JP2021183632A - 光損傷皮膚のパルス光力学的処置 - Google Patents
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Abstract
【課題】光損傷皮膚のパルス光力学的療法（又はパルスＰＤＴ）処置方法を提供する。【解決手段】動物において光力学的療法（ＰＤＴ）によって光損傷皮膚を処置するのに使用するための光増感剤であって、皮膚の前処理、例えばダーマブレーション若しくはマイクロニードリングのような機械的前処理、又はピーリングのような化学的前処理の後に、前記動物の皮膚に適用すべきものである、光増感剤である。【選択図】なし
Description
発明の分野
本発明は、光損傷皮膚のパルス光力学的療法（又はパルスＰＤＴ）処置に関する。
本発明は、光損傷皮膚のパルス光力学的療法（又はパルスＰＤＴ）処置に関する。
発明の背景
光損傷皮膚又は太陽損傷皮膚は、太陽光（ＵＶＡ又はＵＶＢ）への曝露によって生じる。生涯曝露の２５パーセントは、１０代の終了前に生じる。光損傷は、慢性的に太陽に曝露された皮膚の構造的及び機能的な劣化であると考えられている。ケラチノサイト、メラノサイト、線維芽細胞及び内皮細胞は、紫外線によって変化して、皮膚の質感の変化、皮膚の圧迫感及び厚みの変化、黄ばみ、色素異常症、しわ、毛細血管拡張症、紅斑、皮脂腺の肥大及び上皮異型又は異形成がもたらされる（Baumann L. J Pathol. 2007 Jan;211(2):241-51.Skin ageing and its treatment ; Han A. Photoaging. Dermatol Clin. 2014: 291-9）。
光損傷皮膚又は太陽損傷皮膚は、太陽光（ＵＶＡ又はＵＶＢ）への曝露によって生じる。生涯曝露の２５パーセントは、１０代の終了前に生じる。光損傷は、慢性的に太陽に曝露された皮膚の構造的及び機能的な劣化であると考えられている。ケラチノサイト、メラノサイト、線維芽細胞及び内皮細胞は、紫外線によって変化して、皮膚の質感の変化、皮膚の圧迫感及び厚みの変化、黄ばみ、色素異常症、しわ、毛細血管拡張症、紅斑、皮脂腺の肥大及び上皮異型又は異形成がもたらされる（Baumann L. J Pathol. 2007 Jan;211(2):241-51.Skin ageing and its treatment ; Han A. Photoaging. Dermatol Clin. 2014: 291-9）。
ほとんどの部分については、これらの変化は、顔、耳、首、手の甲、胸、腕及び足を含む慢性曝露部位で最も頻繁に生じる。臀部又は上内腕は、多くの場合にはそのままであり、このことは、加齢による老化と光による老化との差を示している。
光損傷の徴候は非常に多いので、多くの処置選択肢、例えばケミカルピーリング、ダーマブレーション、注射用充填剤、ボツリヌス毒素及び手術だけではなく、別の選択肢として局所処置、例えばレチノイド並びに最近ではアブレーション及び非アブレーションリサーフェシングレーザー、炭酸ガスレーザー、ＮＤ−Ｙａｇ、Ｑスイッチ、ＫＴＰ及びパルス色素レーザー及びインテンスパルス光（ＩＰＬ））、高周波及び光力学的療法（ＰＤＴ）の使用が提案されている（Shamban AT. Current and new treatments of photodamaged skin. Facial Plast Surg. 2009 Dec;25(5):337-46.）。
今日では、光力学的療法（ＰＤＴ）（これは、非黒色腫皮膚ガン及びそれらの前駆体、例えば光線性角化症について、並びに他の器官及び粘膜上皮の症状について認識及び承認されている処置である）は、その適応が炎症症状又は感染症状（例えば、乾癬、座瘡、リーシュマニア症）に拡大している。ＰＤＴでは、光増感（光化学療法）剤を身体の患部に適用し、続いて、光活性化光に曝露して光増感剤を細胞毒性型に変換するインキュベーション期間の後、ターゲット組織の壊死及びアポトーシスが起こる。
ソラレン、ポルフィリン（例えば、Photofrin（登録商標））、クロリン及びフタロシアニンを含む様々な光増感剤が公知である。しかしながら、中でも、当技術分野で公知の最も臨床的に有用な光増感剤は、５−アミノレブリン酸及びその誘導体、例えば５−ＡＬＡエステルなどのエステルである。これらは、細胞内代謝を通じて、主にヘム生合成経路によってプロトポルフィリンＩＸ（ＰｐＩＸ）に変換される。
ＰＤＴの作用機序は、細胞内ポルフィリン（ＰｐＩＸを含む）（これは光活性蛍光化合物であり、酸素の存在下で光活性化されると、一重項酸素が形成されて、細胞区画、特にミトコンドリアへの損傷が引き起こされる）に依拠する。蓄積されたポルフィリンの光活性化は、光に曝露されたターゲット細胞に対する光化学反応及びそれによる光毒症をもたらす。
ＰＤＴは、広範囲の疾患の処置において臨床的に有用であるが、このような処置の主な欠点は、特に処置部位における付随する副作用である。これらとしては、多くの場合、炎症、例えば紅斑、腫脹、浮腫、熱傷、かゆみ、剥奪、高色素沈着、並びに処置後の長期刺激及び過敏症が挙げられる。処置部位が顔、頭皮又は首である場合、このような副作用は特に望ましくない。
したがって、特に自然光を使用する代替的なＰＤＴ法であって、望ましくない副作用（例えば、炎症、痛みなど）が減少しているか、又は前記副作用がなく、ダウンタイム（odnwtime）が少ないが、高い治療効果を有する代替的なＰＤＴ法の必要性が依然として存在する。
本発明は、光損傷皮膚のＰＤＴ処置であって、それを必要とする被験体の皮膚を前処理、例えば（（例えば、サンドペーパーによる）ダーマブレーション又は（例えば、ダーマローラーによる）マイクロニードリングのような）機械的前処理、又はピーリングのような化学的前処理に供することを含むＰＤＴ処置に関する。本発明者らは、驚くべきことに、このような機械的前処理が、光損傷皮膚の美容的又は治療的な処置において効率的であり、アブレーションフラクショナルレーザーを用いて行われる前処理で観察される有害作用がないか、又は前記有害作用が少ないことを見出した。次いで、ＰＤＴは、光増感剤（特に、５−ＭＡＬ）を前記皮膚に適用することを含む。代表的な実施態様では、光増感剤は、４分間〜４時間、特に１５分間〜３時間に含まれる期間にわたって適用される。
本発明者らはまた、驚くべきことに、ＰＤＴにおいて古典的に行われる短期間にわたる光増感剤の適用が、光増感剤を長期間にわたって使用する場合と同様に効率的なＰＤＴの実施を可能にし、従来技術のＰＤＴプロトコールで通常観察される副作用が大きく減少することを見出した。
したがって、本発明はまた、光損傷皮膚のＰＤＴ処置であって、光増感剤（特に、５−ＭＡＬ）をそれを必要とする被験体に短期間にわたって投与すること、及び次いで、皮膚表面から光増感剤を除去することを含むＰＤＴ処置に関する。あるいは、このＰＤＴプロトコールは、本明細書における指定のパルスＰＤＴである。
代表的な光増感剤としては、好ましくは、５−アミノレブリン酸（５−ＡＬＡ）及び５−ＡＬＡの誘導体（例えば、エステル）、より好ましくは５−ＡＬＡメチルエステル（又は５−ＭＡＬ）又はそれらの薬学的に許容し得る塩が挙げられる。本使用及び方法では、光活性化は、自然光又は人工光によって達成される。特定の実施態様では、ＰＤＴは、
（ａ）場合により、適切な前処理、特に機械的前処理、例えばキューレット、ダーマブレーション又はマイクロニードリング（又はマイクロパーフォレーション）によって、処置すべき皮膚領域を整えること、
