JP2021181400A - Method for producing calcium phosphate sintered compact particle - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、新規なリン酸カルシウム焼結体粒子、その製造方法及びその用途に関する。 The present invention relates to novel calcium phosphate sintered body particles, a method for producing the same, and an application thereof.
ハイドロキシアパタイト(HAp)は、高い生体親和性を示すことが知られており、バイオマテリアルをはじめとする様々な分野で活用されている。 Hydroxyapatite (HAp) is known to exhibit high biocompatibility and is used in various fields including biomaterials.
ところで、当該HApを生体材料に用いる場合、生体内での溶解性や分解性を低減させるため、高温で焼成させて高結晶化度のハイドロキシアパタイト粒子(セラミック粒子)を作成することが提案されている。但し、この焼結の際にハイドロキシアパタイト(HAp)粒子(一次粒子)間の融着により結合が生じ、一次粒子が結合した不定形な二次粒子となり、分散性及び比表面積が低下してしまうという問題点があった。 By the way, when the HAp is used as a biomaterial, it has been proposed to bake it at a high temperature to produce hydroxyapatite particles (ceramic particles) having a high crystallinity in order to reduce the solubility and decomposability in the living body. There is. However, during this sintering, bonding occurs due to fusion between hydroxyapatite (HAp) particles (primary particles), and the primary particles become amorphous secondary particles bonded to each other, resulting in a decrease in dispersibility and specific surface area. There was a problem.
そこで、先行特許文献1には、焼結前のセラミック原料からなる一次粒子の粒子間に融着防止剤が介在するように混合して混合粒子とし、当該混合粒子を焼結し、当該焼成後に融着防止剤を洗い流す製法が提案されている。当該製法によれば、結晶化度が高く且つ粒子径が小さいセラミック粒子群を得ることが可能となる。 Therefore, in Prior Patent Document 1, the primary particles made of the ceramic raw material before sintering are mixed so as to intervene between the particles of the primary particles to form mixed particles, and the mixed particles are sintered and after the firing. A manufacturing method for washing away the anti-fusing agent has been proposed. According to this production method, it is possible to obtain a ceramic particle group having a high crystallinity and a small particle size.
しかしながら、本発明者らは、当該製法により得られたセラミック粒子群には、炭酸カルシウムの結晶相が含まれている知見を得た。用途、特に生体内に導入される医療機器にリン酸カルシウムを用いる際には、生体親和性発現、溶解性変化の観点より好ましくない事象が生じ得る。更には、リン酸カルシウムは、エンドトキシンを積極的に吸着する性質があり、製造過程において洗浄に使用する水、容器等にわずかに含まれるエンドトキシンの吸着は避けがたい。一方で、エンドトキシンは発熱物質として知られており、当該リン酸カルシウムを生体内導入用医療材料(例えばDDS)として用いる場合には、当該吸着されたエンドトキシンを除去する必要がある。そのため、300℃程度で加熱処理を行い、当該吸着されたエンドトキシンを分解する。しかしながら、この際、本発明者らは、当該加熱処理を行うと、元々の粒径が倍以上となるという知見を得た。特に、より微小な粒径が求められる用途にリン酸カルシウム焼成体を用いる際には、このような粒径増大は好ましくない事象である。よって、本発明は、使用態様に拘わらず、炭酸カルシウムに起因する生体親和性低下や溶解性変化が極力抑制され、且つ、より小さい粒径のリン酸カルシウム焼結体粒子群を提供することを課題とする。 However, the present inventors have obtained the finding that the ceramic particle group obtained by the production method contains a crystal phase of calcium carbonate. When calcium phosphate is used for applications, especially for medical devices introduced into a living body, unfavorable events may occur from the viewpoint of expressing biocompatibility and changing solubility. Furthermore, calcium phosphate has the property of actively adsorbing endotoxin, and it is unavoidable to adsorb endotoxin slightly contained in water, containers, etc. used for washing in the manufacturing process. On the other hand, endotoxin is known as a pyrogen, and when the calcium phosphate is used as a medical material for introduction into a living body (for example, DDS), it is necessary to remove the adsorbed endotoxin. Therefore, heat treatment is performed at about 300 ° C. to decompose the adsorbed endotoxin. However, at this time, the present inventors have obtained the finding that the original particle size is more than doubled when the heat treatment is performed. In particular, when a calcined calcium phosphate body is used for an application in which a finer particle size is required, such an increase in particle size is an unfavorable event. Therefore, it is an object of the present invention to provide a calcium phosphate sintered body particle group having a smaller particle size while suppressing a decrease in biocompatibility and a change in solubility caused by calcium carbonate as much as possible regardless of the mode of use. do.
ところで、特許文献1では、融着防止剤として、側鎖にカルボキシル基、硫酸基、スルホン酸基、リン酸基、ホスホン酸基又はアミノ基のいずれかを有する高分子化合物が使用可能であることが記載されており、具体的な化合物として、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリグルタミン酸、エチレンスルホン酸、ポリメタクリル酸アルキルスルホン酸エステル、ポリアクリロイルアミノメチルホスホン酸、ポリペプチドが挙げられている。これを踏まえ、本発明者らは、炭酸カルシウム生成の原因が、融着防止剤として用いた高分子化合物の分解物である炭酸であると推定した。よって、本発明者は、融着防止剤を使用することなく、結晶化度が高く且つ粒子径が小さいリン酸カルシウム焼結体粒子群を得る手法を検討し、本発明を完成するに至った。 By the way, in Patent Document 1, a polymer compound having any one of a carboxyl group, a sulfate group, a sulfonic acid group, a phosphoric acid group, a phosphonic acid group or an amino group can be used as a fusion inhibitor. As specific compounds, polyacrylic acid, polymethacrylic acid, polyglutamic acid, ethylene sulfonic acid, polymethacrylic acid alkyl sulfonic acid ester, polyacryloylaminomethylphosphonic acid, and polypeptides are mentioned. Based on this, the present inventors presume that the cause of calcium carbonate production is carbonic acid, which is a decomposition product of the polymer compound used as the anti-fusing agent. Therefore, the present inventor has studied a method for obtaining a calcium phosphate sintered body particle group having a high crystallinity and a small particle size without using an anti-fusion agent, and has completed the present invention.
