所望の化合物の消耗率が測定され、半減期、スケールされた固有クリアランス、および予測されたスケールされた全身クリアランス計算は、このデータを使用して行われた。
シトクロムP450(CYP)2D6酵素媒介性のデキストロメトルファンO脱メチル化(デキストロルファン)の阻害は、0.1mg/mLのミクロソームのタンパク濃度においてプールされた男性と女性のヒト肝臓ミクロソームを使用して判定された。NADPH生成系混合物は、リン酸カリウム緩衝液pH7.4(50mM)、NADP+(1mM)、塩化マグネシウム(3mM)、EDTA(1mM)、グルコース−6−リン酸(5mM)、グルコース−6−リン酸デヒドロゲナーゼ(1単位/mL)、ヒト肝臓ミクロソーム(0.1mg/mL)、および水から構成された。6つの様々な濃度(0.1%v/vの最終的なDMSO含有量)に連続希釈されたDMSO中の所望の化合物が、NADPH生成系に添加された。CYP 2D6基質デキストロメトルファンは、5μMの最終的なインキュベーション濃度で添加された。最終的なインキュベーション容量は200μLであった。CYP 2D6の直接の時間依存性阻害剤として薬物候補を評価するために、インキュベーションは振盪している水浴中で10分間37°Cで実施された。別個の試験プレートでは、代謝産物の形成を可能にするために、薬物候補は、デキストロメトルファン基質のない状態でNADPH生成系混合物において振盪している水浴中で30分間37°Cであらかじめインキュベートされた。このプレートは水浴から取り除かれ、5分間氷上に置かれた。その後、デキストロメトルファン基質が添加され、30分間の事前のインキュベーション中に形成された任意の代謝産物がCYP 2D6酵素を阻害するかどうかを判定するために、プレートは、振盪している水浴中で10分間37°Cでインキュベートされた。すべてのインキュベーションは、50μLのインキュベーション混合物を取り除き、および、内部標準を含有する200μLの氷冷のアセトニトリルに添加することにより、終了した。3500rpmおよび30分間の4°Cでの遠心分離による沈澱反応後、結果として生じた上清は、内部標準とCYP 2D6酵素媒介性のデキストロメトルファンO脱メチル化代謝産物デキストロルファンを検出する多重反応モニタリング(MRM)LC−MS/MSの方法を使用して分析され、IC50値が決定された。
げっ歯類における高インスリン症の遺伝モデル、とりわけ、SUR1−/−マウスモデルにおいて本明細書に記載される選択的なソマトスタチンサブタイプ(sst5)アゴニストの効果を評価する代表的なアッセイが記載されている。SUR1−/−マウスは、高インスリン症の最も一般的かつ重篤な遺伝形態である、KATP先天性の高インスリン症(HI)の鍵となる病態生理学的な特徴を再生する。SUR1−/−マウスは、対照の野生型と比較して、絶食時、有意に低血糖性であり、かつ、グルコース負荷時に有意に高血糖性である。絶食後の血漿グルコースレベルに対する本明細書に記載されたソマトスタチンサブタイプ(sst5)アゴニストの経口投与の効果の評価が以下に記載される。
SUR1−/−マウスおよび野生型マウスは、1週間30mg/kg/日の投与量で本明細書に記載されるソマトスタチンサブタイプ(sst5)アゴニストを投与される。空腹時血漿グルコース、インスリン、およびベタヒドロキシブチレートの濃度は、ベースラインでの16時間の断食後および処置の1週間後に測定される。グルコースおよびインスリン耐性検査は処置期間中に実施される。
空腹時評価:空腹時血漿グルコースは16時間の絶食後に測定される。血漿グルコースとベタヒドロキシブチレートのレベルは、尾のニック(1つのニックだけしか必要としない)から得られた血液中で携帯型のグルコース計(Nova Stat Strip グルコース計)によってチェックされ、15マイクロリットルの血液がインスリンレベルを測定するために採取される。
本明細書に記載されるソマトスタチンサブタイプ(sst5)アゴニストあるいは選択的なソマトスタチン2アゴニストのインスリン分泌に対する直接的な効果は、野生型およびSUR1−/−マウスからの単離された膵島で試験される。化合物の直接的な効果はさらに、膵切除術を経験するKATPHIを抱える患者から単離された膵島と、健康なヒト志願者から単離された膵島で試験される。
Claims (58)
- 式(I)の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマーであって:
R1とR2は独立して、H、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC3−C6シクロアルキル、あるいは1つのO原子を有する置換または非置換のC3−C5ヘテロシクロアルキルであり;
Lは存在しないか、−C(R3)(R4)−であり;
R3とR4は独立して、H、あるいは置換または非置換のC1−C6アルキルであり;
R5は、H、−OH、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6アルコキシ、あるいは置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキルであり;
R6はそれぞれ独立して、H、ハロゲン、−OR17、−N(R17)2、−CN、−CO2R17、−C(=O)N(R17)2、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換の単環式の炭素環、あるいは置換または非置換の単環式の複素環であり;
RaはHまたは−NR7R8であり;
R7は、H、置換または非置換のC1−C4アルキル、置換または非置換のC1−C4フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C4ヘテロアルキル、あるいは置換または非置換のC3−C6シクロアルキルであり;
R8は、H、置換または非置換のC1−C4アルキル、置換または非置換のC1−C4フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C4ヘテロアルキル、あるいは置換または非置換のC3−C6シクロアルキルであり;
X1はNまたはC−R9であり;
R9は、H、F、Cl、Br、−CN、−N(R17)2、置換または非置換のC1−C4アルキル、置換または非置換のC1−C4アルコキシ、置換または非置換のC1−C4フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C4フルオロアルコキシ、置換または非置換のC1−C4ヘテロアルキル、あるいは置換されたC3−C6シクロアルキルであり;
X2はC−R10またはNであり;
X3はC−R11またはNであり;
R10、各R11とR12はそれぞれ独立して、H、ハロゲン、置換または非置換のC1−C4アルキル、置換または非置換のC1−C4アルケニル、置換または非置換のC1−C4アルキニル、置換または非置換のC1−C4フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換の単環式の炭素環、置換または非置換の単環式の複素環、−CN、−OR17、−CO2R17、−C(=O)N(R17)2、−N(R17)2、−NR17C(=O)R18、−NR17C(=O)OR18、−NR17C(=O)N(R17)2、−C(R17)=N−OR17、−SR17、−S(=O)R17、−SO2R17、あるいは−SO2N(R17)2であり;
R13は、H、置換または非置換のC1−C4アルキル、置換または非置換のC1−C4フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C4ヘテロアルキル、あるいは置換または非置換のC3−C6シクロアルキルであり;
X4とX6は独立してCR14またはNであり;
R14はそれぞれ独立して、H、ハロゲン、置換または非置換のC1−C4アルキル、置換または非置換のC1−C4フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換の単環式の炭素環、置換または非置換の単環式の複素環、−CN、−OR17、−CO2R17、−C(=O)N(R17)2、−N(R17)2、−NR17C(=O)R18、−NR17C(=O)OR18、−NR17C(=O)N(R17)2、−C(R17)=N−OR17、−SR17、−S(=O)R17、−SO2R17、あるいは−SO2N(R17)2であり;
X5はCR15またはNであり、
R15とR16は独立して、H、ハロゲン、置換または非置換のC1−C4アルキル、置換または非置換のC1−C4フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換の単環式の炭素環、置換または非置換の単環式の複素環、−CN、−OR17、−CO2R17、−C(=O)N(R17)2、−N(R17)2、−NR17C(=O)R18、−NR17C(=O)OR18、−NR17C(=O)N(R17)2、−C(R17)=N−OR17、−SR17、−S(=O)R17、−SO2R17、あるいは−SO2N(R17)2であり;
R17はそれぞれ独立して、H、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC3−C7シクロアルキル、置換または非置換の単環式のC2−C6ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、および置換または非置換の単環式のヘテロアリールから選択され;
あるいは、同じN原子上の2つのR17は、それらが結合するN原子と一体となって、置換または非置換のN含有複素環を形成し;
R18はそれぞれ独立して、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC3−C7シクロアルキル、置換または非置換の単環式のC2−C6ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、および置換または非置換の単環式のヘテロアリールから選択され;
mは0、1、または2であり;および、
nは0または1である、式(I)の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。 - R1はHであり;
R2は、H、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC3−C6シクロアルキル、あるいは1つのO原子を有する置換または非置換のC3−C5ヘテロシクロアルキルであり;
Lは存在しないか、−C(R3)(R4)−であり;および、
R3とR4は独立して、H、−CH3、あるいは−CH2CH3である、請求項1に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。 - R1はHであり;
R2はH、−CH3、または、−CH2CH3であり;
Lは存在しないか、−C(R3)(R4)−であり;
および、R3とR4は独立して、Hあるいは−CH3である、請求項1または2に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。 - R1はHであり;
R2はHであり;および、
Lは存在しない、請求項1−3のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。 - RaはHまたは−NR7R8であり;
R7は、H、C1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、C1−C4ヘテロアルキル、またはC3−C6シクロアルキルであり;および、
R8は、H、C1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、C1−C4ヘテロアルキル、あるいはC3−C6シクロアルキルである、請求項1−4のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。 - RaはHである、請求項1−4のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。
- R5はH、−OH、あるいはC1−C4アルキルである、請求項1−6のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。
- R5はH、−OH、−CH3、または−CH2CH3である、請求項1−7のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。
- R6はそれぞれ独立して、H、ハロゲン、−OR17、−N(R17)2、−CN、−CO2R17、−C(=O)N(R17)2、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のフェニル、あるいは置換または非置換の単環式の5員または6員の複素環である、請求項1−9のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。
- R6はそれぞれ独立して、H、F、Cl、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−OCF3、−NH2、−NHCH3、−N(CH3)2、−CN、−C(=O)OCH3、−C(=O)NH2、−C(=O)NHCH3、−C(=O)N(CH3)2、−CH3、−CH2CH3、−CH2OH、−CH2OCH3、−CH2NH2、−CH2NHCH3、−CH2N(CH3)2、−CH2CN、−CH2F、−CHF2、−CF3、または−CH2CF3である、請求項1−10のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。
- R6はそれぞれ独立して、H、F、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−OCF3、−NH2、−NHCH3、−N(CH3)2、−CN、−C(=O)OCH3、−C(=O)NH2、−C(=O)NHCH3、−C(=O)N(CH3)2、−CH3、−CH2CH3、−CH2OH、−CH2OCH3、−CH2CN、または−CF3である、請求項1−11のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。
- R13はHまたはC1−C4アルキルであり;
X1はNまたはC−R9であり;
R9は、H、F、Cl、Br、−CN、−N(R17)2、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4フルオロアルキル、あるいはC1−C4フルオロアルコキシである、請求項1−13のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。 - R13はH、−CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH2CH2CH2CH3、または−CH2CH(CH3)2である、請求項1−14のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。
