JP2021501771A

JP2021501771A - Crystalline salt of tricyclic poly (ADP-ribose) polymerase inhibitor

Info

Publication number: JP2021501771A
Application number: JP2020524591A
Authority: JP
Inventors: ステフィノビッチ，マリヤン
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 2017-11-03
Filing date: 2018-10-31
Publication date: 2021-01-21
Also published as: MX2020004545A; WO2019086509A1; EP3704124A1; CA3080657A1

Abstract

本発明は、結晶性ルカパリブメシル酸塩及びその調製方法に関する。更には、本発明は、結晶性ルカパリブメシル酸塩及び少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物に関する。本発明の医薬組成物は、詳細にはがんの治療用医薬として使用され得る。The present invention relates to crystalline lucaparib mesylate and methods for preparing the same. Furthermore, the present invention relates to pharmaceutical compositions containing crystalline lucaparib mesylate and at least one pharmaceutically acceptable excipient. The pharmaceutical composition of the present invention can be used as a therapeutic agent for cancer in detail.

Description

本発明は、結晶性ルカパリブメシル酸塩及びその調製方法に関する。更には、本発明は、結晶性ルカパリブメシル酸塩及び少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物に関する。本発明の医薬組成物は、詳細にはがんの治療用医薬として使用され得る。 The present invention relates to crystalline lucaparib mesylate and methods for preparing the same. Furthermore, the present invention relates to pharmaceutical compositions containing crystalline lucaparib mesylate and at least one pharmaceutically acceptable excipient. The pharmaceutical composition of the present invention can be used as a therapeutic agent for cancer in detail.

ルカパリブは、経口剤であり、ＰＡＲＰ−１、ＰＡＲＰ−２及びＰＡＲＰ−３を含む、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）酵素の低分子阻害剤である。これはＤＮＡ修復において役割を果たす。ＰＡＲＰ阻害剤は、がんの治療及び脳卒中、頭部外傷及び神経組織変性疾患による影響の改善において、治療論として有用であると説明されてきている。８−フルオロ−２−（４−メチルアミノメチル−フェニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オンとして化学的に設計されたルカパリブは、式Ｉに示される化学構造によって表されることがある。 Lucaparib is an oral preparation, a small molecule inhibitor of the poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) enzyme, including PARP-1, PARP-2 and PARP-3. It plays a role in DNA repair. PARP inhibitors have been described as therapeutically useful in treating cancer and ameliorating the effects of stroke, head trauma and neurodegenerative diseases. Lucaparib chemically designed as 8-fluoro-2- (4-methylaminomethyl-phenyl) -1,3,4,5-tetrahydro-azepino [5,4,5-cd] indole-6-one , May be represented by the chemical structure represented by formula I.

ルカパリブは、ＢＲＣＡ突然変異（生殖細胞系列及び／又は体細胞）を有する患者を治療するための単独療法として米国で認可されている。突然変異は、２つ以上の化学療法レジメンで以前に治療されている進行性卵巣がんを示す患者で生じる。市販製品（Ｒｕｂｒａｃａ（Ｒ））中の活性成分は、ルカパリブのカンシル酸塩である。 Lucaparib is approved in the United States as a monotherapy for treating patients with BRCA mutations (germline and / or somatic cells). Mutations occur in patients with advanced ovarian cancer who have been previously treated with two or more chemotherapy regimens. The active ingredient in the commercial product (Rubraca (R)) is the cansilate of lucaparib.

ＷＯ００／４２０４０Ａ１は、三環系ＰＡＲＰ阻害剤及び薬学的に許容されるその塩を開示している。当該ＰＡＲＰ阻害剤の１つは、ルカパリブである。ルカパリブは、当該出願の実施例ＩＩＩＩ中で、１５４〜１５５℃の融点を有する遊離塩基として合成された。 WO00 / 42040A1 discloses a tricyclic PARP inhibitor and a pharmaceutically acceptable salt thereof. One of the PARP inhibitors is Lucaparib. Lucaparib was synthesized in Example IIII of the application as a free base with a melting point of 154 to 155 ° C.

種々のルカパリブの塩及びその異なる固相修飾が、ＷＯ２００４／０８７７１３Ａ１、ＷＯ２００６／０３３００７Ａ２及びＷＯ２０１１／０９８９７１Ａ１といった出願に開示されている。 Various lucaparib salts and their different solid phase modifications are disclosed in applications such as WO2004 / 087713A1, WO2006 / 033007A2 and WO2011 / 098971A1.

ＷＯ２００４／０８７７１３Ａ１は、例えば、実施例Ａにおいて、ルカパリブのメシル酸塩の調製を開示している。ルカパリブのメシル酸塩は、メタノールの存在下でメタンスルホン酸を有するルカパリブ遊離塩基を処理することによって調製された。真空下でメタノール溶液を部分的に濃縮した後、水を添加し、その後凍結乾燥して、ルカパリブメシレートを山吹色の固体として得た。実施例Ａで得られる分子式は、得られたルカパリブメシレートが、ルカパリブメシレート１ｍｏｌあたり約２ｍｏｌ当量の水を含有することを示している。調製されたルカパリブメシレートの水溶性は、１５．５ｍｇ／ｍＬであると測定した（ＷＯ２００４／０８７７１３Ａ１の８ページ、表「異なる塩形態の水溶性」を参照されたい）。 WO2004 / 087713A1 discloses, for example, in Example A, the preparation of lucaparib mesylate. Lucaparib mesylate was prepared by treating the Lucaparib free base with methanesulfonic acid in the presence of methanol. After partially concentrating the methanol solution under vacuum, water was added and then lyophilized to give Lucapari bumecilate as a bright yellow solid. The molecular formula obtained in Example A shows that the resulting lucaparib mesylate contains about 2 mol equivalents of water per mol of lucaparib mesylate. The water solubility of the prepared lucaparib mesylate was measured to be 15.5 mg / mL (see WO 2004/087713A1, page 8, table "Water solubility in different salt forms").

化合物の異なる固体形態変化は、融点、物理的及び化学的安定性、吸湿性、可溶性、流動性、濡れ性及び圧縮性といった異なる物理化学的特性を有し得るが、これに限定されない。大半の製剤は、経口用固体投与形態として投与される。ただし化合物の全ての固体形態変化が、例えばタブレット又はカプセルなどとして製剤化されるのに適切であるというわけではない。変化したものの一部が、望ましくない物理化学的特性を有するからである。例えば、ＷＯ２００４／０８７７１３Ａ１に開示されているルカパリブメシル酸塩は、かなりの含水量を有し、かつわずかに限られた水溶性を示す。この両方の特性は、医薬製剤の製剤化にとって理想的ではない。 Different solid morphological changes of a compound can have different physicochemical properties such as melting point, physical and chemical stability, moisture absorption, solubility, fluidity, wettability and compressibility, but are not limited thereto. Most formulations are administered as solid oral forms. However, not all solid morphological changes of the compound are suitable for formulation, for example tablets or capsules. This is because some of the changes have undesired physicochemical properties. For example, the lucaparib mesylate disclosed in WO2004 / 087713A1 has a significant water content and exhibits slightly limited water solubility. Both of these properties are not ideal for the formulation of pharmaceutical formulations.

したがって、例えば、低い含水量を有し、非吸湿性であり、向上した水溶性を示し、並びに／又は化学的及び物理的に安定であるといったルカパリブメシル酸塩の形態などの、向上したルカパリブメシル酸塩形態を提供することが、本発明の目的である。 Thus, improved lucaparib mesylate, such as, for example, the form of lucaparib mesylate, which has a low water content, is non-hygroscopic, exhibits improved water solubility, and / or is chemically and physically stable. It is an object of the present invention to provide a form.

国際公開第２０００／４２０４０号International Publication No. 2000/4240 国際公開第２００４／０８７７１３号International Publication No. 2004/087713 国際公開第２００６／０３３００７号International Publication No. 2006/033007 国際公開第２０１１／０９８９７１号International Publication No. 2011/098971

本発明は、無水形態である結晶性ルカパリブメシレートを提供することで上記問題のうち１つ以上を解決する。本発明の結晶性ルカパリブメシレートは、可溶性、分解速度、吸湿性、化学的安定性、物理的安定性、構造、流動性、バルク密度及び圧縮性から選択される１つ以上の向上した物理化学的特性を有する。詳細には、本発明の結晶性ルカパリブメシレートは、非吸湿性であり、かつ水分接触時にも物理的に安定である。更に、本発明の結晶性ルカパリブメシレートは、向上した水溶性を示し、ＷＯ２００４／０８７７１３Ａ１に開示されているメシル酸塩と比較して必要となる製造工程が少ないことを見いだした。 The present invention solves one or more of the above problems by providing crystalline lucaparib mesylate in an anhydrous form. The crystalline lucaparib mesylate of the present invention has one or more improvements selected from solubility, decomposition rate, hygroscopicity, chemical stability, physical stability, structure, fluidity, bulk density and compressibility. Has physicochemical properties. Specifically, the crystalline lucaparib mesylate of the present invention is non-hygroscopic and physically stable upon contact with moisture. Furthermore, it has been found that the crystalline lucaparib mesylate of the present invention exhibits improved water solubility and requires fewer manufacturing steps than the mesylate disclosed in WO2004 / 087713A1.

定義
本明細書で使用される用語「ルカパリブ」は化学名８−フルオロ−２−（４−メチルアミノメチル−フェニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オンを有する化合物を指し、上の式Ｉに示される化学構造によって表される。用語「ルカパリブ」は、遊離塩基形態を示す。 Definition The term "lucaparib" as used herein is the chemical name 8-fluoro-2- (4-methylaminomethyl-phenyl) -1,3,4,5-tetrahydro-azepino [5,4,5-cd ] Refers to a compound having indole-6-one, represented by the chemical structure represented by formula I above. The term "lucaparib" refers to the free base form.

本明細書で使用される用語「室温」は、２０〜３０℃の範囲の温度を指す。 As used herein, the term "room temperature" refers to temperatures in the range of 20-30 ° C.

本明細書で使用される用語「２０〜３０℃の範囲の温度で測定した」は、標準状態下での測定を指す。典型的には、標準状態は、２０〜３０℃の範囲の温度、すなわち室温を意味する。標準状態は、約２２℃の温度を意味することができる。典型的には、標準状態は、２０〜７５％の相対湿度、好ましくは３０〜７０％の相対湿度、より好ましくは４０〜６０％の相対湿度及び最も好ましくは５０％の相対湿度下での測定を更に意味することができる。 As used herein, the term "measured at a temperature in the range of 20-30 ° C" refers to measurement under standard conditions. Typically, standard conditions mean temperatures in the range of 20-30 ° C, i.e. room temperature. Standard conditions can mean a temperature of about 22 ° C. Typically, standard conditions are measured under 20-75% relative humidity, preferably 30-70% relative humidity, more preferably 40-60% relative humidity and most preferably 50% relative humidity. Can be further meant.

本明細書で使用される粉末Ｘ線回折に関する用語「反射」は、Ｘ線ディフラクトグラムにおけるピークを意味する。これは特定の回折度（ブラッグ角度）で、固体物質中の、平行な原子面により散乱されたＸ線による強めあいの干渉により生じる。これは長距離位置秩序にて秩序的かつ繰り返しパターンで分布する。こうした固体物質は、結晶性物質として分類される。一方、非晶質物質は、固体物質として定義される。これは長距離秩序を欠いており、短距離秩序のみを示すため、広範な散乱を生じる。したがって、非晶質物質は、反射についての決定的なＸ線回折パターンを示さない。文献によれば、長距離秩序は、例えば少なくとも１０３個の原子にわたって伸長する。一方、短距離秩序は数個の原子のみにわたっている（“ＦｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓｏｆＰｏｗｄｅｒＤｉｆｆｒａｃｔｉｏｎａｎｄＳｔｒｕｃｔｕｒａｌＣｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆＭａｔｅｒｉａｌｓ”ｂｙＶｉｔａｌｉｊＫ．ＰｅｃｈａｒｓｋｙａｎｄＰｅｔｅｒＹ．Ｚａｖａｌｉｊ，ＫｌｕｗｅｒＡｃａｄｅｍｉｃＰｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，２００３，ｐａｇｅ３を参照されたい）。 As used herein, the term "reflection" for powder X-ray diffraction means a peak in an X-ray differential gram. This is caused by the intensifying interference of X-rays scattered by parallel atomic planes in a solid material at a particular degree of diffraction (Bragg angle). It is distributed in an orderly and repetitive pattern in a long-range positional order. Such solid materials are classified as crystalline materials. Amorphous substances, on the other hand, are defined as solid substances. It lacks long-range order and shows only short-range order, resulting in widespread scattering. Therefore, amorphous materials do not show a definitive X-ray diffraction pattern for reflection. According to the literature, long-range order extends, for example, over at least 103 atoms. On the other hand, the short-range order spans only a few atoms (see "Fundamentals of Power Diffraction and Structural Charactation of Materials" by Vitaliji K. Pecharski and PechariavePerika.

