JP2020537652A - 二環式ペプチドオリゴヌクレオチドコンジュゲート - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2017年10月17日に出願された米国仮出願第62/573,473号の優先権を主張するものであり、これは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
が、本明細書において提供され、式Iは、二環式ペプチドに共有結合的に結合している。
[式中、(J)t−Gは、二環式ペプチドである]
である。
[式中、(J)t−Gは、二環式ペプチドである]
である。
本開示を記載するために使用される種々の用語の定義を、以下に列挙する。これらの定義は、具体的な事例において別段限定されない限り、個々にまたはより大きい群の一部としてのいずれかで、本明細書および特許請求の範囲の全体を通して使用される場合の用語に当てはまる。
二環式細胞透過性ペプチドに化学的に連結しているオリゴヌクレオチドが、本明細書において提供される。二環式細胞透過性ペプチドは、オリゴヌクレオチドの活性、細胞分布または細胞取り込みを強化する。一部の実施形態では、CPPは、アルギニンリッチペプチドであり得る。オリゴヌクレオチドは、オリゴヌクレオチドの活性、細胞分布または細胞取り込みをさらに強化する、1つまたは複数のへテロアルキル部分(例えば、ポリエチレングリコール)に、付加的に化学的に連結することができる。1つの例示的な実施形態では、ポリペプチド、例えばアルギニンリッチポリペプチドは、そのN末端またはC末端残基において、オリゴヌクレオチドのいずれかの末端または両方の末端に共有結合的にカップリングされる。
A’は、−NHCH2C(O)NH2、−N(C1〜6−アルキル)CH2C(O)NH2、
R5は、−C(O)(O−アルキル)x−OHであり、xは、3〜10であり、各アルキル基は、各出現において独立して、C2〜6−アルキルであるか、またはR5は、−C(O)C1〜6−アルキル、トリチル、モノメトキシトリチル、−(C1〜6−アルキル)R6、−(C1〜6−へテロアルキル)−R6、アリール−R6、ヘテロアリール−R6、−C(O)O−(C1〜6−アルキル)−R6、−C(O)O−アリール−R6、−C(O)O−ヘテロアリール−R6、および
式中、R6は、OH、SHおよびNH2から選択されるか、またはR6は、固体支持体に共有結合的に連結しているO、SもしくはNHであり、
各R1は、OHおよび−NR3R4から独立して選択され、各R3およびR4は、各出現において独立して、−C1〜6−アルキルであり、
各R2は、H、核酸塩基、および化学保護基で官能基化された核酸塩基から独立して選択され、核酸塩基は、各出現において独立して、ピリジン、ピリミジン、トリアジナン、プリンおよびデアザ−プリンから選択されるC3〜6−複素環式環を含み、
zは、8〜40であり、
E’は、H、−C1〜6−アルキル、−C(O)C1〜6−アルキル、ベンゾイル、ステアロイル、トリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル、トリメトキシトリチル、
Qは、−C(O)(CH2)6C(O)−または−C(O)(CH2)2S2(CH2)2C(O)−であり、
R7は、−(CH2)2OC(O)N(R8)2であり、R8は、−(CH2)6NHC(=NH)NH2であり、
Lは、Jのアミノ末端にアミド結合によって共有結合的に連結しており、Lは、−C(O)(CH2)1〜6−C1〜6−ヘテロ芳香族−(CH2)1〜6C(O)であり、
tは、4〜16であり、
各Jは、各出現において独立して、構造
式中、
rおよびqは、それぞれ独立して、0、1、2、3または4であり、
各R9は、各出現において独立して、H、アミノ酸側鎖、および保護基で官能基化されたアミノ酸側鎖から選択され、
R9の3または4個のアミノ酸側鎖は、各出現において独立して、硫黄原子を含み、
a)硫黄原子の数が3である場合には、硫黄原子は、それらが付着している原子と一緒になって、構造
b)硫黄原子の数が4である場合には、硫黄原子は、それらが付着している原子と一緒になって、構造