- R9はH、F、Cl、Br、−CN、−CH3、−OCH3、−NH2、−NHCH3、−N(CH3)2、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH3)(CH2CH3)、または−C(CH3)3である、請求項1−15のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。
- X1はNである、請求項1−15のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。
- X2はC−R10であり;および、
X3はC−R11である、請求項1−18のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。 - X2はNであり、および、
X3はC−R11である、請求項1−18のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。 - X2はC−R10であり、および、
X3はNである、請求項1−18のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。 - R5はH、−OH、あるいはC1−C4アルキルであり;
RaはHまたは−NR7R8であり;
R7は、H、C1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、C1−C4ヘテロアルキル、またはC3−C6シクロアルキルであり;および、
R8は、H、C1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、C1−C4ヘテロアルキル、あるいはC3−C6シクロアルキルである、請求項26−30のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。 - RaはHであり;および、
R5はH、−OH、−CH3、または−CH2CH3である、請求項26−31のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。 - R6はそれぞれ独立して、H、ハロゲン、−OR17、−N(R17)2、−CN、−CO2R17、−C(=O)N(R17)2、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のフェニル、あるいは置換または非置換の単環式の5員または6員の複素環である、請求項26−32のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。
- R6はそれぞれ独立して、H、F、Cl、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−OCF3、−NH2、−NHCH3、−N(CH3)2、−CN、−C(=O)OCH3、−C(=O)NH2、−C(=O)NHCH3、−C(=O)N(CH3)2、−CH3、−CH2CH3、−CH2OH、−CH2OCH3、−CH2NH2、−CH2NHCH3、−CH2N(CH3)2、−CH2CN、−CH2F、−CHF2、−CF3、または−CH2CF3である、請求項26−33のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。
- R6はそれぞれ独立して、H、F、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−OCF3、−NH2、−NHCH3、−N(CH3)2、−CN、−C(=O)OCH3、−C(=O)NH2、−C(=O)NHCH3、−C(=O)N(CH3)2、−CH3、−CH2CH3、−CH2OH、−CH2OCH3、−CH2CN、または−CF3である、請求項26−34のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。
- R3とR4は独立して、H、−CH3、あるいは−CH2CH3であり;
R5はH、−OH、あるいはC1−C4アルキルであり;
RaはHまたは−NR7R8であり;
R7は、H、C1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、C1−C4ヘテロアルキル、またはC3−C6シクロアルキルであり;および、
R8は、H、C1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、C1−C4ヘテロアルキル、あるいはC3−C6シクロアルキルである、請求項36に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。 - RaはHであり;
R3とR4はHであり;および、
R5はH、−OH、または−CH3である、請求項36または37に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。 - R10、各R11とR12はそれぞれ独立して、H、ハロゲン、置換または非置換のC1−C4アルキル、置換または非置換のC1−C4アルケニル、置換または非置換のC1−C4アルキニル、置換または非置換のC1−C4フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換のC3−C6シクロアルキル、置換または非置換の単環式のC3−C5ヘテロシクロアルキル、置換または非置換の単環式のC1−C5ヘテロアリール、−CN、−OR17、−CO2R17、−C(=O)N(R17)2、−N(R17)2、−NR17C(=O)R18、−C(R17)=N−OR17、−SR17、−S(=O)R17、−SO2R17、あるいは−SO2N(R17)2である、請求項1−38のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。
- R10とR12はそれぞれ独立して、H、ハロゲン、置換または非置換のC1−C4アルキル、置換または非置換のC1−C4フルオロアルキル、置換または非置換のC2−C4アルケニル、置換または非置換のC2−C4アルキニル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換の単環式のC3−C5ヘテロシクロアルキル、置換または非置換の単環式のC1−C5ヘテロアリール、−CN、−OR17、−CO2R17、−C(=O)N(R17)2、−N(R17)2、−NR17C(=O)R18、−C(R17)=N−OR17、−SR17、−S(=O)R18、−SO2R18、あるいは−SO2N(R17)2であり;および、
R11はそれぞれ独立して、H、ハロゲン、置換または非置換のC1−C4アルキル、置換または非置換のC1−C4フルオロアルキル、置換または非置換のC2−C4アルケニル、置換または非置換のC2−C4アルキニル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、−CN、−OH、−O−(置換または非置換のC1−C4アルキル)、あるいは−O−(置換または非置換のC1−C4フルオロアルキル)である、請求項1−39のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。 - R10とR12はそれぞれ独立して、H、F、Cl、Br、−CH3、−CH2CH3、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH2CN、−CH2CO2H、−CH2CO2CH3、−CH2CO2CH2CH3、−CH2C(=O)NH2、−CH2C(=O)NHCH3、−CH2C(=O)N(CH3)2、−CH2NH2、−CH2NHCH3、−CH2N(CH3)2、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CH=CH2、−C≡CH、−CN、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−OCF3、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、オキセタニルオキシ、テトラヒドロフラニルオキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラゾリル、−CN、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−OCH2CH2OH、−OCH2CN、−OCF3、−CO2H、−CO2CH3、−CO2CH2CH3、−C(=O)NH2、−C(=O)NHCH3、−C(=O)N(CH3)2、−NH2、−NHCH3、−N(CH3)2、−NHC(=O)CH3、−NCH3C(=O)CH3、−CH=N−OH、−CH=N−OCH3、−SO2CH3、−SO2NH2、−SO2NHCH3、または−SO2N(CH3)2であり;および、
R11はそれぞれ独立して、H、F、Cl、Br、−CN、−CH3、−CH2CH3、−CF3、−CH=CH2、−C≡CH、−CN、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、または−OCF3である、請求項1−40のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。 - R10とR12はそれぞれ独立して、H、F、Cl、−CH3、−CF3、−C≡CH、−CN、−OH、−OCH3、−OCF3、アゼチジニル、ピロリジニル、−CN、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−OCH2CH2OH、−OCH2CN、−OCF3、−CO2H、−CO2CH3、−C(=O)NH2、−C(=O)NHCH3、−C(=O)N(CH3)2、−NH2、−NHCH3、−N(CH3)2、−NHC(=O)CH3、−NCH3C(=O)CH3、−CH=N−OH、−CH=N−OCH3、−SO2CH3、または−SO2NH2であり;および、
R11はそれぞれ独立して、H、F、Cl、Br、−CN、−CH3、−CF3、−CN、−OH、−OCH3、または−OCF3である、請求項1−41のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。 - R14はそれぞれ独立して、H、ハロゲン、置換または非置換のC1−C4アルキル、置換または非置換のC1−C4フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C4ヘテロアルキル、−CN、−OH、−O−(置換または非置換のC1−C4アルキル)、あるいは−O−(置換または非置換のC1−C4フルオロアルキル)であり;
R15は、H、ハロゲン、置換または非置換のC1−C4アルキル、置換または非置換のC1−C4フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C4ヘテロアルキル、−CN、−OH、−O−(置換または非置換のC1−C4アルキル)、あるいは−O−(置換または非置換のC1−C4フルオロアルキル)であり;および、
R16はH、ハロゲン、置換または非置換のC1−C4アルキル、置換または非置換のC1−C4フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C4ヘテロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換のC3−C6シクロアルキル、置換または非置換の単環式のC3−C5ヘテロシクロアルキル、置換または非置換の単環式のC1−C5ヘテロアリール、−CN、−OR17、−CO2R17、−C(=O)N(R17)2、−N(R17)2、−NR17C(=O)R18、−NR17C(=O)OR18、−NR17C(=O)N(R17)2、−C(R17)=N−OR17、−SR17、−S(=O)R17、−SO2R17、あるいは−SO2N(R17)2である、請求項1−41のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。 - R14はそれぞれ独立して、H、F、Cl、Br、−CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH3)(CH2CH3)、−C(CH3)3、−CH2OH、−CH2CN、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CN、−NH2、−NHCH3、−N(CH3)2、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−OCH2CN、または−OCF3であり;
R15は、H、F、Cl、Br、−CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH3)(CH2CH3)、−C(CH3)3、−CH2OH、−CH2CN、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CN、−NH2、−NHCH3、−N(CH3)2、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−OCH2CN、または−OCF3であり;および、
R16は、H、F、Cl、Br、−CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH3)(CH2CH3)、−C(CH3)3、−CH2OH、−CH2CN、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CN、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−OCH2CN、−OCF3、−CO2H、−CO2CH3、−CO2CH2CH3、−CH2CO2H、−CH2CO2CH3、−CH2CO2CH2CH3、−C(=O)NH2、−C(=O)NHCH3、−C(=O)N(CH3)2、−CH2C(=O)NH2、−CH2C(=O)NHCH3、−CH2C(=O)N(CH3)2、−NH2、−NHCH3、−N(CH3)2、−CH2NH2、−CH2NHCH3、−CH2N(CH3)2である、請求項1−41のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。 - R14はそれぞれ独立して、H、F、Cl、Br、−CH3、−CF3、−CN、−OH、−OCH3、または−OCF3であり;
R15は、H、F、Cl、Br、−CH3、−CF3、−CN、−OH、−OCH3、または−OCF3であり;および、
R16は、H、F、Cl、Br、−CH3、−CF3、−CN、−OH、−OCH3、−OCF3、または−NH2である、請求項1−44のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。 - 化合物は:
