JP2021181419A - 含フッ素−３−メチルサリドマイド誘導体及び医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
【課題】酸化代謝耐性活性を持ち、ラセミ化を起こさないと想定される、サリドマイド３剤のフッ素化体を使用した医薬組成物の提供。【解決手段】構造式（１）および、その塩、又はその溶媒和物。（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３：Ｈ、Ｆ。Ｒ４：Ｈ、置換／非置換ヒドロキシ、アルコキシ、アシルなど。Ｘ：Ｈ、Ｆ、置換／非置換アミノ。Ｙ：Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ２。）【選択図】なし
Description
本発明は、サリドマイド３剤（サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド）の代謝耐性活性を持ち、かつラセミ化耐性を持つ、３−（４−アミノ−５−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２，６−ジオンおよびその誘導体、３−（４−アミノ−６−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２，６−ジオンおよびその誘導体、３−（４−アミノ−７−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２，６−ジオン及びその誘導体、４−アミノ−６−フルオロ−２−（３−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンおよびその誘導体、４−アミノ−７−フルオロ−２−（３−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンおよびその誘導体、４，６−ジフルオロ−２−（３−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンおよびその誘導体、４，７−ジフルオロ−２−（３−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンおよびその誘導体の製造法に関する。また、本発明は、当該サリドマイド誘導体を使用した医薬組成物に関する。
サリドマイドやその類縁体であるレナリドミド、ポマリドミド（以下、サリドマイド３剤と称す）は現在、抗多発性骨髄腫薬として重要な医薬品となっているが、サリドマイド３剤は妊婦が服用した際の胎児への催奇形性という副作用を持っている。サリドマイドにはR体とS体があり、BlashkeらによってR体は催眠鎮静作用をS体は催奇形性を持つことが報告されている（非特許文献１）。このR体とS体による作用の違いは半田らによる重水素化サリドマイドを用いた定量的な解析で明らかにされている（非特許文献２）。
しかし、安全と考えられているR体サリドマイドを使用しても生体内で容易にラセミ化するため、結局はR体とS体の混合物，即ちラセミ体になってしまうため，生理作用が複雑になり副作用を回避することは根本的に難しい。そこで、サリドマイドの不斉点の水素原子をメチル基に置換することによってラセミ化を防ぐことを事ができる。
また、サリドマイド３剤は体内で酸化酵素シトクロムＰ４５０ ２Ｃ１９によって容易に代謝され、それぞれの酸化代謝物であるヒドロキシ誘導体が生成するため、やはり本来のサリドマイド類が持つ生理作用が複雑になってくる（非特許文献３〜５）。そのうえ、酸化代謝物であるヒドロキシサリドマイド類がさらに生体内でシトクロムＰ４５０ ３Ａ４によってさらに酸化代謝され、ジヒドロキシサリドマイド類が生成し、より一層生理作用が複雑化し、催奇形性の原因の一つだと指摘されている（非特許文献６）。そこで、サリドマイド３剤の芳香環にある水素を生物等価体であるフッ素に変換したフルオロサリドマイド誘導体を合成することで、一連の酸化的代謝を防ぐことができる。
以上のことから、３位にメチル基、芳香環にある水素の少なくとも一つをフッ素で置換した含フッ素−３−メチルサリドマイド誘導体は、ラセミ化および酸化的代謝に対する耐性を持つため，副作用を抑えたサリドマイド３製剤として期待できる。
しかし、安全と考えられているR体サリドマイドを使用しても生体内で容易にラセミ化するため、結局はR体とS体の混合物，即ちラセミ体になってしまうため，生理作用が複雑になり副作用を回避することは根本的に難しい。そこで、サリドマイドの不斉点の水素原子をメチル基に置換することによってラセミ化を防ぐことを事ができる。
また、サリドマイド３剤は体内で酸化酵素シトクロムＰ４５０ ２Ｃ１９によって容易に代謝され、それぞれの酸化代謝物であるヒドロキシ誘導体が生成するため、やはり本来のサリドマイド類が持つ生理作用が複雑になってくる（非特許文献３〜５）。そのうえ、酸化代謝物であるヒドロキシサリドマイド類がさらに生体内でシトクロムＰ４５０ ３Ａ４によってさらに酸化代謝され、ジヒドロキシサリドマイド類が生成し、より一層生理作用が複雑化し、催奇形性の原因の一つだと指摘されている（非特許文献６）。そこで、サリドマイド３剤の芳香環にある水素を生物等価体であるフッ素に変換したフルオロサリドマイド誘導体を合成することで、一連の酸化的代謝を防ぐことができる。
以上のことから、３位にメチル基、芳香環にある水素の少なくとも一つをフッ素で置換した含フッ素−３−メチルサリドマイド誘導体は、ラセミ化および酸化的代謝に対する耐性を持つため，副作用を抑えたサリドマイド３製剤として期待できる。
Blaschke, G.; Kraft, H. P.; Fickentscher, K.; Kohler, F. Arzneim. Forsch. 1979, 29, 1640. Mori, T.; Ito, T.; Liu, S.; Ando, H.; Sakamoto, S.; Yamaguchi, Y.; Tokunaga, E.; Shibata, N.; Handa, H.; Hakoshima, T. Sci. Rep. 8, 1294, 2018. Chowdhury, G.; Shibata, N.; Yamazaki, H.; Guengerich, P. F.; Chem. Res. Toxicol. 2014, 27, 1, 147. Teo, S. K.; Sabourin, P. J.; O’Brein, K.; Kook, K. A.; Thomas, S. D. J. Biochem. Molecular Toxicology 2000, 14, 140. Noguchi, T.; Shinji, C.; Kobayashi, H.; Makishima, M.; Miyachi, H.; Hashimoto, Y. Biol. Pharm. Bull. 2005, 28, 563. Wani, T. H.; Chakrabarty, A.; Shibata, N.; Yamazaki, H.; Guengerich, F. P.; Chowdhury, G. Chem. Res. Toxicol. 2017, 30, 1622-1628.