粉末Ｘ線回折に対する、用語「本質的に同様である」は、反射位置のばらつき及び相対反射強度を考慮するべきであることを意味する。例えば、２−シータ値の典型的な精度は、±０．２゜２−シータの範囲である。したがって、例えば２２．５゜２−シータで通常見られる反射は、標準状態下で大半のＸ線回折計にて２２．３゜〜２２．７゜２−シータの間で見ることができる。更には、当業者は、相対反射強度が、装置間のばらつき並びに結晶度、好ましい配向性、サンプル調製及び当業者に既知の他の要因によるばらつきを示し、量的な尺度としてのみ捉えられるべきであることを理解するであろう。 The term "essentially similar" to powder X-ray diffraction means that variations in reflection positions and relative reflection intensities should be considered. For example, the typical accuracy of 2-theta values is in the range ± 0.2 ° 2-theta. Thus, for example, the reflection normally seen in a 22.5 ° 2-theta can be seen between 22.3 ° and 22.7 ° 2-theta on most X-ray diffractometers under standard conditions. Furthermore, one of ordinary skill in the art should consider the relative reflection intensity as a quantitative measure only, showing variability between devices and variability due to crystallinity, preferred orientation, sample preparation and other factors known to those of skill in the art. You will understand that there is.

本発明の結晶性ルカパリブメシレートは、本明細書では、図「に示されるような」画像データによって特徴づけられると称されてよい。こうしたデータには、例えば粉末Ｘ線回折図が含まれる。当業者は、機器のタイプによる変動、サンプル方向性における応答と変動、サンプル濃度及びサンプル純度といった要因が、画像フォームにて呈示される場合、こうしたデータに対し、例えば正確なピーク位置及びピーク強度に関連する変動といった、わずかな変動につながることがあることを理解している。 The crystalline lucaparib mesylate of the present invention may be referred to herein as being characterized by image data "as shown in the figure". Such data include, for example, powder X-ray diffraction patterns. Those skilled in the art will appreciate such data, eg, accurate peak position and peak intensity, when factors such as device type variation, sample orientation response and variation, sample concentration and sample purity are presented in the image form. We understand that it can lead to small fluctuations, such as related fluctuations.

本明細書で使用されるような用語「固体形態」、「固体形態変化」又は「物理形態」は、物質の任意の結晶相又は非晶質相を指す。 As used herein, the terms "solid morphology," "solid morphology change," or "physical morphology" refer to any crystalline or amorphous phase of a substance.

本明細書で使用されるような用語「無水」又は「無水物」は、結晶構造によって水が一切組み込まれていない又は吸収されていない場合の結晶性固体を指す。無水形態では、残りの水分を依然として含有してもよい。水分の含有とは、結晶構造の一部であるということではなく、表面上に吸着又は結晶の無秩序領域に吸収されてよいということである。典型的には、無水形態では、結晶形態の重量に基づき、２．０重量％以下、好ましくは１．５重量％以下及び最も好ましくは１．０重量％以下の水を含有しない。含水量は、２５℃及び４０％の相対湿度の雰囲気で平衡している、サンプルのカール−フィッシャー電量分析法により測定され得る。 As used herein, the term "anhydrous" or "anhydrous" refers to a crystalline solid in which no water is incorporated or absorbed by the crystal structure. In the anhydrous form, the remaining water may still be contained. Moisture content does not mean that it is part of the crystal structure, but that it may be adsorbed on the surface or absorbed into a disordered region of the crystal. Typically, the anhydrous form does not contain less than 2.0% by weight, preferably less than 1.5% by weight and most preferably less than 1.0% by weight, based on the weight of the crystalline form. Moisture content can be measured by Karl-Fischer titration of samples, equilibrated in an atmosphere of 25 ° C. and 40% relative humidity.

本明細書で使用される用語「非吸湿性」は、化合物の重量に基づき、０〜９０％の範囲の相対湿度及び２５．０±０．１℃の温度にて重量吸湿法によって測定した場合の収着サイクルにおいて、最大２．０重量％、好ましくは最大１．５重量％、例えば１．０重量％といった水吸収を示す化合物を指す。 The term "non-hygroscopic" as used herein is based on the weight of the compound and is measured by the weight hygroscopic method at a relative humidity range of 0 to 90% and a temperature of 25.0 ± 0.1 ° C. Refers to a compound that exhibits water absorption of up to 2.0% by weight, preferably up to 1.5% by weight, for example 1.0% by weight, in the sorption cycle of.

本明細書で使用される「非溶媒和」という用語は、結晶性固体について話す場合に、有機溶媒が結晶構造によって組み込まれていない又は吸収されていないことを示す。非溶媒和形態では、残りの有機溶媒を依然として含有してもよい。有機溶媒の含有とは、結晶構造の一部であるということではなく、表面上に吸着又は結晶の無秩序領域に吸収されてよいということである。典型的には、非溶媒和形態は、結晶形態の重量に基づき、１．０重量％以下、好ましくは０．５重量％以下及び最も好ましくは０．３重量％以下、０．２重量％以下又は０．１重量％以下の有機溶媒を含有しない。有機溶媒の含有量は、^１Ｈ−ＮＭＲで測定可能である。 The term "non-solvate" as used herein indicates that the organic solvent is not incorporated or absorbed by the crystal structure when talking about crystalline solids. In the non-solvate form, the remaining organic solvent may still be contained. The inclusion of an organic solvent does not mean that it is part of the crystal structure, but that it may be adsorbed on the surface or absorbed into a disordered region of the crystal. Typically, the non-solvate form is 1.0% by weight or less, preferably 0.5% by weight or less, and most preferably 0.3% by weight or less, 0.2% by weight or less, based on the weight of the crystalline form. Alternatively, it does not contain 0.1% by weight or less of an organic solvent. The content of the organic solvent can be measured by ^{1 1} H-NMR.

本発明の結晶性ルカパリブメシレートに関して本明細書で使用される「所定量」とは、望ましい用量強度のルカパリブを有する医薬組成物を調製するために使用される、本発明の結晶性ルカパリブメシレートの初期量を指す。 The "predetermined amount" as used herein with respect to the crystalline lucaparib mesylate of the present invention is the crystalline luca of the present invention used to prepare a pharmaceutical composition having a desired dose intensity of lucaparib. Refers to the initial amount of paribmesilate.

本発明の結晶性ルカパリブメシレートに関し、本明細書で使用されるような用語「有効量」は、本発明の結晶性ルカパリブメシレートの量を包含し、望ましい治療論及び／又は予防効果を提供する。 With respect to the crystalline lucaparib mesylate of the present invention, the term "effective amount" as used herein includes the amount of the crystalline lucaparib mesylate of the present invention, a desirable therapeutic theory and / or Provides a preventive effect.

本明細書で使用される用語「薬学的に許容される賦形剤」は、所与の投与量では大幅な薬理活性を示さず、活性医薬成分に加えて医薬組成物に添加されている物質を指す。賦形剤は、ビヒクル、希釈剤、徐放剤、崩壊剤、溶解変性剤、吸収増強剤、安定剤又は特に製造補助剤といった機能を呈してよい。賦形剤は、充填剤（希釈剤）、結合剤、崩壊剤、潤滑剤及び流動促進剤を含んでよい。 As used herein, the term "pharmaceutically acceptable excipient" is a substance that does not exhibit significant pharmacological activity at a given dose and is added to the pharmaceutical composition in addition to the active pharmaceutical ingredient. Point to. The excipient may exhibit functions such as a vehicle, a diluent, a sustained release agent, a disintegrant, a dissolution modifier, an absorption enhancer, a stabilizer or a production aid in particular. Excipients may include fillers (diluents), binders, disintegrants, lubricants and flow promoters.

本明細書で使用される用語「充填剤」又は「希釈剤」は、送達前に活性医薬成分を希釈するために使用される物質を指す。希釈剤及び充填剤はまた、安定剤としても機能することができる。 As used herein, the term "filler" or "diluent" refers to a substance used to dilute an active pharmaceutical ingredient prior to delivery. Diluents and fillers can also function as stabilizers.

本明細書で使用される用語「結合剤」は、活性医薬成分及び薬学的に許容される賦形剤を一緒に結合し、結合部分及び個別部分を維持する物質を指す。 As used herein, the term "binder" refers to a substance that binds an active pharmaceutical ingredient and a pharmaceutically acceptable excipient together to maintain the binding and individual moieties.

本明細書で使用される用語「崩壊剤（ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｎｔ）」又は「崩壊剤（ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｎｇａｇｅｎｔ）」は、固体の医薬組成物に添加した際、投与後のその分解又は崩壊を促進し、可能な限り有効である活性医薬成分の放出を可能にし、急速に分解させる物質を指す。 As used herein, the term "disintegrant" or "disintegrating agent", when added to a solid pharmaceutical composition, promotes its degradation or disintegration after administration and wherever possible. A substance that enables the release of effective active pharmaceutical ingredients and rapidly decomposes them.

本明細書で使用される用語「潤滑剤」は、粉末混合物に添加される物質を指し、タブレット化又はカプセル化工程中、圧縮された粉末の塊が機器に粘着するのを防止する。こうした物質は、ダイからのタブレットの射出を助け、粉末の流動を向上させることができる。 As used herein, the term "lubricant" refers to a substance added to a powder mixture that prevents a mass of compressed powder from sticking to the device during the tableting or encapsulation process. These substances can help eject the tablet from the die and improve the flow of the powder.

本明細書で使用される用語「流動促進剤」は、タブレット圧縮中の流動特性を向上させ、固結防止効果を生み出すためにタブレット及びカプセル製剤化に使用される物質を指す。 As used herein, the term "fluidity accelerator" refers to a substance used in tablet and capsule formulation to improve fluidity properties during tablet compression and produce an anti-caking effect.

本明細書で使用されるように用語「約」は、値の統計学的な有効範囲内であることを意味する。こうした範囲は、指示された値又は範囲の、典型的には１０％以内、より典型的には５％以内、更により典型的には１％以内及び最も典型的には０．１％以内といった等級の範囲内であり得る。時には、こうした範囲は、所与の値若しくは範囲の測定及び／又は決定に使用される標準法に特有である実験誤差の範囲内に存在し得る。 As used herein, the term "about" means within the statistically valid range of values. These ranges are typically within 10%, more typically within 5%, even more typically within 1% and most typically within 0.1% of the indicated value or range. It can be within the range of grades. Occasionally, such a range may be within the range of experimental error that is characteristic of the standard method used to measure and / or determine a given value or range.

本明細書で使用される用語「母液」は、固体の結晶化後に残る溶液を指す。 As used herein, the term "mother solution" refers to a solution that remains after crystallization of a solid.