（ｂ）前記光増感剤を含む組成物を前記動物に特に短期間にわたって投与すること；及び
（ｃ）前記光増感剤を光活性化すること
を含む。
（ａ）場合により、適切な前処理、特に機械的前処理、例えばキューレット、ダーマブレーション又はマイクロニードリング（又はマイクロパーフォレーション）によって、処置すべき皮膚領域を整えること、
（ｂ）前記光増感剤を含む組成物を前記動物に特に短期間にわたって投与すること；及び
（ｃ）前記光増感剤を光活性化すること
を含む。
特定の実施態様では、本発明は、光増感剤（特に、５−ＭＡＬ）をそれを必要とする被験体に短期間にわたって投与すること、及び次いで、皮膚表面から光増感剤を除去することを含むパルスＰＤＴ処置を行う。次いで、本出願全体を通じて記載されるように、光活性化を行う。本発明のパルスＰＤＴ処置は、高い細胞内ＰＰＩＸ及び低い細胞外ＰＰＩＸを保証する。したがって、処置中及び処置終了後における過剰量のＰＰＩＸ形成が回避される。特に、本発明者らは、本発明のパルスＰＤＴ処置では炎症が少なく、有効性が不変であることを示す。
一実施態様によれば、光増感剤を皮膚に乗せる間のパルス時間は、５〜１２０分間に含まれる。好ましい実施態様によれば、光増感剤を皮膚に乗せる間のパルス時間は、１５〜６０分間、特に２０〜４０分間に含まれる。さらなる特定の実施態様では、光増感剤を約３０分間（例えば、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４又は３５分間、より具体的には３０分間）投与する。
発明の詳細な説明
用語「動物」は、本明細書では、任意のヒト又は非ヒトを意味する。本発明による処置のための好ましい動物は、ヒトである。
用語「動物」は、本明細書では、任意のヒト又は非ヒトを意味する。本発明による処置のための好ましい動物は、ヒトである。
特定の実施態様では、被験体は、男性又は女性のヒト被験体である。別の特定の実施態様では、被験体は、フィッツパトリックスキンタイプＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ又はＶＩのものである。さらなる実施態様では、被験体は、スキンタイプＩ、ＩＩ又はＩＩＩ、より具体的にはスキンタイプＩＩ又はＩＩＩのものである。
別の実施態様では、処置前の被験体の皮膚のドーバーのグローバル光損傷スコアは、２、３又は４、特に２又は３である。
生物の皮膚が紫外線（特に、紫外線Ｂ、ＵＶ−Ｂ）に曝露されると光損傷が生じて、皮膚損傷につながる。ＵＶ放射線への曝露は、皮膚細胞におけるＲＯＳ及びフリーラジカルの蓄積を促進し、皮膚細胞に対する酸化ストレスを増加させ、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）の発現を誘導し、それにより、酸化的光損傷をもたらすであろう。光による老化の分子変化は、ＵＶによるケラチノサイト、メラノサイト、線維芽細胞及び内皮細胞の変化によって反映される。形態学的変化は、表皮の肥厚、メラニン細胞密度及び表皮メラニンの増加、異常な弾性組織、コラーゲン分解の増加、血管壁の肥厚である。
これらの変化は全て、臨床徴候、例えば乾燥、黄ばみ、細かいしわ及び激しいしわ、不規則な明／暗色素沈着、弛緩、弾性線維症（黄色敷石状効果）、毛細血管拡張症、皮脂腺の肥大に変わり、進行症例では、前悪性病変及び悪性病変が生じ得る。Chronic actinic damage of facial skin. Clin Dermatol. 2014 Nov-Dec;32(6):752-62)。
光増感剤
ＰＤＴにおける５−ＡＬＡ（５−アミノ−４−オキソ−ペンタン酸、あるいは５−アミノレブリン酸として公知である）及び５−ＡＬＡの誘導体の使用は、科学文献及び特許文献において周知である（例えば、J. C. Kennedy et al., J. Clin. Laser Med. Surg. (1996) 14: 289-304、米国特許第５，０７９，２６２号、米国特許第５，２１１，９３８号、米国特許第５，２３４，９４０号、米国特許第５，４２２，０９３号、米国特許第６，０３４，２６７号、国際公開公報第９１／０１７２７号、国際公開公報第９６／２８４１２号、国際公開公報第２００５／０９２８３８号及び国際公開公報第２００６／０５１２６９号を参照のこと）。５−ＡＬＡ及び５−ＡＬＡの全てのこのような誘導体並びにそれらの薬学的に許容し得る塩は、本明細書に記載される使用及び方法に適切である。
ＰＤＴにおける５−ＡＬＡ（５−アミノ−４−オキソ−ペンタン酸、あるいは５−アミノレブリン酸として公知である）及び５−ＡＬＡの誘導体の使用は、科学文献及び特許文献において周知である（例えば、J. C. Kennedy et al., J. Clin. Laser Med. Surg. (1996) 14: 289-304、米国特許第５，０７９，２６２号、米国特許第５，２１１，９３８号、米国特許第５，２３４，９４０号、米国特許第５，４２２，０９３号、米国特許第６，０３４，２６７号、国際公開公報第９１／０１７２７号、国際公開公報第９６／２８４１２号、国際公開公報第２００５／０９２８３８号及び国際公開公報第２００６／０５１２６９号を参照のこと）。５−ＡＬＡ及び５−ＡＬＡの全てのこのような誘導体並びにそれらの薬学的に許容し得る塩は、本明細書に記載される使用及び方法に適切である。
本発明による有用な５−ＡＬＡ誘導体は、in vivoにおいて、プロトポルフィリンＩＸ（ＰｐＩＸ）又は他の任意の光増感剤（例えば、ＰｐＩＸ誘導体）を形成することができる５−ＡＬＡの任意の誘導体であり得る。典型的には、このような誘導体は、ＰｐＩＸ又はＰｐＩＸ誘導体（例えば、ＰｐＩＸエステル）の前駆体であって、したがって、in vivo投与後に、処置すべき部位においてＰｐＩＸの蓄積を誘導することができる前駆体である。ＰｐＩＸ又はＰｐＩＸ誘導体の適切な前駆体は、ＰｐＩＸの生合成において中間体としてin vivoで５−ＡＬＡを形成することができるか、又は中間体として５−ＡＬＡを形成せずにポルフィリンに（例えば、酵素作用によって）変換され得る５−ＡＬＡプロドラッグを含む。５−アミノレブリン酸のエステル及びそのＮ置換誘導体は、本発明で使用するのに好ましい光増感剤である。５−アミノ基が置換されていない化合物（すなわち、ＡＬＡエステル）が特に好ましい。このような化合物は一般に公知であり、文献（例えば、PhotoCure ASAの国際公開公報第９６／２８４１２号、国際公開公報第０２／１０１２０号及び国際公開公報第２００５／０９２８３８号を参照のこと）に記載されている。置換されている又は置換されていないアルカノールを有する５−アミノレブリン酸のエステル（すなわち、アルキルエステル）は、本発明で使用するのに特に好ましい光増感剤である。特に、５−ＭＩＬ及び５−ＭＡＬ誘導体が特に好ましい。有用な誘導体の例としては、一般式Ｉ：
Ｒ２ ２Ｎ−ＣＨ２ＣＯＣＨ２−ＣＨ２ＣＯ−ＯＲ１（Ｉ）
（式中：
Ｒ１は、置換されている又は置換されていない直鎖状、分岐状又は環状アルキル基（例えば、置換されている又は置換されていない直鎖状アルキル基）を表し、各Ｒ２は独立して、水素原子、又は場合により置換されているアルキル基（例えば、Ｒ１基）を表す）の誘導体及びその薬学的に許容し得る塩が挙げられる。
Ｒ２ ２Ｎ−ＣＨ２ＣＯＣＨ２−ＣＨ２ＣＯ−ＯＲ１（Ｉ）
（式中：
