JP2020527066A - 光干渉断層法によって中心窩の形状パラメータを推定するための方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、中心窩（１００）の画像データセット（１）の形状パラメータを推定するための方法及びコンピュータプログラムに関し、次の工程：− 少なくとも部分的に中心窩の窪み（１０１）及び中心窩の縁（１０２）を含む、黄斑（５０）の画像データセット（１）を取得する工程、− 画像データセット（１）からの中心窩の窪み（１０１）の中心を推定する工程、− 中心窩（１００）の放射状に伸びる高さプロファイル（ｃ）を、中心窩の窪み（１０１）の中心から推定する工程、− 高さプロファイル（ｃ）ごとに、高さプロファイル（ｃ）へモデル関数をフィットする工程、− 高さプロファイル（ｃ）ごとへフィットされるモデル関数から、フィットパラメータのセットを推定する工程、− 推定されるフィットパラメータのセットから、中心窩（１００）、特に中心窩の窪み（１０１）の少なくとも１つの形状パラメータを決定する工程、− 少なくとも一部の中心窩の少なくとも１つの形状特徴を決定する工程、を含む。
【選択図】図１

Description

本発明は、特に光干渉断層法で取得される、中心窩の三次元ボリュームデータの形状パラメータを推定する方法及びコンピュータプログラムに関する。

光干渉断層法（ＯＣＴ）は、多くの疾患において、ヒトの眼を画像化するための、並びに中心窩及び黄斑の病理学的変化を評価するための非侵襲的手法である。

ＯＣＴは、３Ｄ網膜イメージングにおけるマイクロメータの分解能を提供しながら、比較的に短い測定時間を提供する。

さらに、多発性硬化症（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）（ＭＳ）、視神経脊髄炎（ｎｅｕｒｏｍｙｅｌｉｔｉｓ ｏｐｔｉｃａ）（視神経脊髄炎スペクトラム障害（ｎｅｕｒｏｍｙｅｌｉｔｉｓ ｏｐｔｉｃａ ｓｐｅｃｔｒｕｍ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）とも呼ばれる、（それぞれＮＭＯ又はＮＭＯＳＤ））、及びＭＯＧ−ａｂ関連脳炎（ＭＯＧ）は、類似の表現型を示すが、病理学的には異なる自己免疫性神経炎症性疾患であることが知られている。これらの疾患はすべて、網膜を侵すことが知られている視神経炎（ｏｐｔｉｃ ｎｅｕｒｉｔｉｓ）（ＯＮ）を発症する。

これらの疾患の診断は様々な方法で行われ、多くの場合、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）又は抗体検査などのいくつかの診断技術を使用して確立されるが、これらの疾患の多くは、網膜及び特に中心窩のＯＣＴデータセットを評価して検出できることも知られる。

しかしながら、ＯＣＴデータセットに基づいてこれらの神経炎症性疾患を互いに区別し、そしてＯＮによるもの以外の網膜損傷の違いを検出することは困難である。

ＯＣＴには、中心窩の形態学的特徴を研究及び定量化するための様々なアプローチがあるが、これらのアプローチはいずれもＭＳ、ＮＭＯ、ＭＯＧ又はＯＮの鑑別診断には使用されていない。

上記の疾患又は障害の鑑別診断は、従来技術では困難であり、かつ確証するのに数日、時には最大で数年かかる場合がある。例えばＮＭＯ又はＭＯＧ陽性患者のわずか３０％〜６０％が専用の抗体検査によって陽性と検査される。

一方、これらの疾患によって引き起こされる中心窩の形状変化が、初期のＮＭＯ、ＭＯＧ、ＭＳとＯＮの間で区別できるほど十分に特異的であるか、又は完全に特異的であるかは確証されていない。目視検査による鑑別診断は不可能である。

上記の疾患が中心窩の特定の形状変化を示すとすれば、従来のＯＣＴに基づく方法は、今のところ、中心窩の形態学的構造を規定する形状パラメータを確実に抽出するのに十分な感度があることは証明されていない。

中心窩の関連形状パラメータを推定するための１つのアプローチが、Ｄｕｂｉｓら［２］によって教示される。該著者らは、ガウス差分（ＤｏＧ）関数からなる、中心窩の窪みのモデル関数を用いて、中心窩をモデル化した。しかしならが、ＤｏＧ関数は対称形状を示すが、中心窩の形態はそうではない。したがって、このアプローチでは、不適切なモデル関数のために診断を確立するのに十分な感度を得ることができない。

Ｓｃｈｅｉｂｅらは、中心窩の中心の周辺の円形領域において、それぞれの支持方向へフィットされる、より柔軟な２Ｄモデルを作成することによりこれらの欠点を克服するための異なるアプローチを開示する［９］。この方法は、フィットパラメータを用いて、モデル関数ｅｘｐ（−ｘ^ａ）のようなガウス関数を使用する。該モデル関数は、中心窩の非対称形状を考慮することが可能である。

中心窩からの広く多様なＯＣＴデータをモデル化でき、かつ他のアプローチよりも小さい二乗平均平方根誤差（ＲＭＳＥ）を有するが、該方法では、ボリュームなどの中心窩の３Ｄ特性に関連する形状パラメータを導出するのが困難である。さらに、該方法は、上記の疾患の鑑別診断を可能にするのに十分に正確ではない、中心窩の形状をモデル化する。

Ｌｉｕらは、別の２Ｄモデルを作成し、傾斜した断片的ガウス関数（ＳＰＧ）を使用して、非対称性及び中心窩の平面度をモデル化した［５］。該著者らは、大量の黄斑スキャン上で該方法を検査し、そして他の２Ｄ法と比較して良好なＲＭＳＥを示した。主な欠点は、それぞれの被験体に対して、垂直方向スキャン及び水平方向のスキャンの２つのスキャンのみを使用することからなり、これらの部分のみに情報を制限し、かつボリュームなどの３Ｄ計量の生成を妨げる。

Ｄｉｎｇらは、３Ｄモデルフィットに基づくＤｏＧ及び二次多項式を使用して、内網膜層の表面をモデル化することを意図するアプローチを開発した［１］。該著者らは、モデル係数を使用してパーキンソン病患者と対照群の間を識別した。欠点として、中心窩の形状自体とのモデル係数の関係が、解釈するのに困難であることである。さらに、該モデルは、水平方向及び垂直方向の傾きの違いを考慮しているが、解剖学的なもの（側頭−鼻）の非対称性はモデル化せず、また、非常に平らな窪みをともなう中心窩の形状を正確にとらえない。

Ding， Y.， Spund， B.， Glazman， S.， Shrier， E. M.， Miri， S.， Selesnick， I.， and Bodis−Wollner， I. Application of an oct data−based mathematical model of the foveal pit in parkinson disease. Journal of Neural Transmission 121， 11 (2014)， 1367−1376. Dubis， A. M.， McAllister， J. T.， and Carroll， J. Reconstructing foveal pit morphology from optical coherence tomography imaging. British Journal of Ophthalmology 93， 9 (2009)， 1223−1227. Liu， L， Marsh−Tootle， W.， Harb， E. N.， Hou， W.， Zhang， Q.， Anderson， H. A.， Norton， T. T.， Weise， K. K.， Gwiazda， J. E.， Hyman， L， and the COMET Group. A sloped piecemeal Gaussian model for characterizing foveal pit shape. Ophthalmic and Physiological Optics 36， 6 (Nov. 2016)， 615−631. Scheibe， P.， Lazareva， A.， Braumann， U.−D.， Reichenbach， A.， Wiedemann， P.， Francke， M.， and Rauscher， F. G. Parametric model for the 3d reconstruction of individual fovea shape from OCT data. Experimental Eye Research 119 (Feb. 2014)， 19−26.

したがって、本課題は、三次元での中心窩の描写を提供することができ、かつ特にＮＭＯ、ＭＳ、ＭＯＧとＯＮの間のいくつかの神経炎症性疾患の鑑別診断に、特に十分に特異的である、中心窩の形態学的特徴を正確に推定する方法を提供することである。

本発明に記載される課題は、特に光干渉断層法で取得される、中心窩の三次元ボリュームデータの形状パラメータを推定する方法及びコンピュータプログラムによって解決される。

有益な実施態様は、従属項に記載される。

図１は、対象となる網膜構造の三次元ボリュームデータセットの視覚化であって、中心窩を含み、ハイライトされる層ＩＬＭ（内境界膜）、ＧＣＬ（神経節細胞層）及びＲＰＥ（網膜色素上皮層）を有する。 図２は、様々な中心窩の窪みを通るＢ−スキャンである。 図３Ａは、基準点で不変の接線を有するボリュームの中心Ｂ−スキャンである。 図３Ｂは、対応するＢ−スキャンの右半分の内部及び外部のセグメントである。内部（Ｐ_１，Ｐ_２）及び終点（Ｐ_０，Ｐ_３）の制御点をドットで表す。 図４は、本発明による一実施形態の経路（フローチャート）である。 図５Ａは、中心窩の３Ｄ形状再構築手順である。６１のＢ−スキャン及び７６８のＡ−スキャン、及び対応する２４の放射状方向のボリュームスキャンであり、双線形補間を使用する放射状高さプロファイル（白い線）を表す。 図５Ｂは、最小二乗最適化を使用して、放射状高さプロファイル（白い線）へフィットされる２４のフィットモデル機能（黒線）である。黒い円形のリングは、それぞれのラジアルスキャンの第１のベジェ関数の第２の終点並びに第２のベジェ関数の第１の終点を示す（黒い円形のリングは基準点とも呼ばれる）。 図６Ａは、２Ｄ形状再構築であり、２つの部分ｃ（ｒ，θ_ｉ）及びｃ（ｒ，θ_ｉ＋π）に分割されるボリュームスキャンから再サンプリングされるラジアルスキャンを示す。 図６Ｂは、最小二乗最適化を使用して、対応するフィット化ラジアルスキャンであり、Ｑ（ｔ，θ_ｉ）及びＱ（ｔ，θ_ｉ＋π）及びｉ＝１，．．．，ｎによって示される。完全なラジアルスキャンは、ｃ（ｒ，θ_ｉ）及びｃ（ｒ，θ_ｉ＋π）の組み合わせと見なすことができる。 図７は、中心のＢ−スキャン上の２Ｄパラメータの視覚化である。 図８Ａは、縁の円板の上面図である。 図８Ｂは、縁の円板の平面の法線ベクトル、及び対応する共分散固有値及び固有ベクトルを示す。 図９Ａ〜図９Ｄは、３Ｄパラメータの視覚的な表示である。縁及び内部の縁のボリュームを、対応する円板の領域によってカバーされるボリュームとして定義する。内部の円板の領域及びボリュームの半径はユーザーによって定義される。図９Ａは、縁の円板、特に縁の円板の領域である。図９Ｂは、内部の縁の円板のすべての点が、内部の縁のボリュームの計算に使用される中心窩の中心から０．５ｍｍの位置にある。図９Ｃは、傾きの円板、特に傾きの円板の領域である。図９Ｄは、窪みの円板、特に窪みの円板の領域である。 図１０ＡＢＣは、２つの最先端の方法［１］及び［２］と本発明による方法の比較である。点線は未加工の入力（ＩＬＭ−ＲＰＥの差）、特に中心Ｂ−スキャンの高さプロファイルであり、黒又はグレーの実線は、それぞれ［２］、［１］、及び本発明による方法（ＣｕＢｅ）で再構築される曲線を示す。 図１１は、データセット全体の３ＤのＭ１、Ｍ２、及びＣｕＢｅのＲＭＳＥ値である。 図１２は、２つの例の２Ｄ曲線フィット結果であり、解析されるデータセット全体から選択された最低（上部）及び最高（下部）のＲＭＳＥ値を有する。元のデータを点線で示し、フィットされる曲線は破線として表示する。ＲＭＳＥ値は、上から下が１．０μｍ，７．１μｍである。 図１３〜図３１は、本発明による方法で推定される各種形状パラメータの結果を、ヒト患者のコホートについて示し、前記コホートの人口統計データを以下の表４に示す。 図１３〜図３１は、本発明による方法で推定される各種形状パラメータの結果を、ヒト患者のコホートについて示し、前記コホートの人口統計データを以下の表４に示す。 図１３〜図３１は、本発明による方法で推定される各種形状パラメータの結果を、ヒト患者のコホートについて示し、前記コホートの人口統計データを以下の表４に示す。 図１３〜図３１は、本発明による方法で推定される各種形状パラメータの結果を、ヒト患者のコホートについて示し、前記コホートの人口統計データを以下の表４に示す。 図１３〜図３１は、本発明による方法で推定される各種形状パラメータの結果を、ヒト患者のコホートについて示し、前記コホートの人口統計データを以下の表４に示す。 図１３〜図３１は、本発明による方法で推定される各種形状パラメータの結果を、ヒト患者のコホートについて示し、前記コホートの人口統計データを以下の表４に示す。 図１３〜図３１は、本発明による方法で推定される各種形状パラメータの結果を、ヒト患者のコホートについて示し、前記コホートの人口統計データを以下の表４に示す。 図１３〜図３１は、本発明による方法で推定される各種形状パラメータの結果を、ヒト患者のコホートについて示し、前記コホートの人口統計データを以下の表４に示す。 図１３〜図３１は、本発明による方法で推定される各種形状パラメータの結果を、ヒト患者のコホートについて示し、前記コホートの人口統計データを以下の表４に示す。 図１３〜図３１は、本発明による方法で推定される各種形状パラメータの結果を、ヒト患者のコホートについて示し、前記コホートの人口統計データを以下の表４に示す。 図１３〜図３１は、本発明による方法で推定される各種形状パラメータの結果を、ヒト患者のコホートについて示し、前記コホートの人口統計データを以下の表４に示す。 図１３〜図３１は、本発明による方法で推定される各種形状パラメータの結果を、ヒト患者のコホートについて示し、前記コホートの人口統計データを以下の表４に示す。 図１３〜図３１は、本発明による方法で推定される各種形状パラメータの結果を、ヒト患者のコホートについて示し、前記コホートの人口統計データを以下の表４に示す。 図１３〜図３１は、本発明による方法で推定される各種形状パラメータの結果を、ヒト患者のコホートについて示し、前記コホートの人口統計データを以下の表４に示す。 図１３〜図３１は、本発明による方法で推定される各種形状パラメータの結果を、ヒト患者のコホートについて示し、前記コホートの人口統計データを以下の表４に示す。 図１３〜図３１は、本発明による方法で推定される各種形状パラメータの結果を、ヒト患者のコホートについて示し、前記コホートの人口統計データを以下の表４に示す。 図１３〜図３１は、本発明による方法で推定される各種形状パラメータの結果を、ヒト患者のコホートについて示し、前記コホートの人口統計データを以下の表４に示す。 図１３〜図３１は、本発明による方法で推定される各種形状パラメータの結果を、ヒト患者のコホートについて示し、前記コホートの人口統計データを以下の表４に示す。 図１３〜図３１は、本発明による方法で推定される各種形状パラメータの結果を、ヒト患者のコホートについて示し、前記コホートの人口統計データを以下の表４に示す。