本発明による結晶形態のルカパリブメシレート（形態Ａ）の、代表的な粉末Ｘ線回折図を示す。ｘ軸は、゜２−シータ内の散乱角度を表し、ｙ軸は、検出された光子の数による散乱Ｘ線ビームの強度を示す。A typical powder X-ray diffraction pattern of the crystalline form of lucaparib mesylate (form A) according to the present invention is shown. The x-axis represents the scattering angle within the ° 2-theta, and the y-axis represents the intensity of the scattered X-ray beam according to the number of photons detected. 本発明による結晶形態のルカパリブメシレート（形態Ａ）の、代表的な示差走査熱量測定曲線を示す。ｘ軸は、セルシウス温度（℃）を表し、ｙ軸は、上昇する吸熱ピークを示す、１グラムあたりのジュール（Ｊ／ｇ）による熱流を示す。A typical differential scanning calorimetry curve of the crystalline form of lucaparib mesylate (form A) according to the present invention is shown. The x-axis represents the Celsius temperature (° C.) and the y-axis represents the rising endothermic peak and the heat flow in joules (J / g) per gram. 本発明による結晶形態のルカパリブメシレート（形態Ａ）の、重量吸湿曲線及び脱着曲線を示す。ｘ軸は相対湿度を表し、ｙ軸はパーセント（％）におけるそれぞれの質量変化を示す。The weight moisture absorption curve and the desorption curve of the crystalline form of Lukaparib mesylate (form A) according to the present invention are shown. The x-axis represents relative humidity and the y-axis represents the respective mass changes in percentage. 本発明による結晶形態のルカパリブメシレート（形態Ａ）を含む組成物の、粉末Ｘ線回折図を示す。ｘ軸は、゜２−シータ内の散乱角度を表し、ｙ軸は、検出された光子の数による散乱Ｘ線ビームの強度を示す。The powder X-ray-diffraction diagram of the composition containing the crystalline form of lucaparib mesylate (form A) according to the present invention is shown. The x-axis represents the scattering angle within the ° 2-theta, and the y-axis represents the intensity of the scattered X-ray beam according to the number of photons detected.

本発明の発明者らは、驚くべきことに、本発明の無水結晶性ルカパリブメシレートが、医薬製剤を調製するためにこの薬剤を特に有用なものとする、有利な物理化学的特性を有することを見いだした。ＷＯ２００４／０８７７１３Ａ１のルカパリブメシル酸塩は、例えば、大幅な含水量、限られた水溶性といった、固体投与形態を調製するためのその操作性に関して特定の欠点を有しているが、以下、形態Ａとも呼ばれる、本発明の結晶性メシル酸塩形態は、非吸湿性であり、かつ水分ストレスに対して物理的に安定していることがわかった。更に、本発明の結晶性ルカパリブメシレートは、ＷＯ２００４／０８７７１３Ａ１に開示されているメシル酸塩と比較して、水溶性が向上していることを表すことを見いだした。後者の特性は、経口製剤用のバイオアベイラビリティがより高いというだけでなく、水分の配合を更に調節して調製することも可能であると換言されてよい。更に、本発明の結晶性ルカパリブメシレート形態は、ＷＯ２００４／０８７７１３Ａ１のメシル酸塩よりも少ない工程で調製することができる。制御された結晶化条件を用いる方法がより短いということは、例えば品質及び全体のコストに関し、ルカパリブメシレートの製造にとって有利である。 Surprisingly, the inventors of the present invention have advantageous physicochemical properties that make the anhydrous crystalline lucaparib mesylate of the present invention particularly useful for the preparation of pharmaceutical formulations. I found that I have. The lucaparib mesylate of WO2004 / 087713A1 has certain drawbacks with respect to its operability for preparing solid dosage forms, such as significant water content, limited water solubility, but hereinafter also referred to as form A. The crystalline mesylate form of the invention, called, has been found to be non-hygroscopic and physically stable to moisture stress. Furthermore, it has been found that the crystalline lucaparib mesylate of the present invention indicates that the water solubility is improved as compared with the mesylate disclosed in WO2004 / 087713A1. In other words, the latter property is not only more bioavailable for oral formulations, but can also be prepared with further adjusted water content. Furthermore, the crystalline lucaparib mesylate form of the present invention can be prepared in fewer steps than the mesylate of WO2004 / 087713A1. The shorter method using controlled crystallization conditions is advantageous for the production of lucaparib mesylate, for example in terms of quality and overall cost.

本発明の異なる態様は、それに限定されることなく、以下、実施形態により更に詳細に説明される。各発明の態様は、１つの実施形態によって又は２つ以上の実施形態を組み合わせることによって説明されてよい。 Different embodiments of the present invention are described in more detail below, without limitation, by embodiments. Aspects of each invention may be described by one embodiment or by combining two or more embodiments.

第１の態様では、本発明は、無水結晶性ルカパリブメシレートに関する。 In the first aspect, the present invention relates to anhydrous crystalline lucaparib mesylate.

より好ましくは、本発明の無水結晶性ルカパリブメシレートは、式（ＩＩ）の化学構造によって特徴づけられる。 More preferably, the anhydrous crystalline lucaparib mesylate of the present invention is characterized by the chemical structure of formula (II).

好ましくは、上記実施形態のうちいずれか１つに定義される本発明の無水結晶性ルカパリブメシレートは、１．０：０．８〜１．０：１．２の範囲、好ましくは１．０：０．９〜１．０：１．１の範囲のルカパリブ及びメタンスルホン酸のモル比によって特徴づけられる。最も好ましくはモル比が約１．０：１．０である。 Preferably, the anhydrous crystalline lucaparib mesylate of the present invention defined in any one of the above embodiments is in the range of 1.0: 0.8 to 1.0: 1.2, preferably 1. It is characterized by a molar ratio of lucaparib and methanesulfonic acid in the range of 0.0: 0.9 to 1.0: 1.1. Most preferably, the molar ratio is about 1.0: 1.0.

本発明の無水結晶性ルカパリブメシレートは、固体を特徴づけるための、医薬品産業の分野では周知である分析法によって特徴づけられてよい。こうした方法は、粉末Ｘ線回折、示差走査熱量測定、熱重量分析及び重量吸湿法を含むが、これに限定されない。本発明の無水結晶性ルカパリブメシレートは、前述の分析法のうち１つによって又はそれらの２つ以上を組み合わせることを特徴づけられ得る。詳細には、本発明の無水結晶性ルカパリブメシレートは、以下の実施形態のうちいずれか１つにより又は以下の実施形態のうちの２つ以上を組み合わせることを特徴づけられ得る。 The anhydrous crystalline lucaparib mesylate of the present invention may be characterized by analytical methods well known in the field of the pharmaceutical industry for characterizing solids. Such methods include, but are not limited to, powder X-ray diffraction, differential scanning calorimetry, thermogravimetric analysis and weight hygroscopic methods. The anhydrous crystalline lucaparib mesylate of the present invention can be characterized by one of the aforementioned analytical methods or a combination of two or more of them. In particular, the anhydrous crystalline lucaparib mesylate of the present invention can be characterized by any one of the following embodiments or by combining two or more of the following embodiments.

したがって、一実施形態では、本発明は、０．１５４１９ｎｍの波長を有するＣｕ−Ｋアルファ放射線を用いて、２０〜３０℃の範囲の温度で測定した場合、（９．９±０．２）°、（１２．２±０．２）°及び（２２．５±０．２）°、
（９．９±０．２）°、（１１．７±０．２）°、（１２．２±０．２）°及び（２２．５±０．２）°、
（９．９±０．２）°、（１１．７±０．２）°、（１２．２±０．２）°、（１６．３±０．２）°及び（２２．５±０．２）°、
（９．９±０．２）°、（１１．７±０．２）°、（１２．２±０．２）°、（１６．３±０．２）°、（１７．７±０．２）°及び（２２．５±０．２）°、
（９．９±０．２）°、（１１．７±０．２）°、（１２．２±０．２）°、（１６．３±０．２）°、（１７．７±０．２）°、（２０．７±０．２）°及び（２２．５±０．２）°、
（９．９±０．２）°、（１１．７±０．２）°、（１２．２±０．２）°、（１５．０±０．２）°、（１６．３±０．２）°、（１７．７±０．２）°、（２０．７±０．２）°及び（２２．５±０．２）°、
（９．９±０．２）°、（１１．７±０．２）°、（１２．２±０．２）°、（１５．０±０．２）°、（１６．３±０．２）°、（１７．７±０．２）°（１９．８±０．２）°、（２０．７±０．２）°及び（２２．５±０．２）°、
（９．９±０．２）°、（１１．７±０．２）°、（１２．２±０．２）°、（１３．９±０．２）°、（１５．０±０．２）°、（１６．３±０．２）°、（１７．７±０．２）°（１９．８±０．２）°、（２０．７±０．２）°及び（２２．５±０．２）°
の２−シータ角度での反射を含む、粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする無水結晶性ルカパリブメシレート（形態Ａ）に関する。 Therefore, in one embodiment, the present invention uses Cu—K alpha radiation with a wavelength of 0.15419 nm and is (9.9 ± 0.2) ° when measured at a temperature in the range of 20-30 ° C. , (12.2 ± 0.2) ° and (22.5 ± 0.2) °,
(9.9 ± 0.2) °, (11.7 ± 0.2) °, (12.2 ± 0.2) ° and (22.5 ± 0.2) °,
(9.9 ± 0.2) °, (11.7 ± 0.2) °, (12.2 ± 0.2) °, (16.3 ± 0.2) ° and (22.5 ± 0) .2) °,
(9.9 ± 0.2) °, (11.7 ± 0.2) °, (12.2 ± 0.2) °, (16.3 ± 0.2) °, (17.7 ± 0) .2) ° and (22.5 ± 0.2) °,
(9.9 ± 0.2) °, (11.7 ± 0.2) °, (12.2 ± 0.2) °, (16.3 ± 0.2) °, (17.7 ± 0) .2) °, (20.7 ± 0.2) ° and (22.5 ± 0.2) °,
(9.9 ± 0.2) °, (11.7 ± 0.2) °, (12.2 ± 0.2) °, (15.0 ± 0.2) °, (16.3 ± 0) .2) °, (17.7 ± 0.2) °, (20.7 ± 0.2) ° and (22.5 ± 0.2) °,
(9.9 ± 0.2) °, (11.7 ± 0.2) °, (12.2 ± 0.2) °, (15.0 ± 0.2) °, (16.3 ± 0) .2) °, (17.7 ± 0.2) ° (19.8 ± 0.2) °, (20.7 ± 0.2) ° and (22.5 ± 0.2) °,
(9.9 ± 0.2) °, (11.7 ± 0.2) °, (12.2 ± 0.2) °, (13.9 ± 0.2) °, (15.0 ± 0) .2) °, (16.3 ± 0.2) °, (17.7 ± 0.2) ° (19.8 ± 0.2) °, (20.7 ± 0.2) ° and (22) .5 ± 0.2) °
With respect to anhydrous crystalline lucaparib mesylate (form A), characterized by having a powder X-ray diffraction pattern, including reflection at a 2-theta angle of.

別の実施形態では、本発明は、０．１５４１９ｎｍの波長を有するＣｕ−Ｋアルファ放射線を用いて、２０〜３０℃の範囲の温度で測定した場合、本発明の図１に示されたものと本質的に同様である粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする、無水結晶性ルカパリブメシレート（形態Ａ）に関する。 In another embodiment, the present invention is as shown in FIG. 1 of the present invention when measured at a temperature in the range of 20-30 ° C. using Cu—K alpha radiation having a wavelength of 0.15419 nm. It relates to anhydrous crystalline lucaparib mesylate (form A), which comprises having a powder X-ray diffraction pattern that is essentially similar.

更なる実施形態では、本発明は、１０゜Ｋ／分の加熱速度で測定した場合、吸熱ピークを示す、示差走査熱量測定曲線を有することを特徴とする無水結晶性ルカパリブメシレート（形態Ａ）に関する。このピークは、好ましくは２９０〜３００℃の範囲での単一の吸熱ピークであり、好ましくは２９４〜２９７℃である。 In a further embodiment, the present invention comprises an anhydrous crystalline lucaparib mesylate, characterized by having a differential scanning calorimetry curve showing an endothermic peak when measured at a heating rate of 10 ° K / min. Regarding A). This peak is preferably a single heat absorption peak in the range of 290 to 300 ° C, preferably 294 to 297 ° C.

