JP2020537272A - 神経画像処理及び遺伝子発現マッピングデータのコンピュータ生成型予測応用のための方法及びシステム - Google Patents
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Abstract
Description
新たな中枢神経系(CNS)薬の開発は、とりわけ、CNS疾患の生態の理解不足によって妨げられている。例えば、好適な標的を選択し、介入すべきとき及び生態を効果的に変化させる方法を知ることは困難である。統合失調症及びパーキンソン病(PD)などのいくつかの疾患は長年にわたって進展し、そのため標的の同定が困難になることから、このことが特に当てはまる。更にこの課題は、神経精神障害患者群間の変動が大きいためにより大きなものとなり、正しい患者に対して各自の特定の中枢神経系変化に基づいた正しい処置を選ぶことは、未だ達成されていない。また、標的は動物モデル、遺伝学、病態生理学、またはヒト薬理学によって検証され得るものの、検証試験結果の評価は一般に、データの強度及び生産性に関する個人間及び企業間で異なる判断に基づいている。
本発明のツール及び方法は、標的を定めた遺伝子型及び神経表現型トポグラフィの提供のために神経行動学的表現型マッピング及び遺伝子発現マッピング情報を統合し、計算的ニューロインフォマティクスプラットフォームを構成する。このプラットフォームは、神経画像処理マップをヒト脳内の遺伝子発現のマップと統合し、大規模な脳マッピングニューロインフォマティクスにおける進歩を活用する。遺伝子型及び神経表現型のトポグラフィに基づくアプローチを使用して、遺伝子発現マップと神経画像処理マップとのアライメントを定量化し、目的の脳領野及び領域を定義することにより、このプラットフォームは、薬物標的を神経行動学的表現型(例えば、障害、症状、認知プロセスなど)と関連付ける方法を提供し、脳障害のための薬理学的治療薬の効率的な合理的設計への道を開拓する。
別途定義されない限り、本明細書において使用される全ての技術用語及び科学用語は、これらのツール及び方法が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されているものと同じ意味を有する。更なる定義は、本開示の随所に規定される。
神経行動学的表現型は、障害、症状、認知プロセスなどを指す(また、本明細書では集合的に「障害」という場合がある)。そのような障害の例としては、次の障害:精神病を含む統合失調症;パニック障害、外傷後ストレス障害、及び不安を含む不安障害;大うつ病、老年期うつ病、及び双極性障害を含む気分障害及び他の感情障害;てんかんに伴う気分障害;パーソナリティ障害、例えば情緒不安定性パーソナリティ障害、強迫性障害;化学療法に伴う認知変化;注意欠陥多動性障害(ADHD);健康時及び疾病時における脳機能の性差(例えば、月経前不快気分障害);ならびに外傷性脳傷害が挙げられるが、これらに限定されない。
遺伝子は、薬物の標的であるかまたは別様に治療薬の効果に関与する可能性があるタンパク質(例えば、受容体サブユニット)をコードする。遺伝子発現は、異なる脳部位にわたり、生涯期間にわたり、異なる病期、異なる処置段階にわたり、著しく不均一である。また、いくつかの遺伝形質は完全浸透性である(すなわち、変異を有する全ての個人が表現型を提示する)のに対して、いくつかの遺伝形質は不完全浸透性である(すなわち、遺伝子の特定のバリアント(またはアレル)(遺伝子型)を有しかつ関連する形質(表現型)を発現する個人の割合が100%ではない)。完全浸透性の変異の場合、その遺伝子は可能性の高い候補標的であり得るため、この区別は重要である。とはいえ、所与の表現型を現すリスクに関連する遺伝子と、潜在的な治療標的をコードする遺伝子との間に、更なる区別をつける必要がある。完全浸透性、不完全浸透性、または目的の下流治療標的遺伝子に関連するマップが、本発明のツール及び方法に使用するために選択され得ると想定される。
本発明のプラットフォームの全体的な計算フレームワークは、図1に概略的に示されている。簡潔に述べると、本明細書に記載の実施形態は、脳マッピングデータ及び遺伝子発現データを前処理することによって神経行動学的表現型(例えば、障害、症状、認知プロセスなど)と遺伝子(またはそれに関連する薬物もしくは薬物標的)とを相関付けること;及び、神経行動学的表現型に関連する脳マップ(ヒト神経画像処理によって作成することができるもの)と、遺伝子の発現値の脳マップとの間の類似性を計算することに関する。
個別化された処置選択。中枢神経系(CNS)障害及び神経精神障害に対する処置の選択を行うときに一般的な問題は、所与の個人に合わせて処置を最適に調整することである。現在、この問題は未だ対処されておらず、医療分野においてこうした決定がなされるのは、臨床医による行動学的観察及び/または患者の自己申告によってなされる群分類上の割り当てに基づく群レベルにおいてである。
本発明者らは、群平均した区画化された遺伝子発現マップをAHBAデータセットから作成するためのアルゴリズムを開発した。
本発明のプラットフォームにおける重要なステップは、遺伝子発現マップと神経画像処理マップとの間の類似性を測定することである。神経表現型マップのテストケースとして、本発明者らは、構造的MRIから導出されるT1w/T2w比(すなわち、T1重み付きMRI画像とT2重み付きMRI画像との比)のマップを使用した。Glasser et al.,Trends and properties of human cerebral cortex:correlations with cortical myelin content,NEUROIMAGE 93 Pt 2:165−75(2014)。T1w/T2wマップは、皮質の階層的組織に関連する皮質領野の微細構造の特殊化を捉えるため、解釈可能な神経表現型マップとして機能する。Burt。T1w/T2wマップは、感覚皮質において高い値、及び連合皮質において低い値を有する。したがって、皮質の遺伝子発現パターンがT1w/T2wマップとの正相関を呈する場合、それは感覚皮質を優先的にモジュレートするように良く分布している。反対に、皮質の遺伝子発現パターンがT1w/T2wマップとの逆相関を呈する場合、それは連合皮質を優先的にモジュレートするように良く分布している。