式中、dは、0または1であり、Mは、
式中、各R10は、各出現において独立して、Hまたはハロゲンであり、
Gは、Jのカルボキシ末端にアミド結合によって共有結合的に連結しており、Gは、H、−C(O)C1〜6−アルキル、ベンゾイルおよびステアロイルから選択され、
下記の条件の少なくとも1つが真である:
1)A’は、
E’は、
Xは、各出現において独立して、アルギニンまたはシステインから選択され、
Cは、システインであり、
nは、3〜8から選択される整数であり、
mは、3〜8から選択される整数である]
または
Xは、各出現において独立して、アルギニンまたはシステインから選択され、
Cは、システインであり、
Gは、H、C(O)CH3、ベンゾイルおよびステアロイルから選択され、Gは、ペプチドのカルボキシ末端にアミド結合によって共有結合的に連結しており、
nは、3〜8から選択される整数であり、
mは、3〜8から選択される整数である]
から選択される。
Cは、システインであり、
Gは、H、C(O)CH3、ベンゾイルおよびステアロイルから選択され、Gは、ペプチドのカルボキシ末端にアミド結合によって共有結合的に連結している]
から選択される。
Gは、H、C(O)CH3、ベンゾイルおよびステアロイルから選択され、Gは、ペプチドのカルボキシ末端にアミド結合によって共有結合的に連結している]
から選択される。
Gは、Hまたは−C(O)CH3であり、Gは、ペプチドのカルボキシ末端にアミド結合によって共有結合的に連結しており、
Cは、システインであり、
Rは、アルギニンであり、
R2は、各出現において独立して、アデニン、グアニン、シトシン、5−メチル−シトシン、チミン、ウラシルおよびヒポキサンチンから選択される核酸塩基であり、
zは、8〜40である]
を含む。
モルホリノベースのサブユニットの重要な特性は、1)安定な非荷電または正に荷電された骨格連結によってオリゴマー形態で連結される能力;2)ヌクレオチド塩基(例えば、アデニン、シトシン、グアニン、チミジン、ウラシル、5−メチル−シトシンおよびヒポキサンチン)を支持し、それにより、形成されたポリマーが、標的RNAを含む相補的塩基標的核酸と、比較的短いオリゴヌクレオチド(例えば、10〜15塩基)で約45℃を上回るTM値でハイブリダイズすることができる能力;3)哺乳動物の細胞に能動的にまたは受動的に輸送されるオリゴヌクレオチドの能力;ならびに4)RNアーゼおよびRNアーゼH分解にそれぞれ抵抗する、オリゴヌクレオチドおよびオリゴヌクレオチド:RNAヘテロ二本鎖の能力を含む。
[式中、
Aは、OH、−NHCH2C(O)NH2、−N(C1〜6−アルキル)CH2C(O)NH2、
R5は、−C(O)(O−アルキル)xOHであり、xは、3〜10であり、各アルキル基は、各出現において独立して、−C2〜6−アルキルであるか、またはR5は、−C(O)C1〜6−アルキル、トリチル、モノメトキシトリチル、−C1〜6−アルキル−R6、−C1〜6−へテロアルキル−R6、−アリール−R6、−ヘテロアリール−R6、−C(O)O−C1〜6−アルキル−R6、−C(O)O−アリール−R6および−C(O)O−ヘテロアリール−R6からなる群より選択され、
R6は、OH、SHおよびNH2からなる群より選択されるか、あるいはR6は、固体支持体に共有結合的に連結しているO、SまたはNHであり、
各R1は、独立して、OHまたは−NR3R4であり、
各R3およびR4は、各出現において独立して、−C1〜6−アルキルであり、
各R2は、H、核酸塩基、および化学保護基で官能基化された核酸塩基からなる群より独立して選択され、核酸塩基は、各出現において独立して、ピリジン、ピリミジン、トリアジナン、プリンおよびデアザ−プリンからなる群より選択されるC3〜6−複素環式環を含み、
zは、8〜40であり、
Eは、H、−C1〜6−アルキル、−C(O)C1〜6−アルキル、ベンゾイル、ステアロイル、トリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル、トリメトキシトリチル、および