請求項１に記載の、特に光干渉断層法で得られる、特に中心窩の三次元画像データの形状パラメータを推定するための方法が、以下の工程を含む：
− 画像データセット、特に中心窩の窪み及び中心窩の縁を含む、中心窩又は黄斑の三次元ボリュームデータセットを取得する工程であって、画像データセットが、特に光干渉断層法によって取得される、
− 中心窩の窪みの中心を推定する工程、
− 中心窩の窪みの中心から、放射状に伸びる中心窩、特に中心窩の窪みの高さプロファイルを推定する工程であって、放射状に伸びる高さプロファイルが、特に、一次元ラインプロファイルである、
− 高さプロファイルごとに、高さプロファイルにモデル関数をフィットする工程、
− 高さプロファイルごとに、フィットパラメータのセットを、フィットされるモデル関数から推定する工程、
− 推定されるフィットパラメータのセットから、中心窩、特に中心窩の窪みの少なくとも１つの形状パラメータを推定する工程、
− 少なくとも１つの形状パラメータから、少なくとも中心窩、特に中心窩の窪みの一部の形状又は形状特徴を決定する工程。

箇条書きで示される工程は、必ずしも本明細書で記述される順序で実行する必要はなく、技術的に意味がある場合又はなお必要な場合は、該工程が、異なる順序で実行される可能性がある。

特にテキスト又はグラフィックプロットの形態において、少なくとも中心窩の一部の決定される形状又は形状特徴が、特にコンピュータディスプレイなどのディスプレイ上に表示される。

表示化又は可視化される形状特徴によって中心窩の形状の再構築が達成されるように、形状特徴が特に可視化される。

形状特徴の決定のために、中心窩のより正確な記載が達成できるように、該方法は中心窩の形態学的及び／又はトポロジー的特徴をより正確に決定することができる。

画像データセットは、黄斑、特に中心窩からの測定データを含む。画像データセットは、特に三次元に沿った、特にデカルト座標系のｘ、ｙ、ｚ軸に沿った測定データを含む、特に三次元ボリュームデータセットを含む。

データセットは、特にピクセル又はボクセルを含む。一ボリュームデータセットでは、信号強度などのボリューム値が、ボリュームデータセットの各ボクセル（ｘｉ、ｙｉ、ｚｉ）へ割り当てられる。

このような三次元データセットは、例えば画像データセットの二次元画像の積み重ねからなり、各二次元画像が、積み重ねに沿って異なる位置に対応する。例えば、ＯＣＴ測定の一連のＡ−スキャン及びＢ−スキャンを、三次元ボリュームデータセットに組立てることができ、ここでは、Ａ−スキャンを使用して、深さプロファイルを表示することができ、かつＢ−スキャンを使用して、横断面プロファイルを取得することができる。

三次元データセットの有効サイズは、例えば、６ｍｍ×６ｍｍ×６ｍｍ、特に少なくとも１０μｍの解像度、さらに特に少なくとも４μｍの解像度を有し、中心窩を含む黄斑の領域を完全に含むように選択される。

あるいは、中心窩の窪みを中心とする多数のラジアルスキャンを含む、又は、からなる画像データセットを直接取得することが可能である。この場合、明らかに、中心窩の窪みの推定は、画像データセットの取得工程に先行する。

放射状に伸びる高さプロファイルの推定は、取得される画像データセット上で直接実行される。特に、放射状に伸びる高さプロファイルの推定は、３Ｄ黄斑三次元スキャンから取得されるデータセット上で実行される。つまり、本発明に記載の方法は、３Ｄ黄斑三次元スキャンに基づいて放射状パラメトリックモデルを生成するために使用される。代替の実施態様では、放射状パラメトリックモデルが、ラジアルスキャンに基づくことが可能である。

高さプロファイルの推定は、画像データセットの取得にすでに含まれることが可能である。しかしながら、取得前又は取得後のどちらでも、画像データセットが前記工程を含むようにすでに取得されている場合でさえ、中心窩の中心並びに高さプロファイルが、それでもなお一点に推定される。箇条書きが、本発明に記載の方法を実行する特定の順序又はシーケンスを明確に示さないように、同時に実行される工程による該方法又は箇条書きで示される提案の順序とは異なる順序で実行される該方法は、本発明の範囲内であることが理解される。

このような画像データセットから、表面データセットの点ｘ、ｙごとに、対応するｚ値を含む黄斑の厚さ表面を抽出することができ、参照層についての黄斑の表面、例えば内境界膜（ＩＬＭ）のための参照レベルとして網膜色素上皮層（ＲＰＥ）の下方境界を示すことができる。

黄斑厚の表面の決定は、画像データセットの強度値に基づくことができる。ＩＬＭ及び／又はＲＰＥのセグメント化には、様々な方法を使用できる。

例えば、ＩＬＭとＲＰＥ層の下方境界の間の距離を推定することによって、黄斑厚の表面を抽出することが可能である。どちらの構造も、適切なアルゴリズムを用いてＯＣＴ信号値に基づいて、又は目視検査によって特定することができる。

高さの差、すなわち、ＩＬＭとＲＰＥ層の下方境界の間の距離は、表面データセットとも呼ばれる黄斑厚の表面として、特に割り当てられる。

中心窩の窪みの中心の推定は、黄斑厚の表面のデータセットで特に実行される。中心窩の窪みの中心は、中心窩を含む黄斑厚の表面の、特に最も低い点、すなわち、ＩＬＭとＲＰＥ層の下部境界の間の最小の距離である。しかしながら、中心窩の窪みの中心は、他の手段、例えば、手動的／視覚的な推定によっても推定することができる。

本発明に記載の次の工程では、例えば、黄斑厚の表面は、特に、放射状に伸びるセグメントの中心として中心窩の窪みの中心を有し、放射状に伸びる方向に沿って、セグメント化される。

この工程では、特に三次元ボリュームデータセットで取得される情報が、特に、黄斑厚の表面又は放射状に伸びるセグメントに沿う、ラインプロファイルへ縮小される。これらのラインプロファイルは、高さプロファイル又はラジアルスキャンと呼ばれ、これらは、適切に構成されるＯＣＴ記録システムによって直接取得することもできる。

この工程では、フィット問題の次元性が減縮されるため、フィットするための計算コストが削減される。また、ボリューム／表面データセットを、特に一次元放射状高さプロファイルに減縮することで、モデル関数の複雑さを大幅に軽減することも可能である。

放射状高さプロファイルを生成する前に、生成される高さプロファイルが、特に、中心窩の縁の外部上よりも中心窩の窪みの中心にて、より高いデータポイント密度を有するように、画像データセット又は表面データセットを放射状方向に再サンプリングすることが可能である。

再サンプリングは、双三次補間又は双線形補間などの補間工程を起動することもできる。補間とは対照的に、再サンプリングは補間を含み、つまり再サンプリング工程は、特に補間工程を含む。

中心窩の形状を十分に正確に規定することを達成するために、高さプロファイルごとに、モデル関数が各高さプロファイルに個別へフィットされる。

各々の放射状に伸びる高さプロファイルに正確に一致するように、このモデル関数を構成する必要がある。

モデル関数は、目的関数を最小化又は最大化するために調整されるフィットパラメータを含むため、モデル関数が各高さプロファイルへフィットされると、高さプロファイルごとに、フィットパラメータのセットを推定することができる。

フィットパラメータから、少なくとも１つの中心窩の形状パラメータが推定される。形状パラメータは、例えば、ボリュームパラメータ若しくは表面パラメータ、又は中心窩の一次元特性を規定するパラメータである、又は含むことができる。

形状パラメータを使用し、中心窩又は中心窩の窪みの少なくとも一部の形状を正確に決定することが可能である。「形状」及び「形状特徴」という用語は、中心窩又はその一部のボリュームも含む。

形状特徴は、特に、対応する形状パラメータによって規定される、対応する特徴である。中心窩又は中心窩の部分の形状は、決定される形状特徴、つまり形状パラメータによって、再構築することができる。

特にフィットされるモデル関数及び対応するフィットパラメータに基づいて、黄斑厚の表面を高い精度で再構築することが可能である。

本発明の別の実施態様によれば、モデル関数が、少なくとも１つのベジェ関数を含む。ベジェ関数は、特に、中心窩、黄斑厚の表面、又はＩＬＭ、それぞれの放射状高さプロファイルの形状を正確に規定するのに十分に適することが知られている。

特に、中心窩の形状を規定する目的の他の方法とは対照的に、少なくとも１つのベジェ関数を含むモデル関数は、特に、中心窩の様々な病理学的形状の間の決定及び区別することを可能にする、中心窩の正確かつ詳細な規定を提供することを可能にする。

本発明の別の実施態様によれば、モデル関数は、最小二乗最小化アルゴリズムを用いてそれぞれの高さプロファイルへフィットされる。

最小二乗フィットのための目的関数（エネルギー関数とも呼ばれる）は、フィットパラメータを含み、かつモデル関数をフィットするための拘束条件及び境界条件を示す。

本発明の別の実施態様によれば、モデル関数が、ベジェ関数、特に三次元ベジェ関数である、又はモデル関数が、ベジェ関数、特に三次元ベジェ関数を含む滑らかな合成ベジェパスである、又は含む。