図8は、目的の遺伝子7種(PDYN、OXTR、OPRK1、PNOC、OXT、AVP、及びOPRL1)についてのスコア、ここではT1w/T2w(ミエリン)マップとの相関関係を示す。本発明者らは、7つの遺伝子中4つ(PDYN、OXTR、OPRK1、及びPNOC)がT1w/T2w(ミエリン)マップ値との有意性の高い逆相関を有し、1つの遺伝子(OXT)のみが有意な正相関を有し、2つの遺伝子(AVP、OPRL1)は有意な相関を有しなかったことを見出した。
図9A、9B、10A、及び10Bは、HCPタスク活性化マップを使用した双方向性プラットフォームの原理証明の実証を提示する。
1つの使用方法は、図5の方向(C)に対応する、所与の障害またはプロセスに関与する遺伝子に対する類似性に基づいた薬物標的の同定である。例えば、遺伝子APOEはアルツハイマー病において重要である。APOE及びその関連タンパク質は薬理学的にモジュレートするのが困難であることが証明されているため、治療方策は、脳全体の遺伝子発現パターンがAPOEのものとアラインする別の薬物標的をモジュレートすることであり得る。このプラットフォームは、遺伝子間で一括操作すること、及び発現パターンの遺伝子対遺伝子のアライメントを定量化することに基づいて、そのような遺伝子を同定することができる。図11A及び11Bは、遺伝子から遺伝子へのアプローチを例示する。図11Aは、4つのNMDA受容体サブユニット(GRIN2A、GRIN2B、GRIN2C、及びGRIN2D)についての皮質の遺伝子類似性スコアを示す。図11Bは、4つのGABAA受容体サブユニット(GABRA1、GABRA2、GABRA3、GABRA4、及びGABRA5)についての皮質の遺伝子類似性スコアを示す。バックグラウンド分布ヒストグラムは、全ての利用可能な遺伝子にわたるスコアの分布を示す。これらの分析は、これらの遺伝子セットの中でGRIN2C及びGABRA2が、APOEと類似性の高い皮質発現トポグラフィを有し、全ての利用可能な遺伝子のうちの上位1%に入ることを示す。この遺伝子対遺伝子のアライメントは、GRIN2C及びGABRA2に関連する受容体タンパク質を標的とする薬物が、APOEを強く発現する同じ皮質領域を優先的にモジュレートするように良く分布している証拠を提供する。これらの結果は、APOEとの高いアライメントを有する遺伝子(例えば、GRIN2C及びGABRA2)の、アルツハイマー病のための潜在的な治療標的としての同定及び選択に関する情報を提示し得る。
複数の使用方法は、遺伝子の発現マップと、表現型に関連する神経画像処理マップとのアライメントを評価して、薬理学的治療薬についての意思決定に関する情報を提示する。薬理学的治療薬についての予測を行うためのこのアプローチの有用性及び実現可能性は、薬物が神経画像処理測定値に及ぼす脳全体の効果が、その特定の薬物によってモジュレートされる受容体の遺伝子発現トポグラフィに関連し得ることを実証することにより、裏付けられ得る。
図13は、BSNIPデータセットにおける薬物標的及び表現型の双方向性同定を示すプラットフォームの応用を示す。BSNIP(Bipolar−Schizophrenia Network for Intermediate Phenotypes)データセットは、統合失調症−双極性の連続体に沿った多数の対象からの安静時fMRIデータ及び症状スコアを含む。Tamminga et al.,Bipolar and Schizophrenia Network for Intermediate Phenotypes:Outcomes Across the Psychosis Continuum.SCHIZOPHR.BULL.40:S131−S137(2014)(「Tamminga」)。安静時fMRI及び行動学的症状スコアの複合分析により、個人変動の潜在的な神経行動学的ディメンションが複数もたらされた。その各々が、行動学的症状プロファイルと、GBCにおける個人差の関連する脳マップとの両方を特徴付ける。正(明色)の領域においてGBCが高く、負(暗色)の領域においてGBCが低い個人は、その潜在的ディメンションと関連する症状に高いスコアが付けられる。図13A及び図13B(上)は、個人変動の2つの潜在的ディメンションに関する行動学的症状プロファイル及び神経GBCマップを示す。個々の患者は、一方の特定の潜在的ディメンションと類似するが他方とは類似しない神経行動学的表現型を呈するか、または表現型の混合を呈する場合がある。
以下の実施例は、H3アンタゴニストがCIASにおいて試験されるべきかどうかという疑問に対処する。ここで、答えは「いいえ」である(r=0.04)。そこで別のフォローアップの疑問は、H3インバースアゴニストが有用であるのはどの表現型に対してか?である。
以下の実施例は、パーキンソン病における疾患の変容をどのように追求するかという疑問に対処する。
以下の実施例は、どの非疾患表現型が遺伝子に関連し得るかという疑問に対処する。
Claims (94)
- コンピューティングデバイスであって、
コンピュータ命令を記憶するメモリと、
プロセッサとを備え、
前記プロセッサが、前記コンピュータ命令を実行するとき、