Qは、−C(O)(CH2)6C(O)−または−C(O)(CH2)2S2(CH2)2C(O)−であり、
R7は、−(CH2)2OC(O)N(R8)2であり、
R8は、−(CH2)6NHC(=NH)NH2である]
が、本明細書において提供される。
Eは、H、−C(O)CH3、ベンゾイルおよびステアロイルからなる群より選択され、
R5は、−C(O)(O−アルキル)x−OHであり、各アルキル基は、各出現において独立して、−C2〜6−アルキル、トリチルおよび4−メトキシトリチルであり、
各R2は、独立して、核酸塩基であり、核酸塩基は、各出現において独立して、ピリジン、ピリミジン、プリン、およびデアザ−プリンからなる群より選択されるC4〜6−複素環式環を含む。
各R2は、独立して、核酸塩基であり、核酸塩基は、各出現において独立して、ピリミジンまたはプリンを含む。
各R1は、−N(CH3)2である。
本明細書において提供されるオリゴヌクレオチドは、CPPにコンジュゲートされたオリゴヌクレオチド部分を含み、CPPは、二環式ペプチドを含む。一部の実施形態では、CPPは、化合物の細胞への輸送を強化するために有効な、アルギニンリッチペプチド輸送部分であり得る。輸送部分は、一部の実施形態では、オリゴマーの末端に付着している。ペプチドは、所与の細胞培養集団の細胞の、間にあるすべての整数を含む30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%または100%以内で細胞透過を誘導する能力を有し、複数の組織内における巨大分子トランスロケーションを、全身投与時にin vivoで可能にする。一実施形態では、細胞透過性ペプチドは、アルギニンリッチペプチド輸送体であってよい。種々の実施形態では、本開示のペプチド−オリゴヌクレオチドコンジュゲートは、CPPとアンチセンスオリゴヌクレオチドとの間のリンカーとして、グリシンを利用してよい。
[式中、
Gは、H、C(O)C1〜6−アルキル、ベンゾイルおよびステアロイルからなる群より選択され、Gは、ペプチドのカルボキシ末端にアミド結合によって共有結合的に連結しており、
各Jは、各出現において独立して、構造
各R9は、各出現において独立して、H、アミノ酸側鎖、および化学保護基で官能基化されたアミノ酸側鎖からなる群より選択され、
R9の3または4個のアミノ酸側鎖基は、各出現において独立して、チオールまたは化学保護基で官能基化されたチオールを含み、
rおよびqは、独立して、0、1、2、3または4であり、
Lは、固体支持体に共有結合的に連結していてよい−C(O)(CH2)1〜6−C1〜6−ヘテロ芳香族−(CH2)1〜6C(O)であり、
tは、4〜16である]
が、本明細書において提供される。
a)硫黄原子の数が3である場合には、硫黄原子は、それらが付着している原子と一緒になって、構造
b)硫黄原子の数が4である場合には、硫黄原子は、それらが付着している原子と一緒になって、構造
式中、dは、0または1であり、Mは、
式中、各R10は、各出現において独立して、Hまたはハロゲンである。
それを必要とする被験体において、筋疾患、ウイルス感染症または細菌感染症を処置する方法であって、被験体に、式I、IaまたはIbのペプチド−オリゴヌクレオチドコンジュゲートを投与するステップを含む、方法が、本明細書において提供される。
治療用組成物の製剤およびそれらのその後の投与(投薬)は、当業者の技量内である。投薬は、処置される疾患状況の重症度および応答性に依存し、処置の経過は、数日間から数か月間、または疾患状況の十分な縮小が達成されるまで継続する。最適な投薬スケジュールは、患者の体内における薬物蓄積の測定から算出することができる。
他の実施形態では、キットが提供される。本開示に従うキットは、本開示のオリゴヌクレオチド、ペプチド、ペプチド−オリゴヌクレオチドコンジュゲートまたは組成物を含む、パッケージを含む。一部の実施形態では、キットは、式I、IaもしくはIbに従うペプチド−オリゴヌクレオチドコンジュゲート、または薬学的に許容されるその塩を含む。他の実施形態では、キットは、式IIもしくはIIaに従うオリゴヌクレオチド、または薬学的に許容されるその塩を含む。また他の実施形態では、キットは、式IIIに従うペプチド、または薬学的に許容されるその塩を含む。