記載の文脈における滑らかな関数は、少なくとも１回、連続的に微分可能な関数である（Ｃ１継続）。

滑らかな合成ベジェパスは、複数の隣接するベジェ関数を含み、ベジェ関数が、結果として合成ベジェパスが滑らかになるような隣接する点を含む。

放射状高さプロファイルの形状は、三次元ベジェ関数によって、特に、三次（三次元）のみであるベジェ関数を含む、滑らかな合成ベジェパスによって、正確に規定することができる。

フィッティングは、適切な結合条件を有する合成ベジエパスのベジェ関数ごとに、連続的に実行することができる、又は同時に実行することができる、つまり、ベジェ関数が、平行してフィットされる。

本発明の別の実施態様によれば、高さプロファイルが、セグメントをそれぞれ含み、各セグメントにが、ベジェ関数のうちの１つ、特に、滑らかな合成ベジェパスによって含まれる、三次元ベジェ関数のうちの１つでフィットされる。

この実施態様は、比較的少ない自由度の比較的単純なモデル関数を提供する柔軟な方法を提供し、それにも関わらず、高さプロファイルの良好な規定を達成する。

本発明の別の実施態様によれば、各高さプロファイルが、内部セグメント及び外部セグメントを含む、
高さプロファイルが、滑らかな合成ベジェパスでフィットされる、
第１のベジェ関数、特に第１の三次元ベジェ関数が、内部セグメントへフィットされる、かつ第２のベジェ関数、特に第２の三次元ベジェ関数が、外部セグメントへフィットされる、
内部セグメントが、第１のベジェ関数の第１の終点と第２の終点の間に伸び、かつ外部セグメントが、第２のベジェ関数の第１の終点と第２の終点の間に伸びる、
第１のベジェ関数の第２の終点が、第２のベジェ関数の第１の終点と一致又は隣接する、
第１のベジェ関数の第１の終点が、高さプロファイルの第１の末端に、特に中心窩の中心に位置する、
第１のベジェ関数の第２の終点及び第２のベジェ関数の第１の終点が、高さプロファイルの最大の縁の高さに位置し、かつ第２のベジェ関数の第２の終点が、高さプロファイルの第２の末端に位置する、
特に、第１のベジェ関数が、その第１の終点で、傾きゼロを有する、かつ第１及び第２のベジェ関数が、第１のベジェ関数の第２の終点及び第２のベジェ関数の第１の終点で、同一の傾きを有する、
傾きは、特に第１のベジェ関数の第２の終点及び第２のベジェ関数の第１の終点でゼロである。

ベジェ関数の第１及び第２の終点を有するベジェパス及び対応する傾きが、モデル関数を各々の高さプロファイルへ正確にフィットするために、適切に十分な自由度を提供する。

最大の縁の高さが、特に、各々の放射状高さプロファイルの最高点である。

第２のベジェ関数の第２の終点での傾きが、特に、前もって定義又は制約されない。

第２のベジェ関数の第２の終点と中心窩の中心の間の距離が、特に、１ｍｍ〜３ｍｍの間、さらに特に２ｍｍに固定される。

ベジェパスの傾き及び形状が、高さプロファイルと一致するように、各々の終点に関連する制御点が、選択される、又はフィットされる。制御点の位置は、特に、フィットアルゴリズムによって調整される。

本発明の別の実施態様によれば、各高さプロファイルが、表面データセットから決定され、表面データセットが、画像データセットからのＩＬＭを表す画像データと画像データセットからのＲＰＥの下方境界を表す画像データの間の距離を含み、放射状方向に伸びる高さプロファイルが、特に、表面データセットのそれぞれの放射状に沿って伸びる一次元のラインプロファイル又は一次元曲線である。

上記の説明のとおり、この工程は、全ての網膜が、ＩＬＭ及びＲＰＥの下方境界の間に含まれるような参照層を提供する表面データセットに到達することが可能である。ＩＬＭ及びＲＰＥの下方境界の間の距離を使用することで、すべての網膜測定に適用可能な一般化された方法で、中心窩の形状をモデル化することが可能になる。中心窩の特徴、特に形態学的特徴は、中心窩の詳細な規定が達成できるように決定することができる。

この実施態様は、ＯＣＴ記録装置及び眼の傾斜に関連するいずれの曖昧さを取り除く。さらに、網膜の曲率が、この実施態様では考慮（補正）される。

本発明の別の実施態様によれば、放射状に伸びる高さプロファイルが、規則的な間隔、特に５°〜６０°の間隔，さらに特に１０°〜３０°の間隔、なおさらに特に１５°の間隔を空ける。

高さプロファイルの間隔が近いほど、より正確に中心窩の形態を表現するが、計算コストが高くなる。高さプロファイルの合計数が１２〜３６の間、特に２４で十分に、中心窩の形態を表す十分な高さ精度を得られる。しかしながら、高さプロファイルが１２未満、例えば、高さプロファイルが６のみの取得でも可能である。

高さプロファイルは、特に中心窩の窪みで、特に中心窩の窪みの中心で、すべて隣接する。

本発明の別の実施態様によれば、中心窩の少なくとも１つの決定される形状パラメータが、次のうちの１つである、特に中心窩の次の形態学的特徴のうちの１つを反映する：
− 中心の中心窩の厚さ（ｈ_ｃｆｔ）、
− 平均の縁の高さ（ｈ_ｒ）、
− 縁の円板の領域（Ａ_ｒ）、
− 縁の円盤領域（Ａ_ｒ）の短軸及び短軸長（λ_２ ^r）、
− 縁の円盤領域（Ａ_ｒ）の長軸及び長軸長（λ_３ ^r）、
− 平均の縁の円板の直径（ｄ_ｒ）、
− 平均の窪みの深さ（ｈ_ｐ）、
− 平均の最大の窪みの傾き（ｓ_ｍ）、
− 平均の傾きの円板の直径（ｄ_ｓ）、
− 傾きの円板の領域（Ａ_ｓ）、
− 傾きの円板の領域（Ａ_ｓ）の短軸及び短軸長（λ_２ ^s）、
− 傾きの円板の領域（Ａ_ｓ）の長軸及び長軸長（λ_３ ^s）、
− 窪みの円板の領域（Ａ_ｆ）、
− 窪みの円板の領域（Ａ_ｆ）の短軸及び短軸長（λ_２ ^ｆ）、
− 窪みの円板の領域（Ａ_ｆ）の長軸及び長軸長（λ_３ ^ｆ）、
− 平均の窪みの円板の直径（ｄ_ｆ）、
− 縁のボリューム（Ｖ_ｒ）、
− 内部の縁のボリューム（Ｖ_ＩＲ）、及び／又は
− 窪みのボリューム（Ｖ_Ｐ）。

これらのすべての形状パラメータが、推定されるフィットパラメータから直接計算することができる。

形状パラメータを用いて中心窩の形状を詳細に規定することが達成できるように、形状パラメータを用いて中心窩の形状を特徴付けることが可能である。

複数の中心窩の形状を、各々の形状パラメータを用いて、比較することが可能である。

様々な利用可能な形状パラメータにより、特定の疾患と特定の（つまり、疾患に相関する）形状パラメータのセットの間の相関関係を調査することが可能である。

特定の疾患を有する特定の形状パラメータの決定値又は大きさの間の相関関係は、機械学習法、特に訓練されるクラシファー（ｃｌａｓｓｉｆｉｅｒ）によって、特定することができる。

ここでは、特に、少なくとも１つの形状パラメータの大きさの偏差が、分類基準として機能することができる。また、他の変数が、年齢、性別、及び臨床データなど、訓練されるクラシファーによって考慮されることも可能である。

本発明の別の実施態様によれば、画像データが、形態学的群へ割り当てられ、特に、画像データセットの少なくとも１つの決定される形状パラメータの偏差又は大きさに基づいて割り当てられ、形態学的群が、特に、複数の選択される形状パラメータを含み、特に、形態学的群内のすべての形状パラメータが、（パラメータの制御セットからの）事前定義された偏差又は大きさを示している場合にのみ、画像データセットが形態学的群へ割り当てられる。

それゆえ、特に、ＭＳとＮＭＯとＭＯＧとＯＮとその他の疾患の間の、特に、神経炎症性疾患の鑑別診断は、本発明による方法を使用することで可能である。

本発明の別の実施態様によれば、中心窩の第１の形態学的群へ関連付けられる、形状パラメータの第１のセットが、以下を含む：
− 傾きの円板の領域（Ａ_ｓ）の短軸長（λ_２ ^s）、
− 傾きの円板の領域（Ａ_ｓ）、及び
− 平均の傾きの円板の直径（ｄ_ｓ）。

この第１の形状パラメータのセットは、患者がＮＭＯに罹患している場合、これらのパラメータが健常な対照群（ＨＣ）とは十分に大きな偏差を示すため、ＮＭＯの鑑別診断のために使用することができる。さらに、これらのパラメータは、ＮＭＯ患者が視神経炎（ＯＮ）に罹患しているかどうかに関係なく、ＨＣとの前記偏差を示す。

さらに、第１の群の形状パラメータは、例えば、ＭＳ又はＭＯＧなどの他の疾患ではない前記偏差を示すが、特に患者がＮＭＯに罹患する場合にのみに変化する。

すべての形態学的群（以下も同様）の形状パラメータの大きさ又は偏差の大きさは、特に、とても大きいため、誤った割り当ての可能性は、１０％未満、特に５％未満、さらに特に３％未満である。期待することができる偏差の大きさの例示的な詳細を図及び実施例に示す。

本発明の別の実施態様によれば、中心窩の第２の形態学的群へ関連付けられる、形状パラメータの第２のセットが、以下を含む：
− 平均の縁の高さ（ｈ_ｒ）
− 傾きの円板の領域（Ａ_ｓ）の長軸長（λ_３ ^s）、
− 窪みの円板の領域（Ａ_ｆ）、
− 平均の窪みの円板の直径（ｄ_ｆ）、
− 窪みの円板の領域（Ａ_ｆ）の短軸長（λ_２ ^ｆ）、
− 内部の縁のボリューム（Ｖ_ＩＲ）、
− 平均の傾きの円板の直径（ｄ_ｓ）。

この第２の形状パラメータのセットは、これらのパラメータが、健常な対照群（ＨＣ）とは十分に大きな偏差を示すため、ＮＭＯの鑑別診断のために使用することもできる。ただし、第１の形態学的群に含まれる形状パラメータとは対照的に、これらのパラメータは、以前にＯＮに罹患したことに応じて前記偏差もまた示す。したがって、第２の群の形状パラメータの変化は、特に、本発明に記載の方法が患者に対して実施される前に患者がＯＮに罹患していた場合のみに期待することが可能性である。

本発明の別の実施態様によれば、中心窩の第３の形態学的群へ関連付けられる、形状パラメータの第３のセットが、以下を含む：
− 窪みの深さ（ｈ_ｐ）、
− 窪みの円板の領域（Ａ_ｆ）の長軸長（λ_３ ^ｆ）、及び
− 平均の最大の窪みの傾き（ｓ_ｍ）。

この第３の形状パラメータのセットは、ＯＮによってのみ変更される。したがって、第３の群に含まれる形状パラメータは、臨床的ＯＮ以外の他の原因を除外するために使用できる。

本発明の別の実施態様によれば、中心窩の第４の形態学的群へ関連付けられる、形状パラメータの第４のセットが、以下を含む：
− 中心の中心窩の厚さ（ｈ_ｃｆｔ）、
− 平均の縁の直径（ｄ_ｒ）、
− 縁の円板の領域（Ａ_ｒ）、
− 縁の円板の領域（Ａ_ｒ）の長軸長（λ_３ ^r）、
− 縁の円板の領域（Ａ_ｒ）の短軸長（λ_２ ^r）、
− 縁のボリューム（Ｖ_ｒ）、
− 窪みのボリューム（Ｖ_f）、及び
− 内部の縁のボリューム（Ｖ_ＩＲ）。