選択された神経行動学的表現型についての神経表現型トポグラフィを、前記選択された神経行動学的表現型についての神経行動学的表現型マッピングデータに基づいて生成する動作;
複数の遺伝子のうちの各遺伝子それぞれについての遺伝子型トポグラフィを、前記各遺伝子についての遺伝子発現マッピングデータに基づいて生成する動作;
前記選択された神経行動学的表現型と前記複数の遺伝子との間の複数の表現型−遺伝子ペアトポグラフィを定める動作であって、各表現型−遺伝子ペアそれぞれについての各表現型−遺伝子ペアトポグラフィが、前記選択された神経行動学的表現型の前記神経表現型トポグラフィと、前記各表現型−遺伝子ペアについての前記各遺伝子の前記遺伝子型トポグラフィとに基づいて定められる、前記定める動作;
前記複数の表現型−遺伝子ペアトポグラフィのうちの各々についての定量的スコアを、前記選択された神経行動学的表現型の前記神経表現型トポグラフィと、前記各表現型−遺伝子ペアについての前記各遺伝子の前記遺伝子型トポグラフィとの間の相関関係に基づいて決定する動作;
選択された閾値を超えるスコアをそれぞれ有する、前記複数の表現型−遺伝子ペアトポグラフィのうちの1つ以上を選択する動作;及び
前記選択された1つ以上の表現型−遺伝子ペアトポグラフィのそれぞれの前記遺伝子をユーザに表示する動作
を実施する、コンピューティングデバイス。 - 前記プロセッサが、前記コンピュータ命令を実行するとき、前記選択された1つ以上の表現型−遺伝子ペアトポグラフィのそれぞれの前記遺伝子に関連するそれぞれの神経薬物標的を1つ以上同定する動作を更に実施する、請求項1に記載のコンピューティングデバイス。
- 前記プロセッサが、前記選択された神経行動学的表現型を有する複数の人々のうちの各々についての前記神経行動学的表現型マッピングデータから前記神経表現型トポグラフィを生成するための更なるコンピュータ命令を実行することにより、前記神経表現型トポグラフィを生成する、請求項1に記載のコンピューティングデバイス。
- 前記プロセッサが、前記各遺伝子についての前記遺伝子発現マッピングデータと前記神経行動学的表現型マッピングデータとの間のアライメントに基づいて各表現型−遺伝子ペアトポグラフィについての統計的有意性を決定するための更なるコンピュータ命令を実行することにより、前記複数の表現型−遺伝子ペアトポグラフィのうちの各々についての前記スコアを決定する、請求項1に記載のコンピューティングデバイス。
- 前記プロセッサが、前記選択された神経行動学的表現型の前記神経表現型トポグラフィと、標的表現型−遺伝子ペアトポグラフィについての前記各遺伝子の前記遺伝子型トポグラフィとの間の決定された関連性の程度が最も高い前記標的表現型−遺伝子ペアトポグラフィを選択するための更なるコンピュータ命令を実行することにより、前記1つ以上の表現型−遺伝子ペアトポグラフィを選択する、請求項1に記載のコンピューティングデバイス。
- 前記複数の遺伝子のうちの各々についての前記遺伝子発現マッピングデータが、前記選択された神経行動学的表現型を有しない複数の人々からの複数の遺伝子発現に関する遺伝子発現マッピングデータを含む、請求項1に記載のコンピューティングデバイス。
- 前記プロセッサが、前記複数の人々の前記複数の遺伝子発現における前記複数の遺伝子のうちの各々についての代表的プローブを選択するための更なるコンピュータ命令を実行することにより、各遺伝子それぞれについての前記遺伝子型トポグラフィを生成する、請求項6に記載のコンピューティングデバイス。
- 前記プロセッサが、遺伝子発現マッピングサンプルを脳構造における部位にマッピングするための更なるコンピュータ命令を実行することにより、各遺伝子それぞれについての前記遺伝子型トポグラフィを生成する、請求項1に記載のコンピューティングデバイス。
- 前記プロセッサが、バックグラウンドシグナルを超える閾値レベル未満の発現レベル測定値を有するサンプルを除外することによって遺伝子発現マッピングサンプルをフィルタリングするための更なるコンピュータ命令を実行することにより、各遺伝子それぞれについての前記遺伝子型トポグラフィを生成する、請求項1に記載のコンピューティングデバイス。
- 前記プロセッサが、プローブ値が欠損している遺伝子発現マッピングサンプルにおいてプローブ値を補完するための更なるコンピュータ命令を実行することにより、各遺伝子それぞれについての前記遺伝子型トポグラフィを生成する、請求項1に記載のコンピューティングデバイス。
- 前記プロセッサが、前記遺伝子発現マッピングデータから外的バイアスを除去するための更なるコンピュータ命令を実行することにより、各遺伝子それぞれについての前記遺伝子型トポグラフィを生成する、請求項1に記載のコンピューティングデバイス。
- 前記プロセッサが、前記遺伝子発現マッピングデータを捕捉するために使用される遺伝子プローブにわたって平均値除去及びzスコア正規化を行うための更なるコンピュータ命令を実行することにより、前記外的バイアスを除去する、請求項11に記載のコンピューティングデバイス。
- 前記プロセッサが、前記遺伝子発現マッピングデータにおけるシグナル対ノイズ比を高めるための更なるコンピュータ命令を実行することにより、各遺伝子それぞれについての前記遺伝子型トポグラフィを生成する、請求項1に記載のコンピューティングデバイス。
- 前記プロセッサが、同じ表面頂点上にマッピングされたサンプルに関する前記遺伝子発現マッピングデータの発現レベルを平均化するための更なるコンピュータ命令を実行することにより、前記シグナル対ノイズ比を高める、請求項13に記載のコンピューティングデバイス。
- 前記プロセッサが、低密度遺伝子発現サンプルを、サンプリングされた脳領域から、他のサンプリングされていない脳領域に内挿するための更なるコンピュータ命令を実行することにより、各遺伝子それぞれについての前記遺伝子型トポグラフィを生成する、請求項1に記載のコンピューティングデバイス。
