JP2021088508A

JP2021088508A - Sarcoma treating agent

Info

Publication number: JP2021088508A
Application number: JP2019217756A
Authority: JP
Inventors: 中西　啓; Hiroshi Nakanishi; 啓中西; 三木　義男; Yoshio Miki; 義男三木; 克仁高橋; Katsuto Takahashi; 健一郎中尾; Kenichiro Nakao
Original assignee: Mitsubishi Tanabe Pharma Corp; Tokyo Medical and Dental University NUC; Nobelpharma Co Ltd
Current assignee: Mitsubishi Tanabe Pharma Corp; Tokyo Medical and Dental University NUC; Nobelpharma Co Ltd
Priority date: 2019-12-02
Filing date: 2019-12-02
Publication date: 2021-06-10

Abstract

To provide an agent for treating sarcoma, such as chondrosarcoma, Ewing sarcoma, rhabdomyosarcoma, liposarcoma, osteosarcoma, soft tissue sarcoma, osteogenic and soft tissue sarcoma, and leiomyosarcoma, containing a specific component having gene repair enzyme inhibitory activity.SOLUTION: The sarcoma treating agent comprises, as a medicinal ingredient, a PARP inhibitor such as an isoquinoline compound represented by general formula (I), an optically active substance thereof, a pharmaceutically acceptable salt of them, a water addition product or hydrate of them, or a solvate of them.SELECTED DRAWING: None

Description

本発明は、肉腫治療剤に関する。詳しくは、本発明は特定の遺伝子修復酵素阻害活性を有する成分を含む肉腫の治療剤に関する。特にこのような治療剤の代表例には、骨軟部腫瘍の遺伝子修復を阻害し抗腫瘍効果を有する薬剤が挙げられる。 The present invention relates to a therapeutic agent for sarcoma. Specifically, the present invention relates to a therapeutic agent for sarcoma containing a component having a specific gene repair enzyme inhibitory activity. In particular, typical examples of such therapeutic agents include agents that inhibit gene repair of bone and soft tissue tumors and have an antitumor effect.

近年、ＤＮＡ修復酵素と癌の関係が注目されている。例えば、難治性の希少癌であり、有効な薬物療法が無い軟骨肉腫、Ｅｗｉｎｇ肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫、骨肉腫、軟部肉腫、平滑筋肉腫について全エクソンゲノム解析が本格的に開始され、ＤＮＡ損傷を修復する遺伝子群のバリアントが肉腫の発症や病態・予後にかかわると考えられるようになってきた。 In recent years, attention has been focused on the relationship between DNA repair enzymes and cancer. For example, full-scale exon genome analysis has started for chondrosarcoma, Ewing's sarcoma, rhabdomyosarcoma, liposarcoma, osteosarcoma, soft sarcoma, and smooth sarcoma, which are intractable rare cancers and for which there is no effective drug therapy. , Variants of genes that repair DNA damage have come to be considered to be involved in the onset, pathophysiology and prognosis of sarcoma.

ＤＮＡ修復に関する蛋白として、ＰＡＲＰ、ＢＲＣＡ１／２等が知られている。ＰＡＲＰ（ポリＡＤＰ−リボースポリメラーゼ）はＤＮＡ一本鎖切断を認識し、この修復に関連する塩基除去修復蛋白を運んでくる運び屋（酵素）である。また、ＢＲＣＡ１／２を含む多くの蛋白は相同組み換え修復に関連し、ＤＮＡ二本鎖切断修復に重要な働きをする。 PARP, BRCA1 / 2, and the like are known as proteins related to DNA repair. PARP (Poly ADP-Ribose Polymerase) is a carrier (enzyme) that recognizes DNA single-strand breaks and carries the base excision repair protein associated with this repair. In addition, many proteins, including BRCA1 / 2, are involved in homologous recombination repair and play an important role in DNA double-strand break repair.

ＢＲＣＡ遺伝子に変異がない野性型においても，他のエピジェネティックな変化によって，相同組換えによるＤＮＡ修復機構が正常に機能せず、結果としてＢＲＣＡ１／２遺伝子変異に似た状態になることがあり，これらは「ＢＲＣＡｎｅｓｓ」と言われる[Turner N, Tutt A, Ashworth A.: Hallmarks of ‘BRCAness’ in sporadic cancers. Nat Rev Cancer 2004; 4: 814-819.]。 Even in the wild type with no mutation in the BRCA gene, other epigenetic changes may cause the DNA repair mechanism by homologous recombination not to function normally, resulting in a state similar to the BRCA1 / 2 gene mutation. These are referred to as "BRCAness" [Turner N, Tutt A, Ashworth A .: Hallmarks of'BRCAness' in sporadic cancers. Nat Rev Cancer 2004; 4: 814-819.].

ＰＡＲＰは、ニコチン酸アミドヌクレオチド（ＮＡＤ）を基質として、ニコチン酸アミドとリボースの結合を切断し、ＡＤＰ−リボース残基を蛋白質に転移し、複数個のＡＤＰ−リボース残基を付加重合させる核内酵素である。この酵素はアポトーシス関連酵素として注目を集めており、虚血時に疾患部位で産生される一酸化窒素や活性酸素等のフリーラジカルで傷害を受けたＤＮＡの切れ目を認識することで活性化し、ＤＮＡ修復を補佐することが主な役割とされてきた。ＤＮＡ一本鎖切断が起こると塩基除去修復の作用でＤＮＡが修復され、細胞生存する。一方、ＤＮＡ一本鎖切断が修復されないと、ＤＮＡ二本鎖切断が起こってしまうが、相同組み換えという機序でＤＮＡ修復され、細胞は生存する。ＤＮＡ修復は２種類の修復機能により守られており、何らかの原因でＰＡＲＰが機能しない場合でもＤＮＡ二本鎖切断修復を行うＢＲＣＡ１／２の働きにより、ＤＮＡ損傷は修復される。もし、ＢＲＣＡ１／２が欠損するなど、相同組み換えがうまくいかないとＰＡＲＰ阻害により細胞死を誘導することになる。 PARP uses nicotinamide adenine (NAD) as a substrate to cleave the bond between nicotinamide and ribose, transfer ADP-ribose residues to proteins, and add-polymerize multiple ADP-ribose residues in the nucleus. It is an enzyme. This enzyme is attracting attention as an apoptosis-related enzyme, and is activated by recognizing breaks in DNA damaged by free radicals such as nitric oxide and active oxygen produced at the disease site during ischemia to repair DNA. Has been the main role of assisting. When DNA single-strand breaks occur, the DNA is repaired by the action of base excision repair, and the cells survive. On the other hand, if the DNA single-strand break is not repaired, the DNA double-strand break will occur, but the DNA will be repaired by the mechanism of homologous recombination, and the cells will survive. DNA repair is protected by two types of repair functions, and even if PARP does not function for some reason, DNA damage is repaired by the action of BRCA1 / 2, which performs DNA double-strand break repair. If homologous recombination is not successful, such as when BRCA1 / 2 is deficient, PARP inhibition will induce cell death.

ＰＡＲＰ阻害活性を有し、抗腫瘍活性を示す代表例としてオラパリブ（Ｏｌａｐａｒｉｂ）が知られている。オラパリブ単剤と医師が選択した標準的な化学療法を比較した第ＩＩＩ相試験（ＯｌｙｍｐｉＡＤ試験）[参考文献:Robson M, Im SA, Senkus E, Xu B, Domchek SM, Masuda N, et al. Olaparib for metastatic breast cancer in patients with a germline BRCA mutation. N Engl J Med. 2017;377(6):523-33.]では，無増悪生存期間は中央値７．０カ月対４．２カ月で有意に延長を示した。オラパリブ単剤の有効性をみる多施設共同第ＩＩ相試験において，既往レジメン３以上の転移乳癌に対する奏効率は１２．９％、ＣｌｉｎｉｃａｌＢｅｎｅｆｉｔＲａｔｅ４７％という結果であった。最も多くみられた有害事象は疲労感，悪心，嘔吐であり，Ｇｒａｄｅ３以上の貧血が５４％の患者に認められた[Kaufman B, Shapira-Frommer R, Schmutzler RK, Audeh MW, Friedlander M, Balmana J, et al. Olaparib monotherapy in patients with advanced cancer and a germline BRCA1/2 mutation. J Clin Oncol. 2015;33(3):244-50.]。高い効果を示し副作用がマイルドである抗腫瘍剤は依然として求められている。 Olaparib is known as a representative example having PARP inhibitory activity and showing antitumor activity. Phase III study comparing olaparib monotherapy with standard physician-selected chemotherapy (OlympiAD study) [References: Robson M, Im SA, Senkus E, Xu B, Domchek SM, Masuda N, et al. Olaparib For metastatic breast cancer in patients with a germline BRCA mutation. N Engl J Med. 2017; 377 (6): 523-33.], The median progression-free survival was 7.0 months vs. 4.2 months. Showed an extension. In a multicenter phase II study investigating the efficacy of olaparib alone, the response rate for metastatic breast cancer with a history of regimen 3 or higher was 12.9% and the Clinical Benefit Rate was 47%. The most common adverse events were fatigue, nausea, and vomiting, with anemia of Grade 3 or higher in 54% of patients [Kaufman B, Shapira-Frommer R, Schmutzler RK, Audeh MW, Friedlander M, Balmana J. , et al. Olaparib monotherapy in patients with advanced cancer and a germline BRCA1 / 2 mutation. J Clin Oncol. 2015; 33 (3): 244-50.]. Antineoplastic agents that are highly effective and have mild side effects are still in demand.

肉腫は、有効な薬物療法が未だになく、新規な薬剤の導入による治療が求められている。特に骨軟部肉腫は難治性の希少癌であり、新規な薬剤による治療法の開発が求められている。 There is still no effective drug therapy for sarcoma, and treatment by introducing new drugs is required. In particular, bone and soft tissue sarcoma is an intractable rare cancer, and development of a treatment method using a new drug is required.