一層更なる実施形態では、本発明は、１０゜Ｋ／分の加熱速度で測定した場合、吸熱ピークを示す、示差走査熱量測定曲線を有することを特徴とする無水結晶性ルカパリブメシレート（形態Ａ）に関する。このピークは、好ましくは２９０〜２９８℃の範囲での開始温度を有する単一の吸熱ピークであり、好ましくは２９２〜２９６℃であり、例えば約２９４℃の開始温度での単一の吸熱ピークである。 In a further embodiment, the present invention comprises an anhydrous crystalline lucaparib mesylate, which has a differential scanning calorimetry curve showing an endothermic peak when measured at a heating rate of 10 ° K / min. Regarding form A). This peak is preferably a single endothermic peak with a starting temperature in the range of 290-298 ° C, preferably 292-296 ° C, eg, a single endothermic peak with a starting temperature of about 294 ° C. is there.

なおも更なる実施形態では、本発明は、１０゜Ｋ／分の加熱速度で測定した場合、吸熱ピークを示す、示差走査熱量測定曲線を有することを特徴とする無水結晶性ルカパリブメシレート（形態Ａ）に関する。このピークは、好ましくは２９４〜３００℃の範囲、好ましくは２９６〜２９８℃の範囲でのピーク温度を有する単一の吸熱ピークであり、例えば約２９７℃の開始温度での単一の吸熱ピークである。 In yet a further embodiment, the present invention is anhydrous crystalline lucaparib mesylate characterized by having a differential scanning calorimetry curve showing an endothermic peak when measured at a heating rate of 10 ° K / min. (Form A). This peak is a single heat absorbing peak having a peak temperature in the range of preferably 294 to 300 ° C., preferably 296 to 298 ° C., for example a single heat absorbing peak at a starting temperature of about 297 ° C. is there.

好ましくは、吸熱ピーク、より好ましくは単一の吸熱ピークは、本発明の無水結晶性ルカパリブメシレート（形態Ａ）の溶解によって発生する。 Preferably, the endothermic peak, more preferably a single endothermic peak, is generated by dissolution of the anhydrous crystalline lucaparib mesylate (form A) of the present invention.

別の実施形態では、本発明は、１０゜Ｋ／分の加熱速度で、２５〜２５０℃で測定した場合、熱重量分析曲線を有することを特徴とする無水結晶性ルカパリブメシレート（形態Ａ）に関する。この無水結晶性ルカパリブメシレート（形態Ａ）は、結晶形態の重量に基づき、１．０重量％以下の質量損失、好ましくは０．８重量％以下の質量欠損を示す。 In another embodiment, the present invention comprises an anhydrous crystalline lucaparib mesylate, characterized by having a thermogravimetric analysis curve when measured at a heating rate of 10 ° K / min at 25-250 ° C. Regarding A). This anhydrous crystalline lucaparib mesylate (form A) exhibits a mass loss of 1.0% by weight or less, preferably a mass loss of 0.8% by weight or less, based on the weight of the crystal form.

特に好ましい実施形態では、本発明は、上記実施形態のうちいずれか１つに定義される無水結晶性ルカパリブメシレートに関しており、この無水結晶性ルカパリブメシレートは、非溶媒和である。 In a particularly preferred embodiment, the present invention relates to anhydrous crystalline lucaparib mesylate as defined in any one of the above embodiments, the anhydrous crystalline lucaparib mesylate being non-solvate. ..

更に別の実施形態では、本発明は、２５℃で、０〜９０％、好ましくは１〜９０％、更により好ましくは１０〜９０％の範囲の相対湿度で測定した場合、無水物である、非吸湿性の結晶性ルカパリブメシレート（形態Ａ）に関し、結晶形態の重量に基づき、１．０重量％未満、好ましくは０．９重量％未満の含水量を有することを特徴とする。 In yet another embodiment, the invention is anhydrous when measured at 25 ° C. and relative humidity in the range 0-90%, preferably 1-90%, even more preferably 10-90%. The non-hygroscopic crystalline lucaparib mesylate (form A) is characterized by having a water content of less than 1.0% by weight, preferably less than 0.9% by weight, based on the weight of the crystalline form.

別の態様では、本発明は、組成物の総重量に基づき、上記実施形態のうち任意の１つで定義される無水結晶性ルカパリブメシレート（形態Ａ）を少なくとも９０重量％、好ましくは少なくとも９５重量％含む、組成物に関する。 In another aspect, the invention is based on at least 90% by weight, preferably 90% by weight, of anhydrous crystalline lucaparib mesylate (form A) as defined in any one of the above embodiments, based on the total weight of the composition. With respect to the composition comprising at least 95% by weight.

好ましい実施形態では、本発明は、本発明は、０．１５４１９ｎｍの波長を有するＣｕ−Ｋアルファ放射線を用いて、２０〜３０℃の範囲の温度で測定した場合、（９．９±０．２）゜、（１２．２±０．２）゜及び／又は（２２．５±０．２）゜からなる群から選択される２−シータ角度での反射を含む、粉末Ｘ線回折図によって特徴づけられる、上記実施形態のうち任意の１つで定義される無水結晶性ルカパリブメシレート（形態Ａ）の少なくとも９０重量％、好ましくは少なくとも９５重量％を含む組成物に関する。 In a preferred embodiment, the invention is (9.9 ± 0.2) when measured using Cu—K alpha radiation with a wavelength of 0.15419 nm at a temperature in the range of 20-30 ° C. ) °, (12.2 ± 0.2) ° and / or (22.5 ± 0.2) °, characterized by a powder X-ray diffraction pattern, including reflection at a 2-theta angle selected from the group. It relates to a composition comprising at least 90% by weight, preferably at least 95% by weight, of anhydrous crystalline lucaparib mesylate (form A) as defined in any one of the above embodiments.

驚くべきことに、本発明の発明者らにより、ＷＯ２００４／０８７７１３Ａ１のメシル酸塩と比較して、本発明の無水結晶性メシル酸塩は有利な特性を有することが見いだされた。この特性は、本発明の無水結晶性メシル酸塩を、安全かつ有効な製剤の製剤化に特に適する状態とする。例えば、本発明の無水結晶性メシル酸塩は、非吸湿性であり、０〜９０％の相対湿度の範囲において、０．９重量％未満の可逆性の水吸収を示す。重量吸湿法前後の粉末Ｘ線回折図には、大きな違いは何ら表れなかったが、無水結晶性ルカパリブメシレートは、水分ストレス下で物理的に安定していることが示された。対照的に、ＷＯ２００４／０８７７１３Ａ１の実施例Ａにて提供されたルカパリブメシル酸塩の分子式は、得られたルカパリブメシレートが約２ｍｏｌ当量の水を含有することを示している。 Surprisingly, the inventors of the present invention have found that the anhydrous crystalline mesylate of the present invention has advantageous properties as compared to the mesylate of WO2004 / 087713A1. This property makes the anhydrous crystalline mesylate of the present invention particularly suitable for the formulation of safe and effective formulations. For example, the anhydrous crystalline mesylate of the present invention is non-moisture absorbing and exhibits less than 0.9% by weight reversible water absorption in the range of 0 to 90% relative humidity. Although no significant difference was observed in the powder X-ray diffraction patterns before and after the weight moisture absorption method, it was shown that the anhydrous crystalline lucaparib mesylate was physically stable under water stress. In contrast, the molecular formula of lucaparib mesylate provided in Example A of WO2004 / 087713A1 indicates that the resulting lucaparib mesylate contains about 2 mol equivalents of water.

更には、本発明の無水結晶性ルカパリブメシレートは、ＷＯ２００４／０８７７１３Ａ１に開示されているメシル酸塩（１５．５ｍｇ／ｍＬ、表「異なる塩形態の水溶性」、ＷＯ２００４／０８７７１３Ａ１のページ８を参照されたい）と比較して、向上した水溶性（１８ｇ／Ｌより大きい、実施例１を参照されたい）を表すことが見いだされた。後者の特性は、経口製剤用のバイオアベイラビリティがより高いというだけでなく、水分の配合を更に調節して調製することも可能であると換言されてよい。 Furthermore, the anhydrous crystalline lucaparib mesylate of the present invention is mesylate (15.5 mg / mL, table "Water Soluble in Different Salt Forms", WO2004 / 087713A1), page 8 It was found to represent improved water solubility (greater than 18 g / L, see Example 1) as compared to (see Example 1). In other words, the latter property is not only more bioavailable for oral formulations, but can also be prepared with further adjusted water content.

方法という観点からも、本発明の無水結晶性ルカパリブメシレートは、ＷＯ２００４／０８７７１３Ａ１のメシル酸塩以上に好ましい特徴を有する。それは、溶媒から単一の制御結晶化方法で調製されることができ、経済的な観点から高い関心を集めている。対照的に、ＷＯ２００４／０８７７１３Ａ１の実施例Ａにて提供された方法は、塩の製剤化後にメタノールから水へと溶媒交換し、その後凍結乾燥させることを含む。 From the viewpoint of the method, the anhydrous crystalline lucaparib mesylate of the present invention has more preferable characteristics than the mesylate of WO2004 / 087713A1. It can be prepared from a solvent by a single controlled crystallization method and is of great interest from an economic point of view. In contrast, the method provided in Example A of WO2004 / 087713A1 involves solvent exchange from methanol to water after salt formulation followed by lyophilization.

したがって、更なる態様では、本発明は上記実施形態のうちいずれか１つに定義される無水結晶性ルカパリブメシレート又は上記実施形態のうち任意の１つに定義される同等物を含む組成物を調製するための方法に関し、この方法が、
（ｉ）適切な溶媒又は溶媒混合物の存在下で、ルカパリブをメタンスルホン酸と反応させることと、
（ｉｉ）工程（ｉ）で提供された混合物から、ルカパリブメシレートを結晶化させることと、
（ｉｉｉ）任意選択的に、母液から工程（ｉｉ）で得られた結晶の少なくとも一部を分離することと、
（ｉｖ）任意選択的に、前に挙げた工程（ｉ）又は（ｉｉ）の任意の１つで得られた結晶を乾燥させることと、
（ｖ）任意選択的に、４０℃の温度及び７５％の相対湿度を有する雰囲気にて、前に挙げた工程（ｉ）から（ｉｉｉ）のうち任意の１つで得られた結晶を平衡させることと、を含む。 Thus, in a further aspect, the invention comprises a composition comprising anhydrous crystalline lucaparib mesylate as defined in any one of the above embodiments or an equivalent as defined in any one of the above embodiments. Regarding the method for preparing things, this method
(I) Reacting lucaparib with methanesulfonic acid in the presence of a suitable solvent or solvent mixture.
(Ii) Crystallizing lucaparib mesylate from the mixture provided in step (i).
(Iii) Optional separation of at least a portion of the crystals obtained in step (ii) from the mother liquor.
(Iv) Optionally, drying the crystals obtained in any one of steps (i) or (ii) listed above.
(V) Optionally, equilibrate the crystals obtained in any one of steps (i) to (iii) mentioned above in an atmosphere having a temperature of 40 ° C. and a relative humidity of 75%. Including that.