- 前記プロセッサが、区画化された皮質マップもしくは皮質下マップ、または高密度の皮質マップもしくは皮質下マップのうちの少なくとも1つを生成するための更なるコンピュータ命令を実行することにより、前記低密度遺伝子発現サンプルを内挿する、請求項15に記載のコンピューティングデバイス。
- 前記プロセッサが、前記遺伝子発現マッピングデータにおける複数の脳領域のうちの各々に重み値を割り当てるための更なるコンピュータ命令を実行することにより、各遺伝子それぞれについての前記遺伝子型トポグラフィを生成する、請求項1に記載のコンピューティングデバイス。
- 前記プロセッサが、前記神経行動学的表現型マッピングデータにおける複数の脳領域のうちの各々に重み値を割り当てるための更なるコンピュータ命令を実行することにより、前記神経行動学的トポグラフィを生成する、請求項1に記載のコンピューティングデバイス。
- 前記プロセッサが、
前記神経行動学的表現型マッピングデータにおける前記複数の脳領域のうちの第1の脳領域セットに対して閾値を超える第1の重み値セットを割り当て;かつ
前記神経行動学的表現型マッピングデータにおける前記複数の脳領域のうちの第2の脳領域セットに対して前記閾値未満の第2の重み値セットを割り当てる
ための更なるコンピュータ命令を実行することにより、前記複数の脳領域のうちの各々に前記重み値を割り当てる、請求項18に記載のコンピューティングデバイス。 - 前記プロセッサが、標的脳領域に関連する情報を前記神経行動学的表現型マッピングデータから除去するように、前記複数の脳領域のうちの前記標的脳領域にマスキング重み値を割り当てるための更なるコンピュータ命令を実行することにより、前記複数の脳領域のうちの各々に前記重み値を割り当てる、請求項18に記載のコンピューティングデバイス。
- 前記プロセッサが、前記神経行動学的表現型トポグラフィと、遺伝子の組み合わせに関する遺伝子型トポグラフィの組み合わせとの間の少なくとも1つの組み合わせ表現型−遺伝子ペアトポグラフィを定めるための更なるコンピュータ命令を実行することにより、前記複数の表現型−遺伝子ペアトポグラフィを定める、請求項1に記載のコンピューティングデバイス。
- 前記プロセッサが、前記コンピュータ命令を実行するとき、
前記選択された閾値を超える前記スコアをそれぞれ有する、前記複数の表現型−遺伝子ペアトポグラフィのうちの前記1つ以上として、前記少なくとも1つの組み合わせ表現型−遺伝子ペアトポグラフィを選択する動作;及び
前記遺伝子の組み合わせを前記ユーザに表示する動作
を更に行う、請求項21に記載のコンピューティングデバイス。 - 前記プロセッサが、前記コンピュータ命令を実行するとき、
個々の遺伝子または神経薬物標的それぞれについての遺伝子発現マッピングデータと神経行動学的表現型マッピングデータとのアライメントと比べて向上した、前記神経行動学的表現型マッピングデータとのアライメントを呈する遺伝子発現マッピングデータを組み合わせることにより、遺伝子または神経薬物標的の組み合わせを同定する動作
を更に行う、請求項1に記載のコンピューティングデバイス。 - 前記神経行動学的表現型マッピングデータが、脳障害、症状、または認知プロセスのうちの1つに関するものである、請求項1に記載のコンピューティングデバイス。
- コンピューティングデバイスによって、選択された神経表現型についての神経表現型マッピングデータを得る工程;
前記コンピューティングデバイスによって、1つ以上の遺伝子についての遺伝子発現マッピングデータを得る工程;
前記コンピューティングデバイスによって、前記選択された神経行動学的表現型と前記1つ以上の遺伝子のうちの各遺伝子との間の各表現型−遺伝子ペアそれぞれについての定量的スコアを、前記選択された神経行動学的表現型についての前記神経行動学的表現型マッピングデータと、前記各表現型−遺伝子ペアの前記各遺伝子についての前記遺伝子発現マッピングデータとの間の相関関係に基づいて決定する工程;及び
前記コンピューティングデバイスによって、各表現型−遺伝子ペアについて決定された前記スコアをユーザに提示する工程
を含む、方法。 - コンピューティングデバイスであって、
コンピュータ命令を記憶するメモリと、
プロセッサとを備え、
前記プロセッサが、前記コンピュータ命令を実行するとき、
前記コンピューティングデバイスによって、選択された遺伝子についての遺伝子型トポグラフィを、前記選択された遺伝子についての遺伝子発現マッピングデータに基づいて生成する動作;
前記コンピューティングデバイスによって、複数の神経行動学的表現型のうちの各神経行動学的表現型それぞれについての神経表現型トポグラフィを、前記各神経行動学的表現型についての神経行動学的表現型マッピングデータに基づいて生成する動作;
前記コンピューティングデバイスによって、前記選択された遺伝子と前記複数の神経行動学的表現型との間の複数の遺伝子−表現型ペアトポグラフィを定める動作であって、各遺伝子−表現型ペアそれぞれについての各遺伝子−表現型ペアトポグラフィが、前記選択された遺伝子の前記遺伝子型トポグラフィと、前記各遺伝子−表現型ペアについての前記各神経行動学的表現型の前記神経表現型トポグラフィとに基づいて定められる、前記定める動作;
前記コンピューティングデバイスによって、前記複数の遺伝子−表現型ペアトポグラフィのうちの各々についての定量的スコアを、前記選択された遺伝子の前記遺伝子型トポグラフィと、前記各遺伝子−表現型ペアについての前記各神経行動学的表現型の前記神経表現型トポグラフィとの間の相関関係に基づいて決定する動作;
選択された閾値を超えるスコアをそれぞれ有する、前記複数の遺伝子−表現型ペアトポグラフィのうちの1つ以上を選択する動作;及び