本発明の別の実施態様によれば、取得される画像データセットが、形態学的群へ割り当てられ、
画像データが、各形状パラメータの大きさ又は偏差を、形状パラメータの少なくとも１つの値に基づいて、特に形状パラメータの所定の参照値と比較することにより、割り当てられる、
特に、取得される画像データセットが、形状パラメータの第１のセットに含まれる形状パラメータの値に基づいて、第１の形態学的群へ割り当てられる、及び／又は
特に、取得される画像データセットが、形状パラメータの第２のセットに含まれる形状パラメータの値に基づいて第２の形態学的群へ割り当てられる、及び／又は
特に、取得される画像データセットが、形状パラメータの第３のセットに含まれる形状パラメータの値に基づいて第３の形態学的群へ割り当てられる。

本発明の別の実施態様によれば、訓練されるクラシファーが、取得される画像データセットを、少なくとも１つの形状パラメータの値に基づいて、形態学的群へ割り当てる、
特に、訓練されるクラシファーが、取得される画像データセットを、形状パラメータの第１のセットに含まれる形状パラメータの値に基づいて、第１の形態学的群へ割り当てる、及び／又は
特に、訓練されるクラシファーが、取得される画像データセットを、形状パラメータの第２のセットに含まれる形状パラメータの値に基づいて、第２の形態学的群へ割り当てる、及び／又は
特に、訓練されるクラシファーが、取得される画像データセットを、形状パラメータの第３のセットに含まれる形状パラメータの値に基づいて、第３の形態学的群へ割り当てる。

この実施態様により、差異の間、特に中心窩の臨床の形態学的群の間のコンピュータ化された、つまり、自動的な区別を可能にする。

それぞれの形態学的群へデータセットを自動的に割り当てることによって、上記の疾患又は炎症性障害に関して、患者の状態を評価する場合に、判断の支援を提供することが可能である。

さらに、本発明による課題は、コンピュータプログラムコードを含むコンピュータプログラムによって解決され、コンピュータプログラムが、コンピュータ上で実行される場合に、コンピュータプログラムが、上記に記載の請求項のいずれかに記載の方法を実行する。

本発明の別の実施態様によれば、取得される画像データセットが、コンピュータ化された装置からサーバーに送信され、取得される画像データセットは、本発明によるコンピュータプログラムによって解析され、コンピュータプログラムが、サーバー上で実行され、かつ解析された画像データセットの結果が、コンピュータ化された装置に送信される。結果には、例えば、中心窩の少なくとも１つの形状パラメータ、特に、中心窩の窪みの推定、及び／又は形態学的群の割り当てを含む。

「プロセッサ」又は「コンピュータ」、又は「そのシステム」という用語は、汎用プロセッサ、又はマイクロプロセッサー、ＲＩＳＣプロセッサ、又はＤＳＰなど、当技術分野における通常の文脈として本明細書にて使用され、メモリ又は通信ポートなどの追加要素を含むことがある。任意に又は追加で、「プロセッサ」又は「コンピュータ」又はその派生物とは、提供される又は組み込まれるプログラムを実行できる装置を意味し、かつ／又は入出力ポートなど、データ記憶装置及び／又は他の装置を制御する及び／又はアクセスすることが可能である。「プロセッサ」又は「コンピュータ」という用語は、接続及び／又は連結及び／又はさらに通信される複数のプロセッサ又はコンピュータも意味し、メモリなどの１つ以上の他のリソースを共有する場合もある。サーバーは少なくとも１つのコンピュータを含む。

「コンピュータプログラム」又は「コンピュータプログラムコード」という用語は、一般にアルゴリズム及び／又はその他のプロセス又は方法を表す一連の操作を実行するための１つ以上の命令又は指令、又は回路を意味する。プログラムはＲＡＭ、ＲＯＭ、又はディスクなどの媒体中又は媒体上に保存される、又はプロセッサ、コンピュータ、又は他の回路などの装置によってアクセス可能及び実行可能な回路に組み込まれる。

プロセッサ及びプログラムは、少なくとも部分的に、ＦＰＧＡ又はＡＳＩＣなどの電子ゲートアレイなど、プログラムされる一連の動作を実行するように設計される同一の装置を構成することができ、任意にプロセッサ又は他の回路を含む、又は連結される。

本開示の実施態様の文脈では、例としてかつ範囲を限定せずに、「操作」又は「実行」などの用語は、それぞれ「操作可能」又は「実行可能」などの可能性の意味も含む。

本発明の別の側面によれば、ＮＭＯ及び視神経炎を診断する方法によって、本発明に記載の課題もまた解決され、該方法は、追加の以下の工程を含む：
− 第１、第２、及び／又は第３の形態学的群に含まれる参照の形状パラメータのセットを提供する工程であって、前記参照のパラメータが、特に、健常な対照群（ＨＣ）からの画像データセットから決定される、
− 取得される画像データセットから推定される形状パラメータを参照の形状パラメータと比較する工程、
− 参照の形状パラメータから推定される形状パラメータの偏差を推定する工程であって、
第１の形態学的群に含まれる形状パラメータの値が、対応する参照の形状パラメータから事前に定義される量を超えて外れる場合、取得される画像データセットには、ＮＭＯ陽性が割り当てられる、
第２の形態学的群に含まれる形状パラメータの値が、参照の形状パラメータから事前に定義される量を超えて外れる場合、かつ患者が以前に視神経炎（ＯＮ）に罹患していた場合、取得される画像データセットには、ＮＭＯ陽性が割り当てられる、
第３の形態学的群に含まれる形状パラメータの値が、対応する参照の形状パラメータから事前に定義される量を超えて外れる場合、取得される画像データセットには、ＯＮ陽性が割り当てられる、
− 特に、第４の形態学的群に含まれる形状パラメータの値が、対応する参照の形状パラメータから事前に定義される量を超えて外れる場合、取得される画像データセットには、健康状態の未割り当ての群へ割り当てられる。

本発明の別の実施態様によれば、画像データセットを取得した人に対して追加診断を実施し、かつ本発明による診断方法を、追加の診断方法に補完的に使用する、特に、追加診断の方法のために、診断結果を検証又は作り変える。

以下の図及び実施例のセクションでは、図に示す例示的な実施態様を参照して、本発明を詳しく説明する。図面はスケールを示していないことに注意されたい。

１．１．中心窩の不変の特徴
網膜１０はＩＬＭ１０３、ＧＣＬ１０５、ＲＰＥ１０４を含む異なる構造を含み、かつ黄斑５０を含む。黄斑５０は、中心窩１００を含み、中心窩１００は、中心窩の窪み１０１及び中心窩の縁１０２を含む。中心窩の縁１０２は、中心窩の窪み１０１の範囲を定める（図１）。健康な集団の中心窩の形状は様々である［１０］。図２では、コホートからの異なる中心窩の窪みの形状のセレクションを例示するために示す。特に、大きな縁の直径（図２Ａ）、小さな窪み領域（図２Ｂ）、平らな窪み（図２Ｃ）、大きな縁の高さ（図２Ｄ）及び非対称の窪み（図２Ｅ）を含む中心窩１００が示される。これらのすべてのバリエーションを再構築するためには、中心窩の変形体の形状の特徴を特定する必要がある。黄斑の基準点における接線は、信頼性が高くかつ安定した特徴を表す。該基準点は、図３Ａ及び３Ｂに示すように、窪みの最低点（ｘ_ｍ）及びこの領域周辺の最高点（ｘ_１，ｘ_２）を指す。これらの基準点での傾きは常にゼロであり、かつ黄斑はこれらの点で水平接線を有する。

１．２．三次元ベジェ関数
多項式の次数ｎのパラメトリックベジェ曲線Ｑは、次のように定義される：

式中、Ｐ_ｉ，ｎは制御点であり、かつＢ_ｉ，ｎはバーンスタイン多項式である。

次数ｎのベジェ曲線の場合、制御点は（ｎ＋１）になる。式１から、ベジェ曲線は、重みがバーンスタイン多項式を使用して定義される制御点の加重平均であることが理解できる。ｎ＝３の場合、式１が三次元ベジェ式になる：

該三次ベジェ曲線（三次元ベジェ関数とも呼ばれる）は、４つの制御点があり、最初及び最後の制御点のＰ_０及びＰ_３それぞれに接する［３］。距離パラメータα及びβ、並びに単位接線方向Ｔ_０１及びＴ_２３の観点において、該制御点の間の関係は、次のように記述することができる：

距離パラメータα及びβは、末端の制御点の間（Ｐ_０，Ｐ_３）の距離を表し、それぞれベジェ関数の終点、及び内部の制御点（Ｐ_１，Ｐ_２）とも呼ばれる。使用される曲線フィッティングアルゴリズムでは、各ベジェセグメントの距離パラメータα及びβが、最適な曲線フィッティングの形状パラメータとして使用される。終点におけるベジェ曲線の方向は、接線ベクトルによって一意的に決定される。したがって、２つの隣接するベジェセグメントに同じ接線ベクトルを選択することにより、接線の連続性、つまり各接合点での幾何学的連続性Ｇ^１が保証され、したがって、複合スプライン曲線全体を通して保証される。

１．３．最小二乗最適化
最小二乗フィッティングアプローチが、三次元ベジェ曲線及び基準点の接線を使用して、Ｂ−スキャン／ラジアルスキャンそれぞれに使用され、黄斑形状の不変特性から導出される。ｃ（ｘ）は、図３Ａに示すように、最小の網膜の厚さの点を含有する中心Ｂ−スキャンと見なされる。中心Ｂ−スキャンは、図３Ａに示すように、２つの内部セグメント（ｃ_１（ｘ），ｃ_２（ｘ））、及び２つの外部セグメント（ｃ_０（ｘ），ｃ_３（ｘ））に分解することができる。

中心Ｂ−スキャンの右半分は、図３Ａに示すように、点（ｘ_ｍ，ｃ（ｘ_ｍ））と（ｘ_ｅ，ｃ（ｘ_ｅ））の間のセグメントとして定義される。最初に、（ｘ_２，ｃ（ｘ_２））によって表される中心Ｂ−スキャンの右半分の最大点が計算される。次に、右半分のセグメントが、基準点（ｘ_２，ｃ（ｘ_２））で２つのセグメントに分割され、各セグメントは、内部セグメントのための、
外部セグメントのための、
のとおり記述することができる。図３Ｂ（左側）に示すように、内部セグメントｃ_Iには、終点Ｐ_０及びＰ_３が、水平接線Ｔ＝［１，０］を有し、かつ内部制御点Ｐ_１及びＰ_２が、それらの接線方向に対して互いに反対側にある。したがって、式４を次のように修正することができる：

黄斑の外部セグメントｃ_Ｅ（図３Ｂ、右側の部分）には、１つの終点のみが水平接線を持ち、かつ内部の制御点Ｐ_１の１つが同じ水平接線方向にある。式４が、中心窩の外部セグメントのために、次にように修正することができる：

外部セグメントの他の内部制御点Ｐ_２は、水平接線方向（Ｔ＝［１，０］）を有しないため、黄斑の不変特性を使用せずにＰ_２の値が最適化される。提示される方法では、制御点Ｐ_ｉが、Ｒ^２空間に定義される。次の工程では、対応するスキャンの各セグメントに三次元ベジェ関数を最適にフィットするために、α及びβの最適値が計算される。最適化プロセスは内部セグメントから開始される。式３及び５を使用することによって、三次元ベジェ式が、内部セグメントｃ_Iのために、次のように修正される：

対応するセグメントが、ｍ個のデータ点があり、かつＤ^Ｉによって表される場合、最小二乗エネルギー関数は次のように表される：

式８は、凸エネルギー関数であり、かつ一意の最小値を持つ二次エネルギー関数を示す。上記のエネルギー関数の最小化は、３つの異なる変数を最小化する必要があるため、多数空間最適化となる。ｔ、α、及びβの多数空間最適化の手順については、次の２つの工程で説明される：

１．初期値は、均一なパラメータ化を使用してｔ∈［０，１／ｍ，２／ｍ，・・・・・，１］へ与えられ、かつ対応するα及びβは、α及びβに関して所与のエネルギー関数の最初の微分係数を計算することによって算出される。