上記工程（ｉ）のルカパリブ遊離塩基出発物質は、ＷＯ００／４２０４０Ａ１の実施例ＩＩＩＩにて提供された方法により調製されてよい。本発明の無水結晶性ルカパリブメシレートを調製するための方法の工程（ｉ）における適切な溶媒又は溶媒混合物は、アセトン、テトラヒドロフラン又はそれらの混合物から選択される。ルカパリブは、適切な溶媒又は溶媒混合物の存在下で、メタンスルホン酸で処理され、適用されているルカパリブ及びメタンスルホン酸のモル比は、好ましくは約１．０（ルカパリブ）：０．８〜１．２（メタンスルホン酸）の範囲であり、より好ましくは約１．０（ルカパリブ）：０．９〜１．１（メタンスルホン酸）であり、最も好ましくは約１．０（ルカパリブ）：０．９５〜１．０５（メタンスルホン酸）であり、例えばモル比は約１．０〜１．０である。 The lucaparib free base starting material in step (i) may be prepared by the method provided in Example IIII of WO00 / 42040A1. A suitable solvent or solvent mixture in step (i) of the method for preparing anhydrous crystalline lucaparib mesylate of the present invention is selected from acetone, tetrahydrofuran or a mixture thereof. Lucaparib is treated with methanesulfonic acid in the presence of a suitable solvent or solvent mixture, and the molar ratio of lucaparib and methanesulfonic acid applied is preferably about 1.0 (lucaparib): 0.8-1. It is in the range of .2 (methanesulfonic acid), more preferably about 1.0 (lucaparib): 0.9 to 1.1 (methanesulfonic acid), and most preferably about 1.0 (lucaparib): 0. It is .95 to 1.05 (methanesulfonic acid), for example, the molar ratio is about 1.0 to 1.0.

反応は好ましくは、約０〜６０℃の範囲の温度で実行される。例えば、第１の工程として、固体成分の分解を促進させるために、上記工程（ｉ）において、反応混合物は、約４０〜６０℃の範囲の温度まで加熱され、その後、ルカパリブメシレートの結晶化を開始させるために、上記工程（ｉｉ）において、混合物は０〜２５℃の範囲の温度まで冷却される。混合物の最終ルカパリブメシレート濃度は、好ましくは約２０〜８０ｇ／Ｌの範囲であり、より好ましくは約４０〜６０ｇ／Ｌの範囲である。 The reaction is preferably carried out at a temperature in the range of about 0-60 ° C. For example, as a first step, in step (i) above, in order to accelerate the decomposition of the solid component, the reaction mixture is heated to a temperature in the range of about 40-60 ° C. and then of lucaparib mesylate. In step (ii) above, the mixture is cooled to a temperature in the range 0-25 ° C. to initiate crystallization. The final lucaparib mesylate concentration of the mixture is preferably in the range of about 20-80 g / L, more preferably in the range of about 40-60 g / L.

工程（ｉｉ）で得られた混合物は、更にスラリー化されてよい。本発明の文脈におけるスラリー化は、ルカパリブメシレートを含む混合物の任意の動作に関し、撹拌、振動及び／又は超音波により発生する。スラリー化は、約０．５〜４８時間、好ましくは約１〜２４時間、より好ましくは約２〜１２時間の範囲の期間で実施されてよい。混合物は、代わりとして、数時間〜数日の範囲の期間スラリー化することなく静置させることも可能である。 The mixture obtained in step (ii) may be further slurried. Slurrying in the context of the present invention is generated by agitation, vibration and / or ultrasound with respect to any action of the mixture containing lucaparib mesylate. Slurrying may be carried out for a period of about 0.5 to 48 hours, preferably about 1 to 24 hours, more preferably about 2 to 12 hours. Alternatively, the mixture can be allowed to stand without slurry for a period ranging from hours to days.

得られたルカパリブメシレート結晶又はその少なくとも一部は、任意選択的には、濾過又は遠心分離といった任意の従来の方法によって、母液から分離されてよい。最も好ましくは濾過によって分離されてよい。任意選択的には、分離された結晶は、溶媒で洗浄されてよい。好ましくは工程（ｉ）で使用されたものと同様の溶媒又は溶媒混合物で洗浄されてよい。 The resulting Lucaparib mesylate crystals or at least a portion thereof may optionally be separated from the mother liquor by any conventional method such as filtration or centrifugation. Most preferably it may be separated by filtration. Optionally, the separated crystals may be washed with a solvent. Preferably, it may be washed with the same solvent or solvent mixture as that used in step (i).

最終的に、ルカパリブメシレート結晶は、任意選択的には、約６０℃以下の温度、好ましくは約５０℃以下の温度、より好ましくは約４０℃以下の温度、例えば約４０℃又はほぼ室温で乾燥されてよい。乾燥は、約１〜７２時間の範囲、好ましくは約２〜４８時間の範囲、より好ましくは約４〜２４時間の範囲及び最も好ましくは約６〜１８時間の範囲の期間で実施されてよい。乾燥は、周囲圧力及び／又は真空下、好ましくは約１００ｍｂａｒ以下、より好ましくは約５０ｍｂａｒ以下及び最も好ましくは約３０ｍｂａｒ以下、例えば約２０ｍｂａｒ以下で実施されてよい。 Finally, the lucaparib mesylate crystals optionally have a temperature of about 60 ° C. or lower, preferably about 50 ° C. or lower, more preferably a temperature of about 40 ° C. or lower, such as about 40 ° C. or almost. It may be dried at room temperature. Drying may be carried out in the range of about 1-72 hours, preferably in the range of about 2-48 hours, more preferably in the range of about 4-24 hours and most preferably in the range of about 6-18 hours. Drying may be carried out under ambient pressure and / or vacuum, preferably at about 100 mbar or less, more preferably at about 50 mbar or less and most preferably at about 30 mbar or less, for example about 20 mbar or less.

好ましくは、ルカパリブメシレート結晶は、相対湿度が約７５％及び約４０℃の温度を有する雰囲気と、更に平衡な状態となる。この処理により結晶性物質の十分な成長を助け、実施例１の高度の結晶性ルカパリブメシレート（形態Ａ）を得る。 Preferably, the lucaparib mesylate crystals are in a more equilibrium state with an atmosphere having a relative humidity of about 75% and a temperature of about 40 ° C. This treatment aids in the full growth of the crystalline material and gives the highly crystalline Lucaparib mesylate (Form A) of Example 1.

別の態様では、本発明は、医薬組成物を調製するための、上記実施形態のうちいずれか１つに定義される結晶性ルカパリブメシレートの使用に関する。 In another aspect, the invention relates to the use of crystalline lucaparib mesylate as defined in any one of the above embodiments for preparing pharmaceutical compositions.

更なる態様では、本発明は、好ましくは有効量及び／又は所定量である、上記実施形態のうちいずれか１つに定義される結晶性ルカパリブメシレートを含む、医薬組成物又は上記実施形態のいずれか１つに定義される結晶性ルカパリブメシレートと、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤と、を含む、組成物に関する。 In a further aspect, the invention is a pharmaceutical composition or embodiment comprising crystalline lucaparib mesylate as defined in any one of the above embodiments, preferably an effective amount and / or a predetermined amount. It relates to a composition comprising crystalline lucaparib mesylate as defined in any one of the forms and at least one pharmaceutically acceptable excipient.

好ましい実施形態では、本発明の医薬組成物は、タブレット又はカプセルといった経口固体投与形態である。より好ましくは、本発明の医薬組成物は、タブレットであり、更により好ましくはフィルムコーティングタブレットであり、最も好ましい本発明の医薬組成物は、即時放出フィルムコーティングタブレットである。 In a preferred embodiment, the pharmaceutical composition of the invention is an oral solid dosage form such as a tablet or capsule. More preferably, the pharmaceutical composition of the present invention is a tablet, even more preferably a film-coated tablet, and the most preferred pharmaceutical composition of the present invention is an immediate release film-coated tablet.

少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤は、好ましくは充填剤、希釈剤、結合剤、崩壊剤（ｄｉｓｅｎｔｅｇｒａｎｔｓ）、潤滑剤及び流動促進剤からなる群から選択される。 At least one pharmaceutically acceptable excipient is preferably selected from the group consisting of fillers, diluents, binders, disintegrants, lubricants and flow promoters.

より好ましくは、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤は、微結晶セルロース、グリコール酸でん粉ナトリウム、コロイド状の二酸化ケイ素及びステアリン酸マグネシウムからなる群から選択される。 More preferably, at least one pharmaceutically acceptable excipient is selected from the group consisting of microcrystalline cellulose, sodium starch glycolic acid, colloidal silicon dioxide and magnesium stearate.

本発明の好ましいフィルムコーティングタブレットは、好ましくは有効量及び／又は所定量である、上記実施形態のうちいずれか１つに定義される結晶性ルカパリブメシレートを含むタブレットコア又は上記実施形態のいずれか１つに定義される結晶性ルカパリブメシレート、微結晶セルロース、グリコール酸でん粉ナトリウム、コロイド状の二酸化ケイ素及びステアリン酸マグネシウム、並びに着色剤、ポリビニルアルコール、二酸化チタン、ポリエチレングリコール／マクロゴル及びタルクを含むフィルムコーティングを含む、組成物からなる。 The preferred film-coated tablet of the present invention is a tablet core containing crystalline lucaparib mesylate as defined in any one of the above embodiments, preferably an effective amount and / or a predetermined amount, or the above embodiment. Crystalline lucaparib mesylate, microcrystalline cellulose, sodium glycolic acid starch, colloidal silicon dioxide and magnesium stearate, as well as colorants, polyvinyl alcohol, titanium dioxide, polyethylene glycol / macrogol and as defined in any one. Consists of a composition comprising a film coating containing starch.

好ましくは、本発明は、上記実施形態のうちいずれか１つに定義される医薬組成物に関し、所定量及び／又は有効量の本発明の結晶性ルカパリブメシレートは、ルカパリブ遊離塩基として算出される、２００ｍｇ、２５０ｍｇ及び３００ｍｇからなる群から選択される。 Preferably, the present invention relates to a pharmaceutical composition defined in any one of the above embodiments, and a predetermined amount and / or an effective amount of the crystalline lucaparib mesylate of the present invention is calculated as a lucaparib free base. It is selected from the group consisting of 200 mg, 250 mg and 300 mg.

より好ましくは、上記実施形態のうちいずれか１つに定義される医薬組成物は、１日に２度投与される。１００〜１２００ｍｇ、好ましくは３００〜６００ｍｇ、例えば３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ又は６００ｍｇである、ルカパリブ遊離塩基として算出された１日の投与量が、こうした治療の必要がある患者へ投与される。 More preferably, the pharmaceutical composition defined in any one of the above embodiments is administered twice daily. A daily dose calculated as a lucaparib free base of 100-1200 mg, preferably 300-600 mg, such as 300 mg, 400 mg, 500 mg or 600 mg, is administered to patients in need of such treatment.

別の実施形態では、本発明は、上記実施形態のうちいずれか１つに定義される医薬組成物に関し、医薬組成物は１５〜３０℃の範囲、好ましくは２０〜２５℃の範囲の温度で保管される。 In another embodiment, the present invention relates to a pharmaceutical composition as defined in any one of the above embodiments, wherein the pharmaceutical composition is at a temperature in the range of 15-30 ° C, preferably in the range of 20-25 ° C. It is stored.

別の態様では、本発明は医薬として使用するための、上で定義される医薬組成物に関する。 In another aspect, the invention relates to a pharmaceutical composition as defined above for use as a pharmaceutical.

更に別の態様では、本発明は、がんの治療に使用するための、上で定義される医薬組成物に関する。好ましくは、がんは卵巣がん、乳がん、前立腺がん及び膵臓がんからなる群から選択される。更に好ましい実施形態では、本発明は固体腫瘍の治療に使用するための、上で定義される医薬組成物に関する。 In yet another aspect, the invention relates to a pharmaceutical composition as defined above for use in the treatment of cancer. Preferably, the cancer is selected from the group consisting of ovarian cancer, breast cancer, prostate cancer and pancreatic cancer. In a more preferred embodiment, the invention relates to a pharmaceutical composition as defined above for use in the treatment of solid tumors.

本発明は更に、所与の従属物及び後方参照により生じる、以下の実施形態及び実施形態の組合せによって更に示される。 The present invention is further illustrated by the following combinations of embodiments and embodiments resulting from a given dependent and backward reference.

１）無水結晶性８−フルオロ−２−（４−メチルアミノメチル−フェニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オンメシレート（ルカパリブメシレート）。 1) Anhydrous crystalline 8-fluoro-2- (4-methylaminomethyl-phenyl) -1,3,4,5-tetrahydro-azepino [5,4,5-cd] indole-6-onmesylate (lucaparib) Mesilate).