本発明は、略球状のセラミック粒子からなるセラミック粒子群であって、
前記セラミック粒子の粒子径が、10nm〜700nmの範囲内で、且つ前記セラミック粒子群の粒子径の変動係数が、20%以下であり、
前記セラミック粒子が、リン酸カルシウム焼結体粒子であり、且つ、
前記セラミック粒子群が炭酸カルシウムを実質的に含有しないことを特徴とするセラミック粒子群である。ここで、本特許請求の範囲及び本明細書における「実質的に炭酸カルシウムを含有しない」とは、X線回折を行なった場合に炭酸カルシウムが検出限界以下{具体的には、炭酸カルシウム(式量:100.09)/ハイドロキシアパタイト(式量:1004.62)=0.1/99.9(式量換算比)以下}であり、且つ、医薬部外品原料規格2006(ヒドロキシアパタイト)に準じて試験した際、気泡発生量が0.25mL以下であることをいう。
本発明は、略球状のセラミック粒子からなるセラミック粒子群であって、
単結晶からなる一次粒子、もしくは前記単結晶からなる一次粒子がイオン的相互作用にて集合化した粒子塊を単結晶一次粒子とすると、
前記セラミック粒子群に含まれる単結晶一次粒子の割合が過半数を占め、
上記セラミック粒子が、リン酸カルシウム焼結体粒子であり、且つ、
前記セラミック粒子群が炭酸カルシウムを実質的に含有しないことを特徴とするセラミック粒子群である。
ここで、上記セラミック粒子の粒子径が、10nm〜700nmの範囲内であってもよい。
また、上記セラミック粒子群の粒子径の変動係数が20%以下であってもよい。
本発明は、ロッド状のセラミック粒子からなるセラミック粒子群であって、
前記セラミック粒子の粒子径が、短軸の最大直径が50nm〜5μm、長軸が75nm〜10μmであり、c軸方向に成長し、結晶のアスペクト比(c軸長/a軸長)が、1〜30であり、先端角が斜角面を有する截頭形柱状構造のセラミック粒子であって、
前記セラミック粒子が、リン酸カルシウム焼結体粒子であり、且つ、
前記セラミック粒子群が炭酸カルシウムを実質的に含有しないことを特徴とするセラミック粒子群である。
ここで、上記セラミック粒子が、ハイドロキシアパタイト焼結体粒子であってもよい。
また、前記セラミック粒子群が水洗浄されたものであり、
前記水洗浄後の前記セラミック粒子群の粒子径を基準としたとき、前記水洗浄後に空気中常圧下にて300℃で加熱した際の粒子径の変化率が±20%であってもよい。
本発明は、前記セラミック粒子群を用いて得られたものであることを特徴とする生体内導入用医療材料である。
本発明は、前記生体内導入用医療材料を一材料として得られた医療機器である。
本発明は、粒子状のセラミック粒子からなるセラミック粒子群の製造方法において、
焼結前のセラミック原料である一次粒子を含有する水系媒体を凍結して凍結体を得た後に当該凍結体を解凍させて解凍体を得る前工程と、
前記解凍体から前記水系媒体を除去して得られた前記一次粒子を焼成する焼成工程と、
前記焼成工程により得られた焼成体を粉砕して前記セラミック粒子群を得る粉砕工程と
を含み、
前記セラミック粒子が、リン酸カルシウム焼結体粒子である
ことを特徴とするセラミック粒子群の製造方法である。
ここで、前記粒子状が、略球状又は略ロッド状であってもよい。
また、上記セラミック粒子が、ハイドロキシアパタイト焼結体粒子であってもよい。
また、前記セラミック粒子群が生体内導入用医療材料であってもよい。
また、前記セラミック粒子群が医療機器用であってもよい。
The present invention is a group of ceramic particles composed of substantially spherical ceramic particles.
The particle size of the ceramic particles is in the range of 10 nm to 700 nm, and the coefficient of variation of the particle size of the ceramic particle group is 20% or less.
The ceramic particles are calcium phosphate sintered body particles, and the ceramic particles are
The ceramic particle group is characterized in that it does not substantially contain calcium carbonate. Here, the scope of the present patent claim and "substantially containing no calcium carbonate" in the present specification mean that calcium carbonate is below the detection limit when X-ray diffraction is performed {specifically, calcium carbonate (formula). Amount: 100.09) / hydroxyapatite (formula: 1004.62) = 0.1 / 99.9 (formula conversion ratio) or less}, and according to the pharmaceutical non-medicinal product raw material standard 2006 (hydroxyapatite) It means that the amount of bubbles generated is 0.25 mL or less when tested in accordance with the above.
The present invention is a group of ceramic particles composed of substantially spherical ceramic particles.
When a single crystal primary particle or a particle mass obtained by assembling the single crystal primary particles by ionic interaction is defined as a single crystal primary particle.
The ratio of single crystal primary particles contained in the ceramic particle group occupies the majority,
The ceramic particles are calcium phosphate sintered body particles, and the ceramic particles are
The ceramic particle group is characterized in that it does not substantially contain calcium carbonate.
Here, the particle size of the ceramic particles may be in the range of 10 nm to 700 nm.
Further, the coefficient of variation of the particle size of the ceramic particle group may be 20% or less.
The present invention is a group of ceramic particles composed of rod-shaped ceramic particles.
The ceramic particles have a maximum diameter of 50 nm to 5 μm on the minor axis and 75 nm to 10 μm on the major axis, grow in the c-axis direction, and have a crystal aspect ratio (c-axis length / a-axis length) of 1. It is a ceramic particle having a vertical columnar structure having a tip angle of about 30 and having an oblique surface.
The ceramic particles are calcium phosphate sintered body particles, and the ceramic particles are
The ceramic particle group is characterized in that it does not substantially contain calcium carbonate.
Here, the ceramic particles may be hydroxyapatite sintered body particles.
In addition, the ceramic particles were washed with water.
When the particle size of the ceramic particles after washing with water is used as a reference, the rate of change in the particle size when heated at 300 ° C. under normal pressure in air after washing with water may be ± 20%.
The present invention is a medical material for introduction into a living body, which is obtained by using the ceramic particle group.
The present invention is a medical device obtained by using the medical material for introduction into a living body as one material.
The present invention relates to a method for producing a group of ceramic particles composed of particulate ceramic particles.
A pre-process in which an aqueous medium containing primary particles, which is a ceramic raw material before sintering, is frozen to obtain a frozen body, and then the frozen body is thawed to obtain a thawed body.
A firing step of firing the primary particles obtained by removing the aqueous medium from the thawed body, and
Including a crushing step of crushing the fired body obtained by the firing step to obtain the ceramic particle group.
A method for producing a group of ceramic particles, wherein the ceramic particles are calcium phosphate sintered body particles.
Here, the particle shape may be a substantially spherical shape or a substantially rod shape.
Further, the ceramic particles may be hydroxyapatite sintered body particles.
Further, the ceramic particle group may be a medical material for introduction into a living body.
Further, the ceramic particle group may be used for medical devices.
本発明によれば、炭酸カルシウムの結晶相が混入しない、結晶性が高く且つ粒子径が小さいセラミック粒子群を提供することが可能となる。更に、理由は定かでないが、本発明に係るリン酸カルシウム焼成体は、エンドトキシンを除去するために300℃にて加熱しても、殆ど粒径が変化しない。よって、本発明によれば、より小さい粒径のリン酸カルシウム焼結体粒子群を得ることが可能となる。 According to the present invention, it is possible to provide a ceramic particle group having high crystallinity and a small particle size without mixing the crystal phase of calcium carbonate. Further, for unknown reasons, the calcined calcium phosphate according to the present invention has almost no change in particle size even when heated at 300 ° C. for removing endotoxin. Therefore, according to the present invention, it is possible to obtain a group of calcium phosphate sintered body particles having a smaller particle size.
以下、本発明に係るリン酸カルシウム粒子群の製造方法を説明し、次いで、当該製造方法により得られたセラミック粒子群を説明し、次いで、当該セラミック粒子群の用途について説明する。 Hereinafter, the method for producing the calcium phosphate particle group according to the present invention will be described, then the ceramic particle group obtained by the production method will be described, and then the use of the ceramic particle group will be described.
