JP2020525511A - 低濃度のキセノンおよびアルゴンを含有するガス混合物は血栓溶解剤の触媒活性を阻害することなく神経保護を提供する - Google Patents
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Abstract
Description
− キセノンの体積比率が5〜20%であり、
− アルゴンの体積比率が5〜20%であり、かつ
− 医薬組成物が、100%の体積比率に達するまでのガス補足物をさらに含み、
− 方法が、血流の(自発的または医学的)回復および血流回復の前、間、または後の患者への前述の医薬組成物の投与をさらに含む、医薬組成物に関する。
− キセノンの体積比率が5〜20%であり、
− アルゴンの体積比率が5〜20%であり、かつ
− 医薬組成物が、100%の体積比率に達するまでのガス補足物をさらに含み、
方法が、血流の(自発的または医学的)回復、および血流回復の前、間、または後の患者への前述の医薬組成物の投与をさらに含む、使用に関する。
− キセノンの体積比率が5〜20%であり、
− アルゴンの体積比率が5〜20%であり、かつ
− 医薬組成物が、100%の体積比率に達するまでのガス補足物をさらに含み,
方法が、血流の(自発的または医学的)回復および血流回復の前、間、または後の患者への前述の医薬組成物の投与をさらに含む、方法に関する。
− キセノンの体積比率が5〜20%であり、
− アルゴンの体積比率が5〜20%であり、かつ
− 医薬組成物が、100%の体積比率に達するまでのガス補足物をさらに含み、
− 方法が、血流の回復および血流回復の前、間、または後の患者への医薬組成物の投与をさらに含む、医薬組成物に関する。
− キセノンの体積比率は10〜20%であり、かつ
− アルゴンの体積比率は10〜20%である。この実施形態では、ガス混合物は、有利には等モルである。
動物
全ての動物使用手順は、ヘルシンキ宣言にしたがって行い、生物医学実験における動物の使用に関するフランス国の法律の枠組み内であった。体重250〜280gの成体雄スプラーグドーリーラット(Janvier、Le Genest Saint−Isle、France)を使用した。使用前に、ラットを食餌および水への自由なアクセスと共にPerspexホームケージ中21±0.5℃で飼育した。明/暗反転サイクルで光を維持し、光を午後8:00から午前8:00まで点灯した。
ハロタン麻酔下の断頭によりラットを屠殺した。脳を取り出し、氷冷した新たに調製した人工脳脊髄液(aCSF)に入れた。組織チョッパー(Mickie Laboratory Engineering Co.、Gomshall、Surrey、UK)を使用して線条体(ブレグマから頭部へ+1.2〜+2mm)を含む冠状脳切片(400μmの厚さ)を切断した。
キセノンおよびアルゴンを含有するガス混合物の、OGDにより誘導される乳酸デヒドロゲナーゼ(LDH)の放出に対する効果を以前に記載されたように評価した[6]。使用の前に、120mMのNaCl、2mMのKCl、2mMのCaCl2、26mMのNaHCO3、1.19mMのMgSO4、1.18mMのKH2PO4、11mMのd−グルコース、および30mMのHEPESを含有する1.3mlの新たに調製した酸素添加aCSFを含む個々のバイアルに脳切片を移し、室温で45分間回復させた。次に、脳切片を36±0.5℃で、1.3mlの新たに調製したaCSFを含有する個々のバイアルに入れ、飽和させ、100%の酸素(バイアル当たり25ml/分)を用いて連続的にバブリングした。30分の期間後、インキュベーションaCSF溶液を、36℃に維持した酸素添加aCSFと交換し、切片を次に1時間インキュベートして、LDHの基礎レベルを記録した。対照切片を同じ条件でさらに20分の期間インキュベートした一方、虚血群に対応する切片を、グルコースフリー溶液中でインキュベートし、飽和させ、100%の窒素を用いて連続的にバブリングした(OGD切片)。OGDのこの20分の期間後、再潅流および治療を模倣するために、全ての群において新たに調製したaCSF溶液で培地を置換し、飽和させ、医療用空気または以下に記載するような体積比率でキセノンおよびアルゴンを含有するガス混合物のいずれかを用いて連続的にバブリングした(ガス薬理学的区分を参照;n=20〜36)。