Ｒ１は、置換されている又は置換されていない直鎖状、分岐状又は環状アルキル基（例えば、置換されている又は置換されていない直鎖状アルキル基）を表し、各Ｒ２は独立して、水素原子、又は場合により置換されているアルキル基（例えば、Ｒ１基）を表す）の誘導体及びその薬学的に許容し得る塩が挙げられる。
本明細書で使用される用語「アルキル」は、特に指定がない限り、任意の長鎖状又は短鎖状、環状、直鎖状又は分岐状脂肪族飽和又は不飽和炭化水素基を含む。不飽和アルキル基は、一価不飽和又は多価不飽和であり得、アルケニル基及びアルキニル基の両方を含む。特に指定がない限り、このような基は、最大４０個の原子を含み得る。しかしながら、最大３０個、好ましくは最大１０個、特に好ましくは最大８個、特別に好ましくは最大６個、例えば最大４個の炭素原子、例えば１個、２個、３個又は４個の炭素原子を含むアルキル基が好ましい。
置換されているアルキルＲ１及びＲ２基は、一置換又は多置換され得る。
適切な置換基は、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アミノ、アリール、ニトロ、オキソ、フルオロ、−ＳＲ３、−ＮＲ３ ２及び−ＰＲ３ ２基から選択され得、各アルキル基は、１つ以上の−Ｏ−、−ＮＲ３−、−Ｓ−又は−ＰＲ３−基が場合により割り込んでいてもよく、Ｒ３は、水素原子又はＣ１−６アルキル基である。
好ましい置換されているアルキルＲ１基としては、１個以上のオキソ基を有するもの、好ましくは、１個、２個又は３個（好ましくは、２個又は３個）のオキソ基で置換されている直鎖状Ｃ４−１２アルキル（例えば、Ｃ８−１０アルキル）基が挙げられる。このような基の例としては、３，６−ジオキサ−１−オクチル及び３，６，９−トリオキサ−１−デシル基が挙げられる。
本発明で使用するのに特に好ましいのは、少なくとも１個のＲ２が水素原子を表す式Ｉの化合物である。特別に好ましい化合物では、各Ｒ２は、水素原子を表す。
Ｒ１が、置換されていないアルキル基（好ましくは、Ｃ１−８アルキル、例えばＣ１−６アルキル）又は上記で定義した置換基（例えば、フェニルなどのアリール基又はメトキシなどのアルコキシ基）で置換されているアルキル基（例えば、Ｃ１−２アルキル、特にＣ１アルキル）を表す式Ｉの化合物も好ましい。
本発明で使用され得る置換されていないアルキル基としては、分岐状及び直鎖状炭化水素基の両方が挙げられる。Ｒ１が、１個以上のＣ１−６（例えば、Ｃ１−２アルキル）基で分岐しているＣ４−８、好ましくはＣ５−８直鎖状アルキル基である式Ｉの化合物が好ましい。適切な置換されていない分岐状アルキル基の代表的な例としては、２−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１−エチルブチル及び３，３−ジメチル−１−ブチルが挙げられる。４−メチルペンチルが特に好ましい。
Ｒ１がＣ１−１０直鎖状アルキル基である式Ｉの化合物も好ましい。適切な置換されていないアルキル基の代表的な例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル及びオクチル（例えば、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル及びｎ−オクチル）が挙げられる。ヘキシル、特にｎ−ヘキシルが特に好ましい基である。メチルも特に好ましい。
本発明で使用するのに特に好ましいのは、Ｒ１が、アリール基で場合により置換されているＣ１−２アルキル基（好ましくは、Ｃ１アルキル基）を表す式Ｉの化合物である。
本発明で使用するのにさらに好ましいのは、Ｒ１が、アリール基（例えば、フェニル）で置換されているアルキル基（例えば、Ｃ１−２アルキル、特にＣ１アルキル）を表す式Ｉの化合物である。式Ｉの化合物中に存在し得る好ましい置換されているアルキルＲ１基としては、場合により置換されているアリール基で置換（好ましくは、末端が置換）されているＣ１−６アルキル、好ましくはＣ１−４アルキル、特に好ましくはＣ１又はＣ２アルキル（例えば、Ｃ１アルキル）が挙げられる。
「アリール基」は、芳香族の基を意味する。好ましいアリール基は、最大２０個の炭素原子、より好ましくは最大１２個の炭素原子、例えば１０個又は６個の炭素原子を含む。
本発明の化合物中に存在し得るアリール基は、複素芳香環（例えば、５〜７員複素芳香環）であり得るが、好ましくは、非複素芳香環である。「非複素芳香環」は、炭素原子のみに由来する電子を含む芳香族系を有するアリール基を意味する。好ましいアリール基としては、フェニル及びナフチル、特にフェニルが挙げられる。本発明で使用するのに好ましい化合物では、１個又は２個（好ましくは、１個）のアリール基が存在し得る。
本発明の化合物中に存在し得るアリール基は、１個以上（例えば、１個〜５個）、より好ましくは１個又は２個の基（例えば、１個の基）で場合により置換されていてもよい。好ましくは、アリール基は、メタ又はパラ位、最も好ましくはパラ位で置換されている。適切な置換基としては、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、アルコキシ（すなわち、Ｒが好ましくはＣ１−６アルキル基である−ＯＲ基）、ハロ（例えば、ヨード、ブロモ、より具体的にはクロロ及びフルオロ）、ニトロ及びＣ１−６アルキル（好ましくは、Ｃ１−４アルキル）が挙げられ得る。好ましいＣ１−６アルキル基としては、メチル、イソプロピル及びｔ−ブチル、特にメチルが挙げられる。特に好ましい置換基としては、クロロ及びニトロが挙げられる。さらに好ましくは、アリール基は置換されていない。
さらに好ましい態様では、本発明は、式Ｉ（式中、Ｒ１は、アリール置換Ｃ１−４アルキル基（好ましくは、Ｃ１−２、例えばＣ１）を表し、好ましくは、前記アリール基は、最大２０個の炭素原子（例えば、最大１２個の炭素原子、特に６個の炭素原子）を含み、それ自体が場合により置換されており、各Ｒ２は、前記のとおりである）の化合物である光増感剤の使用を提供する。
本発明で使用するのに好ましい化合物としては、メチルＡＬＡエステル、エチルＡＬＡエステル、プロピルＡＬＡエステル、ブチルＡＬＡエステル、ペンチルＡＬＡエステル、ヘキシルＡＬＡエステル、オクチルＡＬＡエステル、２−メトキシエチルＡＬＡエステル、２−メチルペンチルＡＬＡエステル、４−メチルペンチルＡＬＡエステル、１−エチルブチルＡＬＡエステル、３，３−ジメチル−１−ブチルＡＬＡエステル、ベンジルＡＬＡエステル、４−イソプロピルベンジルＡＬＡエステル、４−メチルベンジルＡＬＡエステル、２−メチルベンジルＡＬＡエステル、３−メチルベンジルＡＬＡエステル、４−［ｔ−ブチル］ベンジルＡＬＡエステル、４−［トリフルオロメチル］ベンジルＡＬＡエステル、４−メトキシベンジルＡＬＡエステル、３，４−［ジクロロ］ベンジルＡＬＡエステル、４−クロロベンジルＡＬＡエステル、４−フルオロベンジルＡＬＡエステル、２−フルオロベンジルＡＬＡエステル、３−フルオロベンジルＡＬＡエステル、２，３，４，５，６−ペンタフルオロベンジルＡＬＡエステル、３−ニトロベンジルＡＬＡエステル、４−ニトロベンジルＡＬＡエステル、２−フェニルエチルＡＬＡエステル、４−フェニルブチルＡＬＡエステル、３−ピリジニル−メチルＡＬＡエステル、４−ジフェニル−メチルＡＬＡエステル及びベンジル−５−［（１−アセチルオキシエトキシ）−カルボニル］アミノレブリナートが挙げられる。
