JP2020517928A - 分析物測定システムおよび方法 - Google Patents

Abstract

バイオセンサで生理学的流体中の分析物の濃度を特定するためのシステムおよび方法が提示される。電流値は、バイオセンサの電極への電圧パルスの印加の間に測定される。測定される電流値の様々なサブセットと様々なスケーリング因子とを用いて、様々な中間分析物濃度が計算される。第１中間分析物濃度は、一連の分析物濃度にわたって第１レベルの精度を有する。第２中間分析物濃度は、低い範囲においてより高いレベルの精度を有する。第３中間分析物濃度は、高い範囲においてより高いレベルの精度を有する。分析物の濃度は、異なる中間分析物濃度の関数として特定される。第１中間分析物濃度が低い範囲、高い範囲またはその間にある場合に、第２中間分析物濃度、第３中間分析物濃度または平均がそれぞれ選択される。【選択図】図１

Description

本出願は、一般に測定システムの分野を対象とし、特に、グルコースなどの分析物の測定のためのシステムおよび関連する方法を対象とする。

患者および臨床医が多種多様な分析物および生理学的因子を測定および監視することを可能にする、低コストで正確で使い易い診断システムへの需要が存続する。一般的な健康状態に関係する分析物または血液に基づく生理学的特性の正確で安全で費用効果の高い測定を可能にするシステムは特に関心が高い。そのような分析物および血液特性の例には、グルコース、コレステロール、血中ケトン、ヘマトクリット、多数の心臓健康バイオマーカ、および血液凝固時間が含まれる。このような診断デバイスの多数の例が知られているが、このようなデバイスのコストおよび精度が、患者、保険会社および医療専門家にとって同じように重要な関心事であり続ける。

例として、血液分析物濃度の特定は通常、酵素ベースのテストストリップを介して血液サンプルを受け取り、酵素反応に基づいて血液分析物の値を計算するハンドヘルド電子メータなどの一時的測定デバイスによって行われる。一部の診断デバイスでは、サンプルの粘度／拡散の変動が測定の精度に影響しうるため、テストサンプルの粘度または種が拡散する速度が重要である。例えば、一般的な一時的電気化学的グルコーステストストリップの結果では、ヘマトクリットが反応種が分析物を通して拡散する能力に影響し、それにより測定される応答に影響する。拡散速度または粘度に関する情報は、この効果の補償を可能にするであろう。他の診断アッセイでは、目的の種がテストサンプルを通して拡散する速度は、あるタイプの免疫アッセイなどのように、ある試薬とテストサンプルとの間の重要な一体化の進行を示しうる。以上の全てのケースで、目的の種がテストサンプルを通して拡散する速度を簡単に、正確に、費用効果的に測定する能力は、粘度／拡散の指標を提供すると考えられ、したがって分析物の濃度を計算する際に重要でありうる。

本発明の特徴を理解することができるように、一部は添付の図面に示されるある実施形態を参照することにより、本発明の詳細な説明が得られる。しかし、開示された主題の範囲は他の実施形態も包含するため、図面は本発明のある実施形態を示すにすぎず、したがってその範囲を限定するものと見なされてはならないことに留意されたい。図面は必ずしも縮尺通りではなく、本発明のある実施形態の特徴を示すことに一般的に重点が置かれる。図面では、様々な図を通して同様の部分を示すために同様の数字が使用される。

本明細書に説明された態様による、分析物濃度測定を行うためのテストストリップの分解図を示す。 本明細書に説明された態様による、テストメータの概略図を示す。 本明細書に説明された態様による、電極での酸化還元反応（上）および電極への拡散による物質輸送（下）を示す。 本明細書に説明された態様による、対流を伴うおよび伴わない電流減衰を示す。 本明細書に説明された態様による、電極で生じる酸化還元種の還元（左）および酸化（右）をそれぞれの電流減衰曲線とともに示した概略図を示す。 本明細書に説明された態様による、印加されたパルス電位シーケンス（点線）に応答して得られる電流出力（実線）の概略図を示す。 本明細書に説明された態様による、図５のテストストリップに印加されうる電圧パルス波形、および図６のテストメータによって測定されうる電流応答を示す。 本明細書に説明された態様による、図７の電圧パルス波形の印加時に図５のテストストリップの電極の１つで測定される電流値を示す。 本明細書に説明された態様による、図８Ａの測定される電流値のサブセットを示す。 本明細書に説明された態様による、図８Ａの測定される電流値のサブセットを示す。 本明細書に説明された態様による、図８Ａの測定される電流値のサブセットを示す。 本明細書に説明された態様による、図８Ａの測定される電流値のサブセットを示す。 本明細書に説明された態様による、生理学的流体中の分析物の濃度を特定する方法を示す。 本明細書に説明された態様による、生理学的流体中の分析物の濃度を特定する方法を示す。 本明細書に説明された態様による、生理学的流体中の分析物の濃度を特定する方法を示す。

以下の詳細な説明は、図面を参照して読まれるべきであり、図面では異なる図面の同様の要素には同じ番号が付される。図面は必ずしも縮尺通りではなく、選択された実施形態を示し、本発明の範囲を限定することを意図しない。詳細な説明は、本発明の原理を限定ではなく例として示す。本説明は、当業者が本発明を作製および使用することを明らかに可能にし、本発明を実施する最良の形態であると現在考えられるものを含めて、本発明のいくつかの実施形態、適応例、変形例、代替例および用途を説明する。

本明細書で使用されるところの、任意の数値または範囲についての「約」または「およそ」という用語は、構成要素の一部または集合が本明細書に記載のその意図された目的のために機能することを可能にする適切な寸法公差を示す。加えて、本発明の技術のヒト患者における使用は好ましい実施形態を表すものの、本明細書で使用されるところの「患者」、「宿主」、「ユーザ」および「対象」という用語は、任意のヒトまたは動物の対象を指し、システムまたは方法をヒトへの使用に限定することを意図しない。