1−[3−(4,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−4−イル]ピロリジン−3−アミン;
(3R)−1−[3−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−5−(4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]ピロリジン−3−アミン;
(3S)−1−[3−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−5−(4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]ピロリジン−3−アミン;
1−[3−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−5−(4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]−3−メチルピロリジン−3−アミン;
3−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}−5−クロロベンゾニトリル;
3−[4−(3−アミノ−3−メチルピロリジン−1−イル)−5−(4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル]−5−フルオロベンゾニトリル;
3−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}ベンゾニトリル;
3−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}−5−フルオロベンゾニトリル;
(3S)−1−[3−(4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−{3−フルオロ−5−[(メトキシイミノ)メチル]フェニル}ピリジン−4−イル]ピロリジン−3−アミン;
1−[3−(4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリジン−4−イル]−3−メチルピロリジン−3−アミン;
1−[3−(4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−メトキシフェニル)ピリジン−4−イル]−3−メチルピロリジン−3−アミン;
(3S)−1−[3−(4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−{3−[(メトキシイミノ)メチル]フェニル}ピリジン−4−イル]ピロリジン−3−アミン;
3−[4−(3−アミノ−3−メチルピロリジン−1−イル)−5−(4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル]ベンゾニトリル;
4’−(3−アミノ−3−メチルピロリジン−1−イル)−5’−(4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−N,N−ジメチル−[3,3’−ビピリジン]−6−アミン;
4−(3−アミノ−3−メチルピロリジン−1−イル)−5−(4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−[3,4’−ビピリジン]−2’−アミン;
1−[3−(4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−[3−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]ピリジン−4−イル]−3−メチルピロリジン−3−アミン;
3−{3−[4−(3−アミノ−3−メチルピロリジン−1−イル)−5−(4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル]フェニル}−1,3−オキサゾリジン−2−オン;
3−[4−(3−アミノ−3−メチルピロリジン−1−イル)−5−(4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル]ベンズアミド;
3−[4−(3−アミノ−3−メチルピロリジン−1−イル)−5−(4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル]−N−メチルベンズアミド;
3−[4−(3−アミノ−3−メチルピロリジン−1−イル)−5−(4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル]−5−フルオロベンズアミド;
1−[3−(4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−メタンスルホニルフェニル)ピリジン−4−イル]−3−メチルピロリジン−3−アミン;
1−[3−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−6−イル)−5−(4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]−3−メチルピロリジン−3−アミン;
5−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}−2−フルオロベンゾニトリル;
3−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}−2−フルオロベンゾニトリル;
3−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}−5−フルオロフェノール;
5−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}チオフェン−2−カルボニトリル;
2−{3−[4−(3−アミノ−3−メチルピロリジン−1−イル)−5−(4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル]−5−フルオロフェノキシ}アセトニトリル;
1−[3−(3−クロロフェニル)−5−(4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]−3−メチルピロリジン−3−アミン;
1−[3−(4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(1H−インドール−6−イル)ピリジン−4−イル]−3−メチルピロリジン−3−アミン;
1−[3−(4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(1H−インドール−5−イル)ピリジン−4−イル]−3−メチルピロリジン−3−アミン;
3−[4−(3−アミノ−3−メチルピロリジン−1−イル)−5−(4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル]−N,N−ジメチルベンズアミド;
3−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}−2,6−ジフルオロベンゾニトリル;
3−{4−[3−アミノ−4−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル]−5−(4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}ベンゾニトリル;
3−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(4−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}−5−フルオロベンゾニトリル;
4−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}−2−フルオロベンゾニトリル;
5−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}−2−ヒドロキシベンゾニトリル;
5−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(4−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}−2−フルオロベンゾニトリル;
3−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(4,7−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}−5−フルオロベンゾニトリル;
5−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}−2−クロロベンゾニトリル;
2−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(4,7−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}−6−フルオロベンゾニトリル;
3−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(4,5,6,7−テトラフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}ベンゾニトリル;
4−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}ベンゾニトリル;
3−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(4,7−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}ベンズアミド;
5−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(4,7−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}−2−フルオロベンゾニトリル;
3−{4−[トランス−3−アミノ−4−メトキシピロリジン−1−イル]−5−(4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}ベンゾニトリル;
3−{4−[シス−3−アミノ−4−メトキシピロリジン−1−イル]−5−(4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}ベンゾニトリル;
2−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}−6−クロロベンゾニトリル;
5−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(4,7−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
5−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(4,7−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}−2−メチルベンゾニトリル;
5−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−{7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル}ピリジン−3−イル}−2−フルオロベンゾニトリル;
5−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(4−クロロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}−2−フルオロベンゾニトリル;
5−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(4,5−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}−2−フルオロベンゾニトリル;
1−[3−(4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−[3−(1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ピリジン−4−イル]−3−メチルピロリジン−3−アミン;
3−{4−[3−アミノ−3−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]−5−(4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}ベンゾニトリル;
3−{4−[トランス−3−アミノ−4−フルオロピロリジン−1−イル]−5−(4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}ベンゾニトリル;
3−{4−[トランス−3−アミノ−4−フェニルピロリジン−1−イル]−5−(4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}ベンゾニトリル;
3−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(4−ブロモ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}ベンゾニトリル;
(3S)−1−[3−(4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−メタンスルホニルフェニル)ピリジン−4−イル]ピロリジン−3−アミン;
(3S)−1−[3−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−6−イル)−5−(4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]ピロリジン−3−アミン;
5−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−[4−(トリフルオロメチル)−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル]ピリジン−3−イル}−2−フルオロベンゾニトリル;
5−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(4,7−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}−2−フルオロベンズアミド;
3−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(4−クロロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}−5−フルオロベンゾニトリル;