解決しようとする問題は、これまで合成例が報告されていない、ラセミ化を起こさず酸化代謝耐性活性を持つと想定される、サリドマイド３剤の不斉点（３位）にメチル基を導入し、芳香族炭素の少なくとも一つの水素をフッ素に置き換えたサリドマイド製剤誘導体、すなわち、レナリドミドのフッ素化体である３−（４−アミノ−５−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２，６−ジオン、３−（４−アミノ−６−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２，６−ジオン、３−（４−アミノ−７−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２，６−ジオン、ポマリドミドのフッ素化体である４−アミノ−６−フルオロ−２−（３−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン、４−アミノ−７−フルオロ−２−（３−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン、サリドマイドのフッ素化体である４，６−ジフルオロ−２−（３−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンおよび４，７−ジフルオロ−２−（３−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンを製造することを目的とする。
本発明者らは芳香環にフッ素が導入された２−（ブロモメチル）−３−ニトロ安息香酸メチル誘導体に対して３−アミノ−３−メチルピペリジン−２，６−ジオン誘導体の付加、ニトロ基の還元を行うことにより、芳香環にフッ素が導入されたレナリドミド誘導体の開発に成功した。
また、本発明者らは芳香環にフッ素が導入された３−ニトロフタル酸無水物誘導体に対して３−アミノ−３−メチルピペリジン−２，６−ジオン誘導体の付加、ニトロ基の還元を行うことにより、芳香環にフッ素が導入されたポマリドミド誘導体の開発に成功した。
また、本発明者らは芳香環にフッ素が導入されたフタル酸誘導体に対して３−アミノ−３−メチルピペリジン−２，６−ジオン誘導体の付加を行うことにより、芳香環にフッ素が導入されたサリドマイド誘導体の開発に成功した。以下、本発明を詳細に説明する。
本明細書において、特に断らない限り、各用語は、次の意味を有する。ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を；アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシル基などの直鎖状または分岐鎖状のＣ１-１２アルキル基を；低級アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシル基などの直鎖状または分岐鎖状のＣ１-６アルキル基を；低級アルケニル基とは、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニルおよびヘキセニルなどのＣ２-６アルケニル基を；低級アルキニル基とは、エチニル、２−プロピニル、２−ブチニルなどのＣ２-６アルキニル基を；シクロアルキル基とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基を；アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシおよびオクチルオキシ基などの直鎖状または分岐鎖状のＣ１−１２アルキルオキシ基を；低級アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシ基などの直鎖状または分岐鎖状のＣ１-６アルキルオキシ基を；低級アルキルチオ基とは、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオおよびヘキシルチオ基などの直鎖状または分岐鎖状のＣ１-６アルキル−Ｓ−基を；低級アルコキシカルボニル基とは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルおよびヘキシルオキシカルボニル基などの直鎖状または分岐鎖状のＣ１-６アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を；アリール基とは、フェニル、ナフチル、インダニルおよびインデニル基を；アルアルキル基とは、ベンジル、ジフェニルメチル、トリチルおよびフェネチル基などのアルＣ１-６アルキル基を；アシル基とは、ホルミル基、アルキルカルボニル基およびアロイル基を；アルキルカルボニル基とは、アセチルおよびプロピオニルなどのＣ２-６アルキルカルボニル基を；アロイル基とは、ベンゾイルおよびナフチルカルボニル基などのアリールカルボニル基を；アシルオキシ基とは、アセチルオキシ、ピバロイルオキシ、フェニルアセチルオキシ、２−アミノ−３−メチルブタノイルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、ベンゾイルオキシおよび３−ピリジルカルボニルオキシなどのアシルオキシ基を；シリル基とは、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルを；アルキルスルホン酸エステルとは、トリフルオロメタンスルホニル、メタンスルホニルなどＣ１-６アルキルスルホニルを；アリールスルホン酸エステルとは、ベンゼンスルホニル、４−トルエンスルホニルを意味する。
R4で表される置換基は、通常のアミノ保護基として使用し得るすべての基を含むアミノ基の保護基が挙げられ、たとえば、トリクロロエトキシカルボニル、トリブロモエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｏ−ブロモベンジルオキシカルボニル、（モノ−，ジ−，トリ−）クロロアセチル、トリフルオロアセチル、フェニルアセチル、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ｔｅｒｔ−アミルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−（フェニルアゾ）ベンジルオキシカルボニル、２−フルフリルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、１，１−ジメチルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、フタロイル、スクシニル、アラニル、ロイシル、１−アダマンチルオキシカルボニルおよび８−キノリルオキシカルボニルなどのアシル基；ベンジル、ジフェニルメチルおよびトリチルなどの低級アルキル基；２−ニトロフェニルチオおよび２，４−ジニトロフェニルチオなどのアリールチオ基；メタンスルホニルおよびｐ−トルエンスルホニルなどのアルキル−もしくはアリールスルホニル基；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレンなどのジ−低級アルキルアミノ−低級アルキリデン基；ベンジリデン、２−ヒドロキシベンジリデン、２−ヒドロキシ−５−クロロベンジリデンおよび２−ヒドロキシ−１−ナフチルメチレンなどの低級アルキリデン基；３−ヒドロキシ−４−ピリジルメチレンなどの含窒素複素環式アルキリデン基；シクロヘキシリデン、２−エトキシカルボニルシクロヘキシリデン、２−エトキシカルボニルシクロペンチリデン、２−アセチルシクロヘキシリデンおよび３，３−ジメチル−５−オキシシクロヘキシリデンなどのシクロアルキリデン基；ジフェニルホスホリルおよびジベンジルホスホリルなどのジアリールもしくはジアル−低級アルキルホスホリル基；５−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１，３−ジオキソール−４−イル−メチルなどの含酸素複素環式アルキル基；並びにトリメチルシリルなどの置換シリル基などが挙げられる。
本発明の化合物に存在する不斉炭素は（Ｓ）又は（Ｒ）配置のいずれであってもよく、光学異性体又はジアステレオ異性体などの立体異性体はいずれも本発明の範囲に包含される。光学的に純粋な形態の異性体は本発明の好ましい態様である。また、立体異性体の任意の混合物、ラセミ体なども本発明の範囲に包含される。本発明の３−（４−アミノ−５−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２，６−ジオン、３−（４−アミノ−６−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２，６−ジオン、３−（４−アミノ−７−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２，６−ジオン、４−アミノ−６−フルオロ−２−（３−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン、４−アミノ−７−フルオロ−２−（３−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン、４，６−ジフルオロ−２−（３−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンおよび４，７−ジフルオロ−２−（３−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの誘導体は置換基の種類に応じて塩を形成する場合があり、また水和物又は溶媒和物として存在する場合もあるが、これらの物質はいずれも本発明の範囲に包含される。