ＷＯ２００４／０３１１７１号WO2004 / 031171 ＷＯ２００４／０４８３３９号WO2004 / 048339 ＷＯ２００９／０２２６４２号WO2009 / 022642 特開２０１１−３２２８５号JP 2011-32285 特表２０１２−５２３３７６号Special table 2012-523376 特表２０１９−５２４６９０号Special Table 2019-524690

ＥｇｉＴ．，ｅｔａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅｅｆｆｅｃｔｓｏｆａｎｏｖｅｌｗａｔｅｒｓｏｌｕｂｌｅｐｏｌｙ（ＡＤＰ−ｒｉｂｏｓｅ）ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ−１ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ＭＰ−１２４，ｉｎｉｎｖｉｔｒｏｍｏｄｅｌｓｏｆｃｅｒｅｂｒａｌｉｓｃｈｅｍｉａ（２０１１）ＢｒａｉｎＲｅｓｅａｒｃｈ１３８９：１６９−１７６Egi T. , Et al. , Neuroprotective effects of a novel water soluble poly (ADP-ribose) polymerase-1 inhibitor, MP-124, in vitro models of brain1 ＭａｔｓｕｕｒａＳ．ｅｔａｌ．，ＭＰ−１２４，ａｎｏｖｅｌｐｏｌｙ（ＡＤＰ−ｒｉｂｏｓｅ）ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ−１（ＰＡＲＰ−１）ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓｉｓｃｈｅｍｉｃｂｒａｉｎｄａｍａｇｅｉｎａｎｏｎ−ｈｕｍａｎｐｒｉｍａｔｅｍｏｄｅｌ（２０１１）ＢｒａｉｎＲｅｓｅａｒｃｈ１４１０：１２２−１３１Matsura S.M. et al. , MP-124, a novel poly (ADP-ribose) polymerase-1 (PARP-1) inhibitor, ameliorates ischemic brain damage in a non-human prime model (2011) BrainRe ＦａｒｍｅｒＨ．，ｅｔａｌ．，ＴａｒｇｅｔｉｎｇｔｈｅＤＮＡｒｅｐａｉｒｄｅｆｅｃｔｉｎＢＲＣＡｍｕｔａｎｔｃｅｌｌｓａｓａｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓｔｒａｔｅｇｙ，Ｎａｔｕｒｅ．２００５４３４（７０３５）：９１７−２１．Farmer H. , Et al. , Targeting the DNA repair defect in BRCA mutant cells as a therapeutic strategy, Nature. 2005 434 (7035): 917-21. ＤｅＳｏｔｏＪＡ．，ｅｔａｌ．，Ｔｈｅｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｗｉｔｈｐｏｌｙ（ＡＤＰ−ｒｉｂｏｓｅ）ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ（ＰＡＲＰ−１）ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．ＩｎｔＪＢｉｏｌＳｃｉ．２００６；２（４）：１７９−８５．De Soto JA. , Et al. , The inhibition and treatment of breast cancer with polymer (ADP-ribose) polymerase (PARP-1) inhibitors. Int J Biol Sci. 2006; 2 (4): 179-85. ＹａｍａｍｕｒａＥ．，ｅｔａｌ．，ＣｈｒｏｍｏｓｏｍａｌｄａｍａｇｅａｎｄｍｉｃｒｏｎｕｃｌｅｕｓｉｎｄｕｃｔｉｏｎｂｙＭＰ−１２４，ａｎｏｖｅｌｐｏｌｙ（ＡＤＰ−ｒｉｂｏｓｅ）ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ−１（ＰＡＲＰ−１）ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ：Ｅｖｉｄｅｎｃｅｆｏｒａｎｏｎ−ＤＮＡ−ｒｅａｃｔｉｖｅｍｏｄｅｏｆａｃｔｉｏｎ，（２０１５）ＭｕｔａｔｉｏｎＲｅｓｅａｒｃｈ７８２：１−８Yamamura E. , Et al. , Chromosome damage and micronucleus inhibition by MP-124, a novel poly (ADP-ribose) polymerase-1 (PARP-1) inhibitor: Evidence for 8 山村倫子、高橋克仁、ウイルス工学を応用した難治性癌標的医薬の開発（２０１３）ＹＡＫＵＧＡＫＵＺＡＳＳＨＩ１３３（３）２９７−３０１Tomoko Yamamura, Katsuhito Takahashi, Development of Intractable Cancer Target Drugs Applying Virus Engineering (2013) YAKUGAKU ZASSHI 133 (3) 297-301 高橋克仁，ゲノム医療とゲノム創薬におけるビッグデータの活用（２０１８）癌と化学療法４５（４）：６０５−６１１Katsuhito Takahashi, Utilization of Big Data in Genome Medicine and Genome Drug Discovery (2018) Cancer and Chemotherapy 45 (4): 605-611

本発明はＰＡＲＰ阻害活性を有する成分を含んでなる、軟骨肉腫、Ｅｗｉｎｇ肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫、骨肉腫、軟部肉腫、骨軟部肉腫、平滑筋肉腫等の肉腫を治療する薬剤に関し、特に骨軟部肉腫の遺伝子修復を阻害することにより抗腫瘍効果を奏する薬剤を提供することを目的とする。併せて、進行性の乳癌、肺癌等の進行を妨げる活性を有する薬剤を提供することを目的とする。 The present invention relates to a drug for treating sarcoma such as chondrosarcoma, Ewing sarcoma, rhabdomyosarcoma, liposarcoma, osteosarcoma, soft tissue sarcoma, bone soft tissue sarcoma, smooth muscle sarcoma, etc., which comprises a component having PARP inhibitory activity. In particular, it is an object of the present invention to provide a drug having an antitumor effect by inhibiting gene repair of bone and soft tissue sarcoma. At the same time, it is an object of the present invention to provide a drug having an activity of preventing the progression of advanced breast cancer, lung cancer and the like.

すなわち本発明は、以下の実施形態を包含する。
（実施形態１）
ＰＡＲＰ阻害活性を有する化合物を薬効成分として含む、肉腫治療剤。 That is, the present invention includes the following embodiments.
(Embodiment 1)
A therapeutic agent for sarcoma containing a compound having PARP inhibitory activity as a medicinal ingredient.

（実施形態２）
一般式（Ｉ）

〔式中、Ｒ^１は水素原子、ハロゲン原子、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、水酸基、アミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、アシルアミノ、ジアシルアミノ、チオール、アルキルチオ、アルコキシカルボニルアミノ、スルファモイル、Ｎ−アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルスルファモイル又はアルコキシアルキルオキシを示す。
Ｙは存在しないか、又は任意の炭素原子が水酸基を有することのできる炭素数１から８のアルキレン鎖を示す。
Ｒは下記一般式（ＩＩ）を示す。

（式中、式：

は、式：

を示す。但し一般式（Ｉ）においてＹが存在しない場合、式：

を示す。Ｒ^３が水素原子、アルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アシル、置換基を有してもよいアシルアミノ、置換基を有してもよいベンゾイルアミノ、アリールアルキル、スルファモイル又はアルキルスルホニルアミノを示す場合、Ｒ^２は水素原子、アルキル、水酸基又はヒドロキシアルキルを示し、Ｒ^２’は水酸基又はヒドロキシアルキルを示す。
Ｒ^３がヒドロキシアルキルを示す場合、Ｒ^２及びＲ^２’は同一又は異なって、それぞれ水素原子、水酸基、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、ジアルキルアミノアルキル又はジアルキルカルバモイルを示すか、あるいはＲ^２とＲ^２’が一緒になってケトンを示す。）〕
により表されるイソキノリン化合物、その光学活性体、それらの医薬上許容される塩、それらの水付加物、水和物又はそれらの溶媒和物である、実施形態１に記載の肉腫治療剤。 (Embodiment 2)
General formula (I)

[In the formula, R ¹ is hydrogen atom, halogen atom, alkyl, alkoxy, haloalkyl, hydroxyl group, amino, dialkylamino, nitro, cyano, acyl, carboxyl, alkoxycarbonyl, carbamoyl, N-alkylcarbamoyl, N, N-dialkylcarbamoyl. , Acylamino, diacylamino, thiol, alkylthio, alkoxycarbonylamino, sulfamoyl, N-alkylsulfamoyl, N, N-dialkylsulfamoyl or alkoxyalkyloxy.
Y represents an alkylene chain having 1 to 8 carbon atoms which is absent or in which any carbon atom can have a hydroxyl group.
R represents the following general formula (II).

(In the formula, formula:

Is the formula:

Is shown. However, if Y does not exist in the general formula (I), the formula:

Is shown. R ³ is a hydrogen atom, alkyl, amino, monoalkylamino, dialkylamino, alkoxycarbonyl, alkylsulfonyl, acyl, acylamino which may have a substituent, benzoylamino, arylalkyl, sulfamoyl which may have a substituent. or indicating the alkylsulfonylamino, R ² represents a hydrogen atom, an alkyl, a hydroxyl or hydroxyalkyl, R 2 ^'represents a hydroxyl group or hydroxyalkyl.
If R ³ indicates hydroxyalkyl, then R ² and R ^2'are the same or different, indicating hydrogen atom, hydroxyl group, alkyl, hydroxyalkyl, alkoxycarbonyl, dialkylaminoalkyl or dialkylcarbamoyl, respectively, or R ² and R. ^{2 'indicates} the ketone together. )]]
The sarcoma therapeutic agent according to Embodiment 1, which is an isoquinoline compound represented by the above, an optically active substance thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a water adduct thereof, a hydrate or a solvate thereof.

（実施形態３）
前記ＰＡＲＰ阻害活性を有する化合物が、オラパリブである、実施形態１に記載の肉腫治療剤。 (Embodiment 3)
The sarcoma therapeutic agent according to Embodiment 1, wherein the compound having PARP inhibitory activity is olaparib.

（実施形態４）
肉腫細胞のＢＲＣＡ遺伝子が野生型、変異型ＢＲＣＡ１及び／又は変異型ＢＲＣＡ２である実施形態１〜３のいずれかに記載の肉腫治療剤。 (Embodiment 4)
The sarcoma therapeutic agent according to any one of embodiments 1 to 3, wherein the BRCA gene of the sarcoma cell is a wild-type, mutant BRCA1 and / or mutant BRCA2.

（実施形態５）
肉腫細胞のＢＲＣＡ遺伝子が野生型である実施形態１〜３のいずれかに記載の肉腫治療剤。 (Embodiment 5)
The therapeutic agent for sarcoma according to any one of embodiments 1 to 3, wherein the BRCA gene of the sarcoma cell is a wild type.

（実施形態６）
肉腫細胞のＢＲＣＡ遺伝子が変異型ＢＲＣＡ１及び／又は変異型ＢＲＣＡ２である実施形態１〜３のいずれかに記載の肉腫治療剤。 (Embodiment 6)
The sarcoma therapeutic agent according to any one of embodiments 1 to 3, wherein the BRCA gene of the sarcoma cell is mutant BRCA1 and / or mutant BRCA2.

（実施形態７）
肉腫が、骨軟部肉腫である実施形態１〜６のいずれかに記載の肉腫治療剤。 (Embodiment 7)
The sarcoma therapeutic agent according to any one of embodiments 1 to 6, wherein the sarcoma is bone soft tissue sarcoma.