3−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(7−フルオロ−4−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}−5−フルオロベンゾニトリル;
3−{4−[3−アミノ−3−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル]−5−(4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}ベンズアミド;
3−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(4−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}−5−フルオロベンズアミド;
3−{4−[(2R,4S)−4−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]−5−(4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}−5−フルオロベンゾニトリル;
4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−N−メチル−[3,4’−ビピリジン]−2’−アミン;
3−{4−[シス−3−アミノ−4−ヒドロキシピロリジン−1−イル]−5−(4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}ベンゾニトリル;
トランス−4−アミノ−1−[3−(3−シアノフェニル)−5−(4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]ピロリジン−3−カルボキサミド;
3−{4−[シス−3−アミノ−4−フルオロピロリジン−1−イル]−5−(4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}ベンゾニトリル;
5−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}−2−フルオロベンズアミド;
3−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}−5−フルオロベンズアミド;
5−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}−2−メトキシベンズアミド;
3−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(4−フルオロ−1−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}ベンゾニトリル;
3−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(7−フルオロ−1−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}ベンゾニトリル;
3−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(4−クロロ−1−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}ベンゾニトリル;
3−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(4−クロロ−1−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}ベンゾニトリル;
3−{4−[3−アミノ−3−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル]−5−(4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}−5−フルオロベンゾニトリル;
3−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(6−フルオロ−4−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}−5−フルオロベンゾニトリル;
3−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(4−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}ベンゾニトリル;
3−{4−[トランス−3−アミノ−4−ヒドロキシピロリジン−1−イル]−5−(4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}ベンゾニトリル;
2−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(3−シアノフェニル)ピリジン−3−イル}−1H−1,3−ベンゾジアゾール−4−カルボン酸;
2−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(3−シアノフェニル)ピリジン−3−イル}−1H−1,3−ベンゾジアゾール−4−カルボキサミド;
3−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(4−エチニル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}ベンゾニトリル;
3−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}ベンズアミド;
3−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(5−フルオロ−4−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}−5−フルオロベンゾニトリル;
3−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(4,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}−5−フルオロベンゾニトリル;
3−{4−[(2S,4S)−4−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]−5−(4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}−5−フルオロベンゾニトリル;
3−{4−[トランス−3−アミノ−4−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]−5−(4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}ベンゾニトリル;
2−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(3−シアノフェニル)ピリジン−3−イル}−N−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−4−カルボキサミド;
3−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−[4−(ヒドロキシメチル)−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル]ピリジン−3−イル}ベンゾニトリル;
(3S)−1−[3−(4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メタンスルホニルフェニル)ピリジン−4−イル]ピロリジン−3−アミン;
(3S)−1−[3−(4,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−メタンスルホニルフェニル)ピリジン−4−イル]ピロリジン−3−アミン;
(3S)−1−[3−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−5−(6−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]ピロリジン−3−アミン;
(3S)−1−[3−(5−クロロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)ピリジン−4−イル]ピロリジン−3−アミン;
3−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(7−フルオロ−4−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}−5−フルオロベンズアミド;
3−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(4−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}ベンズアミド;
5−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(4−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}−2−クロロベンゾニトリル;
3−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(4,5−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}−5−フルオロベンゾニトリル;
3−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(4−エチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}ベンゾニトリル;
3−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(7−フルオロ−4−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}ベンゾニトリル;
(3S)−1−[3−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−5−(5−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]ピロリジン−3−アミン;
2−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル}−1H−1,3−ベンゾジアゾール−5−カルボニトリル;
(3S)−1−[3−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−5−(5−メトキシ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]ピロリジン−3−アミン;
4−(3−アミノ−3−メチルピロリジン−1−イル)−5−(4−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−[3,4’−ビピリジン]−2’−カルボキサミド;
4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(7−フルオロ−4−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−[3,4’−ビピリジン]−2’−カルボニトリル;
4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(7−フルオロ−4−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−[3,4’−ビピリジン]−2’−カルボキサミド;
3−[4−(3−アミノ−3−メチルピロリジン−1−イル)−5−{7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル}ピリジン−3−イル]−5−フルオロベンゾニトリル;
3−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}−5−フルオロベンゾニトリル;
3−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(1−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}−5−フルオロベンゾニトリル;
3−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(1−プロピル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}−5−フルオロベンゾニトリル;
3−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−[1−(2−メトキシエチル)−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル]ピリジン−3−イル}−5−フルオロベンゾニトリル;
3−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−[1−(シアノメチル)−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル]ピリジン−3−イル}−5−フルオロベンゾニトリル;
3−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(1,4−ジメチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}−5−フルオロベンゾニトリル;
3−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(1,7−ジメチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}−5−フルオロベンゾニトリル;
3−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(4−クロロ−1−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}−5−フルオロベンゾニトリル;
3−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(7−クロロ−1−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}−5−フルオロベンゾニトリル;