本発明で使用するのにさらに好ましい化合物としては、メチルＡＬＡエステル、エチルＡＬＡエステル、２−メトキシエチルＡＬＡエステル、ベンジルＡＬＡエステル、４−イソプロピルベンジルＡＬＡエステル、４−メチルベンジルＡＬＡエステル、２−メチルベンジルＡＬＡエステル、３−メチルベンジルＡＬＡエステル、４［ｔ−ブチル］ベンジルＡＬＡエステル、４−［トリフルオロメチル］ベンジルＡＬＡエステル、４−メトキシベンジルＡＬＡエステル、３，４［ジクロロ］ベンジルＡＬＡエステル、４−クロロベンジルＡＬＡエステル、４−フルオロベンジルＡＬＡエステル、２−フルオロベンジルＡＬＡエステル、３−フルオロベンジルＡＬＡエステル、４−ニトロベンジルＡＬＡエステル、２−フェニルエチルＡＬＡエステル、４−フェニルブチルＡＬＡエステル、３−ピリジニル−メチルＡＬＡエステル、４−ジフェニル−メチルＡＬＡエステル及びベンジル−５−［（１−アセチルオキシエトキシ）−カルボニル］アミノレブリナートが挙げられる。
本発明で使用するのに特に好ましい化合物としては、メチルＡＬＡエステル、ヘキシルＡＬＡエステル及びベンジルＡＬＡエステル、特にメチルＡＬＡエステルが挙げられる。
本発明で使用するための化合物は、当技術分野で利用可能な（例えば、PhotoCure ASAの国際公開公報第０２／１０１２０号に記載されている）任意の従来の手順によって調製され得る。例えば、５−ＡＬＡのエステルは、酸の存在下で、５−ＡＬＡを適切なアルコールと反応させることによって調製され得る。あるいは、本発明で使用するための化合物は、（例えば、Photocure ASA, Norwayから）商業的に入手可能なものであり得る。
本発明の分野で使用され得る他の光増感剤は、１，１’ビス（２エチル１，３ジオキソラン２イル）クリプトシアニン、３カルボエトキシソラレン、４，４’，６トリメチルアンゲリシン、４’アミノメチル４，５’，８トリメチルソラレン、４’ヒドロキシメチル４，５’，８トリメチルソラレン、５メチルアンゲリシン、アミノレブリン酸ヘキシルエステル、アミノレブリン酸メチルエステル、アモトサレン、アンゲリシン、バクテリオクロリン、ベンゾポルフィリン誘導体、ベルガプテン、クロロアルミニウムフタロシアニン、エチオプルプリン、フィマポルフィン、ガドリニウムテキサフィリン、ヘマトポルフィリン誘導体、ヒポクレリンＡ、ヒポクレリンＢ、レムテポルフィリン、ルテチウムテキサフィリン、メロシアニン、メトキサレン、モテキサフィン、ムスクアンブレット、パデリポルフィン、パドポルフィン、フォトフリン、フォトフリンＩ、フォトフリンＩＩ、フタロシアニン、フタロシアニンアルミニウム、フタロシアニン誘導体、フタロシアニン亜鉛、ソラレン、ソラレン誘導体、ロスタポルフィン、タラポルフィン、テモポルフィン、テトラキス（３ヒドロキシフェニル）クロリン、テトラキス（４スルホフェニル）ポルフィン、テトラフェニルポルフィリン、テトラフェニルポルフィリン誘導体、テトラスルホフタロシアニン、テトラスルホフタロシアニンアルミニウム、テトラスルホフタロシアニンクロロアルミニウム、トリメチルソラレン、トライオキシサレン、バーディン誘導体、ベルテポルフィンであり得る。
光活性化
本発明によれば、光活性化は、人工光源又は自然光源のいずれかによって達成される。好ましい実施態様では、光増感剤の光活性化は、ＬＥＤ又は太陽光によって達成される。
本発明によれば、光活性化は、人工光源又は自然光源のいずれかによって達成される。好ましい実施態様では、光増感剤の光活性化は、ＬＥＤ又は太陽光によって達成される。
浸透促進剤又は前処理
バイオアベイラビリティを改善するために、薬物及び化学物質の浸透を促進するための皮膚浸透促進剤及び皮膚前処理が開発されている。とりわけ、これらの促進剤又は前処理手順の作用の１つは、皮膚バリアの抵抗を軽減することである。これらの浸透促進手順は、機械的前処理、物理的前処理及び化学的前処理として分類され得る。
バイオアベイラビリティを改善するために、薬物及び化学物質の浸透を促進するための皮膚浸透促進剤及び皮膚前処理が開発されている。とりわけ、これらの促進剤又は前処理手順の作用の１つは、皮膚バリアの抵抗を軽減することである。これらの浸透促進手順は、機械的前処理、物理的前処理及び化学的前処理として分類され得る。
以下の表は、本発明にしたがって使用され得るこのような前処理／浸透促進剤の非限定的なリストである。
光源−人工
エレクトロルミネッセンス（ＥＬ）は、電流の通過又は強力な電場に応じて、材料が光を放出する光学的及び電気的な現象である。これは、熱から生じる黒体発光（白熱）、化学反応（化学ルミネセンス）、音（音ルミネセンス）、又は他の機械的作用（機械ルミネセンス）とは区別される。
エレクトロルミネッセンス（ＥＬ）は、電流の通過又は強力な電場に応じて、材料が光を放出する光学的及び電気的な現象である。これは、熱から生じる黒体発光（白熱）、化学反応（化学ルミネセンス）、音（音ルミネセンス）、又は他の機械的作用（機械ルミネセンス）とは区別される。
エレクトロルミネッセンス源の中でも、ＬＥＤ（発光ダイオード）ランプは周知であり、本発明における人工光源として好ましい。ＬＥＤランプ（ＬＥＤ電球）は、光源として発光ダイオード（ＬＥＤ）を使用するソリッドステートランプである。関連のＬＥＤは、従来の半導体発光ダイオード、有機ＬＥＤ（ＯＬＥＤ）又は高分子発光ダイオード（ＰＬＥＤ）デバイスであり得る。
実施例で使用したＬＥＤランプは、波長（nm単位）、ＬＥＤの電力（放射照度mW/cm2単位）、ＬＥＤのエネルギー（J/cm2単位）のようないくつかの特性によって定義される。このような特定の特徴を以下に示す。
光源−自然
本発明のこの態様は、自然太陽光、又は人工太陽光（すなわち、ＵＶからＩＲまでの全範囲）を提供する任意の光源のいずれかによる光活性化を含む。光源としての自然太陽光の使用は、処置する動物を、処置が通常行われる臨床環境に残してもよいという利点を有する。
本発明のこの態様は、自然太陽光、又は人工太陽光（すなわち、ＵＶからＩＲまでの全範囲）を提供する任意の光源のいずれかによる光活性化を含む。光源としての自然太陽光の使用は、処置する動物を、処置が通常行われる臨床環境に残してもよいという利点を有する。
光源−強度
本発明の使用及び方法では、光活性化は、当技術分野で公知の光源を使用して達成され得る。例えば、ランプ又はレーザーによって異なる身体部位を照射するための方法は、当技術分野で周知である（例えば、Van den Bergh, Chemistry in Britain, May 1986 p. 430-439を参照のこと）。照射に使用される光の波長は、より有効な光増感効果を達成するように選択され得る。最も有効な光は、３００〜８００nmの範囲、典型的には４００〜７００nmの範囲内の波長の光である。
本発明の使用及び方法では、光活性化は、当技術分野で公知の光源を使用して達成され得る。例えば、ランプ又はレーザーによって異なる身体部位を照射するための方法は、当技術分野で周知である（例えば、Van den Bergh, Chemistry in Britain, May 1986 p. 430-439を参照のこと）。照射に使用される光の波長は、より有効な光増感効果を達成するように選択され得る。最も有効な光は、３００〜８００nmの範囲、典型的には４００〜７００nmの範囲内の波長の光である。