ペプチド調製および精製のための一般的方法
高速流動ペプチド合成
ペプチドは、自動流動ペプチド合成装置を使用して0.1mmolスケールで合成した。ChemMatrix Rink Amide HYR樹脂(200mg)を、90℃で維持した反応器にロードした。すべての試薬を、90℃で維持したステンレス鋼ループに通すHPLCポンプを用いて80mL/分で流した後、反応器に導入した。各カップリングについて、DMF中0.2Mアミノ酸および0.2M HATUを含有する10mLの溶液を、200μLのジイソプロピルエチルアミンと混合し、反応器に送達した。10.4mLの20%(v/v)ピペリジンを使用して、Fmoc除去を遂行した。各ステップの間に、15mLのDMFを使用して、反応器を洗い流した。最終カップリングはアミノ酸ではなく4−ペンチン酸とであったが、同じ条件を使用した。合成の完了後、樹脂をDCMで3回洗浄し、真空下で乾燥させた。
各ペプチドを、6mLのReagent K(82.5%トリフルオロ酢酸、5%フェノール、5%水、5%チオアニソールおよび2.5% 1,2−エタンジチオール(EDT))での処理による同時包括的な側鎖脱保護および樹脂からの開裂に供した。開裂物を室温で16時間放置して、Pbfの完全な除去を確実にした。開裂カクテルを濾過して樹脂を除去し、N2を混合物に吹き込むことによって、蒸発させた。次いで、約35mLの冷エーテルを添加し、粗生成物を、3分間の遠心分離を通してペレット化した。このエーテル研和および遠心分離をもう2回繰り返した。第3の洗浄の後、ペレットを50%水および50%アセトニトリルに再溶解し、凍結乾燥した。
溶媒A:0.1%TFAを含有する水
溶媒B:0.1%TFAを含有するアセトニトリル
凍結乾燥したペプチドを、最小体積の移動相(95%A、5%B)に溶解した。溶液を、質量ベースの精製システムに付着させた逆相HPLCカラム(Agilent Zorbax SB C18カラム:9.4×250mm、5μmまたはAgilent Zorbax SB C3カラム:9.4×250mm、5μm)にロードした。線形勾配は0.5%B/分で5%Bから55%Bまで実行した。機器からの各画分についての質量データを使用して、純粋な画分のみをプールし、凍結乾燥した。画分プールの純度をLC−MSによって確認した。
1aおよび2aの合成
1bおよび2bの合成
直交脱保護を使用する3bの合成
制御二環化を使用する3bの合成
ペプチド3は、tert−ブチルチオール保護システインをシステイン残基1および3に組み込んだこと、ならびにトリチル保護システインをシステイン残基2および4に組み込んだことを除き、200mgの樹脂を使用する標準的な自動流動化学を使用して合成した。tert−ブチルチオール基は、0.25mLのDIEAを加えた2.5mLのDMF中の3.8mmol DTTを使用し、樹脂上で脱保護した。反応を60℃で20分間進めた。樹脂をDMFで3回洗浄し、続いて、デカフルオロビフェニル(1mmol)を2.5mLのDMFおよび0.25mLのDIEAとともに添加した。反応を室温で2時間進め、次いで、樹脂をDMF(3×)およびDCM(3×)で洗浄した。次いで、ペプチドを樹脂から開裂し、通常通りに精製して、3aを得た。
ペプチド3a(15mg、4μmol、6配位TFA塩と仮定する)を4mLのDMFに懸濁した。ニートのDIEA(35.4μL)を添加して、50mMの濃度を達成した。反応を5分間進めさせ、その後、完全変換が観察される。DMFを回転蒸発によって除去して、1mLの最終体積とし、2%TFAを含有する39mLの水を添加することによって、反応物をクエンチした。反応物を質量指向半分取逆相HPLCによって精製して、ペプチド3b(12.0mg、81%収率)を得た。
6cの合成
ペプチドコンジュゲーション