αに関する所与のエネルギーの勾配が計算される：

式９を使用することによって、結論として、次の関係となる：

βからなる項が微分演算によって省かれるため、上記の式の左側は、未知の変数としてαのみ有する。同様に、βは式９を使用して計算することができる。

２．次の工程では、ｔの最適化値が、前の工程で計算される値α及びβで次の式を使用して計算される。

ｔに関する所与のエネルギー関数の微分係数が計算される：

式中、Ｑ’_Ｉ（ｔ_ｉ，α，β）は、ｔに関する三次元ベジェの最初の微分係数を表す。式１２及び１３は、連立一次方程式又は勾配降下法のどちらかを使用して解くことができる。アルゴリズムでは、勾配降下法を使用して、ｔの最適化された値が計算される。これらの２つの工程は、式８における凸エネルギー関数の最小値が決定されるまで反復適用される。実験では、所与のエネルギーの最小値を、４００回の反復で達成することができる。４００回の反復適用の後、最適化結果に有意な修正はない。

外部セグメントｃ_Ｅでは、１つの終点のみが水平接線を有するため、最適化手順は内部セグメントとは異なる。式６を使用することにより、関係式３が修正される：

式８のエネルギー関数と同様に、ｔ、Ｐ_２、及びαに依存する別のエネルギー関数を定義することができる。

式中、Ｄ^Ｅは、外部セグメントに対応するデータ点を表す。この所与の関数の最小化は、内部セグメントパラメータ最適化と同様に行われる。最初の工程では、所与の初期均一パラメータ化ｔのためのＰ_２及びαに関するエネルギー関数の微分係数が計算される。次いで、次の工程において、Ｐ_２及びαの新たに取得される値を有する最適化されたｔが計算される。

２．１ 材料及び方法
本明細書に記載される方法を評価するために、スペクトラリスＯＣＴ（Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ、ハイデルベルク、ドイツ）で撮影された、黄斑ボリュームスキャン（各Ｂ−スキャンが９〜１５の平均Ｂ−スキャンの結果である、２５°×３０°、６１の垂直又は水平のＢ−スキャン、７６８のＢ−スキャンに対するＡ−スキャン）を使用する。このデータセットにおけるＢ−スキャンの間の水平方向、軸方向、及び距離におけるボクセル寸法は、それぞれ約１１．６９、３．８７及び１２５μｍであった。健常対照（ＨＣ）からの９５枚及び異なる自己免疫性神経炎症性疾患の患者から９２枚の、合計１８７枚のＯＣＴスキャンを、ＮｅｕｒｏＣｕｒｅ臨床研究センターの画像データベースから選択した。すべてのスキャンは、経験豊富な評価者によって品質管理された。自動の層セグメント化を、デバイスのソフトウェア（表示モジュール６．０．９．０のＥｙｅ Ｅｘｐｌｏｒｅｒ１．９．１０．０）を使用して実行した。画像データベースは、ベルリンのシャリテー大学病院の現地倫理委員会によって承認され、そして現在適用可能なヘルシンキ宣言に従って実施された現地の研究から得られる画像のみが含まれる。すべての計算を、ＭＡＴＬＡＢ２０１６ｂ（ＭａｔｈＷｏｒｋｓ，Ｉｎｃ、Ｎａｓｔｉｃｋ、マサチューセッツ、米国）を使用して実行した。統計分析を、Ｒバージョン３．３．２を使用して実施した［４］。ＩＣＣ（級内相関）及びＧＥＥ（一般化された推定式）は、統計測定に使用される。ＩＣＣは、提案されるパラメータの再現性を測定し、そしてＧＥＥ（ｐ値）は、提案される各パラメータの２つの群のデータの間の有意性を示す。

３．１ 方法経路
図４は、本発明の一実施態様の経路を示す。ＭＡＴＬＡＢへデータをインポートするために、ハイデルベルグ スペクトラリス（Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ Ｓｐｅｃｔｒａｌｉｓ）のＯＣＴの未加工データ形式を装置からエクスポートした。このデータは、画像情報に加えて、内境界膜（ＩＬＭ）及び網膜色素上皮層の下方境界（以降、ＲＰＥと呼ぶ）の座標を含有する。全ての方法は、次の手順で実施される：

３．２ ＩＬＭ−ＲＰＥの計算及び最小の中心窩の点の検出
第１の工程では、各ボリュームのスキャンのＩＬＭとＲＰＥの間の高さの差を抽出する。これは黄斑厚の表面を表す。この違いを使用することは、測定時に、及び／又は眼の湾曲形状によって、生成されたスキャンの傾斜を取り除くことにおいて利点を有する。ボリュームスキャン及び対応する厚さプロファイルを、グラフ関数
として表し、式中、（ｘ，ｙ）∈Ω及びΩが対象の領域を表す。ボリュームスキャンは、ＯＣＴスキャナから取得されるＡ−スキャン及びＢ−スキャンの組み合わせであり、ｘ及びｙはそれぞれＡ−スキャン方向及びＢ−スキャン方向を表す。中心窩の中心を決定するために、半径１ｍｍの領域Ωが、該ＯＣＴ装置によって自動的に検出される中心窩を中心とするこの面から取得される。この中心点に関する情報は、未加工のデータエクスポートに含まれる。中心窩表面の最低点を検出するために、この領域の最小点が決定される。

式中、ｘ_ｍ、ｙ_ｍはボリュームスキャンの最小値Ｍ_ｍの座標である。複数の最小値が検出された場合は、それらの中心点が中心窩の窪みの中心として取得される。

３．３ ボリュームからラジアルサンプリング
方法の第２の工程は、ボリュームからラジアルサンプリングを対象とする（図４）。中心窩の３Ｄ形状解析のために、ボリューム全体からの情報が必要とされ、そして、それ故にスキャンが、放射状方向へ再サンプリングされる。ラジアルスキャンは、中心窩の外部の領域と比較して中心付近により多くのサンプルを有するため、中心窩の窪みの形状を正確にとらえる。ボリュームＭから放射状Ｍｐへのサンプリングは、次の工程で実行することができる：
（ａ） 極グリッドＭｐ（ｒ，θ）を生成し、そして高さの値がゼロの（ｘ_ｍ，ｙ_ｍ）に中心を配置する。半径並びにラジアルライン間の角度は、ユーザーによって定義することができる。
（ｂ） 対応する（ｒ，θ）に最も近いＭ（ｘ，ｙ）の最も近い４点間の双線形補間を使用して、Ｍｐ（ｒ，θ）の高さの値が計算される。
（ｃ） これで、ｎ＝（２π，θ）ラジアルスキャンは、次のように表される：

これらのラジアルスキャン（白い線）は、図５Ａに示すように、元のボリュームスキャン（暗い領域）を近似する。

開示される例では、ラジアルサンプリングのためにｒ＝２ｍｍ、及び、θ＝１５°を選択した。

３．４ ラジアルスキャンのセグメント化
各ラジアルスキャン（ｒ，θ_ｉ）は、図３Ｂに示すように、対応する最大（基準）点で、内部ｃ_I及び外部ｃ_Ｅ領域へセグメント化される。

３．５ 最小二乗最適化を使用した三次元ベジェフィッティング
ラジアルスキャンの各セグメントについて、セクション１．３で説明されているように、最小二乗最適化を使用して、三次元ベジェ関数がフィットされた。

内部セグメントについて、式８、９及び１２を使用して、最適化α、β、ｔを計算した。次に、内部セグメントを、最適化パラメータを使用してこれらを式７に割り当てることにより再構築した。同様に、外部セグメントについて、式１５を使用して、最適化α、Ｐ_２、及びｔを計算した。次に、式１４を使用して外部セグメントを再構築する。中心窩の完全な３Ｄパラメータ化モデリングを取得するために、再サンプリングされた各ラジアルスキャンへ、三次元ベジェ関数をフィットする。図５Ｂは、２４のラジアルスキャンを使用する３Ｄパラメータ化モデルを示す。白い円のそれぞれの線は、図５Ａに示すそれぞれの１本の白い線に対応し、黒の円のそれぞれの線は、対応するフィットを示す。大きな黒い円形のリングは、各ラジアルスキャンの基準点を示す。

３．６ パラメータの計算
中心窩のパラメータ化を使用することによって、ボリュームスキャンのための複数のパラメータを計算する。これらのパラメータの分析的な定式化は、次のセクションで示す。

４．パラメータ
このセクションでは、三次元ベジェパラメータ化を使用するボリュームスキャンのいくつかの形状パラメータを示す。ラジアルスキャンの縁の点を、対応するラジアルスキャンの最大高さ点として定義する。

ボリュームスキャンから再サンプリングされるラジアルスキャンの数はｎであり、かつ（Ｐ_１，Ｐ_１，・・・，Ｐｎ）∈Ｒ^３は対応する縁の点である。図６Ａ及び図６Ｂは、２つの部分；ｃ（ｒ，θ_ｉ）及びｃ（ｒ，θ_ｉ＋π）に分割されるボリュームスキャンから再サンプリングされるラジアルスキャンを示す。対応する最小二乗最適化のフィットされるラジアルスキャン部分を示すために使用される表記は、Ｑ（ｔ，θ_ｉ）及びＱ（ｔ，θ_ｉ＋π）、それぞれ、すべてにｉ＝１，・・・・・，ｎである。いくつかの３Ｄパラメータの視覚的表示を図８Ａ及び８Ｂ並びに図９Ａ〜９Ｄに示す。図７は、角度πによって異なるボリュームスキャンの２つのパラメータ化ラジアルスキャン（Ｑ（ｔ，θ_ｉ）及びＱ（ｔ，θ_ｉ＋π））を示す。これら２つのラジアルスキャンに基づいて、いくつかの基本パラメータを定義する。Ｑ_Ｉ及びＱ_Ｅは、それぞれパラメータ化される内部セグメント及び外部セグメントを表す。ほとんどの３Ｄパラメータは、最初に各ラジアルスキャンの値を計算し、次いで、これらのスキャンの平均値を取得することによって計算される。

４．１ 中心の中心窩の厚さ（ｈ_ｃｆｔ）：
中心の中心窩の厚さ（ｈ_ｃｆｔ）を、窪みの中心での中心窩の最小高さとして定義する（図７）。式１６からは、ｈ_ｃｆｔは次のように記述することができる：

（ｘ_ｍ，ｙ_ｍ）がラジアルの中心であり、かつ各ラジアルスキャンの開始点並びに最低点を表しているため、各ラジアルスキャンのｈ_ｃｆｔは、同じになる。

４．２ 平均の縁の高さ（ｈ_ｒ）：
平均の縁の高さ（ｈ_ｒ）を、ボリュームの各ラジアルスキャンにおける最大高さの平均として定義する（図３Ａ及び３Ｂ、図７に示されるとおり）。平均の縁の高さは次のように記述される：

４．３．縁の円板の領域（Ａ_ｒ）：
縁の円板の領域を計算するために、図８Ａ及び８Ｂに示すように、円板平面の法線が計算される。すべての縁の点の共分散解析は、円板の法線だけでなく、以下に記載するとおり形状情報も提供する。縁の点の共分散行列Ｃ_ｒは、次のように計算できる：

行列Ｃ_ｒの固有解析は、縁の円板に関する形状情報を提供する。ベクトルλ＝［λ_１，λ_２，λ_３］は、降順：λ_１≧λ_２≧λ_３で整理される固有値を表し、かつ［υ_１，υ_２，υ_３］は、対応する固有ベクトルである。最も優位な固有値λ_１及びλ_２は、それぞれ縁の円板の長軸及び短軸を表す。最も優位性の低い固有方向は円板の法線であるため、ｎ_ｐ＝υ_３となる。これで、縁の円板の領域Ａ_ｒは次のように計算することができる：

式中、ｎ_ｚ＝［０，０，１］及び
は、ＸＹ平面上のＡ_３Ｄ投影の領域である（図８Ｂ参照）。

４．４ 平均の縁の円板の直径（ｄ_ｒ）
ｐ_θｉ及びｐ_θｉ＋πは、２つのパラメータ化された反対のラジアルスキャン（それぞれＱ（ｔ，θ_ｉ）及びＱ（ｔ，θ_ｉ＋π））に対応する２つの縁の点である。平均の縁の高さは次のように記述される：

４．５ 平均の窪みの深さ（ｈ_ｐ）：
平均の窪みの深さ（ｈ_ｐ）は、中心窩の窪みの深さを表し、かつ平均の縁の高さ（ｈ_ｒ）と中心の中心窩の厚さ（ｈ_ｃｆｔ）の間の差として計算することができる：