好ましくは、人工光による照射は、光量及びフルエンス率に応じて、１〜３０分間、好ましくは１〜１５分間、より好ましくは５〜１０分間、好ましくは５分間にわたって実施される。単一照射を使用し得るか、又はあるいは光を数回分割して（例えば、照射間に１〜１０分間）送達する光分割投与を使用し得る。
自然光による光活性化は、好ましくは、５分間〜４時間の期間、特に２時間の期間にわたって行われる。特定の実施態様では、自然日光ＰＤＴの間、日焼けを避けるために、サンスクリーンを両群の太陽曝露部位（処置部位を含む）に適用する。
本発明による皮膚の処置
本発明の方法及び使用は、皮膚の前処理を含み得る。角質層は、皮膚を介した物質の浸透を制限するバリアとして作用するので、前処理（促進剤）の目的は、ターゲット組織への光増感剤の吸収及びそれによるより高い有効性を促すことである。促進剤は、皮膚の機械的、物理的又は化学的な調製、例えば（特に、適合皮膚調製パッド、サンドペーパーによる）マイクロダーマブレーション、マイクロニードリング、テープストリッピング、パンスクラバー、エクスフォリエーティングスクラブ、コンプレスラビング、低エネルギー送達での非アブレーションレーザー、及び化学的手順、例えば表面ピーリング（レチノイド（トレチノイン、アダパレン、タザロテン）、アゼライン酸、ビタミンＤ３誘導体）を含み得る。例えば、前処理は、皮膚の機械的前処理を含み得る。代表的な機械的処理は、光増感剤の適用前に、キューレット、（特に、適合サンドペーパーによる）ダーマブレーション、又はマイクロニードリング（又はマイクロパーフォレーション）を含む。特定の実施態様では、前処理は、適合デバイス、例えばマイクロニードルデバイス、例えばダーマローラーを使用した皮膚のパーフォレーションを含む。
本発明の方法及び使用は、皮膚の前処理を含み得る。角質層は、皮膚を介した物質の浸透を制限するバリアとして作用するので、前処理（促進剤）の目的は、ターゲット組織への光増感剤の吸収及びそれによるより高い有効性を促すことである。促進剤は、皮膚の機械的、物理的又は化学的な調製、例えば（特に、適合皮膚調製パッド、サンドペーパーによる）マイクロダーマブレーション、マイクロニードリング、テープストリッピング、パンスクラバー、エクスフォリエーティングスクラブ、コンプレスラビング、低エネルギー送達での非アブレーションレーザー、及び化学的手順、例えば表面ピーリング（レチノイド（トレチノイン、アダパレン、タザロテン）、アゼライン酸、ビタミンＤ３誘導体）を含み得る。例えば、前処理は、皮膚の機械的前処理を含み得る。代表的な機械的処理は、光増感剤の適用前に、キューレット、（特に、適合サンドペーパーによる）ダーマブレーション、又はマイクロニードリング（又はマイクロパーフォレーション）を含む。特定の実施態様では、前処理は、適合デバイス、例えばマイクロニードルデバイス、例えばダーマローラーを使用した皮膚のパーフォレーションを含む。
光損傷皮膚のための人工光源を使用したＰＤＴの皮膚活性化効果は、いくつかの臨床試験で実証されている（Jang JID 2013, Szeimies BJD 2012、Sakamoto BJD 2011、Choi JY. J Dermatol Science. 2010、Orringer Arch Dermatol 2008、Issa Dermatol Surg 2010、Zane. Laser Surg Med 2007、Bagazgoita BJD 2011）。光活性化のための人工光源によるＰＤＴは、痛みを伴う手法であり得るので、多くの場合に特定の疼痛管理が必要であるという問題が生じた。
日光によるＰＤＴは、表皮及び真皮の化学放射線損傷の全ての兆候に対処するための理想的な手法であり、（有意に低い疼痛スコアで化学放射線角化症を排除して、関連有害事象を少なくするために、日光又は人工光源を使用して、両方の手法の有効性が同じレベルであることを示すいくつかの試験によって実証されているように（Wiegell JEADV 2011））不快感がなく、治療中の痛みがなく、広い領域を処置する可能性がある。
自然光と合わせた促進剤、例えば上記皮膚前処理、特に機械的前処理の使用、より具体的にはダーマブレーション又はマイクロニードリングの使用、より具体的にはサンドペーパーの使用は、光損傷皮膚において優れた効果をもたらし、副作用が少ない。
本発明の方法及び使用はまた、遮蔽ありで又は遮蔽なしで、より好ましくは遮蔽ありで行われ得る。
光増感剤は、５分間〜４時間、特に１５分間〜３時間、特に３０分間〜２時間の期間にわたって適用され得る。特定の実施態様では、光増感剤は、パルス療法として上記期間、例えば約３０分間の期間にわたって適用され得る。本明細書では、本発明者らは、このようなパルス療法が、長期の曝露を伴う治療と同様に効率的であるが、産生されるＰＰＩＸが少ないので、ＰＰＩＸに関連する副作用を防ぐという利点を有することを示す。
特定の実施態様では、処置は、
（ａ）場合により、適切な前処理、例えばキューレット、ダーマブレーション又はマイクロニードリング（マイクロパーフォレーション）、特に適合マイクロニードリングデバイス、例えばダーマローラーによるパーフォレーションによって、処置すべき皮膚領域を準備すること；
（ｂ）前記光増感剤を含む組成物を前記動物に特に短期間にわたって投与すること；
（ｃ）前記光増感剤を光活性化すること；及び
（ｄ）場合により、光増感剤を除去すること
を含む。
（ａ）場合により、適切な前処理、例えばキューレット、ダーマブレーション又はマイクロニードリング（マイクロパーフォレーション）、特に適合マイクロニードリングデバイス、例えばダーマローラーによるパーフォレーションによって、処置すべき皮膚領域を準備すること；
（ｂ）前記光増感剤を含む組成物を前記動物に特に短期間にわたって投与すること；
（ｃ）前記光増感剤を光活性化すること；及び
（ｄ）場合により、光増感剤を除去すること
を含む。
本発明の一実施態様では、動物に対する自然日光の光力学的療法（ＰＤＴ）は、
ａ）場合により、適切な前処理、例えばキューレット、ダーマブレーション又はマイクロニードリング（マイクロパーフォレーション）、特に適合マイクロニードリングデバイス、例えばダーマローラーによるパーフォレーションによって、処置すべき皮膚領域を準備すること；
ｂ）前記光増感剤を含む組成物を前記動物に５分間〜２４０分間の期間にわたって投与すること；
ｃ）人工光によって１〜１５分間の期間、又は自然光によって０．５時間〜３時間にわたって、前記光増感剤を光活性化すること；及び
ｄ）場合により、光増感剤を除去すること
を含む。
ａ）場合により、適切な前処理、例えばキューレット、ダーマブレーション又はマイクロニードリング（マイクロパーフォレーション）、特に適合マイクロニードリングデバイス、例えばダーマローラーによるパーフォレーションによって、処置すべき皮膚領域を準備すること；
ｂ）前記光増感剤を含む組成物を前記動物に５分間〜２４０分間の期間にわたって投与すること；
ｃ）人工光によって１〜１５分間の期間、又は自然光によって０．５時間〜３時間にわたって、前記光増感剤を光活性化すること；及び
ｄ）場合により、光増感剤を除去すること
を含む。
本発明のより好ましい実施態様では、動物に対する自然日光の光力学的療法（ＰＤＴ）における光増感剤の使用は、
ａ）場合により、適切な前処理、例えばキューレット、ダーマブレーション又はマイクロニードリング（マイクロパーフォレーション）、特に適合マイクロニードリングデバイス、例えばダーマローラーによるパーフォレーションによって、処置すべき皮膚領域を準備すること；