PMO IVS−654(R2=5’−GCT ATT ACC TTA ACC CAG−3’;z=18)(200mg、32μmol)を、600μLのDMSOに溶解した。溶液に、244μLのDMF中のHBTU(320μLのDMF中0.4M HBTU、128μmol)およびDIEA(22.3μL、128μmol)で活性化させた4当量の5−アジドペンタン酸(13.6μL、128μmol)を含有する溶液を添加した(最終反応体積=1.2mL)。反応を25分間進めた後、1mLの水および2mLの水酸化アンモニウムでクエンチした。水酸化アンモニウムは、反応過程中に形成されたあらゆるエステルを加水分解する。1時間後、溶液を40mLに希釈し、逆相HPLC(Agilent Zorbax SB C3カラム:21.2×100mm、5μm)および58分間かけて(1%B/分)2から60%Bまでの線形勾配(溶媒A:水;溶媒B:アセトニトリル)を使用して精製した。機器からの各画分についての質量データを使用して、純粋な画分のみをプールし、凍結乾燥した。画分プールの純度をLC−MSによって確認した。凍結乾燥により、171mgの乾燥粉末(84%収率)を得た。
セプタムキャップ付きの20mLのシンチレーションバイアルに、ペプチドアルキン(1.1μmol)、ISV2−654アジド(0.95μmol)および臭化銅(0.05mmol)を投入した。バイアルを窒素で5分間パージして、酸素の除去を確実にした後、セプタムを通して約1mLのDMFを添加した。反応混合物を1分間ボルテックスした。2時間後、反応混合物を10mLの50mMトリス(pH8)で希釈し、逆相HPLCカラム(Agilent Zorbax SB C3 9.4×50mm、5μm)にロードした。20分間かけて5〜45%Bの線形勾配を使用して、クロマトグラフィーを実施した。溶媒A:水中5mM酢酸アンモニウム、pH=8;溶媒B:90%アセトニトリル 10%水中5mM酢酸アンモニウム pH=8。機器からの各画分についての質量データを使用して、純粋な画分のみをプールし、凍結乾燥した。画分プールの純度をLC−MSによって確認した。
タンパク質分解アッセイ
各ペプチドについて、19.6μLのPBS、0.2μLのトリプシン(1mM HCl中0.005mg/mLストック溶液)および0.2μLのペプチド(1mM DMSOストック溶液)を、PCR管中で合わせた。得られた反応混合物をキャップし、37℃でインキュベートした。各時点で、1.0μLの粗反応物をLC−MSバイアルに移し、0.1%TFAを含有する99μLの50:50 水:アセトニトリルの添加によってクエンチした。1.0μLのクエンチした反応物を、Agilent 6550 iFunnel Q−TOF MSに注入した。時点は、t=0分、20分、40分および60分で取った。+5電荷状態m/zについて抽出イオン電流(EIC)を、MassHunterソフトウェアを使用して分析した。EICピークを積分し、インタクトなペプチドのパーセントを、(EICt1/EICt0)×100[式中、EICt1は所与の時点におけるピーク積分であり、EICt0は時刻t=0におけるピーク積分である]によって決定した。結果を図2に示す。
EGFP−654マウスにおけるペプチド−PMOコンジュゲートのin vivo投与
in vivoアンチセンス活性についてのeGFPベースのアッセイを使用して、修飾されたサブユニット間連結を含むオリゴマーを評価した。eGFP−654導入遺伝子が体全体に均一に発現されているトランスジェニックeGFPマウスモデルについては、以前に記載されている。このモデルは、本発明の修飾されたオリゴマーが異常なスプライシングをブロックし、修飾され強化された緑色蛍光タンパク質(eGFP)プレmRNAの正しいスプライシングを回復する、活性のためのスプライシングアッセイを使用する。このアプローチにおいて、各オリゴマーのアンチセンス活性は、eGFPレポーターの上方調節に直接比例する。結果として、同じオリゴマーの機能的効果を、ほとんどすべての組織においてモニターすることができる。これは、その発現がある特定の組織のみに制限されているまたは表現型的に関連している遺伝子を標的化するオリゴマーとは対照的である。eGFP−654マウスにおいて、プレmRNAはすべての組織において容易に検出可能であったが、骨髄、皮膚および脳においてはより少量が見られた。翻訳されたeGFPのレベルは、アンチセンスオリゴマーの効力および作用部位におけるそれらの濃度に比例する。種々の組織から単離された全RNAのRT−PCRは、調査したすべての組織におけるeGFP−654転写物の発現を示した。