前記選択された1つ以上の遺伝子−表現型ペアトポグラフィの前記各神経行動学的表現型をユーザに表示する動作
を実施する、前記コンピューティングデバイス。 - 前記プロセッサが、前記コンピュータ命令を実行するとき、ユーザにより選択された神経薬物標的が前記選択された遺伝子に関連することに基づいて前記選択された遺伝子を選択する動作を更に実施する、請求項26に記載のコンピューティングデバイス。
- 前記プロセッサが、前記選択された神経行動学的表現型を有する複数の人々のうちの各々についての前記神経行動学的表現型マッピングデータから前記神経表現型トポグラフィを生成するための更なるコンピュータ命令を実行することにより、前記神経表現型トポグラフィを生成する、請求項26に記載のコンピューティングデバイス。
- 前記プロセッサが、前記各神経行動学的表現型についての前記神経行動学的表現型マッピングデータと前記遺伝子発現マッピングデータとの間のアライメントに基づいて各遺伝子−表現型ペアトポグラフィについての統計的有意性を決定するための更なるコンピュータ命令を実行することにより、前記複数の遺伝子−表現型ペアトポグラフィのうちの各々についての前記スコアを決定する、請求項26に記載のコンピューティングデバイス。
- 前記プロセッサが、前記選択された遺伝子の前記遺伝子型トポグラフィと、標的遺伝子−表現型ペアトポグラフィについての前記各神経行動学的表現型の前記神経表現型トポグラフィとの間の決定された関連性の程度が最も高い前記標的遺伝子−表現型ペアトポグラフィを選択するための更なるコンピュータ命令を実行することにより、前記1つ以上の遺伝子−表現型ペアトポグラフィを選択する、請求項26に記載のコンピューティングデバイス。
- 前記選択された遺伝子についての前記遺伝子発現マッピングデータが、前記複数の神経行動学的表現型のうちの1つを有しない複数の人々からの複数の遺伝子発現に関する遺伝子発現マッピングデータを含む、請求項26に記載のコンピューティングデバイス。
- 前記プロセッサが、前記複数の人々の前記複数の遺伝子発現における前記選択された遺伝子についての代表的プローブを選択するための更なるコンピュータ命令を実行することにより、前記選択された遺伝子についての前記遺伝子型トポグラフィを生成する、請求項31に記載のコンピューティングデバイス。
- 前記プロセッサが、遺伝子発現マッピングサンプルを脳構造における部位にマッピングするための更なるコンピュータ命令を実行することにより、前記選択された遺伝子についての前記遺伝子型トポグラフィを生成する、請求項26に記載のコンピューティングデバイス。
- 前記プロセッサが、バックグラウンドシグナルを超える閾値レベル未満の発現レベル測定値を有するサンプルを除外することによって遺伝子発現マッピングサンプルをフィルタリングするための更なるコンピュータ命令を実行することにより、前記選択された遺伝子についての前記遺伝子型トポグラフィを生成する、請求項26に記載のコンピューティングデバイス。
- 前記プロセッサが、プローブ値が欠損している遺伝子発現マッピングサンプルにおいてプローブ値を補完するための更なるコンピュータ命令を実行することにより、前記選択された遺伝子についての前記遺伝子型トポグラフィを生成する、請求項26に記載のコンピューティングデバイス。
- 前記プロセッサが、前記遺伝子発現マッピングデータから外的バイアスを除去するための更なるコンピュータ命令を実行することにより、前記選択された遺伝子についての前記遺伝子型トポグラフィを生成する、請求項26に記載のコンピューティングデバイス。
- 前記プロセッサが、前記遺伝子発現マッピングデータを捕捉するために使用される遺伝子プローブにわたって平均値除去及びzスコア正規化を行うための更なるコンピュータ命令を実行することにより、前記外的バイアスを除去する、請求項36に記載のコンピューティングデバイス。
- 前記プロセッサが、前記遺伝子発現マッピングデータにおけるシグナル対ノイズ比を高めるための更なるコンピュータ命令を実行することにより、前記選択された遺伝子についての前記遺伝子型トポグラフィを生成する、請求項26に記載のコンピューティングデバイス。
- 前記プロセッサが、同じ表面頂点上にマッピングされたサンプルに関する前記遺伝子発現マッピングデータの発現レベルを平均化するための更なるコンピュータ命令を実行することにより、前記シグナル対ノイズ比を高める、請求項38に記載のコンピューティングデバイス。
- 前記プロセッサが、低密度遺伝子発現サンプルを、サンプリングされた脳領域から、他のサンプリングされていない脳領域に内挿するための更なるコンピュータ命令を実行することにより、前記選択された遺伝子についての前記遺伝子型トポグラフィを生成する、請求項26に記載のコンピューティングデバイス。
- 前記プロセッサが、区画化された皮質マップもしくは皮質下マップ、または高密度の皮質マップもしくは皮質下マップのうちの少なくとも1つを生成するための更なるコンピュータ命令を実行することにより、前記低密度遺伝子発現サンプルを内挿する、請求項40に記載のコンピューティングデバイス。
- 前記プロセッサが、前記遺伝子発現マッピングデータにおける複数の脳領域のうちの各々に重み値を割り当てるための更なるコンピュータ命令を実行することにより、前記選択された遺伝子についての前記遺伝子型トポグラフィを生成する、請求項26に記載のコンピューティングデバイス。
- 前記プロセッサが、前記神経行動学的表現型マッピングデータにおける複数の脳領域のうちの各々に重み値を割り当てるための更なるコンピュータ命令を実行することにより、各神経行動学的表現型それぞれについての前記神経行動学的トポグラフィを生成する、請求項26に記載のコンピューティングデバイス。
- 前記プロセッサが、