R1、R2、R3はそれぞれ独立に水素もしくはフッ素の置換基を示すが、R1、R2、R3のうち少なくとも１つはフッ素原子である。また、R1、R2、R3の単一、複数またはすべてがフッ素原子である化合物は本発明の好ましい態様である。
即ち、本発明は下記に掲げる態様の発明を提供する。
項１．以下の一般式（１）で表される３−（４−アミノ−５−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２，６−ジオン、３−（４−アミノ−６−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２，６−ジオン、３−（４−アミノ−７−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２，６−ジオン、４−アミノ−６−フルオロ−２−（３−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン、４−アミノ−７−フルオロ−２−（３−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン、４，６−ジフルオロ−２−（３−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンおよび４，７−ジフルオロ−２−（３−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの誘導体、その塩、またはその溶媒和物。
（式中、R1、R2、R3は同一または異なって、水素原子、フッ素原子を意味するが、R1、R2、R3のうち少なくとも１つはフッ素原子である。式中、R4は水素原子または置換されていてもよいヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アシルオキシもしくはアルキル基を、それぞれ意味する。Xは水素原子、フッ素原子、置換基を有していてもよいアミノ基を意味する。式中、Yは−C(=O)−または−CH2−を意味する。）
項２．項１に記載の３−（４−アミノ−５−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２，６−ジオン、３−（４−アミノ−６−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２，６−ジオン、３−（４−アミノ−７−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２，６−ジオン、４−アミノ−６−フルオロ−２−（３−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン、４−アミノ−７−フルオロ−２−（３−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン、４，６−ジフルオロ−２−（３−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンおよび４，７−ジフルオロ−２−（３−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの誘導体、その塩、又はその溶媒和物を含む、医薬組成物。
項３．血液がんの治療に使用される、項２に記載の医薬組成物。
項４．血液がんが、多発性骨髄腫、骨髄異形性症候群、又は急性骨髄性白血病である、項３に記載の医薬組成物。
項１．以下の一般式（１）で表される３−（４−アミノ−５−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２，６−ジオン、３−（４−アミノ−６−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２，６−ジオン、３−（４−アミノ−７−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２，６−ジオン、４−アミノ−６−フルオロ−２−（３−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン、４−アミノ−７−フルオロ−２−（３−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン、４，６−ジフルオロ−２−（３−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンおよび４，７−ジフルオロ−２−（３−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの誘導体、その塩、またはその溶媒和物。
（式中、R1、R2、R3は同一または異なって、水素原子、フッ素原子を意味するが、R1、R2、R3のうち少なくとも１つはフッ素原子である。式中、R4は水素原子または置換されていてもよいヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アシルオキシもしくはアルキル基を、それぞれ意味する。Xは水素原子、フッ素原子、置換基を有していてもよいアミノ基を意味する。式中、Yは−C(=O)−または−CH2−を意味する。）
項２．項１に記載の３−（４−アミノ−５−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２，６−ジオン、３−（４−アミノ−６−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２，６−ジオン、３−（４−アミノ−７−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２，６−ジオン、４−アミノ−６−フルオロ−２−（３−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン、４−アミノ−７−フルオロ−２−（３−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン、４，６−ジフルオロ−２−（３−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンおよび４，７−ジフルオロ−２−（３−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの誘導体、その塩、又はその溶媒和物を含む、医薬組成物。
項３．血液がんの治療に使用される、項２に記載の医薬組成物。
項４．血液がんが、多発性骨髄腫、骨髄異形性症候群、又は急性骨髄性白血病である、項３に記載の医薬組成物。
一般式（１）の化合物は、例えば以下の方法によって製造することが出来る。
以下の一般式（２）
（式中、R1、R2、R3は同一または異なって、水素原子、フッ素原子を意味するが、R1、R2、R3のうち少なくとも１つはフッ素原子である。式中、Zは水素原子、フッ素原子、ニトロ基を意味する。）で表される２−（ブロモメチル）安息香酸メチル誘導体に３−アミノ−３−メチルピペリジン−２，６−ジオン誘導体を付加させた後に、Zがニトロ基である場合、必要に応じて還元剤で処理することによって製造することができる。
以下の一般式（２）
（式中、R1、R2、R3は同一または異なって、水素原子、フッ素原子を意味するが、R1、R2、R3のうち少なくとも１つはフッ素原子である。式中、Zは水素原子、フッ素原子、ニトロ基を意味する。）で表される２−（ブロモメチル）安息香酸メチル誘導体に３−アミノ−３−メチルピペリジン−２，６−ジオン誘導体を付加させた後に、Zがニトロ基である場合、必要に応じて還元剤で処理することによって製造することができる。
一般式（１）の化合物は、例えば以下の方法によって製造することが出来る。
以下の一般式（３）
（式中、R1、R2、R3は同一または異なって、水素原子、フッ素原子を意味するが、R1、R2、R3のうち少なくとも１つはフッ素原子である。式中、Zは水素原子、フッ素原子、ニトロ基を意味する。）で表されるフタル酸無水物誘導体に３−アミノ−３−メチルピペリジン−２，６−ジオン誘導体付加させた後に、Zがニトロ基である場合、必要に応じて還元剤で処理することによって製造することができる。
以下の一般式（３）
（式中、R1、R2、R3は同一または異なって、水素原子、フッ素原子を意味するが、R1、R2、R3のうち少なくとも１つはフッ素原子である。式中、Zは水素原子、フッ素原子、ニトロ基を意味する。）で表されるフタル酸無水物誘導体に３−アミノ−３−メチルピペリジン−２，６−ジオン誘導体付加させた後に、Zがニトロ基である場合、必要に応じて還元剤で処理することによって製造することができる。
一般式（１）の化合物は、例えば以下の方法によって製造することが出来る。
以下の一般式（４）
（式中、R1、R2、R3は同一または異なって、水素原子、フッ素原子を意味するが、R1、R2、R3のうち少なくとも１つはフッ素原子である。式中、Zは水素原子、フッ素原子、ニトロ基を意味する。）で表されるフタル酸誘導体に３−アミノ−３−メチルピペリジン−２，６−ジオン誘導体を付加させた後に、Zがニトロ基である場合、必要に応じて還元剤で処理することによって製造することができる。
以下の一般式（４）
（式中、R1、R2、R3は同一または異なって、水素原子、フッ素原子を意味するが、R1、R2、R3のうち少なくとも１つはフッ素原子である。式中、Zは水素原子、フッ素原子、ニトロ基を意味する。）で表されるフタル酸誘導体に３−アミノ−３−メチルピペリジン−２，６−ジオン誘導体を付加させた後に、Zがニトロ基である場合、必要に応じて還元剤で処理することによって製造することができる。