本出願全体を通して引用されるすべての参考文献(文献参照、発行済み特許、公開された特許出願および同時係属中の特許出願を含む)の内容は、これによりその全体が本明細書に明示的に組み込まれる。別段の定義がない限り、本明細書において使用されるすべての技術的および科学的用語は、当業者に一般的に公知の意味と一致する。
当業者ならば、日常実験以上のものを使用することなく、本明細書において記載されている開示の具体的な実施形態の多くの均等物を認識または解明することができるであろう。そのような均等物は、下記の特許請求の範囲によって包含されるように意図されている。
Claims (25)
- 式Iのペプチド−オリゴヌクレオチドコンジュゲート:
A’は、−NHCH2C(O)NH2、−N(C1〜6−アルキル)CH2C(O)NH2、
R5は、−C(O)(O−アルキル)x−OHであり、xは、3〜10であり、各アルキル基は、各出現において独立して、C2〜6−アルキルであるか、またはR5は、−C(O)C1〜6−アルキル、トリチル、モノメトキシトリチル、−(C1〜6−アルキル)R6、−(C1〜6−へテロアルキル)−R6、アリール−R6、ヘテロアリール−R6、−C(O)O−(C1〜6−アルキル)−R6、−C(O)O−アリール−R6、−C(O)O−ヘテロアリール−R6、および
式中、R6は、OH、SHおよびNH2から選択されるか、またはR6は、固体支持体に共有結合的に連結しているO、SもしくはNHであり、
各R1は、OHおよび−NR3R4から独立して選択され、各R3およびR4は、各出現において独立して、−C1〜6−アルキルであり、
各R2は、H、核酸塩基、および化学保護基で官能基化された核酸塩基から独立して選択され、前記核酸塩基は、各出現において独立して、ピリジン、ピリミジン、トリアジナン、プリンおよびデアザ−プリンから選択されるC3〜6−複素環式環を含み、
zは、8〜40であり、
E’は、H、−C1〜6−アルキル、−C(O)C1〜6−アルキル、ベンゾイル、ステアロイル、トリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル、トリメトキシトリチル、
Qは、−C(O)(CH2)6C(O)−または−C(O)(CH2)2S2(CH2)2C(O)−であり、
R7は、−(CH2)2OC(O)N(R8)2であり、R8は、−(CH2)6NHC(=NH)NH2であり、
Lは、Jのアミノ末端にアミド結合によって共有結合的に連結しており、Lは、−C(O)(CH2)1〜6−C1〜6−ヘテロ芳香族−(CH2)1〜6C(O)であり、
tは、4〜16であり、
各Jは、各出現において独立して、構造
式中、
rおよびqは、それぞれ独立して、0、1、2、3または4であり、
各R9は、各出現において独立して、H、アミノ酸側鎖、および保護基で官能基化されたアミノ酸側鎖から選択され、
R9の3または4個のアミノ酸側鎖は、各出現において独立して、硫黄原子を含み、
a)硫黄原子の数が3である場合には、前記硫黄原子は、それらが付着している原子と一緒になって、構造
b)硫黄原子の数が4である場合には、前記硫黄原子は、それらが付着している原子と一緒になって、構造
式中、dは、0または1であり、Mは、
式中、各R10は、各出現において独立して、Hまたはハロゲンであり、
Gは、Jのカルボキシ末端にアミド結合によって共有結合的に連結しており、Gは、H、−C(O)C1〜6−アルキル、ベンゾイルおよびステアロイルから選択され、
下記の条件の少なくとも1つが真である:
1)A’は、
ペプチド−オリゴヌクレオチドコンジュゲートまたは薬学的に許容されるその塩。 - A’が、−N(C1〜6−アルキル)CH2C(O)NH2、
- E’が、H、−C(O)CH3、ベンゾイル、ステアロイル、トリチル、4−メトキシトリチル、および
- 前記式Iのペプチド−オリゴヌクレオチドコンジュゲートが、