キセノンおよびアルゴンを含有するガス混合物の、tPAの触媒活性に対する効果を以前に記載されたように評価した[6]。手術の日に、ラットを麻酔箱中で酸素単独中の1.5%のハロタンを用いて麻酔し、切歯バーを水平0から3.9mm下にセットして定位装置に取り付けた。穿頭孔をドリルで空け、マイクロピペット(先端が10μm未満)を右線条体(ブレグマから前へ0.6mm、横へ3.0mm、腹側へ5.8mm)に下げて、2分間の期間にわたる1μlのリン酸(phospahte)緩衝化溶液(pH7.4)中の70nmolのNMDAの注射を可能とした。追加の5分の期間後に、マイクロピペットを除去した後、創傷を縫合した。手術の間、フィードバック制御されたサーモスタット加熱パッド(Harvard Apparatus Limited、Edenbridge、UK)を用いて体温を37±0.5℃に保った。動物は約10分後にホームケージ中で目覚め、そこで食餌および水に自由にアクセスできるようにした。NMDA投与の60分後、ラットを医療用空気またはキセノンおよびアルゴンを含有するガス混合物で処置した(ガス薬理学的区分を参照)。群当たりのラットの数はn=7〜11であった。
キセノンおよびアルゴンを含有するガス混合物の、tPAの触媒活性に対する効果を以前に記載されたように評価した[6]。組換え型のヒトtPA(Actilyse(登録商標);Boehringer Ingelheim、Ingelheim am Rhein、Germany)およびその特異的な発色基質メチルスルホニル−D−フェニル−グリシル(glycil)−アルギニン−7−アミノ−4−メチルクマリンアセテート(Spectrozyme(登録商標)XF、製品444;American Diagnostica、Stamford、CT)を1.5mlの無菌チューブ中で1mlの蒸留水に別々に希釈した。0.4μMのtPAまたは10μMのtPA基質を含有する各チューブを医療用空気(対照)または以下に記載するような体積比率でキセノンおよびアルゴンを含有するガス混合物を用いて60〜80ml/分の流速で20分間飽和させた(1濃度当たりn=9〜14)。37℃に設定した分光蛍光計マイクロプレートリーダー中で50μlの基質と共に50μlのtPAをインキュベートすることによりtPAの触媒効率を初期速度法により評価した。
キセノン、アルゴン、窒素、および酸素をAir Liquide Sante(Paris、France)から購入した。75体積%の窒素および25体積%の酸素から構成される医療用空気、ならびに37.5体積%のキセノンおよび37.5体積%のアルゴン(Xe−Ar−37.5)、25体積%のキセノンおよび25体積%のアルゴン(Xe−Ar−25)または15体積%のキセノンおよび15体積%のアルゴン(Xe−Ar−15)を含有し、25体積%の酸素および必要な場合は残余が窒素であるキセノンおよびアルゴン混合物を、コンピューター駆動ガス質量流量計、および使用したガス混合物が低酸素性でないことをチェックするための酸素分析器を使用して得た。
データを平均±平均に対する標準誤差として与える。キセノンおよびアルゴンを含有するガス混合物の効果をStatviewソフトウェア(SAS Institute、Cary、NC)を用いて解析し、ノンパラメトリックなマン・ホイットニーU検定を使用して対照実験、ならびにキセノンおよびアルゴン単独の効果と比較した。
最初に、15%〜37.5%の等モル濃度のキセノンおよびアルゴンを含有するガス混合物の神経保護効果を脳虚血のモデルであるOGDに曝露した脳切片、およびNMDAの脳内注射を投与したラットにおいて調べた。
本研究では、15体積%(Xe−Ar−15)または25体積%(Xe−Ar−25)の各ガスの低濃度のキセノンおよびアルゴンを含有するガス混合物は神経保護を提供できることが示された。特に、Xe−Ar−15を含有するガス混合物は、50体積%のキセノン単独と類似の程度までOGD誘導性の細胞損傷およびNMDA誘導性の脳損傷を低減させることが発見され、それにより、Xe−Ar−15は強力な神経保護効果を有することが指し示された。Xe−Ar−15のこれらの強力な神経保護効果は、15体積%のキセノン単独および15体積%のアルゴン単独(データ示さず)のいずれも神経保護特性を有しなかったという事実と共に、脳における主な興奮性受容体であるNMDA受容体[8]のキセノンによる阻害と、脳における主な阻害性受容体であるGABA−A受容体[9]のアルゴンによる活性化との相乗効果に起因すると考えられる。