≪1.セラミック粒子群の製造方法≫
<1−1.原料>
焼成前のセラミック原料であるリン酸カルシウム(CaP)としては、具体例として、ハイドロキシアパタイト(Ca10(PO4)6(OH)2)、リン酸三カルシウム(Ca3(PO4)2)、メタリン酸カルシウム(Ca(PO3)2)、Ca10(PO4)6F2、Ca10(PO4)6Cl2等が挙げられる。ここで、当該リン酸カルシウム(CaP)は、湿式法や、乾式法、加水分解法、水熱法等の公知の製造方法によって、人工的に製造されたものであってもよく、また、骨、歯等から得られる天然由来のものであってもよい。
≪1. Manufacturing method of ceramic particles ≫
<1-1. Raw materials>
Specific examples of calcium phosphate (CaP) as a ceramic raw material before firing include hydroxyapatite (Ca 10 (PO 4 ) 6 (OH) 2 ), tricalcium phosphate (Ca 3 (PO 4 ) 2 ), and calcium metaphosphate. (Ca (PO 3 ) 2 ), Ca 10 (PO 4 ) 6 F 2 , Ca 10 (PO 4 ) 6 Cl 2 and the like can be mentioned. Here, the calcium phosphate (CaP) may be artificially produced by a known production method such as a wet method, a dry method, a hydrolysis method, a hydrothermal method, or the like, and bones and teeth. It may be of natural origin obtained from the above.
<1−2.プロセス>
(1−1.一次粒子生成工程)
<1-2. Process>
(1-1. Primary particle generation step)
・略球状セラミック粒子の一次粒子生成工程
まず、「一次粒子」とは、セラミック粒子群の製造工程の焼結前に、セラミック原料{リン酸カルシウム(CaP)、ハイドロキシアパタイト(HAp)等}によって形成された粒子のことを意味する。即ち、セラミック粒子の製造工程において、初めて形成された粒子のことを意味する。また狭義には単結晶粒子のことを意味する。尚、特許請求の範囲及び明細書において「一次粒子」とは、非晶質(アモルファス)、低結晶性の状態のもの、及びその後に焼結を行なった焼結体の状態のものをも含む意味である。これに対して「二次粒子」とは、複数の「一次粒子」同士が、融着等の物理的結合、Van der Waals力や静電的相互作用又は共有結合等の化学的結合によって、結合して形成された状態の粒子を意味する。特に一次粒子同士の結合の個数、結合後の形状等は限定されるものではなく、2つ以上の一次粒子が結合したもの全てを意味する。また、特に「単結晶一次粒子」とは、セラミック原料の単結晶からなる一次粒子、もしくは前記単結晶からなる一次粒子がイオン的相互作用にて集合化した粒子塊を意味する。尚、前記「イオン的相互作用にて集合化した粒子塊」とは、水もしくは有機溶媒を含む媒体にて分散させた場合にイオン的相互作用で自己集合する粒子塊であって、焼結により粒子間が溶融して多結晶化した二次粒子を含まないものである。
-Primary particle generation step of substantially spherical ceramic particles First, "primary particles" were formed of ceramic raw materials {calcium phosphate (CaP), hydroxyapatite (HAp), etc.} before sintering in the manufacturing process of the ceramic particle group. It means particles. That is, it means the particles formed for the first time in the process of manufacturing ceramic particles. In a narrow sense, it means single crystal particles. In the claims and the specification, the "primary particles" include those in an amorphous state, those in a low crystallinity state, and those in a sintered body state obtained by sintering thereafter. It means. On the other hand, the "secondary particle" means that a plurality of "primary particles" are bonded to each other by a physical bond such as fusion, a Van der Waals force, an electrostatic interaction, or a chemical bond such as a covalent bond. It means the particles in the state formed by the above. In particular, the number of bonds between the primary particles, the shape after the bonds, and the like are not limited, and mean all the particles in which two or more primary particles are bonded. Further, in particular, the "single crystal primary particle" means a primary particle made of a single crystal of a ceramic raw material or a particle mass in which the primary particles made of the single crystal are aggregated by ionic interaction. The "particle mass aggregated by ionic interaction" is a particle mass that self-assembles by ionic interaction when dispersed in a medium containing water or an organic solvent, and is obtained by sintering. It does not contain secondary particles that are polycrystallized by melting between the particles.
当該一次粒子生成工程は、それ自体公知であり、上記一次粒子を生成することができる工程であれば特に限定されるものではなく、製造するセラミックの原料により適宜選択の上、採用すればよい。例えば、常温下において水酸化カルシウムスラリーにリン酸を滴下すれば、リン酸カルシウム(CaP)の粒子が沈殿する。 The primary particle generation step is known in itself and is not particularly limited as long as it is a step capable of producing the primary particles, and may be appropriately selected and adopted depending on the raw material of the ceramic to be produced. For example, if phosphoric acid is dropped onto a calcium hydroxide slurry at room temperature, particles of calcium phosphate (CaP) precipitate.
本発明に係るセラミック粒子群の製造方法は、上記の一次粒子生成工程によって生成した一次粒子からなる一次粒子群を、融着等を防止しながら焼結してセラミック粒子群を製造するものである。よって、当該一次粒子生成工程によって生成された一次粒子の状態(粒子径、粒度分布)が、最終生産物であるセラミック粒子の状態(粒子径、粒度分布)にそのまま反映される。したがって、粒子径が微細(ナノメートルサイズ)で且つ粒子径が均一な(粒度分布が狭い)セラミック粒子群を製造しようとする場合においては、当該一次粒子生成工程において粒子径が微細(ナノメートルサイズ)で且つ粒子径が均一な(粒度分布が狭い)一次粒子群を生成しておく必要がある。 The method for producing a ceramic particle group according to the present invention is to produce a ceramic particle group by sintering a primary particle group composed of primary particles generated by the above primary particle generation step while preventing fusion and the like. .. Therefore, the state of the primary particles (particle size, particle size distribution) generated by the primary particle generation step is directly reflected in the state of the ceramic particles (particle size, particle size distribution) which is the final product. Therefore, in the case of producing a ceramic particle group having a fine particle size (nanometer size) and a uniform particle size (narrow particle size distribution), the particle size is fine (nanometer size) in the primary particle generation step. ) And the particle size is uniform (the particle size distribution is narrow), it is necessary to generate a primary particle group.
かかる場合の好ましい一次粒子の粒子径(平均粒子径及び粒度分布)としては、10nm〜500nmが好ましく、15nm〜450nmが更に好ましく、20nm〜400nmが最も好ましい。また、一次粒子からなる一次粒子群の粒子径の変動係数が、20%以下であることが好ましく、18%以下であることがさらに好ましく、15%以下であることが最も好ましい。尚、一次粒子の粒子径及び変動係数は、動的光散乱法又は電子顕微鏡を用い、少なくとも100個以上の一次粒子について粒子径を測定して計算すればよい。 In such a case, the particle size (average particle size and particle size distribution) of the primary particles is preferably 10 nm to 500 nm, more preferably 15 nm to 450 nm, and most preferably 20 nm to 400 nm. Further, the coefficient of variation of the particle size of the primary particle group composed of primary particles is preferably 20% or less, more preferably 18% or less, and most preferably 15% or less. The particle size and coefficient of variation of the primary particles may be calculated by measuring the particle size of at least 100 or more primary particles using a dynamic light scattering method or an electron microscope.