２）式（ＩＩ）の化学構造によって特徴づけられる、項目１に記載の無水結晶性ルカパリブメシレート。 2) The anhydrous crystalline lucaparib mesylate according to item 1, which is characterized by the chemical structure of formula (II).

３）含水量が、最大１．５重量％であり、含水量はカールフィッシャー電量分析法により測定される、項目１又は２のいずれか一項による無水結晶性ルカパリブメシレート。 3) Anhydrous crystalline lucaparib mesylate according to any one of items 1 or 2, wherein the water content is up to 1.5% by weight, and the water content is measured by Karl Fischer titer analysis method.

４）含水量が、最大１．０重量％であり、含水量はカールフィッシャー電量分析法により測定される、項目１又は２のいずれか一項による無水結晶性ルカパリブメシレート。 4) An anhydrous crystalline lucaparib mesylate according to any one of items 1 or 2, wherein the water content is up to 1.0% by weight, and the water content is measured by the Karl Fisher coulometric method.

５）無水結晶性ルカパリブメシレートが、２５℃で、１０％の相対湿度〜９０％の相対湿度で、最大２．０重量％の水を吸収する、項目１、２、３又は４のいずれか一項による無水結晶性ルカパリブメシレート。 5) Anhydrous crystalline Lucaparib mesylate absorbs up to 2.0% by weight of water at 25 ° C. to 10% to 90% relative humidity, item 1, 2, 3 or 4. Anhydrous crystalline lucaparib mesylate according to any one of the terms.

６）無水結晶性ルカパリブメシレートが、２５℃で、１０％の相対湿度〜９０％の相対湿度で、最大１．５重量％の水を吸収する、項目１、２、３又は４のいずれか一項による無水結晶性ルカパリブメシレート。 6) Anhydrous crystalline lucaparib mesylate absorbs up to 1.5% by weight of water at 25 ° C. to 10% to 90% relative humidity, item 1, 2, 3 or 4. Anhydrous crystalline lucaparib mesylate according to any one of the terms.

７）無水結晶性ルカパリブメシレートが、２５℃で、１０％の相対湿度〜９０％の相対湿度で、最大１．０重量％の水を吸収する、項目１、２、３又は４のいずれか一項による無水結晶性ルカパリブメシレート。 7) Item 1, 2, 3 or 4, wherein the anhydrous crystalline lucaparib mesylate absorbs up to 1.0% by weight of water at 25 ° C. and 10% to 90% relative humidity. Anhydrous crystalline lucaparib mesylate according to any one of the terms.

８）０．１５４１９ｎｍの波長を有するＣｕ−Ｋアルファ放射線を用いて、２０〜３０℃の範囲の温度で測定した場合、（９．９±０．２）°、（１２．２±０．２）°及び（２２．５±０．２）°の２−シータ角度での反射を含む、粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする、項目１〜７のいずれか一項に記載の無水結晶性ルカパリブメシレート。 8) When measured at a temperature in the range of 20 to 30 ° C. using Cu-K alpha radiation having a wavelength of 0.15419 nm, (9.9 ± 0.2) °, (12.2 ± 0.2). ) ° and (22.5 ± 0.2) °, the anhydrous according to any one of items 1 to 7, characterized in having a powder X-ray diffraction pattern including reflections at 2-theta angles. Crystalline Lucapari copper mesylate.

９）０．１５４１９ｎｍの波長を有するＣｕ−Ｋアルファ放射線を用いて、２０〜３０℃の範囲の温度で測定した場合、（１１．７±０．２）°及び／又は（１６．３±０．２）°の２−シータ角度での反射を更に含む、粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする、項目８に記載の無水結晶性ルカパリブメシレート。 9) (11.7 ± 0.2) ° and / or (16.3 ± 0) when measured at temperatures in the range of 20-30 ° C using Cu-K alpha radiation with a wavelength of 0.15419 nm. .2) The anhydrous crystalline lucaparib mesylate according to item 8, characterized in having a powder X-ray diffraction pattern further comprising reflection at a 2-seater angle of °.

１０）０．１５４１９ｎｍの波長を有するＣｕ−Ｋアルファ放射線を用いて、２０〜３０℃の範囲の温度で測定した場合、（９．９±０．２）°、（１１．７±０．２）°、（１２．２±０．２）°、（１６．３±０．２）°及び（２２．５±０．２）°の２−シータ角度での反射を含む、粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする、項目１〜７のいずれか一項に記載の無水結晶性ルカパリブメシレート。 10) When measured at a temperature in the range of 20 to 30 ° C. using Cu-K alpha radiation having a wavelength of 0.15419 nm, (9.9 ± 0.2) °, (11.7 ± 0.2). ) °, (12.2 ± 0.2) °, (16.3 ± 0.2) ° and (22.5 ± 0.2) ° including reflections at 2-theta angles, powder X-ray diffraction The anhydrous crystalline lucaparib mesylate according to any one of items 1 to 7, characterized in having a figure.

１１）０．１５４１９ｎｍの波長を有するＣｕ−Ｋアルファ放射線を用いて、２０〜３０℃の範囲の温度で測定した場合、（９．９±０．２）°、（１１．７±０．２）°、（１２．２±０．２）°、（１６．３±０．２）°、（１７．７±０．２）°及び（２２．５±０．２）°の２−シータ角度での反射を含む、粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする、項目１〜７のいずれか一項に記載の無水結晶性ルカパリブメシレート。 11) When measured at a temperature in the range of 20 to 30 ° C. using Cu-K alpha radiation having a wavelength of 0.15419 nm, (9.9 ± 0.2) °, (11.7 ± 0.2). ) °, (12.2 ± 0.2) °, (16.3 ± 0.2) °, (17.7 ± 0.2) ° and (22.5 ± 0.2) ° 2-theta The anhydrous crystalline lucaparib mesylate according to any one of items 1 to 7, wherein the powder X-ray diffraction pattern includes reflection at an angle.

１２）０．１５４１９ｎｍの波長を有するＣｕ−Ｋアルファ放射線を用いて、２０〜３０℃の範囲の温度で測定した場合、（９．９±０．２）°、（１１．７±０．２）°、（１２．２±０．２）°、（１６．３±０．２）°、（１７．７±０．２）°、（２０．７±０．２）°及び（２２．５±０．２）°の２−シータ角度での反射を含む、粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする、項目１〜７のいずれか一項に記載の無水結晶性ルカパリブメシレート。 12) When measured at a temperature in the range of 20 to 30 ° C. using Cu-K alpha radiation having a wavelength of 0.15419 nm, (9.9 ± 0.2) °, (11.7 ± 0.2). ) °, (12.2 ± 0.2) °, (16.3 ± 0.2) °, (17.7 ± 0.2) °, (20.7 ± 0.2) ° and (22. The anhydrous crystalline lucaparibumesi according to any one of items 1 to 7, wherein the powder X-ray diffraction pattern includes reflection at a 2-seater angle of 5 ± 0.2) °. rate.

１３）０．１５４１９ｎｍの波長を有するＣｕ−Ｋアルファ放射線を用いて、２０〜３０℃の範囲の温度で測定した場合、（９．９±０．２）°、（１１．７±０．２）°、（１２．２±０．２）°、（１５．０±０．２）°、（１６．３±０．２）°、（１７．７±０．２）°、（２０．７±０．２）°及び（２２．５±０．２）°の２−シータ角度での反射を含む、粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする、項目１〜７のいずれか一項に記載の無水結晶性ルカパリブメシレート。 13) When measured at a temperature in the range of 20 to 30 ° C. using Cu-K alpha radiation having a wavelength of 0.15419 nm, (9.9 ± 0.2) °, (11.7 ± 0.2). ) °, (12.2 ± 0.2) °, (15.0 ± 0.2) °, (16.3 ± 0.2) °, (17.7 ± 0.2) °, (20. Any one of items 1-7, characterized in having a powder X-ray diffraction pattern comprising reflections at 2-seater angles of 7 ± 0.2) ° and (22.5 ± 0.2) °. Anhydrous crystalline lucaparib mesylate according to the section.

１４）０．１５４１９ｎｍの波長を有するＣｕ−Ｋアルファ放射線を用いて、２０〜３０℃の範囲の温度で測定した場合、（９．９±０．２）°、（１１．７±０．２）°、（１２．２±０．２）°、（１５．０±０．２）°、（１６．３±０．２）°、（１７．７±０．２）°、（１９．８±０．２）°、（２０．７±０．２）°及び（２２．５±０．２）°の２−シータ角度での反射を含む、粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする、項目１〜７のいずれか一項に記載の無水結晶性ルカパリブメシレート。 14) When measured at a temperature in the range of 20 to 30 ° C. using Cu-K alpha radiation having a wavelength of 0.15419 nm, (9.9 ± 0.2) °, (11.7 ± 0.2). ) °, (12.2 ± 0.2) °, (15.0 ± 0.2) °, (16.3 ± 0.2) °, (17.7 ± 0.2) °, (19. It is characterized by having a powder X-ray diffraction pattern including reflections at 2-theta angles of 8 ± 0.2) °, (20.7 ± 0.2) ° and (22.5 ± 0.2) °. The anhydrous crystalline lucaparib mesylate according to any one of items 1 to 7.

１５）０．１５４１９ｎｍの波長を有するＣｕ−Ｋアルファ放射線を用いて、２０〜３０℃の範囲の温度で測定した場合、（９．９±０．２）°、（１１．７±０．２）°、（１２．２±０．２）°、（１３．９±０．２）°、（１５．０±０．２）°、（１６．３±０．２）°、（１７．７±０．２）°、（１９．８±０．２）°、（２０．７±０．２）°及び（２２．５±０．２）°の２−シータ角度での反射を含む、粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする、項目１〜７のいずれか一項に記載の無水結晶性ルカパリブメシレート。 15) When measured at a temperature in the range of 20 to 30 ° C. using Cu-K alpha radiation having a wavelength of 0.15419 nm, (9.9 ± 0.2) °, (11.7 ± 0.2). ) °, (12.2 ± 0.2) °, (13.9 ± 0.2) °, (15.0 ± 0.2) °, (16.3 ± 0.2) °, (17. Includes reflections at 2-seater angles of 7 ± 0.2) °, (19.8 ± 0.2) °, (20.7 ± 0.2) ° and (22.5 ± 0.2) ° The anhydrous crystalline lucaparib mesylate according to any one of items 1 to 7, which has a powder X-ray diffraction pattern.

１６）０．１５４１９ｎｍの波長を有するＣｕ−Ｋアルファ放射線を用いて、２０〜３０℃の範囲の温度で測定した場合、（１２．７±０．２）°及び／又は（２４．６±０．２）°の２−シータ角度での反射を含まない、粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする、項目１〜１５のいずれか一項に定義される無水結晶性ルカパリブメシレート。 16) (12.7 ± 0.2) ° and / or (24.6 ± 0) when measured at temperatures in the range 20-30 ° C. using Cu-K alpha radiation with a wavelength of 0.15419 nm. .2) Anhydrous crystalline lucaparib mesylate as defined in any one of items 1-15, characterized by having a powder X-ray diffraction pattern that does not include reflection at a 2-theta angle of °. ..

１７）１０゜Ｋ／分の加熱速度で測定した場合、２９０〜３００℃の範囲に吸熱ピークを示す、示差走査熱量測定曲線を有することを特徴とする、項目１〜１６のいずれか一項に定義される無水結晶性ルカパリブメシレート。 17) Item 1 to any one of items 1 to 16, characterized by having a differential scanning calorimetry curve showing an endothermic peak in the range of 290 to 300 ° C. when measured at a heating rate of 10 ° K / min. Anhydrous crystalline lucaparib mesylate as defined.

１８）組成物の総重量に基づき、項目１〜１７のいずれか一項に定義される無水結晶性ルカパリブメシレートを少なくとも９０重量％含む、組成物。 18) A composition comprising at least 90% by weight of anhydrous crystalline lucaparib mesylate as defined in any one of items 1-17, based on the total weight of the composition.