ｂ）前記光増感剤を含む組成物を前記動物に１５分間〜１８０分間の期間にわたって投与すること；
ｃ）自然光によって０．５時間〜２時間の期間にわたって、前記光増感剤を光活性化すること；及び
ｄ）場合により、光増感剤を除去すること
を含む。
ａ）場合により、適切な前処理、例えばキューレット、ダーマブレーション又はマイクロニードリング（マイクロパーフォレーション）、特に適合マイクロニードリングデバイス、例えばダーマローラーによるパーフォレーションによって、処置すべき皮膚領域を準備すること；
ｂ）前記光増感剤を含む組成物を前記動物に１５分間〜１８０分間の期間にわたって投与すること；
ｃ）自然光によって０．５時間〜２時間の期間にわたって、前記光増感剤を光活性化すること；及び
ｄ）場合により、光増感剤を除去すること
を含む。
本発明のより好ましい実施態様では、動物に対する光力学的療法（ＰＤＴ）に使用するための光増感剤は、
ａ）場合により、適切な前処理、例えばダーマブレーション（サンドペーパー）又はマイクロニードリング（マイクロパーフォレーション）、特に適合サンドペーパーデバイス、例えばシリコーンカーバイドサンドペーパーによるダーマブレーションによって、処置すべき皮膚領域を準備すること；
ｂ）前記光増感剤を含む組成物を前記動物に３０分間の期間にわたって投与すること；及び
ｃ）自然光によって少なくとも２時間の期間にわたって、前記を光活性化すること；及び
ｄ）場合により、光増感剤を除去すること
を含む。
ａ）場合により、適切な前処理、例えばダーマブレーション（サンドペーパー）又はマイクロニードリング（マイクロパーフォレーション）、特に適合サンドペーパーデバイス、例えばシリコーンカーバイドサンドペーパーによるダーマブレーションによって、処置すべき皮膚領域を準備すること；
ｂ）前記光増感剤を含む組成物を前記動物に３０分間の期間にわたって投与すること；及び
ｃ）自然光によって少なくとも２時間の期間にわたって、前記を光活性化すること；及び
ｄ）場合により、光増感剤を除去すること
を含む。
上記特定の又は好ましい実施態様のいずれかは、光増感剤を皮膚に適用する工程の前に、上記のように皮膚を機械的に前処理する工程を含み得る。
本発明の特定の実施態様では、光損傷皮膚のＰＤＴは、皮膚の光損傷の徴候：質感（触覚的な粗さ）、黄ばみ（青白い皮膚）、しわ（細い線）、斑状色素沈着、色素沈着異常（太陽光線による色素斑を含む低色素沈着／高色素沈着）、顔面紅斑及び弾性線維症、特別な関心対象では、細かいしわ及び色素の問題（老化の進行又はしわ、不均一な又は「小石状の」皮膚、不規則な色素沈着、小血管又は赤色の模様（毛細血管拡張症）、しみ（そばかす）、「肝斑」及び「年齢によるしみ」（黒子）、薄い又は弱い皮膚を含む）のいずれか１つ又は全てを処置するために適用される。加えて、別の実施態様では、本発明による光損傷皮膚のＰＤＴは、顔、耳、首、手の甲、胸、腕及び／又は足を含む慢性曝露部位に適用される。
別の態様によれば、本発明は、上記前処理を行うためのデバイスと、上記光増感剤を含む組成物とを含むキットに関する。このキットは、本発明の方法及び使用を行うのに有用である。特定の実施態様では、前記キットは、適合サンドペーパーと、ＡＬＡ又はＡＬＡのエステル、例えばメチルＡＬＡエステル、ヘキシルＡＬＡエステル及びベンジルＡＬＡエステル、特にメチルＡＬＡエステルとを含む。加えて、本発明のキットは、サンスクリーンを含み得る。本発明のキットは、本発明の方法及び使用を行うために従うべき説明書をさらに含み得る。
実施例１−顔光損傷を有する被験体における日光ＰＤＴの有効性の評価
日光ＰＤＴが、光損傷皮膚を処置するための効率的な方法であるかを決定するために、二重盲検無作為化対照試験を行った。
日光ＰＤＴが、光損傷皮膚を処置するための効率的な方法であるかを決定するために、二重盲検無作為化対照試験を行った。
被験者６０人に対して無作為に、２時間の太陽曝露（３回のセッション、２〜４週間おいて）の前に、局所メチルアミノレブリン酸（ＭＡＬ）１グラムを顔全体に３０分間未満適用し、又は２時間の太陽曝露（３回のセッション、２〜４週間おいて）の前に、二重盲検法で、マッチングプラセボを顔全体に３０分間未満適用した。訓練を受けた専門の看護師が薬剤を投与したので、治験責任医師及び患者はいずれも、どの薬剤が投与されたかを把握していなかった。製品／プラセボの浸透を促進するために、サンドペーパーによって顔全体をわずかにアブレーションした。また、日焼けを避けるために、日光ＰＤＴの間、サンスクリーン（Cetaphil Dermacontrol SPF30（登録商標））を両群の太陽曝露部位全体（処置部位を含む）に適用した。
３回目の（最後の）日光セッションの１カ月後に、有効性を評価した。
ＭＡＬによるＰＤＴ処置後の日光曝露は、プラセボ後の日光曝露よりも有意に大きな処置効果を有することが見出された；ＭＡＬ群の患者の大部分は美顔的な改善を有し（被験者３０人のうち１４人）、３０人のうち１１人は美顔的な成功を有する（ｐ＝０．００、カイ二乗検定）。
また、特定の光損傷変数では、有意差が見出された：
セッション１、２及び３の後の疼痛ＶＡＳスコアは、両群間で有意差がなかったが、２回目セッション後のプラセボ群の患者は、わずかに多くの痛みを経験した（以下の表）。
同様に、セッションの１週間後に患者が経験した効果に統計的な差はなく、これらの変数のいくつかでは、各セッションに応じて効果が見られなかった（以下の表）。
実施例２−光増感剤の皮膚浸透に関する機械的浸透促進剤の比較
製品の皮膚浸透に対する異なる機械的浸透促進技術（遮蔽、マイクロニードル、アブレーションフラクショナルレーザー）の効果を評価した。
製品の皮膚浸透に対する異なる機械的浸透促進技術（遮蔽、マイクロニードル、アブレーションフラクショナルレーザー）の効果を評価した。
以下のプロトコールにしたがって、健常志願者１０人を処置した：
−マイクロニードル（ダーマローラー）若しくはアブレーションフラクショナルレーザー（CO2 laser fraxel repair (SOLTA)）による前処理、又は前処理なし；
−Ｍｅｔｖｉｘの適用；
−遮蔽ありで又は遮蔽なしで３時間のインキュベーション。
−インキュベーション中、製品を適用した３０分間後、１時間後、２時間後及び３時間後に、ＰｐＩＸの光蛍光の測定を使用して、浸透を定量した。
−マイクロニードル（ダーマローラー）若しくはアブレーションフラクショナルレーザー（CO2 laser fraxel repair (SOLTA)）による前処理、又は前処理なし；
−Ｍｅｔｖｉｘの適用；
−遮蔽ありで又は遮蔽なしで３時間のインキュベーション。
−インキュベーション中、製品を適用した３０分間後、１時間後、２時間後及び３時間後に、ＰｐＩＸの光蛍光の測定を使用して、浸透を定量した。
青色（４０５nm）（図１０を参照のこと）及び赤色（６３２nm）（図１１を参照のこと）の光蛍光によって測定したところ、ダーマローラー及びレーザーは両方とも、遮蔽なしで前処理なしの場合及び遮蔽ありで前処理なしの場合と比較して、皮膚の表面及び深部におけるＭｅｔｖｉｘの浸透を同様に増加させた。
３時間前において、遮蔽の有無で差は観察されなかった。
加えて、経表皮水分喪失量を測定することによって観察したところ、レーザー前処理は、ダーマローラーよりも痛みを伴って刺激性であり、レーザー前処理は、皮膚のバリア機能の低下に対してより影響を及ぼすことが見出された（図１２を参照のこと）。