尚、「変動係数」は、標準偏差÷平均粒子径×100(%)で計算することができる粒子間の粒子径のバラツキを示す値である。 The "coefficient of variation" is a value indicating the variation in particle size between particles that can be calculated by standard deviation ÷ average particle size × 100 (%).
上記のような微細(ナノメートルサイズ)で且つ粒子径が均一な(粒度分布が狭い)一次粒子群を生成する方法については、特に限定されるものではなく、例えば、特開2002−137910号公報、特許第5043436号公報、Journal of Nanoscience and Nanotechnology Vol. 7, 848-851, 2007に記載された方法を挙げることができる。 The method for generating a primary particle group having a fine particle size (nanometer size) and a uniform particle size (narrow particle size distribution) as described above is not particularly limited, and is, for example, Japanese Patent Application Laid-Open No. 2002-137910. , Patent No. 5043436, Journal of Nanoscience and Nanotechnology Vol. 7, 848-851, 2007.
また、本工程には、生成した一次粒子を水等で洗浄する工程、遠心分離、ろ過等で一次粒子を回収する工程が含まれていてもよい。 Further, this step may include a step of washing the generated primary particles with water or the like, a step of recovering the primary particles by centrifugation, filtration or the like.
・略ロッド状セラミック粒子の一次粒子生成工程
略ロッド状セラミック粒子{粒子の粒子径が、短軸の最大直径が30nm〜5μm、長軸が75nm〜10μmであり、c軸方向に成長し、結晶のアスペクト比(c軸長/a軸長)が、1〜30であり、先端角が斜角面を有する截頭形柱状構造のセラミック粒子}の一次粒子生成工程は、それ自体公知であり、例えば、特開2002−137910号公報、Journal of Nanoparticle Research (2007) 9:807-815に記載された方法を挙げることができる。
-Primary particle generation process of substantially rod-shaped ceramic particles Approximately rod-shaped ceramic particles {The particle diameter of the particles is 30 nm to 5 μm on the minor axis and 75 nm to 10 μm on the major axis, and grows in the c-axis direction and crystallizes. The primary particle generation step of the ceramic particles having a head-shaped columnar structure in which the aspect ratio (c-axis length / a-axis length) is 1 to 30 and the tip angle has an oblique surface} is known per se. For example, the methods described in JP-A-2002-137910, Journal of Nanoparticle Research (2007) 9: 807-815 can be mentioned.
また、本工程には、生成した一次粒子を水等で洗浄する工程、遠心分離、ろ過等で一次粒子を回収する工程が含まれていてもよい。 Further, this step may include a step of washing the generated primary particles with water or the like, a step of recovering the primary particles by centrifugation, filtration or the like.
(凍結工程)
凍結工程は、焼結前のリン酸カルシウム(CaP)を含有する水系媒体を凍結する工程である。ここで、水系媒体は、水を主成分(好適には液体媒体の全質量を基準として90質量%以上)をした液体媒体である。好適には、水のみであり、他に水と混和性のある液体(アルコール等)を適宜添加してもよい。また、一次粒子であるリン酸カルシウム(CaP)を製造した液、即ち、リン酸源とカルシウム源とを水に溶解させることにより得られた液をそのまま凍結させてもよい。ここで、凍結温度は、好適には、−1〜−269℃である。さらに好適には、−5〜−196℃である。また、凍結時間は、好適には、1分〜24時間である。
(Freezing process)
The freezing step is a step of freezing an aqueous medium containing calcium phosphate (CaP) before sintering. Here, the aqueous medium is a liquid medium containing water as a main component (preferably 90% by mass or more based on the total mass of the liquid medium). Preferably, only water is used, and a liquid (alcohol or the like) miscible with water may be added as appropriate. Further, the liquid obtained by dissolving calcium phosphate (CaP) as the primary particles, that is, the liquid obtained by dissolving the phosphoric acid source and the calcium source in water may be frozen as it is. Here, the freezing temperature is preferably −1 to -269 ° C. More preferably, it is −5 to -196 ° C. The freezing time is preferably 1 minute to 24 hours.
(解凍工程)
解凍工程は、前記凍結工程にて得た凍結体を、凍結体の水系媒体の融点を超える温度下に配し、当該水系媒体を融解させる工程である。
(Thawing process)
The thawing step is a step of arranging the frozen body obtained in the freezing step at a temperature exceeding the melting point of the water-based medium of the frozen body to thaw the water-based medium.
(分離工程)
分離工程は、前記解凍工程にて融解した、リン酸カルシウムを含有する水系媒体から、リン酸カルシウムを分離する工程である。分離手法としては、解凍後の沈殿を濾取する手法であってもよく、遠心分離捕集する手法であってもよい。
(Separation process)
The separation step is a step of separating calcium phosphate from the aqueous medium containing calcium phosphate thawed in the thawing step. As the separation method, a method of collecting the precipitate after thawing may be used, or a method of centrifuging and collecting the precipitate may be used.
(焼成工程)
当該焼結工程は、上記分離工程によって得られた、リン酸カルシウム一次粒子組成物を焼結温度に曝して、当該組成物に含まれる一次粒子をセラミック粒子(焼結体粒子)にする工程である。理由は定かでないが、特許文献1のような融着防止剤を使用せずとも、前記の凍結・解凍工程を得て焼成させた場合、焼結工程における高温条件に曝された場合であっても一次粒子同士の融着を防止することができるというものである。ここで、当該焼結工程における焼結温度は、セラミック粒子の結晶性が所望の硬度となるように適宜設定すればよく、例えば、300〜1000℃が好適である。また、当該焼結工程における昇温速度は、例えば、1〜20℃/minが好適である。更には、当該焼結工程における焼結時間は、セラミック粒子の硬度等を基準に適宜設定すればよく、例えば、0.5〜3時間が好適である。尚、当該焼結工程に用いる装置等は特に限定されるものではなく、製造規模、製造条件等に応じて市販の焼成炉を適宜選択の上、採用すればよい。
(Baking process)
The sintering step is a step of exposing the calcium phosphate primary particle composition obtained by the separation step to the sintering temperature to turn the primary particles contained in the composition into ceramic particles (sintered body particles). Although the reason is not clear, even if the anti-fusing agent as in Patent Document 1 is not used, the above-mentioned freezing / thawing step is obtained and fired, and the case is exposed to high temperature conditions in the sintering step. Also, it is possible to prevent fusion of primary particles. Here, the sintering temperature in the sintering step may be appropriately set so that the crystallinity of the ceramic particles has a desired hardness, and is preferably 300 to 1000 ° C., for example. The rate of temperature rise in the sintering step is preferably 1 to 20 ° C./min, for example. Further, the sintering time in the sintering step may be appropriately set based on the hardness of the ceramic particles and the like, and is preferably 0.5 to 3 hours, for example. The apparatus or the like used in the sintering step is not particularly limited, and a commercially available firing furnace may be appropriately selected and adopted according to the production scale, production conditions, and the like.