前記神経行動学的表現型マッピングデータにおける前記複数の脳領域のうちの第1の脳領域セットに対して閾値を超える第1の重み値セットを割り当て、かつ、
前記神経行動学的表現型マッピングデータにおける前記複数の脳領域のうちの第2の脳領域セットに対して前記閾値未満の第2の重み値セットを割り当てる
ための更なるコンピュータ命令を実行することにより、前記複数の脳領域のうちの各々に前記重み値を割り当てる、請求項43に記載のコンピューティングデバイス。 - 前記プロセッサが、標的脳領域に関連する情報を前記神経行動学的表現型マッピングデータから除去するように、前記複数の脳領域のうちの前記標的脳領域にマスキング重み値を割り当てるための更なるコンピュータ命令を実行することにより、前記複数の脳領域のうちの各々に前記重み値を割り当てる、請求項43に記載のコンピューティングデバイス。
- 前記プロセッサが、前記遺伝子型トポグラフィと、神経行動学的表現型の組み合わせに関する神経表現型トポグラフィの組み合わせとの間の少なくとも1つの組み合わせ遺伝子−表現型ペアトポグラフィを定めるための更なるコンピュータ命令を実行することにより、前記複数の遺伝子−表現型ペアトポグラフィを定める、請求項26に記載のコンピューティングデバイス。
- 前記プロセッサが、前記コンピュータ命令を実行するとき、
前記選択された閾値を超える前記スコアをそれぞれ有する、前記複数の遺伝子−表現型ペアトポグラフィのうちの前記1つ以上として、前記少なくとも1つの組み合わせ遺伝子−表現型ペアトポグラフィを選択する動作;及び
前記神経行動学的表現型の組み合わせを前記ユーザに表示する動作
を更に行う、請求項46に記載のコンピューティングデバイス。 - 前記プロセッサが、前記コンピュータ命令を実行するとき、
個々の神経行動学的表現型それぞれについての神経表現型マッピングデータと遺伝子発現マッピングデータとのアライメントと比べて向上した、前記遺伝子発現マッピングデータとのアライメントを呈する神経表現型マッピングデータを組み合わせることにより、神経行動学的表現型の組み合わせを同定する動作
を更に行う、請求項26に記載のコンピューティングデバイス。 - 前記神経行動学的表現型マッピングデータが、脳障害、症状、または認知プロセスのうちの1つに関するものである、請求項26に記載のコンピューティングデバイス。
- コンピューティングデバイスによって、1つ以上の遺伝子についての遺伝子発現マッピングデータを得る工程;
コンピューティングデバイスによって、選択された神経表現型についての神経表現型マッピングデータを得る工程;
コンピューティングデバイスによって、前記選択された遺伝子と前記1つ以上の神経行動学的表現型のうちの各神経表現型との間の各遺伝子−表現型ペアそれぞれについての定量的スコアを、前記選択された遺伝子についての前記遺伝子発現マッピングデータと、前記各遺伝子−表現型ペアの前記各神経行動学的表現型についての前記神経表現型マッピングデータとの間の相関関係に基づいて決定する工程;及び
コンピューティングデバイスによって、各遺伝子−表現型ペアについて決定された前記スコアをユーザに提示する工程
を含む、方法。 - コンピューティングデバイスであって、
コンピュータ命令を記憶するメモリと、
プロセッサとを備え、
前記プロセッサが、前記コンピュータ命令を実行するとき、
複数の遺伝子についての複数の遺伝子型トポグラフィを、各遺伝子それぞれについての各遺伝子発現マッピングデータに基づいて生成する動作;
前記複数の遺伝子のうちの第1の遺伝子について、前記複数の遺伝子型トポグラフィから第1の遺伝子型トポグラフィを選択する動作;
前記複数の遺伝子のうちの複数の第2の遺伝子について、前記複数の遺伝子型トポグラフィから複数の第2の遺伝子型トポグラフィを選択する動作;
前記第1の遺伝子と前記複数の第2の遺伝子との間の複数の遺伝子−遺伝子ペアトポグラフィを定める動作であって、各遺伝子−遺伝子ペアそれぞれについての各遺伝子−遺伝子ペアトポグラフィが、選択された遺伝子の前記第1の遺伝子型トポグラフィと、前記各遺伝子−遺伝子ペアについての前記各第2の遺伝子の各第2の遺伝子型トポグラフィとに基づいて定められる、前記定める動作;
前記複数の遺伝子−遺伝子ペアトポグラフィのうちの各々についての定量的スコアを、前記第1の遺伝子の前記第1の遺伝子型トポグラフィと、前記各遺伝子−遺伝子ペアについての前記各第2の遺伝子の前記第2の遺伝子型トポグラフィとの間の相関関係に基づいて決定する動作;
選択された閾値を超えるスコアをそれぞれ有する、前記複数の遺伝子−遺伝子ペアトポグラフィのうちの1つ以上を選択する動作;及び
前記選択された1つ以上の遺伝子−遺伝子ペアトポグラフィの前記各第2の遺伝子をユーザに表示する動作
を実施する、前記コンピューティングデバイス。 - 前記プロセッサが、前記コンピュータ命令を実行するとき、ユーザにより選択された神経薬物標的が前記第1の遺伝子に関連することに基づいて前記第1の遺伝子を選択する動作を更に実施する、請求項51に記載のコンピューティングデバイス。
- 前記プロセッサが、前記コンピュータ命令を実行するとき、前記選択された1つ以上の遺伝子−遺伝子ペアトポグラフィの前記各第2の遺伝子に関連するそれぞれの神経薬物標的を1つ以上同定する動作を更に実施する、請求項51に記載のコンピューティングデバイス。
- 前記プロセッサが、前記各第2の遺伝子についての前記各遺伝子発現マッピングデータと前記第1の遺伝子についての前記各遺伝子発現マッピングデータとの間のアライメントに基づいて各遺伝子−遺伝子ペアトポグラフィについての統計的有意性を決定するための更なるコンピュータ命令を実行することにより、前記複数の遺伝子−遺伝子ペアトポグラフィのうちの各々についての前記スコアを決定する、請求項51に記載のコンピューティングデバイス。