この製造法で使用されるニトロ基の還元法は鉄と塩化アンモニウム水溶液または塩酸を用いた手法（Ｂｅｃｈａｍｐ還元）、パラジウム／炭素、パラジウム／炭素エチレンジアミン複合体、パラジウム／フィブロン、パラジウム／ポリエチレンジアミン、水酸化パラジウム／炭素、オスミウム／炭素などの不均一系接触還元法などが挙げられるが、より好ましくはパラジウム／炭素、水酸化パラジウム／炭素を用いた手法が挙げられる。
この製造法で使用される３−アミノ−３−メチルピペリジン−２，６−ジオン誘導体の付加には３−アミノ−３−メチルピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩、３−アミノ−３−メチルピペリジン−２，６−ジオン臭素酸塩、３−アミノ−３−メチルピぺリジン−２−オンが挙げられるがより好ましくは３−アミノ−３−メチルピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩が挙げられる。また、溶媒にはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸、塩化メチレン、ジメチルスルホキシド、１，４−ジオキサンが挙げられるがより好ましくは酢酸またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが挙げられる。また、添加物としてはトリエチルアミン、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、ジイソプロピルアミン、炭酸カリウム、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファートが挙げられるがより好ましくはトリエチルアミン、酢酸カリウム、酢酸ナトリウムが挙げられる。
本発明によりサリドマイド３剤が直面している生体内での酸化酵素による酸化代謝、ラセミ化を阻止することが出来るため、サリドマイド３剤が持つ薬理活性の変化を防ぐことができる。また、フッ素の効果により薬物動態が改善されることが期待される。
本発明の化合物は、サリドマイド誘導体として新規に設計された化合物であり、下記、一般式（１）で示される３−（４−アミノ−５−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２，６−ジオン、３−（４−アミノ−６−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２，６−ジオン、３−（４−アミノ−７−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２，６−ジオン、４−アミノ−６−フルオロ−２−（３−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン、４−アミノ−７−フルオロ−２−（３−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン、４，６−ジフルオロ−２−（３−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンおよび４，７−ジフルオロ−２−（３−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの誘導体、その塩、又はその溶媒和物である。
（式中、R1、R2、R3は同一または異なって、水素原子、フッ素原子を意味するが、R1、R2、R3のうち少なくとも１つはフッ素原子である。式中、R4は水素原子または置換されていてもよいヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アシルオキシもしくはアルキル基を、それぞれ意味する。Xは水素原子、フッ素原子、置換基を有していてもよいアミノ基を意味する。式中、Yは−C(=O)−または−CH2−を意味する。）
（式中、R1、R2、R3は同一または異なって、水素原子、フッ素原子を意味するが、R1、R2、R3のうち少なくとも１つはフッ素原子である。式中、R4は水素原子または置換されていてもよいヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アシルオキシもしくはアルキル基を、それぞれ意味する。Xは水素原子、フッ素原子、置換基を有していてもよいアミノ基を意味する。式中、Yは−C(=O)−または−CH2−を意味する。）
２． 医薬組成物
本発明の医薬組成物は、３−（４−アミノ−５−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２，６−ジオン、３−（４−アミノ−６−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２，６−ジオン、３−（４−アミノ−７−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２，６−ジオン、４−アミノ−６−フルオロ−２−（３−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン、４−アミノ−７−フルオロ−２−（３−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン、４，６−ジフルオロ−２−（３−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンおよび４，７−ジフルオロ−２−（３−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの誘導体を含有することを特徴とする。
本発明の医薬組成物は、３−（４−アミノ−５−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２，６−ジオン、３−（４−アミノ−６−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２，６−ジオン、３−（４−アミノ−７−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２，６−ジオン、４−アミノ−６−フルオロ−２−（３−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン、４−アミノ−７−フルオロ−２−（３−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン、４，６−ジフルオロ−２−（３−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンおよび４，７−ジフルオロ−２−（３−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの誘導体を含有することを特徴とする。
本発明の医薬組成物における３−（４−アミノ−５−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２，６−ジオン、３−（４−アミノ−６−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２，６−ジオン、３−（４−アミノ−７−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２，６−ジオン、４−アミノ−６−フルオロ−２−（３−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン、４−アミノ−７−フルオロ−２−（３−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン、４，６−ジフルオロ−２−（３−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンおよび４，７−ジフルオロ−２−（３−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン誘導体の含有量は、剤型、投与経路、１回当たりの投与量等に応じて、適宜設定すればよい。
３−（４−アミノ−５−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２，６−ジオン、３−（４−アミノ−６−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２，６−ジオン、３−（４−アミノ−７−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２，６−ジオン、４−アミノ−６−フルオロ−２−（３−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン、４−アミノ−７−フルオロ−２−（３−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン、４，６−ジフルオロ−２−（３−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンおよび４，７−ジフルオロ−２−（３−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン誘導体は、血液がんに対して、免疫増強、血液がん細胞のアポトーシス誘導、血液がん細胞におけるＴＮＦ−α産生抑制等の効果を示すので、本発明の医薬組成物は、血液がんに対する抗腫瘍剤（血液がんの治療剤）として使用することができる。本発明の医薬組成物の適用対象となる血液がんとしては、例えば、多発性骨髄腫、骨髄異形性症候群、急性骨髄性白血病等が挙げられる。