(粉砕工程)
粉砕工程は、前記焼結工程後の凝集体を粉砕し、所望サイズの焼成リン酸カルシウム粒子群を得る工程である。ここで、通常、二次粒子化した焼成体は、相当程度の粉砕工程を実施しても一次粒子サイズまで微小化することはほぼ不可能である。他方、本発明の手法によると、簡素な粉砕工程でも、容易に一次粒子サイズレベルまで粉砕することが可能となる。ここで、粉砕手法は、特に限定されず、例えば、超音波処理、粉砕球を用いての粉砕処理である。尚、粉砕処理後、未粉砕のものを除去する等して、より径の小さい粒子を収集してもよい。
(Crushing process)
The pulverization step is a step of pulverizing the agglomerates after the sintering step to obtain a group of calcined calcium phosphate particles having a desired size. Here, usually, it is almost impossible to reduce the size of the fired body made into secondary particles to the size of the primary particles even if a considerable degree of pulverization step is carried out. On the other hand, according to the method of the present invention, it is possible to easily pulverize to the primary particle size level even with a simple pulverization step. Here, the crushing method is not particularly limited, and is, for example, an ultrasonic treatment or a crushing treatment using a crushing ball. After the crushing treatment, particles having a smaller diameter may be collected by removing unground particles or the like.
(洗浄工程)
洗浄工程は、焼成リン酸カルシウム粒子以外の成分、例えば、リン酸カルシウムの一次粒子を製造する際に用いた原料由来の不純物(例えば、リン酸カルシウム形成に関与しなかったカルシウムやリン酸由来の不純物、硝酸やアンモニウム由来の不純物)を洗浄する工程である。好適には、水を用いて洗浄することが好適である。尚、ハイドロキシアパタイト(HAp)焼結体粒子の場合は、pH4.0以下の条件においてハイドロキシアパタイト(HAp)焼結体粒子が溶解するため、pH4.0〜pH12.0で除去工程を行なうことが好適である。また、粉砕工程や洗浄工程を交互に行う等、この順番は問わない。
(Washing process)
The cleaning step involves components other than the calcined calcium phosphate particles, such as impurities derived from the raw materials used in producing the primary particles of calcium phosphate (eg, impurities derived from calcium and phosphoric acid that were not involved in calcium phosphate formation, nitrates and ammonium. It is a process of cleaning the impurities). It is preferable to wash with water. In the case of hydroxyapatite (HAp) sintered body particles, since the hydroxyapatite (HAp) sintered body particles are dissolved under the condition of pH 4.0 or less, the removal step may be performed at pH 4.0 to pH 12.0. Suitable. Further, the order is not limited, such as performing the crushing process and the cleaning process alternately.
(乾燥工程)
乾燥工程は、前記粉砕工程や前記洗浄工程後、加熱する等して、溶媒を除去し、リン酸カルシウム粒子群を得る工程である。乾燥手法は、特に限定されない。
(Drying process)
The drying step is a step of removing the solvent by heating or the like after the crushing step or the washing step to obtain a calcium phosphate particle group. The drying method is not particularly limited.
(エンドトキシン除去工程)
エンドトキシン除去工程は、空気下、常圧にて300℃加熱することにより行う工程である。リン酸カルシウム焼成体は、焼成後、上述した洗浄工程にて好適には水洗浄に付される。この際、リン酸カルシウム焼成体は、水中、保管容器や取り扱い雰囲気など環境中に僅かに存在するエンドトキシンを吸着する。ここで、このエンドトキシンは有害物質であり、リン酸カルシウム焼成体に残存していることは、特に生体材料として当該リン酸カルシウム焼成体を用いる場合には不適である。よって、当該処理を実施する。尚、当該エンドトキシン除去工程は、上述した乾燥工程を併せて行ってもよい。
(Endotoxin removal process)
The endotoxin removal step is a step performed by heating at 300 ° C. under normal pressure under air. After firing, the calcium phosphate calcined body is preferably subjected to water washing in the above-mentioned washing step. At this time, the calcined calcium phosphate body adsorbs endotoxin that is slightly present in the environment such as water, a storage container, and a handling atmosphere. Here, this endotoxin is a harmful substance, and the fact that it remains in the calcined calcium phosphate body is unsuitable especially when the calcined calcium phosphate body is used as a biomaterial. Therefore, the process is carried out. The endotoxin removal step may be performed in combination with the above-mentioned drying step.
≪2.本製造方法により得られるリン酸カルシウム焼結体粒子群≫
<2−1.略球状リン酸カルシウム焼結体粒子群>
本製造方法により得られる略球状リン酸カルシウム焼結体粒子群は、略球状のセラミック粒子からなるセラミック粒子群であって、前記セラミック粒子の粒子径が、10nm〜700nmの範囲内で、且つ前記セラミック粒子群の粒子径の変動係数が、20%以下であり、前記セラミック粒子が、リン酸カルシウム焼結体粒子であり、且つ、前記セラミック粒子群が炭酸カルシウムを実質的に含有しないことを特徴とするセラミック粒子群である。当該セラミック粒子群は、微粒子且つ粒子径の均一な(粒度分布が狭い)ものである。それゆえ、特に高度な分級等の付加的な操作を行なうことなく、医療用高分子材料に対してより均一に吸着させることができるという効果を奏する。しかも、炭酸カルシウムを実質的に含有しないので、生体材料として使用した際に、材料の生体親和性、溶解性が変化する事態を防止することが可能となる。
≪2. Calcium Phosphate Sintered Particle Group Obtained by This Manufacturing Method ≫
<2-1. Approximately spherical calcium phosphate sintered body particle group>
The group of substantially spherical calcium phosphate sintered body particles obtained by this production method is a group of ceramic particles composed of substantially spherical ceramic particles, and the particle size of the ceramic particles is within the range of 10 nm to 700 nm, and the ceramic particles. The variation coefficient of the particle size of the group is 20% or less, the ceramic particles are calcium phosphate sintered body particles, and the ceramic particle group does not substantially contain calcium carbonate. It is a group. The ceramic particle group is fine particles and has a uniform particle size (particle size distribution is narrow). Therefore, it has the effect of being able to be more uniformly adsorbed on the medical polymer material without performing additional operations such as particularly advanced classification. Moreover, since it does not substantially contain calcium carbonate, it is possible to prevent a situation in which the biocompatibility and solubility of the material change when used as a biomaterial.
また、別の側面からは、本製造方法により得られる略球状リン酸カルシウム焼結体粒子群は、略球状のセラミック粒子からなるセラミック粒子群であって、単結晶からなる一次粒子、もしくは前記単結晶からなる一次粒子がイオン的相互作用にて集合化した粒子塊を単結晶一次粒子とすると、前記セラミック粒子群に含まれる単結晶一次粒子の割合が過半数を占め、上記セラミック粒子が、リン酸カルシウム焼結体粒子であり、且つ、前記セラミック粒子群が炭酸カルシウムを実質的に含有しないことを特徴とするセラミック粒子群である。当該セラミック粒子群は、その過半数が溶媒中で分散性の優れた単結晶からなる一次粒子、もしくは前記単結晶からなる一次粒子がイオン的相互作用にて集合化した粒子塊(単結晶一次粒子)として存在している。それゆえ、既述の医療用高分子基材への吸着がし易くなるという効果を奏する。また、一次粒子同士の結合が無いため、比表面積が高い。更には、生体内で安定性が高く、分散性に優れることから薬剤の担持及び徐放が可能な医療用材料として利用できるという効果を奏する。しかも、炭酸カルシウムを実質的に含有しないので、生体材料として使用した際に、材料の生体親和性やリン酸カルシウム本来の溶解性が維持される。 From another aspect, the substantially spherical calcium phosphate sintered body particle group obtained by the present production method is a ceramic particle group composed of substantially spherical ceramic particles, and is composed of primary particles composed of a single crystal or the single crystal. When the particle mass in which the primary particles are aggregated by ionic interaction is regarded as a single crystal primary particle, the ratio of the single crystal primary particle contained in the ceramic particle group occupies the majority, and the ceramic particle is a calcium phosphate sintered body. It is a group of ceramic particles which is a particle and is characterized in that the group of ceramic particles does not substantially contain calcium carbonate. The majority of the ceramic particle group is a primary particle composed of a single crystal having excellent dispersibility in a solvent, or a particle mass (single crystal primary particle) in which the primary particles composed of the single crystal are aggregated by ionic interaction. It exists as. Therefore, it has the effect of facilitating adsorption to the above-mentioned medical polymer base material. In addition, the specific surface area is high because there is no bond between the primary particles. Further, since it is highly stable in the living body and has excellent dispersibility, it has an effect that it can be used as a medical material capable of carrying and sustained release of a drug. Moreover, since it does not substantially contain calcium carbonate, the biocompatibility of the material and the original solubility of calcium phosphate are maintained when used as a biomaterial.