４．６ 平均の最大の窪みの傾き（ｓ_ｍ）：
平均の最大の窪みの傾きでは、中心窩の窪みの傾きの程度を計測する。これは、各ラジアルスキャンの最大の傾きの平均として定義される。パラメータ化されたラジアルスキャンＱ（ｒ，θ_ｉ）の傾きを、次のように定義する：

式中、Ｑ_Ｉ ^ｙ（ｔ）及びＱ_Ｉ ^ｘ（ｔ）は、内部セグメントのパラメータ化されたｘ座標及びｙ座標を表す。上記の式の最大値を計算するために、勾配、∇_ｔＳｉ＝０が計算され、最大の傾き（ｓ_ｍｉ）のｔ_ｍｉの値が得られる：

式中、Ｐ_３ ^ｙ（ｔ）及びＱ_３ ^ｘ（ｔ）は、Ｑ_Ｉ（ｔ，θ_ｉ）の末端制御点のｙ座標である。同様に、Ｐ_３ ^ｘ及びＰ_０ ^ｘは、Ｑ_Ｉ（ｔ，θ_ｉ）の末端制御点のｘ座標である。ボリュームの平均の最大の窪みの傾きを、次のように定義する：

４．７ 平均の傾きの円板の直径（ｄ_ｓ）
平均の傾きの円板の直径は、平均の縁の直径ｄ_ｒと同様に計算される。傾き幅は、２つの反対側のパラメータ化されたラジアルスキャンの間：Ｑ（ｔ，θ_ｉ）及びＱ（ｔ，θ_ｉ＋π）で計算され、かつ対応する最大の傾きの点はＰ^Ｓ _θｉ及びＰ^Ｓ _θｉ＋πである：

式中、式２３に示すように、ｔ_ｍはパラメトリックドメインの最大の傾きの点を表し、かつＱ^ｘ（ｔ_ｍ，θ_ｉ），Ｑ^ｙ（ｔ_ｍ，θ_ｉ）は、対応するｘ座標及びｙ座標である。ボリュームの平均の傾き幅を、次のように定義する：

４．８ 傾きの円板の領域（Ａ_ｓ）：
傾きの円板の領域は、縁の円板の領域と同様に計算することができる。
は、各ラジアルスキャンに対応する最大の傾きの点であり、かつ式２３及び２５を使用して計算される。最大の傾きの点の共分散は、式１９を使用して計算して、傾きの円板の法線ベクトル、長軸、及び短軸を得ることができる。

４．９ 窪みの平面の円板の領域（Ａ_ｆ）：
窪みの平面の円板の領域は、中心の周りの中心窩の窪みの平面度を測定し、そして各ラジアルスキャンに対してしきい値を使用して計算される。各ラジアルスキャンでは、点Ｐ_θｉ ^ｆが計算され、ここでは網膜の厚みは、τより小さい。次に、中心（ｘ_ｍ，ｙ_ｍ）から計算された点Ｐ_θｉ ^ｆまでの対応するセグメントが平面として処理される。これは、次の２つの工程で実行することができる：

１．しきい値τに対応するパラメトリック値ｔ_ｆを計算する：

２．パラメータ化された値ｔ_ｆに対応するｘ値を計算する：

点Ｐ_θｉ ^ｆ＝（ｄ_ｓｉ，τ，θ_ｉ）は、単一のラジアルスキャンの窪みの平面の点に対応する。同様に、
は窪みの平面の点として考えることができる。窪みの平面の円板の領域、長軸及び短軸は、縁の円板の領域と同様に計算することができる。式２８のｄ_ｆｉを使用する平均の平面の円板の直径（ｄ_ｆ）を計算することができる：

４．１０ 縁のボリューム（Ｖ_ｒ）：
一般に、直交座標及び極座標の領域の表面下のボリュームは、次の式を使用して計算される：

ボリューム全体をｎの放射状方向に離散化した後、上記の式は次のようになる：

上記の式は、次の置換を使用して修正される。内部のパラメータ化される曲線Ｑ_Ｉ（ｔ，θ_ｉ）は、中心点と縁の点の間に定義される。したがって、パラメトリック値ｔ→｛Ｑ_Ｉ ^Ｘ（ｔ，θ_ｉ），Ｑ_Ｉ ^Ｙ（ｔ，θ_ｉ）｝は、それぞれ中心点及び縁の点でｔ＝０及びｔ＝１になる。

同様に、
であり、置換後、縁のボリュームは、次のように記載することができる：

上記の式では、Ｒ＝Ｐ_３ ^ｘ及びパラメトリック曲線ｔの終点が１に等しくなる。Ｒは、中心窩の窪みの非対称性のため、ラジアルスキャンごとに異なる値を有する場合がある。

４．１１ 内部の縁のボリューム（Ｖ_ＩＲ）：
内部の縁のボリュームは、中心からの固定される半径内の中心窩のボリュームとして定義される。半径はユーザーによって与えられる。Ｔ_ｕは、ユーザーが入力する半径ｒ_ｕに対応する各放射状方向のためのパラメトリック値である。式３０を次のよう修正することができる：

上記の式を使用する前に、半径Ｒがすべての放射状方向からのＰ_３ ^ｘの最小値と等しいことを確認する必要がある。ＲがＰ_３ ^Ｘのいずれよりも大きい場合は、外部セグメントも同様に積分に導入する必要がある。

４．１２ 縁のボリューム（Ｖ_Ｐ）：
縁の円板下の総ボリューム（Ｖ_ｔ）、Ｖ_ｔ＝Ａ_３Ｄ ｈが計算され、式中、ｈは縁の点の平均の高さである。次に、窪みのボリュームを、次のように定義することができる：

表１：健常な対照の標準値。コーカサス系の２１８人の被験者の４２３の眼の黄斑スキャンを含み、そのうち１４４人（６６％）が女性、及び７４人（３４％）が男性であった。年齢は１８．０７〜６８．９３歳の間で、平均（＋／−標準偏差（ＳＴＤ））は３６．５（＋／−１２．２７）であった。健常対照コホートの試料サイズは、自己免疫性神経炎症性疾患（すなわち、多発性硬化症、ＮＭＯ）のコホートと同様の年齢及び性別分布を有する。この特性により、これらの疾患を有する研究において、適切な参考データベースとなる。

表１Ａでは、健常な対照群（すべて）のパラメータを示す。表１Ｂ及び表１Ｃでは、それぞれ女性ドナー（女性）からのデータのみを含む下位群及び男性ドナー（男性）からのデータのみを含む下位群のパラメータを示す。平均値（平均）及び標準偏差（ＳＴＤ）、最小値（Ｍｉｎ）及び最大値（Ｍａｘ）を示す。

表２：３Ｄパラメータの再現性テスト。略語：ＩＣＣ−級相関係数、ＬＣＩ−信頼区間の下限、ＵＣＩ−信頼区間の上限。

５．実験、結果及び考察
健常な対照群の９５の眼（健康な眼）からなる１８７の眼のスキャン及び自己免疫性神経炎症性疾患（以前からの視神経炎の有無にかかわらず）の患者からの９２の眼からのスキャンが行われた。本発明による方法の実施は非常に容易であり、セクション３．１（図４参照）で言及された経路に従う。本発明による方法は、単一の計算スレッドで実施され、かつ標準のＰＣ上でのパラメトリック３Ｄモデル及び関連パラメータの計算は約３秒である。

健常な対照群については、３Ｄ標準パラメータが決定されている（表１）。平均値及び標準偏差、最小値及び最大値が、健常な対照群全体（「全体」、表１Ａ）、女性ドナーからのデータのみを含む下位群（「女性」、表１Ｂ）及び男性ドナーからのデータのみを含む下位群（「男性」、表１Ｃ）に示される。

５．１ 信頼性の再検査
本発明による方法は、すべてのスキャンを成功してモデル化することができる。つまり、モデル結果の視覚的検査は、含まれるスキャンのいずれにおいてもモデリングの失敗を挙げる結果にはならなかった。表２は、３０の健康な眼の３回の反復測定を含むデータ群に適用された検査−再検査の信頼性を示す。表２に示すように、３Ｄ導出パラメータの級内相関係数（ＩＣＣ）は、β_ｍの０．８１０２から中心窩厚（ｈ_ｃｆｔ）の０．９８９４まで変化した。表２から、β_ｍは最も低い再現性を有する。基本的に、α_ｍ及びβ_ｍは、中心窩の内部領域のラジアルスキャンに属するすべてのα及びβの平均である。式５で述べたように、α及びβはそれぞれ制御点Ｐ_０、Ｐ_１及びＰ_３、Ｐ_２間の距離を表す。β_ｍのために取得される低いＩＣＣ値は、Ｐ_３及びＰ_２間の距離が一致していないことを示す。おそらく縁の点の検出の精度が低いことは、β_ｍの再現性が低くなることにつながる。一方、αは、ボリュームスキャンで固定される中心又は開始の制御点（Ｐ_０）に依存する。そのため、α_ｍは、β_ｍと比較してより高い再現性を有する。

５．２ モデルの精度
二乗平均平方根誤差（ＲＭＳＥ）の比較のために、中心窩形状分析のための２つの最先端の方法が実施されており、１つはＤｉｎｇら［１］によって提案され、そしてもう１つはＤｕｂｉｓら［２］により記載されており、本発明による方法と比較された。容易にするために、［１］はＭ１とし、［２］はＭ２とする。Ｍ１の場合、論文［１］に示されるとおり、３Ｄアプローチが実施された。Ｍ２の場合、著者によって提示される２Ｄ方法を放射状に再サンプリングされるボリュームへ拡張することにより、３Ｄバージョンが実施される。Ｍ１対Ｍ２対本発明による方法の挙動を視覚化するために、中心のＢ−スキャンでのフィッティング結果を、図１０Ａ〜１０Ｃにおいて同じ被験者について提示する。図に示すように、本発明による方法は、方法Ｍ１（ＲＭＳＥ＝４μｍ）及びＭ２（ＲＭＳＥ＝８μｍ）と比較して、最低のＲＭＳＥ（ＲＭＳＥ＝２．５μｍ）で正確な中心窩形状をとらえることができる。

方法Ｍ１及びＭ２は、両方ともガウスに基づく基底関数を使用して中心窩形状をモデル化する。方法Ｍ２［２］は、各ラジアルスキャンの基底関数としてＤｏＧ（ガウス差分）を使用し、そして３つのパラメータ（傾き、縁の直径、及び縁の高さ）を導出して、中心窩の形状を特徴付けるが、これは中心窩の形状のすべてのバリエーションに遭遇するには小さすぎる数である。この方法において述べられたエネルギー関数の最適化手順は複雑であり、エネルギー関数が不安定な最小値を有することが、非常に多くなる。方法Ｍ１［１］は、二次及び線形基底関数とともにガウスを適用して、ボリュームスキャンの３Ｄモデルを生成する。ボリュームスキャンの３Ｄモデルを再構築するには、８つのパラメータ（Α_０，Α_１１，・・・，Ａ_２２）を必要とする。

しかしながら、これらのパラメータは、いずれの中心窩の形態学的情報も表していないため、形態学的特性に関する解釈はかなり困難になる。Ｓｃｈｅｉｂｅらは、指数関数の二重導関数を使用した中心窩の安定な及び正確なモデリングを導入した［９］。この方法［９］は、３Ｄ黄斑の三次元スキャンから再サンプルされるラジアルスキャンに適用される。ラジアルスキャンのパラメータ化に使用される４つのパラメータがある。ただし、指数基底関数（ｅｘｐ（−ｘ^ｙ））のパラメータγ［９］は、アルゴリズムをより複雑にし、かつ最適化及び解析的分析を困難にする。さらに、３Ｄパラメータ、例えばボリュームの直接的な解析的導出にはいくつかの計算上の問題がある。近年、Ｌｉｕら［５］は、中心窩の窪みの形状を特徴づけるために傾きのある断片的なガウスモデルを導入した。この方法では、窪みの底の平面度に合う追加のパラメータと共に、線形とガウスの基底関数の組み合わせを使用する。この方法は区分的基底関数を使用しているため、最適化プロセスは容易ではない。しかしながら、この方法は中心窩の窪みのみを特徴づけ、完全な中心窩の形状は特徴づけない。図１１では、ボリュームスキャンでの３Ｄフィッティングの異なるＲＭＳＥ値がボックスプロットとして示される。これらのＲＭＳＥ値は、ハイデルベルグ スペクトラリスＯＣＴからの未加工のＩＬＭ−ＲＰＥセグメントデータ（セクション３．２で説明のとおり）と対応するフィットされるモデルの間で計算される。本発明による方法と方法Ｍ１、Ｍ２との間で比較を行った。本発明による方法が、図１０Ａ〜１０Ｃに示すとおり、中心窩の窪みをより正確に再構築するため、本発明者らのアプローチのＲＭＳＥ値は、他の方法と比較して全体的に低い値を示す。本発明による方法では、セグメンテーションが血管によって最も影響を受ける領域で最も高いＲＭＳＥが生じる。これらの血管は、図１２（下）に示すとおり、空間的に互いに近接したいくつかの「ジャンプ」を生成する。