- 式(Ia)のものである、請求項1または4に記載のペプチド−オリゴヌクレオチドコンジュゲート、または薬学的に許容されるその塩。
- 式(Ib)のものである、請求項1または4に記載のペプチド−オリゴヌクレオチドコンジュゲート、または薬学的に許容されるその塩。
- 各R10が、フッ素である、請求項1から6のいずれか一項に記載のペプチド−オリゴヌクレオチドコンジュゲート、または薬学的に許容されるその塩。
- Mが、
- 各Jが、システインおよびアルギニンから独立して選択される、請求項1から8のいずれか一項に記載のペプチド−オリゴヌクレオチドコンジュゲート、または薬学的に許容されるその塩。
- 3個のJ基が、システインである、請求項1から9のいずれか一項に記載のペプチド−オリゴヌクレオチドコンジュゲート、または薬学的に許容されるその塩。
- 4個のJ基が、システインである、請求項1から10のいずれか一項に記載のペプチド−オリゴヌクレオチドコンジュゲート、または薬学的に許容されるその塩。
- 各R1が、N(CH3)2である、請求項1から11のいずれか一項に記載のペプチド−オリゴヌクレオチドコンジュゲート、または薬学的に許容されるその塩。
- 各R2が、各出現において独立して、アデニン、グアニン、シトシン、5−メチル−シトシン、チミン、ウラシルおよびヒポキサンチンから選択される核酸塩基である、請求項1から12のいずれか一項に記載のペプチド−オリゴヌクレオチドコンジュゲート、または薬学的に許容されるその塩。
- Lが、−C(O)(CH2)1〜6−トリアゾール−(CH2)1〜6C(O)−である、請求項1から13のいずれか一項に記載のペプチド−オリゴヌクレオチドコンジュゲート、または薬学的に許容されるその塩。
- Lが、
- Gが、H、C(O)CH3、ベンゾイルおよびステアロイルから選択される、請求項1から15のいずれか一項に記載のペプチド−オリゴヌクレオチドコンジュゲート、または薬学的に許容されるその塩。
- Gが、Hである、請求項1から16のいずれか一項に記載のペプチド−オリゴヌクレオチドコンジュゲート、または薬学的に許容されるその塩。
- dが、1である、請求項1から17に記載のペプチド−オリゴヌクレオチドコンジュゲート、または薬学的に許容されるその塩。
- dが、0である、請求項1から18のいずれか一項に記載のペプチド−オリゴヌクレオチドコンジュゲート、または薬学的に許容されるその塩。
- 以下:
式中、Rは、アルギニンであり、Cは、システインであり、
Gは、H、C(O)CH3、ベンゾイルおよびステアロイルから選択され、Gは、前記ペプチドのカルボキシ末端にアミド結合によって共有結合的に連結している、
ペプチド−オリゴヌクレオチドコンジュゲート、または薬学的に許容されるその塩。 - 以下:
式中、
Gは、Hまたは−C(O)CH3であり、Gは、前記ペプチドのカルボキシ末端にアミド結合によって共有結合しており、
Cは、システインであり、
Rは、アルギニンであり、
R2は、各出現において独立して、アデニン、グアニン、シトシン、5−メチル−シトシン、チミン、ウラシルおよびヒポキサンチンから選択される核酸塩基であり、
zは、8〜40である、
ペプチド−オリゴヌクレオチドコンジュゲート、または薬学的に許容されるその塩。 - 請求項1から21のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩と、少なくとも1つの薬学的に許容される担体とを含む、組成物。
- 筋疾患、ウイルス感染症または細菌感染症の処置を必要とする被験体において、筋疾患、ウイルス感染症または細菌感染症を処置する方法であって、前記被験体に、請求項1から21のいずれか一項に記載の化合物または請求項22に記載の組成物を投与するステップを含む、方法。
- 前記筋疾患が、デュシェンヌ型筋ジストロフィーである、請求項23に記載の方法。
- 前記ウイルス感染症が、マールブルグウイルス、エボラウイルス、インフルエンザウイルスおよびデングウイルスからなる群より選択されるウイルスによって引き起こされる、請求項23に記載の方法。
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