１９）０．１５４１９ｎｍの波長を有するＣｕ−Ｋアルファ放射線を用いて、２０〜３０℃の範囲の温度で測定した場合、（９．９±０．２）°、（１２．２±０．２）°及び／又は（２２．５±０．２）°からなる群から選択される、２−シータ角度での反射を含む粉末Ｘ線回折図によって特徴づけられる、項目１８に記載の組成物。 19) When measured at a temperature in the range of 20 to 30 ° C. using Cu-K alpha radiation having a wavelength of 0.15419 nm, (9.9 ± 0.2) °, (12.2 ± 0.2). ) ° and / or the composition of item 18, characterized by a powder X-ray diffraction pattern containing reflections at a 2-theta angle, selected from the group consisting of (22.5 ± 0.2) °.

２０）医薬組成物を調製するための、項目１〜１７のいずれか一項に定義される無水結晶性ルカパリブメシレート又は項目１８若しくは項目１９に定義される組成物の、使用。 20) Use of the anhydrous crystalline lucaparib mesylate defined in any one of items 1 to 17 or the composition defined in item 18 or item 19 for preparing a pharmaceutical composition.

２１）項目１〜１７のいずれか一項に定義される無水結晶性ルカパリブメシレート又は項目１８若しくは項目１９に定義される組成物及び１種以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。 21) Anhydrous crystalline lucaparib mesylate as defined in any one of items 1-17 or the composition as defined in item 18 or item 19 and one or more pharmaceutically acceptable excipients. Including, pharmaceutical composition.

２２）医薬として使用するための、項目２１に定義される医薬組成物。 22) A pharmaceutical composition as defined in item 21 for use as a medicine.

２３）がんの治療に使用するための、項目２２に定義される医薬組成物。 23) The pharmaceutical composition as defined in item 22 for use in the treatment of cancer.

２４）がんが、卵巣がん、乳がん、前立腺がん及び膵臓がんからなる群から選択される、項目２３に記載の使用。 24) The use according to item 23, wherein the cancer is selected from the group consisting of ovarian cancer, breast cancer, prostate cancer and pancreatic cancer.

分析データの生成に対して適用されていた以下の非限定的な例及び分析法は、開示のための実例であり、発明の範囲を制限するような任意の方法として構成されるべきではない。 The following non-limiting examples and analytical methods applied to the generation of analytical data are examples for disclosure and should not be configured as any method that limits the scope of the invention.

比較例：ＷＯ２００４／０８７７１３Ａ１の実施例Ａに従ったルカパリブメシレートの製造
２９３ｍｇ（０．９１ｍｍｏｌ）のルカパリブ塩基を、６ｍＬのメタノール中に懸濁させた。０．９１ｍＬのメタンスルホン酸（１Ｍ、メタノール、０．９１ｍｍｏｌ）添加により、澄んだ黄色溶液が生じた。追加量の１１ｍＬのメタノールを添加し、次いで溶液を減圧下でＲｏｔａｖａｐｏｒを用いて濃縮した。固形状の塩の出現を確認したが、固体は１．２ｍＬの水を添加した後に溶解した。残りのメタノールをエバポレータ（Ｒｏｔａｖａｐｏｒ、減圧下）にかけ、水溶液を−２０℃で凍結させた。このサンプルを凍結乾燥（０．１２ｍｂａｒ）させることにより、結晶性の黄色固体（収量：３８０ｍｇ）を生じさせた。ＴＧＡは、室温〜１７５℃で４．２％の質量欠損を示し、カール−フィッシャー滴定によって４．９＋／−０．３％の含水量を示した。こうして我々は、ＷＯ２００４／０８７７１３Ａ１の実施例Ａを再現し、ルカパリブメシレートの結晶性水和物を製造した。その粉末Ｘ線回折図は、本発明のルカパリブメシレート（形態Ａ）とは明らかに異なっていた。 Comparative Example: Preparation of Lucaparib Mecilate According to Example A of WO2004 / 087713A1 293 mg (0.91 mmol) of Lucaparib base was suspended in 6 mL of methanol. Addition of 0.91 mL of methanesulfonic acid (1M, methanol, 0.91 mmol) resulted in a clear yellow solution. An additional amount of 11 mL of methanol was added and then the solution was concentrated under reduced pressure using Rotaryavapor. The appearance of solid salts was confirmed, but the solids dissolved after adding 1.2 mL of water. The remaining methanol was evaporated (Rotavapor, under reduced pressure) and the aqueous solution was frozen at −20 ° C. The sample was lyophilized (0.12 mbar) to give a crystalline yellow solid (yield: 380 mg). The TGA showed a mass defect of 4.2% at room temperature to 175 ° C. and a water content of 4.9 +/- 0.3% by Karl-Fischer titration. Thus, we reproduced Example A of WO2004 / 087713A1 to produce a crystalline hydrate of lucaparib mesylate. The powder X-ray diffraction pattern was clearly different from the lucaparib mesylate (form A) of the present invention.

［実施例１］
ルカパリブメシレート形態Ａを含む組成物
バイアル瓶を、ルカパリブ遊離塩基（６０ｍｇ、例えばＷＯ００／４２０４０Ａ１の実施例ＩＩＩＩに開示されている手順により調製）、アセトン（１．２ｍＬ）及びメタンスルホン酸（１．１ｍｏｌ当量、ＴＨＦ中１Ｍ）で満たした。反応混合物を５０℃まで温め、その後−０．５゜Ｋ／分の冷却速度で５℃に冷却した。固体物質を単離及び乾燥させる前に、反応混合物を、５℃で１０日間静置した。 [Example 1]
Composition vials containing Lukaparib mesylate form A are prepared in a Lukaparib free base (60 mg, eg, prepared by the procedure disclosed in Example IIII of WO00 / 42040A1), acetone (1.2 mL) and methanesulfonic acid (60 mg). It was filled with 1.1 mol equivalents, 1 M) in THF. The reaction mixture was warmed to 50 ° C. and then cooled to 5 ° C. at a cooling rate of −0.5 ° K./min. The reaction mixture was allowed to stand at 5 ° C. for 10 days before the solid material was isolated and dried.

粉末Ｘ線回折法
粉末Ｘ線回折図は、以下の実施例２で説明されるように、同様の機器及び設定を用いて収集された。 Powder X-ray Diffraction Powder X-ray diffraction charts were collected using similar equipment and settings as described in Example 2 below.

本発明のルカパリブメシレート（形態Ａ）を含む、得られた組成物の粉末Ｘ線回折図は、本明細書の図４にて表示され、対応する反射一覧は、以下の表１にて提供される。追加の反射は、実施例２の結晶形態のルカパリブメシレート（形態Ａ）と比較した実施例１から得られた組成物中で見られ、太字にて強調されている。 A powder X-ray diffraction pattern of the obtained composition comprising lucaparib mesylate (form A) of the present invention is displayed in FIG. 4 of the present specification, and a list of corresponding reflections is shown in Table 1 below. Will be provided. Additional reflections are seen in the composition obtained from Example 1 compared to the crystalline form of Lucaparib mesylate (Form A) of Example 2 and are highlighted in bold.

重量吸湿法
重量吸湿／脱着試験は、実施例２で説明されるように、同様の機器及び設定を用いて実施された。粉末Ｘ線回折図中のピークのいくつかが、水分にさらされた際に変化することを確認した。 Weight Moisture Absorption Method The weight moisture absorption / desorption test was performed using similar equipment and settings as described in Example 2. It was confirmed that some of the peaks in the powder X-ray diffraction pattern changed when exposed to moisture.

［実施例２］
結晶性ルカパリブメシレート（形態Ａ）
上の実施例１から得られた結晶性ルカパリブメシレート（形態Ａ）を含む組成物を、４０℃の温度及び７５％の相対湿度で７日間、気候チャンバ内に開放状態で保存した。相純粋である結晶性ルカパリブメシレート（形態Ａ）を定量的に得た。 [Example 2]
Crystalline Lucaparib Mecilate (Form A)
The composition containing crystalline lucaparib mesylate (form A) obtained from Example 1 above was stored open in a climate chamber at a temperature of 40 ° C. and a relative humidity of 75% for 7 days. Crystalline lucaparib mesylate (form A), which is phase pure, was obtained quantitatively.

粉末Ｘ線回折法
透過幾何学的に、０．１５４１９ｎｍの波長を有するＣｕＫアルファ放射線（４５ｋＶ、４０ｍＡ）を用いて、粉末Ｘ線回折図をＰａｎａｌｙｔｉｃａｌＥｍｐｙｒｅａｎ回折計で収集した。０．５゜スリット、４ｍｍマスク及び集束ミラー付きの０．０４ラドＳｏｌｌｅｒスリットを、入射ビーム側で使用した。Ｐｉｘｃｅｌ^３Ｄ検出器は、回折ビーム側に設置されており、受光スリット及び０．０４ラドＳｏｌｌｅｒスリットを装着していた。データ収集のために使用されるソフトウェアは、Ｘ′ＰｅｒｔＯｐｅｒａｔｏｒＩｎｔｅｒｆａｃｅを用いるＸ′ＰｅｒｔＤａｔａＣｏｌｌｅｃｔｏｒであった。サンプルを調製し、金属製ウェルプレートにて透過モードで解析した。Ｘ線透過フィルムを、金属製ウェルプレート上の金属シート間で使用し、粉末（約１〜２ｍｇ）が受光するように使用された。金属プレートに対する走査モードは、ゴニオスキャン軸を使用した。標準的なスクリーニングデータの収集方法に関する詳細は、以下の通りである。 Powder X-ray Diffraction Transmission Geometry, using Cu K alpha radiation (45 kV, 40 mA) with a wavelength of 0.15419 nm, powder X-ray diffraction charts were collected on a PANalytical Empirean diffractometer. A 0.04 Rad Soller slit with a 0.5 ° slit, 4 mm mask and focusing mirror was used on the incident beam side. The Pixel ^3D detector was installed on the diffracted beam side and was equipped with a light receiving slit and a 0.04 rad Soller slit. The software used for data collection was the X'Pert Data Collector with the X'Pert Operator Interface. Samples were prepared and analyzed in permeation mode on metal well plates. An X-ray transmissive film was used between the metal sheets on the metal well plate so that the powder (about 1-2 mg) received light. The scan mode for the metal plate used the gonio scan axis. Details on how to collect standard screening data are as follows.

・角度範囲：２．５〜３２．０゜２−シータ
・ステップサイズ：０．０１３０゜２−シータ
・収集時間：１２．７５秒／ステップ（総収集時間２．０７分）
２−シータ値の典型的な精度は、±０．２゜２−シータの範囲である。したがって、例えば２２．６゜２−シータで見られる、本発明のルカパリブメシレート（形態Ａ）の反射は、標準状態下で大半のＸ線回折計にて、２２．４゜〜２２．８゜２−シータ間で見ることができる。・ Angle range: 2.5 to 32.0 ° 2-theta ・ Step size: 0.0130 ° 2-theta ・ Collection time: 12.75 seconds / step (total collection time 2.07 minutes)
Typical accuracy of 2-theta values is in the range ± 0.2 ° 2-theta. Thus, for example, the reflection of the lucaparib mesylate (form A) of the present invention, as seen at 22.6 ° 2-theta, is 22.4 ° to 22. On most X-ray diffractometers under standard conditions. It can be seen between 8 ° 2-theta.

本発明のルカパリブメシレート（形態Ａ）の代表的な粉末Ｘ線回折図は、本明細書の図１にて表示され、対応する反射一覧は、以下の表２にて提供される。 A representative powder X-ray diffraction pattern of the Lukaparib mesylate (form A) of the present invention is displayed in FIG. 1 of the present specification, and a corresponding reflection list is provided in Table 2 below.