Xe−Ar−15は神経保護の提供において50体積%のキセノン単独と同等に強力であり、任意の濃度のアルゴン単独よりはるかに強力なので、Xe−Ar−15が作用する機序は、キセノンの主なニューロン標的[10]であるNMDA受容体を通じて主に媒介される可能性がある。Xe−Ar−15の強力な神経保護効果とは対照的に、Xe−Ar−37.5は神経保護を提供しないことが発見された。Xe−Ar−37.5の効果のこの欠如に関するより妥当と思われる原因は、in vivoでの昏睡状態または麻酔に相当し得るニューロン活性の強力過ぎる一般的な低減である。このサポートとなるのは、神経保護は使用されるXe−Arの濃度の関数として減少した(Xe−Ar−15>Xe−Ar−25>Xe−Ar−37.5)という事実である。このさらなるサポートとなるのは、キセノンは37.5体積%または50体積%の麻酔域下濃度において神経保護を提供したが75体積%またはより高い体積%の高い麻酔濃度において神経保護を提供しなかったことを示した先行するデータである[5、6]。
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Claims (13)
- 虚血性傷害を予防および/または治療する方法において使用するためのキセノンおよびアルゴンのガス混合物を含む医薬組成物であって、
− キセノンの体積比率が5〜20%であり、
− アルゴンの体積比率が5〜20%であり、かつ
− 前記医薬組成物が、100%の体積比率に達するまでのガス補足物をさらに含み、
− 前記方法が、血流の回復および血流回復の前、間、または後の患者への前記医薬組成物の投与をさらに含む、医薬組成物。 - 前記虚血性傷害が、脳虚血、心虚血、腎虚血、網膜虚血、または下肢虚血である、請求項1に記載の使用のための医薬組成物。
- 血流が、自発的に、または血栓溶解誘導および/もしくは血栓切除術により医学的に回復される、請求項1または2に記載の使用のための医薬組成物。
- 血栓溶解が、血栓溶解特性を有する医薬物質を投与することにより誘導される、請求項3に記載の使用のための医薬組成物。
- 血栓溶解特性を有する前記医薬物質が、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、アルテプラーゼ(ヒト組換え組織型プラスミノーゲン活性化因子またはrtPA)、レテプラーゼまたはテネクテプラーゼのような血栓溶解剤である、請求項4に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記虚血性傷害が減圧病により引き起こされ、かつ血流が再圧により回復される、請求項1に記載の使用のための医薬組成物。
- − キセノンの体積比率が10〜20%であり、かつ
− アルゴンの体積比率が10〜20%である、
請求項1〜6のいずれか1項に記載の使用のための医薬組成物。 - キセノン/アルゴンの体積比が4/1〜1/4、好ましくは1/1である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の使用のための医薬組成物。
- キセノンの体積比率が15%であり、かつアルゴンの体積比率が15%である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記ガス補足物が、酸素、窒素、ヘリウム、ネオン、またはこれらの混合物を含む、請求項1〜9のいずれか1項に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記ガス補足物が20%〜50%の体積比率の酸素を含み、かつ、前記ガス補足物中のガスの残余が、窒素、ヘリウム、水素、ネオン、またはこれらの混合物、好ましくはヘリウムである、請求項1〜10のいずれか1項に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記医薬組成物が圧縮ガス混合物として予め調整されている、請求項1〜7のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 患者に投与される前記医薬組成物が、ガスミキサー中でアルゴン、キセノンおよび前記ガス補足物を混合することにより得られたものである、請求項1〜7のいずれか1項に記載の医薬組成物。
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