したがって、本発明者らは、驚くべきことに、マイクロニードルデバイスなどのデバイスによる機械的前処理が、製品の皮膚浸透を増加させるためにレーザー前処理と同様に効率的であるが、有害事象が少ないので、光損傷皮膚のＰＤＴ処置により適していることを示した。
実施例３−ＰＤＴにおける炎症を最小限にするためのＰＤＴ手順の変更
前記理論によれば、ＰＰＩＸ及び細胞酵素を細胞外区画から遠ざけて炎症を防ぐことが好ましいであろう。したがって、このプロジェクトの目的は、ミトコンドリア内のＰＰＩＸ形成を維持し、過剰量のＰＰＩＸの形成を防ぐことである。同時に、ほとんどの異常細胞が影響を受けるような長時間にわたって、ＰＰＩＸが形成されるはずである。
前記理論によれば、ＰＰＩＸ及び細胞酵素を細胞外区画から遠ざけて炎症を防ぐことが好ましいであろう。したがって、このプロジェクトの目的は、ミトコンドリア内のＰＰＩＸ形成を維持し、過剰量のＰＰＩＸの形成を防ぐことである。同時に、ほとんどの異常細胞が影響を受けるような長時間にわたって、ＰＰＩＸが形成されるはずである。
したがって、ＰＤＴの目的は、好ましくはアポトーシスによって、異常細胞を殺傷することである。理想的な状況は、ＰＰＩＸを細胞内に維持し、ミトコンドリアのみを破壊して、細胞機能に必要なＡＴＰ形成を阻害することであろう。それは、アポトーシスによる細胞死をもたらすはずである。
これを達成するための１つの可能な方法は、最初に、短時間にわたる５−ＭＡＬパルス処置を行って細胞内の５−ＭＡＬを高濃度にし、次いで、皮膚表面から５−ＭＡＬを除去することによって、５−ＭＡＬへのさらなるアクセスを減らすことである。
皮膚表面から全ての５−ＭＡＬを除去した後、皮膚を５−ＭＡＬに曝露することのみによって、これを行うことができる。正しい「パルス時間」を見出し得る場合、それは、高い細胞ＰＰＩＸ及び低い細胞外ＰＰＩＸを保証し得る。したがって、処置中及び処置終了後における過剰量のＰＰＩＸ形成が回避される。
この結果は、炎症が少なく、有効性が不変であることを示しており、したがって、ミトコンドリアの破壊は、ＰＤＴにおける最も重要な因子であると思われる。
好ましいＭｅｔｖｉｘ「パルス時間」を推定するために、健常志願者２４人において、別の調査を実施した（方法Ｂ）。パルス時間は、２０分間、４０分間、６０分間及び従来の１８０分間であり、この後、皮膚から過剰量のＭｅｔｖｉｘを除去した。３時間後のＰＰＩＸ形成は図８に見られ、炎症との関係は図９に見られる。ＰＰＩＸ濃度は、「パルス曝露」の２０〜４０分間に上昇することがわかるので、本発明者らは、この方法変更によって、有効性及び炎症に関する以下の（方法Ａの）調査において、最小「パルス曝露」時間として３０分間を選択した。結果は、図４、５、６及び７のカラム３に示されている。手順の変更は、治癒率に影響を与えずに、炎症（紅斑）を明らかに軽減する（図５）。疼痛レベルは変化しない。ＰＰＩＸ濃度は、Ｍｅｔｖｉｘへの従来の３時間曝露よりも明らかに低い（表１及び図８）。
方法
健常志願者
スカンジナビア人系統の健常男性２４人を研究に含めた（平均年齢３０歳、２０〜５１歳の範囲）。志願者の両方の前腕の内側において、処置部位を選択した。既製の柔軟なテンプレートを使用して、各処置部位を２×５cmサイズの４つの小さな部位（各部位間は少なくとも３cm）に分割した。皮膚病変を模倣するために、処置前に、遮蔽包帯によって、全ての部位を１０回テープストリッピングした（Tegaderm（商標）Roll, 3M, Glostrup, Denmark）。
健常志願者
スカンジナビア人系統の健常男性２４人を研究に含めた（平均年齢３０歳、２０〜５１歳の範囲）。志願者の両方の前腕の内側において、処置部位を選択した。既製の柔軟なテンプレートを使用して、各処置部位を２×５cmサイズの４つの小さな部位（各部位間は少なくとも３cm）に分割した。皮膚病変を模倣するために、処置前に、遮蔽包帯によって、全ての部位を１０回テープストリッピングした（Tegaderm（商標）Roll, 3M, Glostrup, Denmark）。
左前腕において、ビヒクル軟膏Ｍを処置部位に適用した。
右前腕において、過剰量の５−ＭＡＬ １６％（Metvix（登録商標）Photocure, Oslo, Norway）を４つの処置部位に適用した。遮光性遮蔽包帯によって、全ての部位を覆った。２０分後、第１の部位から包帯を除去し、過剰のクリームを軽く拭き取った。薄いガーゼ片及び遮光性包帯によって、この部位を再び覆った。さらに２０分後及び４０分後、同じ手順を第２及び第３の部位に行った。適用の１８０分後、５つの部位全てから５−ＭＡＬ及びビヒクルを除去し、最後の部位から過剰のクリームを軽く拭き取った。赤色光を全ての部位に照射した。９分間かけて３７J/cm2の全光線量を使用して、赤色ＬＥＤ光６３０nmピーク（Aktilite（商標）128; Photocure ASA, Oslo Norway）によって、照射を実施した。照射中及び照射後に、痛みを記録した。処置後の日々における痛みを記録するための特別な日記を志願者に配布した。処置後１日目、２日目、３日目及び８日目に、４回の経過観察来院を実施した。
ＰｐＩＸ蛍光
蛍光カメラ（Medeikonos AB, Gothenburg, Sweden）を使用して、５−ＭＡＬ誘導性ＰｐＩＸ蛍光を非侵襲的に示した。プログラムMatLab（登録商標）（MatLab（登録商標）, MathWorks, Natic, US）によって、写真からＰｐＩＸ蛍光の量を計算した。テープストリッピング及びクリーム適用（ベースライン）前に、並びに照射前後に、蛍光の量を測定した。
蛍光カメラ（Medeikonos AB, Gothenburg, Sweden）を使用して、５−ＭＡＬ誘導性ＰｐＩＸ蛍光を非侵襲的に示した。プログラムMatLab（登録商標）（MatLab（登録商標）, MathWorks, Natic, US）によって、写真からＰｐＩＸ蛍光の量を計算した。テープストリッピング及びクリーム適用（ベースライン）前に、並びに照射前後に、蛍光の量を測定した。
よって、光退色は、照射前後の写真から計算したＰｐＩＸ蛍光（ＡＵ）の差である。
紅斑及び色素沈着
炎症の指標として、紅斑を測定した。専門の評価者が紅斑を評価し、客観的に測定した。皮膚反射率計（Optimize Scientific 558, Chromo-Light, Espergaerde, Denmark）を使用して、紅斑及び色素沈着の客観的測定を実施した。処置前、照射直前、照射直後、及び４回の経過観察来院時に、紅斑％及び色素沈着％を測定した。
炎症の指標として、紅斑を測定した。専門の評価者が紅斑を評価し、客観的に測定した。皮膚反射率計（Optimize Scientific 558, Chromo-Light, Espergaerde, Denmark）を使用して、紅斑及び色素沈着の客観的測定を実施した。処置前、照射直前、照射直後、及び４回の経過観察来院時に、紅斑％及び色素沈着％を測定した。
疼痛スコア
志願者は、照射中には１分ごとに痛みをスコア化し、処置日の照射後には毎日１時間ごとに痛みを記録し、その後３日間は１日２回記録し、その後５日間は１日１回記録した。これらの日の異なる時点でＰＤＴを実施したので、評価の回数は、初日と３〜１１回異なっていた。０〜１０の数値スケール（０は痛みなしであり、１０は考えられる最悪の痛みである）を使用して、痛みを評価した。患者が異なる処置部位を容易に識別することができるようにするために、番号付けした前記部位の図を日記に加えた。