これらの「ジャンプ」は、最大の高さの点（縁の点）の検出にも大きな影響を有し、これは、本発明のパラメータ化スキームがこれらの基準点に依存するため、より高いＲＭＳＥにつながる可能性がある。このような場合、ピークは網膜組織ではなく血管を表しており、健康データと病理データの間の違いを調査する場合にさらなるノイズを誘発しうる［８］。

本発明による方法の重要な側面は、柔軟かつ堅牢な三次元ベジェパラメータ化スキームのための、円形領域全体（再サンプリングされるラジアル領域）に特徴的な中心窩特性を利用する能力である。これは、考察の３Ｄパラメータが完全に新しい様式で導出されることを意味し、そして式１９において定義される共分散行列の固有ベクトルを見ることにより、縁の円板、傾きの円板、及び窪み平面の円板の観点から中心窩の新しい形態学的特徴を探索する可能性を切り開く。３Ｄ再構成から窪みの平面度及びその領域を計算することにより、この領域のより良い視覚的洞察だけでなく、いくつかの疾患、例えば、神経線維及び神経節細胞の損失を特徴とするもの、のさらなる調査のための潜在的に新しい診断パラメータを提供することができる［６、７、１１］。提示される３Ｄアプローチの別の有益な側面は、中心窩半径を定義することの柔軟性である。これは、各ラジアルベジェ曲線部分の特定の特徴としてモデル自体から計算されることが可能であり、そのため、この領域の非対称性、又はユーザーが定義する可変の半径として考慮しうる。

５．３ ＨＣ及び自己免疫性神経炎症性疾患の患者への適用
前のセクションで記載したすべてのパラメータを有することで、データセットの形態学的側面の第１の解析を実行することが可能である。表３に、ＨＣ及び患者群に定義されるすべての３Ｄパラメータを示す。本発明による方法で得られる測定値は、文献で見られるものと類似の値を有する。縁の円板の領域、傾きの円板の領域、窪みの平面の円板の領域などの特性については、これらのパラメータが初めて導入されたため、既存の文献と比較することができない。

また、ＨＣと非健康患者の間を識別するための導出されるパラメータの機能についても調査した。この目的のため、ＧＥＥ分析を実行した。表３は、いくつかの形状パラメータが、ＨＣと患者の間に有意な差を示すことを表す。

表３：ＨＣ及び患者群に定義されるすべての３Ｄパラメータの分析。最後の列は、２つの群の間のＧＥＥ分析の結果を示す。略語：ＨＣ−健常対照群；ＳＤ−標準偏差；Ｍｉｎ−最小値；Ｍａｘ−最大値；ＧＥＥ−眼内／被験者内の依存関係を考慮する一般化推定方程式モデル分析；ｐ−ｐ値。

本発明のさらなる特徴及び利点は、補足的な図の説明によって記載され、図のセクションに開示される特徴は、特許請求される主題と組み合わせて使用することもできる。それは下記に示す。

６．臨床結果
図１３〜図３１では、本発明による方法で推定される各種形状パラメータの結果を、ヒト患者のコホートについて示し、前記コホートの人口統計データを以下の表４に示す。

図１３〜３１では、各種形状パラメータについての表４のコホートからの結果を示す。

図１３〜３１では、それぞれの第１列は、健常対象群（ＨＣ）について推定されるそれぞれの形状パラメータに関する。それぞれの推定パラメータは、ボックスプロットとして表示され、ボックス領域は第１の分位及び第３の分位に対応し、かつボックス領域内の水平線は第２の分位（中心値）に対応する。垂直線は、ボックス領域の各側から最後の点へ、ボックスからの長さが１．５倍未満に伸びる。各マークは測定値に対応する。マークは円又は三角形であり、円は女性（ｆ）患者のデータを表し、三角形は男性（ｍ）患者のデータを表す。患者の年齢（年数）は、特定のグレーレベルで示す。

Ｘ軸の「ＮＯＮ」という文字は、視神経炎に罹患していない群を指す。Ｘ軸の「ＯＮ」という文字は、視神経炎に罹患した群を指す。

ＨＣ列と同様に、次の列が示される：
− 「ＭＳ」列。ＯＮに罹患している患者（「ＯＮ」）と、ＯＮに罹患していない患者（「ＮＯＮ」）の間を識別し、ＭＳと診断された群についてそれぞれの推定パラメータの結果を示す。
− 「ＮＭＯ＿ＡＱＰ４ａｂ＋」列。ＯＮに罹患している患者（「ＯＮ」）と、ＯＮに罹患していない患者（「ＮＯＮ」）の間を識別し、ＮＭＯと診断された群についてそれぞれの推定パラメータの結果を示す。この群は、アクアポリン−４抗体に対して陽性と検査された。
− 「ＮＭＯ ＭＯＧａｂ＋」列。ＯＮに罹患している患者（「ＯＮ」）と、ＯＮに罹患していない患者（「ＮＯＮ」）の間を識別し、ＮＭＯ様疾患（ＭＯＧ−ａｂ脳脊髄炎）と診断された群についてそれぞれの推定パラメータの結果を示す。この群はＭＯＧ抗体に対して陽性であるが、アクアポリン−４に対して陰性であると検査された。
− 「ＮＭＯａｂ−」列。患者がＯＮに罹患しており（「ＯＮ」）、ＮＭＯと診断された群についてそれぞれの推定パラメータの結果を示す。この群はアクアポリン−４抗体に対して陰性と検査された。

さらに、各図は、パラメータの平均値（「平均」）、標準偏差（「ＳＴＤ」）、最大値（「ＭＡＸ」）、最小値（「ＭＩＮ」）など、各推定形状パラメータのいくつかの統計解析をリストした表を含む。

図１３では、形状パラメータ「平均の窪みの深さ」ｈ_ｐ（「窪みの深さ」）について表４のコホートの結果を示す。平均の窪みの深さｈ_ｐは、ｍｍ単位で測定される。

図１４では、形状パラメータ「中心の中心窩の厚さ」ｈ_ｃｆｔについて表４のコホートの結果を示す。中心の中心窩の厚さｈ_ｃｆｔは、ｍｍ単位で測定される。

図１５では、形状パラメータ「平均の縁の高さ」ｈ_ｒについて表４のコホートの結果を示す。平均の縁の高さｈ_ｒは、ｍｍ単位で測定される。

図１６では、形状パラメータ「平均の縁の円板の直径」ｄ_ｒ（「平均の縁の直径」）について表４のコホートの結果を示す。平均の縁の円板の直径ｄ_ｒは、ｍｍ単位で測定される。

図１７では、形状パラメータ「縁の円板の領域」Ａ_ｒ（「縁の円板」）について表４のコホートの結果を示す。縁の円板の領域Ａ_ｒは、ｍｍ^２単位で測定される。

図１８では、形状パラメータ「縁の領域の長軸長」λ_３ ^ｒ（「長軸の縁の円板の長さ」）について表４のコホートの結果を示す。該長軸長λ_３ ^ｒは、ｍｍ単位で測定される。

図１９では、形状パラメータ「縁の領域の短軸長」λ_２ ^ｒ（「短軸の縁の円板の長さ」）について表４のコホートの結果を示す。該短軸長λ_２ ^ｒは、ｍｍ単位で測定される。

図２０では、形状パラメータ「傾きの円板の領域の長軸長」λ_３ ^s（「長軸の傾きの円板の長さ」）について表４のコホートの結果を示す。該長軸長λ_３ ^sは、ｍｍ単位で測定される。

図２１では、形状パラメータ「傾きの円板の領域の短軸長」λ_２ ^s（「短軸の傾きの円板の長さ」）について表４のコホートの結果を示す。該短軸長λ_２ ^sは、ｍｍ単位で測定される。

図２２では、形状パラメータ「傾きの円板の領域」Ａ_ｓ（「傾きの円板」）について表４のコホートの結果を示す。傾きの円板の領域Ａ_ｓは、ｍｍ^２単位で測定される。

図２３では、形状パラメータ「平均の傾きの円板の直径」ｄ_ｓについて表４のコホートの結果を示す。平均の傾きの円板の直径ｄ_ｓは、ｍｍ単位で測定される。

図２４では、形状パラメータ「窪みの円板の領域」Ａ_ｆ（「窪みの円板」）について表４のコホートの結果を示す。窪みの円板の領域Ａ_ｆは、ｍｍ^２単位で測定される。

図２５では、形状パラメータ「平均の窪みの円板の直径」ｄ_ｆについて表４のコホートの結果を示す。平均の窪みの円板の直径ｄ_ｆは、ｍｍ単位で測定される。

図２６では、形状パラメータ「窪みの円板の領域の長軸長」λ_３ ^ｆ（「長軸の窪みの円板の長さ」）について表４のコホートの結果を示す。該長軸長λ_３ ^ｆは、ｍｍ単位で測定される。

図２７では、形状パラメータ「窪みの円板の領域の短軸長」λ_２ ^ｆ（「短軸の窪みの円板の長さ」）について表４のコホートの結果を示す。該短軸長λ_２ ^ｆは、ｍｍ単位で測定される。

図２８では、形状パラメータ「縁のボリューム」Ｖ_ｒについて表４のコホートの結果を示す。縁のボリュームＶ_ｒは、ｍｍ^３単位で測定される。

図２９では、形状パラメータ「窪みのボリューム」Ｖ_ｐについて表４のコホートの結果を示す。窪みのボリュームＶ_ｐは、ｍｍ^３単位で測定される。

図３０では、形状パラメータ「内部の縁のボリューム」Ｖ_ＩＲについて表４のコホートの結果を示す。内部の縁のボリュームＶ_ＩＲは、ｍｍ^３単位で測定される。

図３１では、形状パラメータ「平均の最大の窪みの傾き」ｓ_ｍ（「窪みの傾き」）について表４のコホートからの結果を示す。平均最大の窪みの傾きｓ_ｍは角度（ｄｅｇ）で測定される。

すべての形状パラメータ及び従来のパラメータを使用することによる、ＨＣ及びＭＳ群に関する、ＨＣのみに関する、又はＭＳ患者のみに関する、アクアポリン−４抗体検査で陽性と検査されたＮＭＯ患者の鑑別診断に関して本発明による患者の分類の実施をそれぞれ表５、表６、表７に示す。

表５〜７では、太い枠付き正方形の数字は、本発明による方法による健康状態の正しい割り当てを示す。細い枠付き四角形の数字は、健康状態の誤った分類を示す。したがって、左上の四角形は真陽性を示し、右下の四角形は真陰性を示し、左下の四角形は偽陽性を示し（第一種過誤（Ｔｙｐｅ Ｉ ｅｒｒｏｒ））かつ右上の四角形は偽陰性を示す（第二種過誤（Ｔｙｐｅ ＩＩ ｅｒｒｏｒ））。

表５：すべての形状パラメータ及び従来のパラメータを使用することにより、ＨＣ及びＭＳ群に対してアクアポリン−４抗体検査で陽性と検査されたＮＭＯ患者の鑑別診断に対する本発明による患者の分類性能。

表６：すべての形状パラメータ及び従来のパラメータを使用することにより、ＨＣのみに対してアクアポリン−４抗体検査で陽性と検査されたＮＭＯ患者の鑑別診断に対する本発明による患者の分類性能。