（実施形態８）
一般式（Ｉ）により表されるイソキノリン化合物が、
（１）（Ｒ）−３−［２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（２）３−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（３）３−［３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロピル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（４）３−［３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロピル〕−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（５）３−［２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル〕−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（６）３−［２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（７）３−［２−（２−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（８）３−［２−（２−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）エチル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（９）３−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（１０）３−［１−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−４−イル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（１１）３−［１−（４−ヒドロキシブチル）ピペリジン−４−イル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（１２）３−［３−（ピロリジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロピル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（１３）３−［３−（ピロリジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロピル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（１４）（Ｓ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（１５）（Ｓ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（１６）（Ｓ）−３−［３−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）プロピル］５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（１７）（Ｓ）−３−［３−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）プロピル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（１８）（Ｒ）−３−［３−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）プロピル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（１９）３−［２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（２０）（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（２１）３−（１−メチル−２−ヒドロキシメチルピペリジン−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（２２）３−［１−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）ピペリジン−４−イル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（２３）５−メチル−３−［１−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−４−イル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（２４）３−［１−（２−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−４−イル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（２５）３−［２−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（２６）（Ｒ）−３−［３−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）プロピル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（２７）３−［２−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（２８）３−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−３−イル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（２９）３−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−３−イル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（３０）５−メチル−３−［１−（２−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−４−イル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（３１）５−メチル−３−［１−（４−ヒドロキシブチル）ピペリジン−４−イル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（３２）３−［２−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（３３）３−［１−（３−ヒドロキシプロピル）ピロリジン−３−イル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（３４）（Ｓ）−３−［２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（３５）（Ｒ）−３−［２−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（３６）（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（３７）（−）−３−［１−（２−ヒドロキシルエチル）ピロリジン−３−イル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、及び
（３８）（＋）−３−［１−（２−ヒドロキシルエチル）ピロリジン−３−イル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
から選ばれる実施形態２、または４〜７のいずれかに記載の肉腫治療剤。
ここで、上記（１）〜（３８）にて一般名で示された化合物の構造式は下記の通りである。例えば、下記式中の「１」で表される化合物が、上記（１）〜（３８）の「（１）」に対応し、「２」以降も同様である。本明細書において、「化合物（３６）」と「ＭＰ−１２４」はいずれも同じ化合物を示す。 (Embodiment 8)
The isoquinoline compound represented by the general formula (I) is
(1) (R) -3- [2- (3-Hydroxypyrrolidine-1-yl) ethyl] -5-methyl-2H-isoquinoline-1-one,
(2) 3- [1- (2-Hydroxyethyl) piperidine-4-yl] -5-methyl-2H-isoquinoline-1-one,
(3) 3- [3- (3-Hydroxypyrrolidine-1-yl) propyl] -2H-isoquinoline-1-one,
(4) 3- [3- (3-Hydroxypyrrolidine-1-yl) propyl] -5-methyl-2H-isoquinoline-1-one,
(5) 3- [2- (3-Hydroxypyrrolidine-1-yl) ethyl] -5-methyl-2H-isoquinoline-1-one,
(6) 3- [2- (3-Hydroxypyrrolidine-1-yl) ethyl] -2H-isoquinoline-1-one,
(7) 3- [2- (2-Hydroxymethylpiperidin-1-yl) ethyl] -5-methyl-2H-isoquinoline-1-one,
(8) 3- [2- (2-Hydroxymethylpiperidin-1-yl) ethyl] -2H-isoquinoline-1-one,
(9) 3- [1- (2-Hydroxyethyl) piperidine-4-yl] -2H-isoquinoline-1-one,
(10) 3- [1- (3-Hydroxypropyl) piperidine-4-yl] -2H-isoquinoline-1-one,
(11) 3- [1- (4-Hydroxybutyl) piperidine-4-yl] -2H-isoquinoline-1-one,
(12) 3- [3- (Pyrrolidine-1-yl) -2-hydroxypropyl] -2H-isoquinoline-1-one,
(13) 3- [3- (Pyrrolidine-1-yl) -2-hydroxypropyl] -5-methyl-2H-isoquinoline-1-one,
(14) (S) -3- [2- (2-Hydroxymethylpyrrolidine-1-yl) ethyl] -5-methyl-2H-isoquinoline-1-one,
(15) (S) -3- [2- (2-Hydroxymethylpyrrolidine-1-yl) ethyl] -2H-isoquinoline-1-one,
(16) (S) -3- [3- (2-Hydroxymethylpyrrolidine-1-yl) propyl] 5-methyl-2H-isoquinoline-1-one,
(17) (S) -3- [3- (2-Hydroxymethylpyrrolidine-1-yl) propyl] -2H-isoquinoline-1-one,
(18) (R) -3- [3- (2-Hydroxymethylpyrrolidine-1-yl) propyl] -2H-isoquinoline-1-one,
(19) 3- [2- (4-Hydroxypiperidine-1-yl) ethyl] -2H-isoquinoline-1-one,
(20) (R) -3- [2- (2-Hydroxymethylpyrrolidine-1-yl) ethyl] -2H-isoquinoline-1-one,
(21) 3- (1-Methyl-2-hydroxymethylpiperidine-4-yl) -2H-isoquinoline-1-one,
(22) 3- [1- (3-Hydroxy-2,2-dimethylpropyl) piperidine-4-yl] -2H-isoquinoline-1-one,
(23) 5-Methyl-3- [1- (3-Hydroxypropyl) piperidine-4-yl] -2H-isoquinoline-1-one,
(24) 3- [1- (2-Hydroxypropyl) piperidine-4-yl] -2H-isoquinoline-1-one,
(25) 3- [2- (3-Hydroxypiperidine-1-yl) ethyl] -5-methyl-2H-isoquinoline-1-one,
(26) (R) -3- [3- (2-Hydroxymethylpyrrolidine-1-yl) propyl] -5-methyl-2H-isoquinoline-1-one,
(27) 3- [2- (3-Hydroxypiperidine-1-yl) ethyl] -2H-isoquinoline-1-one,
(28) 3- [1- (2-Hydroxyethyl) pyrrolidine-3-yl] -5-methyl-2H-isoquinoline-1-one,
(29) 3- [1- (2-Hydroxyethyl) pyrrolidine-3-yl] -2H-isoquinoline-1-one,
(30) 5-Methyl-3- [1- (2-Hydroxypropyl) piperidine-4-yl] -2H-isoquinoline-1-one,
(31) 5-Methyl-3- [1- (4-Hydroxybutyl) piperidine-4-yl] -2H-isoquinoline-1-one,
(32) 3- [2- (3-Hydroxypiperidine-1-yl) ethyl] -5-methyl-2H-isoquinoline-1-one,
(33) 3- [1- (3-Hydroxypropyl) pyrrolidine-3-yl] -5-methyl-2H-isoquinoline-1-one,
(34) (S) -3- [2- (3-Hydroxypyrrolidine-1-yl) ethyl] -5-methyl-2H-isoquinoline-1-one,
(35) (R) -3- [2- (3-Hydroxypiperidine-1-yl) ethyl] -5-methyl-2H-isoquinoline-1-one,
(36) (R) -3- [2- (2-Hydroxymethylpyrrolidin-1-yl) ethyl] -5-methyl-2H-isoquinolin-1-one (37) (-)-3- [1-( 2-Hydroxyethyl) pyrrolidine-3-yl] -5-methyl-2H-isoquinolin-1-one, and (38) (+)-3- [1- (2-hydroxylethyl) pyrrolidine-3-yl]- 5. The therapeutic agent for sarcoma according to any one of Embodiment 2 or 4 to 7, which is selected from 5-methyl-2H-isoquinolin-1-one.
Here, the structural formulas of the compounds represented by the common names in the above (1) to (38) are as follows. For example, the compound represented by "1" in the following formula corresponds to "(1)" in (1) to (38) above, and the same applies to "2" and subsequent compounds. In the present specification, "Compound (36)" and "MP-124" both refer to the same compound.

（実施形態９）
一般式（Ｉ）により表されるイソキノリン化合物が、下記式：

で表される（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンである実施形態２、または４〜８のいずれかに記載の肉腫治療剤。 (Embodiment 9)
The isoquinoline compound represented by the general formula (I) has the following formula:

(R) -3- [2- (2-Hydroxymethylpyrrolidine-1-yl) ethyl] -5-methyl-2H-isoquinoline-1-one represented by (R) of Embodiment 2 or 4-8. The therapeutic agent for sarcoma described in Crab.

本発明を代表する化合物（３６）は、Ｉｎｖｉｔｒｏにおける精製したＰＡＲＰ−１タンパクおよび精製したＰＡＲＰ−２タンパクを用いたＰＡＲＰ阻害活性測定において、オラパリブに対する比活性が、ＰＡＲＰ−１では５．６対１、ＰＡＲＰ−２では２４５対１である（いずれもオラパリブ対化合物（３６））。すなわちオラパリブと同程度のＰＡＲＰ阻害活性を示すためには、化合物（３６）を数倍から数百倍量投与する必要がある。本発明者らは、ある種の肉腫細胞に対しては化合物（３６）に代表される一般式（Ｉ）により表される化合物が、上述のオラパリブに対する精製したタンパクにおける比活性からは想定ができない遥かに高い比活性示すことを見出し、本発明を完成するに至った。 Compound (36) representing the present invention has a specific activity against olaparib of 5.6 pairs in PARP-1 in the measurement of PARP inhibitory activity using purified PARP-1 protein and purified PARP-2 protein in Invita. 1. In PARP-2, it is 245 to 1 (both are olaparib vs. compound (36)). That is, in order to exhibit PARP inhibitory activity comparable to that of olaparib, it is necessary to administer compound (36) in an amount of several to several hundred times. The present inventors cannot assume that the compound represented by the general formula (I) represented by the compound (36) for certain sarcoma cells is based on the specific activity of the purified protein for olaparib described above. We have found that it exhibits a much higher specific activity, and have completed the present invention.

本発明により、固形腫瘍のＰＡＲＰを阻害し、変異型ＢＲＣＡ１／２又はＢＲＣＡｎｅｓを持つ腫瘍細胞に細胞死を誘導し、その結果、固形腫瘍の縮小又は増殖抑制をすることによって進行性固形腫瘍患者を治療し、又は当該患者の全身状態を改善／維持する薬剤を提供することが可能となる。また本発明により、軟骨肉腫、Ｅｗｉｎｇ肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫、骨肉腫、軟部肉腫、骨軟部肉腫、平滑筋肉腫等の肉腫、肺癌、乳癌に効果を示し、とりわけ骨軟部肉腫に著効を示す薬剤を提供することが可能となる。 INDUSTRIAL APPLICABILITY According to the present invention, patients with advanced solid tumors can be treated by inhibiting PARP of solid tumors and inducing cell death in tumor cells having mutant BRCA1 / 2 or BRCAnes, and as a result, shrinking or suppressing the growth of solid tumors. It is possible to provide a drug to treat or improve / maintain the general condition of the patient. The present invention is also effective against carcinosarcoma, Ewing sarcoma, rhabdomyosarcoma, liposarcoma, osteosarcoma, soft tissue sarcoma, bone soft tissue sarcoma, smooth muscle sarcoma and other sarcomas, lung cancer, and breast cancer. It becomes possible to provide a drug showing an effect.