以下に、実施例等に基づいて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。
次式により３−（５−フルオロ−４−ニトロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２，６−ジオンの合成を行う。
２−（ブロモメチル）−４−フルオロ−３−ニトロ安息香酸メチル３０３ ｍｇ（１．０３ｍｍｏｌ）、３−アミノ−３−メチルピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩２２５ ｍｇ（１．２３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．０ ｍＬに溶解させた後に、トリエチルアミン０．２０ｍＬ（１．４４ ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１４時間撹拌した。室温まで冷却したのちに、水と酢酸エチルを用いて抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、３−（４−アミノ−５−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２，６−ジオンを収量１７２ ｍｇ、収率５２％で得た。以下に、３−（５−フルオロ−４−ニトロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２，６−ジオンの化合物データを示す。
1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ (ppm) 10.94 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 8.4, 3.9 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 11.6, 8.5 Hz, 1H), 5.05 (dd, J = 35.8, 19.4 Hz, 2H), 2.82 - 2.52 (m, 3H), 2.02 - 1.88 (m, 1H), 1.72 (s, 3H).
19F NMR (282 MHz, DMSO- d6) δ (ppm) -113.6 (dd, J = 11.6, 3.4 Hz, 1F).
ESIMS calculated for C14H11FN3O5 ([M - H]-) 320.07, found 320.00
1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ (ppm) 10.94 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 8.4, 3.9 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 11.6, 8.5 Hz, 1H), 5.05 (dd, J = 35.8, 19.4 Hz, 2H), 2.82 - 2.52 (m, 3H), 2.02 - 1.88 (m, 1H), 1.72 (s, 3H).
19F NMR (282 MHz, DMSO- d6) δ (ppm) -113.6 (dd, J = 11.6, 3.4 Hz, 1F).
ESIMS calculated for C14H11FN3O5 ([M - H]-) 320.07, found 320.00
次式により３−（４−アミノ−５−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２，６−ジオンの合成を行う。
３−（５−フルオロ−４−ニトロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２，６−ジオン１００ ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３．９ ｍＬ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３．９ｍＬに溶解させ、反応溶液を脱気した。次に、水酸化パラジウム炭素１０ ｍｇを加え、反応容器内を水素で置換した。３時間撹拌したのちにのちに、反応溶液をろ過し、溶媒を減圧下留去することで３−（４−アミノ−５−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２，６−ジオンを収量６７ ｍｇ、収率７４％で得た。以下に３−（４−アミノ−５−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２，６−ジオンの化合物データを示す。
1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ (ppm) 10.87 (s, 1H), 7.14 (dd, J = 11.8, 8.2 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 8.0, 4.1 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 2.83 - 2.53 (m, 4H), 2.01 - 1.81 (m, 1H), 1.66 (s, 3H).
19F NMR (282 MHz, DMSO- d6) δ (ppm) -131.9 (dd, J = 11.6, 3.5 Hz, 1F).
ESIMS calculated for C14H13FN3O3 ([M - H]-) 290.09, found 290.05
1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ (ppm) 10.87 (s, 1H), 7.14 (dd, J = 11.8, 8.2 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 8.0, 4.1 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 2.83 - 2.53 (m, 4H), 2.01 - 1.81 (m, 1H), 1.66 (s, 3H).
19F NMR (282 MHz, DMSO- d6) δ (ppm) -131.9 (dd, J = 11.6, 3.5 Hz, 1F).
ESIMS calculated for C14H13FN3O3 ([M - H]-) 290.09, found 290.05
次式により３−（６−フルオロ−４−ニトロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２，６−ジオンの合成を行う。
２−（ブロモメチル）−５−フルオロ−３−ニトロ安息香酸メチル３００ ｍｇ（１．０３ｍｍｏｌ）と３−アミノ−３−メチルピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩１８４ ｍｇ（１．０３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．０ ｍＬに溶解させた後に、トリエチルアミン０．１７ｍＬ（１．２３ ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１０時間撹拌した。室温まで冷却したのちに、水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、３−（６−フルオロ−４−ニトロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２，６−ジオンを収量２７０ ｍｇ、収率７７％で得た。以下に３−（６−フルオロ−４−ニトロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２，６−ジオンの化合物データを示す。
1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ (ppm) 10.98 (s, 1H), 8.40 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 6.8, 2.2 Hz, 1H), 5.08 (dd, J = 40.4, 19.2 Hz, 2H), 2.84 - 2.54 (m, 3H), 2.01 - 1.93 (m, 1H), 1.75 (s, 3H).
19F NMR (282 MHz, DMSO- d6) δ (ppm) -109.3 (dd, J = 7.5 Hz, 1F).
ESIMS calculated for C14H11FN3O5 ([M - H]-) 320.07, found 320.00
1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ (ppm) 10.98 (s, 1H), 8.40 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 6.8, 2.2 Hz, 1H), 5.08 (dd, J = 40.4, 19.2 Hz, 2H), 2.84 - 2.54 (m, 3H), 2.01 - 1.93 (m, 1H), 1.75 (s, 3H).