3−[4−(3−アミノ−3−メチルピロリジン−1−イル)−5−(4−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル]−5−フルオロベンズアミド;
5−[4−(3−アミノ−3−メチルピロリジン−1−イル)−5−{7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル}ピリジン−3−イル]−2−フルオロベンゾニトリル;
5−[4−(3−アミノ−3−メチルピロリジン−1−イル)−5−(4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル]−2−フルオロベンズアミド;
4−(3−アミノ−3−メチルピロリジン−1−イル)−5−(4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−[3,4’−ビピリジン]−2’−カルボニトリル;
3−[4−(3−アミノ−3−メチルピロリジン−1−イル)−5−{7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル}ピリジン−3−イル]ベンゾニトリル;
4−(3−アミノ−3−メチルピロリジン−1−イル)−5−(4−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−[3,4’−ビピリジン]−2’−カルボニトリル;
5−[4−(3−アミノ−3−メチルピロリジン−1−イル)−5−(4−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル]−2−フルオロベンズアミド;
5−[4−(3−アミノ−3−メチルピロリジン−1−イル)−5−(7−フルオロ−4−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル]−2−フルオロベンズアミド;
5−[4−(3−アミノ−3−メチルピロリジン−1−イル)−5−(4−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル]−2,3−ジフルオロ安息香酸;
5−[4−(3−アミノ−3−メチルピロリジン−1−イル)−5−(4−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル]−2,3−ジフルオロベンズアミド;
4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(4−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−[3,4’−ビピリジン]−2’−カルボニトリル;
3−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(4−メチル−1H−インドール−2−イル)ピリジン−3−イル}−5−フルオロベンゾニトリル;
4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−6’−メチル−[3,4’−ビピリジン]−2’−アミン;
5−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(4−クロロ−1−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}−2−フルオロベンゾニトリル;
5−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(1,4−ジメチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}−2−フルオロベンゾニトリル;
5−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(7−クロロ−1−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}−2−フルオロベンゾニトリル;
5−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(1,7−ジメチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}−2−フルオロベンゾニトリル;
3−{4−[(3S)−3−アミノ−3−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]−5−(4−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}−5−フルオロベンゾニトリル;
3−{4−[(3R)−3−アミノ−3−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]−5−(4−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}−5−フルオロベンゾニトリル;
3−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(7−メチル−1H−インドール−2−イル)ピリジン−3−イル}−5−フルオロベンゾニトリル;
3−[4−(3−アミノ−3−メチルピロリジン−1−イル)−5−(4−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル]−2−フルオロベンズアミド;
5−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(4−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}−2,3−ジフルオロベンゾニトリル;
5−[4−(3−アミノ−3−メチルピロリジン−1−イル)−5−{7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル}ピリジン−3−イル]−2,3−ジフルオロベンゾニトリル;
(3S)−1−{3−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−5−(4−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−4−イル}ピロリジン−3−アミン;
5−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(1−エチル−4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}−2−フルオロベンゾニトリル;
3−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(1−エチル−4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}ベンゾニトリル;
3−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(1−エチル−4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}−5−フルオロベンゾニトリル;
4−[(3S)−3−アミノ−3−メチルピロリジン−1−イル]−5−(4−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−[3,4’−ビピリジン]−2’−カルボニトリル;
(3S)−1−[3−(4−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−メチルフェニル)ピリジン−4−イル]ピロリジン−3−アミン;
2−[4−(3−アミノ−3−メチルピロリジン−1−イル)−5−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル]−1H−1,3−ベンゾジアゾール−4−カルボニトリル;
4−(3−アミノ−3−メチルピロリジン−1−イル)−5−[4−(トリフルオロメチル)−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル]−[3,4’−ビピリジン]−2’−カルボニトリル;
5−[4−(3−アミノ−3−メチルピロリジン−1−イル)−5−{7−メチル−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}ピリジン−3−イル]−2−フルオロベンゾニトリル;
4−[(3S)−3−アミノ−3−メチルピロリジン−1−イル]−5−(4−フルオロ−1−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−[3,4’−ビピリジン]−2’−カルボニトリル;
4−[(3S)−3−アミノ−3−メチルピロリジン−1−イル]−5−(4−クロロ−1−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−[3,4’−ビピリジン]−2’−カルボニトリル;
4−[(3S)−3−アミノ−3−メチルピロリジン−1−イル]−5−(1,4−ジメチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−[3,4’−ビピリジン]−2’−カルボニトリル;
3−{4−[(3S)−3−アミノ−3−メチルピロリジン−1−イル]−5−(4−フルオロ−1−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}ベンゾニトリル;
5−{4−[(3S)−3−アミノ−3−メチルピロリジン−1−イル]−5−{7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル}ピリジン−3−イル}−2−フルオロベンゾニトリル;
3−{4−[(3S)−3−アミノ−3−メチルピロリジン−1−イル]−5−{7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル}ピリジン−3−イル}ベンゾニトリル;
4−[(3S)−3−アミノ−3−メチルピロリジン−1−イル]−5−(4−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−[3,4’−ビピリジン]−2’−カルボキサミド;
4−(3−アミノ−3−メチルピロリジン−1−イル)−5−(4−クロロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−[3,4’−ビピリジン]−2’−カルボニトリル;
2−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル}−1H−1,3−ベンゾジアゾール−4−カルボニトリル;
5−[4−(3−アミノ−3−メチルピロリジン−1−イル)−5−{4−メチル−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}ピリジン−3−イル]−2−フルオロベンゾニトリル;
4−(3−アミノ−3−メチルピロリジン−1−イル)−5−(4−シアノ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−[3,4’−ビピリジン]−2’−カルボニトリル;
4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(4−クロロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−[3,4’−ビピリジン]−2’−カルボニトリル;
4−[(3S)−3−アミノ−3−メチルピロリジン−1−イル]−5−(4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−[3,4’−ビピリジン]−2’−カルボニトリル;
4−[(3S)−3−アミノ−3−メチルピロリジン−1−イル]−5−(4−クロロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−[3,4’−ビピリジン]−2’−カルボニトリル;
4−[(3S)−3−アミノ−3−メチルピロリジン−1−イル]−5−(5−フルオロ−4−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−[3,4’−ビピリジン]−2’−カルボニトリル;
5−{4−[(3S)−3−アミノ−3−メチルピロリジン−1−イル]−5−{7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル}ピリジン−3−イル}−2,3−ジフルオロベンゾニトリル;
4−[(3S)−3−アミノ−3−メチルピロリジン−1−イル]−5−(6−フルオロ−4−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−[3,4’−ビピリジン]−2’−カルボニトリル;
5−{4−[(3S)−3−アミノ−3−メチルピロリジン−1−イル]−5−{1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル}ピリジン−3−イル}−2−フルオロベンゾニトリル;
5−{4−[(3S)−3−アミノ−3−メチルピロリジン−1−イル]−5−{6−フルオロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル}ピリジン−3−イル}−2−フルオロベンゾニトリル;
3−{4−[(3S)−3−アミノ−3−メチルピロリジン−1−イル]−5−{7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル}ピリジン−3−イル}−5−フルオロベンズアミド;
5−{4−[(3S)−3−アミノ−3−メチルピロリジン−1−イル]−5−{6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル}ピリジン−3−イル}−2−フルオロベンゾニトリル;
2−{4−[(3S)−3−アミノ−3−メチルピロリジン−1−イル]−5−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル}−1H−1,3−ベンゾジアゾール−7−カルボニトリル;
5−{4−[(3S)−3−アミノ−3−メチルピロリジン−1−イル]−5−{7−メトキシ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル}ピリジン−3−イル}−2−フルオロベンゾニトリル;
3−{4−[(3S)−3−アミノ−3−メチルピロリジン−1−イル]−5−{5,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル}ピリジン−3−イル}ベンゾニトリル;
5−{4−[(3S)−3−アミノ−3−メチルピロリジン−1−イル]−5−{5,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル}ピリジン−3−イル}−2−フルオロベンゾニトリル;