図１は、各種ＰＡＲＰに対する化合物（３６）（ＭＰ−１２４）とオラパリブのＩＣ_５０（ｎｍｏｌ／Ｌ）を示す表である。FIG. 1 is a table showing compounds (36) (MP-124) for various PARPs and IC ₅₀ (nmol / L) of olaparib. 図２は、本願発明における代表的イソキノリン化合物のＰＡＲＰ阻害活性ＩＣ_５０（ｎｍｏｌ／Ｌ）の測定結果を示す表である。FIG. 2 is a table showing the measurement results _{of the PARP inhibitory activity IC 50} (nmol / L) of the representative isoquinoline compound in the present invention. 図３は、ｓｉＲＮＡでＢＲＣＡ２発現をノックダウンさせたヒト骨肉腫由来のＵ２ＯＳ細胞における、０．０２μＭの化合物（３６）（ＭＰ−１２４）、及び１．２５μＭのオラパリブの細胞増殖抑制作用の測定結果である。化合物（３６）は、ＰＡＲＰ阻害作用によりオラパリブに比べ遥かに高い活性の合成致死効果を示す。FIG. 3 shows the measurement results of the cell proliferation inhibitory effects of 0.02 μM compound (36) (MP-124) and 1.25 μM olaparib in human osteosarcoma-derived U2OS cells in which BRCA2 expression was knocked down by siRNA. Is. Compound (36) exhibits a synthetic lethal effect with much higher activity than olaparib due to its PARP inhibitory action. 図４は、同じｓｉＲＮＡでＢＲＣＡ２発現をノックダウンさせたヒト骨肉腫由来のＵ２ＯＳ細胞における、化合物（３６）（ＭＰ−１２４）とオラパリブの細胞増殖抑制作用を検討した実験結果を示す表である。化合物（３６）のＰＡＲＰ阻害作用による合成致死効果は、オラパリブに比べ遥かに高活性であることを示す。FIG. 4 is a table showing the experimental results of examining the cell proliferation inhibitory effects of compounds (36) (MP-124) and olaparib in human osteosarcoma-derived U2OS cells in which BRCA2 expression was knocked down with the same siRNA. The synthetic lethal effect of compound (36) due to its PARP inhibitory action shows that it is much more active than olaparib. 図５は、ｓｉＲＮＡでＢＲＣＡ２発現をノックダウンさせたヒト乳癌由来のＭＣＦ７細胞における、５μＭの化合物（３６）（ＭＰ−１２４）、及び１．２５μＭのオラパリブの細胞増殖抑制作用の測定結果である。５μＭの化合物（３６）（ＭＰ−１２４）は、１．２５μＭのオラパリブと同程度の合成致死効果を有することを示す。FIG. 5 shows the measurement results of the cell proliferation inhibitory effects of 5 μM compounds (36) (MP-124) and 1.25 μM olaparib in human breast cancer-derived MCF7 cells in which BRCA2 expression was knocked down by siRNA. 5 μM compound (36) (MP-124) has been shown to have a synthetic lethal effect comparable to 1.25 μM olaparib. 図６は、ｓｉＲＮＡでＢＲＣＡ２発現をノックダウンさせたヒト肺胞基底上皮腺癌由来のＡ５４９細胞における、５μＭの化合物（３６）（ＭＰ−１２４）と０．０４μＭのオラパリブの細胞増殖抑制作用の測定結果を示す。FIG. 6 shows the cell proliferation inhibitory effects of 5 μM compounds (36) (MP-124) and 0.04 μM olaparib in A549 cells derived from human alveolar basal epithelial adenocarcinoma in which BRCA2 expression was knocked down by siRNA. The results are shown. 図７は、３Ｄ培養したｓｉＲＮＡでＢＲＣＡ２発現をノックダウンさせたヒト骨肉腫由来のＵ２ＯＳ細胞における、０．０２μＭの化合物（３６）（ＭＰ−１２４）と１．２５μＭのオラパリブのスフェロイド形成阻害作用を示す画像である。FIG. 7 shows the inhibitory effect of 0.02 μM compound (36) (MP-124) and 1.25 μM olaparib on spheroid formation in human osteosarcoma-derived U2OS cells in which BRCA2 expression was knocked down with 3D-cultured siRNA. It is an image which shows. 図８は、３Ｄ培養したｓｉＲＮＡでＢＲＣＡ２発現をノックダウンさせたヒト骨肉腫由来のＵ２ＯＳ細胞における、０．０２μＭの化合物（３６）（ＭＰ−１２４）と１．２５μＭのオラパリブのスフェロイド形成阻害作用をまとめたグラフである。０．０２μＭの化合物（３６）が１．２５μＭのオラパリブと同程度のＰＡＲＰ阻害作用によるスフェロイド形成阻害活性を持つことを示す。FIG. 8 shows the inhibitory effect of 0.02 μM compound (36) (MP-124) and 1.25 μM olaparib on spheroid formation in human osteosarcoma-derived U2OS cells in which BRCA2 expression was knocked down with 3D-cultured siRNA. It is a summarized graph. It is shown that the 0.02 μM compound (36) has a spheroid formation inhibitory activity due to a PARP inhibitory action comparable to that of 1.25 μM olaparib. 図９は、３Ｄ培養したｓｉＲＮＡでＢＲＣＡ２発現をノックダウンさせたヒト骨肉腫由来のＵ２ＯＳ細胞における、０．０２μＭの化合物（３６）（ＭＰ−１２４）と１．２５μＭのオラパリブのスフェロイド形成阻害作用を、図７の画像のスフェロイドの面積を算出することによりまとめた表である。化合物（３６）のＰＡＲＰ阻害作用によるスフェロイド形成阻害活性がオラパリブに比べ遥かに高いことを示す。FIG. 9 shows the inhibitory effect of 0.02 μM compound (36) (MP-124) and 1.25 μM olaparib on spheroid formation in human osteosarcoma-derived U2OS cells in which BRCA2 expression was knocked down with 3D-cultured siRNA. , It is a table summarized by calculating the area of the spheroid of the image of FIG. 7. It is shown that the spheroid formation inhibitory activity of compound (36) due to the PARP inhibitory action is much higher than that of olaparib.

以下、本発明について詳細に説明する。 Hereinafter, the present invention will be described in detail.

本発明の肉腫治療剤は、薬効成分としてＰＡＲＰ阻害活性を有する化合物を含む。ＰＡＲＰ阻害活性を有する化合物としては、例えば一般式（Ｉ）により表されるイソキノリン化合物、その光学活性体、それらの医薬上許容される塩、それらの水付加物、水和物又はそれらの溶媒和物、並びにオラパリブが挙げられる。 The therapeutic agent for sarcoma of the present invention contains a compound having PARP inhibitory activity as a medicinal ingredient. Examples of the compound having PARP inhibitory activity include an isoquinoline compound represented by the general formula (I), an optically active substance thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a water adduct thereof, a hydrate or a solvate thereof. Things, as well as olaparib.

一般式（Ｉ）により表される化合物は下記式（ＩＩＩ）のように互変異性体の形態を取りうる。本発明では両互変異性体も含有する。

本発明の一般式（Ｉ）により表される化合物においては、コンホーマーあるいは不斉炭素原子及び二重結合に起因する光学異性体及び幾何異性体のような１対以上の立体異性体が存在することがあり、そのようなコンホーマーあるいは異性体も本明の化合物の範囲に包含される。 The compound represented by the general formula (I) can take the form of a tautomer as shown in the following formula (III). The present invention also contains both tautomers.

In the compound represented by the general formula (I) of the present invention, there are one or more pairs of steric isomers such as optical isomers and geometric isomers caused by conformers or asymmetric carbon atoms and double bonds. In some cases, such conformers or isomers are also included in the scope of the compounds of the present invention.

上記一般式（Ｉ）における各基の具体例は次の通りである。
Ｒ^１における置換基の具体例は次のとおりであり、環の任意の炭素原子上に置換される。
ハロゲン原子：フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子であり、中でもフッ素原子、塩素原子、臭素原子が好ましい。
アルキル：炭素数１〜４の直鎖状又は分岐鎖状のアルキルであり、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチルなどが挙げられ、中でもメチルが好ましい。
アルコキシ：アルキル（上記と同義）と酸素原子とから構成されるアルコキシルであり、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、第３級ブトキシなどが挙げられ、中でもメトキシが好ましい。
ハロアルキル：１又は２以上のハロゲン原子（上記と同義）で置換されたアルキル（上記と同義）であり、例えばフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチルなどが挙げられ、中でもトリフルオロメチルが好ましい。
ジアルキルアミノ：アルキル部は同一又は異なって、それぞれ独立したアルキル（上記と同義）を有するジアルキルアミノであり、アルキル部は環を形成しても良い。例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル等が挙げられ、中でもジメチルアミノが好ましい。
アシル：アルキル（上記と同義）とカルボニルから構成される、総炭素数が１〜４であるアシルであり、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、２−メチルプロピオニル、ブチリルなどが挙げられる。
アルコキシカルボニル：アルコキシ（上記と同義）とカルボニルから構成されるエステルであり、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、第３級ブトキシカルボニルなどが挙げられる。
Ｎ−アルキルカルバモイル：炭素数１〜４であるモノアルキルアミノとカルボニルから構成されるＮ−アルキルカルバモイルであり、例えばＮ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ−ブチルカルバモイルなどが挙げられる。
Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル：ジアルキルアミノ（上記と同義）とカルボニルか構成されるＮ，Ｎ−ジアルキルカルバモイルであり、例えばＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジブチルカルバモイルなどが挙げられる。
アシルアミノ：アシル（上記と同義）とアミノから構成されるアシルアミノであり、例えばホルミルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノなどが挙げられる。
ジアシルアミノ：２つのアシル（上記と同義）とアミノから構成されるジアシルアミノであり、アシル部は独立しており、同一でも異なっていてもよく、例えばＮ，Ｎ−ジアセチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジプロピオニルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジブチリルアミノなどが挙げられる。
アルキルチオ：アルキル（上記と同義）と硫黄原子とから構成されるアルキルチオであり、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオなどが挙げられ、中でもメチルチオが好ましい。
アルコキシカルボニルアミノ：アルコキシカルボニル（上記と同義）とアミノから構成されるアルコキシカルボニルアミノであり、例えばメトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノなどが挙げられる。
Ｎ−アルキルスルファモイル：モノアルキルアミノ（上記と同義）とスルホンから構成されるＮ−アルキルスルファモイルであり、例えばＮ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ−プロピルスルファモイル、Ｎ−ブチルスルファモイルなどが挙げられる。
Ｎ，Ｎ−ジアルキルスルファモイル：ジアルキルアミノ（上記と同義）とスルホンから構成されるＮ，Ｎ−ジアルキルスルファモイルであり、例えばＮ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジブチルスルファモイルなどが挙げられる。
アルコキシアルキルオキシ：アルコキシ（上記と同義）、アルキル（上記と同義）及び酸素から構成されるアルコキシアルキルオキシであり、アルコキシ及びアルキルはそれぞれ、上記と同義であり、例えばメトキシメチルオキシ、エトキシメチルオキシなどが挙げられ、中でもメトキシメチルオキシが好ましい。
Ｒ^１の置換位置としてはイソキノリン環上の５位または７位に置換されているのが好ましく、特に５位が好ましい。 Specific examples of each group in the above general formula (I) are as follows.
Specific examples of the substituent in R ¹ are as follows, and the substituent is substituted on any carbon atom of the ring.
Halogen atom: Fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom, and among them, fluorine atom, chlorine atom and bromine atom are preferable.
Alkyl: A linear or branched alkyl having 1 to 4 carbon atoms, and examples thereof include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, and tertiary butyl, with methyl being preferred.
Alkoxy: An alkoxyl composed of an alkyl (synonymous with the above) and an oxygen atom, and examples thereof include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, and tertiary butoxy, with methoxy being preferred.
Haloalkyl: An alkyl (synonymous with above) substituted with one or more halogen atoms (synonymous with above), eg, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2-fluoroethyl, 2,2-difluoroethyl, Examples thereof include 2,2,2-trifluoroethyl, and among them, trifluoromethyl is preferable.
Dialkylamino: The alkyl moiety is the same or different and is a dialkylamino having independent alkyl (synonymous with the above), and the alkyl moiety may form a ring. For example, dimethylamino, diethylamino, N-methyl-N-ethylamino, pyrrolidine-1-yl, piperidine-1-yl and the like can be mentioned, and dimethylamino is preferable.
Acyl: An acyl composed of alkyl (synonymous with the above) and carbonyl and having a total carbon number of 1 to 4, and examples thereof include formyl, acetyl, propionyl, 2-methylpropionyl, butyryl and the like.
Alkoxycarbonyl: An ester composed of alkoxy (synonymous with the above) and carbonyl, and examples thereof include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, and tertiary butoxycarbonyl.
N-alkylcarbamoyl: N-alkylcarbamoyl composed of monoalkylamino and carbonyl having 1 to 4 carbon atoms, such as N-methylcarbamoyl, N-ethylcarbamoyl, N-propylcarbamoyl, N-butylcarbamoyl and the like. Can be mentioned.
N, N-dialkylcarbamoyl: N, N-dialkylcarbamoyl composed of dialkylamino (synonymous with the above) and carbonyl, for example N, N-dimethylcarbamoyl, N, N-diethylcarbamoyl, N, N-dipropyl. Examples thereof include carbamoyl and N, N-dibutylcarbamoyl.
Acylamino: Acylamino composed of acyl (synonymous with the above) and amino, and examples thereof include formylamino, acetylamino, propionylamino, butyrylamino and the like.
Diacylamino: A diacylamino composed of two acyls (synonymous with the above) and amino, and the acyl portions are independent and may be the same or different, for example, N, N-diacetylamino, N, N-. Examples thereof include dipropionylamino and N, N-dibutyrylamino.
Alkylthio: An alkylthio composed of an alkyl (synonymous with the above) and a sulfur atom, and examples thereof include methylthio, ethylthio, propylthio, and butylthio, with methylthio being preferred.
Alkoxycarbonylamino: An alkoxycarbonylamino composed of alkoxycarbonyl (synonymous with the above) and amino, and examples thereof include methoxycarbonylamino, ethoxycarbonylamino, propoxycarbonylamino, and butoxycarbonylamino.
N-alkylsulfamoyl: N-alkylsulfamoyl composed of monoalkylamino (synonymous with the above) and sulfone, for example N-methylsulfamoyl, N-ethylsulfamoyl, N-propylsulfa. Moyle, N-butylsulfamoyl and the like can be mentioned.
N, N-dialkylsulfamoyl: N, N-dialkylsulfamoyl composed of dialkylamino (synonymous with the above) and sulfone, for example N, N-dimethylsulfamoyl, N, N-diethylsulfa. Examples thereof include moyl, N, N-dipropyl sulfamoyl, N, N-dibutyl sulfamoyl and the like.
Alkoxyalkyloxy: Alkoxyalkyloxy composed of alkoxy (synonymous with the above), alkyl (synonymous with the above) and oxygen, respectively, and alkoxy and alkyl are synonymous with the above, for example, methoxymethyloxy, ethoxymethyloxy and the like. Of these, methoxymethyloxy is preferable.
As ^{the substitution position of R 1} , it is preferable that it is substituted at the 5-position or the 7-position on the isoquinoline ring, and the 5-position is particularly preferable.

Ｙは存在しないか、又は任意の炭素原子が水酸基を有することのできる炭素数１から８のアルキレン鎖を示す。例えば、
（１）−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２−、
（２）−ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２−、
（３）−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２−、
（４）−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２−、
（５）−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２−、
（６）−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２−、
（７）−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２−、
（８）−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）ＣＨ_２−、及び
（９）−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ）ＣＨ_２−、
などが挙げられ、中でも（２）が好ましい。また、直鎖状アルキレン鎖としては、エチレン、プロピレンが好ましい。 Y represents an alkylene chain having 1 to 8 carbon atoms which is absent or in which any carbon atom can have a hydroxyl group. For example
(1) -CH (OH) CH _2- ,
(2) -CH ₂ CH (OH) CH _2- ,
(3) -CH ₂ CH ₂ CH (OH) CH _2- ,
(4) -CH ₂ CH ₂ CH ₂ CH (OH) CH _2- ,
(5) -CH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₂ CH (OH) CH _2- ,
(6) -CH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₂ CH (OH) CH _2- ,
(7) -CH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₂ CH (OH) CH _2- ,
(8) -CH ₂ CH (CH ₂ OH) CH _2- , and (9) -CH ₂ CH (CH ₂ CH ₂ OH) CH _2- ,
Etc., and (2) is preferable. Further, as the linear alkylene chain, ethylene and propylene are preferable.

Ｒ^２及びＲ^２’における置換基の具体例は次の通りであり、環の任意の炭素原子上に置換される。
アルキル：Ｒ^１におけるアルキルと同義である。
ヒドロキシアルキル：アルキル（Ｒ^１におけるアルキルと同義）と水酸基とから構成されるヒドロキシアルキルであり、中でも、ヒドロキシメチルが好ましい。
アルコキシカルボニル：アルコキシ（Ｒ^１におけるアルコキシと同義）とカルボニルから構成されるアルコキシカルボニルであり、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、第３級ブトキシカルボニルなどが挙げられるが、中でもエトキシカルボニルが好ましい。
ジアルキルアミノアルキル：ジアルキルアミノ（Ｒ^１におけるジアルキルアミノと同義）とアルキル（Ｒ^１におけるアルキルと同義）とから構成されるジアルキルアミノアルキルであり、中でもジメチルアミノメチルが好ましい。
ジアルキルカルバモイル：ジアルキルアミノ（Ｒ^１におけるジアルキルアミノと同義）と、カルボニルから構成されるジアルキルカルバモイルであり、中でもジメチルカルバモイルが好ましい。 Examples of substituents in R ² and R ^{2 'are} as follows, is substituted on any ring carbon atom.
Alkyl: the same meaning as alkyl at ^{R 1.}
Hydroxyalkyl: hydroxyalkyl composed of an alkyl (alkyl as defined in R ¹⁾ a hydroxyl group, among others, hydroxymethyl is preferred.
Alkoxycarbonyl: an alkoxy or an alkoxycarbonyl composed of (alkoxy as defined in R ¹⁾ with the carbonyl, such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, although such tertiary butoxycarbonyl Of these, ethoxycarbonyl is preferable.
Dialkylaminoalkyl: from the dialkylamino (dialkylamino as defined in R ¹⁾ and alkyl (alkyl as defined in R ¹⁾ is composed dialkylaminoalkyl, among others dimethylamino methyl.
Dialkylcarbamoyl: dialkylamino (dialkylamino as defined in R ^1), a dialkylcarbamoyl composed of carbonyl, among others dimethylcarbamoyl is preferred.

Ｒ^３における置換基の具体例は次の通りである。
アルキル：Ｒ^１におけるアルキルと同義であるが、メチル、エチル、プロピル、イソブチルが好ましく、メチルが特に好ましい。
ヒドロキシアルキル：Ｒ^２におけるヒドロキシアルキルと同義であるが、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、４−ヒドロキシブチルなどを挙げることができ、中でもヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、２−ヒドロキシプロピル、２，２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピルが好ましく、ヒドロキシメチル及びヒドロキシエチルが特に好ましい。
モノアルキルアミノ：Ｒ^１におけるモノアルキルアミノと同義であるが、中でもメチルアミノが好ましい。
ジアルキルアミノ：Ｒ^１におけるジアルキルアミノと同義であるが、中でもジメチルアミノが好ましい。
アルコキシカルボニル：Ｒ^１におけるアルコキシカルボニルと同義であるが、中でもエトキシカルボニルが好ましい。
アルキルスルホニル：アルキル（Ｒ^１におけるアルキルと同義）とスルホニルとから構成されるアルキルスルホニルであり、メタンスルホニル、エタンスルホニルなどが挙げられる。
アシル：Ｒ^１におけるアシルと同義である。
置換基を有しても良いアシルアミノ：Ｒ^１におけるアシルアミノと同義であるが、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、２−メチルプロピオニルアミノ、ブチリルアミノから選ばれる炭素数１〜４のアシルとアミノ基から構成される基を挙げることができる。また、置換基としては、好ましくはハロゲン原子（特に、フッ素原子）が挙げられ、例えばトリフルオロアセチルアミノが挙げられる。
置換基を有してもよいベンゾイルアミノ：置換基としてはＲ^１における置換基と同様のものを挙げることができる。
アリールアルキル：アリールとアルキル（Ｒ^１におけるアシルアミノと同義）から構成されるアリールアルキルであり、例えばベンジル、フェネチル等が挙げられ、中でもベンジルが好ましい。
アルキルスルホニルアミノ：アルキルスルホニル（上記と同義）とアミノから構成されるアルキルスルホニルアミノであり、例えば、メタンスルホニルアミノ、エタンスルホニルアミノ等が挙げられ、中でもメタンスルホニルアミノが好ましい。 Specific examples of the substituent in R ^{3 are as follows.}
Alkyl: ^{Synonymous with alkyl in R 1} , but methyl, ethyl, propyl, isobutyl are preferred, and methyl is particularly preferred.
Hydroxyalkyl: ^{Synonymous with hydroxyalkyl in R 2} , but includes hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl, 2-hydroxy-2-methylpropyl, 4-hydroxybutyl, etc., among which hydroxymethyl, hydroxyethyl, etc. Hydropylpropyl, hydroxybutyl, 2-hydroxypropyl, 2,2-dimethyl-3-hydroxypropyl are preferred, and hydroxymethyl and hydroxyethyl are particularly preferred.
Monoalkylamino: ^{Synonymous with monoalkylamino in R 1} , but methylamino is preferred.
Dialkylamino: ^{Synonymous with dialkylamino in R 1} , with dimethylamino being preferred.
Alkoxycarbonyl: but synonymous with alkoxycarbonyl of R ^1, inter alia ethoxycarbonyl is preferred.
Alkylsulfonyl: alkyl alkylsulfonyl composed of (alkyl as defined in R ¹⁾ and sulfonyl, methanesulfonyl, and the like ethanesulfonyl.
Acyl: it is synonymous with the acyl in ^{R 1.}
Acylamino which may have a substituent: ^{Synonymous with acylamino in R 1} , but from acyls and amino groups having 1 to 4 carbon atoms selected from formylamino, acetylamino, propionylamino, 2-methylpropionylamino, butyrylamino. The constituent groups can be mentioned. Further, as the substituent, a halogen atom (particularly, a fluorine atom) is preferably mentioned, and for example, trifluoroacetylamino is mentioned.
An optionally substituted benzoylamino: The substituent may be the same as the substituent in R ^1.
Arylalkyl: aryl alkyl composed aryl and alkyl (acylamino as defined in R ^1), for example, benzyl, phenethyl and the like, among benzyl are preferred.
Alkylsulfonylamino: An alkylsulfonylamino composed of alkylsulfonyl (synonymous with the above) and amino, and examples thereof include methanesulfonylamino and ethanesulfonylamino, with methanesulfonylamino being preferred.

一般式（Ｉ）により表される化合物及びその医薬上許容される塩としては、薬学的に許容される非毒性の無機酸及び有機酸から好都合に調製することができる。そのような酸には、例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコ酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが含まれる。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸及び酒石酸が好ましい。 The compound represented by the general formula (I) and the pharmaceutically acceptable salt thereof can be conveniently prepared from pharmaceutically acceptable non-toxic inorganic acids and organic acids. Such acids include, for example, acetic acid, benzenesulfonic acid, benzoic acid, camphorsulfonic acid, citric acid, ethanesulfonic acid, fumaric acid, gluconic acid, glutamic acid, hydrobromic acid, hydrochloric acid, isetionic acid, lactic acid, maleic acid. , Apple acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, mucoic acid, nitrate, pamoic acid, pantothenic acid, phosphoric acid, succinic acid, sulfuric acid, tartaric acid, p-toluenesulfonic acid and the like. Citric acid, hydrobromic acid, hydrochloric acid, maleic acid, phosphoric acid, sulfuric acid and tartaric acid are preferred.

一般式（Ｉ）により表される化合物及びその医薬上許容される塩は、水付加物、水和物及び溶媒和物として存在することもあるので、これらの水付加物、水和物及び溶媒和物もまた本発明に包含される。また、一般式（Ｉ）により表される化合物が不斉原子を有する場合には少なくとも２種類の光学異性体が存在する。これらの光学異性体及びその混合物（ラセミ体を含む）は本発明に包含される。 Since the compound represented by the general formula (I) and the pharmaceutically acceptable salt thereof may exist as water adducts, hydrates and solvates, these water adducts, hydrates and solvents Japanese products are also included in the present invention. Further, when the compound represented by the general formula (I) has an asymmetric atom, at least two kinds of optical isomers are present. These optical isomers and mixtures thereof (including racemates) are included in the present invention.

一般式（Ｉ）により表される本発明の化合物は、例えば特許４５２０４０６号に記載の方法によって合成することができる。 The compound of the present invention represented by the general formula (I) can be synthesized, for example, by the method described in Japanese Patent No. 4520406.

一般式（Ｉ）により表される化合物の結晶形
一般式（Ｉ）により表される化合物は、非晶質形態及び／又は１以上の結晶質形態で存在することができ、一般式（Ｉ）により表される化合物のそのようなすべての非晶質形態及び結晶質形態並びにそれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれることが意図される。さらに、一般式（Ｉ）により表される化合物の一部は、水との溶媒和物（すなわち、水和物）又は通常の有機溶媒との溶媒和物を形成し得る。一般式（Ｉ）により表される化合物のそのような溶媒和物及び水和物、特に、薬学的に許容され得る溶媒和物及び水和物は、同様に、該化合物の溶媒和されていない無水形態とともに、一般式（Ｉ）によって定義される化合物及びその薬学的に許容され得る塩の範囲内に包含される。 Crystalline form of the compound represented by the general formula (I) The compound represented by the general formula (I) can exist in an amorphous form and / or one or more crystalline forms, and the general formula (I) All such amorphous and crystalline forms of the compounds represented by and mixtures thereof are intended to be included within the scope of the present invention. Furthermore, some of the compounds represented by the general formula (I) can form solvates with water (ie, hydrates) or solvates with ordinary organic solvents. Such solvates and hydrates of the compounds represented by the general formula (I), in particular pharmaceutically acceptable solvates and hydrates, are similarly unsolvated from the compounds. Along with the anhydrous form, it is included within the range of compounds defined by the general formula (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof.

オラパリブ
オラパリブ（４−［（３−｛［４−（シクロプロピルカルボニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−４−フルオロフェニル）メチル］フタラジン−１（２Ｈ）−オン（ＪＡＮ））は、下記式で表されるＰＡＲＰ阻害剤であり、例えば特許４０２７４０６号に記載の方法によって合成することができる。

Olaparib Olaparib (4-[(3-{[4- (cyclopropylcarbonyl) piperazine-1-yl] carbonyl} -4-fluorophenyl) methyl] phthalazine-1 (2H) -one (JAN)) has the following formula: It is a PARP inhibitor represented by, and can be synthesized, for example, by the method described in Patent No. 4027406.

一般式（Ｉ）により表される、光学異性体またはその医薬上許容される塩、それらの水付加物、水和物及びそれらの溶媒和物、並びにオラパリブは、強力なＰＡＲＰ阻害作用を有し、固形腫瘍のＰＡＲＰを阻害し、変異型ＢＲＣＡ１／２又はＢＲＣＡｎｅｓを持つ腫瘍細胞に細胞死を誘導する抗腫瘍剤として有用である。中でも、軟骨肉腫、Ｅｗｉｎｇ肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫、骨肉腫、軟部肉腫、骨軟部肉腫、平滑筋肉腫等の肉腫、肺癌、乳癌に効果を示し、とりわけ骨軟部肉腫に著効を示す。 Optical isomers or pharmaceutically acceptable salts thereof, water adducts thereof, hydrates and solvates thereof, and olaparib represented by the general formula (I) have a strong PARP inhibitory effect. , It is useful as an antitumor agent that inhibits PARP of solid tumors and induces cell death in tumor cells having mutant BRCA1 / 2 or BRCAnes. Among them, it is effective for sarcomas such as chondrosarcoma, Ewing sarcoma, rhabdomyosarcoma, liposarcoma, osteosarcoma, soft tissue sarcoma, bone soft tissue sarcoma, smooth muscle sarcoma, lung cancer, and breast cancer, and is particularly effective for bone soft tissue sarcoma. ..

一般式（I）で表される化合物、その光学異性体またはその医薬上許容される塩、それらの水付加物、水和物及びそれらの溶媒和物、並びにオラパリブを医薬として用いる場合、本発明化合物を製剤上許容しうる担体（賦形剤、結合剤、崩壊剤、矯味剤、矯臭剤、乳化剤、希釈剤、溶解補助剤など）と混合して得られる医薬組成物あるいは製剤（錠剤、ピル剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、エマルジョン剤、エリキシル剤、懸濁剤、溶液剤、注射剤、点滴剤あるいは坐剤など）の形態で経口的または非経口的に投与することができる。本発明の製剤は公知の製造方法を利用して製造することができる。一例として、有効成分と任意のその他の成分とを成分毎に別途に製造したのち、それぞれの成分を所望の含有量となるように混合することによって製造することができる。本明細書において、非経口とは、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、腹腔内注射あるいは点滴法などを含むものである。注射用調剤は当該分野で知られた方法で調製することができる。直腸投与用の坐剤は、その薬物と適当な補形剤などと混合して製造することができる。経口投与用の固形投与剤型としては、粉剤、顆粒剤、錠剤、ピル剤、カプセル剤などの上記したものが挙げられる。経口投与用の液剤は、医薬として許容されるエマルジョン剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁剤、溶液剤などが挙げられる。 When the compound represented by the general formula (I), its optical isomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, their water additives, hydrates and their solvates, and olaparib are used as pharmaceuticals, the present invention. A pharmaceutical composition or formulation (tablet, pill) obtained by mixing a compound with a formulationally acceptable carrier (excipient, binder, disintegrant, suppository, odorant, emulsifier, diluent, solubilizer, etc.). Can be administered orally or parenterally in the form of agents, capsules, granules, powders, syrups, emulsions, elixirs, suspensions, solutions, excipients, drops or suppositories) it can. The pharmaceutical product of the present invention can be produced by using a known production method. As an example, it can be produced by separately producing the active ingredient and any other ingredient for each ingredient, and then mixing the respective ingredients so as to have a desired content. In the present specification, parenteral injection includes subcutaneous injection, intravenous injection, intramuscular injection, intraperitoneal injection, infusion method and the like. Injectable preparations can be prepared by methods known in the art. A suppository for rectal administration can be produced by mixing the drug with an appropriate excipient or the like. Examples of the solid dosage form for oral administration include those described above such as powders, granules, tablets, pills, and capsules. Liquid preparations for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, syrups, elixirs, suspensions, solutions and the like.

投与量は年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、投与方法、排泄速度、薬物の組合せ、患者のその時に治療を行っている病状の程度に応じ、それらあるいはその他の要因を考慮して決められる。本発明化合物、その光学異性体またはその医薬上許容される塩は、低毒性で安全に使用することができ、その１日の投与量は、患者の状態や体重、化合物の種類、投与経路などによって異なるが、たとえば非経口的には皮下、静脈内、筋肉内または直腸内に、約０．０１〜５０ｍｇ／人／日、好ましくは０．０１〜２０ｍｇ／人／日投与され、また経口的には約０．０１〜１５０ｍｇ／人／日、好ましくは０．１〜１００ｍｇ／人／日投与されることが望ましい。 The dose depends on age, weight, general health, gender, diet, duration of administration, method of administration, rate of excretion, combination of drugs, degree of medical condition being treated at the time of the patient, and other factors. It is decided in consideration. The compound of the present invention, an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be safely used with low toxicity, and the daily dose thereof includes the condition and body weight of the patient, the type of compound, the route of administration, etc. Depending on, for example, parenterally, it is administered subcutaneously, intravenously, intramuscularly or intrarectally at about 0.01-50 mg / person / day, preferably 0.01-20 mg / person / day, and also orally. It is desirable to administer about 0.01 to 150 mg / person / day, preferably 0.1 to 100 mg / person / day.

その他の任意の成分
本発明に係る肉腫治療は、上記の有効成分の他に、有効成分の活性を阻害する虞がなく、投与対象（以下、患者ともいう）にとって有害でないものである限り、他の疾病、疾患及び状態に対して治療作用を有する治療活性物質を１つ以上含んでいてもよい。 Other Optional Ingredients In addition to the above active ingredients, the treatment for sarcoma according to the present invention is not harmful to the administration subject (hereinafter, also referred to as a patient) as long as there is no risk of inhibiting the activity of the active ingredient. It may contain one or more therapeutically active ingredients having a therapeutic effect on the disease, disease and condition of.

実験例１：ＰＡＲＰ−１、ＰＡＲＰ−２に対する活性
化合物（３６）（ＭＰ−１２４）とオラパリブのＩＣ_５０（ｎｍｏｌ／Ｌ）を比較した（図１）。 Experimental Example 1: Comparison PARP-1, the active compounds against PARP-2 and (36) _IC 50 of (MP-124) and olaparib (nmol / L) (Figure 1).

実験例２：ＰＡＲＰ酵素活性阻害作用
酵素源として組換え体のヒトＰＡＲＰ（４６６７−０２Ｘ、Ｔｒｅｖｉｇｅｎ）を使用した。ポリＡＤＰリボシル化反応は、酵素反応緩衝液（１０ｍＭＴｒｉｓ／ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、１ｍＭＭｇＣｌ、２．２８ｍＭＫＣｌ、２８ｍＭＮａＣｌ）に^３Ｈ−ＮＡＤ（１．８５ｋＢｑ、ＮＡＤ［アデニン−２，８−３Ｈ］、第一化学社製）、及びａｃｔｉｖａｔｅｄＤＮＡ（０．０２ｍｇ／ｍＬ，４６６７−０３Ｘ、Ｔｒｅｖｉｇｅｎ）を加え、酵素源を添加することで開始させた。２５℃で１５分間インキュベーションした後、２０％トリクロロ酢酸により反応を停止させ、生じた酸不溶性分画をＧＦ／Ｂフィルターに吸着させた。フィルターを５％トリクロロ酢酸で数回洗浄した後、液体シンチレーション・カウンターでフィルター上の放射線量を測定した。 Experimental Example 2: PARP enzyme activity inhibitory action A recombinant human PARP (4667-02X, Trevigen) was used as an enzyme source. ^{The poly-ADP ribosylation reaction was carried out in 3} H-NAD (1.85 kBq, NAD [adenine-2,8]) in an enzyme reaction buffer (10 mM Tris / HCl (pH 8.0), 1 mM MgCl, 2.28 mM KCl, 28 mM NaCl). -3H], manufactured by Daiichi Kagaku Co., Ltd.), and activated DNA (0.02 mg / mL, 4667-03X, Trevigen) were added, and the enzyme source was added to start the process. After incubation at 25 ° C. for 15 minutes, the reaction was stopped with 20% trichloroacetic acid, and the resulting acid-insoluble fraction was adsorbed on a GF / B filter. After washing the filter with 5% trichloroacetic acid several times, the radiation dose on the filter was measured with a liquid scintillation counter.

結果を図２に示す。ＰＡＲＰ活性は、酵素源非添加サンプルの放射線量をブランク値として差し引くことで測定し、各試験化合物の５０％酵素阻害値（ＩＣ_５０値）は化合物非添加サンプルの放射線量を１００％として算出した。 The results are shown in FIG. PARP activity was measured by subtracting the radiation amount of the enzyme source-added sample as a blank value, 50% enzyme inhibition values (IC ₅₀ value) of each test compound was calculated radiation dose of the compound non-addition sample as 100% ..

以下に具体的な実施形態を挙げて本発明を説明するが、本発明はその実施形態に限定されるものではなく、それらにおける様々な変更及び改変が当業者によって、添付の特許請求の範囲に規定される本発明の範囲又は趣旨から逸脱することなく実行され得ることが理解される。 The present invention will be described below with reference to specific embodiments, but the present invention is not limited to the embodiments, and various changes and modifications thereof are within the scope of the appended claims by those skilled in the art. It is understood that it can be practiced without departing from the defined scope or gist of the invention.

実施例１：ＢＲＣＡ２ノックダウン細胞における合成致死効果
ＢＲＣＡ２ノックダウン
ＯＮ−ＴＡＲＧＥＴｐｌｕｓｓｉＲＮＡ（Ｄｈａｒｍａｃｏｎ）−ＢＲＣＡ２としてＪ−００３４６２−０７（Ｂ４）あるいはＪ−００３４６２−０８（Ｂ５）を用いた。対照ｓｉＲＮＡとしてはＤ−００１８１０−０１−５０を用いた。 Example 1: Synthetic lethal effect on BRCA2 knockdown cells J-003462-07 (B4) or J-003462-08 (B5) was used as BRCA2 knockdown ON-TARGETplus siRNA (Dharmacon) -BRCA2. D-001810-01-50 was used as the control siRNA.

ｓｉＲＮＡトランスフェクション
ＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅＥＮＡｉＭＡＸ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いプロトコールに準じて、Ｕ２ＯＳ細胞に対して最終濃度４０ｎＭに調製してｓｉＲＮＡを導入した。 siRNA transfection Using Lipofectamine ENAiMAX (Invitrogen), siRNA was introduced into U2OS cells at a final concentration of 40 nM according to the protocol.

被験薬の調製
１０ｍｇのＭＰ−１２４（化合物（３６））あるいはオラパリブを秤量して、適量のＤＭＳＯを加え、振盪撹拌及び超音波処理により溶解させた後に２．６ｍＬ、及び２．３ｍＬとし、１０ｍＭ調製液とする。１０ｍＭ調製液は調製後、冷凍庫（−２０℃）で保管した。細胞による合成致死効果検討時、１０ｍＭ調製液をＤＭＳＯで希釈しＤＭＳＯ最終濃度が０．１ｖｏｌ％となるようＭＰ−１２４をＤＭＥＭ培地に添加した溶液をＭＰ−１２４調製液とした。 Preparation of test drug Weigh 10 mg of MP-124 (Compound (36)) or olaparib, add an appropriate amount of DMSO, dissolve by shaking stirring and sonication, and then make 2.6 mL and 2.3 mL, 10 mM. Use as a preparation solution. After preparation, the 10 mM preparation solution was stored in a freezer (-20 ° C.). When examining the synthetic lethal effect by cells, a solution obtained by diluting a 10 mM preparation solution with DMSO and adding MP-124 to DMEM medium so that the final concentration of DMSO was 0.1 vol% was used as the MP-124 preparation solution.

細胞処理
ＤＭＥＭ培地にｓｉＲＮＡでＢＲＣＡ２の発現をノックダウンさせたＵ２ＯＳ細胞を１×１０５〜１×１０６／ｍＬに調製し、その細胞浮遊液を９６穴プレートに１００μＬ／ウェルで播種し、２４時間培養した。その後、培地を除去し、１００μＬの各培地で洗浄した。各濃度のＭＰ−１２４調製液あるいはオラパリブ調製液を、１００μＬ添加し、各用量の細胞処理液とした。陰性対照群については、ＤＭＳＯ、及びｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅを用いて同様に実施した。その後、炭酸ガス培養器で２４時間培養した。 Cell-treated U2OS cells in which BRCA2 expression was knocked down with siRNA in DMEM medium were prepared at 1 × 105-1 × 106 / mL, and the cell suspension was seeded on a 96-well plate at 100 μL / well and cultured for 24 hours. did. Then, the medium was removed and washed with 100 μL of each medium. 100 μL of MP-124 preparation solution or olaparib preparation solution of each concentration was added to prepare each dose of cell treatment solution. For the negative control group, DMSO and dimethylformamide were used in the same manner. Then, it was cultured in a carbon dioxide gas incubator for 24 hours.

細胞生存率の測定
培養液１００μＬに対してＷＳＴ−１溶液を１０μＬ添加して３７℃、５％ＣＯ２にて３０分間静置。その後、プレートリーダー（ＥｎＳｐｉｒｅ，ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）（４５０ｎｍ）で吸光度を測定した。 Measurement of cell viability 10 μL of WST-1 solution was added to 100 μL of the culture solution, and the mixture was allowed to stand at 37 ° C. and 5% CO2 for 30 minutes. Then, the absorbance was measured with a plate reader (EnSpire, PerkinElmer) (450 nm).

合成致死効果の判定基準
オラパリブ同様にＭＰ−１２４が非ＢＲＣＡ２ノックダウン細胞と比較してＢＲＣＡ２ノックダウン細胞においてより強い細胞増殖抑制作用を示した場合に合成致死効果ありと判定した。 Criteria for determining synthetic lethal effect Similar to olaparib, MP-124 was judged to have a synthetic lethal effect when it showed a stronger cell proliferation inhibitory effect on BRCA2 knockdown cells as compared with non-BRCA2 knockdown cells.

ＢＲＣＡ２ノックダウンＵ２ＯＳ細胞における合成致死効果試験結果
ｓｉＲＮＡを導入しＢＲＣＡ２をノックダウンさせたＵ２ＯＳ細胞において０．０２μＭのＭＰ−１２４は、１．２５μＭのオラパリブと同程度に細胞増殖抑制作用を示した。これからＭＰ−１２４のＢＲＣＡ２ノックダウンＵ２ＯＳ細胞における細胞増殖抑制効果で評価した場合オラパリブの約６２．５倍の合成致死活性を持つことが示された（図３〜６）。 BRCA2 Knockdown Synthetic Lethal Effect Test Results in U2OS Cells In U2OS cells into which siRNA was introduced and BRCA2 was knocked down, 0.02 μM MP-124 showed a cell proliferation inhibitory effect comparable to 1.25 μM olaparib. From this, it was shown that MP-124 had a synthetic lethal activity about 62.5 times that of olaparib when evaluated by the cell proliferation inhibitory effect on BRCA2 knockdown U2OS cells (FIGS. 3 to 6).

実施例２：３Ｄ培養Ｕ２ＯＳ細胞による合成致死効果
ｓｉＲＮＡを導入したＵ２ＯＳ細胞に対して０．０２μＭのＭＰ−１２４あるいは１．２５μＭのオラパリブを加えて、９６ウェルのＮｕｎｃｌｏｎＳｐｈｅｒａＭｉｃｒｏｐｌａｔｅ（Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ：ｃａｎｏ．１７４９２５）で培養した。７２時間培養後、スフェロイドの面積を測定して、化合物によるスフェロイド形成阻害作用を検討した。スフェロイドは、ＪｕＬＩＴＭＳｔａｇｅ（ＡＲＢＲＯＷＮ）で画像（図７）を取得して、その面積をスフェロイド用解析ソフトウェアで計測した（図８、図９）。 Example 2: Synthetic lethal effect of 3D-cultured U2OS cells 0.02 μM MP-124 or 1.25 μM olaparib was added to siRNA-introduced U2OS cells to add 96-well Nunclon Sphera Microplate (Thermo Fisher: cano. It was cultured in 174925). After culturing for 72 hours, the area of spheroids was measured to examine the inhibitory effect of the compound on spheroid formation. For the spheroid, an image (FIG. 7) was acquired by the JuLITM Stage (ARBROWN), and the area thereof was measured by the analysis software for the spheroid (FIGS. 8 and 9).

ｓｉＲＮＡを導入しＢＲＣＡ２をノックダウンさせたＵ２ＯＳ細胞において０．０２μＭのＭＰ−１２４は、１．２５μＭのオラパリブと同程度にスフェロイドの形成を阻害した。これからＭＰ−１２４の３Ｄ培養系でのスフェロイドの形成で評価した場合オラパリブの約６２．５倍の合成致死活性を持つことが示された。 In U2OS cells into which siRNA was introduced and BRCA2 was knocked down, 0.02 μM MP-124 inhibited spheroid formation to the same extent as 1.25 μM olaparib. From this, it was shown that MP-124 has a synthetic lethal activity about 62.5 times that of olaparib when evaluated by the formation of spheroids in a 3D culture system.

本発明により、従来薬剤による治療方法がなかった肉腫の治療、又は腫瘍サイズを維持・縮小することが可能となる。 INDUSTRIAL APPLICABILITY According to the present invention, it is possible to treat sarcoma or maintain / reduce the tumor size, which has not been treated by a conventional drug.

Claims

A therapeutic agent for sarcoma containing a compound having PARP inhibitory activity as a medicinal ingredient.

The compound having PARP inhibitory activity is the following general formula (I).

(In the formula, formula:

Is the formula:

Is shown. However, if Y does not exist in the general formula (I), the formula:

Is shown. R ³ is a hydrogen atom, alkyl, amino, monoalkylamino, dialkylamino, alkoxycarbonyl, alkylsulfonyl, acyl, acylamino which may have a substituent, benzoylamino, arylalkyl, sulfamoyl which may have a substituent. or indicating the alkylsulfonylamino, R ² represents a hydrogen atom, an alkyl, a hydroxyl or hydroxyalkyl, R 2 ^'represents a hydroxyl group or hydroxyalkyl.
If R ³ indicates hydroxyalkyl, then R ² and R ^2'are the same or different, indicating hydrogen atom, hydroxyl group, alkyl, hydroxyalkyl, alkoxycarbonyl, dialkylaminoalkyl or dialkylcarbamoyl, respectively, or R ² and R. ^{2 'indicates} the ketone together. )]]
The sarcoma therapeutic agent according to claim 1, which is an isoquinoline compound represented by the above, an optically active substance thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a water adduct thereof, a hydrate or a solvate thereof.

The sarcoma therapeutic agent according to claim 1, wherein the compound having PARP inhibitory activity is olaparib.

The sarcoma therapeutic agent according to any one of claims 1 to 3, wherein the BRCA gene of the sarcoma cell is a wild-type, mutant BRCA1 and / or mutant BRCA2.

The therapeutic agent for sarcoma according to any one of claims 1 to 3, wherein the BRCA gene of the sarcoma cell is a wild type.

The sarcoma therapeutic agent according to any one of claims 1 to 3, wherein the BRCA gene of the sarcoma cell is mutant BRCA1 and / or mutant BRCA2.

The sarcoma therapeutic agent according to any one of claims 1 to 6, wherein the sarcoma is bone and soft tissue sarcoma.

The isoquinoline compound represented by the general formula (I) is
(1) (R) -3- [2- (3-Hydroxypyrrolidine-1-yl) ethyl] -5-methyl-2H-isoquinoline-1-one,
(2) 3- [1- (2-Hydroxyethyl) piperidine-4-yl] -5-methyl-2H-isoquinoline-1-one,
(3) 3- [3- (3-Hydroxypyrrolidine-1-yl) propyl] -2H-isoquinoline-1-one,
(4) 3- [3- (3-Hydroxypyrrolidine-1-yl) propyl] -5-methyl-2H-isoquinoline-1-one,
(5) 3- [2- (3-Hydroxypyrrolidine-1-yl) ethyl] -5-methyl-2H-isoquinoline-1-one,
(6) 3- [2- (3-Hydroxypyrrolidine-1-yl) ethyl] -2H-isoquinoline-1-one,
(7) 3- [2- (2-Hydroxymethylpiperidin-1-yl) ethyl] -5-methyl-2H-isoquinoline-1-one,
(8) 3- [2- (2-Hydroxymethylpiperidin-1-yl) ethyl] -2H-isoquinoline-1-one,
(9) 3- [1- (2-Hydroxyethyl) piperidine-4-yl] -2H-isoquinoline-1-one,
(10) 3- [1- (3-Hydroxypropyl) piperidine-4-yl] -2H-isoquinoline-1-one,
(11) 3- [1- (4-Hydroxybutyl) piperidine-4-yl] -2H-isoquinoline-1-one,
(12) 3- [3- (Pyrrolidine-1-yl) -2-hydroxypropyl] -2H-isoquinoline-1-one,
(13) 3- [3- (Pyrrolidine-1-yl) -2-hydroxypropyl] -5-methyl-2H-isoquinoline-1-one,
(14) (S) -3- [2- (2-Hydroxymethylpyrrolidine-1-yl) ethyl] -5-methyl-2H-isoquinoline-1-one,
(15) (S) -3- [2- (2-Hydroxymethylpyrrolidine-1-yl) ethyl] -2H-isoquinoline-1-one,
(16) (S) -3- [3- (2-Hydroxymethylpyrrolidine-1-yl) propyl] 5-methyl-2H-isoquinoline-1-one,
(17) (S) -3- [3- (2-Hydroxymethylpyrrolidine-1-yl) propyl] -2H-isoquinoline-1-one,
(18) (R) -3- [3- (2-Hydroxymethylpyrrolidine-1-yl) propyl] -2H-isoquinoline-1-one,
(19) 3- [2- (4-Hydroxypiperidine-1-yl) ethyl] -2H-isoquinoline-1-one,
(20) (R) -3- [2- (2-Hydroxymethylpyrrolidine-1-yl) ethyl] -2H-isoquinoline-1-one,
(21) 3- (1-Methyl-2-hydroxymethylpiperidine-4-yl) -2H-isoquinoline-1-one,
(22) 3- [1- (3-Hydroxy-2,2-dimethylpropyl) piperidine-4-yl] -2H-isoquinoline-1-one,
(23) 5-Methyl-3- [1- (3-Hydroxypropyl) piperidine-4-yl] -2H-isoquinoline-1-one,
(24) 3- [1- (2-Hydroxypropyl) piperidine-4-yl] -2H-isoquinoline-1-one,
(25) 3- [2- (3-Hydroxypiperidine-1-yl) ethyl] -5-methyl-2H-isoquinoline-1-one,
(26) (R) -3- [3- (2-Hydroxymethylpyrrolidine-1-yl) propyl] -5-methyl-2H-isoquinoline-1-one,
(27) 3- [2- (3-Hydroxypiperidine-1-yl) ethyl] -2H-isoquinoline-1-one,
(28) 3- [1- (2-Hydroxyethyl) pyrrolidine-3-yl] -5-methyl-2H-isoquinoline-1-one,
(29) 3- [1- (2-Hydroxyethyl) pyrrolidine-3-yl] -2H-isoquinoline-1-one,
(30) 5-Methyl-3- [1- (2-Hydroxypropyl) piperidine-4-yl] -2H-isoquinoline-1-one,
(31) 5-Methyl-3- [1- (4-Hydroxybutyl) piperidine-4-yl] -2H-isoquinoline-1-one,
(32) 3- [2- (3-Hydroxypiperidine-1-yl) ethyl] -5-methyl-2H-isoquinoline-1-one,
(33) 3- [1- (3-Hydroxypropyl) pyrrolidine-3-yl] -5-methyl-2H-isoquinoline-1-one,
(34) (S) -3- [2- (3-Hydroxypyrrolidine-1-yl) ethyl] -5-methyl-2H-isoquinoline-1-one,
(35) (R) -3- [2- (3-Hydroxypiperidine-1-yl) ethyl] -5-methyl-2H-isoquinoline-1-one,
(36) (R) -3- [2- (2-Hydroxymethylpyrrolidin-1-yl) ethyl] -5-methyl-2H-isoquinolin-1-one (37) (-)-3- [1-( 2-Hydroxyethyl) pyrrolidine-3-yl] -5-methyl-2H-isoquinolin-1-one, and (38) (+)-3- [1- (2-hydroxylethyl) pyrrolidine-3-yl]- The sarcoma therapeutic agent according to any one of claims 2 or 4 to 7, which is selected from 5-methyl-2H-isoquinolin-1-one.

The isoquinoline compound represented by the general formula (I) has the following formula:

(R) -3- [2- (2-Hydroxymethylpyrrolidine-1-yl) ethyl] -5-methyl-2H-isoquinoline-1-one represented by any of claims 2 or 4-8. The therapeutic agent for sarcoma according to the above item.