19F NMR (282 MHz, DMSO- d6) δ (ppm) -109.3 (dd, J = 7.5 Hz, 1F).
ESIMS calculated for C14H11FN3O5 ([M - H]-) 320.07, found 320.00
次式により３−（４−アミノ−６−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２，６−ジオンの合成を行う。
３−（６−フルオロ−４−ニトロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２，６−ジオン１６６ ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン６．５ ｍＬに溶解させ、反応溶液を脱気した。次に、水酸化パラジウム炭素３６．３ ｍｇを加え、反応容器内を水素で置換した。４時間撹拌したのちに、反応溶液をろ過し、溶媒を減圧下留去することで３−（４−アミノ−６−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２，６−ジオンを収量２８ ｍｇ、収率１９％で得た。以下に３−（４−アミノ−６−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２，６−ジオンの化合物データを示す。
1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ (ppm) 10.89 (s, 1H), 6.58 - 6.47 (m, 2H), 5.84 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 2.83 - 2.54 (m, 3H), 1.96 - 1.82 (m, 1H), 1.66 (s, 3H).
19F NMR (282 MHz, DMSO- d6) δ (ppm) -113.6 (dd, J = 11.1, 7.6 Hz, 1F).
ESIMS calculated for C14H13FN3O3 ([M - H]-) 290.09, found 290.05
1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ (ppm) 10.89 (s, 1H), 6.58 - 6.47 (m, 2H), 5.84 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 2.83 - 2.54 (m, 3H), 1.96 - 1.82 (m, 1H), 1.66 (s, 3H).
19F NMR (282 MHz, DMSO- d6) δ (ppm) -113.6 (dd, J = 11.1, 7.6 Hz, 1F).
ESIMS calculated for C14H13FN3O3 ([M - H]-) 290.09, found 290.05
次式により６−フルオロ−２−（３−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−ニトロイソインドリン−１，３−ジオンの合成を行う。
５−フルオロ−３−ニトロフタル酸無水物３００ ｍｇ（１．４２ｍｍｏｌ）と３−アミノ−３−メチルピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩２５５ ｍｇ（１．４２ｍｍｏｌ）を酢酸４．７ ｍＬに溶解させた後に、酢酸カリウム４１８ｍｇ（４．２６ ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で１０時間撹拌した。室温まで冷却したのちに、水を加え酢酸エチルを用いて３回抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、６−フルオロ−２−（３−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−ニトロイソインドリン−１，３−ジオンを収量１６９ ｍｇ、収率３５％で得た。以下に６−フルオロ−２−（３−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−ニトロイソインドリン−１，３−ジオンの化合物データを示す。
1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ (ppm) 11.08 (s, 1H), 8.37 (dd, J = 8.6, 0.9 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 6.6, 1.3 Hz, 1H), 2.73 - 2.54 (m, 3H), 2.13 - 1.96 (m, 1H), 1.86 (s, 3H).
19F NMR (282 MHz, DMSO- d6) δ (ppm) -98.2 (dd, J = 7.5 Hz, 1F).
ESIMS calculated for C14H9FN3O6([M - H]-) 334.05, found 334.00
1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ (ppm) 11.08 (s, 1H), 8.37 (dd, J = 8.6, 0.9 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 6.6, 1.3 Hz, 1H), 2.73 - 2.54 (m, 3H), 2.13 - 1.96 (m, 1H), 1.86 (s, 3H).
19F NMR (282 MHz, DMSO- d6) δ (ppm) -98.2 (dd, J = 7.5 Hz, 1F).
ESIMS calculated for C14H9FN3O6([M - H]-) 334.05, found 334.00
次式により４−アミノ−６−フルオロ−２−（３−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−６−フルオロイソインドリン−１，３−ジオンの合成を行う。
６−フルオロ−２−（３−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−ニトロイソインドリン−１，３−ジオン９３ ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３．７ ｍＬ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３．７ｍＬに溶解させ、反応溶液を脱気した。次に、パラジウム炭素１０ ｍｇを加え、反応容器内を水素で置換した。１時間撹拌したのちにのちに、反応溶液をろ過し、溶媒を減圧下留去することで４−アミノ−６−フルオロ−２−（３−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−６−フルオロイソインドリン−１，３−ジオンを収量６４ ｍｇ、収率７６％で得た。以下に４−アミノ−６−フルオロ−２−（３−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−６−フルオロイソインドリン−１，３−ジオンの化合物データを示す。
1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ (ppm) 11.00 (s, 1H), 6.84 - 6.64 (m, 4H), 2.79 - 2.53 (m, 3H), 2.09 - 1.95 (m, 1H), 1.86 (s, 3H).
19F NMR (282 MHz, DMSO- d6) δ (ppm) -102.7 (dd, J = 11.1, 7.3 Hz, 1F).
ESIMS calculated for C14H11FN3O4 ([M - H]-) 304.07, found 304.05
1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ (ppm) 11.00 (s, 1H), 6.84 - 6.64 (m, 4H), 2.79 - 2.53 (m, 3H), 2.09 - 1.95 (m, 1H), 1.86 (s, 3H).
19F NMR (282 MHz, DMSO- d6) δ (ppm) -102.7 (dd, J = 11.1, 7.3 Hz, 1F).
ESIMS calculated for C14H11FN3O4 ([M - H]-) 304.07, found 304.05
次式により３−（７−フルオロ−４−ニトロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２，６−ジオンの合成を行う。
２−（ブロモメチル）−６−フルオロ−３−ニトロ安息香酸メチル６００ ｍｇ（２．０５ｍｍｏｌ）、３−アミノ−３−メチルピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩４４０ ｍｇ（２．４７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２．０５ ｍＬに溶解させた後に、トリエチルアミン０．４０ｍＬを加え、７０℃で２０時間撹拌した。室温まで冷却したのちに、水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、３−（７−フルオロ−４−ニトロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２，６−ジオンを収量２６６ ｍｇ、収率４０％で得た。以下に、３−（７−フルオロ−４−ニトロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２，６−ジオンの化合物データを示す。
1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ (ppm) 10.95 (s, 1H), 8.53 (dd, J = 9.0, 3.7 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.9 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 40.5, 19.9 Hz, 2H), 2.90 - 2.53 (m, 3H), 2.11 - 1.89 (m, 1H), 1.74 (s, 3H).
