JP2020528733A - 肝細胞癌(hcc)または胆管癌(cca)を有する被験者の生存転帰を予測する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
コホートおよび臨床試料
TIGER−LCコホートの199人の連続の患者(130人のCCA患者および69人のHCC患者)に由来する、398の外科的対を成す、腫瘍試料および非腫瘍試料のセットを、本研究で使用した。腫瘍診断は病理学的評価により確定した。臨床的データ、人口統計学的データ、社会経済的データおよび罹患率のデータを、包括的なアンケートおよびカルテ記録から抽出した。この研究で評価された臨床変数のリストは、補足表S1において記載されている。TCGAから得た、アジア人HCC患者156例と白人HCC患者163例の特徴(TCGA Research Network: http://cancergenome.nih.gov/)も本研究において用いた。独立コホートにおける白人CCA患者104例および日本人患者182例の特徴が近年報告された14,25。LCIからの中国人患者247例のHCCコホートは、以前に報告されていた35。インフォームド・コンセントは、本研究に含まれるすべての患者から得られ、それぞれの施設の施設内審査委員会によって承認された。
全RNAを、TRIzol(Invitrogen)を用いて、製造業者のプロトコルに従って凍結組織から抽出した。Agilent 2100 Bioanalyzer(Agilent Technologies)を用いて良好なRNA品質を有すると確認されたRNAサンプルのみをアレイ試験に含めた。Affymetrix Human Transcriptome Array 2.0を用いて、対を成す腫瘍組織試料および非腫瘍組織試料における転写物を測定した。Robust Multi−array Average(RMA)方法およびsketch quantile正規化方法を用いて、生の遺伝子発現データを正規化した。複数のプローブセットを有する遺伝子について、平均の遺伝子発現を計算した。マイクロアレイプラットフォームおよびデータを、MIAMEガイドライン(GEO Series GSE76297)に従って、NCBIのGene Expression Omnibus(GEO)公開データベースに提出した。3つの独立したコホートの遺伝子発現データは、GEO Series(GSE14520およびGSE26566)、TCGA、およびEuropean Genome−phenome Archive(EGA)データベース(EGA00001000950)から入手可能である。全ての発現データをlog2変換した。コンセンサスクラスタリング(cCluster;階層的(hierarchical)クラスタリング;ピアソン距離;完全連鎖(complete linkage);1000リサンプリング反復(resampling iteration))を用いて、TIGER−LCのHCCコホートおよびCCAコホートの両方に共通する2615の最も変動のある遺伝子セット(遺伝子フィルター:遺伝子中央値から1.5倍の変化、Log強度変動p値>0.01)を用いてHCCまたはCCAにおけるサブタイプを定義した。検証コホートのcClusteringは、個々のコホートと前述の2615の最も変動のある遺伝子とで共通する遺伝子を用いて実施した。階層的(hierarchical)クラスタリング(Partek Genomic Suite 6.6;ピアソン距離;完全連鎖(complete linkage))を使用して、cClusterによって定義された種々のサブグループ間の関係を決定し、視覚化した。教師なしサブクラスマッピング(unsupervised subclass mapping)方法(SubMap)を使用して、SubMapモジュールに見られる初期設定を用いて、独立したコホート間の共通サブグループを特定した(http://genepattern.broadinstitute.org/)11。
DNA単離およびSomatic Copy Number Alterations(SCNA)
全DNAを、フェノール/クロロホルム抽出プロトコルを用いて凍結組織から抽出した。Quant−iT PicoGreen dsDNAアッセイキット(Thermo Fisher Scientific)を用いて十分な量の二本鎖DNAを有することを確認したサンプルを、アレイ研究のために含めた。Affymetrix Genome−Wide Human SNP Array 6.0を用いて、対を成す腫瘍組織試料および非腫瘍組織試料の間のSomatic Copy Number Alterations(SCNA)を決定した。SCNAの生データは、GEO Series GSE76213から入手可能である。Partek Genomics Suite 7.5を用いて、各患者の対を成す非腫瘍組織を参照として用いて、CCAおよびHCCのSCNAを分析した。CCAおよびHCCにおけるセグメント化領域は、Partekにおけるゲノムセグメンテーションアルゴリズムを用いて見出された。SCNAによって一致して調節される遺伝子を特定するために、ピアソン相関値を、コピー数セグメント化領域と、CCA組織またはHCC組織からのトランスクリプトームデータとで計算した。C1サブタイプおよびC2サブタイプに特異的な一致遺伝子を定義するために、正の相関値およびp値≦0.005を有するセグメント化領域に位置する遺伝子を考慮した。CCAおよびHCCにおけるC1サブタイプおよびC2サブタイプについてのコピー数一致遺伝子を定義するために、以下を用いた:(i)スチューデントのt検定からのp値、および(ii)C1サブタイプおよびC2サブタイプのCCAまたはHCCの間のクラス予測に使用した最も変動のある遺伝子の中のlod2変換発現値の倍数変化。CCAおよびHCCにおけるC1サブタイプに特異的なコピー数一致遺伝子を特定するために、本開示の発明者らは、C1サブタイプおよびC2サブタイプを比較した場合において、スチューデントのt検定のp値が≦0.005の遺伝子を選択した。
免疫組織化学
組織マイクロアレイ(TMA)は、胆管癌および肝細胞癌について別個のTMAとしてSH 44によって検討された、ホルマリン固定パラフィン包埋組織からの1.0mmコアを用いて構築した。参照として、患者からの正常組織の対のTMAを構築した。全てのTMAは内部対照組織を含んでいた。5μmのTMA断片について免疫組織化学を行った。まず、スライドをキシレン中で脱パラフィン化し、濃度勾配のあるアルコール中で再水和した。抗原回収を、pH6クエン酸緩衝液を用いて20分間、圧力クッカー中で行った。2%脱脂乳溶液で1:1000に希釈した抗PLK1(マウスモノクローナル、クローンCN05−844、Millipore)を、室温で2時間、1:1000希釈で接触させた。2%脱脂乳溶液で1:500に希釈した抗ECT2(マウスモノクローナル、“E−1”cat SC−514769、Santa Cruz Biotechnology)を接触させた。抗原抗体複合体を、Envision+(Dako)二次およびDABで検出した。スライドをヘマトキシリンで対比染色し、脱水し、澄ませ、カバーガラスで覆った。陽性対照および陰性対照を行った。対の正常肝臓のTMAを腫瘍TMAと同時に染色した。免疫組織化学染色の解釈は、200倍の倍率で行った。腫瘍を、染色された腫瘍細胞のパーセンテージ(四分位数において0〜4)および染色の強度(0〜4)についてスコア付けした。2つの値を乗算した(0〜16の範囲)。正常組織のTMAは、腫瘍マーカーの染色を示さなかった。PLK1またはECT2の高レベルまたは低レベルを、中央値スコアを用いて決定した。生データからECT2/PLK1比率を計算し、カットポイントを、以前の24と同様に、低レベルではECT2/PLK1比率≦1、高レベルでは>1と決定し、Kaplan−Meierプロットとしてプロットした。統計解析にはCox−Mantel log−rank検定を用いた。
人種/民族関連の一般的な腫瘍サブタイプ
タイ人のサンプルで観察されたCCAおよびHCCの共通の分子サブタイプが普遍的であるかどうかを決定するために、本開示の発明者らは、アジア、欧州、および北米に居住した患者について入手可能なトランスクリプトームデータを有するいくつかの独立コホートを検討した。これらのコホートは、中国からの247例のHCC患者、米国からの378例のHCC患者(TCGAデータ)、欧州からの104例のCCA患者、および日本からの128人のCCA患者を含む。トランスクリプトームによって特定された種々のサブタイプ間の類似性を、SMを用いて決定した。著者らは、C1予後分子サブタイプまたはC2予後分子サブタイプが中国人HCC患者、アジア系アメリカ人(AsA)HCC患者、および日本人CCA患者で観察されたが、欧州系アメリカ人(EA)HCC患者または欧州のCCA患者では観察されなかったことを見出した(図15)。51の共通のサブタイプ関連遺伝子と人種/民族関連予後との関連を示す同様の結果が米国のHCC患者でも観察された。総合すると、これらの結果は、CCAおよびHCCの共通の予後分子サブタイプ人種/民族性にも関連していることを示唆している。
肥満、メタボロミクス、および腫瘍サブタイプ
病因学的/人口統計学的/臨床的特徴のいずれかが、特定された腫瘍サブタイプに関連するかどうかを決定するために、本開示は、入手可能な臨床変数(年齢、性別、タバコ消費およびアルコール消費、ボディマスインデックス(BMI)、および腫瘍特性を含む)に基づいて、C1サブタイプおよびC2サブタイプを比較した。タイ人のHCCのC1サブタイプとC2サブタイプとの間では、年齢、BMI状態および腫瘍サイズのみが異なるようであった。アルコール消費、HBVおよびHCVの状態、肝硬変(Child−Pughスコア)、アルカリホスファターゼ(ALP)のレベル、CA19−9のレベル、α−フェトプロテイン(AFP)のレベル、および腫瘍の病期分類は、CCAとHCCとの間で有意に異なっていたことに注意すべきである。興味深いことに、これらの病因的因子は共通の分子サブタイプと関連していないが、組織学的サブタイプと関連している。
1.Theise, N. D. Liver cancer. (International Agency for Research on Cancer, 2014)。
Claims (12)
- 肝癌に罹患した被験者の予測生存転帰を生成するための方法であって、
上記被験者から採取した、肝細胞癌または胆管癌のうちの1つの組織試料を準備する工程と、
準備された上記試料における、ポロ様キナーゼ1(PLK1)および上皮細胞形質転換2(ECT2)のトランスクリプトーム発現および/またはタンパク質発現を定量するために、少なくとも1つの、核酸に基づくアッセイおよび/またはプロテオミクスに基づくアッセイを行う工程と、
準備された上記試料上の特定の領域における、ECT2の発現に対するPLK1の発現の比率を導出する工程と、
導出された上記比率に基づき、上記被験者の上記予測生存転帰を生成する工程であって、導出された上記比率が所定の値未満である場合、上記被験者の上記予測生存転帰を第1の予測生存転帰とし、導出された上記比率が上記所定の値以上である場合、上記被験者の上記予測生存転帰を第2の予測生存転帰とする工程とを含み、
上記第1の予測生存転帰は、生存分析の所定の期間における、40%〜60%を超える全生存率に対応し、上記第2の予測生存転帰は、上記生存分析の上記所定の期間における、40%〜60%以下の全生存率に対応する方法。 - 上記所定の期間は、12〜36ヶ月である、請求項1に記載の方法。
- 上記核酸に基づくアッセイは、マイクロアレイに基づいた技術およびポリメラーゼ連鎖反応に基づいた技術のいずれか1つまたは組み合わせである、請求項1に記載の方法。
- 上記プロテオミクスに基づくアッセイは、組織マイクロアレイおよび/または免疫組織化学染色である、請求項1に記載の方法。
- 被験者は、アジア系である、請求項1に記載の方法。
- 肝癌に罹患した被験者の予測生存転帰を生成するための装置であって、
上記被験者の組織試料におけるポロ様キナーゼ1(PLK1)および上皮細胞形質転換2(ECT2)のトランスクリプトーム発現および/またはタンパク質発現を検出することができる第1のモジュールと、
準備された上記試料上の特定の領域における、ECT2の発現に対するPLK1の発現の比率を導出し、導出された上記比率に基づき、上記被験者の上記予測生存転帰を生成するように構成された第2のモジュールとを備え、
上記第2のモジュールは、導出された上記比率が所定の値未満である場合、上記被験者の上記予測生存転帰を第1の予測生存転帰とし、導出された上記比率が上記所定の値以上である場合、上記被験者の上記予測生存転帰を第2の予測生存転帰とするように構成され、
上記第1の予測生存転帰は、生存分析の所定の期間における、40%〜60%を超える全生存率に対応し、上記第2の予測生存転帰は、上記生存分析の上記所定の期間における、40%〜60%以下の全生存率に対応する装置。 - PLK1およびECT2の発現されたトランスクリプトームまたはタンパク質と、上記第1のモジュールによって分離可能なシグナルを連続的または周期的に発するように形成されたシグナル伝達部分とを結合させるための、少なくとも1つの、核酸に基づくアッセイまたはプロテオミクスに基づくアッセイを行うことができる試験モジュールをさらに備える、請求項6に記載の装置。
- 上記所定の期間は、12〜36ヶ月である、請求項6に記載の装置。
- 上記核酸に基づくアッセイは、マイクロアレイに基づいた技術およびポリメラーゼ連鎖反応に基づいた技術のいずれか1つまたは組み合わせである、請求項7に記載の装置。
- 上記プロテオミクスに基づくアッセイは、組織マイクロアレイおよび/または免疫組織化学染色である、請求項7に記載の装置。
- 上記被験者はアジア系である、請求項6に記載の装置。
- 上記被験者の上記組織試料は、癌腫であり、肝細胞癌または胆管癌のうちの1つである、請求項6に記載の装置。
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