4−[(3S)−3−アミノ−3−メチルピロリジン−1−イル]−5−[7−(トリフルオロメチル)−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル]−[3,4’−ビピリジン]−2’−カルボニトリル;
2−{4−[(3S)−3−アミノ−3−メチルピロリジン−1−イル]−5−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル}−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−カルボニトリル;
2−{4−[(3S)−3−アミノ−3−メチルピロリジン−1−イル]−5−(3−シアノフェニル)ピリジン−3−イル}−1H−1,3−ベンゾジアゾール−7−カルボニトリル;
(3S)−1−[5−(4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−2’−メチル−[3,4’−ビピリジン]−4−イル]−3−メチルピロリジン−3−アミン;
2−{4−[(3S)−3−アミノ−3−メチルピロリジン−1−イル]−5−(3−シアノ−4−メトキシフェニル)ピリジン−3−イル}−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−カルボニトリル;
(3S)−1−[3−(3−クロロフェニル)−5−{7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル}ピリジン−4−イル]−3−メチルピロリジン−3−アミン;
(3S)−1−[5−(4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−2’−メチル−[3,4’−ビピリジン]−4−イル]ピロリジン−3−アミン;
(3S)−1−[3−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−5−(4−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]ピロリジン−3−アミン;
(3S)−1−[3−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−5−(4−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]ピロリジン−3−アミン;
(3S)−1−[3−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)−5−(4−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]ピロリジン−3−アミン;
(3S)−1−{3−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−(4−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−4−イル}ピロリジン−3−アミン;
(3S)−1−[5−(4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−2’−(トリフルオロメチル)−[3,4’−ビピリジン]−4−イル]−3−メチルピロリジン−3−アミン;
(3S)−1−[5−(4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−2’−メトキシ−[3,4’−ビピリジン]−4−イル]−3−メチルピロリジン−3−アミン;
(3S)−1−[3−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−5−{7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル}ピリジン−4−イル]−3−メチルピロリジン−3−アミン;
(3S)−1−[3−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−5−{7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル}ピリジン−4−イル]−3−メチルピロリジン−3−アミン;
(3S)−1−[3−(3,4−ジフルオロフェニル)−5−{7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル}ピリジン−4−イル]−3−メチルピロリジン−3−アミン;
(3S)−1−{3−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−{7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル}ピリジン−4−イル}−3−メチルピロリジン−3−アミン;
(3S)−1−[3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−5−{7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル}ピリジン−4−イル]−3−メチルピロリジン−3−アミン;
(3S)−1−[3−(4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−4−イル]ピロリジン−3−アミン;
1−[3−(4,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−4−イル]ピロリジン−3−アミン;
3−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(4,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}−5−フルオロベンゾニトリル;
(3S)−1−[3−(6−クロロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−4−イル]ピロリジン−3−アミン;
(3S)−1−[3−(7−クロロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−4−イル]ピロリジン−3−アミン;
3−{4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5−(6−クロロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}−5−フルオロベンゾニトリル;
(3R)−1−[3−(4−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−メチルフェニル)ピリジン−4−イル]ピロリジン−3−アミン;
3−{4−[(3S)−3−アミノ−3−メチルピロリジン−1−イル]−5−(4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}ベンゾニトリル;
(3S)−1−[3−(3,5−ジフルオロフェニル)−5−(4−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]ピロリジン−3−アミン;
3−{4−[(3S)−3−アミノ−3−メチルピロリジン−1−イル]−5−{7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル}ピリジン−3−イル}−5−フルオロベンゾニトリル;
あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である、請求項1に記載の化合物。 - 化合物は:
1−{1−[3−(5−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}メタンアミン;
1−{1−[3−(4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}メタンアミン;
1−{1−[3−(4−クロロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}メタンアミン;
1−{1−[3−(5−クロロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}メタンアミン;
2−{4−[3−(アミノメチル)アゼチジン−1−イル]−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−3−イル}−1H−1,3−ベンゾジアゾール−4−カルボニトリル;
1−{1−[3−(4,5−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}メタンアミン;
1−{1−[3−(4,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}メタンアミン;
2−{4−[3−(アミノメチル)アゼチジン−1−イル]−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−3−イル}−1H−1,3−ベンゾジアゾール−5−カルボニトリル;
1−{1−[3−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−5−(4−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}メタンアミン;
1−{1−[3−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−5−(5−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}メタンアミン;
1−{1−[3−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−5−(4−メトキシ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}メタンアミン;
1−{1−[3−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−5−(5−メトキシ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}メタンアミン;
1−{1−[3−(5,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}メタンアミン;
1−{1−[3−(5−クロロ−6−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}メタンアミン ;
1−{1−[3−(6−フルオロ−4−メトキシ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}メタンアミン;
2−{4−[3−(アミノメチル)アゼチジン−1−イル]−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−3−イル}−4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−6−カルボニトリル;
2−{4−[3−(アミノメチル)アゼチジン−1−イル]−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−3−イル}−6−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−5−カルボニトリル;
1−{1−[3−(6−クロロ−4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}メタンアミン;
1−{1−[3−(4,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}メタンアミン;
1−{1−[3−(3−クロロ−5−メチルフェニル)−5−(4,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}メタンアミン;
1−{1−[3−(4,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3,5−ジフルオロフェニル)ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}メタンアミン;
1−{1−[3−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−5−{3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}メタンアミン;
1−{1−[3−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−5−{1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル}ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}メタンアミン;
1−{1−[3−(4−フルオロ−1−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}メタンアミン;
1−{1−[3−(7−フルオロ−1−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}メタンアミン;
3−(アミノメチル)−1−[3−(4,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−オール;
1−{1−[3−(4,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−フェニルピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}メタンアミン;
1−{1−[3−(4,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロフェニル)ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}メタンアミン;
1−{1−[3−(4,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−メチルフェニル)ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}メタンアミン;
1−{1−[3−(4,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(2−メチルフェニル)ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}メタンアミン;