19F NMR (282 MHz, DMSO- d6) δ (ppm) -109.1 (dd, J = 8.5, 3.6 Hz, 1F).
ESIMS calculated for C14H11FN3O5 ([M - H]-) 320.07, found 320.00
1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ (ppm) 10.95 (s, 1H), 8.53 (dd, J = 9.0, 3.7 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.9 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 40.5, 19.9 Hz, 2H), 2.90 - 2.53 (m, 3H), 2.11 - 1.89 (m, 1H), 1.74 (s, 3H).
19F NMR (282 MHz, DMSO- d6) δ (ppm) -109.1 (dd, J = 8.5, 3.6 Hz, 1F).
ESIMS calculated for C14H11FN3O5 ([M - H]-) 320.07, found 320.00
次式により３−（４−アミノ−７−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２，６−ジオンの合成を行う。
３−（７−フルオロ−４−ニトロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２，６−ジオン１００ ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３．９ ｍＬ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３．９ｍＬに溶解させ、反応溶液を脱気した。次に、水酸化パラジウム炭素１０ ｍｇを加え、反応容器内を水素で置換した。３時間撹拌したのちにのちに、反応溶液をろ過し、溶媒を減圧下留去することで３−（４−アミノ−７−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２，６−ジオンを収量９１ ｍｇ、収率９７％で得た。以下に３−（４−アミノ−７−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２，６−ジオンの化合物データを示す。
1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ (ppm) 10.86 (s, 1H), 6.93 (dd, J = 9.1 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 8.4, 3.7 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 2.80 - 2.54 (m, 3H), 1.94 - 1.78 (m, 1H), 1.64 (s, 3H).
19F NMR (282 MHz, DMSO- d6) δ (ppm) -136.8 (dd, J = 9.3, 3.0 Hz, 1F).
ESIMS calculated for C14H13FN3O3 ([M - H]-) 290.09, found 290.05
1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ (ppm) 10.86 (s, 1H), 6.93 (dd, J = 9.1 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 8.4, 3.7 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 2.80 - 2.54 (m, 3H), 1.94 - 1.78 (m, 1H), 1.64 (s, 3H).
19F NMR (282 MHz, DMSO- d6) δ (ppm) -136.8 (dd, J = 9.3, 3.0 Hz, 1F).
ESIMS calculated for C14H13FN3O3 ([M - H]-) 290.09, found 290.05
次式により４−フルオロ−２−（３−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−７−ニトロイソインドリン−１，３−ジオンの合成を行う。
３−フルオロ−６−ニトロフタル酸無水物５０２ ｍｇ（２．３７ｍｍｏｌ）と３−アミノ−３−メチルピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩６３６ ｍｇ（３．５５ｍｍｏｌ）を酢酸９．５ ｍＬに溶解させた後に、酢酸ナトリウム５８．３ｍｇ（０．７１ ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で１１時間撹拌した。室温まで冷却したのちに、水を加え酢酸エチルを用いて３回抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４−フルオロ−２−（３−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−７−ニトロイソインドリン−１，３−ジオンを収量１４８ ｍｇ、収率１９％で得た。以下に４−フルオロ−２−（３−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−７−ニトロイソインドリン−１，３−ジオンの化合物データを示す。
1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ (ppm) 11.07 (s, 1H), 8.38 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.7 Hz, 1H), 2.74 - 2.54 (m, 3H), 2.13 - 1.98 (m, 1H), 1.85 (s, 3H).
19F NMR (282 MHz, DMSO- d6) δ (ppm) -109.4 (dd, J = 8.5, 3.3 Hz, 1F).
ESIMS calculated for C14H9FN3O6([M - H]-) 334.05, found 334.00
1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ (ppm) 11.07 (s, 1H), 8.38 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.7 Hz, 1H), 2.74 - 2.54 (m, 3H), 2.13 - 1.98 (m, 1H), 1.85 (s, 3H).
19F NMR (282 MHz, DMSO- d6) δ (ppm) -109.4 (dd, J = 8.5, 3.3 Hz, 1F).
ESIMS calculated for C14H9FN3O6([M - H]-) 334.05, found 334.00
次式により４−アミノ−７−フルオロ−２−（３−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの合成を行う。
４−フルオロ−２−（３−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−７−ニトロイソインドリン−１，３−ジオン３００ ｍｇ（０．８７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３０ ｍＬに溶解させ、反応溶液を脱気した。次に、パラジウム炭素１００ ｍｇを加え、反応容器内を水素で置換した。１０時間撹拌したのちにのちに、反応溶液をろ過し、溶媒を減圧下留去して得られた固体を塩化メチレンとメタノールで洗浄することで４−アミノ−７−フルオロ−２−（３−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンを収量１２０ ｍｇ、収率４４％で得た。以下に４−アミノ−７−フルオロ−２−（３−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの化合物データを示す。
1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ (ppm) 11.00 (s, 1H), 7.34 (dd, J = 9.2 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 9.2, 3.2 Hz, 1H), 6.48 (s, 2H), 2.78 - 2.54 (m, 3H), 2.11 - 1.93 (m, 1H), 1.85 (s, 3H).
19F NMR (282 MHz, DMSO- d6) δ (ppm) -130.3 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1F).
ESIMS calculated for C14H11FN3O4 ([M - H]-) 304.07, found 304.05
1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ (ppm) 11.00 (s, 1H), 7.34 (dd, J = 9.2 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 9.2, 3.2 Hz, 1H), 6.48 (s, 2H), 2.78 - 2.54 (m, 3H), 2.11 - 1.93 (m, 1H), 1.85 (s, 3H).