示差走査熱量測定
示差走査熱量測定は、５０位置のオートサンプラを搭載した、ＴＡＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓＤｉｓｃｏｖｅｒｙＤＳＣで実施した。規定量のサンプル（形態０．５〜３．０ｍｇの範囲）を、ピンホール化したアルミニウムパンへと計量し、２５〜３５０℃、１０゜Ｋ／分で加熱した。５０ｍＬ／分で乾燥窒素をパージし、この状態をサンプル全体で維持した。機器制御ソフトウェアはＴＲＩＯＳであり、データはＴＲＩＯＳ及びＵｎｉｖｅｒｓａｌＡｎａｌｙｓｉｓを用いて解析された。 Differential scanning calorimetry The differential scanning calorimetry was performed on a TA Instruments Discovery DSC equipped with an autosampler at 50 positions. A specified amount of sample (in the range of 0.5 to 3.0 mg in form) was weighed into a pinhole-shaped aluminum pan and heated at 25 to 350 ° C. and 10 ° K./min. Dry nitrogen was purged at 50 mL / min and this condition was maintained throughout the sample. The device control software was TRIOS and the data was analyzed using TRIOS and Universal Analysis.

示差走査熱量測定曲線は、約２９４℃の開始温度を有する吸熱ピークまでは熱的な事象は存在せず、約２９７℃のピーク温度が生じることを表す。こうした発生は、サンプルの溶解が原因である。本発明のルカパリブメシレート（形態Ａ）の、代表的な示差走査熱量測定曲線は、本明細書の図２にて示される。 The differential scanning calorimetry curve shows that there are no endothermic events up to the endothermic peak with a starting temperature of about 294 ° C, and a peak temperature of about 297 ° C occurs. These occurrences are due to the dissolution of the sample. A typical differential scanning calorimetry curve of the Lucaparib mesylate (form A) of the present invention is shown in FIG. 2 herein.

熱重量分析
データは２５位置のオートサンプラを搭載した、ＴＡＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓＤｉｓｃｏｖｅｒｙＴＧＡで収集した。正確に計量された量のサンプル（５〜１０ｍｇ）を、予めその重量を計量したアルミニウムパン上へと載せ、２５〜３５０℃、１０゜Ｋ／分で加熱した。窒素パージ（２５ｍＬ／分）を、サンプル全体で維持させた。 Thermogravimetric analysis data was collected on the TA Instruments Discovery TGA equipped with a 25-position autosampler. An accurately weighed amount of sample (5-10 mg) was placed on a pre-weighed aluminum pan and heated at 25-350 ° C., 10 ° K / min. Nitrogen purge (25 mL / min) was maintained throughout the sample.

本発明の結晶形態のルカパリブメシレート（形態Ａ）は、最大２５０℃の温度で、サンプルの初期重量に基づき、約０．８重量％のみの質量欠損を示した。この質量欠損は、無水形態及び溶媒非含有形態であることを意味していた。 The crystalline form of the present invention, lucaparib mesylate (form A), exhibited a mass defect of only about 0.8% by weight based on the initial weight of the sample at temperatures up to 250 ° C. This mass defect meant an anhydrous form and a solvent-free form.

重量吸湿法
重量吸湿／脱着試験を、ＳＭＳＤＶＳＩｎｔｒｉｎｓｉｃ吸湿分析器で実施し、ＤＶＳＩｎｔｒｉｎｓｉｃＣｏｎｔｒｏｌソフトウェアによって制御した。サンプル温度は機器制御を行うことにより、２５℃に維持された。湿度は、乾燥及び湿潤窒素の混合気流により、２００ｍＬ／分の総流速で制御された。相対湿度は、較正されたＲｏｔｒｏｎｉｃプローブ（１．０〜１００％の相対湿度のダイナミックレンジ）で測定され、このプローブはサンプル近くに位置づけられた。相対湿度％の関数としてのサンプルの重量変化（質量の緩和）は、微量てんびん（精度±０．００５ｍｇ）によって逐次観察された。５〜３０ｍｇのサンプルを、周囲状態下で、量を予め測った網目状ステンレス鋼製バスケットに設置した。サンプルは、２５℃、４０％の相対湿度で載せ、取り外された。吸湿等温線は、以下にまとめた通りに実施された（全サイクルにつき、２回走査）ものである。標準等温線は、２５℃、０〜９０％の相対湿度範囲にわたり、１０％の相対湿度の間隔で実施した。２回のサイクル（４回走査）は、以下に列挙したパラメータを用いて実行された。データ解析は、ＤＶＳＡｎａｌｙｓｉｓＳｕｉｔｅを用いたＭｉｃｒｏｓｏｆｔＥｘｃｅｌ内で実行された。 Weight Moisture Absorption Method A weight moisture absorption / desorption test was performed on an SMS DVS Intrintic moisture absorption analyzer and controlled by the DVS Intrintic Control software. The sample temperature was maintained at 25 ° C. by controlling the equipment. Humidity was controlled at a total flow rate of 200 mL / min by a mixed stream of dry and moist nitrogen. Relative humidity was measured with a calibrated Rotary probe (dynamic range of 1.0-100% relative humidity), which was positioned near the sample. Sample weight changes (mass relaxation) as a function of% relative humidity were sequentially observed with a microbalance (accuracy ± 0.005 mg). A 5-30 mg sample was placed in a pre-measured mesh stainless steel basket under ambient conditions. Samples were placed and removed at 25 ° C. and 40% relative humidity. The moisture absorption isotherms were performed as summarized below (scanned twice per entire cycle). Standard isotherms were run at 25 ° C., over a 0-90% relative humidity range, at 10% relative humidity intervals. Two cycles (four scans) were performed using the parameters listed below. Data analysis was performed in Microsoft Excel using the DVS Analysis Suite.

対応する重量吸湿／脱着曲線は、本明細書の図３にて表される。測定前後のサンプルの粉末Ｘ線回折図は、良好な濃度を示した。吸着曲線と脱着曲線間に大幅なヒステリシスは存在せず、このヒステリシスの不在はまた、実験中大幅な構造変化が生じなかったことを示した。０〜９０％の相対湿度の範囲において、可逆性の水吸収は、０．９重量％未満であり、水と気体との間にほぼ相互作用が発生しなかったことを示していた。こうしたことから、本発明の結晶性ルカパリブメシレート（形態Ａ）は、非吸湿性として分類されることができる。 The corresponding weight moisture absorption / desorption curves are represented in FIG. 3 herein. The powder X-ray diffraction pattern of the sample before and after the measurement showed a good concentration. There was no significant hysteresis between the adsorption and desorption curves, and the absence of this hysteresis also indicated that no significant structural changes occurred during the experiment. In the range of 0 to 90% relative humidity, the reversible water absorption was less than 0.9% by weight, indicating that almost no interaction occurred between water and gas. Therefore, the crystalline lucaparib mesylate (form A) of the present invention can be classified as non-hygroscopic.

水溶性
水中に十分な量のルカパリブメシレート（形態Ａ）を懸濁させることにより、水溶性を測定し、溶解したルカパリブ遊離形態の量に基づき、１８ｍｇ／ｍＬ以上の最大最終濃度を得た。懸濁液は、２４時間、７５０ｒｐｍに設定されたＨｅｉｄｏｌｐｈプレートシェーカにて、２５℃で平衡化された。次いで、飽和溶液のｐＨを測定し、ガラス繊維製Ｃフィルタ（粒子保持、１．２マイクロメートル）により懸濁液を濾過し、適切に希釈した。定量は、ＤＭＳＯ中、約０．１５ｍｇ／ｍＬの標準溶液を基準とするＨＰＬＣによって行った。異なる体積の、希釈された及び希釈されていない標準的なサンプル溶液を注入した。可溶性は、標準注入で、主ピークとして同様の保持時間で見られるピークを積分することにより決定されるピーク領域を用いて、計算された。以下のＨＰＬＣ法を用いた。 Water solubility was measured by suspending a sufficient amount of lucaparib mesylate (form A) in water-soluble water to obtain a maximum final concentration of 18 mg / mL or higher based on the amount of dissolved lucaparib free form. It was. The suspension was equilibrated at 25 ° C. in a Heidolph plate shaker set at 750 rpm for 24 hours. The pH of the saturated solution was then measured and the suspension was filtered through a fiberglass C filter (particle retention, 1.2 micrometers) and diluted appropriately. Quantification was performed by HPLC in DMSO relative to a standard solution of approximately 0.15 mg / mL. Different volumes of standard sample solutions, diluted and undiluted, were injected. Solubility was calculated using a peak region determined by integrating peaks found at similar retention times as the main peak in standard injection. The following HPLC method was used.

本発明の結晶性ルカパリブメシレート（形態Ａ）の水溶性は、１８ｍｇ／ｍＬ（ｐＨ３．６）より大きいと判断された。 The water solubility of the crystalline lucaparib mesylate (form A) of the present invention was determined to be greater than 18 mg / mL (pH 3.6).

Claims

Anhydrous crystalline 8-fluoro-2- (4-methylaminomethyl-phenyl) -1,3,4,5-tetrahydro-azepino [5,4,5-cd] indole-6-onmesylate (lucaparibmesylate) ).

The anhydrous crystalline lucaparib mesylate according to claim 1, which is characterized by the chemical structure of formula (II).

The anhydrous crystalline lucaparib mesylate according to any one of claims 1 or 2, wherein the water content is up to 1.5% by weight, and the water content is measured by the Karl Fischer titer analysis method.

Any one of claims 1 to 3, wherein the anhydrous crystalline lucaparib mesylate takes up up to 0.9% by weight of water at 25 ° C. between 10% relative humidity and 90% relative humidity. Anhydrous crystalline lucaparib mesylate according to.

(9.9 ± 0.2) °, (12.2 ± 0.2) ° when measured at temperatures in the range of 20-30 ° C using Cu-K alpha radiation with a wavelength of 0.15419 nm. Anhydrous as defined in any one of claims 1 to 4, characterized in having a powder X-ray diffraction pattern comprising reflection at a 2-seater angle of (22.5 ± 0.2) °. Crystalline Lucaparib Mecillate.

(11.7 ± 0.2) ° and / or (16.3 ± 0.2) when measured at temperatures in the range 20-30 ° C. using Cu-K alpha radiation with a wavelength of 0.15419 nm. The anhydrous crystalline lucaparib mesylate according to claim 5, wherein the powder X-ray diffraction pattern further comprises reflection at a 2-theta angle of) °.

(12.7 ± 0.2) ° and / or (24.6 ± 0.2) when measured at temperatures in the range of 20-30 ° C using Cu-K alpha radiation with a wavelength of 0.15419 nm. Anhydrous crystalline lucaparib mesylate as defined in any one of claims 1-6, characterized in having a powder X-ray diffraction pattern that does not include reflection at a 2-theta angle of) °.

It is defined in any one of claims 1 to 7, characterized by having a differential scanning calorimetry curve showing an endothermic peak in the range of 290 to 300 ° C. when measured at a heating rate of 10 ° K / min. Anhydrous crystalline Lucaparib mesylate.

A composition comprising at least 90% by weight of anhydrous crystalline lucaparib mesylate as defined in any one of claims 1-8, based on the total weight of the composition.

(9.9 ± 0.2) °, (12.2 ± 0.2) ° when measured at temperatures in the range of 20-30 ° C using Cu-K alpha radiation with a wavelength of 0.15419 nm. The composition of claim 9, characterized by a powder X-ray diffraction pattern, comprising reflection at a 2-seater angle selected from the group consisting of and / or (22.5 ± 0.2) °.

Use of anhydrous crystalline lucaparib mesylate as defined in any one of claims 1-8, or use of the composition as defined in claim 9 or 10 for preparing a pharmaceutical composition.

Anhydrous crystalline lucaparib mesylate as defined in any one of claims 1-8 or the composition as defined in claims 9 or 10, and one or more pharmaceutically acceptable excipients. Including, pharmaceutical composition.

The pharmaceutical composition as defined in claim 12 for use as a medicine.

The pharmaceutical composition as defined in claim 12, for use in the treatment of cancer.

The use according to claim 14, wherein the cancer is selected from the group consisting of ovarian cancer, breast cancer, prostate cancer and pancreatic cancer.