- 前記プロセッサが、前記第1の遺伝子の前記第1の遺伝子型トポグラフィと、標的遺伝子−遺伝子ペアトポグラフィについての前記各第2の遺伝子の前記各第2の遺伝子型トポグラフィとの間の決定された関連性の程度が最も高い前記標的遺伝子−遺伝子ペアトポグラフィを選択するための更なるコンピュータ命令を実行することにより、前記1つ以上の遺伝子−遺伝子ペアトポグラフィを選択する、請求項51に記載のコンピューティングデバイス。
- 前記遺伝子発現マッピングデータが、複数の人々からの複数の遺伝子発現に関する遺伝子発現マッピングデータを含む、請求項51に記載のコンピューティングデバイス。
- 前記プロセッサが、前記複数の人々の前記複数の遺伝子発現における各遺伝子についての代表的プローブを選択するための更なるコンピュータ命令を実行することにより、前記複数の遺伝子型トポグラフィを生成する、請求項56に記載のコンピューティングデバイス。
- 前記プロセッサが、遺伝子発現マッピングサンプルを脳構造における部位にマッピングするための更なるコンピュータ命令を実行することにより、前記複数の遺伝子型トポグラフィを生成する、請求項51に記載のコンピューティングデバイス。
- 前記プロセッサが、バックグラウンドシグナルを超える閾値レベル未満の発現レベル測定値を有するサンプルを除外することによって遺伝子発現マッピングサンプルをフィルタリングするための更なるコンピュータ命令を実行することにより、前記複数の遺伝子型トポグラフィを生成する、請求項51に記載のコンピューティングデバイス。
- 前記プロセッサが、プローブ値が欠損している遺伝子発現マッピングサンプルにおいてプローブ値を補完するための更なるコンピュータ命令を実行することにより、前記複数の遺伝子型トポグラフィを生成する、請求項51に記載のコンピューティングデバイス。
- 前記プロセッサが、前記遺伝子発現マッピングデータから外的バイアスを除去するための更なるコンピュータ命令を実行することにより、前記複数の遺伝子型トポグラフィを生成する、請求項51に記載のコンピューティングデバイス。
- 前記プロセッサが、前記遺伝子発現マッピングデータを捕捉するために使用される遺伝子プローブにわたって平均値除去及びzスコア正規化を行うための更なるコンピュータ命令を実行することにより、前記外的バイアスを除去する、請求項61に記載のコンピューティングデバイス。
- 前記プロセッサが、前記遺伝子発現マッピングデータにおけるシグナル対ノイズ比を高めるための更なるコンピュータ命令を実行することにより、前記複数の遺伝子型トポグラフィを生成する、請求項51に記載のコンピューティングデバイス。
- 前記プロセッサが、同じ表面頂点上にマッピングされたサンプルに関する前記遺伝子発現マッピングデータの発現レベルを平均化するための更なるコンピュータ命令を実行することにより、前記シグナル対ノイズ比を高める、請求項63に記載のコンピューティングデバイス。
- 前記プロセッサが、低密度遺伝子発現サンプルを、サンプリングされた脳領域から、他のサンプリングされていない脳領域に内挿するための更なるコンピュータ命令を実行することにより、前記複数の遺伝子型トポグラフィを生成する、請求項51に記載のコンピューティングデバイス。
- 前記プロセッサが、区画化された皮質マップもしくは皮質下マップ、または高密度の皮質マップもしくは皮質下マップのうちの少なくとも1つを生成するための更なるコンピュータ命令を実行することにより、前記低密度遺伝子発現サンプルを内挿する、請求項65に記載のコンピューティングデバイス。
- 前記プロセッサが、前記遺伝子発現マッピングデータにおける複数の脳領域のうちの各々に重み値を割り当てるための更なるコンピュータ命令を実行することにより、前記複数の遺伝子型トポグラフィを生成する、請求項51に記載のコンピューティングデバイス。
- 前記プロセッサが、
前記遺伝子発現マッピングデータにおける前記複数の脳領域のうちの第1の脳領域セットに対して閾値を超える第1の重み値セットを割り当て、かつ、
前記遺伝子発現マッピングデータにおける前記複数の脳領域のうちの第2の脳領域セットに対して前記閾値未満の第2の重み値セットを割り当てる
ための更なるコンピュータ命令を実行することにより、前記複数の脳領域のうちの各々に前記重み値を割り当てる、請求項67に記載のコンピューティングデバイス。 - 前記プロセッサが、標的脳領域に関連する情報を前記遺伝子発現マッピングデータから除去するように、前記複数の脳領域のうちの前記標的脳領域にマスキング重み値を割り当てるための更なるコンピュータ命令を実行することにより、前記複数の脳領域のうちの各々に前記重み値を割り当てる、請求項67に記載のコンピューティングデバイス。
- 前記プロセッサが、前記第1の遺伝子型トポグラフィと、第2の遺伝子の組み合わせに関する第2の遺伝子型トポグラフィの組み合わせとの間の少なくとも1つの組み合わせ遺伝子−遺伝子ペアトポグラフィを定めるための更なるコンピュータ命令を実行することにより、前記複数の遺伝子−遺伝子ペアトポグラフィを定める、請求項51に記載のコンピューティングデバイス。
- 前記プロセッサが、前記コンピュータ命令を実行するとき、
前記選択された閾値を超える前記スコアをそれぞれ有する、前記複数の遺伝子−遺伝子ペアトポグラフィのうちの前記1つ以上として、前記少なくとも1つの組み合わせ遺伝子−遺伝子ペアトポグラフィを選択する動作;及び
前記第2の遺伝子の組み合わせを前記ユーザに表示する動作
を更に行う、請求項70に記載のコンピューティングデバイス。 - コンピューティングデバイスによって、複数の遺伝子についての遺伝子発現マッピングデータを得る工程;