また、当該セラミック粒子群は、上記セラミック粒子群に含まれる単結晶一次粒子の割合が、70%以上であってもよい。このような構成を採ることで、医療用高分子基材への吸着がし易くなるという効果を奏する。 Further, in the ceramic particle group, the ratio of the single crystal primary particles contained in the ceramic particle group may be 70% or more. By adopting such a configuration, there is an effect that the adsorption to the medical polymer base material becomes easy.
また、当該セラミック粒子群は、上記セラミック粒子の粒子径が、10nm〜700nmの範囲内であってもよい。当該構成によれば、医療用高分子材料に対してより均一に吸着させることができるという効果を奏する。 Further, in the ceramic particle group, the particle size of the ceramic particles may be in the range of 10 nm to 700 nm. According to this configuration, it has the effect of being able to be more uniformly adsorbed on the medical polymer material.
また、当該セラミック粒子群は、上記セラミック粒子群の粒子径の変動係数が、20%以下であってもよい。当該構成を採ることにより、特に高度な分級等の付加的な操作を行なうことなく、医療用高分子材料に対してより均一に吸着させることができるという効果を奏する。 Further, in the ceramic particle group, the coefficient of variation of the particle size of the ceramic particle group may be 20% or less. By adopting this configuration, there is an effect that it can be more uniformly adsorbed on the medical polymer material without performing additional operations such as particularly advanced classification.
また、当該セラミック粒子が、ハイドロキシアパタイト焼結体粒子であってもよい。当該粒子は、更に生体適合性が高く、広範な用途に利用可能なハイドロキシアパタイト焼結体で構成されている。そのため、医療用材料として特に好ましい。 Further, the ceramic particles may be hydroxyapatite sintered body particles. The particles are made of a hydroxyapatite sintered body that is more biocompatible and can be used in a wide range of applications. Therefore, it is particularly preferable as a medical material.
また、当該セラミック粒子群は、水洗浄されたものであり、且つ、前記水洗浄後の前記セラミック粒子群の粒子径を基準としたとき、前記水洗浄後に空気中常圧下にて300℃で加熱した際の粒子径の変化率が±20%であってもよい。 Further, the ceramic particle group was washed with water, and when the particle size of the ceramic particle group after the water washing was used as a reference, the ceramic particle group was heated at 300 ° C. under normal pressure in the air after the water washing. The rate of change in particle size may be ± 20%.
<2−2.略ロッド状リン酸カルシウム焼結体粒子群>
本製造方法により得られる略ロッド状リン酸カルシウム焼結体粒子群は、ロッド状のセラミック粒子からなるセラミック粒子群であって、前記セラミック粒子の粒子径が、短軸の最大直径が50nm〜5μm、長軸が75nm〜10μmであり、c軸方向に成長し、結晶のアスペクト比(c軸長/a軸長)が、1〜30であり、先端角が斜角面を有する截頭形柱状構造のセラミック粒子であって、前記セラミック粒子が、リン酸カルシウム焼結体粒子であり、且つ、前記セラミック粒子群が炭酸カルシウムを実質的に含有しないことを特徴とするセラミック粒子群である。当該ロッド状リン酸カルシウム焼成粒子群は、接着に供する面積が従来の微粒子より格段に広いため、高分子基材との接着性を向上できるので、カテーテル等の生体親和性医療材料など、高分子表面に修飾するのに適している。しかも、炭酸カルシウムを実質的に含有しないので、生体材料として使用した際に、材料から炭酸ガスが発生する事態を防止することが可能となる。尚、高分子表面に修飾する方法としては、リン酸カルシウム(例えばハイドロキシアパタイトナノ粒子)の活性基と高分子基体、例えば、表面にカルボキシル基を有するビニル系重合性単量体をグラフト重合させたシリコーンゴム、の活性基と化学反応させて複合体とする方法や、硬化性接着剤を用いる方法、高分子基材を融点近傍まで加熱して基材に埋設させる方法等を用いることができる(これは前記の略球状リン酸カルシウム焼結体粒子群も同様)。
<2-2. Approximately rod-shaped calcium phosphate sintered body particle group>
The substantially rod-shaped calcium phosphate sintered body particle group obtained by this production method is a ceramic particle group composed of rod-shaped ceramic particles, and the particle diameter of the ceramic particles is long, with a maximum diameter of 50 nm to 5 μm on the minor axis. A cylindrical columnar structure having an axis of 75 nm to 10 μm, growing in the c-axis direction, a crystal aspect ratio (c-axis length / a-axis length) of 1 to 30, and a tip angle having an oblique surface. It is a ceramic particle group, wherein the ceramic particle is a calcium phosphate sintered body particle, and the ceramic particle group does not substantially contain calcium carbonate. Since the rod-shaped calcined calcium phosphate particle group has a much larger area to be adhered than the conventional fine particles, the adhesiveness to the polymer base material can be improved. Suitable for modifying. Moreover, since it does not substantially contain calcium carbonate, it is possible to prevent a situation in which carbon dioxide gas is generated from the material when it is used as a biomaterial. As a method for modifying the surface of the polymer, a silicone rubber obtained by graft-polymerizing an active group of calcium phosphate (for example, hydroxyapatite nanoparticles) and a polymer substrate, for example, a vinyl-based polymerizable monomer having a carboxyl group on the surface. A method of chemically reacting with the active group of, to form a composite, a method of using a curable adhesive, a method of heating a polymer base material to near the melting point and burying it in the base material, etc. can be used. The same applies to the above-mentioned group of substantially spherical calcium phosphate sintered body particles).
また、当該セラミック粒子が、ハイドロキシアパタイト焼結体粒子であってもよい。当該粒子は、更に生体適合性が高く、広範な用途に利用可能なハイドロキシアパタイト焼結体で構成されている。そのため、医療用材料として特に好ましい。 Further, the ceramic particles may be hydroxyapatite sintered body particles. The particles are made of a hydroxyapatite sintered body that is more biocompatible and can be used in a wide range of applications. Therefore, it is particularly preferable as a medical material.