表７：すべての形状パラメータ及び従来のパラメータを使用することにより、ＭＳ患者のみに対してアクアポリン−４抗体検査で陽性と検査されたＮＭＯ患者の鑑別診断に対する本発明による患者の分類性能。

７．結論
本発明による方法は、中心窩領域のプロファイルを正しくモデル化し、かつその３Ｄ形状を再構築することが可能である、中心窩形状解析のための信頼性が高く、正確かつ意義のあるアプローチを提供する。本発明による方法は、ＨＣの中心窩形状ではもちろん、神経炎症性疾患の過程で大きな変化を経験する中心窩においても可能性のあるバリエーションに確実に合うことが示されている。作成される数学モデルは単純であり、パラメータを直接的に導出できるという利点を有する。計算されるパラメータは、モデル化される形状と直接関連しており、さらなる医学的分析及び臨床的解釈のための直感的な解釈方法を提供する。改善された方法の大きな進歩は、臨床的な状況での、特に三次元の視点からの中心窩形状の分析を可能にすることである。いくつかの導出される中心窩形状パラメータは、中枢神経系の神経炎症性疾患の患者とＨＣとの間に有意な差異を統計的に示す。

引用文献及びリンク
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Claims (15)

1. 中心窩（１００）の画像データセット（１）の形状パラメータを推定するための方法であって：
   − 眼の黄斑（５０）の画像データセット（１）を取得する工程であって、黄斑が、少なくとも部分的に中心窩の窪み（１０１）及び中心窩の縁（１０２）を含む、前記工程、
   − 画像データセット（１）から中心窩の窪み（１０１）の中心を推定する工程、
   − 中心窩の窪み（１０１）の中心から、中心窩（１００）の放射状に伸びる高さプロファイル（ｃ）を推定する工程、
   − 高さプロファイル（ｃ）ごとに、高さプロファイル（ｃ）へモデル関数をフィットする工程、
   − 高さプロファイル（ｃ）ごとに、フィットされるモデル関数から、フィットパラメータのセットを推定する工程、
   − 推定されるフィットパラメータのセットから、中心窩（１００）、特に中心窩の窪み（１０１）の少なくとも１つの形状パラメータを決定する工程、
   − 少なくとも形状パラメータから、中心窩（１００）、特に中心窩の窪み（１０１）の少なくとも一部の少なくとも１つの形状特徴を決定する工程、
   を含む、前記方法。
2. モデル関数が、ベジェ関数を含む、請求項１に記載の方法。
3. モデル関数が、ベジェ関数、特に三次元ベジェ関数である、又はモデル関数が、ベジェ関数、特に三次元ベジェ関数を含む、滑らかな合成ベジェパスである、請求項１又は２に記載の方法。
4. 高さプロファイル（ｃ）が、セグメントをそれぞれ含み、それぞれのセグメントが、滑らかな合成ベジェパスによって含まれるベジェ関数、特に三次元ベジェ関数でフィットされる、請求項３に記載の方法。
5. それぞれの高さプロファイル（ｃ）が、内部セグメント（ｃ_Ｉ）及び外部セグメント（ｃ_Ｅ）を含む、
   高さプロファイル（ｃ）が、滑らかな合成ベジェパスでフィットされる、
   第１のベジェ関数（Ｑ_Ｉ）、特に第１の三次元ベジェ関数が、内部セグメント（ｃ_Ｉ）へフィットされる、かつ第２のベジェ関数（Ｑ_Ｅ）、特に第２の三次元ベジェ関数が、外部セグメント（ｃ_Ｅ）へフィットされる、
   内部セグメント（ｃ_Ｉ）が、第１のベジェ関数（Ｑ_Ｉ）の第１の終点（Ρ_０ ^Ｉ）と第２の終点（Ρ_３ ^Ｉ）の間に伸び、かつ外部セグメント（ｃ_Ｅ）が、第２のベジェ関数（Ｑ_Ｅ）の第１の終点（Ｐ_０ ^Ｅ）と第２の終点（Ｐ_３ ^Ｅ）の間に伸びる、
   第１のベジェ関数（Ｑ_Ｉ）の第２の終点（Ｐ_３ ^Ｉ）は、第２のベジェ関数（Ｑ_Ｅ）の第１の終点（Ｐ_０ ^Ｅ）と一致又は隣接する、
   第１のベジェ関数（Ｑ_Ｉ）の第１の終点（Ρ_０ ^Ｉ）は、高さプロファイル（ｃ）の第１の末端に、特に中心窩の中心に位置し、第１のベジェ関数（Ｑ_Ｉ）の第２の終点（Ρ_３ ^Ｉ）及び第２のベジェ関数（Ｑ_Ｅ）の第１の終点（Ｐ_０ ^Ｅ）が、高さプロファイル（ｃ）の最大の縁の高さで一致し、かつ第２のベジェ関数（Ｂ_２）の第２の終点（Ｐ_３ ^Ｅ）が、高さプロファイル（ｃ）の第２の末端に位置する、
   特に、第１のベジェ関数（Ｑ_Ｉ）が、その第１の終点（Ｐ_０ ^Ｉ）で、傾きゼロを有し、かつ
   第１及び第２のベジェ関数（Ｑ_Ｉ、Ｑ_Ｅ）が、第１のベジェ関数（Ｑ_Ｉ）の第２の終点（Ｐ_３ ^Ｉ）及び第２のベジェ関数（Ｑ_Ｅ）の一致の第１の終点（Ｐ_０ ^Ｅ）で同じの傾きを有する、
   傾きが、特に、第１のベジェ関数（Ｑ_Ｉ）の第２の終点（Ρ_３ ^Ｉ）及び第２のベジェ関数（Ｑ_Ｅ）の第１の終点（Ｐ_０ ^Ｅ）でゼロである、
   請求項３又は４に記載の方法。
6. それぞれの高さプロファイル（ｃ）が、表面データセット（２００）から決定される、
   表面データセット（２００）が、画像データセット（１００）に含まれるデータを表す内部境界膜（１０３）と網膜色素上皮層（１０４）の間の距離を含む、
   放射状の高さプロファイル（ｃ）が、特に表面データセット（２００）のそれぞれの放射状方向に沿ったラインプロファイルである、
   請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
7. 高さプロファイル（ｃ）が、一定の間隔を空けて配置され、特に５°〜６０°の間隔を有する、さらに特に１０°〜３０°の間の間隔を有する、なおさらに特に１５°の間隔を有する、
   請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
8. 中心窩（１００）の少なくとも１つの決定される形状パラメータが、次のうちの１つ：
   − 中心の中心窩の厚さ（ｈ_ｃｆｔ）、
   − 平均の縁の高さ（ｈ_ｒ）、
   − 縁の円板の領域（Ａ_ｒ）、
   − 縁の円板の領域（Ａ_ｒ）の短軸及び短軸長（λ_２ ^r）、
   − 縁の円板の領域（Ａ_ｒ）の長軸及び長軸長（λ_３ ^r）、
   − 平均の縁の円板の直径（ｄ_ｒ）、
   − 平均の窪みの深さ（ｈ_ｐ）、
   − 平均の最大の窪みの傾き（ｓ_ｍ）、
   − 平均の傾きの円板の直径（ｄ_ｓ）、
   − 傾きの円板の領域（Ａ_ｓ）、
   − 傾きの円板の領域（Ａ_ｓ）の短軸及び短軸長（λ_２ ^s）、
   − 傾きの円板の領域（Ａ_ｓ）の長軸及び長軸長（λ_３ ^s）、
   − 窪みの円板の領域（Ａ_ｆ）、
   − 窪みの円板の領域（Ａ_ｆ）の短軸及び短軸長（λ_２ ^ｆ）、
   − 窪みの円板の領域（Ａ_ｆ）の長軸及び長軸長（λ_３ ^ｆ）、
   − 平均の窪みの円板の直径（ｄ_ｆ）、
   − 縁のボリューム（Ｖ_ｒ）、
   − 内部の縁のボリューム（Ｖ_ＩＲ）、及び／又は
   − 窪みのボリューム（Ｖ_Ｐ）、
   である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
9. 中心窩（１００）の第１の形態学的群に関連する形状パラメータの第１のセットが：
   − 傾きの円板の領域（Ａ_ｓ）の短軸長（λ_２ ^s）、
   − 傾きの円板の領域（Ａ_ｓ）、及び
   − 平均の傾きの円板の直径（ｄ_ｓ）、
   を含む、請求項８に記載の方法。
10. 中心窩（１００）の第２の形態学的群に関連する形状パラメータの第２のセットが：
    − 平均の縁の高さ（ｈ_ｒ）、
    − 傾きの円板の領域（Ａ_ｓ）の長軸長（λ_３ ^s）、
    − 窪みの円板の領域（Ａ_ｆ）、
    − 平均の窪みの円板の直径（ｄ_ｆ）、
    − 窪みの円板の領域（Ａ_ｆ）の短軸長（λ_２ ^ｆ）、
    − 内部の縁のボリューム（Ｖ_ＩＲ）、
    を含む、請求項８又は９に記載の方法。
11. 中心窩（１００）の第３の形態学的群に関連する形状パラメータの第３のセットが：
    − 窪みの深さ（ｈ_ｐ）、
    − 窪みの円板の領域（Ａ_ｆ）の長軸長（λ^３ｆ）、及び
    − 平均の最大の窪みの傾き（ｓ_ｍ）
    を含む、請求項８〜１０のいずれか一項に記載の方法。
12. 中心窩（１００）の第４の形態学的群に関連する形状パラメータの第４のセットが：
    − 中心の中心窩の厚さ（ｈ_ｃｆｔ）、
    − 平均の縁の直径（ｄ_ｒ）、
    − 縁の円板の領域（Ａ_ｒ）、
    − 縁の円板の領域（Ａ_ｒ）の長軸長（λ_３ ^r）、
    − 縁の円板の領域（Ａ_ｒ）の短軸長（λ_２ ^r）、
    − 縁のボリューム（Ｖ_ｒ）、
    − 窪みのボリューム（Ｖ_ｆ）、及び
    − 内部の縁のボリューム（Ｖ_ＩＲ）、
    を含む、請求項８〜１１のいずれか一項に記載の方法。
13. 取得される画像データセット（１）が、形態学的群へ割り当てられる、
    画像データセット（１）が、それぞれの形状パラメータの大きさ又は偏差を、形状パラメータの少なくとも１つの値に基づいて、特に形状パラメータの所定の参照値と比較することにより、割り当てられる、
    特に、取得される画像データセット（１）が、形状パラメータの第１のセットに含まれる形状パラメータの値に基づいて、第１の形態学的群へ割り当てられる、及び／又は
    特に、取得される画像データセット（１）が、形状パラメータの第２のセットに含まれる形状パラメータの値に基づいて、第２の形態学的群へ割り当てられる、及び／又は
    特に、取得される画像データセット（１）が、形状パラメータの第３のセットに含まれる形状パラメータの値に基づいて、第３の形態学的群へ割り当てられる、
    請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
14. 訓練されるクラシファーが、取得される画像データセット（１）を形態学的群へ割り当てる、
    画像データセット（１）が、少なくとも１つの形状パラメータの値に基づいて、特にそれぞれの形状パラメータの大きさ又は偏差を形状パラメータの所定の参照値と比較することにより、割り当てられる、
    特に、訓練されるクラシファーが、形状パラメータの第１のセットに含まれる形状パラメータの値に基づいて、取得される画像データセット（１）を第１の形態学的群へ割り当てる、及び／又は
    特に、訓練されるクラシファーが、形状パラメータの第２のセットに含まれる形状パラメータの値に基づいて、取得される画像データセットを第２の形態学的群へ割り当てる、及び／又は
    特に、訓練されるクラシファーが、形状パラメータの第３のセットに含まれる形状パラメータの値に基づいて、取得される画像データセットを第３の形態学的群へ割り当てる、
    請求項８〜１３のいずれか一項に記載の方法。
15. コンピュータプログラムコードを含むコンピュータプログラムであって、コンピュータプログラムが、コンピュータ上で実行される場合に、コンピュータプログラムが、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法を実行する、
    前記コンピュータプログラム。