本開示は、部分的には、より正確な分析物濃度測定値を提供するために複数の中間分析物濃度計算を選択および使用できる専門システムを用いた分析物測定システムに関する。特に、電流応答を測定するためにマルチパルス波形がテストストリップなどのバイオセンサに適用されうる。測定された電流値は、うちいくつかはある分析物濃度範囲内で、あるヘマトクリットレベルでなど、ある状況下でより正確である複数の異なるやり方で（例えば複数の異なる式を用いて）分析物濃度を計算するために使用されうる。本明細書に開示されるシステムおよび方法は、分析物濃度の結果がより正確になるように複数の異なる計算を組み合わせることを可能にするのが有利である。

説明のため、多数の患者を含む多数の臨床試験を実施し、バイオセンサ（例えばテストストリップ）でとられた分析物測定の結果を実験機器でとられた分析物測定値と比較した後、測定の精度を明らかに改善する新たな方法が発見されている。以下で説明されるように、臨床試験および研究室試験を用いて係数およびスケーリング因子のある表が導出されており、精度が高められた分析物濃度測定を行うためにこれらを専門システムと組み合わせて用いうる。

一般的に言うと、本明細書には、一実施形態において、少なくとも２つの電極を有するバイオセンサで生理学的流体中の分析物の濃度を特定する方法が提供される。少なくとも３つの電圧パルスが２つの電極に印加される。少なくとも３つの電圧パルスは、反対の極性の少なくとも２つのパルスを含む。３つの電圧パルスのそれぞれの間に２つの電極の１つで電流値が測定される。測定される電流値の第１サブセットと第１スケーリング因子とを用いた第１中間分析物濃度、測定される電流値の第２サブセットと第２スケーリング因子とを用いた第２中間分析物濃度、および測定される電流値の第３サブセットと第３スケーリング因子とを用いた第３中間分析物濃度を含む、分析物の中間分析物濃度が計算される。

第１サブセットおよび第１スケーリング因子は、低い範囲から高い範囲に及ぶ一連の分析物濃度にわたって第１レベルの精度をもつ計算された第１中間分析物濃度を提供するように選択される。第２サブセットおよび第２スケーリング因子は、低い範囲の分析物濃度において第１レベルの精度よりも高い第２レベルの精度をもつ計算された第２中間分析物濃度を提供するように選択される。第３サブセットおよび第３スケーリング因子は、高い範囲の分析物濃度において第１レベルの精度よりも高い第３レベルの精度をもつ計算された第３中間分析物濃度を提供するように選択される。

分析物の濃度は、第１、第２および第３中間分析物濃度の関数として特定される。第２中間分析物濃度は、第１中間分析物濃度が低い範囲にあることに応答して選択される。第３中間分析物濃度は、第１中間分析物濃度が高い範囲にあることに応答して選択される。第１中間分析物濃度が低い範囲と高い範囲との間にあることに応答して、第２および第３中間分析物濃度の平均（または加重平均）が選択される。

別の態様では、少なくとも２つの電極を有するバイオセンサで生理学的流体中の分析物の濃度を特定する方法が提示される。少なくとも３つの電圧パルスが２つの電極に印加される。少なくとも３つの電圧パルスは、反対の極性の少なくとも２つのパルスを含む。３つの電圧パルスのそれぞれの間に２つの電極の１つで電流値が測定される。測定される電流値の第１サブセットと第１スケーリング因子とを用いた第１中間分析物濃度、測定される電流値の第２サブセットと第２スケーリング因子とを用いた第２中間分析物濃度、測定される電流値の第３サブセットと第３スケーリング因子とを用いた第３中間分析物濃度、および第３電圧パルスの間に測定される電流値の少なくとも１つを用い、スケーリング因子を用いない分析物の第４中間分析物濃度を含む、分析物の中間分析物濃度が計算される。

第１サブセットおよび第１スケーリング因子は、低い範囲から高い範囲に及ぶ一連の分析物濃度にわたって第１レベルの精度をもつ計算された第１中間分析物濃度を提供するように選択される。第２サブセットおよび第２スケーリング因子は、低い範囲の分析物濃度において第１レベルの精度よりも高い第２レベルの精度をもつ計算された第２中間分析物濃度を提供するように選択される。第３サブセットおよび第３スケーリング因子は、高い範囲の分析物濃度において第１レベルの精度よりも高い第３レベルの精度をもつ計算された第３中間分析物濃度を提供するように選択される。

第１、第２および第３中間分析物濃度の関数として分析物の濃度が特定される。第１中間分析物濃度は、生理学的流体の温度が所定の温度範囲外にあることに応答して選択される。第２中間分析物濃度は、第１中間分析物濃度が低い範囲にあることに応答して選択される。第３中間分析物濃度は、第１中間分析物濃度が高い範囲にあることに応答して選択される。第１中間分析物濃度が低い範囲と高い範囲との間にあることに応答して、第２および第３中間分析物濃度の平均（または加重平均）が選択される。特定された分析物濃度と第４中間分析物濃度との間で相対的バイアス値が計算される。相対的バイアス値が所定の量よりも大きいことに応答して、エラーが報告される。

さらなる態様では、生理学的流体中の分析物の濃度を特定するためのシステムが提示される。このシステムは、様々なステップを行うためのバイオセンサおよびメータを含む。バイオセンサは、少なくとも２つの電極を有する。少なくとも３つの電圧パルスが２つの電極に印加され、電流値を測定する。少なくとも３つの電圧パルスは、反対の極性の少なくとも２つのパルスを含む。電流値は、３つの電圧パルスのそれぞれの間に２つの電極の１つで測定される。

測定される電流値の第１サブセットと第１スケーリング因子とを用いた第１中間分析物濃度、測定される電流値の第２サブセットと第２スケーリング因子とを用いた第２中間分析物濃度、および測定される電流値の第３サブセットと第３スケーリング因子とを用いた第３中間分析物濃度を含む、分析物の中間分析物濃度が計算される。

第１サブセットおよび第１スケーリング因子は、低い範囲から高い範囲に及ぶ一連の分析物濃度にわたって第１レベルの精度をもつ計算された第１中間分析物濃度を提供するように選択される。第２サブセットおよび第２スケーリング因子は、低い範囲の分析物濃度において第１レベルの精度よりも高い第２レベルの精度をもつ計算された第２中間分析物濃度を提供するように選択される。第３サブセットおよび第３スケーリング因子は、高い範囲の分析物濃度において第１レベルの精度よりも高い第３レベルの精度をもつ計算された第３中間分析物濃度を提供するように選択される。

分析物の濃度は、第１、第２および第３中間分析物濃度の関数として特定される。第２中間分析物濃度は、第１中間分析物濃度が低い範囲にあることに応答して選択される。第３中間分析物濃度は、第１中間分析物濃度が高い範囲にあることに応答して選択される。第１中間分析物濃度が低い範囲と高い範囲との間にあることに応答して、第２および第３中間分析物濃度の平均（または加重平均）が選択される。

上述の実施形態は、例であることを意図するにすぎない。以下の議論から、他の実施形態が開示された主題の範囲内であることは容易に明らかであろう。

次に、特定の実施例を説明する。最初に、図１〜図６に関して、バイオセンサ、テストメータ、および電流測定技術を説明する。

図１は、分析物濃度測定を行うためのテストストリップ３０の分解図を示す。テストストリップ３０は、作用電極および対向／参照電極である少なくとも一対の電極３８および４０を有する支持絶縁層３６を有する。試薬層（図示せず）が、支持絶縁層の全部または一部をカバーする。スペーサ３４が、支持層３６と（サンプルを輸送するための）キャリア基板３２との間に挟まれ、電極の周りに延び、サンプルが拡散しうるサンプルチャンバ（図示せず）を形成する。

電極は、炭素、金、白金またはパラジウムなどの低電気抵抗を有する材料で作製され得、効率的な電気化学が生じることを可能にする。作用電極の材料は、対向／参照電極の材料と異なりうる。例えば、作用電極の材料は、対向／参照電極の材料の電気化学的活性を超えない電気化学的活性を有しなければならない。例えば、作用電極は炭素で作製され得、銀または塩化銀の参照／対向電極が使用されてもよい。

２つの電極３８および４０は、同じサイズでも異なるサイズでもよい。拡散が放射拡散および平面拡散によって規定される程度を設計によって調整することが有益でありうる。これは、平面拡散を促進する高い表面対エッジ比または放射拡散を促進する高いエッジ対表面比で電極を設計することにより達成されうる。別の選択肢は、放射拡散を制限または阻止するために、電極を凹所に置くかまたは壁で境界することであろう。作用電極および対向／参照電極は、同じ試薬でコーティングされうる。これらの試薬は、可逆的酸化および還元を受けることができる電気化学的に活性な種を含まねばならない。例示的な種は、ヘキサシアノ鉄ＩＩＩ酸カリウム、ヘキサシアノ鉄ＩＩ酸カリウム、フェロセンおよびフェロセン誘導体、オスミウムベースのメディエータ、ゲンチジン酸およびそれらの官能化誘導体を含むがこれらに限定されない。試薬層は、チャンバ内の電気化学を支持するためのイオン性塩も含みうる。

テストストリップは、異なる電圧変調パターンが同時に印加されることを可能にするかまたはいくつかの診断テストが同時に実施されることを可能にする複数の測定電極を含みうる。例えばストリップは、１つ以上の作用電極、対向電極および参照電極を含みうる。対向電極および参照電極は同じ電極でもよい。電極は、任意にサンプルチャンバ内に囲まれてもよく、このようなチャンバは、血液または他の目的の流体のサンプルを吸引するのに適した少なくとも１つの開口を有する。サンプルチャンバの充填は、毛細管力、ウィッキング力、負の駆動力、電気湿潤力または電気浸透力によって支援されうる。電極の上または周りに配置される試薬は、テストサンプルへの目的の電気化学的活性種の急速な溶解を促進する薬剤に加えて、ある非活性膜形成薬剤を含みうる。

試薬層（単数または複数）は、電極の１つ以上をオーバーコートしうる。この場合、バルクサンプル溶液を調べる前に層のほぼ完全な溶解が必要である。そうしないと、層自体が拡散に関係する係数を定義する際に影響すると考えられる。試薬層は、測定時間にわたって部分的に可溶性であってもよい。この場合、溶解速度が制御手段を提供しうる。

次に図２を参照すると、テストストリップ３０は、テストストリップ３０の挿入のためのテストストリップポート５８と、ストリップ上に存在する作用電極および対向電極に電圧を印加するように構成された電圧制御ユニット５４と、作用電極で生成される電流を測定する手段（図示せず）と、作用電極で生成される電流を分析するためのプロセッサ５６と、読み出しディスプレイとを有する電子メータ５０を用いて制御される。

電子メータ５０は、ストリップの挿入時に物理パラメータ（抵抗、キャパシタンス、電流など）が閾値に達したことの検出を介してサンプルが適所にあることを特定する。メータ５０は、目的の種が同じ電極表面で繰り返し酸化および還元されうるように２つの電極間に電位差を印加し変調することができる電圧制御ユニット５４を有しうる。パルス電位波形は、以下に記載するように定義され、メータによって予め定められうる。テストストリップ３０が複数の電極対３８および４０を備えるときには、制御ユニット５４は、各対を別々に制御するように構成されうる。この場合、各対３８、４０は、異なるパルスレートおよび／または異なる電圧振幅で変調されうる。電流を測定するための手段は、０．２Ｈｚ以上の周波数で電流をサンプリングするように構成される。電流は、定義された時点またはピーク値で測定されうる。プロセッサは、電流の変化速度を特定しうる。メータは、以下に記載される方法を行うように構成される。これは、ソフトウェアおよび／またはハードウェアの制御下でなされうる。

図３は、サンプル中に存在する酸化還元種の、電極３００の表面３０２で生じる酸化および還元のメカニズムを示す。酸化還元種は、酸化状態（すなわち電子の損失）の酸化種Ｏまたは還元状態（すなわち電子の取得）の還元種Ｒとして表される。バルク溶液から電極３００の表面３０２への酸化還元種の輸送は、３つの主要なメカニズム、すなわち拡散、泳動および対流を介して起こりうる。サンプルに濃度勾配が存在する場合、分子は、拡散経路３０４に沿って、高濃度のエリアから低濃度のエリアに拡散を通じて移動しうる。サンプルに電界が印加された場合、荷電種が電界の影響下で泳動する。加えて、サンプル中の撹拌および／または自然の熱運動は、対流を介した種の輸送をトリガする。

酸化または還元反応を駆動するために、様々なタイプの電位が電極３００に印加されうる。酸化還元反応が物質輸送によって制限されるようになる電位がピーク電位である。電極３００に印加される電位が絶対ピーク酸化または還元電位よりも大きい場合、その電位はオーバーポテンシャルと表される。オーバーポテンシャルは、電極３００での酸化還元反応が物質輸送によって制限されるようになる電位以上の振幅の電位である。オーバーポテンシャルでは、測定される分析物の理論濃度は電極表面３０２で実質的にゼロであり、電流は拡散律速（diffusion limited）である。アンダーポテンシャルは、電極３００での酸化還元反応が物質輸送によって制限されるようになる電位よりも小さい振幅の電位である。電極３００に印加されるアンダーポテンシャルは、絶対ピーク酸化または還元電位よりも低い（電流が拡散律速であるだけではない電位）。

図４は、図３の一対の電極３００から得られる予想電流出力のプロットを示す。最初に、時間値４０１の前には電位は印加されず、その結果フラットライン電位４１１が生じる。時間値４０１でのオーバーポテンシャルの印加時に電流が急激に上昇して減衰し、対流を伴う対流プロファイル４１２または対流を伴わない対流なしプロファイル４１３となる。減衰速度は、最初は非常に速く、より長時間で減速して、拡散により特徴付けられる「定常状態」の電流に達する。電流減衰のプロファイル、例えば対流プロファイル４１２または対流なしプロファイル４１３は、物質輸送が拡散のみによって駆動されるコットレル式によって表されうる。対流が存在する場合、減衰は酸化還元種の物質輸送速度の増加によって制限される。コットレル式は、

により与えられ、式中、
ｉはアンペア単位の電流であり、
ｎは、分析物の１つの分子を還元または酸化する電子の数であり、
Ｆはファラデー定数であり、

はｍｏｌ／ｃｍ^３単位の還元可能な分析物の初期濃度であり、
Ｄ_ｊはｃｍ^２／ｓ単位の種の拡散係数であり、
ｔは秒単位の時間である。

図５は、電極３００の表面３０２での酸化種Ｏの還元５０１、および電極３００の表面３０２での還元種Ｒの酸化５０２を示す。電極３００への種の物質輸送の速度を特定するために酸化還元種の連続的な酸化および還元が用いられる。物質輸送が拡散により支配される場合には、酸化還元種の拡散関連因子（ＤＲＦ；ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ‐ｒｅｌａｔｅｄ ｆａｃｔｏｒ）が特定されうる。酸化還元種の濃度は溶液全体で均一である必要はなく、特定はある程度の対流を許容しうる。

定性的に言えば、アンダーポテンシャルの印加時の還元５０１の間には、電流応答は、ピーク負電流とそれに続く電流減衰を示したグラフ５１１に示される通りである。加えて、オーバーポテンシャル（over-voltage）の印加時の酸化５０２の間には、電流応答は、ピーク正電流とそれに続く電流減衰を示したグラフ５１２に示される通りである。これらの電流曲線は、上述のようにコットレル式によって予測される。

図６は、入力電位Ｅ（点線）対出力電流Ｉ（実線）の一般化された表現である。電位は、酸化および還元のためにオーバーポテンシャル６０２とアンダーポテンシャル６０１との間でパルス化される。初期期間６１１の間には、酸化還元種（分析物の濃度を測定するためのメディエータとして使用されるときには媒介種と称される）をほぼ一様な（すなわちほぼ酸化またはほぼ還元された）状態に変換するためにコンディショニング電位が印加されうる。そのような例では、初期期間６１１の間に印加される電位の極性は、媒介種を還元状態に変換するように構成されうる。期間６１２、６１３および６１４のそれぞれにおいては、電流は最初に主にキャパシタンスによって支配される。その後、電流の容量性要素が大きく減少し、電流減衰は、電極付近の媒介種の酸化すなわち期間６１２および６１４の間の酸化、または還元すなわち期間６１３の間の還元を表す。期間６１２〜６１４のそれぞれの最後に、すなわち電流曲線が平坦になり始めたときには、電流は媒介種のバルク溶液を通した電極への拡散により定義される。したがって、期間６１２〜６１４のそれぞれにおけるより後の時点は、媒介種がより大きな距離から電極に拡散することを表す。

図７は、図１のテストストリップ３０に印加されうる電圧パルス波形（矩形ステップ波形）を示し、図２のテストメータ５０によって測定されうるサンプル電流応答も示す。図７の電圧パルスは、表１に記載されるように指定される。

説明のため、および分析物濃度を測定するときには、同じ電圧パルスが印加され、それぞれのそのような測定の間に異なる電流応答が測定される。図７に示される電流応答は、理解を容易にするために提供される測定例を示す。加えて、正電圧は上述のオーバーポテンシャルである。この例は、説明のみを目的として使用され、異なる持続時間、電圧などの多数の他のマルチパルス波形が選択されてもよいことに注意されたい。

図７の例示的な波形を引き続き用い、図８Ａは、図７の電圧パルス波形の印加時に図５のテストストリップ３０の電極３００の１つで測定される電流値データ点８００を示す。図８Ａの例では、データ点８００を得るために合計１８の電流値が測定されている。

中間分析物濃度Ｇを計算するための式は以下のように表される。

式中、
Ｇは中間分析物濃度であり、
Ｎは測定される電流値のサブセットの数であり、
ｉ＝１〜Ｎのｘ_ｉは、例えばそのｉ番目の時間的期間での測定される電流値のサブセットであり、
ｉ＝１〜Ｎおよびｊ＝１〜Ｎのａ_ｉｊは、所定の係数であり、
Ｓはスケーリング因子であり、
ｃは定数である。

他の例では、Ｇを計算するために、例えば

などの項を含む変数ｘ_ｉのより一般的な多項式が使用されてもよく、式中、ｎおよびｍは０〜３に及び（すなわち一般的な三次式）、ｂ_{ｉ，ｊ，ｎ，ｍ}は係数である。

図８Ｂ〜図８Ｄの例では、スケーリング因子は、表２に示されるように、サブセットｘ_ｉより選択される２つの特定の電流値の比として選択されうる。この例におけるスケーリング因子の特定の値の選択は、例示にすぎず限定ではない。他の例では、スケーリング因子のために異なる分子、分母、または両方が選ばれてもよく、分子および／または分母は複数の点値の平均または加重平均であってもよい。

図８Ｂは、測定される電流値の第１サブセット８００Ｂを示し、図８Ａのデータ点８００のうち１４が選択されている。図８Ａの例にしたがい、第１中間分析物濃度を計算するために以下の式が用いられうる。

式中、
Ｇ_１は第１中間分析物濃度であり、
ｉ＝１〜１４のｘ_ｉは、例えばそのｉ番目の時間的期間での測定される電流値のサブセットであり、
ｉ＝１〜１４およびｊ＝１〜１４の

は、所定の係数であり、
Ｓ_１はスケーリング因子であり、
ｃ_１は定数である。

この計算のための定数および係数は表３に示され、表の各行は係数によって乗算される項（または定数である切片項）を表し、Ｇ_１を計算するために行が加算される。

定数および係数は、Ｇ_１が分析物濃度レベルにわたる広範囲の適用可能性を有する一般的な分析物濃度を提供するように選ばれうる。

図８Ｃは、測定される電流値の第２サブセット８００Ｃを示し、図８Ａのデータ点８００のうち１２が選択されている。図８Ａの例にしたがい、第２中間分析物濃度に以下の式が用いられうる。

式中、
Ｇ_２は第２中間分析物濃度であり、
ｉ＝１〜１２のｘ_ｉは、例えばそのｉ番目の時間的期間での測定される電流値のサブセットであり、
ｉ＝１〜１２およびｊ＝１〜１２の

は、所定の係数であり、
Ｓ_２はスケーリング因子であり、
ｃ_２は定数である。

この計算のための定数および係数は表４に示され、表の各行は係数によって乗算される項（または定数である切片項）を表し、Ｇ_２を計算するために行が加算される。

定数および係数は、Ｇ_２が低グルコースレベルでより正確な分析物濃度を提供するように選ばれうる。

図８Ｄは、測定される電流値の第３サブセット８００Ｄを示し、図８Ａのデータ点８００のうち１５が選択されている。図８Ａの例にしたがい、第３中間分析物濃度に以下の式が用いられうる。

式中、
Ｇ_３は第３中間分析物濃度であり、
ｉ＝１〜１５のｘ_ｉは、例えばそのｉ番目の時間的期間での測定される電流値のサブセットであり、
ｉ＝１〜１５およびｊ＝１〜１５の

は、所定の係数であり、
Ｓ_３はスケーリング因子であり、
ｃ_３は定数である。

この計算のための定数および係数は表５に示され、表の各行は係数によって乗算される項（または定数である切片項）を表し、Ｇ_３を計算するために行が加算される。

図８Ｅは、測定される電流値の第４サブセット８００Ｅを示し、図８Ａのデータ点８００のうち１つのみが選択されている。この例では、スケーリング因子を用いずにテストシーケンスの最後の１つの測定される電流値のみが用いられ、これにより以下で図９Ｃに関して記載されるバイアス値の計算とあわせて全体的チェックが提供されうる。

一例では、以下のように、第４中間分析物濃度Ｇ_４を計算するために、１つの測定される電流値の単純な多項式が用いられうる。
Ｇ_４＝ａ＋ｂｘ＋ｃｘ^２＋ｄｘ^３、式中ａ＝−１６、ｂ＝６３、ｃ＝１．８、およびｄ＝０．００３である。

図９Ａは、生理学的流体中の分析物の濃度を特定する方法９００を示す。例えば、方法９００は、図２のテストメータ５０で図１のテストストリップ３０を用いて行われる。

一実施形態では、方法９００はブロック９１０で、図１に関して記載された電極３８、４０を含みうる２つの電極に少なくとも３つの電圧パルスを印加する。一例では、少なくとも３つの電圧パルスは、図７に示された電圧パルスのような、反対の極性の少なくとも２つのパルスを含みうる。次に、方法９００はブロック９２０で、３つの電圧パルスのそれぞれの間に２つの電極の１つで電流値を測定する。例えば、測定は作用電極で行われうる。各パルスの間に多数の電流測定がなされうる。一例では、各パルスが６つの領域に分割されてもよく、特定の領域の電流応答を表すために各領域でとられた全ての電圧測定値が平均されうる。

図９Ａをさらに参照すると、方法９００はブロック９３０で、分析物の中間分析物濃度を計算する。例えば、任意に多数のスケーリング因子を使用して、多数の中間分析物濃度が計算されうる。計算は以下の形式の式を用いうる。

式中、
Ｇは計算される中間分析物濃度であり、
Ｎは測定される電流値のサブセットの数であり、
ｉ＝１〜Ｎのｘ_ｉは、測定される電流値のサブセットであり、
ａ_ｉｊは所定の係数の行列であり、
ｃは定数である。

４つの中間分析物濃度の計算の詳細は、上述の図８Ａ〜図８Ｅに関して説明される。例えば、方法９００はブロック９４０で、測定される電流値の様々なサブセットおよび様々なスケーリング因子を特定する。様々な中間濃度は、様々な範囲の分析物濃度において様々な精度を有する。したがって、方法９００はブロック９５０で、合成分析物濃度を特定するためにこれらの様々な中間濃度を利用する。次に、方法９００はブロック９６０で、バイアス因子を計算し、エラーをチェックおよび／または報告しうる。あるいは、方法９００はブロック９７０で、分析物濃度を患者に告知または報告しうる。

次に図９Ｂを参照すると、合成分析物濃度を特定する方法９００のブロック９５０のさらなる詳細が提供される。最初に、方法９００はブロック９５１で、生理学的流体の温度が特定のアルゴリズム的特定が適用可能である所定の温度範囲内にあるか否かを特定する。一例では、温度範囲は１７℃〜２８℃の間でありうる。別の例では、温度範囲は２２℃〜２５℃の間でありうる。流体の温度が所定の範囲内にない場合、第１中間分析物濃度を計算するために第１サブセットおよび第１スケーリング因子が選択される。例えば、方法９００はブロック９５２に進み得、図８Ｂに関して上述したように、第１中間分析物濃度がＧ_１として計算されうる。このような場合、Ｇ_１は、低い範囲から高い範囲に及ぶ一連の分析物濃度にわたって第１合理的レベルの精度を有する。言い換えれば、Ｇ_１は広範囲にわたるグルコース濃度レベルに対して不変であり、そのためグルコース濃度の良好な「大まかな推定」を提供しうる。例えば、Ｇ_１は一般に５０ｍｇ／ｄＬ未満から２００ｍｇ／ｄＬをはるかに上回るまで適用可能でありうる。

流体の温度が所定の範囲内にある場合、方法９００はブロック９５４、９５６、９５８で、Ｇ_１計算の結果に応じて異なる計算を選択するようにプログラムされうる。例えば、方法９００はブロック９５４で、Ｇ_１が低いグルコース範囲を示す場合には、Ｇ_２計算が８０ｍｇ／ｄＬよりも低い範囲などの低いグルコース範囲でより正確でありうるため、図８Ｃに関して上述したＧ_２を選択しうる。同様に、方法９００はブロック９５６で、Ｇ_１が高いグルコース範囲を示す場合には、Ｇ_３計算が１００ｍｇ／ｄＬを超える範囲などの高いグルコース範囲でより正確でありうるため、代わりに図８Ｄに関して上述したＧ_３を選択しうる。そして、Ｇ_１が８０〜１００ｍｇ／ｄＬの間などの高い範囲と低い範囲との間の中程度のグルコース範囲を示す場合には、方法９００はブロック９５８で、代わりに算術平均すなわち１／２（Ｇ_２＋Ｇ_３）を選択しうる。別の例では、Ｇ_２およびＧ_３の（重み付け係数を用いる）加重平均、または幾何平均などの他の平均が選ばれてもよい。

図９Ｃで続けると、方法９００はブロック９６０で、方法９００のブロック９５０によって特定された濃度のエラーチェックとして第４中間グルコース濃度を計算しうる。一例では、エラーチェックを行うために図８Ｅに関して上述したようなＧ_４が選ばれてもよく、これは絶対的バイアスまたは相対的バイアスとして計算されうる。

最初に、方法９００はブロック９６２で、例えば第１中間分析物濃度Ｇ_１を用いて特定を行うことにより、分析物濃度レベルが所定の閾値を下回るか否かを特定する。分析物濃度レベルが所定の閾値を下回らない場合、方法９００はブロック９６４で、Ｇ_１とＧ_４との間の絶対的バイアスが所定の閾値を下回るか否かをチェックする。例えば、絶対的バイアスについての所定の閾値は、２５ｍｇ／ｄＬ、３５ｍｇ／ｄＬ、または１０〜５０ｍｇ／ｄＬの間の他の値でありうる。分析物濃度が所定の閾値を下回る場合、方法９００はブロック９６６で、Ｇ_１とＧ_４との間の相対的バイアスが所定の閾値を下回るか否かをチェックする。例えば、相対的バイアスについての所定の閾値は、４０％、３５％、または１０〜５０％の間の他の値でありうる。いずれの場合にも、バイアスが所定の閾値を下回らない場合、方法９００はブロック９６８でエラーを報告する。あるいは、バイアスが所定の閾値を下回る場合、方法９００はブロック９７０で、ブロック９５０で行われた計算の結果を報告または告知しうる。

本発明は特定の変形例および例示的図面に関して説明されているが、通常の技術を有する当業者は、本発明が説明された変形例または図面に限定されないことを認識するであろう。加えて、上述の方法およびステップがあるイベントがある順序で生じることを示す場合には、通常の技術を有する当業者は、あるステップの順序付けは変更されうること、およびそのような変更が本発明の変形例によるものであることを認識するであろう。加えて、ステップのあるものは、上述のように順番に行われるだけでなく、可能な場合には並行したプロセスで同時に行われうる。したがって、本開示の精神の範囲内にあるかまたはクレームに見出される本発明と等価である本発明の変形例が存在する範囲において、本特許はそれらの変形例も網羅することが意図される。

クレームが複数の要素に関して「の少なくとも１つ」という語句を引用する範囲において、これは列挙された要素のうちの少なくとも１つ以上を意味することを意図し、各要素のうちの少なくとも１つに限定されない。例えば、「要素Ａ、要素Ｂ、および要素Ｃの少なくとも１つ」は、要素Ａのみ、もしくは要素Ｂのみ、もしくは要素Ｃのみ、またはそれらの任意の組み合わせを指すことを意図する。「要素Ａ、要素Ｂ、および要素Ｃの少なくとも１つ」は、要素Ａの少なくとも１つ、要素Ｂの少なくとも１つ、および要素Ｃの少なくとも１つに限定されることを意図しない。

本明細書は、最良の形態を含めて本発明を開示するために、また、任意の当業者が任意のデバイスまたはシステムの作製ならびに使用および任意の取り入れられた方法の実践を含めて本発明を実施できるようにするために例を用いる。本発明の特許性のある範囲は、クレームによって定められ、当業者が思いつく他の例を含みうる。そのような他の例は、クレームの文言と異ならない構造要素を有する場合、またはクレームの文言と実質に異ならない等価な構造要素を含む場合には、クレームの範囲内であることが意図される。

本明細書で使用される専門用語は、特定の実施形態を説明することを目的としたものにすぎず、限定を意図したものではない。本明細書で使用されるところの単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」は、文脈により別段の明示がない限り、複数形も含むことを意図する。「備える（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」（ならびに「ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ」および「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」のような備える（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）の任意の形）、「有する（ｈａｖｅ）」（ならびに「ｈａｓ」および「ｈａｖｉｎｇ」のような有する（ｈａｖｅ）の任意の形）、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」（ならびに「ｉｎｃｌｕｄｅｓ」および「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ」のような含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）の任意の形）、および「含有する（ｃｏｎｔａｉｎ）」（ならびに「ｃｏｎｔａｉｎｓ」および「ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ」のような含有する（ｃｏｎｔａｉｎ）の任意の形）という用語は、オープンエンドの接続動詞であるものとさらに理解される。その結果、１つ以上のステップまたは要素を「備える」、「有する」、「含む」または「含有する」方法またはデバイスは、それらの１つ以上のステップまたは要素を持つが、それらの１つ以上のステップまたは要素を持つことに限定されない。同様に、１つ以上の特徴を「備える」、「有する」、「含む」または「含有する」方法のステップまたはデバイスの要素は、それらの１つ以上の特徴を持つが、それらの１つ以上の特徴を持つことに限定されない。さらに、あるやり方で構成されるデバイスまたは構造体は、少なくともそのやり方で構成されるが、列挙されていないやり方で構成されてもよい。

以下のクレームの全てのミーンズプラスファンクション要素またはステッププラスファンクション要素の対応する構造体、材料、行為、および等価物は、存在する場合には、特に特許請求された他の特許請求された要素との組み合わせにおいて機能を行うための任意の構造体、材料、または行為を含むことを意図する。本明細書に記載された説明は、例示および説明の目的のために提示されているが、網羅的であることまたは開示された形態に限定されることを意図しない。本開示の範囲および精神から逸脱することなく、通常の技術を有する当業者に多くの修正例および変形例が明らかであろう。本明細書に記載の１つ以上の態様の原理および実際の応用例を最も良く説明し、通常の技術を有する他の当業者が企図された特定の応用例に適した様々な修正を伴う様々な実施形態について本明細書に記載された１つ以上の態様を理解できるように実施形態が選択および説明された。

Claims (20)

1. 少なくとも２つの電極を有するバイオセンサで生理学的流体中の分析物の濃度を特定する方法であって、
   少なくとも３つの電圧パルスを前記２つの電極に印加するステップであり、前記少なくとも３つの電圧パルスは、反対の極性の少なくとも２つのパルスを含む、ステップと、
   前記３つの電圧パルスのそれぞれの間に、前記２つの電極の１つ以上で電流値を測定するステップと、
   前記測定される電流値の第１サブセットと第１スケーリング因子とを用いた第１中間分析物濃度、前記測定される電流値の第２サブセットと第２スケーリング因子とを用いた第２中間分析物濃度、および前記測定される電流値の第３サブセットと第３スケーリング因子とを用いた第３中間分析物濃度を含む、前記分析物の中間分析物濃度を計算するステップであり、
   前記第１サブセットおよび前記第１スケーリング因子は、低い範囲から高い範囲に及ぶ一連の分析物濃度にわたって第１レベルの精度をもつ前記計算された第１中間分析物濃度を提供するように選択され、
   前記第２サブセットおよび前記第２スケーリング因子は、前記低い範囲の前記分析物濃度において前記第１レベルの精度よりも高い第２レベルの精度をもつ前記計算された第２中間分析物濃度を提供するように選択され、
   前記第３サブセットおよび前記第３スケーリング因子は、前記高い範囲の前記分析物濃度において前記第１レベルの精度よりも高い第３レベルの精度をもつ前記計算された第３中間分析物濃度を提供するように選択される、
   ステップと、
   前記分析物の前記濃度を、前記第１、第２および第３中間分析物濃度の関数として特定するステップであり、
   前記第１中間分析物濃度が前記低い範囲にあることに応答して前記第２中間分析物濃度を選択するステップと、
   前記第１中間分析物濃度が前記高い範囲にあることに応答して前記第３中間分析物濃度を選択するステップと、
   前記第１中間分析物濃度が前記低い範囲と前記高い範囲との間にあることに応答して、前記第２および第３中間分析物濃度の平均を選択するステップと、
   を含む、ステップと、
   を含む、方法。
2. 前記中間分析物濃度のそれぞれを計算するステップは、
   

   

   の形式の式を用いるステップを含み、式中、
   Ｇは計算される中間分析物濃度であり、
   Ｎは前記測定される電流値のサブセットの数であり、
   ｉ＝１〜Ｎのｘ_ｉは、前記測定される電流値の前記サブセットであり、
   ｉ＝１〜Ｎおよびｊ＝１〜Ｎのａ_ｉｊは、所定の係数であり、
   ｃは定数である、
   請求項１に記載の方法。
3. 前記特定するステップは、前記生理学的流体の温度が所定の温度範囲外にあることに応答して前記第１中間分析物濃度を選択するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
4. 前記所定の温度範囲は、１７℃〜２８℃の間を含む、請求項３に記載の方法。
5. 前記第３電圧パルスの間に測定される前記電流値の少なくとも１つを用いて、スケーリング因子を用いずに前記分析物の第４中間分析物濃度を計算するステップと、
   前記特定された分析物濃度と前記第４中間分析物濃度との間で相対的バイアス値を計算するステップと、
   前記相対的バイアス値が所定の量よりも大きいことに応答してエラーを報告するステップと、
   をさらに含む、請求項１に記載の方法。
6. 前記分析物はグルコースを含み、前記低い範囲は８０ｍｇ／ｄＬ未満を含み、前記高い範囲は１００ｍｇ／ｄＬ超を含む、請求項１に記載の方法。
7. 前記第３電圧パルスの間に測定される前記電流値の少なくとも１つを用いて、スケーリング因子を用いずに前記分析物の第４中間分析物濃度を計算するステップと、
   前記特定された分析物濃度と前記第４中間分析物濃度との間で絶対的バイアス値を計算するステップと、
   前記特定された分析物濃度が１００ｍｇ／ｄＬ未満であり、前記絶対的バイアス値が２５ｍｇ／ｄＬ以上であることに応答してエラーを報告するステップと、
   をさらに含む、請求項６に記載の方法。
8. 前記少なくとも３つの電圧パルスは、約２秒の持続時間を有する第１正電圧パルス、約１秒の持続時間を有する第２負電圧パルス、および約１．５秒の持続時間を有する第３正電圧パルスを含む、請求項１に記載の方法。
9. 前記少なくとも３つの電圧パルスは、約０．５秒の持続時間を有するゼロ電圧パルス遅延を含む、請求項８に記載の方法。
10. 前記少なくとも３つの電圧パルスは、前記分析物と前記バイオセンサの試薬との拡散律速反応を測定するように構成された第１正電圧パルス、および前記分析物と前記試薬との動力学的律速反応を測定するように構成された第２負電圧パルスを含む、請求項１に記載の方法。
11. 前記少なくとも２つの電極は、作用電極および対向電極を含む、請求項１に記載の方法。
12. 前記第２サブセットおよび前記第３サブセットのそれぞれは、前記少なくとも３つの電圧パルスのそれぞれの間に測定される前記電流値の１つ以上を含み、前記第２および第３サブセットは、前記電流値の異なるサブセットである、請求項１に記載の方法。
13. 前記第１、第２、および第３スケーリング因子は、異なるスケーリング因子である、請求項１に記載の方法。
14. 前記電流値の前記第１サブセットは、全ての前記電流値を含む、請求項１に記載の方法。
15. 少なくとも２つの電極を有するバイオセンサで生理学的流体中の分析物の濃度を特定する方法であって、
    少なくとも３つの電圧パルスを前記２つの電極に印加するステップであり、前記少なくとも３つの電圧パルスは、反対の極性の少なくとも２つのパルスを含む、ステップと、
    前記３つの電圧パルスのそれぞれの間に、前記２つの電極の１つ以上で電流値を測定するステップと、
    前記測定される電流値の第１サブセットと第１スケーリング因子とを用いた第１中間分析物濃度、前記測定される電流値の第２サブセットと第２スケーリング因子とを用いた第２中間分析物濃度、前記測定される電流値の第３サブセットと第３スケーリング因子とを用いた第３中間分析物濃度、および前記第３電圧パルスの間に測定される前記電流値の少なくとも１つを用い、スケーリング因子を用いない前記分析物の第４中間分析物濃度を含む、前記分析物の中間分析物濃度を計算するステップであり、
    前記第１サブセットおよび前記第１スケーリング因子は、低い範囲から高い範囲に及ぶ一連の分析物濃度にわたって第１レベルの精度をもつ前記計算された第１中間分析物濃度を提供するように選択され、
    前記第２サブセットおよび前記第２スケーリング因子は、前記低い範囲の前記分析物濃度において前記第１レベルの精度よりも高い第２レベルの精度をもつ前記計算された第２中間分析物濃度を提供するように選択され、
    前記第３サブセットおよび前記第３スケーリング因子は、前記高い範囲の前記分析物濃度において前記第１レベルの精度よりも高い第３レベルの精度をもつ前記計算された第３中間分析物濃度を提供するように選択される、
    ステップと、
    前記分析物の前記濃度を、前記第１、第２および第３中間分析物濃度の関数として特定するステップであり、
    前記生理学的流体の温度が所定の温度範囲外にあることに応答して前記第１中間分析物濃度を選択するステップと、
    前記第１中間分析物濃度が前記低い範囲にあることに応答して前記第２中間分析物濃度を選択するステップと、
    前記第１中間分析物濃度が前記高い範囲にあることに応答して前記第３中間分析物濃度を選択するステップと、
    前記第１中間分析物濃度が前記低い範囲と前記高い範囲との間にあることに応答して、前記第２および第３中間分析物濃度の平均を選択するステップと、
    を含む、ステップと、
    前記特定された分析物濃度と前記第４中間分析物濃度との間で相対的バイアス値を計算するステップと、
    前記相対的バイアス値が所定の量よりも大きいことに応答してエラーを報告するステップと、
    を含む、方法。
16. 前記中間分析物濃度のそれぞれを計算するステップは、
    

    

    の形式の式を用いるステップを含み、式中、
    Ｇは計算される中間分析物濃度であり、
    Ｎは測定される電流値のサブセットの数であり、
    ｉ＝１〜Ｎのｘ_ｉは、測定される電流値のサブセットであり、
    ａ_ｉｊは所定の係数の行列であり、
    ｃは定数である、
    請求項１５に記載の方法。
17. 前記所定の温度範囲は、１７℃〜２８℃の間を含む、請求項１５に記載の方法。
18. 前記少なくとも３つの電圧パルスは、約２秒の持続時間を有する第１正電圧パルス、約１秒の持続時間を有する第２負電圧パルス、および約１．５秒の持続時間を有する第３正電圧パルスを含む、請求項１５に記載の方法。
19. 生理学的流体中の分析物の濃度を特定するためのシステムであって、
    少なくとも２つの電極を有するバイオセンサと、
    メータと、
    を含み、
    前記メータは、
    反対の極性の少なくとも２つのパルスを含む少なくとも３つの電圧パルスを前記２つの電極に印加し、
    前記３つの電圧パルスのそれぞれの間に、前記２つの電極の１つ以上で電流値を測定し、
    前記測定される電流値の第１サブセットと第１スケーリング因子とを用いた第１中間分析物濃度、前記測定される電流値の第２サブセットと第２スケーリング因子とを用いた第２中間分析物濃度、および前記測定される電流値の第３サブセットと第３スケーリング因子とを用いた第３中間分析物濃度を含む、前記分析物の中間分析物濃度を計算し、ここで、
    前記第１サブセットおよび前記第１スケーリング因子は、低い範囲から高い範囲に及ぶ一連の分析物濃度にわたって第１レベルの精度をもつ前記計算された第１中間分析物濃度を提供するように選択され、
    前記第２サブセットおよび前記第２スケーリング因子は、前記低い範囲の前記分析物濃度において前記第１レベルの精度よりも高い第２レベルの精度をもつ前記計算された第２中間分析物濃度を提供するように選択され、
    前記第３サブセットおよび前記第３スケーリング因子は、前記高い範囲の前記分析物濃度において前記第１レベルの精度よりも高い第３レベルの精度をもつ前記計算された第３中間分析物濃度を提供するように選択され、および、
    前記第１中間分析物濃度が前記低い範囲にあることに応答して前記第２中間分析物濃度を選択することと、
    前記第１中間分析物濃度が前記高い範囲にあることに応答して前記第３中間分析物濃度を選択することと、
    前記第１中間分析物濃度が前記低い範囲と前記高い範囲との間にあることに応答して、前記第２および第３中間分析物濃度の平均を選択することと、
    によって、前記分析物の前記濃度を前記第１、第２および第３中間分析物濃度の関数として特定する、
    ように構成される、
    システム。
20. 前記メータは、
    

    

    の形式の式を用いて前記中間分析物濃度のそれぞれを計算するように構成され、式中、
    Ｇは計算される中間分析物濃度であり、
    Ｎは測定される電流値のサブセットの数であり、
    ｉ＝１〜Ｎのｘ_ｉは、測定される電流値のサブセットであり、
    ａ_ｉｊは所定の係数の行列であり、
    ｃは定数である、
    請求項１９に記載のシステム。
    
    

Images