また、当該セラミック粒子群は、水洗浄されたものであり、且つ、前記水洗浄後の前記セラミック粒子群の粒子径を基準としたとき、前記水洗浄後に空気中常圧下にて300℃で加熱した際の粒子径の変化率が±20%であってもよい。 Further, the ceramic particle group was washed with water, and when the particle size of the ceramic particle group after the water washing was used as a reference, the ceramic particle group was heated at 300 ° C. under normal pressure in the air after the water washing. The rate of change in particle size may be ± 20%.
≪用途≫
本発明に係るリン酸カルシウム焼成体粒子群は、生体親和性、生体活性が非常に高いため、医療分野において、例えば、骨充填剤、歯科用充填剤、薬物徐放剤等の歯科用材料又は医療用材料として広く用いることができる。
≪Use≫
Since the calcium phosphate calcined body particle group according to the present invention has extremely high biocompatibility and bioactivity, in the medical field, for example, a dental material such as a bone filler, a dental filler, a drug sustained-release agent, or a medical use. It can be widely used as a material.
≪製造例≫
(実施例1:球状ハイドロキシアパタイト焼成体粒子群)
脱イオン水が入った反応容器内に、撹拌しながら、硝酸カルシウム四水和物、リン酸水素二アンモニウム水溶液及びアンモニア水を添加し{カルシウム:リン酸(モル比)=5:3}、ハイドロキシアパタイトの一次粒子を得た。その後、反応容器内の上澄みを廃水容器に移した後、脱イオン水を加え、攪拌器で撹拌し、上澄みを廃棄容器に移す、という作業を2回繰り返した。その後、当該沈殿物の入った反応容器ごと、−10℃〜−15℃にて一夜冷凍した。その後、室温で解凍し、解凍後の沈殿をろ取した。その後、焼成皿に約400gの沈殿を入れ、焼成炉に入れ、1時間強かけて600℃までにし、600℃1時間保った後、1時間以上かけて冷却することで焼成を実施した。その後、焼成体へ脱イオン水を加え、30分間以上超音波照射した。そして、ポッドミルへ移し、粉砕球を入れて1時間粉砕した。粉砕終了後、手付きビーカーへ移し、目開き150μm篩を用い、未粉砕焼成体を除去した。尚、この後、脱イオン水洗浄を6回繰り返した。その後、60〜80℃で乾燥し、実施例1に係るハイドロキシアパタイト焼成体を得た。
≪Manufacturing example≫
(Example 1: Spherical hydroxyapatite calcined particle group)
Calcium nitrate tetrahydrate, diammonium hydrogen phosphate aqueous solution and aqueous ammonia were added to the reaction vessel containing deionized water while stirring {calcium: phosphoric acid (molar ratio) = 5: 3}, hydroxy. Primary particles of apatite were obtained. Then, after transferring the supernatant in the reaction vessel to the wastewater vessel, deionized water was added, the mixture was stirred with a stirrer, and the supernatant was transferred to the waste vessel, and the operation was repeated twice. Then, the whole reaction vessel containing the precipitate was frozen overnight at −10 ° C. to −15 ° C. Then, it was thawed at room temperature, and the precipitate after thawing was collected by filtration. Then, about 400 g of the precipitate was placed in a baking dish, placed in a baking furnace, heated to 600 ° C. over 1 hour, kept at 600 ° C. for 1 hour, and then cooled over 1 hour to carry out firing. Then, deionized water was added to the fired body, and ultrasonic waves were irradiated for 30 minutes or more. Then, it was transferred to a pod mill, a crushed ball was put in, and the crushed ball was crushed for 1 hour. After completion of crushing, the mixture was transferred to a beaker with a handle, and an uncrushed calcined body was removed using a 150 μm sieve with an opening. After that, deionized water washing was repeated 6 times. Then, it was dried at 60 to 80 degreeC, and the hydroxyapatite fired body which concerns on Example 1 was obtained.
(実施例2:ロッド状ハイドロキシアパタイト焼成体粒子群)
脱イオン水が入った反応容器内に、硝酸カルシウム四水和物水溶液を撹拌しながら、リン酸水素二アンモニウム水溶液及びアンモニア水を硝酸カルシウム四水和物水溶液に滴下し{カルシウム:リン酸(モル比)=5:3}、ハイドロキシアパタイトの一次粒子を得た。その後、反応容器内の上澄みを廃水容器に移した後、脱イオン水を加え、攪拌器で撹拌し、上澄みを廃棄容器に移す、という作業を5回繰り返した。その後、当該沈殿物の入った反応容器ごと、−10℃〜−15℃にて一夜冷凍した。その後、室温で解凍し、解凍後の沈殿をろ取した。その後、焼成皿に約400gの沈殿を入れ、焼成炉に入れ、1時間強かけて600℃までにし、600℃1時間保った後、1時間以上かけて冷却することで焼成を実施した。その後、焼成体へ脱イオン水を加え、30分間以上超音波照射した。そして、ポッドミルへ移し、粉砕球を入れて1時間粉砕した。粉砕終了後、手付きビーカーへ移し、目開き150μm篩を用い、未粉砕焼成体を除去した。尚、この後、脱イオン水洗浄を7回繰り返した。その後、60〜80℃で乾燥し、実施例2に係るハイドロキシアパタイト焼成体を得た。尚、当該セラミック粒子の粒子径は、短軸の平均最大直径が47、長軸が146であり、c軸方向に成長し、結晶のアスペクト比(c軸長/a軸長)が、3.1であり、先端角が斜角面を有する截頭形柱状構造のセラミック粒子であった。
(Example 2: Rod-shaped hydroxyapatite calcined particle group)
While stirring the calcium nitrate tetrahydrate aqueous solution in the reaction vessel containing the deionized water, the diammonium hydrogen phosphate aqueous solution and the ammonia water were dropped onto the calcium nitrate tetrahydrate aqueous solution {calcium: phosphoric acid (mol). Ratio) = 5: 3}, primary particles of hydroxyapatite were obtained. Then, after transferring the supernatant in the reaction vessel to the wastewater vessel, deionized water was added, the mixture was stirred with a stirrer, and the supernatant was transferred to the waste vessel, and the operation was repeated 5 times. Then, the whole reaction vessel containing the precipitate was frozen overnight at −10 ° C. to −15 ° C. Then, it was thawed at room temperature, and the precipitate after thawing was collected by filtration. Then, about 400 g of the precipitate was placed in a baking dish, placed in a baking furnace, heated to 600 ° C. over 1 hour, kept at 600 ° C. for 1 hour, and then cooled over 1 hour to carry out firing. Then, deionized water was added to the fired body, and ultrasonic waves were irradiated for 30 minutes or more. Then, it was transferred to a pod mill, a crushed ball was put in, and the crushed ball was crushed for 1 hour. After completion of crushing, the mixture was transferred to a beaker with a handle, and an uncrushed calcined body was removed using a 150 μm sieve with an opening. After that, deionized water washing was repeated 7 times. Then, it was dried at 60 to 80 degreeC, and the hydroxyapatite fired body which concerns on Example 2 was obtained. The ceramic particles have an average maximum diameter of 47 on the minor axis and 146 on the major axis, and grow in the c-axis direction, and the aspect ratio of the crystal (c-axis length / a-axis length) is 3. It was 1 and was a ceramic particle having a head-shaped columnar structure having an oblique surface at the tip angle.
(比較例)
特許第5043436号公報の実施例1に従い、比較例に係るハイドロキシアパタイト焼成体を得た。
(Comparative example)
According to Example 1 of Japanese Patent No. 5043336, a hydroxyapatite fired body according to a comparative example was obtained.