1−{1−[3−(4,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(4−メチルフェニル)ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}メタンアミン;
1−{1−[5−(4,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5’−メチル−[3,3’−ビピリジン]−4−イル]アゼチジン−3−イル}メタンアミン;
1−{1−[3−(4,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−[3−メチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}メタンアミン;
3−{4−[3−(アミノメチル)アゼチジン−1−イル]−5−(4,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}−5−フルオロベンゾニトリル;
1−{1−[3−(4,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(1H−インドール−6−イル)ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}メタンアミン;
1−{1−[3−(4,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(1H−インドール−7−イル)ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}メタンアミン;
1−{1−[3−(4,7−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}メタンアミン;
1−{1−[3−(4,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}メタンアミン;
1−{1−[3−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−5−(4,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}メタンアミン;
1−(1−{3−[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−(4,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−4−イル}アゼチジン−3−イル)メタンアミン;
1−{1−[3−(4,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(ナフタレン−2−イル)ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}メタンアミン;
1−{1−[3−(4,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}エタン−1−アミン;
1−{1−[3−(4,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(4−フルオロフェニル)ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}メタンアミン;
1−{1−[3−(4,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(2−フルオロフェニル)ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}メタンアミン;
1−{1−[3−(4,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}メタンアミン;
1−{1−[3−(4,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}メタンアミン;
1−{1−[3−(4,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}メタンアミン;
1−{1−[3−(4,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}メタンアミン;
2−アミノ−2−{1−[3−(4,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}エタン−1−オール;
1−{1−[3−(4,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−4−イル]−3−メチルアゼチジン−3−イル}メタンアミン;
1−{1−[3−(4,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}プロパン−1−アミン;
1−{1−[3−(4,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(ナフタレン−1−イル)ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}メタンアミン;
1−{1−[3−(3−クロロフェニル)−5−(4,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}メタンアミン;
3−{4−[3−(アミノメチル)アゼチジン−1−イル]−5−(4,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}ベンゾニトリル;
1−{1−[3−(4,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}メタンアミン;
1−{1−[3−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−5−(1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}メタンアミン;
1−{1−[3−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−(4,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}メタンアミン
1−{1−[3−(4,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}メタンアミン;
1−{1−[3−(3−クロロ−5−メトキシフェニル)−5−(4,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}メタンアミン;
1−{1−[3−(3,5−ジクロロフェニル)−5−(4,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}メタンアミン;
1−{1−[3−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−5−(4,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}エタン−1−アミン;
1−{1−[3−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−5−(4,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]−3−フルオロアゼチジン−3−イル}メタンアミン;
1−{1−[3−(4,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}エタン−1−アミン;
3−{4−[3−(1−アミノエチル)アゼチジン−1−イル]−5−(4,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}−5−フルオロベンゾニトリル;
5−{4−[3−(1−アミノエチル)アゼチジン−1−イル]−5−(4,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}−2−フルオロベンゾニトリル;
1−{1−[3−(3−クロロ−2−メチルフェニル)−5−(4,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}メタンアミン;
1−{1−[3−(4,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(2−フルオロ−3−メチルフェニル)ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}メタンアミン;
1−{1−[3−(4,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロフェニル)ピリジン−4−イル]−3−メチルアゼチジン−3−イル}エタン−1−アミン;
1−{1−[3−(4,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン−4−イル]−3−メチルアゼチジン−3−イル}エタン−1−アミン;
3−{4−[3−(1−アミノエチル)−3−メチルアゼチジン−1−イル]−5−(4,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}ベンゾニトリル;
1−{1−[3−(4,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}エタン−1−アミン;
1−{1−[3−(4,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(4−エトキシ−3−フルオロフェニル)ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}エタン−1−アミン;
1−{1−[3−(4,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−2−メトキシフェニル)ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}エタン−1−アミン;
1−{1−[3−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)−5−(4,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}エタン−1−アミン;
2−{4−[3−(1−アミノエチル)アゼチジン−1−イル]−5−(4,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル}−6−フルオロフェノール;
1−{1−[3−(4,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−5−(2−フルオロ−3−メチルフェニル)ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}エタン−1−アミン;
あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である、請求項1に記載の化合物。 - 請求項1−47のいずれか1つの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー、および、少なくとも1つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
- 前記医薬組成物は、静脈内投与、皮下投与、経口投与、吸入、経鼻投与、経皮投与、または経眼投与による哺乳動物への投与のために製剤化される、請求項48に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物は、錠剤、丸剤、カプセル、液体、懸濁液、ゲル、分散剤、溶液、エマルジョン、軟膏、またはローション剤の形態である、請求項48に記載の医薬組成物。
- ソマトスタチン受容体サブタイプ5(SSTR5)活性の調節から利益を得ることになる哺乳動物の疾患または疾病を処置する方法であって、請求項1−47のいずれか1つの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマーを、必要としている前記哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
- 前記疾患または疾病は高インスリン血症性低血糖である、請求項51に記載の方法。
- 前記疾患または疾病は、内因性のインスリンによる低血糖症、薬物誘発性高インスリン症、あるいは外因性(注入された)インスリンによる低血糖症である、請求項51に記載の方法。
- ソマトスタチン受容体サブタイプ5(SSTR5)活性の調節から利益を得ることになる哺乳動物の疾患または疾病を処置するための方法であって、小分子ソマトスタチン受容体サブタイプ5(SSTR5)アゴニストを、必要としている前記哺乳動物に投与する工程を含み、ここで、小分子SSTR5アゴニストは、ソマトスタチン受容体サブタイプ2(SSTR2)よりも、SSTR5の方を調節するか、SSTR5の方に結合することに少なくとも10倍選択的である、方法。
- 小分子SSTR5アゴニストは、SSTR2よりもSSTR5の方に少なくとも50倍選択的である、請求項54に記載の方法。
- 前記疾患または疾病は高インスリン血症性低血糖である、請求項54または55に記載の方法。
- 前記疾患または疾病は、内因性のインスリンによる低血糖症、薬物誘発性高インスリン症、あるいは外因性(注入された)インスリンによる低血糖症である、請求項54または55に記載の方法。
- 小分子SSTR5アゴニストは、哺乳動物に対する、請求項1−57のいずれか1つの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマーである、請求項54−57のいずれか1つに記載の方法。
Applications Claiming Priority (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201862629377P | 2018-02-12 | 2018-02-12 | |
US62/629,377 | 2018-02-12 | ||
US201862673042P | 2018-05-17 | 2018-05-17 | |
US62/673,042 | 2018-05-17 | ||
US201862724421P | 2018-08-29 | 2018-08-29 | |
US62/724,421 | 2018-08-29 | ||