19F NMR (282 MHz, DMSO- d6) δ (ppm) -130.3 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1F).
ESIMS calculated for C14H11FN3O4 ([M - H]-) 304.07, found 304.05
次式により４，６−ジフルオロ−２−（３−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの合成を行う。
試験管に３−アミノ−３−メチルピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩９５．５ ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．２０ ｍＬ（１．４４ｍｍｏｌ）を入れ、室温で３時間撹拌したのちに３，５−ジフルオロフタル酸６９．９ ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）および酢酸１．５ ｍＬを加えた。反応溶液を５時間還流させた後に室温まで冷却し、氷を加えた。生じた沈殿物をろ取し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４，６−ジフルオロ−２−（３−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンを収量６５ ｍｇ、収率６３％で得た。以下に４，６−ジフルオロ−２−（３−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの化合物データを示す。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.88 (s, 1H), 7.38 (dd, J = 6.2, 1.3 Hz, 1H), 7.13 (ddd, J = 8.9, 1.3 Hz, 1H), 2.85 - 2.65 (m, 3H), 2.18 - 2.08 (m, J = 12.2 Hz, 1H), 2.06 (s, 3H).
19F NMR (282 MHz, CDCl3) δ (ppm) -95.5 - -95.7 (m, 1F), -107.78 (dd, J= 13.1, 8.6 Hz, 1F).
ESIMS calculated for C14H9F2N2O4([M - H]-) 307.05, found 307.00
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.88 (s, 1H), 7.38 (dd, J = 6.2, 1.3 Hz, 1H), 7.13 (ddd, J = 8.9, 1.3 Hz, 1H), 2.85 - 2.65 (m, 3H), 2.18 - 2.08 (m, J = 12.2 Hz, 1H), 2.06 (s, 3H).
19F NMR (282 MHz, CDCl3) δ (ppm) -95.5 - -95.7 (m, 1F), -107.78 (dd, J= 13.1, 8.6 Hz, 1F).
ESIMS calculated for C14H9F2N2O4([M - H]-) 307.05, found 307.00
次式により４，７−ジフルオロ−２−（３−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの合成を行う。
３，６−ジフルオロフタル酸無水物２２１ ｍｇ（１．２ ｍｍｏｌ）の酢酸４．０ ｍＬ溶液に３−アミノ−３−メチルピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩２１４ ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム１０８ ｍｇ（１．３２ ｍｍｏｌ）を加え、還流し１５時間撹拌した。室温まで冷却したのちに氷水を反応溶液に加え、生成した沈殿物をろ取し、水で洗浄した。得られた固体をメタノールで再結晶を行うことで４，７−ジフルオロ−２−（３−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンを収量２０８ｍｇ、収率５９％で得た。以下に４，７−ジフルオロ−２−（３−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの化合物データを示す。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.86 (s, 1H), 7.41 (dd, J = 5.4 Hz, 2H), 2.80 - 2.68 (m, 3H), 2.20 - 2.08 (m, 1H), 2.06 (s, 3H).
19F NMR (282 MHz, CDCl3) δ (ppm) -117.7 (dd, J = 5.1 Hz, 2F).
ESIMS calculated for C14H9F2N2O4([M - H]-) 307.05, found 307.00
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.86 (s, 1H), 7.41 (dd, J = 5.4 Hz, 2H), 2.80 - 2.68 (m, 3H), 2.20 - 2.08 (m, 1H), 2.06 (s, 3H).
19F NMR (282 MHz, CDCl3) δ (ppm) -117.7 (dd, J = 5.1 Hz, 2F).
ESIMS calculated for C14H9F2N2O4([M - H]-) 307.05, found 307.00
Claims (4)
- 下記構造式（１）で表される３−（４−アミノ−５−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２，６−ジオン、３−（４−アミノ−６−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２，６−ジオン、３−（４−アミノ−７−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２，６−ジオン、４−アミノ−６−フルオロ−２−（３−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン、４−アミノ−７−フルオロ−２−（３−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン、４，６−ジフルオロ−２−（３−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンおよび４，７−ジフルオロ−２−（３−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン、その塩、又はその溶媒和物。
（式中、R1、R2、R3は同一または異なって、水素原子、フッ素原子を意味するが、R1、R2、R3のうち少なくとも１つはフッ素原子である。式中、R4は水素原子または置換されていてもよいヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アシルオキシもしくはアルキル基を、それぞれ意味する。Xは水素原子、フッ素原子、置換基を有していてもよいアミノ基を意味する。式中、Yは−C(=O)−または−CH2−を意味する。） - 請求項１に記載の３−（４−アミノ−５−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２，６−ジオン、３−（４−アミノ−６−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２，６−ジオン、３−（４−アミノ−７−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２，６−ジオン、４−アミノ−６−フルオロ−２−（３−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン、４−アミノ−７−フルオロ−２−（３−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン、４，６−ジフルオロ−２−（３−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンおよび４，７−ジフルオロ−２−（３−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン誘導体、その塩、又はその溶媒和物を含む、医薬組成物。
- 血液がんの治療に使用される、請求項２に記載の医薬組成物。
- 血液がんが、多発性骨髄腫、骨髄異形性症候群、又は急性骨髄性白血病である、請求項 ３に記載の医薬組成物。
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2023074780A1 (ja) * | 2021-10-27 | 2023-05-04 | 国立大学法人愛媛大学 | 治療薬組成物 |
| WO2024035626A1 (en) * | 2022-08-11 | 2024-02-15 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Halophthalimide compounds and methods of use against tbi, inflammatory disorder, autoimmune disorder, neurodegenerative disease or viral infection |
-
2020
- 2020-05-20 JP JP2020088061A patent/JP2021181419A/ja active Pending
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| WO2024035626A1 (en) * | 2022-08-11 | 2024-02-15 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Halophthalimide compounds and methods of use against tbi, inflammatory disorder, autoimmune disorder, neurodegenerative disease or viral infection |
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