≪X線回折試験≫
図1及び図2は、それぞれ実施例1及び比較例に係るハイドロキシアパタイト焼成体のX線回折の結果である。当該図から分かるように、図1では炭酸カルシウムのピークが観察されなかったのに対し、図2では炭酸カルシウムの明確なピークが観察された。より具体的には、図1では、ハイドロキシアパタイト(PDF 74-0565)に一致するパターンのみ確認出来、一方、図2では、ハイドロキシアパタイトには存在しないピークが29.4°に観察され炭酸カルシウム(calcite : PDF 72-1937)と一致した。尚、X線回折装置及び測定条件は下記の通りである。粉末X線回析装置{理学電機(株)製、MiniFlex}を用いて、結晶構造解析を行った。XRDで使用したX線源としてはCuKα線源{λ=1.541841Å(オングストローム)}を用い、出力は30kV/15mA、スキャンスピードは1.0°/min、サンプリング幅は0.01°、測定モードは連続の条件とした。
≪X-ray diffraction test≫
1 and 2 are the results of X-ray diffraction of the hydroxyapatite fired body according to Example 1 and Comparative Example, respectively. As can be seen from the figure, no peak of calcium carbonate was observed in FIG. 1, whereas a clear peak of calcium carbonate was observed in FIG. 2. More specifically, in FIG. 1, only the pattern corresponding to hydroxyapatite (PDF 74-0565) can be confirmed, while in FIG. 2, a peak not present in hydroxyapatite is observed at 29.4 ° and calcium carbonate (calcium carbonate (PDF 74-0565). It matched with calcite: PDF 72-1937). The X-ray diffractometer and measurement conditions are as follows. Crystal structure analysis was performed using a powder X-ray diffractometer {MiniFlex, manufactured by Rigaku Denki Co., Ltd.}. CuKα radiation source {λ = 1.541841Å (Angstrom)} was used as the X-ray source used in the XRD, the output was 30 kV / 15 mA, the scan speed was 1.0 ° / min, the sampling width was 0.01 °, and the measurement was performed. The mode was a continuous condition.
≪外観観察試験≫
図3及び図4は、実施例1に係るハイドロキシアパタイト焼成体粒子群のSEM写真である(スケール違い)。これら写真から、実施例1に係るハイドロキシアパタイト焼成体粒子群は、略球状のハイドロキシアパタイト焼成体粒子からなるハイドロキシアパタイト焼成体粒子群であって、単結晶からなる一次粒子、もしくは前記単結晶からなる一次粒子がイオン的相互作用にて集合化した粒子塊を単結晶一次粒子とすると、前記ハイドロキシアパタイト焼成体粒子群に含まれる単結晶一次粒子の割合が過半数を占めることが分かる。また、図5及び図6は、実施例2に係るハイドロキシアパタイト焼成体粒子群のSEM写真である(スケール違い)。
≪Appearance observation test≫
3 and 4 are SEM photographs of the hydroxyapatite calcined particle group according to Example 1 (different scales). From these photographs, the hydroxyapatite calcined particle group according to Example 1 is a hydroxyapatite calcined particle group composed of substantially spherical hydroxyapatite calcined particles, and is composed of primary particles composed of a single crystal or the single crystal. It can be seen that, assuming that the particle mass in which the primary particles are aggregated by ionic interaction is a single crystal primary particle, the proportion of the single crystal primary particle contained in the hydroxyapatite calcined body particle group occupies the majority. Further, FIGS. 5 and 6 are SEM photographs of the hydroxyapatite calcined particle group according to Example 2 (different scales).
≪粒径測定試験≫
実施例1及び比較例に係るハイドロキシアパタイト焼成体(エンドトキシン未不活性化)に関し、平均粒径及び標準偏差(SEMにて100個の粒子の粒径を確認し、平均値及び標準偏差を算出)した。加えて、実施例1及び比較例に係るハイドロキシアパタイト焼成体(エンドトキシン未不活性化)を不活性化したものに関し、同じく平均粒径及び標準偏差(SEMにて100個の粒子の粒径を確認し、平均値及び標準偏差を算出)した。尚、不活性化手順は、(1)あらかじめ乾熱滅菌(300℃、2時間)アンプルにHAp粉体を計り入れる、(2)、HApを入れたアンプルを開封状態のまま乾熱滅菌器にて、乾熱滅菌(300℃、2時間)、(3)室温まで冷却したアンプルを溶封(封管)、(4)封管済みアンプルを再度乾熱滅菌器にて、乾熱滅菌(300℃、2時間)、である。表1は、実施例1に係るハイドロキシアパタイト焼成体であり、表2は、比較例に係るハイドロキシアパタイト焼成体である。
<< Particle size measurement test >>
Average particle size and standard deviation of the hydroxyapatite calcined product (endotoxin inactivated) according to Example 1 and Comparative Example (confirm the particle size of 100 particles by SEM and calculate the average value and standard deviation). bottom. In addition, with respect to the inactivated hydroxyapatite fired product (endotoxin inactivated) according to Example 1 and Comparative Example, the average particle size and standard deviation (particle size of 100 particles were confirmed by SEM). Then, the average value and standard deviation were calculated). The inactivation procedure is as follows: (1) Weigh the HAp powder into an ampoule that has been dry-heat sterilized (300 ° C for 2 hours) in advance, and (2) put the ampoule containing HAp into a dry-heat sterilizer in the opened state. Then, dry heat sterilize (300 ° C, 2 hours), (3) melt the ampoule cooled to room temperature (sealed), and (4) dry heat sterilize the sealed ampoule again in a dry heat sterilizer (300). ° C., 2 hours). Table 1 shows the hydroxyapatite fired body according to Example 1, and Table 2 shows the hydroxyapatite fired body according to Comparative Example.
≪発泡確認試験≫
実施例1及び2並びに比較例に係るハイドロキシアパタイト焼成体について、医薬部外品原料規格2006「ヒドロキシアパタイト」に収載の純度試験(4)炭酸塩に示された手順に準じて試験実施した。具体的には、常温(20℃)にてサンプル1.0gを秤量し、水5mLを加え振り混ぜ、アスピレーターを用いて1時間減圧し脱気した。脱気後、濃塩酸(35.0質量%)2mLを加え、発泡の有無を確認した。その結果、実施例により得られたHApでは、発泡は確認できなかった(気体発生量が0.25ml未満)。他方、比較例により得られたHApでは、生じた泡で上澄みが白濁するほど発泡した。
≪Effervescence confirmation test≫
The hydroxyapatite calcined product according to Examples 1 and 2 and Comparative Example was subjected to a test according to the procedure shown in (4) Carbonate in the purity test listed in the quasi-drug raw material standard 2006 “Hydroxyapatite”. Specifically, 1.0 g of the sample was weighed at room temperature (20 ° C.), 5 mL of water was added, the mixture was shaken, and the pressure was reduced for 1 hour using an aspirator to degas. After degassing, 2 mL of concentrated hydrochloric acid (35.0% by mass) was added, and the presence or absence of effervescence was confirmed. As a result, in the HAp obtained by the example, foaming could not be confirmed (gas generation amount was less than 0.25 ml). On the other hand, in the HAp obtained by the comparative example, the generated foam foamed to the extent that the supernatant became cloudy.
Claims (1)
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