PCT/US2019/017529 WO2019157458A1 (en) | 2018-02-12 | 2019-02-11 | Somatostatin modulators and uses thereof |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2021512889A true JP2021512889A (ja) | 2021-05-20 |
JPWO2019157458A5 JPWO2019157458A5 (ja) | 2022-02-21 |
JP7365347B2 JP7365347B2 (ja) | 2023-10-19 |
Family
ID=67548490
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020542437A Active JP7365347B2 (ja) | 2018-02-12 | 2019-02-11 | ソマトスタチンモジュレーターおよびその使用 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11608335B2 (ja) |
EP (1) | EP3752498B1 (ja) |
JP (1) | JP7365347B2 (ja) |
MA (1) | MA51840A (ja) |
WO (1) | WO2019157458A1 (ja) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BR112019019168A2 (pt) | 2017-03-16 | 2020-04-14 | Crinetics Pharmaceuticals Inc | moduladores de somatostatina e usos dos mesmos |
WO2019157458A1 (en) | 2018-02-12 | 2019-08-15 | Crinetics Pharmaceuticals, Inc. | Somatostatin modulators and uses thereof |
TW202024095A (zh) | 2018-09-18 | 2020-07-01 | 美商克林提克斯醫藥股份有限公司 | 生長抑制素(somatostatin)調節劑及其用途 |
BR112022002683A2 (pt) | 2019-08-14 | 2022-07-05 | Crinetics Pharmaceuticals Inc | Agonistas não peptídicos do receptor de somatostatina tipo 5 e seus usos |
US11773076B2 (en) | 2021-02-17 | 2023-10-03 | Crinetics Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of a somatostatin modulator |
IL305015A (en) * | 2021-02-17 | 2023-10-01 | Crinetics Pharmaceuticals Inc | Crystal forms of a somatostatin modulator |
WO2024089668A1 (en) * | 2022-10-28 | 2024-05-02 | Basecamp Bio Inc. | Somatostatin receptor 2 agonists and uses thereof |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009530276A (ja) * | 2006-03-13 | 2009-08-27 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | ソマトスタチンアゴニスト |
WO2014007228A1 (ja) * | 2012-07-03 | 2014-01-09 | 小野薬品工業株式会社 | ソマトスタチン受容体作動活性を有する化合物およびその医薬用途 |
WO2015046482A1 (ja) * | 2013-09-30 | 2015-04-02 | 小野薬品工業株式会社 | ソマトスタチン受容体作動活性を有する化合物およびその医薬用途 |
WO2018013676A1 (en) * | 2016-07-14 | 2018-01-18 | Crinetics Pharmaceuticals, Inc. | Somatostatin modulators and uses thereof |
Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6127343A (en) | 1996-05-14 | 2000-10-03 | Novo Nordisk A/S | Somatostatin agonists and antagonists |
US6025372A (en) | 1997-04-04 | 2000-02-15 | Merck & Co., Inc. | Somatostatin agonists |
FR2802206B1 (fr) | 1999-12-14 | 2005-04-22 | Sod Conseils Rech Applic | Derives de 4-aminopiperidine et leur utilisation en tant que medicament |
US20060281764A1 (en) | 2005-06-10 | 2006-12-14 | Gaul Michael D | Aminopyrimidines as kinase modulators |
CN101506165B (zh) | 2006-08-15 | 2012-07-04 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 苯基、吡啶和喹啉衍生物 |
EP2211619A1 (en) | 2007-10-18 | 2010-08-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted 1,2,4-oxadiazoles and analogs thereof as cb2 receptor modulators, useful in the treatment of pain, respiratory and non-respiratory diseases |
EP2297131A2 (en) | 2008-06-25 | 2011-03-23 | Envivo Pharmaceuticals, Inc. | Di-substituted phenyl compounds as phosphodiesterase 10 inhibitors |
GB0818241D0 (en) | 2008-10-06 | 2008-11-12 | Cancer Res Technology | Compounds and their use |
US20120157471A1 (en) | 2009-09-01 | 2012-06-21 | Pfizer Inc. | Benzimidazole derivatives |
WO2011146324A1 (en) | 2010-05-18 | 2011-11-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Spiro isoxazoline compounds as sstr5 antagonists |
GB201008290D0 (en) | 2010-05-18 | 2010-06-30 | Syngenta Ltd | Chemical compounds |
EP3053961B1 (en) | 2013-10-02 | 2018-06-06 | Kuraray Co., Ltd. | Resin composition, multi-layer sheet, packaging material, and container |
US20200000816A1 (en) | 2017-02-08 | 2020-01-02 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Compound having somatostatin receptor agonistic activity and pharmaceutical use thereof |
BR112019019168A2 (pt) | 2017-03-16 | 2020-04-14 | Crinetics Pharmaceuticals Inc | moduladores de somatostatina e usos dos mesmos |
US11028068B2 (en) | 2017-07-25 | 2021-06-08 | Crinetics Pharmaceuticals, Inc. | Somatostatin modulators and uses thereof |
WO2019157458A1 (en) | 2018-02-12 | 2019-08-15 | Crinetics Pharmaceuticals, Inc. | Somatostatin modulators and uses thereof |
TW202024095A (zh) | 2018-09-18 | 2020-07-01 | 美商克林提克斯醫藥股份有限公司 | 生長抑制素(somatostatin)調節劑及其用途 |
BR112022002683A2 (pt) | 2019-08-14 | 2022-07-05 | Crinetics Pharmaceuticals Inc | Agonistas não peptídicos do receptor de somatostatina tipo 5 e seus usos |
-
2019
- 2019-02-11 WO PCT/US2019/017529 patent/WO2019157458A1/en unknown
- 2019-02-11 JP JP2020542437A patent/JP7365347B2/ja active Active
- 2019-02-11 US US16/968,533 patent/US11608335B2/en active Active
- 2019-02-11 MA MA051840A patent/MA51840A/fr unknown
- 2019-02-11 EP EP19751144.7A patent/EP3752498B1/en active Active
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009530276A (ja) * | 2006-03-13 | 2009-08-27 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | ソマトスタチンアゴニスト |
WO2014007228A1 (ja) * | 2012-07-03 | 2014-01-09 | 小野薬品工業株式会社 | ソマトスタチン受容体作動活性を有する化合物およびその医薬用途 |
WO2015046482A1 (ja) * | 2013-09-30 | 2015-04-02 | 小野薬品工業株式会社 | ソマトスタチン受容体作動活性を有する化合物およびその医薬用途 |
WO2018013676A1 (en) * | 2016-07-14 | 2018-01-18 | Crinetics Pharmaceuticals, Inc. | Somatostatin modulators and uses thereof |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP3752498B1 (en) | 2023-06-28 |
US20210040087A1 (en) | 2021-02-11 |
US11608335B2 (en) | 2023-03-21 |
WO2019157458A1 (en) | 2019-08-15 |
EP3752498A4 (en) | 2021-11-03 |
EP3752498A1 (en) | 2020-12-23 |
MA51840A (fr) | 2021-05-19 |
JP7365347B2 (ja) | 2023-10-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7365347B2 (ja) | ソマトスタチンモジュレーターおよびその使用 | |
US11414397B2 (en) | Somatostatin modulators and uses thereof | |
US11072598B2 (en) | Somatostatin modulators and uses thereof | |
JP7431813B2 (ja) | ソマトスタチンモジュレーターとその使用 | |
JP2022544055A (ja) | 非ペプチドソマトスタチン5型受容体アゴニストおよびその使用 | |
US11028068B2 (en) | Somatostatin modulators and uses thereof | |
EA040023B1 (ru) | Модуляторы соматостатина и их применения |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20201029 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220210 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20220210 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20230126 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230306 |
|
RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20230522 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20230522 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230601 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20230911 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20231006 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7365347 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |