本願は、別段の指定がない限り、先行技術の範囲内にある従来の医療用デバイスおよび方法を使用することになる。そのような技術は文献において完全に説明される。本願に引用する全ての出版物、特許および特許明細書は、上記であれ下記であれ、その全文が本願に参照文献として援用される。
本願の1つの態様は、生体分解性生体内支持デバイス、またはコーティングステントデバイスに関する。デバイスは、生体分解性ポリマーコーティングでコーティングされた生体分解性金属スキャフォールドで形成される本体を含む。本願で用いる用語「生体分解性」は、金属ステントおよびポリマーコーティングの双方が、ヒトまたは動物の身体の血管系などの生理学的環境において、典型的には数週間から数ヶ月以内に分解または腐食し、その結果支持デバイスがその完全性を喪失して、代謝可能かまたは排泄可能な成分に分解されることを意味する。さらに、デバイスは生体適合性であり且つ無毒性レベルの金属およびポリマー材料を含有する。
一定の実施形態においては、デバイスは、デバイスの機能がもはや生理学的に適切且つ/または必要でなくなるまで徐々に分解する。金属スキャフォールドを被覆するポリマーコーティングは、生体分解の過程を、異なる速度で分解する下層の金属スキャフォールドと比較して加速または減速するよう設計することが可能である。好ましくは、ポリマーコーティングおよび金属スキャフォールドは治療部位において原位置で分解し且つ吸収され、その結果、血管の受傷組織が治癒してデバイスが血管内腔内でもはや必要とされなくなって始めて、デバイスは完全に分解してその完全性を喪失する。したがって生体分解性デバイスは、体内で内腔の支持または薬剤送達などの一時的な機能を果たしうる。
許容可能な無毒性限度および許容可能な分解期間は変動することがあり、且つ患者の具体的な身体的および生理学的特性、埋め込みデバイスの具体的な生体内部位、および埋め込みデバイスの具体的な医学的使用に依存することがある。
(生体内支持デバイス)
典型的な生体分解性生体内支持デバイスは、血管ステントなどの血管支持デバイス、非血管ステント、非血管支持デバイス、心房中隔欠損症(ASD)、卵円孔開存(PFO)および心室中隔欠損症(VSD)などの心臓欠損を矯正するためのデバイスなどの閉鎖/密封/バリアデバイス、さらには瘻孔および動脈瘤を密封するためのデバイスを含むが、これに限定されない。本願で用いる用語「ステント」は、身体内腔内に埋め込まれて内腔の開存を維持するかまたは内腔の小さな区画を強化するデバイスを指す。ステントは、閉塞血管、胆管、膵管、尿管、または他の閉塞内腔、破損した管、中心に中空を有する骨を治療するため且つ/または特定の目的の内腔に制御放出を経て多様な薬剤を送達するために用いることができる。
生体内支持デバイスの形状、長さおよび直径は用途に依存する。生体内支持デバイスの各形式は、解剖学的構造の特定の部分に適合するよう設計される。したがって、支持デバイスの形状、長さおよび直径は、種々のサイズの内腔および種々の臨床ニーズに適応し且つこれを支持する型式によって異なる。たとえば、血管、膵管、尿管、または中手骨管および他の中空骨構造などの主要なステント用途は、留置を可能とし、留置後にその場所にとどまり、その留置された解剖学的構造を安定化および支持し、且つ正常な解剖学的構造への適合を可能とするため、それぞれ異なる直径および形状を必要とする。大半のステントは管状の本体を有し、これは体腔内で体液がステントを経て流れることを可能とする封入または開放チャネルによってさらに範囲を規定される。一定の実施形態においては、ステント本体はガイドワイヤを収容する中心内腔をさらに含みうる。この中心内腔は、ガイドワイヤ抜去後に流動スループットをさらに提供しうる。
本願で用いる、デバイスのストラットに関する用語「断面厚さ」は、デバイスの長軸方向の中心線に垂直であり且つこれを通過する線上にあるストラットの対側上の点の距離を指す。またその替わりに、ストラットの厚さはその「デバイスの長軸方向の中心線に対して垂直であるストラットの断面において互いに最も離れた2点の距離を指す最大厚さ」ということから定義することもできる。一部の実施形態においては、厚さの測定値はストラット単独の金属スキャフォールド部分、ポリマーコーティング単独、またはポリマーコーティングおよび金属スキャフォールドを合わせた全体の厚さを指しうる。
一定の実施形態においては、生体内支持デバイスの直径はデバイス本体のシャフトを横切る幅によって定義しうる。1つの実施形態においては、デバイスはその本体の全長にわたって均等な直径を有する。他の実施形態においては、デバイスはその本体の全長にわたって直径が変動する。1つの実施形態においては、デバイスは遠位端、近位端および中間部分を有する管状本体であって、遠位端の直径が近位端の直径よりも小さな管状本体を有する。他の実施形態においては、近位端の直径は遠位端の直径よりも小さい。さらなる他の実施形態においては、遠位端および近位端の直径はいずれもデバイスの中間部分の直径よりも小さい。具体的な実施形態においては、デバイスは、遠位端、近位端および中間部分、および近位端と遠位端の間で流体の交通を提供する本体上または本体内に形成された少なくとも1つのチャネルを有する細長い管状本体を有するステントである。
本願の1つの態様は、生体分解性生体内支持デバイスであって:マグネシウム合金、鉄合金、亜鉛合金、またはその組み合わせから製造される生体分解性金属合金スキャフォールドであって、金属合金スキャフォールドが複数の金属ストラットを含む生体分解性金属合金スキャフォールド;金属ストラットを少なくとも部分的に被覆する生体分解性ポリマーコーティングを含み;金属ストラットが100〜200μmの間の平均断面厚さを有し、ポリマーコーティングが10〜100μmの間の厚さを有する生体分解性生体内支持デバイスに関する。
一部の実施形態においては、合金はマンガン、マグネシウム、鉄、亜鉛、パラジウム、コバルト、アルミニウム、タングステン、ホウ素、炭素、硫黄、ケイ素、リチウム、ジルコニウム、カルシウム、およびイットリウムからなる群から選択される1つ以上の金属をさらに含む。
他の実施形態においては、金属合金は少なくとも1つの希土類金属をさらに含み且つ金属合金の大半はマグネシウムを含む。さらなる実施形態においては、希土類金属はネオジム、セリウムまたイットリウムである。
一部の実施形態においては、生体分解性金属スキャフォールドは、少なくとも96重量%のマグネシウム、少なくとも1重量%のマンガン、および少なくとも0.5重量%の希土類金属を有するマグネシウム合金から製造される。一部のさらなる実施形態においては、生体分解性金属スキャフォールドは、96〜97.9重量%のマグネシウム含有量、1.6〜2重量%のマンガン含有量、および0.5〜2重量%の希土類金属含有量を有するマグネシウム合金から製造される。他のさらなる実施形態においては、生体分解性金属スキャフォールドは、97.45重量%のマグネシウム含有量、1.8重量%のマンガン含有量、および0.75重量%のネオジム含有量を有するマグネシウム合金から製造される。
一部の実施形態においては、生体分解性ポリマーコーティングは、ステントデバイスが身体内腔の内部に留置されるとき金属ストラットと体液との間の直接的接触を可能とする1つ以上の穴を有する。
他の実施形態においては、生体分解性ポリマーコーティングは金属ストラットを部分的に被覆するがストラット間の開口部は被覆しない。
さらなる他の実施形態においては、生体分解性ポリマーコーティングは金属スキャフォールドの外面および金属ストラット間の開口部を被覆する。
一部の実施形態においては、生体分解性ポリマーコーティングは、パクリタキセル、シロリムス、ドセタキセル、バイオリムスA9、ゾタロリムス、エベロリムス、ミオリムス、ノボリムス、ピメクロリムス、タクロリムス、リダフォロリムス、テムシロリムスおよびその組み合わせからなる群から選択される抗増殖剤を含む。
具体的な実施形態においては、生体分解性金属スキャフォールドは拡張型スキャフォールドである。さらなる実施形態においては、拡張型スキャフォールドはバルーン拡張型である。他のさらなる実施形態においては、拡張型スキャフォールドは埋め込み後に拡張する自己拡張型スキャフォールドである。さらなる他の実施形態においては、生体分解性ポリマーコーティングは、生体分解性金属スキャフォールドと共に拡張する弾性コーティングである。さらなる他の実施形態においては、生体分解性ポリマーコーティングは、生体内で生体分解性金属スキャフォールドが拡張する際に裂溝を形成する。一部のさらなる実施形態においては、生体分解性ポリマーコーティングは体液浸透性である。
一部の実施形態においては、金属スキャフォールドはデバイスの60%w/w未満または60%v/v未満である。
具体的な実施形態においては、生体分解性ポリマーはPLLA、PLGAまたはその組み合わせを含む。
一部の実施形態において、デバイスは、金属合金スキャフォールドと生体分解性コーティングの間に、金属合金スキャフォールドの分解時間を遅延させる追加的コーティングをさらに含む。一部のさらなる実施形態においては、追加的コーティングは鉄のナノコーティングである。
一部の実施形態においては、生体分解性ポリマーコーティングは幹細胞を含む。
他の実施形態において、生体分解性ポリマーコーティングは、埋め込み時にデバイスを映像化するのに十分な量の金属粒子をさらに含む。一部のさらなる実施形態においては、金属粒子は鉄、マグネシウム、タンタル、亜鉛およびその合金を含む群から選択される。
具体的な実施形態においては、生体分解性ポリマーは適合しない病変においてデバイスを使用することを可能とする弾性コーティングである。
本願の他の態様は、生体分解性生体内支持デバイスを製造するための方法であって:(a)金属スキャフォールドが100〜200μmの間の平均断面厚さを有する複数の金属ストラットを含む、マグネシウム合金、鉄合金、亜鉛合金またはその組み合わせから生体分解性金属スキャフォールドを製造すること、および(b)生体分解性ポリマーコーティングが1つ以上のポリマー層を含み、且つポリマーコーティングが10〜100μmの間の厚さを有する、金属スキャフォールドがデバイスの60%w/w未満または60%v/v未満となるよう、生体分解性金属スキャフォールドを生体分解性ポリマーコーティングでコーティングすることを含む方法に関する。一部の実施形態においては、支持デバイスはステント内での、またはステントとしての使用を目的として構成される。
一部の実施形態においては、生体分解性ポリマーコーティングは、埋め込み後の過形成反応を予防または低減する物質を含む。
本願の他の態様は、生体分解性生体内支持デバイスで対象の状態を治療するための方法であって:マグネシウム合金、鉄合金、亜鉛合金、またはその組み合わせから製造される生体分解性金属合金スキャフォールドであって、金属スキャフォールドが複数の金属ストラットを含む生体分解性金属合金スキャフォールド;金属ストラットを少なくとも部分的に被覆する生体分解性ポリマーコーティングを含み;金属ストラットが100〜200μmの間の平均断面厚さを有し、ポリマーコーティングが10〜100μmの間の厚さを有する方法に関する。方法は、そのような治療を必要とする対象の身体内腔への入口を確立すること、支持デバイスを標的位置まで前記身体内腔を経て送達すること、および支持デバイスを標的位置に留置することを含む。
(生体分解性金属スキャフォールド)
金属スキャフォールドは、1つ以上の生体分解性金属または金属合金から製造することができる。本願で用いる用語「金属」は、単一元素の「純粋な」金属および金属合金の双方を意味する。好ましい金属は、栄養素または酵素補因子などして作用する微量金属といった、人体内に自然に存在するものを含む。典型的な金属は、マグネシウム、鉄、亜鉛、タングステン、マンガン、カルシウム、リチウム、モリブデン、セレン、銅、ジルコニウム、クロム、ストロンチウム、ベリリウム、ニオブ、ナトリウム、アルミニウム、カリウム、チタン、バナジウム、セレン、コバルト、ニッケル、ホウ素、銅、ガリウム、ケイ素、ルテニウム、ロジウム、パラジウム、銀、インジウム、スズ、プラセオジム、タンタル、レニウム、白金、金、鉛;スカンジウム、イットリウム、ランタン、セリウム、ネオジム、プロメチウム、サマリウム、ユーロピウム、ガドリニウム、テルビウム、ジスプロシウム、ホルミウム、エルビウム、タリウム、イッテルビウムおよびルテチウムなどの希土類金属;およびその合金を含むが、これに限定されない。
一定の好ましい実施形態においては、生体分解性金属スキャフォールドは金属合金から製造される。合金とする元素の添加は、機械的特性および腐食抵抗性の双方を改善するための有効な手段を提供する。金属材料の組み合わせを含む金属合金は、無毒性レベルで無害な構成要素を形成するために、必要に応じ、典型的には数週間から数ヶ月の期間内の、既定の体内腐食プロフィールを提供するよう設計することができる。上記の金属の二元合金(2つの構成要素)、三元合金(3つの構成要素)、四元合金(4つの構成要素)、または五元合金(5つの構成要素)を、生体分解性金属スキャフォールドにおいて用いることができる。
一部の実施形態においては、金属合金は20μm以下、15μm以下、10μm以下、7.5μm以下、5μm以下、4μm以下、3μm以下、2μm以下または1μm以下の平均結晶粒度を有する。他の実施形態においては、平均結晶粒度は0.1μmと10μmの間、0.5μmと5μmの間、または1μmと4μmの間である。
均一な腐食を得るために、合金は、保護酸化物被膜で被覆されるマグネシウム、チタン、ジルコニウム、ニオブ、タンタル、亜鉛またはケイ素などの成分を含みうる。リチウムナトリウム、カリウム、カルシウム、鉄またはマンガンなどの血液または間質液に可溶性である第2の成分を合金に添加して、酸化物皮膜の均一な溶解を達成しうる。腐食速度は、これら2つの成分の比率によって制御することができる。
典型的には、金属合金の主要成分は、マグネシウム、鉄または亜鉛から構成され、また少量成分(典型的には10%未満)はマンガン、マグネシウム、亜鉛、ジルコニウム、カルシウムを含む1つ以上の金属、および/または1つ以上の希土類金属から構成される。希土類金属は、金属合金の機械的強度および/または腐食耐性に寄与しうる。カルシウムは、少量で用いて合金の鋳造時の酸化を防止することができる。ジルコニウムは結晶粒微細化物質として作用することが可能であり、且つ機械的特性の改善を目的として用いうる。
合金中の「主要成分」または「主要構成要素」は、最大重量で存在する。主要成分の量は、好ましくは金属スキャフォールドの少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%または少なくとも98%(w/w)である。金属合金中の「少量成分」または「少量構成要素」は、個別にまたは集合的に、典型的には金属スキャフォールドの重量の50%未満(less then)、40%以下、30%以下、20%以下、10%以下、7%以下、6%以下、5%以下、4%以下、3%以下、2%以下、1%以下、または0.5%(w/w)の少量で存在する合金とする元素などの金属材料を指す。合金中の各成分の量は、生成する合金中の成分が許容可能な無毒性限度内にあり、且つ許容できる時間にわたって分解するよう変えることが可能であり、且つ選択される。
一定の好ましい実施形態においては、具体的にはマグネシウムが金属スキャフォールドの主要成分である場合は、1つ以上の希土類金属を含めうる。希土類金属および少量金属成分は、個別にまたは集合的に、0.2〜10重量%、0.2〜5重量%、0.2〜2重量%、0.2〜1重量%、0.5〜10重量%、0.5〜5重量%、0.5〜2重量%、0.5〜1.5重量%、0.5〜1重量%、1〜5重量%、1〜2重量%または1.5〜2重量%の間の量で合金内に含まれうる。
好ましくは、合金は腐食生成物がナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、鉄塩または亜鉛塩などの可溶性塩、または酸化チタン、酸化タンタル、または酸化ニオブを含む不溶性コロイド粒子を形成するよう構成される。さらに腐食速度は、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムまたは亜鉛の腐食時に発生する水素を含むガスが、肉眼的な気泡を形成することなく物理的に溶解するよう調節しうる。
生体分解性金属スキャフォールドは、1つ以上の金属塩をさらに含みうる。金属塩の例は以下の酸の塩を含むが、これに限定されない:硫酸、スルホン酸、リン酸、硝酸、亜硝酸、過塩素酸、臭化水素酸、塩酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、シュウ酸、グルコン酸(グリコン酸、デキストロン酸)、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、タルトロン酸(ヒドロキシマロン酸、ヒドロキシプロパンジオール酸)、フマル酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、マロン酸、ヒドロキシマレイン酸、ピルビン酸、フェニル酢酸(o−, m−, p−)、トルイル酸、安息香酸、p−アミノ安息香酸、p−ヒドロキシ安息香酸、サリチル酸、p−アミノサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、エチレンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、ナフチルスルホン酸、ナフチルアミンスルホン酸、スルファニル酸、ショウノウスルホン酸、キナ酸(china acid)、キナ酸(quinic acid)、o−メチルマンデル酸、水素ベンゼンスルホン酸、メチオニン、トリプトファン、リシン、アルギニン、ピクリン酸、(2,4,6−トリニトロフェノール)、アジピン酸、d−o−トリル酒石酸、グルタル酸。
一部の実施形態においては、金属スキャフォールドは、展開性および圧迫に対する抵抗性を高めるために、鉄、マグネシウム、タンタル、亜鉛、他の吸収性金属、またはその合金の粒子と混合したポリマーを含む。一部の関連した実施形態においては、粒子はナノ粒子である。
具体的な実施形態においては、生体分解性金属スキャフォールドはマグネシウム合金から製造される。マグネシウム合金に含まれる金属は、好ましくはマンガン、亜鉛、アルミニウム、ジルコニウム、ネオジム、イットリウムおよび銀からなる群から選択されうる。
一部の実施形態においては、金属合金はネオジムを含みうる。ネオジム含有金属合金は、留置後に表面腐食によって分解される。簡潔に述べると、ネオジム含有金属合金の表面が酸化して酸化物層を形成し、これが時間と共に消失して酸化物層の下にある非酸化合金を露出させる。すると、非酸化合金が酸化されてもう1つの酸化物層を形成し、金属スキャフォールド全体が消失するまで同じサイクルを繰り返す。この分解プロセスは、金属スキャフォールドのサイズおよび組成に応じて数ヶ月から1年続きうるので、支持デバイスの段階的分解が可能となる。
一部の実施形態においては、ネオジム含有合金は、低い磁石質量(または体積)および/または強い磁場を提供する高強度の永久磁石である。他の実施形態においては、ネオジム含有合金は、幹細胞などの細胞または他の微生物を誘引するインプラントと併用される。
一定の実施形態においては、生体分解性金属スキャフォールドは、少なくとも96重量%のマグネシウム含有量、3.5〜4重量%からのマンガン含有量、および0.5〜3重量%からの量の希土類金属少なくとも1種類を有するマグネシウム合金から製造される。
他の実施形態においては、生体分解性金属スキャフォールドは、96〜97.9重量%のマグネシウム含有量、1.6〜2重量%のマンガン含有量、および0.5〜2重量%の希土類金属含有量を有するマグネシウム合金から製造される。
一部の実施形態においては、生体分解性金属スキャフォールドは、96〜97.9重量%のマグネシウム含有量、1.6〜2重量%のマンガン含有量、および0.5〜2重量%のネオジムまたはセリウム含有量を有するマグネシウム合金から製造される。一部の実施形態においては、ネオジムまたはセリウム含有量は約0.5〜1.25重量%、0.5〜1重量%、0.6〜0.9重量%の間、または約0.75重量%である。
具体的な実施形態においては、生体分解性金属スキャフォールドは、97.45重量%のマグネシウム含有量、1.8重量%のマンガン含有量、および0.75重量%のネオジムまたはセリウム含有量を有するマグネシウム合金から製造される。
一部の実施形態においては、生体分解性金属スキャフォールドは、生体内支持デバイスの60%w/w未満であるマグネシウム含有量を有する。他の実施形態においては、生体分解性金属スキャフォールドは、生体内支持デバイスの約58、56、54、または52%w/w未満であるマグネシウム含有量を有する。さらなる一部の実施形態においては、生体分解性金属スキャフォールドは、生体内支持デバイスの50%w/w未満であるマグネシウム含有量を有する。
一部の実施形態においては、生体分解性金属スキャフォールドは、生体内支持デバイスの60%v/v未満であるマグネシウム含有量を有する。他の実施形態においては、生体分解性金属スキャフォールドは、生体内支持デバイスの約58、56、54、または52%v/v未満であるマグネシウム含有量を有する。さらなる一部の実施形態においては、生体分解性金属スキャフォールドは、生体内支持デバイスの50%v/v未満であるマグネシウム含有量を有する。
一部の実施形態においては、生体分解性金属スキャフォールドは、生体内支持デバイスの60%w/v未満であるマグネシウム含有量を有する。他の実施形態においては、生体分解性金属スキャフォールドは、生体内支持デバイスの約58、56、54、または52%w/v未満であるマグネシウム含有量を有する。さらなる一部の実施形態においては、生体分解性金属スキャフォールドは、生体内支持デバイスの50%w/v未満であるマグネシウム含有量を有する。
生体分解性金属スキャフォールドは拡張可能とすることができる。1つの実施形態においては、生体分解性金属スキャフォールドは、その弾性要素の半径方向の変形により、2つの異なる直径のサイズのものとなる。生体分解性金属スキャフォールドは、再建箇所に位置取りされる前に、その直径のサイズを最小化するために変形され/圧縮され/折り畳まれる。その後、生体分解性金属スキャフォールドは、それを特殊な調整バルブ上に配置することによって、輸送手段の内部に、変形された状態で留置される。生体分解性金属スキャフォールドが再建箇所に一旦輸送されると、調整バルブが拡張され、その結果生体分解性金属スキャフォールドの直径が最大化する。他の実施形態においては、生体分解性金属スキャフォールドは、中心ロッド/ハブ/カムから伸長する複数の可撓性または折りたたみ式チャネル壁またはリーフレットを有する。チャネル壁またはリーフレットは、送達プロセス中は折りたたまれた位置に保持され、治療部位のみで折りたたみが解除される。他の実施形態においては、生体分解性金属スキャフォールドはバルーン拡張型であるか、またはニチノールなどの自己拡張型金属または合金から製造される。
図1は、典型的なステント用生体分解性金属スキャフォールドを示す。この実施形態においては、スキャフォールド10は管状本体12および薄型ストラット14を含む。ストラットは、ほぼ正方形、長方形、台形、円形または卵形の断面形状を有しうる。ストラットの断面は、その幅、直径または平均厚さでさらに定義しうる。
一定の実施形態においては、ストラット14は10〜300μm、10〜250μm、10〜200μm、10〜150μm、10〜100μm、10〜80μm、10〜60μm、10〜40μm、10〜20μm、40〜300μm、40〜250μm、40〜200μm、40〜150μm、40〜100μm、40〜80μm、40〜60μm、80〜350μm、80〜300μm、80〜250μm、80〜200μm、80〜150μm、80〜120μm、100〜300μm、100〜250μm、100〜200μm、100〜150μm、105〜135μm、110〜130μm、115〜125μm、120〜350μm、120〜300μm、120〜250μm、120〜200μm、120〜150μm、150〜350μm、150〜300μm、150〜250μm、150〜200μm、およびその組み合わせの間の幅、直径または平均厚さを有しうる。具体的な実施形態においては、ストラット14は約120μmの幅、直径または平均厚さを有しうる。
典型的なストラットの断面は正方形または長方形、たとえば120×120μm、140×140μm、150×150μm、160×160μm、170×170μm、180×180μm、190×190μm、200×200μm、およびその組み合わせでありうる。典型的なストラットの断面積は10,000〜50,000μm2、10,000〜40,000μm2、10,000〜30,000μm2、10,000〜20,000μm2、15,000〜40,000μm2、15,000〜30,000μm2、15,000〜20,000μm2、20,000〜50,000μm2、20,000〜40,000μm2、20,000〜30,000μm2、20,000〜25,000μm2、30,000〜50,000μm2、30,000〜45,000μm2、30,000〜40,000μm2、40,000〜50,000μm2から、またはその組み合わせの範囲内でありうる。一部の実施形態においては、ストラットの断面積は約14,400μm2である。
金属スキャフォールド内のストラットは、規定された構造に従って配置されうる。1つの実施形態においては、ステントの形態にある金属スキャフォールド。典型的には、ステントは、異なる複数の直径間で拡張または収縮することのできる、全般的に管状の構造を形成するよう配置された複数のストラットを含む。1つの態様においては、支持デバイスは双方向性ステントを含む。1つの実施形態においては、双方向性ステントは、そこにおいて各ストラット列が、相互に接続されて山と谷を交互に有する波形パターンを形成するストラットを含み、それによって山がそれぞれ先端を有し且つ谷がそれぞれ底を有する、中心内腔を囲んで軸方向に配置された複数のストラット列を含む、円筒型のステント本体を含む。ストラットの列は、少なくとも1つのストラット列、および各列区分内で隣接するストラット列を接続する複数の非屈曲コネクタを含む1つ以上の列区分であって、複数の非屈曲コネクタがそれぞれ第1の末端と第2の末端を含み、それにより第1の末端が第1のストラット列の山の頂上に着接し、且つ第2の末端が第2のストラット列の山の頂上に接続し、それにより第1および第2のストラット列が同一の列区分内にあると共に互いに隣接し、その結果ストラット列を1つのみ含む列区分内に非屈曲コネクタが存在しない、1つ以上の列区分を形成する。ストラット列は、隣接する列区分を接続する複数の屈曲コネクタであって、複数の屈曲コネクタが第1の末端および第2の末端をそれぞれ含み、それにより第1の末端が第1の列区分の辺縁ストラット列の第1の谷の底と接続し、第1の谷は第1の谷幅を有し、それにより第2の末端が第2の列区分の辺縁ストラット列の第2の谷の底と接続し、第2の谷は第2の谷幅を有し、それにより第1の列区分が前記第2の列区分と隣接する屈曲コネクタをさらに含む。このようにステント本体は、ステント本体のいずれのストラット、非屈曲コネクタまたは屈曲コネクタにも変形を引き起こすことなく、前記ステント本体の一方の末端から1/4回転以上、時計方向または反時計方向にねじることが可能である。
一部の実施形態においては、屈曲コネクタがそれぞれ第1の末端を有する第1のアーム、第2の末端を有する第2のアーム、および第1のアームを第2のアームに接続する中間区分を含み、それにより第1のアームが前記第1の谷幅と同一またはこれよりも長い長さを有し、第2のアームが前記第2谷幅と同一またはこれよりも長い長さを有し、且つ中間区分が第1のアームと第1の角度および第2のアームと第2の角度を形成し、その結果第1の角度は約90〜160°の範囲内であり、且つ第2の角度は約90〜160°の範囲内である。さらなる実施形態においては、第1および第2の角度がそれぞれ約90〜120°の範囲内にある。
本発明の支持デバイスと共に用いることを目的とした典型的なストラット設計は、その開示を本願に参照文献として援用する米国特許出願公開第2010/0256729号、第2010/0256731号、第2011/0301696号および第2015/0209167号明細書に記載されたものを含む。
一定の実施形態においては、薄型ストラットを有する生体分解性金属スキャフォールドはマグネシウム合金から製造される。1つの実施形態においては、薄型ストラットを有する生体分解性金属スキャフォールドは、少なくとも96重量%のマグネシウム含有量、少なくとも1重量%のマンガン含有量、および希土類金属群のうち少なくとも1種類の少なくとも0.5重量%の量の金属を有するマグネシウム合金から製造される。他の実施形態においては、生体分解性金属スキャフォールドは、96〜97.9重量%のマグネシウム含有量、1.6〜2重量%のマンガン含有量、および希土類金属群のうち少なくとも1種類の0.5〜2重量%の量の金属を有するマグネシウム合金から製造される。一部の実施形態においては、生体分解性金属スキャフォールドは、96〜97.9重量%のマグネシウム含有量、1.6〜2重量%のマンガン含有量、および0.5〜2重量%のネオジムまたはセリウム含有量を有するマグネシウム合金から製造される。一部のさらなる実施形態においては、ネオジムまたはセリウム含有量は約0.5〜1.25重量%、0.5〜1重量%、0.6〜0.9重量%の間、または約0.75重量%である。他の実施形態においては、生体分解性金属スキャフォールドは、97.45重量%のマグネシウム含有量、1.8重量%のマンガン含有量、および0.75重量%のネオジムまたはセリウム含有量を有するマグネシウム合金から製造される。マンガンを含有しない標準的なマグネシウム合金と比較して、マンガン含有マグネシウム合金は、著しく上昇した機械的強度、および著しく低いかまたは緩徐な植え込み後の水素ガス生成を有する。他の実施形態においては、薄型ストラットを有する生体分解性金属スキャフォールドは、植え込み後の水素生成を低減するために、亜鉛含有量の高い(28重量%以上など)マグネシウム合金から製造される。
一定の実施形態においては、生体分解性金属スキャフォールドは、生体内支持デバイスの重量に対して(w/w)70%未満、65%未満、60%未満、55%未満、50%未満、45%未満、40%未満、35%未満、30%未満、25%未満、20%未満、15%未満、10%未満、またはこれらの整数値のうち任意の2つの間の百分率範囲を構成する。
またその代わりに、生体分解性金属スキャフォールドは、生体内支持デバイスの重量に対して(v/v)70%未満、65%未満、60%未満、55%未満、50%未満、45%未満、40%未満、35%未満、30%未満、25%未満、20%未満、15%未満、10%未満であるか、またはこれらの整数値のうち任意の2つの間の百分率範囲を構成する。
一定の実施形態においては、生体分解性金属スキャフォールドは、生体内支持デバイスの重量に対して(w/w)70%未満、65%未満、60%未満、55%未満、50%未満、45%未満、40%未満、35%未満、30%未満、25%未満、20%未満、15%未満、または10%未満であるマグネシウム含有量、鉄含有量、または亜鉛含有量を有するか、または(支持デバイスに対して)これらの整数値のうち任意の2つの間の範囲にあるマグネシウム百分率を有する。
またその代わりに、生体分解性金属スキャフォールドは、生体内支持デバイスの重量に対して(v/v)70%未満、65%未満、60%未満、55%未満、50%未満、45%未満、40%未満、35%未満、30%未満、25%未満、20%未満、15%未満、または10%未満であるマグネシウム含有量、鉄含有量、または亜鉛含有量を有するか、または(支持デバイスに対して)これらの整数値のうち任意の2つの間の範囲にあるマグネシウム/鉄/亜鉛百分率を有する。
一部の実施形態においては、生体分解性金属スキャフォールドは、支持デバイスの小さなコンポーネントを構成するか、または支持デバイスの機械的強度全体の50%w/w未満に寄与する。一定の実施形態においては、生体分解性金属スキャフォールドは、支持デバイスの小さなコンポーネントを構成し、かつ支持デバイスの機械的強度全体の50%w/w未満に寄与する。
一部の実施形態においては、生体分解性金属スキャフォールドは少なくとも180MPa、少なくとも200MPaまたは少なくとも220MPaの降伏強度を有する。一部の実施形態においては、生体分解性金属スキャフォールドは少なくとも240MPa、少なくとも260MPa、少なくとも280MPa、少なくとも300MPa、少なくとも320MPa、少なくとも340MPa、少なくとも360MPaまたは少なくとも380MPaの最終的引張り強さを有する。一部の実施形態においては、生体分解性金属スキャフォールドは少なくとも10%、少なくとも12%、少なくとも14%、少なくとも16%、少なくとも18%、少なくとも20%または少なくとも22%の破断点伸び値を有する。
一部の実施形態においては、支持デバイスは支持デバイスの少量成分としてマグネシウムを含有する。一部の実施形態においては、支持デバイスは総デバイスの10〜30重量%の少量成分としてマグネシウムを含有する。一部の実施形態においては、マグネシウムは支持デバイスの小さなコンポーネントを構成し、かつ支持デバイスの機械的強度全体の50%w/w未満に寄与する。
他の実施形態においては、生体分解性金属スキャフォールドは、生体内支持デバイスの構造的性能の50%w/w未満に寄与する。本願で用いる「構造的性能」は、生体内支持デバイスが留置されて内腔の開存を維持するとき、身体内腔内でその拡張された直径を維持する能力を指す。たとえば、生体分解性金属スキャフォールドがデバイスの構造的性能の50%に寄与する場合、スキャフォールドが内腔の開存を維持するのに必要な力の50%を提供する一方、生体分解性コーティングなどのデバイスの他のコンポーネントは、内腔の開存を維持するのに必要な残りの50%の力を提供することを意味する。
金属合金は、従来の鋳造、機械的合金化、電着または微細構造指向工程によって製造しうる。金属合金の機械的特性および腐食特性を改善するために、ホール−ペッチ強化および沈着物の均一な分布に基づく強塑性変形(SPD)、物理的および化学的蒸着、コールドスプレー、等径annular加圧(ECAP)、繰り返し重ね接合圧延(ARB)、および圧縮ねじり加工(CTP)を含む加工技術を用いうる。
延性を改善するための手法の1つは、金属構造の粒度を低下させること(精錬)である。精錬は、合金の粒度の小型化につながる全ての冶金手段を含む。このことは一般に、溶融物が凝固する際の、または固形状態で微細に分散された沈着物によってみられる種結晶数の増加を前提とする。精錬は、合金の機械的特性、特に延性に対して有利な影響を有する。従来品よりも粒度を低下させることにより延性の改善を提供することができる。微小構造指向工程により、既定の粒度の金属合金において微細構造を生成することが可能であり、且つ外的介在物含有量を低くすることによって素材の低延性および金属スキャフォールドの亀裂を除去することが可能である。
そのような微細構造を達成するために、その細長い軸に沿って凝固の方向を制御する工程により、インプラントまたはインプラントのサブコンポーネントインプラントまたはインプラントのサブコンポーネントを融解物から加工しうる。これは細長い構造の一方の末端における制御熱除去(過冷却)の結果、結晶核形成および伝播の距離が減少する(z軸)一方で、その面を高温に維持すると共に過冷却が核形成に至らないことにより、細長い軸と垂直方向の結晶形成を遅延させることによって達成される。熱処理で構造を多結晶質に戻す再結晶化が起こらない場合は、方向性凝固後に追加的な機械的形成工程を実施し、インプラントの最終的ジオメトリを達成することができる。米国特許出願公開第20150157767号明細書などに記載されるような微細構造を形成するためのプロセスは、Mg合金ステントなどのバルーン拡張型ステントデザインにおいて十分な延性を示し、その結果ステントをバルーンカテーテルにクリンピングし、長い蛇行した経路を小刻みに揺れながら進み、破損することなく動脈の全直径まで拡張することのできるよう調整して用いることができる。
材料の微細構造は、加工技術およびパラメータに少なくとも部分的に依存しうる。マグネシウム合金の結晶粒(すなわち結晶)は、加工材料の流向と平行なその底面と整合させることが可能であり、これにより、流向と垂直の方向と比較して異なる流向の機械的特性がもたらされうる。表IIの合金を含む押し出しステント管の場合、生成する管は、押し出し方向において底面と整合した強く好ましい結晶配向性を有し、管の押し出し方向の延性は上昇するが、押し出し方向に垂直の方向の延性は低下する。しかしステントの拡張は、全ての方向に適切な延性を有する材料に依存する。結晶粒のc−結晶軸成分に沿って好ましくない負荷を有する強い粒質は、低いひずみの下で双晶形成およびボイド核形成を引き起こす。ボイド核形成を伴う双晶形成は、最終的な材料破損の発端となりうる。ステント管押し出しは、好ましい配向性のないランダム化結晶構造をもたらすことがあり、これはより等方性の高い機械的特性をもたらすが、それでもなお上で論じた延性の問題を被る。
微細構造は多方向に優れた延性およびその他の機械的特性をもたらし、これにより粒界を沈着物および/またはセラミックナノ粒子で修飾することができる。本願で提供される微細構造は数多くの方法で特徴付けることができる。一部の実施形態においては、本願に提供する微細構造をX線回折を用いて500倍で観察するとき、金属間(「IM」)粒子で満たされる面積は3%以下である。一部の実施形態においては、本願の微細構造は、IM粒子で満たされる面積が2%以下である。一定の実施形態においては、IM粒子の最大寸法は30μm以下、20μm以下、10μm以下、5μm以下、または1μm以下である。
一部の実施形態においては、粒界をセラミックナノ粒子で修飾することができる。セラミックナノ粒子は、粒界をピンチし且つ/または材料加工中の結晶粒の成長を阻害し、これによりマグネシウム合金の精密な微細結晶粒構造をもたらすことができる。マグネシウム合金の精密な微細結晶粒構造により、材料の強度および延性を高めることができる。1つの実施形態においては、微細構造は、セラミック粒子に満たされた面積が少なくとも0.5%、セラミック粒子に満たされた面積が少なくとも1.0%、セラミック粒子に満たされた面積が0.5%と5%の間、セラミック粒子に満たされた面積が1.0%と3%の間、またはセラミック粒子に満たされた面積が約1.5%である。
複合体に提供されたセラミックナノ粒子は、任意の適切な寸法を有することができる。一部の実施形態においては、本願に提供する複合体に用いられるセラミックナノ粒子は、平均最大直径が0.5nmと500nmの間、1.0nmと200nmの間、5nmと100nmの間、10nmと100nmの間、25nmと75nmの間、または40nmと60nmの間である。一部の実施形態においては、セラミックナノ粒子の最大寸法は5μm以下となる。一定の実施形態においては、セラミックナノ粒子の最大寸法は1μm以下、500nm以下、5μm以下、または200nm以下である。
複合体中のセラミックナノ粒子は任意の適切なセラミック材料を含むことができる。一部の実施形態においては、セラミックナノ粒子は、本願に提供する複合体に用いられる金属合金に不溶性である。一部の実施形態においては、セラミックナノ粒子は以下のセラミック材料のうち1つ以上を含む:TiC、TiO2 Si3N4、AlN、Al2O3、CeO2、窒化ホウ素、B4C、およびY2O3。他の実施形態においては、複合体中のセラミックナノ粒子は放射線不透過性セラミック材料を含む。一部の実施形態においては、複合体中のセラミックナノ粒子は50%以内、25%以内、10%以内または5%以内の起電力を有する。適切なセラミックナノ粒子は、SkySpring Nanomaterials(テキサス州ヒューストン)から入手可能である。
本願に提供される微細構造は、第2相沈着物を有する等軸高Mg固溶相結晶粒および/または平滑で等軸のα相粒界内に位置するセラミックナノ粒子を含むことができる。一部の実施形態においては、等軸高Mg固溶相結晶粒は20μm以下、15μm以下、10μm以下、7.5μm以下、5μm以下、4μm以下、3μm以下、2μm以下または1μm以下の平均粒度を有する。他の実施形態においては、等軸高Mg固溶相粒は0.1μmと10μmの間、0.5μmと5μmの間、または1μmと4μmの間の平均粒度を有する。一部の実施形態においては、α相粒界に沿って第2相粒子の体積の少なくとも90%を認めることができる。一部の実施形態においては、平均第2相個別粒径または最大寸法は1μm以下、500nm以下、300nm以下、200nm以下、100nm以下、75nm以下、50nm以下、または25nm以下である。一部の実施形態においては、平均第2相個別粒径または最大寸法は0.1nmと1μmの間、0.5nmと500nmの間、5nmと300nmの間、10nmと200nmの間、20nmと100nmの間、25nmと75nmの間、または40nmと60nmの間である。本願に提供する微細構造は、双晶帯の個数が低減されることがある。一部の実施形態においては、α結晶粒の15%未満が双晶帯を有することになる。他の実施形態においては、ステントを切断およびクリンプするとき、双晶帯を有するα結晶粒の個数は10%未満、5%未満または1%未満とすることができる。
これらの微細構造を含めることにより、結晶粒配向のランダム化による底面配置を克服し、その結果等方的な機械的特性を得ることができる。より微細な粒によって粒界面積が広がり、それによってより多くの粒界すべりをもたらすことができる。沈着物の直径を精密化することにより、さらなる粒界すべりが可能となる。さらに、粒界に沿った第2相沈着物および/またはセラミックナノ粒子の均一な分散により、強度および腐食抵抗性を改善することができる。一部の実施形態においては、沈着物および/またはセラミックナノ粒子は、粒界にほぼ集中しながらも粒界の幅より大きくすることができる。
一定の実施形態においては、微細構造は以下の工程ステップを用いて形成することができる:(a)元素を混合してマグネシウム合金などの融解した金属合金を形成する(また任意選択としてセラミックナノ粒子を添加する)ステップ;(b)融解した金属合金を冷却してインゴットまたはビレットを形成するステップ;(c)ビレットを溶液処理し、合金の凝固中に形成されたあらゆる金属間沈着物を可溶化するステップ;(d)可溶化後に制御冷却して粒界に沿った微細な不連続的または連続的沈着物分布を形成するステップ;および(e)冷却後および冷却中の材料の熱機械的変形により高金属固溶体(高Mgなど)の粒度を精密化し且つほぼ等軸な結晶粒形態を生成するステップ。
たとえば、インゴットまたはビレットを形成または機械加工して非中空または中空ロッドとし、均一化し、微細構造を精密化するための高ひずみ工程に付し、その後成形または機械加工してステント管とすることが可能であり、ここからステントを製作して最終寸法(ステント本体の寸法など)とする。一部の例では、ビレットまたはインゴットを形成して、たとえば血管閉鎖プラグまたは塞栓(embolical)材料などの通常は拡張されない体内プロテーゼ(望ましくない血管構造または癌性組織を閉鎖するマイクロビーズなど)とすることができる。
ビレットは任意の適切な工程を用いて製造することができる。ビレットは2センチと1メートルの間の直径とすることができる。一部の例では、所望の生体分解性マグネシウム合金のインゴットは、従来の型を用いた溶融および凝固(液体鋳造)、チクソモールディング(半固形工程)または粉末冶金(固形工程)で製造することができる。その後、インゴットを機械加工し、その後の加工および成型のための供給原料となる所望の寸法のビレットとすることができる。一部の例では、ビレットは追加的な機械加工工程なしで形成することができる。ビレットから体内プロテーゼ(ステント本体など)を形成するために、ビレットをより小さな寸法を有するロッドまたは中空管に変換することができる。一部の例では、インゴットまたはビレットを均一化した後、インゴットまたはビレットをロッドまたは中空管に変換する。一部の例ではロッドまたは中空管は1センチメートルから6センチメートルの外径を有することができる。ステントの場合、本願に提供する中空管はその後さらに直径を小さくし、切断してステントストラット間の開窓を含めた個々のステント本体を形成することができる。一部の例では、ステントストラットは厚さに対する幅の比率が1.2未満でありうる。一部の例では、中空管およびステントストストラットの厚さは80μmと160μmの間とすることができる。
一部の例では、インゴットまたはビレットは、生体分解性マグネシウム合金の元素(および任意選択としてセラミックナノ粒子)をチクソモールディングすることによって製造することができる。チクソモールディングは、固形構成要素を混合して液相状態の組成物の一部とし、その後混合物を冷却して完全な固形状態に到達させることを包含する。チクソモールディングは、合金中のもろい金属間(IM)粒子の個数とサイズを減少させることができる。たとえば、チクソモールティングは射出成形と類似した機械を用いることができる。室温のマグネシウム合金チップ、他の合金構成要素のチップ、および任意選択としてセラミックナノ粒子を、加熱したバレルに容量供給装置を経て送り込む。加熱したバレルに不活性ガス(アルゴンなど)を充填して、マグネシウムチップの酸化を防止することができる。バレルの内部に位置するスクリューフィーダーは、マグネシウムチップおよび他の合金構成要素が半固形温度範囲に加熱されるにしたがい、それらを前方に送り出すことができる。たとえば、混合物は約442℃の温度に加熱することができる。スクリューの回転により、IM粒子のサイズをさらに小さくすることのできる剪断力を提供することができる。一旦十分なスラリーが蓄積したならば、スクリューを前進させ、スラリーをインゴットまたはビレットの形状を有するスチール金型に射出することができる。
一部の例では、インゴットまたはビレットは、粉末冶金を用いて生体分解性マグネシウム合金の元素を複合することによって製造することができる。粉末冶金は、元素または合金化前の粉末粒子、および任意選択としてセラミックナノ粒子の固体状態焼結を包含する。焼結工程で微細粉末を用いることにより、粗大なIM粒子の形成を回避することができる。たとえば、マグネシウム、他の合金化構成要素、および任意選択としてセラミックナノ粒子の微細粉末を調合して均一な混合物とし、圧縮して所望の形状(インゴットまたはビレットの形状など)とし、圧縮しながら加熱して粉末を互いに結合させることができる。不活性ガス雰囲気(アルゴンなど)中で焼結を実施してマグネシウムの酸化を防止することができる。
生体分解性マグネシウム合金の全ての所望の元素、および任意選択としてのセラミックナノ粒子を含んだインゴットまたはビレットを均一化して、元素濃度勾配を低減することができる。インゴットまたはビレットは、インゴットまたはビレットを加熱して、生体分解性マグネシウム合金の液相線温度未満の温度に上昇させ、さらにインゴットまたはビレット内での元素拡散を可能とするのに十分な時間、インゴットまたはビレットをその温度に保って、インゴットまたはビレット内の元素濃度勾配を低減することによって均一化することができる。
均一化温度は、Mg−Al状態図上の高温単一固相(α)と2相領域境界の間の相境界(ソルバス温度)を上回るので、インゴットまたはビレットを均一化することによって金属間の(IM)第2相沈着物粒子を可溶化することができる。一部の例では、状態図内の同一または同様の位置において後続溶解処理を用いて、沈着物構造を精密化することができる。たとえば、均一化処理冷却が、第2相沈着物の粒径と位置を調整できるよう十分に制御されなかった場合、後続溶解処理を用いることができる。一部の例においては、比較的微細なIM第2相沈着物を形成するために、インゴットまたはビレットを加熱温度で維持した後に、インゴットまたはビレットを速やかに冷却する。たとえば、インゴットまたはビレットは、強制ガス冷却または液体急冷法により、加熱後維持温度から冷却することができる。インゴットまたはビレットは、表面の酸化物が除去される限り、不活性雰囲気下(アルゴン雰囲気下など)または外気中で均一化することができる。一部の例においては、本願に提供するインゴットまたはビレットは400℃と450℃の間の温度で均一化することができる。一部の例においては、インゴットまたはビレットは少なくとも2時間、少なくとも3時間、または少なくとも4時間、400℃と450℃の間の温度で維持される。一部の例においては、加熱後温度での維持時間は4時間と24時間の間である。たとえば、約15センチメートルの直径を有する生体分解性マグネシウム合金インゴットは、温度440℃に6時間加熱してインゴットを均一化した後、冷アルゴン気流で急冷することができる。
インゴットまたはビレットは、1つ以上の高ひずみ工程に付して微細構造を精密化し、本願に提供する微細構造とすることができる。一部の例においては、高ひずみ工程は1つ以上の等径高ひずみ工程を含むことができる。等径高ひずみ工程は等径角度付き押出し(「ECAE」)および等径角度付き加圧(「ECAP」)を含む。ECAEは、部品の断面積を減少させることなく大きな変形ひずみをもたらす押出し工程である。ECAEは合金(合金のビレットなど)を角の周りに押出すことによって遂行することができる。たとえば、90°の角度を有するチャネルに生体分解性マグネシウム合金のビレットを通過させることができる。チャネルの入口と出口の断面は同一とすることができる。金属が角の周りを流れるにつれて生じるその複雑な変形は、非常に高いひずみをもたらしうる。一部の例においては、ECAE工程の前にインゴットを機械加工し、ECAE金型のチャネルと正確に同じ寸法を有するビレットとすることができる。断面が同一のままであるので、毎回ビレットを複数回押出して追加的なひずみを導入することができる。各ECAE工程によってビレットの配向を変更し、相異なる面に沿ったひずみを導入することができる。一部の例においては、ECAE金型は複数の曲がりを含むことができる。
(生体分解性ポリマーコーティング)
生体分解性ポリマーコーティングは1つ以上の生体分解性ポリマーを含む。生体分解性ポリマーコーティングは、金属スキャフォールドの反管腔側、金属スキャフォールドの管腔側、または双方をコーティングしうる。一部の実施形態においては、生体分解性コーティングは金属スキャフォールドのストラットの全面をコーティングする。生体分解性ポリマーコーティングは単一のポリマー層を含むこともあれば、あるいは多層コーティングを含むこともある。
生体分解性ポリマーの例はポリラクチド、D−およびL−ラクチドのコポリマー、ポリグリコリド、ポリ(D,L−ラクチド/グリコリド)コポリマーを含むポリラクチドとポリグリコリドのコポリマー、ポリ乳酸(PLLA)、ポリ乳酸−グリコール酸コポリマー(PLGA)、ポリジオキサノン、ポリカプロラクトン、ポリグルコネート、ポリ(乳酸)ポリエチレンオキシドコポリマー、修飾セルロース、ポリヒドロキシブチラート、ポリアミノ酸、ポリリン酸エステル、ポリバレロラクトン、ポリ−ε−デカラクトン、ポリラクトン酸、ポリグリコール酸、ポリ−ε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリヒドロキシブチラート、ポリヒドロキシバレラート、ポリヒドロキシブチラート−バレラートコポリマー、ポリ(1,4−ジオキサン−2,3−オン)、ポリ(1,3−ジオキサン−2−オン)、ポリ−パラ−ジオキサノン、ポリ酸無水物、ポリマレイン酸無水物、ポリヒドロキシメタクリラート、フィブリン、ポリシアノアクリラート、ポリカプロラクトンジメチルアクリラート、ポリ−β−マレイン酸、ポリカプロラクトンブチルアクリラート、オリゴカプロラクトンジオールとオリゴジオキサノンジオールに由来するマルチブロックポリマー、PEGおよびポリ(ブチレンテレフタラート)に由来するポリエーテルエステルマルチブロックポリマー、ポリピボットラクトン、ポリグリコール酸トリメチルカーボネート、ポリカプロラクトングリコリド、ポリ(γ−エチルグルタメート)、ポリ(DTH−イミノカーボネート)、ポリ(DTE−コ−DT−カーボネート)、ポリ(ビスフェノールA−イミノカーボネート)、ポリオルトエステル、ポリグリコール酸トリメチルカーボネート、ポリトリメチルカーボネート、ポリイミノカーボネート、ポリ(N−ビニル)−ピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエステルアミド、グリコール化ポリエステル、ポリリン酸エステル、ポリホスファゼン、ポリ[p−カルボキシフェノキシ)プロパン]、ポリヒドロキシペンタン酸、ポリ酸無水物、ポリエチレンオキシドプロピレンオキシド、ソフトポリウレタン、骨格にアミノ酸残基を有するポリウレタン、ポリエーテルエステル(ポリエチレンオキシド、ポリアルケンオキザラート、ポリオルトエステルおよびそのコポリマーなど)、脂質、カラギーナン、フィブリノーゲン、デンプン、コラーゲン、タンパク質ベースのポリマー、ポリアミノ酸、合成ポリアミノ酸、ゼイン、ポリヒドロキシアルカノエート、ペクチン酸、光活性化酸(actinic acid)、硫酸カルボキシメチル、アルブミン、ヒアルロン酸、キトサンおよびその誘導体、ヘパラン硫酸およびその誘導体、ヘパリン、コンドロイチン硫酸、デキストラン、β−シクロデキストリン、PEGとポリプロピレングリコールのコポリマー、アラビアゴム、ガウア、ゼラチン、コラーゲンN−ヒドロキシサクシンイミド、脂質、リン脂質、ポリアクリル酸、ポリアクリラート、ポリメチルメタクリラート、ポリブチルメタクリラート、ポリアクリルアミド、ポリアクリロニトリル、ポリアミド、ポリエーテルアミド、ポリエチレンアミン、ポリイミド、ポリカーボネート、ポリカーボウレタン、ポリビニルケトン、ポリビニルハロゲン化物、ポリビニリデンハロゲン化物、ポリビニルエーテル、ポリイソブチレン、ポリビニル芳香族化合物、ポリビニルエステル、ポリビニルピロリドン、ポリオキシメチレン、ポリテトラメチレンオキシド、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリウレタン、ポリエーテルウレタン、シリコンポリエーテルウレタン、シリコンポリウレタン、シリコンポリカーボネートウレタン、ポリオレフィンエラストマー、EPDMガム、フルオロシリコン、カルボキシメチルキトサンポリアリールエーテルエーテルケトン、ポリエーテルエーテルケトン、ポリエチレンテレフタラート、ポリバレラート、カルボキシメチルセルロース、セルロース、レーヨン、トリ酢酸レーヨン、硝酸セルロース、酢酸セルロース、ヒドロキシエチルセルロース、酪酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸エチルビニルコポリマー、ポリスルホン、エポキシ樹脂、ABS樹脂、シリコン(ポリシロキサン、ポリジメチルシロキサンなど)、ポリハロゲン化ビニルおよびコポリマー、セルロースエーテル、トリ酢酸セルロース、キトサンおよびコポリマーおよび/または前述のポリマーの混合物を含むが、これに限定されない。具体的な実施形態においては、生体分解性ポリマーはPLLA、PLGAまたはその組み合わせを含む。一部のさらなる実施形態においては、生体分解性ポリマーは基本的にPLLA、PLGAまたはその組み合わせから構成される。さらなる実施形態においては、生体分解性ポリマーはPLLA、PLGAまたはその組み合わせから構成される。
一部の実施形態においては、生体分解性ポリマーコーティングは10μm〜200μmからの範囲のほぼ均一な厚さを有する(すなわち、コーティング/被覆はコーティング/被覆された領域にわたって同じ厚さを有する。他の実施形態においては、生体分解性ポリマーコーティングは10μm〜200μmからの範囲内で変動する厚さを有する(すなわち、コーティング/被覆は領域によって異なる厚さを有する)。
一部の実施形態においては、ポリマーコーティングは、10〜200μm、10〜150μm、10〜100μm、10〜80μm、10〜50μm、10〜30μm、10〜25μm、15〜25μm、12〜24μm、20〜200μm、20〜150μm、20〜100μm、20〜80μm、20〜50μm、40〜200μm、40〜150μm、40〜100μm、40〜80μm、60〜200μm、60〜150μm、60〜120μm、60〜90μm、80〜200μm、80〜150μm、80〜120μm、80〜100μm、100〜200μm、100〜150μm、100〜120μm、120〜200μm、120〜150μm、150〜200μmの間、およびその整数を含めたその組み合わせの厚さを有する。一部の実施形態においは、ポリマーコーティングは20μmまたは約20μmの厚さを有する。
ポリマーコーティングの分解プロフィールを修飾するために、種々の分子量のポリマーを用いうる。たとえば一部の実施形態においては、ポリマーは1kDa未満、5kDa未満、10kDa未満、15kDa未満、20kDa未満、25kDa未満、30kDa未満、40kDa未満、50kDa未満、75kDa未満、100kDa未満、150kDa未満、200kDa未満、250kDa未満、300kDa未満、400kDa未満、500kDa未満、またはこれらの整数値のうち任意の2つの間の範囲の平均分子量を有する。
薄型金属ストラットを用いる一定の実施形態においては、生体分解性ポリマーコーティングは、内腔または脈管を支持するためのデバイスの構造的性能に追加的な強度を提供することができる。一部の実施形態においては、生体分解性金属スキャフォールドは、埋め込み後に、スキャフォールドの各末端が種々の直径を有する拡張形態に拡張可能であり、それによりポリマーコーティングは、スキャフォールドが埋め込み後にこれらの直径を維持する助けとなる。
一定の実施形態においては、ポリマーコーティング層または多層ポリマーコーティングは、300〜3000MPaの間、500から2500Mpaの間、または800〜1600Mpaの間の弾性率と、10%から300%の間の破損時延長百分率を有する。
ストラットは部分的に被覆されることもあれば、完全に被覆されることもある。ストラットは反管腔側、管腔側、または双方が被覆されうる。一部の実施形態においては、生体分解性ポリマーコーティングは、生体分解性金属スキャフォールドの金属ストラットをコーティングするが、ストラット間の開口部は被覆しない。他の実施形態においては、生体分解性ポリマーコーティングは、生体分解性金属スキャフォールドの金属ストラットをコーティングし、且つストラット間の開口部を被覆する。他の実施形態においては、生体分解性ポリマーコーティングは、生体分解性金属スキャフォールドの金属ストラットをコーティングするが、ストラット間の開口部は被覆しない。さらなる他の実施形態においては、生体分解性ポリマーコーティングは、コーティングされた金属ストラットおよび金属ストラット間の開口部を被覆する。一部の実施形態においては、ストラットは生体分解性ポリマーコーティング層によって完全に被覆される。
生体内支持デバイスの一部の実施形態においては、支持構造ストラットは、デバイスの管腔側から反管腔側で約20μmと約250μmの間の厚さを有する。一定の実施形態においては、支持構造ストラットは、デバイスの管腔側から反管腔側で約20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、205、210、215、220、225、230、235、240、245、または250μmの厚さを有する。一部の実施形態においては、管腔側から非管腔側までの厚さは断面厚さである。他の実施形態においては、管腔側から非管腔側までの厚さは最大厚さである。
生体内支持デバイスの一部の実施形態においては、生体分解性コーティングは、支持構造のストラットの一面、各面、多面または周囲で約5μmと約100μmの間の厚さを有する。一定の実施形態においては、生体分解性コーティングは約5、10、15、18、20、22、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、または100μmの厚さを有する。一部の実施形態においては、生体分解性コーティングは支持構造ストラットの管腔面のみに適用される。他の実施形態においては、生体分解性コーティングは支持構造ストラットの反管腔面のみに適用される。さらなる他の実施形態においては、生体分解性コーティングは支持構造ストラットの管腔面および反管腔面のみに適用されるが、ストラット間には適用されない。さらなる他の実施形態においては、生体分解性コーティングは支持構造ストラットの管腔面および反管腔面のみに適用されるが、ストラット間には適用されない。さらなる他の実施形態においては、生体分解性コーティングはストラットを完全に囲んで適用される。
一部の実施形態においては、支持構造ストラットは約90μmと約150μmの間の厚さを有し、且つ生体分解性コーティングは支持構造のストラットの一面、各面、多面または周囲で約5μmと約35μmの間の厚さを有する。他の実施形態においては、支持構造ストラットは約100μmと約140μmの間の厚さを有し、且つ生体分解性コーティングは支持構造のストラットの一面、各面、多面または周囲で約10μmと約30μmの間の厚さを有する。さらなる他の実施形態においては、支持構造ストラットは約110μmと約130μmの間の厚さを有し、且つ生体分解性コーティングは支持構造のストラットの一面、各面、多面または周囲で約15μmと約25μmの間の厚さを有する。さらなる他の実施形態においては、支持構造ストラットは約115μmと約125μmの間の厚さを有し、且つ生体分解性コーティングは支持構造のストラットの一面、各面、多面または周囲で約18μmと約22μmの間の厚さを有する。一部の関連する実施形態においては、生体分解性金属スキャフォールドは、96〜97.9重量%のマグネシウム含有量、1.6〜2重量%のマンガン含有量、および0.5〜2重量%のネオジムまたはセリウム含有量を有するマグネシウム合金から製造される。一部のさらなる関連する実施形態においては、ネオジムまたはセリウム含有量は約0.5〜1.25重量%、0.5〜1重量%、0.6〜0.9重量%の間、または約0.75重量%である。他の関連する実施形態においては、生体分解性金属スキャフォールドは、97.45重量%のマグネシウム含有量、1.8重量%のマンガン含有量、および0.75重量%のネオジムまたはセリウム含有量を有するマグネシウム合金から製造される。特定の関連する実施形態においては、生体分解性ポリマーはPLLA、PLGAまたはその組み合わせを含む。一部のさらなる関連する実施形態においては、生体分解性ポリマーは基本的にPLLA、PLGAまたはその組み合わせから構成される。さらなる関連する実施形態においては、生体分解性ポリマーはPLLA、PLGAまたはその組み合わせから構成される。関連する実施形態においては、ストラットの断面形状は正方形または長方形、角を丸くした正方形または長方形、全体的に丸くした、円形、卵形、楕円形としうる。
一部の実施形態においては、支持構造ストラットは約90μmと約150μmの間の厚さを有し、且つ生体分解性コーティングは支持構造のストラットの一面、各面、多面または周囲で約5μmと約35μmの間の厚さを有する。他の実施形態においては、支持構造ストラットは約100μmと約140μmの間の厚さを有し、且つ生体分解性コーティングは支持構造のストラットの一面、各面、多面または周囲で約10μmと約30μmの間の厚さを有する。さらなる他の実施形態においては、支持構造ストラットは約110μmと約130μmの間の厚さを有し、且つ生体分解性コーティングは支持構造のストラットの一面、各面、多面または周囲で約15μmと約25μmの間の厚さを有する。さらなる他の実施形態においては、支持構造ストラットは約115μmと約125μmの間の厚さを有し、且つ生体分解性コーティングは支持構造のストラットの一面、各面、多面または周囲で約18μmと約22μmの間の厚さを有する。一部の関連する実施形態においては、生体分解性金属スキャフォールドは、96〜97.9重量%のマグネシウム含有量、1.6〜2重量%のマンガン含有量、および0.5〜2重量%のネオジムまたはセリウム含有量を有するマグネシウム合金から製造される。一部のさらなる関連する実施形態においては、ネオジムまたはセリウム含有量は約0.5〜1.25重量%、0.5〜1重量%、0.6〜0.9重量%の間、または約0.75重量%である。他の関連する実施形態においては、生体分解性金属スキャフォールドは、97.45重量%のマグネシウム含有量、1.8重量%のマンガン含有量、および0.75重量%のネオジムまたはセリウム含有量を有するマグネシウム合金から製造される。特定の関連する実施形態においては、生体分解性ポリマーはPLLA、PLGAまたはその組み合わせを含む。一部のさらなる関連する実施形態においては、生体分解性ポリマーは基本的にPLLA、PLGAまたはその組み合わせから構成される。さらなる関連する実施形態においては、生体分解性ポリマーはPLLA、PLGAまたはその組み合わせから構成される。関連する実施形態においては、ストラットの断面形状は正方形または長方形、角を丸くした正方形または長方形、全体的に丸くした、円形、卵形、楕円形としうる。
一部の実施形態においては、金属合金スキャフォールドは96〜97.9重量%のマグネシウム含有量、1.6〜2重量%のマンガン含有量、および0.5〜2重量%のネオジムまたはセリウム含有量を有し、且つ管腔側から経管腔側までのストラット厚さ80〜140μmを有し;生体分解性コーティングがPLLA、PLGAまたはその組み合わせを含み、厚さ10〜40μmを有し、且つストラットの管腔側にのみ適用され、スキャフォールドの全体的厚さが90〜180μmとなる。一部の実施形態においては、金属合金スキャフォールドは96〜97.9重量%のマグネシウム含有量、1.6〜2重量%のマンガン含有量、および0.75重量%のネオジムまたはセリウム含有量を有し、且つ管腔側から経管腔側までのストラット厚さ90〜130μmを有し;生体分解性コーティングがPLLA、PLGAまたはその組み合わせを含み、厚さ10〜30μmを有し、且つストラットの管腔側にのみ適用され、スキャフォールドの全体的厚さが100〜160μmとなる。一部の実施形態においては、金属合金スキャフォールドは96〜97.9重量%のマグネシウム含有量、1.6〜2重量%のマンガン含有量、および0.75重量%のネオジムまたはセリウム含有量を有し、且つ管腔側から経管腔側までのストラット厚さ約120μmを有し;生体分解性コーティングがPLLA、PLGAまたはその組み合わせを含み、厚さ約20μmを有し、且つストラットの管腔側にのみ適用され、スキャフォールドの全体的厚さが約140μmとなる。一部の関連する実施形態においては、金属合金は97.45重量%のマグネシウム含有量、1.8重量%のマンガン含有量、および0.75重量%のネオジムまたはセリウム含有量を有し、且つ生体分解性コーティングがPLLAから構成される。
一部の実施形態においては、デバイスは、デバイスまたはデバイスの金属合金スキャフォールドの分解時間を遅延させる追加的コーティングを含む。一部の実施形態においては、コーティングはデバイスの管腔面上にある。他の実施形態においては、コーティングはデバイスの反管腔面上にある。さらなる他の実施形態においては、コーティングは金属合金スキャフォールドと生体分解性コーティングの間にある。
一部の実施形態においては、デバイスまたはデバイスの金属合金スキャフォールドの分解時間を遅延させる追加的コーティングは、鉄またはその他の材料のコーティングである。他の実施形態においては、追加的コーティングは、金属合金スキャフォールドと生体分解性コーティングの間にある鉄のナノコーティングである。
図2A〜2Bは、生体分解性ポリマーコーティング23で完全に被覆された金属コア21を有するストラット14の透視図(図2A)および断面図(図2B)を示す。このコーティングは、穿孔管理デバイスに用いられるコーティングとは異なる。コーティング23は様々な厚さとすることができる。一定の実施形態においては、金属コア21はポリマーコーティング23の完全な分解の後に分解を開始する。他の実施形態においては、金属コア21はポリマーコーティング23の前に分解を開始する。
一定の実施形態においては、生体分解性ポリマーコーティング23は、コーティング23の完全な分解の前に、内部の金属コア21の一部または全てが分解することを可能とするための多孔質コーティングである。他の実施形態においては、生体分解性ポリマーコーティング層23は、コーティング23の完全な分解の前に、内部のコア21の一部または全ての分解を可能とするために、コーティングに1つ以上の小さな穴を有する。
図3A〜3Bは、生体分解性ポリマーコーティング23で被覆された生体分解性コア21、およびコーティング23上に小さな開口部25を有するステントストラット14の上面透視図(図3A)および断面図(図2B)を示す。開口部25は、内部コア21と体液との直接的接触およびコア21のより早い分解を可能とする。
一部の実施形態においては、ストラット14は生体分解性ポリマーコーティング23によって部分的に被覆された金属コア21を含む。図4A〜4Cは、1つ以上の部分が被覆され且つ1つ以上の部分が露出した金属コア21を有する、ストラット14の実施形態を示す。1つの実施形態においては、金属コア21は被覆された部分27、および露出した中間部分29を含む(図4A)。他の実施形態においては、金属コア21は被覆された部分31および露出した末端部分33を含む(図4B)。他の実施形態においては、金属コア21は多数の被覆された部分35、およびデバイスのより早い分解を可能とする多数の露出した部分37を含む(図4C)。
一部の実施形態においては、金属コア21は一定の側面および表面が生体分解性ポリマーコーティング23によって被覆される。1つの実施形態においては、金属コア21は、身体内腔に留置されるとき、内腔開口部に面しかつ内腔内の体液に露出する金属コア表面が、分解速度を低減する生体分解性ポリマー23によって被覆される一方で、内腔壁に接触する金属コア表面は被覆されないような様態で、生体分解性ポリマーコーティング23によって被覆される。
図5A〜5Eは、側面がコーティングされた金属コア21を有するストラット14の多様な実施形態を示す。図5Aおよび5Bは、コーティング23がストラット外面の約半分を被覆する、ストラット14の透視図(図5A)および断面図(図5B)を示す。図5C〜5Dは、コーティング23がコア21の外面の約半分以上を被覆する、ストラット14の透視図(図5C)および断面図(図5D、5Ed5E)を示す。一方図5Fは、コーティング23がストラット外面の半分未満を被覆するストラット14の透視図を示す。
一定の実施形態においては、コーティングされたストラットの断面幅は100〜600μmの間の幅を有する。コーティングされたストラットの断面幅は120〜500μm、150〜400μm、150〜300μm、150〜250μm、150〜200μm、200〜500μm、200〜400μm、200〜300μm、250〜500μm、250〜500μm、250〜400μm、250〜300μm、300〜500μm、300〜400μm、300〜350μmの間およびその組み合わせの範囲となりうる。
一定の実施形態においては、ストラットの断面幅は80〜600μmの間であり、且つポリマーコーティングは5〜50μmの間の厚さを有する。他の実施形態においては、ストラットの断面幅は100〜140μmの間であり、且つポリマーコーティングは10〜40μmの間の厚さを有する。1つの実施形態においては、ストラットの断面幅は約120μmであり、且つポリマーコーティングは約20μmの厚さを有する。
他の実施形態においては、ストラットの断面幅は80〜250μmの間であり、且つポリマーコーティングは40〜120μmの間の厚さを有する。一定の実施形態においては、ストラットの断面幅は125〜180μmの間であり、且つポリマーコーティングは60〜100μmの間の厚さを有する。1つの実施形態においては、ストラットの断面幅は約75μmであり、且つポリマーコーティングは約75μmの厚さを有する。
他の実施形態においては、ストラットの断面幅は120〜300μmの間であり、且つポリマーコーティングは50〜150μmの間の厚さを有する。一定の実施形態においては、ストラットの断面幅は150〜220μmの間であり、且つポリマーコーティングは75〜125μmの間の厚さを有する。1つの実施形態においては、ストラットの断面幅は約180μmであり、且つポリマーコーティングは約90μmの厚さを有する。
一部の実施形態においては、生体分解性ポリマーコーティングは、蛍光透視検査で生体内支持デバイスの照度を補助する、金属粒子などの材料を含む。そのような材料は、ポリマーの材料構造の支持を補助するために用いることも可能である。一部の実施形態においては、生体分解性ポリマーコーティングは、ポリマー材料を補助する鉄またはマグネシウムナノ粒子と混合されたポリマー材料を含む。
1つの実施形態においては、生体分解性ポリマーコーティングは、変動するpHレベルに基づいて分解する生体吸収性材料を含む。たとえば、材料は中性pHで安定でありうるが高pHで分解する。そのような材料の例はキチンおよびキトサンを含むが、これに限定されない。他の実施形態においては、生体吸収性材料は、リゾチームなどの酵素による分解に対するその感受性に基づいて選択される。他の実施形態においては、生体分解性ポリマーコーティングは体液中の水素原子と結合し、それにより局所pHを低下させて生体分解性ポリマーコーティングの分解および吸収を遅延させる(そうでない場合より高いpHで分解する)。
他の実施形態においては、生体分解性ポリマーコーティングは、治療部位において水分を吸収し原位置で膨張する生体吸収性材料を含む。たとえばキチン、またはキチンとPLGAの可変コポリマー、またはキチンとマグネシウムと他のraw earth鉱物から製造されるコーティングは、生体内で体液と接触するときその体積が膨潤しうる。1つの実施形態においては、生体内支持デバイスは植え込み前直径Dpre(すなわち乾燥直径)を有し、且つ管腔内で体液に曝露した後植え込み後直径Dpost(すなわち湿潤直径)まで拡張可能である。これ以降用いる「植え込み前直径Dpre」は植え込み前のデバイス本体の最大直径を指し、「植え込み後直径Dpost」は植え込み後のデバイス本体の最大直径を指す。
一定の実施形態においては、生体分解性ポリマーコーティングは、金属スキャフォールドの分解速度よりも速い分解速度を有するよう配合される。この場合、生体分解性ポリマーコーティングは、植え込み後に金属スキャフォールドよりもより迅速に溶解する。好ましくは、生体分解性ポリマーコーティングは、生体分解性金属スキャフォールドの全体を、デバイスが組織に完全に封入されるよう十分長く被覆し、その結果金属スキャフォールドは組織内に封入されながら分解し、それにより分解時に金属フラグメントが身体内腔に放出される可能性が回避される。一定の実施形態においては、金属スキャフォールドは埋め込み後1週間、2週間、3週間、4週間、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、6ヶ月、8ヶ月、12ヶ月、15ヶ月、18ヶ月、または2年で分解する生体分解性ポリマーコーティングによって被覆される。
一定の実施形態においては、ポリマーコーティングはその分解速度が相異なる層を含む多層コーティングである。一部の実施形態においては、分解速度の速い層は外層であり分解速度のより速い層を含み且つ内層はより分解速度の遅い層を含む。他の実施形態においては、分解速度のより速い層は内層であり分解速度のより遅い層は外層である。
一部の実施形態においては、分解速度のより速い層は、埋め込み後の過形成反応を予防または低減する物質などの生体活性物質をさらに含む。そのような生体活性物質の例は、以下にさらに記載するように小分子薬剤、大分子薬剤または生物学的製剤、コラーゲン性細胞外マトリクス(ECM)材料、遺伝子導入ベクターまたは細胞を含む。分解速度のより遅い層は同じ薬剤または異なる薬剤を含みうる。
一部の実施形態においては、分解速度の速い層は裂溝を含む外層であり、その結果外層の分解の前に分解速度の遅い内層と体液が接触することができる。拡張型生体内支持デバイスの場合、コーティングは弾性ポリマー組成物から製造され、生体分解性金属スキャフォールドの拡張を可能とする一方で、コーティングの完全性を維持する。他の実施形態においては、コーティングは、コーティングと金属スキャフォールドの双方の同時的分解を可能とするよう、金属スキャフォールドが拡張するとき裂溝を形成するもろい組成物から製造される。要求される弾性は、結晶性および非晶質ポリマーの混合物、または非晶質セグメントと結晶性セグメントの双方を含むコポリマーを用いることによって達成しうる。たとえば、ポリD−ラクチドは非晶質且つ弾性である一方、ポリL−ラクチドは高レベルの結晶化度を有し且つよりもろい。D−およびL−ラクチドから製造されたコポリマーは、ポリーD−ラクチドとポリL−ラクチドの間のいずれかの弾性を有するであろう。
一部の実施形態においては、本体、またはステント、または管状本体を構成する1つ以上の材料は、所定の結晶化度を有しうる。本願で用いる用語「結晶化度」は、たとえばASTM STP 1402などの既知の測定プロトコルに従った示差走査熱量測定などで測定されるような、ポリマーコーティング内の構造的秩序または完全性の度合いを指す。一部の実施形態においては、ポリマーコーティングの結晶化度は50%未満、40%未満、35%未満、30%未満、25%未満、20%未満、15%未満、10%未満、5%未満、2%未満、または本願に記載する結晶化度値に対応する任意の2つの整数値の間の範囲である。他の実施形態においては、ポリマー材料の結晶化度は2%超、5%超、10%超、約15%超、約20%超、約25%超、約30%超、約35%超、40%超、50%超、または本願に記載する結晶化度値に対応する任意の2つの整数値の間の範囲である。
一定の実施形態においては、分解の速い外層は1日、2日、3日、4日、5日、6日、1週間、2週間、3週間、4週間以内に分解可能であり、かつ分解の遅い内層は1週間、2週間、3週間、4週間、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、6ヶ月、1年または2年以内に分解可能である。
外層および内層の厚さは、所望の分解のレベルを達成するよう調節しうる。一定の実施形態においては、各層の厚さは10μmから200μmの範囲内である。極薄ストラットを有する金属スキャフォールドを伴うデバイスにおいては、コーティング外層および内層の全厚さは10μmから100μmの範囲となりうる。一部の実施形態においては、コーティング外層および/または内層は不均一な厚さを有する。
他の実施形態においては、生体分解性ポリマーコーティングは、埋め込み後のコーティングと金属スキャフォールドの双方の同時的分解を可能とするよう、体液浸透性である。生体分解性ポリマーコーティングの浸透性は、多孔性ポリマーコーティング/被覆を用いることによって、または製造工程においてポリマーコーティング/被覆に裂溝または穴を作成することによって作成することができる。
他の実施形態においては、生体支持デバイスは、適合しない病変において使用することのできるよう弾性ポリマーコーティングを含む。一部の実施形態においては、弾性ポリマーは、ステント上でクリンピングされてその拡張された形状を維持することができるよう、材料をより展性とすることのできる金属粒子と混合される。そのような金属粒子の例は鉄、マグネシウム、タンタル、亜鉛およびその合金の粒子を含むが、これに限定されない。金属粒子は様々なサイズおよび形状とすることができる。一定の実施形態においては、金属粒子はナノ粒子である。コーティングは、クリンピングまたは拡張後、種々の連結構造および配置を有してデバイスを圧迫または開いた状態に保つであろう。
一部の実施形態においては、生体分解性ポリマーコーティングは、コーティング全体に均一に分布する薬剤、細胞、または細胞外マトリクス(ECM)などの多様な物質と混合されるか、これを包埋されるか、またはこれを担持するよう設計される。他の実施形態においては、物質はコーティング全体に不均一に分布しうる。さらなる他の実施形態においては、物質はコーティングおよび/または金属スキャフォールドに組み入れることができる。
生体分解性ポリマーコーティング、スキャフォールド、または双方と混合するか、これに包埋するか、またはこれによって担持されることのできる典型的な物質は、抗増殖剤、化学療法剤、および抗菌剤などの小分子薬剤;抗体などの大分子薬剤(すなわち生物製剤);コラーゲン性細胞外マトリクス(ECM)材料、遺伝子導入ベクター、および幹細胞、回収された細胞、生物活性物質を分泌する遺伝子修飾細胞を含むがこれに限定されない細胞などを含むが、これに限定されない。
小分子薬剤は、抗増殖剤、化学療法剤、および抗菌剤を含むがこれに限定されない幅広い範囲の活性有機化合物群を含む。抗増殖剤は、それがなければ拡張された脈管の再閉塞に至るであろう、平滑筋細胞の増殖を阻害する抗再狭窄剤を含む。典型的な抗増殖剤はパクリタキセル、ラパマイシン(シロリムス)、ドセタキセル、バイオリムスA9、ゾタロリムス、エベロリムス、ミオリムス、ノボリムス、ピメクロリムス、タクロリムス、リダフォロリムス、およびテムシロリムスを含む。
化学療法剤はシスプラチン、5−フルオロウラシル、ゲムシトビンおよびナベルビンなどを含み、DNA傷害剤、代謝拮抗剤、チューブリン相互作用剤、ホルモン剤、ホルモン関連剤、およびアスパラギナーゼまたはヒドロキシ尿素などの他の薬剤として分類しうる 。DNA傷害剤の例はアルキル化剤、DNA鎖切断剤、挿入性および非挿入性トポイゾメラーゼII阻害剤、およびDNA副溝結合剤を含むが、これに限定されない。アルキル化剤は、全般的に、核酸、タンパク質、アミノ酸またはグルタチオンのアミノ基、カルボキシル基、リン酸基またはスルフヒドリル基などの、細胞構成要素中の求核原子と反応する。アルキル化剤の例はクロラムブシル、シクロフォスファミド、イソファミド(isofamide)、メクロレタミン、メルファラン、ウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード;チオテパなどのアジリジン;ブスルファンなどのメタンスルホン酸エステル;カンヌスチン(cannustine)、ロムスチン、ストレプトゾシンなどのニトロソ、ウレア;シスプラチン、カルボプラチンなどの白金錯体;マイトマイシン、およびプロカルバジン、ダカルバジンおよびアルトレタミンなどの生体内還元性アルキル化剤を含むが、これに限定されない。DNA鎖切断剤はブレオマイシンを含むが、これに限定されない。挿入性DNAトポイゾメラーゼII阻害剤は、アムサクリン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシンおよびミトキサントロンなどの挿入剤を含むが、これに限定されない。非挿入性DNAトポイゾメラーゼII阻害剤はエトポシドおよびテニポシドを含むが、これに限定されない。DNA副溝結合剤はプリカマイシンを含むが、これに限定されない。代謝拮抗薬は2つの主要メカニズムの一方またはもう一方によって核酸産生に干渉する。一部の薬剤は、DNA合成の直接的前駆体であるデオキシリボヌクレオシド三リン酸の産生を阻害し、それによりDNA複製を阻害する。一部の化合物、たとえばプリンまたはピリミジンは、核酸同化経路において十分にそれらの代替となることができる。その後これらのアナログは、その正常な同等物に替えてDNAおよびRNAに挿入される。本願における有用な代謝拮抗剤は:メソトレキセートおよびトリメトレキセートなどの葉酸拮抗剤、フルオロウラシル、フルオロデオキシウリジン、CB3717、アザシチジン、シタラビン、およびフロクスウリジンなどのピリミジン拮抗剤プリン拮抗剤はメルカプトプリン、6−チオグアニン、フルダラビン、ペントスタチンなどを含み;糖修飾アナログはシタラビンおよびフルダラビンを含み;リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤はヒドロキシ尿素を含む。チューブリン相互作用剤は、重合して細胞微小管を形成するタンパク質であるチューブリン上の特定の部位に結合することによって作用する。微小管は重要な細胞構造単位である。相互作用剤がタンパク質上に結合すると、細胞は微小管を形成することができずチューブリン相互作用剤はいずれもアルカロイドであるビンクリスチンおよびビンブラスチン、およびパクリタキセルを含む。
抗ホルモン剤はエストロゲン類、コンジュゲート化エストロゲン、およびエチニルエストラジオールおよびジエチルスチルベストロール、クロロトリアニセンおよびイデネストロール;カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、メドロキシプロゲステロン、およびメゲストロールなどのプロゲスチン類;テストステロン、プロピオン酸テストステロンなどのアンドロゲン類;フルオキシメステロン、メチルテストステロンを含み;副腎コルチコステロイドは天然の副腎コルチゾールまたはヒドロコルチゾンから誘導され;プレドニゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロンおよびプレドニゾロン;黄体形成ホルモン放出ホルモン剤、ゴナドトロピン放出ホルモン拮抗剤および抗ホルモン剤、タモキシフェンなどの抗エストロゲン剤、フルタミドなどの抗アンドロゲン剤;ミトテンおよびアミノグルテチミドなどの抗副腎剤。
ヒドロキシ尿素は、主として酵素リボヌクレオチドレダクターゼの阻害を介して作用するとみられる。アスパラギナーゼはアスパラギンを非機能性アスパラギン酸に変換する酵素であり、腫瘍におけるタンパク質合成を遮断することができる。
化学療法剤の各群は、活性または化合物の種類によってさらに分類することができる。化学療法剤およびその投与法の詳細な議論については、本願に参照文献として援用するDorr他、Cancer Chemotherapy Handbook, 2d edition 15〜34ページ、Appleton & Lange(コネティカット州、1994年)を参照されたい。
本願に用いる用語「抗菌剤」は、アルコール、ケトン、エーテル、アルデヒド、アセトニトリル、酢酸、ギ酸、塩化メチレンおよびクロロホルムなどの有機溶剤に可溶性である抗生物質、防腐剤、消毒剤、およびその組み合わせを含む。抗生物質の分類はテトラサイクリン系抗生物質(ミノサイクリンなど)、リファマイシン系抗生物質(リファンピンなど)、マクロライド系抗生物質(エリスロマイシンなど)、ペニシリン系抗生物質(ナフシリンなど)、セファロスポリン系抗生物質(セファゾリンなど)、その他のβ−ラクタム系抗生物質(イミペネム、アズトレオナム)、アミノグリコシド系抗生物質(ゲンタマイシンなど)、クロラムフェニコール、スルホンアミド系抗生物質(スルファメトキサゾールなど)、グリコペプチド類(バンコマイシンなど)、キノロン類(シプロフロキサシンなど)、フシジン酸、トリメトプリム、メトロニダゾール、クリンダマイシン、ムピロシン、ポリエン類(アムホテリシンB)、アゾール類(フルコナゾールなど)およびβ−ラクタム阻害剤(スルバクタム)などを含む。
具体的な抗生物質はミノサイクリン、リファンピン、エリスロマイシン、ナフシリン、セファゾリン、イミペネム、アズトレオナム、ゲンタマイシン、スルファメトキサゾール、バンコマイシン、シプロフロキサシン、トリメトプリム、メトロニダゾール、クリンダマイシン、テイコプラニン、ムピロシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、オフロキサシン、ロメフロキサシン、ノルフロキサシン、ナリジクス酸、スパルフロキサシン、ペフロキサシン、アミフロキサシン、エノキサシン、フレロキサシン、テマフロキサシン、トスフロキサシン、クリナフロキサシン、スルバクタム、クラブラン酸、アムホテリシンB、フルコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾールおよびナイスタチンを含む。本願に参照文献として援用する米国特許第4,642,104号明細書に列記されたものなどのような他の抗生物質の例は、当業者に容易に示唆される。典型的な防腐剤および消毒剤はチモール、a−テルピネオール、メチルイソチアゾロン、セチルピリジニウム、クロロキシレノール、ヘキサクロロフェン、陽イオン性ビグアナイド剤(クロルヘキシジン、シクロヘキシジンなど)、塩化メチレン、ヨウ素およびヨードフォア(ポビドンヨードなど)、トリクロサン、フラン製剤(ニトロフラントイン、ニトロフラゾン)、メテナミン、アルデヒド類(グルタルアルデヒド、ホルムアルデヒド)およびアルコール類を含む。その他の防腐剤および消毒剤の例は当業者に容易に提案される。
リモデリング可能なコラーゲン性細胞外マトリクス(ECM)材料は、そこに由来する組織層およびそこに由来する凍結乾燥粉末を含む脱細胞化動物組織を含み、それによって「脱細胞化」はECM組織から発生した細胞の全てまたはほぼ全てが除去されているECM組織の状態を指す。ECM材料はリモデリング可能なマトリクスを提供するか、またはその上での新たな組織の発育を支援する。このリモデリングプロセス中に多い事象は:広範囲に及ぶ血管新生、顆粒間葉細胞の増殖、埋め込んだリモデリング可能材料の生体分解/吸収および免疫拒絶の欠如を含む。この過程によって、身体に由来する自己由来細胞は、埋め込みデバイスのリモデリング可能な部分を置き換えることができる。
ECM材料は、ヒツジ、ウシ、またはブタ動物などの温血脊椎動物の採取源組織から入手することができる。採取源組織層は、好ましくは非石灰化(すなわち軟組織)採取源組織である。適切なECM組織は、粘膜下組織、腎被膜、皮膚コラーゲン、硬膜、心膜、羊膜、腹部筋膜、大腿筋膜、漿膜、腹膜または肝基底膜を含む基底膜層を含むものを含む。これらの目的に適した粘膜下材料は、たとえば小腸粘膜下組織を含む腸粘膜下組織、胃粘膜下組織、膀胱粘膜下組織および子宮粘膜下組織を含む。粘膜下ECM組織材料は、そのような組織採取源を回収し、粘膜下組織を含むマトリクスを平滑筋層、粘膜層および/または組織採取源に由来する他の層から離層することによって得ることができる。ブタ組織採取源は、ECM組織含有粘膜下組織を含むECM組織をそこから回収する好ましい採取源である。
遺伝子導入ベクターは、ポリヌクレオチドを細胞に導入することができる。ポリヌクレオチドはタンパク質またはペプチドのコード配列、またはsiRNAまたはアンチセンスRNAをコードするヌクレオチド配列を含みうる。遺伝子導入ベクターの例は非ウイルスベクターおよびウイルスベクターを含むが、これに限定されない。非ウイルスベクターは、典型的には、そこに追加的DNAセグメントを導入することのできる環状二重鎖DNAを有するプラスミドを含む。非ウイルスベクターは裸DNA、不活化ウイルスと連結しているかまたは連結していないポリ陽イオン性縮合DNA、リガンド連結DNA、およびリポソームDNAコンジュゲートの形態としうる。ウイルスベクターはレトロウイルス、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス(AAV)、ヘルペスウイルス、およびアルファウイルスベクターを含むが、これに限定されない。またウイルスベクターは、アストロウイルス、コロナウイルス、オルソミクソウイルス、パポバウイルス、パラミクソウイルス、パルボウイルス、ピコルナウイルス、ポックスウイルス、またはトガウイルスベクターとすることもできる。
また非ウイルスおよびウイルスベクターは、発現されているポリヌクレオチドと機能的に連結した1つ以上の制御配列も含む。2つの配列が機能的な関係に置かれるとき、一方のヌクレオチド配列はもう一方のヌクレオチド配列と「機能的に連結」される。たとえば、生体内転写/翻訳系または宿主細胞において、5’制御配列がコード配列の転写を開始することができる場合、コード配列は5’制御配列と機能的に連結される。「機能的に連結される」は、連結されるDNA配列が互いに隣接することを必要としない。2つの機能的に連結された配列の間に介在配列が存在することもある。
1つの実施形態においては、遺伝子導入ベクターは低分子干渉RNA(siRNA)をコードする。siRNAは19〜25個のヌクレオチドを有するdsRNAである。siRNAは、ダイサーと呼ばれるRNアーゼIII関連ヌクレアーゼによる、より長いdsRNA分子の分解によって、内因的に産生することができる。またsiRNAは外因的に、または発現構造物の転写によって、細胞に導入することもできる。siRNAは、一旦形成されるとタンパク質コンポーネントと会合して、RNA誘導性サイレンシング複合体(RISC)として知られるエンドリボヌクレアーゼ含有複合体となる。ATPによって生成されるsiRNAの巻き戻しによりRISCが活性化され、その後これがワトソン−クリック塩基対による相補的mRNA転写物を標的とし、それによりmRNAを開裂および破壊する。mRNAの開裂は、siRNA鎖による結合領域の中間部分付近で発生する。この配列特異的mRNA分解により、遺伝子サイレンシングがもたらされる。他の実施形態においては、遺伝子導入ベクターはアンチセンスRNAをコードする。
(生体内支持デバイスの製造)
生体内支持デバイスは、レーザー切断、ウォータージェット切断、スタンピング、成形、旋盤、3Dプリンティングすることも、あるいは当技術で一般的に用いられる任意の方法を用いて形成することもできる。1つの実施形態においては、スキャフォールドは単一の金属管から切断される。管は中空であることも、または中心部が特定の適応症に適した様々な直径でくりぬかれていることもある。その後、スキャフォールドはエッチングされ且つ適切な成形デバイス上で形成され、スキャフォールドに所望の外部ジオメトリをもたらす。形成されたスキャフォールドは、その後、技術上周知の方法を用いて生体分解性ポリマーコーティングでコーティングされる。
上述のように、生体内支持デバイスは分解速度を制御するために修飾されうる。1つの実施形態においては、スキャフォールドは始めに分解速度の遅い内部コーティングでコーティングされ、次に分解速度の速い外部コーティングでコーティングされる。他の実施形態においては、スキャフォールドは始めに分解速度の速い内部コーティングでコーティングされ、次に分解速度の遅い外部コーティングでコーティングされる。
一部の実施形態においては、リン酸カルシウム処理による金属スキャフォールドの表面処理を用いて、分解速度を低減しうる。分解速度を制御する他の方法論は、フッ化水素酸処理、アルカリ熱処理および高純度マグネシウムの物理的蒸着を含む。
一定の実施形態においては、生体内支持デバイスは、流動物の流動の流動ピッチの変化を可能とすることにより流動の力学を改善し、デバイス全体で流動物の流動を速めるよう形成される。たとえば、デバイスは密な放射状デザインからより縦に長いデザインに変化するよう形成しうる。
1つの実施形態においては、大きな断面積を有するらせん状の表面チャネルを形成して大量の体液を収容する。他の実施形態においては、小さな断面積を有する多数のチャネルを形成して大量の体液を収容する。他の実施形態においては、デバイス本体は、液体の流動を可能とする大きな中心内腔、および表面上に生体内でデバイスを安定化する複数の断面積の小さなチャネルを含む。
他の実施形態においては、チャネル壁の縁は先細となって液体流動およびグリップのための表面積を増加させる。チャネルのピッチの深さの変化も液体流動および安定性に影響をもたらすことになる。
1つの実施形態においては、金属スキャフォールドは、ほぼ所望のステントの外部寸法の輪郭を有する成形ツール上に形成される。デバイスが特定の内腔の寸法に成形されようとする場合、ステント形成前に標的内腔の光学写真撮影および/または光学ビデオ撮影を実施することがある。次に、金属スキャフォールドの対応する区間およびコネクタ領域のジオメトリを、その標的内腔の要件に従ってエッチングおよび形成することができる。たとえば、特定の患者の胆管の局所解剖学構造を光学的にキャプチャし、適切な寸法を提供した場合、患者専用の生体内支持デバイスを設計することができる。これらの技術は他の非血管内腔にも適合化することができるが、患者の個別の局所解剖学構造が遺伝学、生活習慣などの多様な因子の関数である血管用途に特に良好に適合する。
デバイス設計のエッチングおよび形成段階において、または形成後の処理およびポリッシングステップにおいて、角度、セグメントの長さ、セグメントの厚さ、ピッチを変更することにより、区間および区間内のセグメントを修正することができるので、本発明の生体内支持デバイスは、ほぼ無数の特性の組み合わせを受け入れることができる。さらに、区間の間のチャネルのジオメトリ、深さ、および直径を修正することにより、可撓性、液体輸送の増加、および摩擦の変化などの追加的機能性を達成することができる。
(生体内支持デバイスを使用する方法)
本発明の生体内支持デバイスは、当業者に既知の手順で埋め込むことができる。典型的な留置手順は、ガイドワイヤを用いた標準的な経皮的留置、内視鏡的逆行性膵胆管造影法(ERCP)留置、および他のX線撮影/血管造影手順を含むが、これに限定されない。
本願の他の態様は、生体分解性生体内支持デバイスで対象の状態を治療するための方法であって:そのような治療を必要とする対象の身体内腔への入口を確立すること;前記身体内腔を経て標的位置まで支持デバイスを送達すること;および標的位置で支持デバイスをdeploreすることを含み、生体分解性生体内支持デバイスが、複数の金属ストラット、および金属ストラットを少なくとも部分的に被覆する生体分解性ポリマーコーティングを含む生体分解性金属合金スキャフォールドを含む方法に関する。一部の実施形態においては、身体内腔は血管である。一部の実施形態においては、血管は心臓の血管である。一部の実施形態においては、金属ストラットは100〜200μmの間の平均断面厚さを有し、ポリマーコーティングは10〜100μmの間の厚さを有する。
(生体内支持デバイスを含むキット)
本願の他の態様は、本願の生体分解性生体内支持デバイスの留置のためのキットに関する。一部の実施形態においては、キットは、複数の金属ストラットおよび金属ストラットを少なくとも部分的に被覆する生体分解性ポリマーコーティングを含む、生体分解性金属合金スキャフォールドを含む生体分解性生体分解性生体内支持デバイス、およびガイドワイヤを含む。
一部の実施形態においては、生体分解性金属合金スキャフォールドはマグネシウム合金、鉄合金、亜鉛合金またはその組み合わせを含む。一部の実施形態においては、金属合金はマンガン、マグネシウム、ネオジム、セリウム、鉄、亜鉛、パラジウム、コバルト、アルミニウム、タングステン、ホウ素、炭素、硫黄、ケイ素、リチウム、ジルコニウム、カルシウム、およびイットリウムからなる群から選択される1つ以上の金属をさらに含む。
一部の実施形態においては、金属合金は少なくとも1つの希土類金属をさらに含み、且つ金属合金の大半はマグネシウムを含む。一部の実施形態においては、希土類金属はネオジムまたはセリウムである。
一部の実施形態においては、生体分解性金属スキャフォールドは、少なくとも96重量%のマグネシウム、少なくとも1重量%のマンガン、および少なくとも0.5重量%の希土類金属を有するマグネシウム合金から製造される。
一部の実施形態においては、生体分解性金属スキャフォールドは、96〜97.9重量%のマグネシウム含有量、1.6〜2重量%のマンガン含有量、および0.5〜2重量%の希土類金属含有量を有するマグネシウム合金から製造される。
一部の実施形態においては、生体分解性金属スキャフォールドは、97.45重量%のマグネシウム含有量、1.8重量%のマンガン含有量、および0.75重量%のネオジム含有量を有するマグネシウム合金から製造される。
一部の実施形態においては、生体分解性金属スキャフォールドは拡張型スキャフォールドである。一部の実施形態においては、金属スキャフォールドはデバイスの60%w/w未満または60%v/v未満である。
一部の実施形態においては、生体分解性ポリマーコーティングは体液浸透性である。一部の実施形態においては、生体分解性ポリマーはPLLA、PLGAまたはその組み合わせを含む。
一部の実施形態においては、生体分解性ポリマーコーティングは、ステントデバイスが身体内腔の内部に留置されるとき、金属ストラットと体液との間の直接的接触を可能とする1つ以上の穴を有する。
一部の実施形態においては、生体分解性ポリマーコーティングは、パクリタキセル、シロリムス、ドセタキセル、バイオリムスA9、ゾタロリムス、エベロリムス、ミオリムス、ノボリムス、ピメクロリムス、タクロリムス、リダフォロリムス、テムシロリムスおよびその組み合わせからなる群から選択される抗増殖剤を含む。
一部の実施形態においては、支持デバイスは、金属合金スキャフォールドと生体分解性コーティングの間に、金属合金スキャフォールドの分解時間を遅延させる追加的コーティングをさらに含む。一部の実施形態においては、追加的コーティングは鉄のナノコーティングである。
上記は本発明をどのように実践するか当業者に教示する目的のためであり、記述を読むとき当業者に明らかになるその全ての明らかな変更および変法を詳述することを意図しない。しかし、そのような明らかな変更および変法の全ては、以下の請求項に定義される本発明の範囲内に含まれることを意図する。請求項は、文脈が具体的に反対のことを示さない限り、請求された構成要素およびそこで意図される目的を満たす上で有効である任意の順番でのステップを包含することを意図する。