JP2020524689A - Plasminogen treatment of conditions associated with PAI-1 overexpression - Google Patents
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Abstract
本発明は、PAI−1レベルの増大を特徴とする状態または疾患の予防または処置のための、プラスミノーゲン、そのバリアント、またはプラスミノーゲン活性を有するその類似体の使用に関する。PAI−1レベルの増大を特徴とする状態及び疾患は、血管または組織のリモデリング能力の低下に関連する疾患と、PAI−1レベルの増大に関連する代謝障害及びホルモン障害の2つのカテゴリーに再分類される。The present invention relates to the use of plasminogen, variants thereof, or analogs thereof having plasminogen activity, for the prevention or treatment of conditions or diseases characterized by increased PAI-1 levels. Conditions and diseases characterized by increased PAI-1 levels are re-categorized into two categories: diseases associated with diminished remodeling capacity of blood vessels or tissues and metabolic and hormonal disorders associated with increased PAI-1 levels. being classified.
Description
本発明は、医学の分野に関する。本発明の特定の態様は、PAI−1レベルが損なわれている状態または治療適応症を予防し、進行を遅らせ、処置するためのプラスミノーゲンの使用、予防、進行の遅延及び処置の関連方法、ならびにPAI−1モジュレーターとしてのプラスミノーゲンの使用に関する。 The present invention relates to the field of medicine. Certain aspects of the invention use, prevent, delay progression, and related methods of treatment of plasminogen for preventing, slowing, and treating conditions in which PAI-1 levels are compromised or therapeutic indications. , And the use of plasminogen as a PAI-1 modulator.
いくつかの状態及び疾患は、傷害組織におけるPAI−1過剰発現または血液におけるPAI−1過剰発現によって特徴付けられることが公知である。PAI−1の血漿レベルを低下させることが公知である薬物としては、アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、インスリン抵抗性改善薬、及び女性のホルモン補充療法で使用されるホルモンが挙げられる。 It is known that some conditions and diseases are characterized by PAI-1 overexpression in injured tissue or PAI-1 overexpression in blood. Drugs known to lower plasma levels of PAI-1 include angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors, insulin sensitizers, and hormones used in female hormone replacement therapy.
PAI−1が過剰生産される組織では、血管及び組織のリモデリング能力に対する重大な影響が認められる(Carmeliet et al.1997,Inhibitory role of plasminogen activator inhibitor−1 in arterial wound healing and neointima formation:a gene targeting and gene transfer study in mice.Circulation 96:3180−3191)。糸球体及び間質における細胞外マトリックス(ECM)の進行性の蓄積は、基礎疾患に関係なく、慢性腎疾患でほぼ普遍的に見られる。ECM分解の減少がマトリックスの蓄積に寄与し、ECM分解がプラスミノーゲン活性化因子/システムによって主に制御されるというかなりの証拠がある。プラスミンは、フィブロネクチン、ラミニン、プロテオグリカン、及びIV型コラーゲン、ならびにフィブリンなどのマトリックスタンパク質を分解することによって直接的に、及び不活性なマトリックスメタロプロテイナーゼを、コラーゲンタンパク質を分解する活性型に変換することによって、間接的にECMの分解に寄与する。PAI−1の影響を受けると思われる最も広く研究されている疾患には、糸球体硬化症及び尿細管間質性線維症(Eddy 2002,Plasminogen activator inhibitor−1 and the kidney.Am.J.Physiol.Renal Physiol.283:F209−220)、肺線維症 (Olman et al.1995,Changes in procoagulant and fibrinolytic gene expression during bleomycin−induced lung injury in the mouse.J.Clin.Invest. 96(3):1621−1630)、糸球体腎炎(Keeton et al.1995,Expression of type 1 plasminogen activator inhibitor in renal tissue in murine lupus nephritis.Kidney Int.47(1):148−157;ならびにYamamoto及びLoskutoff 1997,The kidneys of mice with autoimmune disease acquire a hypofibrinolytic/procoagulant state that correlates with the development of glomerulonephritis and tissue microthrombosis.Am.J.Pathol. 151(3):725−734),アテローム性動脈硬化症(Schneiderman et al.1992,Increased type 1 plasminogen activator inhibitor gene expression in atherosclerotic human arteries.Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89(15):6998−7002;ならびにChomiki et al.1994,Plasminogen activator inhibitor−1 expression in human liver and healthy or atherosclerotic vessel walls.Thromb Haemost. 72(1):44−53)、慢性閉塞性肺疾患 (COPD) (Wang et al.2016,Elevated circulating PAI−1 levels are related to lung function decline,systemic inflammation,and small airway obstruction in chronic obstructive pulmonary disease.Int.J.Chron.Obstruct.Pulmon.Dis.11:2369−2376)、慢性腎疾患(CKD) (Eddy and Fogo 2006,Plasminogen activator inhibitor−1 in chronic kidney disease:evidence and mechanisms of action.J.Am.Soc.Nephrol.17(11):2999−3012)、膜性腎症(Eddy and Fogo 2006)、ならびに慢性同種移植腎症(Eddy and Fogo 2006)がある。 In a tissue in which PAI-1 is overproduced, a significant influence on the remodeling ability of blood vessels and tissue is observed (Carmeliet et al. 1997, Inhibitory role of plasma inhibitor inhibrator-1 in arterial wound healing inflation). targeting and gene transfer study in mice. Circulation 96:3180-3191). Progressive accumulation of extracellular matrix (ECM) in the glomerulus and stroma is almost universally seen in chronic renal disease, regardless of underlying disease. There is considerable evidence that reduced ECM degradation contributes to matrix accumulation and that ECM degradation is primarily controlled by plasminogen activators/systems. Plasmin is directly by degrading matrix proteins such as fibronectin, laminin, proteoglycans, and type IV collagen, and fibrin, and by converting an inactive matrix metalloproteinase into an active form that degrades collagen proteins. , Indirectly contributes to the decomposition of ECM. The most widely studied diseases that are believed to be affected by PAI-1 include glomerulosclerosis and tubular interstitial fibrosis (Eddy 2002, Plasminogen activator inhibitor-1 and the kidney. Am. J. Physiol. Renal Physiol. 283: F209-220), Lung fibrosis (Olman et al. 1995, Changes in procoagulant and fibrinogenic essence incl. -1630), glomerulonephritis (Keeton et al. 1995, Expression of type 1 plasmaminactivator inhibitor in renal tissue squirt in a moisturine ind. mice with autoimmune disease acquire a hypofibrinolytic / procoagulant state that correlates with the development of glomerulonephritis and tissue microthrombosis.Am.J.Pathol 151 (3):. 725-734), atherosclerosis (Schneiderman et al.1992, Increased type 1 plasminogen activator inhibitor gene expression in atherosclerotic human arteries. Proc. Natl. Acad. Sat. cit. USA. -1 expression in human liver and health or atherosclerotic vessel walls. Thromb Haemost. 72(1):44-53), Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) (Wang et al. 2016, Elevated circulatory erosion regulation, swelling, circulation, and swelling). Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 11: 2369-2376), chronic kidney disease (CKD) (Eddy and Fogo 2006, Plasminogen activator inj. Am. Soc. Nephrol. 17(11):2999-3012), membranous nephropathy (Edy and Fogo 2006), and chronic allograft nephropathy (Edy and Fogo 2006).
研究により、線維症の程度は、PAI−1発現のパターン及び程度に対応することが確認されている(Oikawa et al. 1997, Modulation of plasminogen activator inhibitor−1 in vivo: a new mechanism for the anti−fibrotic effect of renin−angiotensin inhibition. Kidney Int. 51: 164−172)。したがって、証拠は、PAI−1発現に影響を与えることが、動脈硬化、腎硬化、肺線維症、骨髄線維症(Vaughan 2011)及び他の線維症を含む線維症に影響することである。PAI−1の過剰発現は、特発性肺線維症に患っている患者の肺で観察され、主に傷害組織または炎症組織に集中している。 Studies have confirmed that the extent of fibrosis corresponds to the pattern and extent of PAI-1 expression (Oikawa et al. 1997, Modulation of plasmaminogen activator-1 in vivo: a new mechanism for-the-fore. fibrotic effect of renin-angiotensin inhibition. Kidney Int. 51: 164-172). Therefore, evidence is that affecting PAI-1 expression affects fibrosis, including arteriosclerosis, nephrosclerosis, pulmonary fibrosis, myelofibrosis (Vauguhan 2011) and other fibrosis. Overexpression of PAI-1 is observed in the lungs of patients with idiopathic pulmonary fibrosis and is mainly concentrated in injured or inflamed tissue.
線維症は、線維増殖性または異常な線維芽細胞活性化関連疾患として定義されている。創傷治癒の脱制御は、線維芽細胞の過剰な活性化及び創傷領域における細胞外マトリックス(ECM)タンパク質の過剰な蓄積、線維症の病理学的症状発現につながる。ECMでの過剰なレベルのコラーゲンの蓄積は、2つの要因に依存する:コラーゲン合成速度の増大及び/または細胞のタンパク質分解活性によるコラーゲン分解速度の低下。ウロキナーゼ/組織型プラスミノーゲン活性化因子(uPA/tPA)及びプラスミンは、ECMタンパク質の細胞性タンパク質分解及び組織恒常性の維持に重要な役割を果たす。uPA/tPA/プラスミン及びプラスミン依存性MMPの活性は、uPA/tPAの強力な阻害剤であるプラスミノーゲン活性化因子阻害剤−1(PAI−1)の活性にほとんど依存している。通常の生理学的条件下では、PAI−1は、uPA/tPA/プラスミン/MMPタンパク質分解の活性を制御し、これによって組織の恒常性を維持する。創傷治癒中、PAI−1のレベルが上昇すると、uPA/tPA/プラスミン及びプラスミン依存性MMP活性が阻害されるため、創傷治癒の促進に役立つ。このシナリオとは対照的に、病理学的条件下では、過剰なPAI−1は、創傷領域でのコラーゲン及び他のECMタンパク質の過剰な蓄積に寄与し、したがって瘢痕を保存する。線維性組織ではPAI−1のレベルが有意に上昇するが、PAI−1の欠如は、傷害に関連する線維化促進シグナルに応答してさまざまな器官が線維化しないように保護する。したがって、PAI−1は、心臓、肺、腎臓、肝臓、及び皮膚を含むさまざまな臓器の線維症の病理に関係している(Ghosh及びVaughan、2012)。 Fibrosis is defined as a disease associated with fibroproliferative or abnormal fibroblast activation. Deregulation of wound healing leads to excessive activation of fibroblasts and excessive accumulation of extracellular matrix (ECM) proteins in the wound area, pathological manifestation of fibrosis. Accumulation of excessive levels of collagen in the ECM depends on two factors: increased collagen synthesis rate and/or decreased collagen degradation rate due to cellular proteolytic activity. Urokinase/tissue-type plasminogen activator (uPA/tPA) and plasmin play important roles in cellular proteolysis of ECM proteins and maintenance of tissue homeostasis. The activities of uPA/tPA/plasmin and plasmin-dependent MMPs are largely dependent on the activity of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1), a potent inhibitor of uPA/tPA. Under normal physiological conditions, PAI-1 regulates the activity of uPA/tPA/plasmin/MMP proteolysis, thereby maintaining tissue homeostasis. Elevated levels of PAI-1 during wound healing help promote wound healing by inhibiting uPA/tPA/plasmin and plasmin-dependent MMP activity. In contrast to this scenario, under pathological conditions, excess PAI-1 contributes to the excessive accumulation of collagen and other ECM proteins in the wound area, thus preserving scars. Although levels of PAI-1 are significantly elevated in fibrotic tissue, the lack of PAI-1 protects various organs from fibrosis in response to injury-associated pro-fibrotic signals. Therefore, PAI-1 has been implicated in the pathology of fibrosis in various organs including heart, lung, kidney, liver, and skin (Ghosh and Vaughan, 2012).
上記の状態に加えて、PAI−1レベルの障害はまた、肥満、多嚢胞性卵巣疾患などの代謝/ホルモン障害;及び他の疾患、例えばアミロイドーシス(Vaughan 2011)、アルツハイマー病(Oh et al.2014,Plasminogen activator inhibitor−1 as an early potential diagnostic marker for Alzheimer’s disease.Exp.Gerontol.60:87−91)、脱毛症(Vaughan 2011)、及び老化(Vaughan 2011)にも関連する。おそらく、血漿PAI−1産生の増大に関連する最も一般的な臨床症状は肥満である。PAI−1遺伝子の上流調節領域の分析的研究により、非常に低密度のリポタンパク質(VLDL)応答部位である、アルドステロン応答性(4)も局在化するグルココルチコイド応答要素(GRE)を含む、関連する転写応答部位(Eriksson et al.1998,Very−low−densisty lipoprotein response element in the propomter region of the human plasminogen activator inhibitor−1 gene implicated in the impaired fibrinolysis of hypertriglyceridemia. Arterioscler. Tromb.Vasc. Biol.18:20−26)、及びグルコース−グルコサミン応答性を媒介すると思われる2つのSp1部位(Chen et al. 1998, Sp1 sites mediate activation of the plasminogen activator inhibitor−1 promoter by glucose in vascular smooth cells.J.Biol.Chem.273:8225−8231)の同定が可能になった。 In addition to the above conditions, disorders of PAI-1 levels are also associated with metabolic/hormonal disorders such as obesity, polycystic ovarian disease; and other disorders such as amyloidosis (Vaughan 2011), Alzheimer's disease (Oh et al. 2014). , Plasminogen activator inhibitor-1 as an early potential diagnostic marker for Alzheimer's disease. Exp. Geronol. Perhaps the most common clinical condition associated with increased plasma PAI-1 production is obesity. Analytical studies of the upstream regulatory region of the PAI-1 gene include a glucocorticoid response element (GRE) that also localizes aldosterone responsiveness (4), a very low density lipoprotein (VLDL) response site, related transcription-responsive site (Eriksson et al.1998, Very-low-densisty lipoprotein response element in the propomter region of the human plasminogen activator inhibitor-1 gene implicated in the impaired fibrinolysis of hypertriglyceridemia. Arterioscler. Tromb.Vasc. Biol.18 : 20-26), and two Sp1 sites that are believed to mediate glucose-glucosamine responsiveness (Chen et al. 1998; Chem. 273: 8225-8231).
この分野で、異常なPAI−1レベルに関連する多数の治療適応症の処置のためのPAI−1モジュレーター及びそれらの使用を発見する必要性がある。 There is a need in the art to discover PAI-1 modulators and their use for the treatment of numerous therapeutic indications associated with abnormal PAI-1 levels.
PAI−1のレベルの増大に関連する可能性のあるいくつかの疾患を報告しているが、Vaughan 2011は、合成経口活性PAI−1アンタゴニストの開発に向けて将来の研究を方向付ける。それにもかかわらず、Vaughan 2011は、PAI−1の完全な阻害に対して警告するが、これは、PAI−1が、軽度の外傷後の頭蓋内出血及び関節出血、外科的出血の遅延、重度の月経出血、及び頻繁な打撲などの異常出血を引き起こす可能性があるためである。したがって、PAI−1を完全に阻害または拮抗しないが、PA−1の発現を正常レベルまで低下させる化合物が必要である。 Although reporting several diseases that may be associated with increased levels of PAI-1, Vaughan 2011 directs future research towards the development of synthetic orally active PAI-1 antagonists. Nevertheless, Vaughan 2011 warns against complete inhibition of PAI-1, which indicates that PAI-1 causes intracranial and joint bleeding after mild trauma, delayed surgical bleeding, severe bleeding. This is because it may cause menstrual bleeding and abnormal bleeding such as frequent bruising. Therefore, there is a need for compounds that do not completely inhibit or antagonize PAI-1 but reduce PA-1 expression to normal levels.
本発明者らは、PAI−1を完全に阻害することなく、PAI−1過剰発現を下方制御するPAI−1モジュレーターを発見した。本発明者らが見出したPAI−1モジュレーターは合成ではなく、完全に天然のものである。それはプラスミノーゲンである。驚くべきことに、本発明者らは、正常な内因性血漿プラスミノーゲン活性レベルを有する対象への外因性プラスミノーゲンの投与が、PAI−1が過剰発現された傷害組織におけるPAI−1発現を下方制御することに成功したことを見出した。外因性プラスミノーゲンの投与は、特発性肺線維症(IPF)を患っている対象の肺におけるPAI−1の過剰発現を抑制し、細胞外マトリックス(ECM)の分解を可能にしていることがわかっている。 The inventors have discovered PAI-1 modulators that down-regulate PAI-1 overexpression without completely inhibiting PAI-1. The PAI-1 modulators we have found are completely natural rather than synthetic. It is plasminogen. Surprisingly, we found that administration of exogenous plasminogen to a subject with normal endogenous plasma plasminogen activity levels resulted in PAI-1 expression in injured tissue in which PAI-1 was overexpressed. Was found to be successfully down-regulated. Administration of exogenous plasminogen may suppress overexpression of PAI-1 in the lungs of subjects with idiopathic pulmonary fibrosis (IPF), allowing extracellular matrix (ECM) degradation. know.
本発明の一般的な態様は、PAI−1レベルの増大を特徴とする状態または疾患の予防、進行の遅延または処置のためのプラスミノーゲン、そのバリアント、またはプラスミノーゲン活性を有する類似体の薬学的使用に関する。本発明の一般的な態様はまた、プラスミノーゲン、そのバリアント、またはプラスミノーゲン活性を有する類似体の投与を含む、PAI−1レベルの上昇を特徴とする状態または疾患の予防、進行の遅延または処置の方法にも関する。本発明の一般的な態様はさらに、PAI−1レベルの増大を特徴とする状態または疾患の予防、進行の遅延または処置のための医薬の調製のためのプラスミノーゲン活性を有するプラスミノーゲン、そのバリアント、またはその類似体の使用に関する。PAI−1レベルの増大を特徴とする状態及び疾患は、限定するものではないが、血管または組織のリモデリング能力の低下に関連する疾患、ならびにPAI−1レベルの増大に関連する代謝障害及びホルモン障害という2つのカテゴリーに再分類される。 A general aspect of the invention is the use of plasminogen, a variant thereof, or an analog having plasminogen activity for the prevention, delay of progression or treatment of a condition or disease characterized by increased PAI-1 levels. Regarding pharmaceutical use. A general aspect of the invention is also the prevention, delay of progression of conditions or diseases characterized by elevated levels of PAI-1 comprising administration of plasminogen, variants thereof, or analogs having plasminogen activity. Alternatively, it relates to a method of treatment. A general aspect of the invention is further plasminogen having plasminogen activity for the preparation of a medicament for the prevention, delay of progression or treatment of a condition or disease characterized by increased PAI-1 levels, It relates to the use of the variant, or an analogue thereof. Conditions and diseases characterized by increased PAI-1 levels include, but are not limited to, diseases associated with decreased remodeling capacity of blood vessels or tissues, and metabolic disorders and hormones associated with increased PAI-1 levels. It is reclassified into two categories: disability.
本発明によって予防もしくは処置され得るか、またはその進行を遅らせ得る血管または組織のリモデリング能力の低下に関連する疾患としては、限定するものではないが、慢性腎疾患、糸球体硬化症、線維症、尿細管間質性線維症、肺線維症、糸球体腎炎、アテローム性動脈硬化症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、肺線維症、特発性肺線維症、慢性腎疾患(CKD)、膜性腎症、または慢性同種移植腎症が挙げられる。 Diseases associated with a reduced remodeling capacity of blood vessels or tissues that may be prevented or treated by the present invention or that slow its progression include, but are not limited to, chronic renal disease, glomerulosclerosis, fibrosis. , Tubular interstitial fibrosis, pulmonary fibrosis, glomerulonephritis, atherosclerosis, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), pulmonary fibrosis, idiopathic pulmonary fibrosis, chronic kidney disease (CKD), membrane Include nephropathy, or chronic allograft nephropathy.
本発明による、予防または治療されるPAI−1レベルの増大、またはその進行を遅らせ得ることに関連する代謝障害またはホルモン障害としては、限定するものではないが、肥満、多嚢胞性卵巣疾患、アミロイドーシス、アルツハイマー病、脱毛症、及び老化が挙げられる。 Metabolic or hormonal disorders associated with the ability to prevent or treat increased PAI-1 levels or delay its progression according to the present invention include, but are not limited to, obesity, polycystic ovarian disease, amyloidosis. , Alzheimer's disease, alopecia, and aging.
本発明は、以下の項目に関する。
1.対象における疾患または状態を予防するか、進行を遅らせるか、または処置するための医薬の調製のためのプラスミノーゲン、そのバリアントまたはその類似体の使用であって、上記疾患または状態がPAI−1の過剰発現に関連する、上記使用。
2.上記PAI−1の過剰発現が、血液または損傷組織で起こる、項目1に記載の使用。
3.上記対象が非プラスミノーゲン欠乏対象である、項目1または2に記載の使用。
4.上記対象が正常なプラスミノーゲン活性レベルの70%を超える血漿プラスミノーゲン活性を有する、項目1〜3のいずれか1項に記載の使用。
5.上記疾患またはPAI−1の過剰発現に関連する状態が、血管もしくは組織のリモデリング能力の低下に関連する疾患、または代謝障害もしくはホルモン障害である、項目1〜4のいずれか1項に記載の使用。
6.血管または組織のリモデリング能力の低下に関連する上記疾患が、慢性腎疾患、糸球体硬化症、線維症、尿細管間質性線維症、糸球体腎炎、アテローム性動脈硬化症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、肺線維症、慢性腎疾患(CKD)、膜性腎症、または慢性同種移植腎症である、項目5に記載の使用。
7.上記代謝障害またはホルモン障害が肥満、多嚢胞性卵巣疾患、アミロイドーシス、アルツハイマー病、脱毛症、または老化である、項目5に記載の使用。
8.上記疾患が肺線維症である、項目5に記載の使用。
9.上記肺線維症が特発性肺線維症である、項目8に記載の使用。
10.プラスミノーゲン、そのバリアントまたはその類似体が、抗線維化剤と組み合わせて使用される、項目8または9のいずれか1項に記載の使用。
11.上記抗線維化剤がピルフェニドンである、項目10に記載の使用。
12.PAI−1の過剰発現に関連する、対象における疾患または状態の予防、進行の遅延、または処置に使用するためのプラスミノーゲン、そのバリアントまたはその類似体。
13.対象の疾患または状態を予防するか、進行を遅らせるか、または処置する方法であって、上記疾患または状態が、PAI−1の過剰発現に関連しており、対象へのプラスミノーゲン、そのバリアントまたは類似体の投与を包含する上記方法。
14.対象の傷害組織におけるPAI−1過剰発現を下方制御するための医薬の調製のためのプラスミノーゲン、そのバリアントまたはその類似体の使用。
15.対象の傷害組織におけるPAI−1過剰発現の下方制御に使用するためのプラスミノーゲン、そのバリアントまたはその類似体。
16.対象へのプラスミノーゲン、そのバリアントまたはその類似体の投与を含む、対象の傷害組織におけるPAI−1過剰発現を下方制御する方法。
The present invention relates to the following items.
1. Use of plasminogen, a variant or analogue thereof, for the preparation of a medicament for preventing, slowing or treating a disease or condition in a subject, said disease or condition being PAI-1. Use in relation to overexpression of
2. The use according to item 1, wherein the overexpression of PAI-1 occurs in blood or damaged tissue.
3. Use according to item 1 or 2, wherein the subject is a non-plasminogen deficient subject.
4. Use according to any one of items 1 to 3, wherein the subject has plasma plasminogen activity above 70% of normal plasminogen activity levels.
5. Item 5. The disease according to any one of Items 1 to 4, wherein the disease or the condition associated with overexpression of PAI-1 is a disease associated with a decrease in remodeling ability of blood vessels or tissues, or a metabolic disorder or a hormonal disorder. use.
6. The above-mentioned diseases associated with decreased remodeling ability of blood vessels or tissues include chronic kidney disease, glomerulosclerosis, fibrosis, tubular interstitial fibrosis, glomerulonephritis, atherosclerosis, chronic obstructive lung. Use according to item 5, which is disease (COPD), pulmonary fibrosis, chronic kidney disease (CKD), membranous nephropathy, or chronic allograft nephropathy.
7. Use according to item 5, wherein the metabolic or hormonal disorder is obesity, polycystic ovary disease, amyloidosis, Alzheimer's disease, alopecia, or aging.
8. Use according to item 5, wherein the disease is pulmonary fibrosis.
9. Use according to
10. Use according to any one of
11. Use according to item 10, wherein the anti-fibrotic agent is pirfenidone.
12. A plasminogen, variant or analog thereof for use in the prevention, delay of progression, or treatment of a disease or condition in a subject associated with overexpression of PAI-1.
13. A method of preventing, slowing progression or treating a disease or condition in a subject, wherein said disease or condition is associated with overexpression of PAI-1 and plasminogen to the subject, a variant thereof. Alternatively, the above method comprising administration of an analog.
14. Use of plasminogen, a variant thereof or an analogue thereof for the preparation of a medicament for downregulating PAI-1 overexpression in injured tissue of a subject.
15. Plasminogen, a variant thereof or an analogue thereof for use in down-regulating PAI-1 overexpression in a damaged tissue of a subject.
16. A method of downregulating PAI-1 overexpression in injured tissue of a subject, comprising the administration of plasminogen, a variant thereof or an analogue thereof to the subject.
本発明のさらなる態様は、本明細書の以下の詳細な説明、特許請求の範囲、及び一般化から当業者には明らかであろう。 Further aspects of the invention will be apparent to those skilled in the art from the following detailed description, claims and generalizations herein.
本開示は、組織または血漿におけるPAI−1過剰発現を下方制御するため、及び好ましくはPAI−1過剰発現が疾患または状態に関連する場合に、プラスミノーゲン、そのバリアント、またはその類似体を含む薬剤の使用を開示する。本開示は、組織または血漿におけるPAI−1過剰発現に関連する疾患または状態の予防、進行の遅延または処置のためのプラスミノーゲン、そのバリアント、またはその類似体の使用を開示する。 The present disclosure includes plasminogen, variants thereof, or analogs thereof for downregulating PAI-1 overexpression in tissues or plasma, and preferably when PAI-1 overexpression is associated with a disease or condition. The use of the drug is disclosed. The present disclosure discloses the use of plasminogen, variants thereof, or analogs thereof for the prevention, delay of progression or treatment of diseases or conditions associated with PAI-1 overexpression in tissues or plasma.
プラスミノーゲンの供給源は多様であり、これには、限定するものではないが、血液、血漿もしくはその画分からの精製;合成生産;または組換え調製が挙げられる。バリアントとしては、限定するものではないが、アミノ酸の置換(複数可)、切断または伸長が挙げられる。プラスミノーゲンとしては、Gluプラスミノーゲン及びLysプラスミノーゲンが挙げられる。プラスミノーゲンは、Glu−プラスミノーゲンと呼ばれるその完全な長さ(1−791)の形態で見出される場合も;または、Lys−プラスミノーゲンと呼ばれる短いバージョン(78−791)で見出される場合もある。本発明によって指定されるプラスミノーゲンのバリアント及びプラスミノーゲンの類似体としては、プラスミノーゲン活性を有するものが挙げられる。 The sources of plasminogen are diverse and include, but are not limited to, purification from blood, plasma or fractions thereof; synthetic production; or recombinant preparation. Variants include, but are not limited to, amino acid substitution(s), truncations or extensions. Plasminogens include Glu plasminogen and Lys plasminogen. Plasminogen may also be found in its full length form (1-791) called Glu-plasminogen; or if found in a shorter version called Lys-plasminogen (78-791). There is also. Variants of plasminogen and analogs of plasminogen designated by the present invention include those having plasminogen activity.
PAI−1過剰発現とは、PAI−1レベルの増大または正常なPAI−1レベルを上回るPAI−1レベルまたは過剰発現されたPAI−1レベルと同義である。前記PAI−1レベルは、対象の血漿または組織、好ましくは傷害した組織のいずれかに見出されるPAI−1レベルを指す。血液中のPAI−1の基準範囲は、2〜15AU/mLである。高齢者ではPAI−1活性の増大が観察される。正常な血漿中濃度は5〜40ng/mLであり、50〜60ng/mLという平均PAI−1レベルは、中年の男性対象では珍しくない。血漿PAI−1にはよく知られた概日変動があり、このPAI−1活性の変動は、正味の線維素溶解活性の日内変動の原因である。PAI−1レベルは、早朝にピークに達し、正味の線維素溶解活性の最下点に相当するが、血漿PAI−1の午後の低下は、内因性線維素溶解のピークに相当する。(Vaughan 2005、PAI−1 and atherothrombosis.J.of Thrombosis and Haemostasis,3:1879−1883)。一実施形態では、血中PAI−1過剰発現(またはPAI−1過剰発現レベル)は、対象の種類(高齢の対象、中年男性の対象など)について知られている正常レベルより少なくとも25%、50%、100%または200%高いレベルに相当する。一実施形態では、血中PAI−1過剰発現は、血液1mLあたり50ngを超えるPAI−1のレベルに相当する。一実施形態では、血中PAI−1の過剰発現は、血液1mLあたり70ng/1mLを超えるレベルのPAI−1に対応する。一実施形態では、血中PAI−1過剰発現は、血液1mLあたり100ngを超えるPAI−1のレベルに相当する。一実施形態では、血中PAI−1過剰発現は、血液1mLあたり150ngを超えるPAI−1のレベルに相当する。一実施形態では、血中PAI−1の過剰発現は、血液1mLあたり200ngを超えるPAI−1のレベルに相当する。動脈硬化を患っている対象では、組織100mgあたりの組織PAI−1レベルが、11例のアテローム性動脈硬化大動脈では99±58ng、5例の正常大動脈で38±20ngで検出されている(p<0.05)(Shireman et al.1996,Elevated levels of plasminogen−activator inhibitor type 1 in atherosclerotic aorta.J.of Vasc.Surg.,23:5,810−818)。一実施形態において、組織PAI−1過剰発現は、組織100mgあたり50ngを超えるレベルのPAI−1に対応する。一実施形態では、組織PAI−1の過剰発現は、組織100mgあたり70ngを超えるPAI−1のレベルに相当する。一実施形態では、組織PAI−1の過剰発現は、組織100mgあたり100ngを超えるPAI−1のレベルに相当する。一実施形態では、組織PAI−1の過剰発現は、組織100mgあたり150ngを超えるレベルのPAI−1に対応する。一実施形態では、組織PAI−1の過剰発現は、組織100mgあたり200ngを超えるPAI−1のレベルに相当する。 PAI-1 overexpression is synonymous with increased PAI-1 levels or above normal PAI-1 levels or overexpressed PAI-1 levels. Said PAI-1 level refers to the PAI-1 level found in either plasma or tissue of the subject, preferably injured tissue. The reference range for PAI-1 in blood is 2-15 AU/mL. Increased PAI-1 activity is observed in the elderly. Normal plasma concentrations are 5-40 ng/mL, and mean PAI-1 levels of 50-60 ng/mL are not uncommon in middle-aged male subjects. There is a well-known circadian variability in plasma PAI-1 and this variability in PAI-1 activity is responsible for the diurnal variability in net fibrinolytic activity. PAI-1 levels peak early in the morning and correspond to the nadir of net fibrinolytic activity, while the afternoon drop in plasma PAI-1 corresponds to the peak of endogenous fibrinolysis. (Vaughan 2005, PAI-1 and atherothrombosis. J. of Thrombosis and Haemostasis, 3: 1879-1883). In one embodiment, blood PAI-1 overexpression (or PAI-1 overexpression level) is at least 25% above a known normal level for the type of subject (elderly subject, middle-aged male subject, etc.), Corresponds to 50%, 100% or 200% higher levels. In one embodiment, blood PAI-1 overexpression corresponds to a level of PAI-1 of greater than 50 ng/mL blood. In one embodiment, overexpression of PAI-1 in blood corresponds to a level of PAI-1 of greater than 70 ng/1 mL/mL blood. In one embodiment, blood PAI-1 overexpression corresponds to a level of PAI-1 of greater than 100 ng/mL of blood. In one embodiment, blood PAI-1 overexpression corresponds to a level of PAI-1 of greater than 150 ng/mL blood. In one embodiment, overexpression of PAI-1 in blood corresponds to a level of PAI-1 of greater than 200 ng/mL of blood. In subjects suffering from arteriosclerosis, tissue PAI-1 levels per 100 mg tissue were detected at 99±58 ng in 11 atherosclerotic aortas and 38±20 ng in 5 normal aortas (p< 0.05) (Shireman et al. 1996, Elevated levels of plasmaminogen-activator inhibitor type 1 in atherosclerotic aorta. J. of Vasc. Surg., 8:5, 8:10). In one embodiment, tissue PAI-1 overexpression corresponds to a level of greater than 50 ng PAI-1 per 100 mg tissue. In one embodiment, overexpression of tissue PAI-1 corresponds to a level of PAI-1 of greater than 70 ng/100 mg tissue. In one embodiment, tissue PAI-1 overexpression corresponds to a level of PAI-1 of greater than 100 ng per 100 mg of tissue. In one embodiment, tissue PAI-1 overexpression corresponds to a level of greater than 150 ng PAI-1 per 100 mg tissue. In one embodiment, tissue PAI-1 overexpression corresponds to a level of PAI-1 of greater than 200 ng per 100 mg of tissue.
一実施形態では、本発明は、プラスミノーゲン欠乏であるか;または、血漿プラスミノーゲン活性レベルが低いか;または、非プラスミノーゲン欠乏の正常対象における血漿プラスミノーゲン活性のレベルより低い血漿プラスミノーゲン活性レベル(「正常プラスミノーゲン活性」と呼ばれる)を有する対象の予防もしくは処置を除外する。言い換えれば、本発明は、非プラスミノーゲン欠乏症の対象の予防、進行の遅延、または処置に関する。非プラスミノーゲン欠乏対象は、正常な血漿プラスミノーゲンレベルを有する対象、または正常な対象として指定され得る。正常対象のプラスミノーゲン活性には変動があるため、正常プラスミノーゲン活性は、非プラスミノーゲン欠乏の正常対象または健康な対象から収集された血漿のプールで計算されることが好ましい。前記血漿のプールは、個人に見られる変動を正常化するために十分な量の対象から収集されることが好ましい。好ましくは、血漿の前記プールは、少なくとも240人の非プラスミノーゲン欠乏の正常な対象、例えば、20歳から80歳までをカバーする120人の健常成人男性及び120人の健常成人女性から収集される。別の実施形態では、正常なプラスミノーゲン活性は、健常または非プラスミノーゲン欠乏対象の集団で決定された平均または平均プラスミノーゲン活性に対応する。プラスミノーゲン活性を測定するいくつかの方法は、当技術分野で公知である。例えば、プラスミノーゲン活性は、一般的に発色アッセイまたは蛍光発生アッセイによって決定される。正常なプラスミノーゲン活性の決定のための対象のプール、及び本発明に従って好ましくは使用されるプラスミノーゲン活性の測定方法は、ヒト血漿中のプラスミノーゲン特異測定基準(酵素;手順)(Criteria for specific measurement of plasminogen(enzymatic:procedure),Electronic Journal Of The International Federation Of Clinical Chemistry And Laboratory Medicine,Vol.12,No.3,2000:www.ifcc.org/ifccfiles/docs/plasminogen.pdf.に記載されている。一実施形態では、低血漿プラスミノーゲン活性レベルは、正常プラスミノーゲン活性の70%以下、正常プラスミノーゲン活性の60%以下、正常プラスミノーゲン活性の50%以下、正常プラスミノーゲン活性の40%または以下、正常なプラスミノーゲン活性の35%以下、または正常なプラスミノーゲン活性の30%以下に相当する。低い血漿プラスミノーゲン活性レベルを有する前記対象には、先天性プラスミノーゲン欠乏症または後天性プラスミノーゲン欠乏症を有する対象が含まれる。 In one embodiment, the present invention provides plasminogen deficiency; or low plasma plasminogen activity levels; or plasma levels below plasma plasminogen activity in non-plasminogen deficient normal subjects. Exclude prophylaxis or treatment of subjects with plasminogen activity levels (termed "normal plasminogen activity"). In other words, the invention relates to the prevention, delay of progression, or treatment of a subject with non-plasminogen deficiency. Non-plasminogen deficient subjects can be designated as subjects with normal plasma plasminogen levels, or as normal subjects. Due to variability in plasminogen activity in normal subjects, normal plasminogen activity is preferably calculated on a pool of plasma collected from normal or healthy subjects who are non-plasminogen deficient. The pool of plasma is preferably collected from a sufficient amount of subjects to normalize the variability seen in an individual. Preferably, said pool of plasma is collected from at least 240 non-plasminogen deficient normal subjects, eg 120 healthy adult men and 120 healthy adult women covering from 20 to 80 years old. It In another embodiment, normal plasminogen activity corresponds to mean or mean plasminogen activity determined in a population of healthy or non-plasminogen deficient subjects. Several methods of measuring plasminogen activity are known in the art. For example, plasminogen activity is commonly determined by chromogenic or fluorogenic assays. The pool of subjects for the determination of normal plasminogen activity, and the method of measuring plasminogen activity which is preferably used according to the present invention is described in plasminogen specific metric (enzyme; procedure) (Criteria) in human plasma. for specific measurement of plasminogen (enzymatic: procedure), Electronic Journal Of the International Federation Of Clinical Chemistry And Laboratory Medicine, Vol.12, No.3,2000:. www.ifcc.org/ifccfiles/docs/plasminogen.pdf described in In one embodiment, a low plasma plasminogen activity level is 70% or less of normal plasminogen activity, 60% or less of normal plasminogen activity, 50% or less of normal plasminogen activity, normal plus. Corresponding to 40% or less of minogen activity, 35% or less of normal plasminogen activity, or 30% or less of normal plasminogen activity. Included are subjects who have sexual plasminogen deficiency or acquired plasminogen deficiency.
一実施形態では、本発明は、先天性プラスミノーゲン欠乏症または後天性プラスミノーゲン欠乏症を有する対象の予防または処置を除外する。一実施形態では、本発明は、木質結膜炎、播種性血管内凝固症候群(DIC)、敗血症、白血病、硝子膜疾患、肝疾患、アルゼンチン出血熱、甲状腺機能亢進症、ポストL−アスパラギナーゼ療法(post L−asparaginase therapy)、血栓溶解イベント、川崎病、火傷及び重度の火傷、異所性骨化または骨化筋炎、ヒアリン膜症、新生児呼吸器疾患症候群(NRDS)、敗血症、血栓溶解療法、脳卒中、急性肺損傷(ALI)、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、糖尿病(1、1.5、2、及び3型)、劇症肝不全、バッド・キアリ症候群、微小血管障害性溶血性貧血(MAHA)、非定型溶血性尿毒症症候群、または創傷治癒のため、任意の対象または先天性プラスミノーゲン欠乏症の対象において、後天性プラスミノーゲン欠乏症、正常プラスミノーゲン活性レベルより低い血漿プラスミノーゲン活性レベル、または正常プラスミノーゲン活性レベルの70%以下に相当する血漿プラスミノーゲン活性レベルの予防または処置を除外する。一実施形態において、対象は非プラスミノーゲン欠乏の正常な対象であり、正常プラスミノーゲン活性レベルの70%を超える血漿プラスミノーゲン活性を有する。 In one embodiment, the invention excludes prophylaxis or treatment of a subject having a congenital plasminogen deficiency or an acquired plasminogen deficiency. In one embodiment, the invention provides wood conjunctivitis, disseminated intravascular coagulation (DIC), sepsis, leukemia, vitreous disease, liver disease, Argentine hemorrhagic fever, hyperthyroidism, post L-asparaginase therapy (post L). -Asparaginase therapy), thrombolytic events, Kawasaki disease, burns and severe burns, ectopic ossification or ossifying myositis, hyalinosis, neonatal respiratory disease syndrome (NRDS), sepsis, thrombolytic therapy, stroke, acute Lung injury (ALI), acute respiratory distress syndrome (ARDS), diabetes (types 1, 1.5, 2, and 3), fulminant liver failure, Bad Chiari syndrome, microangiogenic hemolytic anemia (MAHA), Acquired plasminogen deficiency, plasma plasminogen activity level below normal plasminogen activity level, in any subject or subject with congenital plasminogen deficiency due to atypical hemolytic uremic syndrome, or wound healing Or preclude prophylaxis or treatment of plasma plasminogen activity levels corresponding to 70% or less of normal plasminogen activity levels. In one embodiment, the subject is a non-plasminogen deficient normal subject and has plasma plasminogen activity greater than 70% of normal plasminogen activity levels.
「対象」という用語は、本明細書に開示されているような処置を必要とする生物、例えば臓器が損傷している生物を包含する。「対象」という用語には、哺乳類または鳥などの動物を包含する。好ましくは、対象とは、限定するものではないが、ヒト、ウマ、イヌ及びネコを含む哺乳類である。いくつかの実施形態では、哺乳動物はマウスではない。より好ましくは、対象はヒトである。 The term “subject” includes organisms in need of treatment as disclosed herein, eg, organisms with damaged organs. The term "subject" includes animals such as mammals or birds. Preferably, the subject is a mammal, including, but not limited to, humans, horses, dogs and cats. In some embodiments, the mammal is not a mouse. More preferably, the subject is a human.
本発明の一実施形態では、プラスミノーゲンは、静脈内、腹腔内、皮下、鼻腔、肺、または直腸という以下の投与経路のうちの1つによって投与される。一実施形態において、プラスミノーゲンは、徐放性送達、連続送達、複数送達もしくは単一送達に適合したデバイスによって;または、シリンジでの注入によって皮下投与される。一実施形態において、プラスミノーゲンは、ゆっくりした注入、ボーラス、単回または複数回の送達に適合したデバイスによって静脈内投与される。 In one embodiment of the invention, plasminogen is administered by one of the following routes of administration intravenous, intraperitoneal, subcutaneous, nasal, pulmonary, or rectal. In one embodiment, plasminogen is administered subcutaneously by a device adapted for sustained release, continuous, multiple or single delivery; or by injection with a syringe. In one embodiment, plasminogen is administered intravenously by a device adapted for slow infusion, bolus, single or multiple delivery.
プラスミノーゲンは、1回投与してもよいし、反復用量で投与してもよい。前記反復用量は、好ましくは、以下の頻度で投与される:毎日、隔日、週に2回、または毎週。所望のレベルに迅速に到達するために、処置の開始時に高頻度の投与を選択することが望ましい場合があり、その後、投与頻度を所望の度合いに下げる。別の実施形態において、投与の頻度は、ある程度の臨床的利益が達成される一定の期間後に減少され得る。反対に、他の実施形態では、所望の臨床的利点がほとんど達成されない一定の期間の後に、投与頻度を増大させてもよい。 Plasminogen may be administered once or in multiple doses. The repeated doses are preferably administered at the following frequencies: daily, every other day, twice weekly, or weekly. In order to reach the desired level quickly, it may be desirable to choose a frequent administration at the beginning of the treatment, after which the frequency of administration is reduced to the desired degree. In another embodiment, the frequency of administration may be reduced after a period of time in which some clinical benefit is achieved. Conversely, in other embodiments, the frequency of dosing may be increased after a period of time when the desired clinical benefit is rarely achieved.
一実施形態では、治療上有効な用量は、約0.5〜20mg/kgの間であるか;または0.5〜15mg/kg;または0.5〜10mg/kg;または2〜10mg/kg;または3〜10mg/kg;または3〜8mg/kg;または4〜8mg/kg;または5〜8mg/kg;または6〜7mg/kg;または約2.0mg/kg;または約2.5mg/kg;または約3.0mg/kg;または約3.5mg/kg;または約4.0mg/kg;または約4.5mg/kg;または約5.0mg/kg;または約5.5mg/kg;または約6.0mg/kg;または約6.5mg/kg、または約6.6mg/kg;または約7.0mg/kg;または約7.5mg/kg;または約8.0mg/kg;または約8.5mg/kg;または約9,0mg/kg;または約9.5mg/kg;または約10.0mg/kgである。所望の期間中に血漿プラスミノーゲンレベルを維持するために、複数回投与が適している場合がある。望ましい期間はさまざまであり、観察された症状の軽減、PAI−1過剰発現に関連する障害もしくは状態の処置の達成、またはPAI−1の過剰発現に関連する状態もしくは障害の予防における効率的な血漿プラスミノーゲンレベルの蓄積に基づいて決定され得る。反復投与は、毎日、隔日、2日ごと、週に2回、毎週、または隔週、好ましくは毎日と毎週の間で投与され得る。一実施形態では、用量は毎日投与され、約0.5〜約5mg/kg、または約3〜約4mg/kg、または約6〜約7mg/kg、または約3.5mg/kg、または約5mg/kg、または約6mg/kg、または約6,6mg/kgである。一実施形態において、用量は一日おきに投与され、約3〜約7mg/kg、または約6〜約7mg/kg、または約4〜約6mg/kg、または約5mg/kg、または約6mg/kg、または約6,6mg/kgである。一実施形態では、用量は週に2回投与され、約4〜約8mg/kg、または約5〜約7mg/kg、または約6〜約7mg/kg、または約6mg/kg、または約6,6mg/kgである。一実施形態において、用量は毎週投与され、約5〜約10mg/kg、または約6.5〜約8.5mg/kg、または約6〜約7mg/kg、または約6mg/kg、または約6.6mg/kg、または約7.5mg/kgである。 In one embodiment, the therapeutically effective dose is between about 0.5-20 mg/kg; or 0.5-15 mg/kg; or 0.5-10 mg/kg; or 2-10 mg/kg. Or 3-10 mg/kg; or 3-8 mg/kg; or 4-8 mg/kg; or 5-8 mg/kg; or 6-7 mg/kg; or about 2.0 mg/kg; or about 2.5 mg/ or about 3.0 mg/kg; or about 3.5 mg/kg; or about 4.0 mg/kg; or about 4.5 mg/kg; or about 5.0 mg/kg; or about 5.5 mg/kg; Or about 6.0 mg/kg; or about 6.5 mg/kg, or about 6.6 mg/kg; or about 7.0 mg/kg; or about 7.5 mg/kg; or about 8.0 mg/kg; or about 8.5 mg/kg; or about 9.0 mg/kg; or about 9.5 mg/kg; or about 10.0 mg/kg. Multiple doses may be suitable to maintain plasma plasminogen levels for a desired period of time. Efficient plasma in reducing the observed symptoms, achieving treatment of a disorder or condition associated with PAI-1 overexpression, or preventing a condition or disorder associated with overexpression of PAI-1. It can be determined based on the accumulation of plasminogen levels. Repeated doses may be administered daily, every other day, every two days, twice weekly, weekly, or biweekly, preferably between daily and weekly. In one embodiment, the dose is administered daily, about 0.5 to about 5 mg/kg, or about 3 to about 4 mg/kg, or about 6 to about 7 mg/kg, or about 3.5 mg/kg, or about 5 mg. /Kg, or about 6 mg/kg, or about 6,6 mg/kg. In one embodiment, the dose is administered every other day and is from about 3 to about 7 mg/kg, or about 6 to about 7 mg/kg, or about 4 to about 6 mg/kg, or about 5 mg/kg, or about 6 mg/kg. kg, or about 6,6 mg/kg. In one embodiment, the dose is administered twice weekly, about 4 to about 8 mg/kg, or about 5 to about 7 mg/kg, or about 6 to about 7 mg/kg, or about 6 mg/kg, or about 6, It is 6 mg/kg. In one embodiment, the dose is administered weekly, about 5 to about 10 mg/kg, or about 6.5 to about 8.5 mg/kg, or about 6 to about 7 mg/kg, or about 6 mg/kg, or about 6. 0.6 mg/kg, or about 7.5 mg/kg.
一実施形態では、プラスミノーゲン活性のピークのレベルは、正常プラスミノーゲン活性の約5倍(約500%)、正常プラスミノーゲン活性の約3倍(約300%)、正常のプラスミノーゲン活性の2.5倍(約250%)、正常のプラスミノーゲン活性の約2倍(約200%)、正常のプラスミノーゲン活性の約1.75倍(約175%)、正常のプラスミノーゲン活性の約1.5倍(約150%)、正常のプラスミノーゲン活性の約1.25倍(約125%)、または正常のプラスミノーゲン活性の約1倍(約100%)以下であることが望ましい。 In one embodiment, the level of peak plasminogen activity is about 5 times normal plasminogen activity (about 500%), about 3 times normal plasminogen activity (about 300%), normal plasminogen 2.5 times the activity (about 250%), about 2 times the normal plasminogen activity (about 200%), about 1.75 times the normal plasminogen activity (about 175%), the normal plasminogen About 1.5 times (about 150%) of the gen activity, about 1.25 times (about 125%) of the normal plasminogen activity, or about 1 time (about 100%) or less of the normal plasminogen activity. Is desirable.
本明細書で使用される場合、「治療有効量」という用語は、PAI−1レベルの低下に関連する特定の障害、疾患もしくは状態を処置、進行遅延もしくは予防するために、または生物学的作用を発揮するために対象に投与される場合の化合物の量であって、その障害、疾患もしくは状態のそのような治療もしくは予防を達成するため、または生物学的効果を発揮するのに十分である量を意味する。本発明によって指定される生物学的効果としては、組織もしくは血漿におけるPAI−1過剰発現の調節、線維性病変の減少、及び/または線維性器官におけるECM分解の刺激が挙げられる。投与量及び治療有効量は、例えば、使用する特定の薬剤の活性、対象の年齢、体重、一般的な健康、性別、及び食事、投与時間、投与経路、排泄速度、及び適用可能な場合、任意の薬物の組み合わせ、施術者が、化合物が対象に対して有することを望む効果、化合物の特性(例えば、生物学的利用能、安定性、効力、毒性など)、及び対象が罹っている特定の障害(複数可)を含む様々な要因に応じて変化し得る。さらに、治療有効量は、対象の血液パラメーター(例えば、カルシウムレベル、脂質プロファイル、インスリンレベル、血糖、凝固因子、線維素溶解因子)、病状の重症度、臓器機能、または基礎疾患もしくは合併症に依存する場合がある。そのような適切な用量は、本明細書に記載のアッセイを含む利用可能なアッセイを使用して決定され得る。プラスミノーゲンをヒトに投与する場合、医師は、例えば、最初は比較的低用量を処方し、その後、適切な応答が得られるまで用量を増やしてもよい。投与される用量は、最終的には医療従事者の裁量になる。しかしながら、一般に、プラスミノーゲンの用量及びその投与頻度は、治療上有効な用量について上記で与えられた範囲内であり得ることが想定される。 As used herein, the term "therapeutically effective amount" is for treating, delaying or preventing a particular disorder, disease or condition associated with reduced PAI-1 levels, or for biological effects. The amount of the compound when administered to a subject to exert a sufficient effect to achieve such treatment or prevention of the disorder, disease or condition, or to exert a biological effect. Means quantity. Biological effects specified by the present invention include modulation of PAI-1 overexpression in tissues or plasma, reduction of fibrotic lesions, and/or stimulation of ECM degradation in fibrotic organs. Dosages and therapeutically effective amounts are, for example, the activity of the particular drug used, the age, weight, general health, sex, and diet of the subject, diet, time of administration, route of administration, excretion rate, and, where applicable, any Drug combination, the effect the practitioner wants the compound to have on the subject, the properties of the compound (eg, bioavailability, stability, potency, toxicity, etc.) and the particular subject the subject is suffering from. It can vary depending on various factors, including the disorder(s). Further, the therapeutically effective amount depends on the subject's blood parameters (eg, calcium level, lipid profile, insulin level, blood glucose, coagulation factors, fibrinolytic factors), severity of pathology, organ function, or underlying disease or complications. There is a case. Such suitable doses can be determined using available assays, including those described herein. When administering plasminogen to a human, the physician may, for example, prescribe a relatively low dose initially and then increase the dose until a suitable response is obtained. The dose administered will ultimately be at the discretion of the healthcare practitioner. However, it is generally envisioned that the dose of plasminogen and its frequency of administration may be within the ranges given above for therapeutically effective doses.
本発明の一実施形態では、プラスミノーゲンは放射標識されていない。本発明の一実施形態では、プラスミノーゲンは、追加のタンパク質、すなわちプラスミノーゲン以外のタンパク質を含まないかまたは実質的に含まない、好ましくはアルブミンを含まないかまたは実質的に含まない薬学的組成物に含まれる。本発明の一実施形態では、プラスミノーゲンは、アプロチニンを含まないか、実質的に含まない薬学的組成物に含まれる。本発明の一実施形態では、プラスミノーゲンは、トリプシン阻害剤を実質的に含まない薬学的組成物に含まれる。本発明の一実施形態では、プラスミノーゲンは、セリンプロテアーゼ阻害剤を含まないか、実質的に含まない薬学的組成物に含まれる。本発明の一実施形態では、プラスミノーゲンは、プラスミンを含まないかまたは実質的に含まない薬学的組成物に含まれる。本発明の一実施形態では、プラスミノーゲンは、界面活性剤を含まないか、実質的に含まない、例えば、0.01mM未満の界面活性剤の濃度の薬学的組成物に含まれる。「実質的に含まない」という用語は、その含有量が検出レベル未満または定量レベル未満であることを意味するものとする。 In one embodiment of the invention plasminogen is not radiolabeled. In one embodiment of the invention, the plasminogen is a pharmaceutical that is free or substantially free of additional proteins, ie, proteins other than plasminogen, preferably albumin-free or substantially free. Included in the composition. In one embodiment of the invention, plasminogen is included in a pharmaceutical composition that is free or substantially free of aprotinin. In one embodiment of the invention, plasminogen is included in a pharmaceutical composition that is substantially free of trypsin inhibitor. In one embodiment of the invention, plasminogen is included in a pharmaceutical composition that is free or substantially free of serine protease inhibitors. In one embodiment of the invention, plasminogen is included in a pharmaceutical composition that is free or substantially free of plasmin. In one embodiment of the invention, plasminogen is included in the pharmaceutical composition at a concentration of detergent that is free or substantially free of detergent, eg, less than 0.01 mM. The term "substantially free" shall mean that its content is below the level of detection or below the level of quantitation.
本明細書で使用される場合、「薬学的組成物」という用語は、商業化の準備ができているか、または投与の準備ができているプラスミノーゲンの調製物を指す。薬学的組成物は、少なくとも1つの薬学的に許容される担体、希釈剤、ビヒクルまたは賦形剤を含んでもよい。本明細書で使用する場合、「薬学的に許容可能な担体」、「薬学的に許容可能な希釈剤」または「薬学的に許容可能な賦形剤」という用語は、限定するものではないが、アジュバント、担体、賦形剤、流動促進剤、甘味料、希釈剤、防腐剤、染料/着色料、風味増強剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、安定剤、等張剤、溶媒、乳化剤、カプセル化剤、リポソーム、シクロデキストリン、カプセル化ポリマー送達系及び/またはポリエチレングリコールマトリックスを意味するものとし、これらは対象での使用に許容され、そして、好ましくは、ヒトでの使用に許容される。「使用に許容される」という用語は、好ましくは、連邦政府または州政府の規制当局によって承認されるかまたは承認可能な化合物、または米国薬局方もしくは他の一般に認められた薬局方に列挙されている化合物を指す。薬学的に許容されるビヒクルは、例えば、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコール)、それらの適切な混合物、及び/または植物油を含む溶媒または分散媒であってもよい。薬学的に許容されるビヒクルの追加の例としては、限定するものではないが、以下が挙げられる:USP注射用水;水性ビヒクル、例えば、限定するものではないが、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、デキストロース注射液、デキストロース及び塩化ナトリウム注射液、ならびに乳酸加リンゲル注射液;水混和性ビヒクル、例えば、限定するものではないが、エチルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール;ならびに非水性ビヒクル、例えば、限定するものではないが、コーン油、綿実油、落花生油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、及び安息香酸ベンジル。微生物の作用の防止は、抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどの添加により達成され得る。多くの場合、等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウム、またはマンニトール及びソルビトールなどの多価アルコールが組成物に含まれている。注射可能な組成物の長期吸収は、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムまたはゼラチンを組成物に含めることにより、もたらされ得る。薬学的に許容される賦形剤(複数可)の性質及び濃度は、許容されるタンパク質安定性、イオン強度、及びpHを提供するように選択される。 As used herein, the term “pharmaceutical composition” refers to a preparation of plasminogen ready for commercialization or administration. The pharmaceutical composition may include at least one pharmaceutically acceptable carrier, diluent, vehicle or excipient. As used herein, the term "pharmaceutically acceptable carrier", "pharmaceutically acceptable diluent" or "pharmaceutically acceptable excipient" includes, but is not limited to. , Adjuvants, carriers, excipients, glidants, sweeteners, diluents, preservatives, dyes/colorants, flavor enhancers, surfactants, wetting agents, dispersants, suspending agents, stabilizers, isotonic agents. Agents, solvents, emulsifiers, encapsulating agents, liposomes, cyclodextrins, encapsulated polymeric delivery systems and/or polyethylene glycol matrices, which are acceptable for use in the subject and, preferably, in humans Allowed for use. The term “acceptable for use” is preferably listed in compounds approved or approvable by federal or state regulatory agencies, or in the United States Pharmacopeia or other generally accepted pharmacopoeia. Refers to a compound that exists. The pharmaceutically acceptable vehicle may be a solvent or dispersion medium containing, for example, water, ethanol, polyols (eg glycerol, propylene glycol and liquid polyethylene glycol), suitable mixtures thereof, and/or vegetable oils. Good. Additional examples of pharmaceutically acceptable vehicles include, but are not limited to, USP water for injection; aqueous vehicles such as, but not limited to, sodium chloride injection, Ringer's injection. , Dextrose injection, dextrose and sodium chloride injection, and lactated Ringer's injection; water-miscible vehicles such as, but not limited to, ethyl alcohol, polyethylene glycol, polypropylene glycol; and non-aqueous vehicles such as, but not limited to, Although not, corn oil, cottonseed oil, peanut oil, sesame oil, ethyl oleate, isopropyl myristate, and benzyl benzoate. Prevention of the action of microorganisms can be achieved by the addition of antibacterial and antifungal agents such as paraben, chlorobutanol, phenol, ascorbic acid, thimerosal and the like. In many cases, isotonic agents, for example, sugars, sodium chloride, or polyhydric alcohols such as mannitol and sorbitol, are included in the composition. Prolonged absorption of the injectable compositions can be brought about by including in the composition an agent that delays absorption, for example, aluminum monostearate or gelatin. The nature and concentration of the pharmaceutically acceptable excipient(s) are selected to provide acceptable protein stability, ionic strength, and pH.
本明細書の「約」という用語は、好ましくは関連値の±5%、関連値の±10%、または関連値の±15%を定義するものとする。 The term “about” as used herein shall preferably define ±5% of the relevant value, ±10% of the relevant value, or ±15% of the relevant value.
以下の実施例は、本発明の実施をさらに説明するが、本発明を限定することを意図するものではない。 The following examples further illustrate the practice of this invention, but are not intended to limit it.
実施例1:プラスミノーゲンの調製
プラスミノーゲンは、FDA/EMA認可の米国血漿採取センターから供給されるプールされたヒト血漿から精製される。得られた純度は95%を超えている。精製されたプラスミノーゲンは、プラスミノーゲンの95%以上が単量体型であるGlu−プラスミノーゲンから構成される。Glu−プラスミノーゲンは、PCT公開WO2006/120423に以前に記載されているように調製された。
Example 1: Preparation of Plasminogen Plasminogen is purified from pooled human plasma supplied by an FDA/EMA approved US Plasma Collection Center. The purity obtained is over 95%. Purified plasminogen is composed of Glu-plasminogen, where 95% or more of plasminogen is in the monomeric form. Glu-plasminogen was prepared as previously described in PCT Publication WO 2006/120423.
ヒトプラスミノーゲンは、凍結乾燥プラスミノーゲンの1バイアルあたり約75ミリグラムで構成される。注入する前に、バイアル内の凍結乾燥粉末を、静脈内注射用に水12.5mLで再構成する。最終的な組成物は、許容されるタンパク質安定性、イオン強度、及びpHを提供するために、クエン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、グリシン、及びスクロースを含んでいる。 Human plasminogen is composed of approximately 75 milligrams per vial of lyophilized plasminogen. Prior to infusion, the lyophilized powder in vials is reconstituted with 12.5 mL water for intravenous injection. The final composition contains sodium citrate, sodium chloride, glycine, and sucrose to provide acceptable protein stability, ionic strength, and pH.
実施例2:肺線維症マウスモデルにおけるプラスミノーゲンの効果
マウスの肺線維症は、マウスへのブレオマイシンの気管内注入によって誘発される。ブレオマイシンは周知の抗がん剤である。第一に、ブレオマイシンによる傷害は、1日目にすぐに急性炎症を引き起こす。その後、約10日目から14日目までに、線維性イベントが発生し、慢性線維性状態を引き起こす。ブレオマイシン誘発マウスは、肺線維症の動物モデルとして認識されている。プラスミノーゲンの活性の評価は、適切な時点でのプラスミノーゲンでのマウスの治療によって行われる。本研究では、プラスミノーゲンは10日目と14日目に投与された。
Example 2: Effect of plasminogen in a mouse model of pulmonary fibrosis Pulmonary fibrosis in mice is induced by intratracheal instillation of bleomycin in mice. Bleomycin is a well-known anticancer drug. First, bleomycin injury causes acute inflammation immediately on day one. Then, by about day 10 to day 14, a fibrotic event occurs, causing a chronic fibrotic condition. Bleomycin-induced mice are recognized as an animal model for pulmonary fibrosis. Assessment of plasminogen activity is performed by treatment of mice with plasminogen at the appropriate time points. In this study, plasminogen was administered on days 10 and 14.
雄性C57BL6マウスに、0日目に硫酸ブレオマイシン(0.007mg/マウス)の気管内点滴を施す。10日目及び14日目にヒトプラスミノーゲンを6mg/kg、20mg/kgまたは60mg/kgのいずれかの用量で皮下投与した。21日目に動物を屠殺した。コラーゲンを、染色レッドサイラス染色(蛍光)を使用した組織学的分析により定量し、400Xの倍率で分析した。コラーゲンの定量は、Image Pro Premierソフトウェアを使用してセグメンテーションを行い、肺の炎症性病変にある20のフィールドのサンプルを使用して行った。炎症性病変を含む領域の全表面のコラーゲン量が報告されている。この定量方法により、組織に正常に含まれるコラーゲンの内因性成分が除外可能になる。対照(Control)マウスには炎症性病変がないので、炎症性病変に含まれるコラーゲンの割合は必然的にゼロである。CTGF、IL−6、及びPAI−1のmRNAの発現は、HPRT1内因性コントロールに正規化されたマウスTaqman(登録商標)Gene−Expressionアッセイ(スチューデントのt検定)を使用してリアルタイムPCRによって定量した。 Male C57BL6 mice are given an intratracheal instillation of bleomycin sulfate (0.007 mg/mouse) on day 0. On days 10 and 14, human plasminogen was administered subcutaneously at a dose of either 6 mg/kg, 20 mg/kg or 60 mg/kg. Animals were sacrificed on day 21. Collagen was quantified by histological analysis using stained Red Cyrus stain (fluorescence) and analyzed at 400X magnification. Collagen quantification was performed using 20 field samples with inflammatory lesions in the lung, segmented using Image Pro Premier software. The amount of collagen on the entire surface of the area containing inflammatory lesions has been reported. This quantitative method makes it possible to exclude the endogenous component of collagen normally contained in the tissue. Since control mice do not have inflammatory lesions, the percentage of collagen contained in inflammatory lesions is necessarily zero. Expression of CTGF, IL-6, and PAI-1 mRNA was quantified by real-time PCR using the mouse Taqman® Gene-Expression assay (Student's t-test) normalized to HPRT1 endogenous control. ..
ブレオマイシンは、内因性マウスプラスミノーゲンの血漿濃度に有意な影響を及ぼさず(図1)、PAI−1の血漿濃度に有意な影響を及ぼさない(図2)ことが観察されている。しかし、ブレオマイシンは、気管支肺胞洗浄液(BALF)のPAI−1の濃度を有意に増大させ(図3)、これは、ブレオマイシン傷害によって予想される損傷組織の位置に対応する。 Bleomycin has been observed to have no significant effect on plasma levels of endogenous mouse plasminogen (Fig. 1) and PAI-1 (Fig. 2). However, bleomycin significantly increased the concentration of PAI-1 in bronchoalveolar lavage fluid (BALF) (FIG. 3), which corresponds to the location of damaged tissue predicted by bleomycin injury.
炎症性病変におけるコラーゲン発現を、60mg/kgのプラスミノーゲンで処置されたブレオマイシン誘発マウスで測定し、ブレオマイシン誘発マウス(Bleo)及び正常マウス(Control)と比較した。正常マウス(Control)は肺に炎症性病変がなかったため、図4でゼロパーセントのコラーゲンが報告されている。ブレオマイシン誘発マウス(Bleo)は、21日目にコラーゲン発現が上昇する炎症性病変を示した。このコラーゲン発現は、肺の線維性病変の存在の特徴である。炎症性病変におけるコラーゲン発現量は、ブレオマイシン誘発マウス(Bleo+Plg)の10日目と14日目にプラスミノーゲン60mg/kgを投与することにより有意に減少した。 Collagen expression in inflammatory lesions was measured in bleomycin-induced mice treated with 60 mg/kg plasminogen and compared to bleomycin-induced mice (Bleo) and normal mice (Control). Normal mice (Control) had no inflammatory lesions in the lungs, so zero percent collagen is reported in FIG. Bleomycin-induced mice (Bleo) showed inflammatory lesions with elevated collagen expression on day 21. This collagen expression is characteristic of the presence of fibrotic lesions in the lung. The collagen expression level in inflammatory lesions was significantly reduced by administering 60 mg/kg of plasminogen on days 10 and 14 of bleomycin-induced mice (Bleo+Plg).
線維化促進マーカーであるCTGFのmRNA発現を測定し、図5に報告した。ブレオマイシン誘発マウス(Bleo)のCTGFのmRNA発現は、正常マウス(Control)のCTGFレベルと比較して増大していることが示されている。6、20、または60mg/kgのいずれかでのプラスミノーゲンの投与により、ブレオマイシン誘発マウス(Bleo+Plg)でのCTGFの過剰発現が、正常マウス(Control)のCTGFレベルに匹敵するレベルまで有意に減少した。この反応は用量依存的ではなく、研究動物の数が少ないために変動が生じ得る。 The mRNA expression of CTGF, which is a fibrosis promoting marker, was measured and reported in FIG. It has been shown that CTGF mRNA expression in bleomycin-induced mice (Bleo) is increased compared to CTGF levels in normal mice (Control). Administration of plasminogen at either 6, 20, or 60 mg/kg significantly reduced CTGF overexpression in bleomycin-induced mice (Bleo+Plg) to levels comparable to CTGF levels in normal mice (Control). did. This response is not dose-dependent and variability can occur due to the small number of study animals.
線維化促進及び炎症促進のマーカーであるIL−6のmRNA発現を測定し、図6に報告している。IL−6は、正常マウス(Control)のIL−6レベルと比較して、ブレオマイシン誘発マウス(Bleo)で高度に過剰発現していることが示されている。6、20、または60mg/kgのいずれかでのプラスミノーゲンの投与は、プラスミノーゲンで処理されたブレオマイシン誘発マウス(Bleo+Plg)のIL−6mRNA発現を有意に減少させた。この反応は用量依存的ではなく、研究動物の数が少ないために変動が生じ得る。 MRNA expression of IL-6, a marker of pro-fibrotic and pro-inflammatory, was measured and reported in FIG. IL-6 has been shown to be highly overexpressed in bleomycin-induced mice (Bleo) compared to IL-6 levels in normal mice (Control). Administration of plasminogen at either 6, 20, or 60 mg/kg significantly reduced IL-6 mRNA expression in bleomycin-induced mice treated with plasminogen (Bleo+Plg). This response is not dose-dependent and variability can occur due to the small number of study animals.
PAI−1 mRNA発現に対するプラスミノーゲンの効果は図7で報告されている。本研究では、PAI−1の発現が、負傷していない正常なマウス(Control)の肺と比較して、ブレオマイシン誘発マウス(Bleo)の損傷組織(肺)で増大することが再確認された。この結果は、図3に報告されているブレオマイシン誘発マウス(Bleo)のBALFで観察されたPAI−1レベルと一致する。ブレオマイシン誘発マウスでのPAI−1の過剰発現は、全ての用量のプラスミノーゲンの投与(Bleo+Plg)によって減少する。用量間に有意差がないことで、プラスミノーゲンが低用量(6mg/mkg)ですでに最大の効果に達していることが示唆される。これらの結果、プラスミノーゲンがPAI−1の過剰発現を、阻害することなく下方制御することが示される。 The effect of plasminogen on PAI-1 mRNA expression is reported in FIG. In the present study, it was reconfirmed that PAI-1 expression was increased in the injured tissue (lung) of bleomycin-induced mice (Bleo) compared to the lungs of uninjured normal mice (Control). This result is consistent with the PAI-1 levels observed in BALF of bleomycin-induced mice (Bleo) reported in FIG. PAI-1 overexpression in bleomycin-induced mice is reduced by administration of all doses of plasminogen (Bleo+Plg). The lack of significant difference between doses suggests that plasminogen has already reached its maximal effect at low doses (6 mg/mkg). These results indicate that plasminogen downregulates PAI-1 overexpression without inhibition.
これらの結果によって、プラスミノーゲンがブレオマイシン誘発肺線維症モデルの肺線維症の減少に直接影響し、特発性肺線維症(IPF)、及びPAI−1の過剰発現に関連する任意の疾患を含む肺の線維症の予防、進行の遅延及び処置のための新規治療法としての可能性を提供し得ることが示される。これらのデータはまた、PAI−1の増大に関連する疾患では、プラスミノーゲンがPAI−1の調節に効果的であることも示唆している。 These results indicate that plasminogen directly affects the reduction of pulmonary fibrosis in a bleomycin-induced pulmonary fibrosis model, including idiopathic pulmonary fibrosis (IPF), and any disease associated with overexpression of PAI-1. It is shown that it may offer potential as a new therapeutic method for the prevention, delay of progression and treatment of lung fibrosis. These data also suggest that plasminogen is effective in regulating PAI-1 in diseases associated with increased PAI-1.
実施例3:肺線維症マウスモデルにおける線維化剤と組み合わせたプラスミノーゲンの効果
マウスの肺線維症は、マウスへの抗癌剤ブレオマイシンの気管内点滴によって誘発される。この実験は、マウスプラスミノーゲンが投与されたことを除いて、実施例2に記載されているように実施された。雄性C57BL6マウスに、0日目に硫酸ブレオマイシン(0.007mg/マウス)の気管内点滴を施す。マウスプラスミノーゲンを7、10、13、16、19、23日目に6mg/kgの用量で単独で、または400mg/kgのピルフェニドンの経口投与との組み合わせで皮下投与した(1日1回、7日目〜27日目)。28日目に動物を屠殺した。コラーゲンを、染色レッドサイラス染色(蛍光)を使用した組織学的分析により定量し、実施例2に記載のように分析した。IL−6のmRNA発現は、HPRT1内因性対照(スチューデントのt検定)に対して正規化したマウスTaqman(登録商標)Gene−Expressionアッセイを使用してリアルタイムPCRにより定量した。
Example 3: Effect of plasminogen in combination with a fibrotic agent in a mouse model of pulmonary fibrosis Pulmonary fibrosis in mice is induced by intratracheal instillation of the anti-cancer agent bleomycin in mice. This experiment was performed as described in Example 2, except that mouse plasminogen was administered. Male C57BL6 mice are given an intratracheal instillation of bleomycin sulfate (0.007 mg/mouse) on day 0. Mouse plasminogen was administered subcutaneously on days 7, 10, 13, 16, 19, 23 at a dose of 6 mg/kg alone or in combination with oral administration of 400 mg/kg of pirfenidone (once daily, 7th to 27th day). Animals were sacrificed on day 28. Collagen was quantified by histological analysis using a stained Red Cyrus stain (fluorescence) and analyzed as described in Example 2. IL-6 mRNA expression was quantified by real-time PCR using the mouse Taqman® Gene-Expression assay, normalized to HPRT1 endogenous control (Student's t-test).
この実験では、プラスミノーゲンと、ピルフェニドン(抗線維化化合物)との組み合わせを試験した。その結果を図8に報告しており、ブレオマイシン誘発肺線維症マウスモデル(Bleo+Plasminogen及びBleo+Pirfenidone)に単独で投与すると、両方の化合物が線維症を軽減するのに効果的であることが示されていることが注目され得る。さらに、図8では、プラスミノーゲンとピルフェニドン(Bleo+Plasminogen+Pirfenidone)を組み合わせることで、肺の炎症性病変のコラーゲン発現の減少に相加効果があることが示されている。 In this experiment, the combination of plasminogen and pirfenidone (antifibrotic compound) was tested. The results are reported in FIG. 8 and show that both compounds are effective in reducing fibrosis when administered alone in a bleomycin-induced lung fibrosis mouse model (Bleo+Plasminogen and Bleo+Pirfenidone). It can be noted that. Furthermore, FIG. 8 shows that the combination of plasminogen and pirfenidone (Bleo+Plasminogen+Pirfenidone) has an additive effect on the reduction of collagen expression in inflammatory lesions of the lung.
図9によって、プラスミノーゲンがIL−6のmRNA発現を阻害することが報告された(Bleo+Plasminogen)。IL−6発現に対するピルフェニドンの効果(Bleo+Pirfenidone)は、未処理のブレオマイシン誘発マウス(Bleo)のIL−6レベルと有意な差はなかった。しかし、図9によって、プラスミノーゲンとピルフェニドンの組み合わせ(Bleo+Plasminogen+Pirfenidone)が、IL−6発現の有意な増大阻害によって示されるように、相加的な抗線維化効果を有することが実証された。プラスミノーゲンとピルフェニドンの組み合わせ(Bleo+Plasminogen+Pirfenidone)で処置したブレオマイシン誘発マウスのIL−6レベルは、正常マウス(Control)のIL−6レベルに匹敵するレベルまで低下した。
* * *
According to FIG. 9, it was reported that plasminogen inhibits IL-6 mRNA expression (Bleo+Plasminogen). The effect of pirfenidone on IL-6 expression (Bleo+Pirfenidone) was not significantly different from IL-6 levels in naive bleomycin-induced mice (Bleo). However, FIG. 9 demonstrated that the combination of plasminogen and pirfenidone (Bleo+Plasminogen+Pirfenidone) had an additive anti-fibrotic effect, as shown by a significant increase inhibition of IL-6 expression. IL-6 levels in bleomycin-induced mice treated with the combination of plasminogen and pirfenidone (Bleo+Plasminogen+Pirfenidone) were reduced to levels comparable to those of normal mice (Control).
* * *
特定のセクションを参照して位置付けを補助するために見出しを本明細書に含んでいるが、これらの見出しは、本明細書に記載されている概念の範囲を限定することを意図したものではなく、これらの概念は、明細書全体を通して他のセクションに適用可能であり得る。したがって、本発明は、本明細書に示される実施形態に限定される意図ではなく、本明細書に開示される原理及び新規の特徴と一致する最も広い範囲が与えられるべきである。 Although headings are included herein to assist with positioning with reference to particular sections, these headings are not intended to limit the scope of the concepts described herein. , These concepts may be applicable to other sections throughout the specification. Therefore, the present invention is not intended to be limited to the embodiments set forth herein, but should be given the broadest scope consistent with the principles and novel features disclosed herein.
単数形「ある、1つの(a、an:不定冠詞)」、及び「この、その(the:定冠詞)」は、文脈がそうでないことを明確に示さない限り、対応する複数の言及を包含する。 The singular forms “a, an: indefinite article” and “this, the: definite article” include the corresponding plural references unless the context clearly dictates otherwise. ..
別段示さない限り、本明細書及び特許請求の範囲で使用される成分、反応条件、濃度、特性などの量を表す全ての数字は、「約」という用語によって全ての場合に修飾されると理解されるべきである。少なくとも、報告された有効数字のケタ数を考慮し、通常の四捨五入技術を適用して、各数値パラメーターを少なくとも解釈すべきである。したがって、反対に示されない限り、本明細書及び添付の特許請求の範囲に記載される数値パラメーターは、得ようとする特性に応じて変化し得る近似値である。広範囲の実施形態を示す数値範囲及びパラメーターは、近似値であるにもかかわらず、特定の実施例に示される数値は可能な限り正確に報告されている。ただし、数値には、実験、試験測定、統計分析などの変動に起因する特定の誤差が本質的に含まれている。 Unless otherwise indicated, all numbers used in the specification and claims to describe amounts of components, reaction conditions, concentrations, properties, etc. are understood to be modified in all cases by the term "about". It should be. At a minimum, the digit numbers reported should be taken into account and ordinary rounding techniques applied to at least interpret each numerical parameter. Therefore, unless indicated to the contrary, the numerical parameters set forth in this specification and the appended claims are approximations that may vary depending on the properties sought. Although the numerical ranges and parameters indicating the wide range of embodiments are approximations, the numerical values shown in the specific examples are reported as accurately as possible. However, numerical values inherently contain certain errors due to variations in experiments, test measurements, statistical analysis, and the like.
本明細書に記載される実施例及び実施形態は、例示のみを目的とするものであること、それを考慮した様々な修正または変更が当業者に示唆され、本発明及び添付の特許請求の範囲に含まれることが理解される。 It should be understood that the examples and embodiments described herein are for purposes of illustration only, and various modifications or alterations taking into account thereof will be suggested to those skilled in the art, the invention and the appended claims. It is understood to be included in.
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