志願者は、照射中には１分ごとに痛みをスコア化し、処置日の照射後には毎日１時間ごとに痛みを記録し、その後３日間は１日２回記録し、その後５日間は１日１回記録した。これらの日の異なる時点でＰＤＴを実施したので、評価の回数は、初日と３〜１１回異なっていた。０〜１０の数値スケール（０は痛みなしであり、１０は考えられる最悪の痛みである）を使用して、痛みを評価した。患者が異なる処置部位を容易に識別することができるようにするために、番号付けした前記部位の図を日記に加えた。
無作為化
無作為化非盲検試験として研究を設計した。統計アドバイザーが無作為化を行った。処置期間のシークエンスは事前に定義されていたので、無作為化は、４つの処置部位のうちのどれが第１の部位であるかを決定したにすぎなかった。
無作為化非盲検試験として研究を設計した。統計アドバイザーが無作為化を行った。処置期間のシークエンスは事前に定義されていたので、無作為化は、４つの処置部位のうちのどれが第１の部位であるかを決定したにすぎなかった。
統計
文献のデータに基づいて、サンプルサイズを計算した。本発明者らは、最小臨床関連差を８．８％（以前に見出された１７．６％の５０％）に設定し、検出力０．８０及び有意水準０．０５を選択し、志願者２２人が含まれるべきである。
文献のデータに基づいて、サンプルサイズを計算した。本発明者らは、最小臨床関連差を８．８％（以前に見出された１７．６％の５０％）に設定し、検出力０．８０及び有意水準０．０５を選択し、志願者２２人が含まれるべきである。
全ての結果をペアしたので、処置部位間の疼痛スコア、紅斑％及び色素沈着％の差を確認するために、本発明者らは、ウィルコクソンの符号付き検定を使用した。全ての計算について、０．０５未満のｐ値を統計的有意とみなした。Windows用のPASW Statistics 19.0 (SPSS Inc, Chicago, Illinois, USA)を用いて、全ての分析を実施した。
Claims (15)
- 動物において光力学的療法（ＰＤＴ）によって光損傷皮膚を処置するのに使用するための光増感剤であって、皮膚の前処理、例えばダーマブレーション若しくはマイクロニードリングのような機械的前処理、又はピーリングのような化学的前処理の後に、前記動物の皮膚に適用すべきものである、光増感剤。
- ４分間〜４時間に含まれる期間、特に１５分間〜３時間に含まれる期間にわたって適用すべきものである、請求項１に記載の使用のための光増感剤。
- 短期間、特に５〜１２０分間に含まれる期間、好ましくは１５〜６０分間に含まれる期間、より好ましくは２０〜４０分間に含まれる期間、例えば２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４又は３５分間の期間にわたって適用すべきものである、請求項１又は２に記載の使用のための光増感剤。
- 動物において光力学的療法（ＰＤＴ）によって光損傷皮膚を処置するのに使用するための光増感剤であって、短期間、特に５〜１２０分間に含まれる期間、好ましくは１５〜６０分間に含まれる期間、より好ましくは２０〜４０分間に含まれる期間、例えば２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４又は３５分間の期間にわたって適用すべきものである、光増感剤。
- ＰＤＴに関連する副作用を予防又は軽減するための、請求項１〜４のいずれか一項に記載の使用のための光増感剤。
- 光力学的療法が、自然光源、特に太陽光によって活性化される光活性化を含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の使用のための光増感剤。
- 前記光力学的療法が、自然光源による０．５〜３時間の期間にわたる光活性化を含む、請求項６に記載の使用のための光増感剤。
- 前記ＰＤＴが、
ａ）前記動物の皮膚を前処理、例えば機械的前処理又は化学的前処理に供すること；
ｂ）５分間〜１２０分間に含まれる期間にわたって、前記光増感剤を含む組成物を前記動物に投与すること；及び
ｃ）０．５時間〜３時間の期間にわたって、自然光によって前記光増感剤を光活性化すること
を含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の使用のための光増感剤。 - 前記ＰＤＴが、
ａ）前記動物の皮膚を前処理、例えば機械的前処理又は化学的前処理、特にサンドペーパーによる前処理に供すること；
ｂ）約３０分間、例えば約２７、２８、２９、３０、３１、３２又は３０分間、好ましくは３０分間の期間にわたって、前記光増感剤を含む組成物を前記動物に投与すること；及び
ｃ）光増感剤を除去すること；及び
ｄ）２．５時間後に、少なくとも２時間の期間にわたって、自然光（natural ligh）によって前記光増感剤を光活性化すること
を含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の使用のための光増感剤。 - ５−ＡＬＡ、５−ＡＬＡ誘導体、５−ＭＡＬ、５−ＭＡＬ誘導体、及び一般式Ｉ：
Ｒ２ ２Ｎ−ＣＨ２ＣＯＣＨ２−ＣＨ２ＣＯ−ＯＲ１（Ｉ）
（式中：
Ｒ１は、置換されている又は置換されていない直鎖状、分岐状又は環状アルキル基（例えば、置換されている又は置換されていない直鎖状アルキル基）を表し；各Ｒ２は独立して、水素原子又は場合により置換されているアルキル基、例えばＲ１基を表す）によって包含される化合物；及びそれらの薬学的に許容し得る塩からなる群より選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の使用のための光増感剤。 - ５−ＡＬＡ又は５−メチルＡＬＡエステルである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の使用のための光増感剤。
- 前記光増感剤を含む組成物の前記動物への投与を、遮蔽ありで又は遮蔽なしで、より好ましくは遮蔽ありで行う、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の使用のための光増感剤。
- 皮膚の機械的前処理又は化学的前処理を行うためのデバイスと、光増感剤を含む組成物とを含む、キット。
- 適合サンドペーパーと、ＡＬＡ又はＡＬＡのエステル、例えばメチルＡＬＡエステル、ヘキシルＡＬＡエステル及びベンジルＡＬＡエステル、特にメチルＡＬＡエステルを含む組成物とを含む、請求項１３に記載のキット。
- サンスクリーンをさらに含む、請求項１３又は１４に記載のキット。
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| Theng | Photodynamic Therapy in the Asian Skin | |
| Kaminska et al. | for Malignant Skin Lesions | |
| Sarkar et al. | 15. Photodynamic therapy | |
| Jean-Baptiste et al. | Photodynamic Therapy | |
| Mikolajewska | Asta Juzeniene |
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