前記コンピューティングデバイスによって、選択された遺伝子と1つ以上の他の遺伝子との間の各遺伝子−遺伝子ペアそれぞれについての定量的スコアを、前記選択された遺伝子についての前記遺伝子発現マッピングデータと、前記各遺伝子−遺伝子ペアの前記1つ以上の他の遺伝子についての前記遺伝子発現マッピングデータとの間の相関関係に基づいて決定する工程;及び
前記コンピューティングデバイスによって、各遺伝子−遺伝子ペアについて決定された前記スコアをユーザに提示する工程
を含む、方法。 - 神経薬物標的を同定する方法であって、
神経行動学的表現型を選択する工程;
遺伝子発現マッピングデータ及び神経行動学的表現型マッピングデータを処理する工程;
関連性のある神経表現型トポグラフィを定める工程;及び
前記神経薬物標的に関する遺伝子発現と前記神経行動学的表現型との間に関連性がある可能性を予測する工程
を含み、
方法の少なくとも1つの工程が、コンピュータ実装方法またはコンピュータ可読媒体のうちの1つを使用して実施される、
前記方法。 - 前記神経行動学的表現型マッピングデータを前処理する工程を更に含む、請求項73に記載の方法。
- 前記神経行動学的表現型マッピングデータを重み付けする工程またはマスキングする工程のうちの1つを更に含む、請求項74に記載の方法。
- 前記遺伝子発現マッピングデータから外的バイアスを除去する工程、または遺伝子発現マッピングデータのシグナル対ノイズ比を向上させる工程のうちの少なくとも1つを更に含む、請求項73に記載の方法。
- 前記関連性のある神経表現型トポグラフィを定める前記工程が、少なくとも1つの脳部位または領域に関連する前記遺伝子発現マッピングデータを前処理することを含む、請求項73に記載の方法。
- 前記遺伝子発現マッピングデータが、低密度サンプルレベル、内挿された高密度マップレベル、または離散的な区画化された脳マップレベルのうちの1つにおいて生じる、請求項77に記載の方法。
- 1つ以上の遺伝子発現値を、皮質における連続的な高密度部位、または皮質における離散的な部位に割り当てる工程を更に含む、請求項73に記載の方法。
- 前記神経行動学的表現型マッピングデータが、脳障害、症状、または認知プロセスのうちの1つに関するものである、請求項73に記載の方法。
- 神経薬物標的療法がオフターゲット脳領域に影響する可能性を予測する工程を更に含む、請求項73に記載の方法。
- 前記方法が、遺伝子発現マッピングデータを組み合わせることによって神経薬物標的の組み合わせを同定する工程を更に含み、前記組み合わされた遺伝子発現マッピングデータが、個々の神経薬物標的それぞれについての遺伝子発現マッピングデータと神経行動学的表現型マッピングデータとのアライメントと比べて向上した、前記神経行動学的表現型マッピングデータとのアライメントを呈する、請求項73に記載の方法。
- 神経行動学的表現型を同定する方法であって、
前処理された遺伝子発現マッピングデータを神経行動学的表現型マッピングデータとアラインする工程;及び
関連性のある神経の神経表現型トポグラフィを定める工程
を含む、前記方法。 - 前記遺伝子発現マッピングデータを前処理する工程を更に含む、請求項83に記載の方法。
- 前記遺伝子発現マッピングデータを重み付けする工程またはマスキングする工程のうちの1つを更に含む、請求項84に記載の方法。
- 外的バイアスを除去するかまたはシグナル対ノイズ比を向上させるかのいずれかのために前記遺伝子発現マッピングデータを前処理する工程を更に含む、請求項84に記載の方法。
- 前記関連性のある神経表現型トポグラフィを定める前記工程が、少なくとも1つの脳部位または領域に関連する前記遺伝子発現マッピングデータを前処理することを含む、請求項83に記載の方法。
- 前記遺伝子発現マッピングデータが、低密度サンプルレベル、内挿された高密度マップレベル、または離散的な区画化された脳マップレベルのうちの1つにおいて生じる、請求項83に記載の方法。
- 1つ以上の遺伝子発現値を、皮質における連続的な高密度部位、または皮質における離散的な部位に割り当てる工程を更に含む、請求項83に記載の方法。
- 前記神経行動学的表現型マッピングデータが、脳障害、症状、または認知プロセスのうちの1つに関するものである、請求項83に記載の方法。
- 神経薬物標的療法がオフターゲット脳領域に影響する可能性を予測する工程を更に含む、請求項83に記載の方法。
- 命令を記憶した非一時的コンピュータ可読媒体であって、前記命令が、コンピューティングデバイスによって実行されると、前記コンピューティングデバイスに、遺伝子発現マッピングデータと神経行動学的表現型マッピングデータとのアライメントを定量化すること;及び関連性のある神経の神経表現型トポグラフィを定めることを含む、治療標的を同定するためのオペレーションを行わせる、前記コンピュータ可読媒体。
- 命令を記憶した非一時的コンピュータ可読媒体であって、前記命令が、コンピューティングデバイスによって実行されると、前記コンピューティングデバイスに、遺伝子発現マッピングデータと神経行動学的表現型マッピングデータとのアライメントを定量化すること;及び関連性のある神経の神経表現型トポグラフィを定めることを含む、神経行動学的表現型を同定するためのオペレーションを行わせる、前記コンピュータ可読媒体。
- 遺伝子発現マッピングデータと神経行動学的表現型マッピングデータとのアライメントを分析するためのコンピュータ実装システムであって、
メモリと、
前記メモリに接続された1つ以上のプロセッサとを備え、
前記1つ以上のプロセッサが、遺伝子発現マッピングデータと神経行動学的表現型マッピングデータとのアライメントを定量化するように構成されている、
前記コンピュータ実装システム。
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