JP2020506887A - Depot preparation - Google Patents

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和人 山田
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直樹 松本
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高明 岡部
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Abstract

有効医薬成分、高粘度液体担体材料、疎水性溶媒、および親水性溶媒を含む医薬組成物を開示する。組成物の製造方法および使用方法もまた開示する。組成物は、例えばデポー製剤としての使用に好適である。【選択図】図４Disclosed is a pharmaceutical composition comprising an active pharmaceutical ingredient, a high viscosity liquid carrier material, a hydrophobic solvent, and a hydrophilic solvent. Methods of making and using the compositions are also disclosed. The composition is suitable for use, for example, as a depot preparation. [Selection diagram] FIG.

Description

本開示は、眼科用医薬デポー製剤を含む医薬デポー製剤およびその使用に関する。   The present disclosure relates to pharmaceutical depot formulations, including ophthalmic pharmaceutical depot formulations, and uses thereof.

ブドウ膜炎、滲出型および萎縮型加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）、糖尿病網膜症（ＤＲ）、および角膜真菌症などのある種の眼科的状態は、長期の治療を必要とする。薬物治療は全身的に（例えば経口的に）行うことができる一方、そのような治療は全身を薬物に曝露し、治療を最も必要とする領域に治療を集中させることができない。眼科用デポー製剤は、患者の身体の薬物への全身曝露を減少させ、投与頻度を減少させながら、治療を必要とする領域に治療を集中させることが可能であるべきである。   Certain ophthalmic conditions, such as uveitis, wet and dry age-related macular degeneration (AMD), diabetic macular edema (DME), diabetic retinopathy (DR), and corneal mycosis, require long-term treatment. I need. While drug treatments can be administered systemically (eg, orally), such treatments expose the whole body to the drug and do not allow treatment to be focused on areas where treatment is most needed. Ophthalmic depot formulations should be able to reduce systemic exposure of the patient's body to the drug, reduce the frequency of administration, and focus treatment on the area in need of treatment.

しかし、眼科用デポー製剤は、他の埋込剤（ｉｍｐｌａｎｔ）およびデポー製剤よりも開発が困難である。眼科用デポーは、視力に影響を及ぼすのを最小限に抑え、好ましくは完全に避けなければならないが、眼は限られた空間を持ち、圧力および／または歪みに敏感であり得る。したがって、例えば、眼科用デポー製剤は、体液中であろうとまたは結膜下であろうと、物理的な大きさ、すなわち体積が制限されるべきである。しかし、デポー製剤は、（適用方法は、病院または臨床現場での注射によるなど、典型的には侵襲的かつ不便であるので）頻繁な再適用の必要性を避けるために十分な有効医薬成分（ＡＰＩ）を同時に含むべきである。   However, ophthalmic depot formulations are more difficult to develop than other implant and depot formulations. An ophthalmic depot should minimize visual impact and should preferably be avoided altogether, but the eye may have limited space and be sensitive to pressure and / or distortion. Thus, for example, ophthalmic depot formulations, whether in body fluids or subconjunctiva, should be limited in physical size, ie, volume. However, depot formulations do not provide enough active pharmaceutical ingredient (as the method of application is typically invasive and inconvenient, such as by injection at a hospital or clinical site) to avoid the need for frequent reapplications. API) at the same time.

体液中の（例えば、硝子体内の）デポーに関しては、これらが流体環境に置かれるので、デポーが凝集していることも重要である。凝集していないデポーは、多くの別々の小球に分かれ得る。これらの小球は、凝集したデポーよりも大きな集団表面積を有し、これはＡＰＩ放出速度に影響し得る。非常に多くの小球はまた、視力に悪影響を与える可能性がある。   For depots in body fluids (eg, in the vitreous), it is also important that the depots are agglomerated because they are placed in a fluid environment. Non-aggregated depots can break into many separate globules. These globules have a larger population surface area than the aggregated depot, which can affect the API release rate. Too many globules can also affect vision.

眼科用（例えば、硝子体内）デポーなどの埋込まれるまたは注射される製剤は、侵襲性が高く不便であり、医療従事者による投与が必要となり得る。したがって、デポー製剤は、通常、医薬組成物が患者に投与された後に制御放出または持続放出を示し、好ましくは長期にわたって継続的な薬物効力を示すことが有利であると考えられる。   Implanted or injected formulations, such as ophthalmic (eg, intravitreal) depots, are highly invasive and inconvenient and may require administration by healthcare professionals. Thus, it will be advantageous for the depot formulations to typically exhibit controlled or sustained release after the pharmaceutical composition has been administered to the patient, and preferably have sustained drug efficacy over an extended period of time.

眼科用デポー製剤を含む改善されたデポー製剤および眼科的状態の治療方法が長期にわたって必要とされている。例えば、シロリムスデポー製剤および眼科的状態を治療するためのその使用方法が、長期にわたって必要とされている。有効成分の徐放を提供することができる眼科用デポー製剤を含むデポー製剤の必要性が、長期にわたって必要とされている。有効医薬成分、高粘度液体担体材料（ＨＶＬＣＭ）、疎水性溶媒、および親水性溶媒から本質的になる組成物（組成物は、徐放の速度または程度に実質的に影響を及ぼす他の賦形剤を含まないことが好ましい）を介して徐放を達成するデポー製剤、好ましくは眼科用デポー製剤が必要とされている。   There is a long-felt need for improved depot formulations, including ophthalmic depot formulations, and methods of treating ophthalmic conditions. For example, there is a long-felt need for a sirolimus depot formulation and its use for treating ophthalmic conditions. There is a long-felt need for depot formulations, including ophthalmic depot formulations, that can provide sustained release of the active ingredient. A composition consisting essentially of an active pharmaceutical ingredient, a high viscosity liquid carrier material (HVLCM), a hydrophobic solvent, and a hydrophilic solvent (the composition may have other forms that substantially affect the rate or degree of sustained release). (Preferably not containing an agent), there is a need for a depot formulation, preferably an ophthalmic depot formulation, which achieves sustained release.

本開示のある種の非限定的な態様を以下に提供する。
１．
有効医薬成分、
高粘度液体担体材料（ＨＶＬＣＭ）、
第１の疎水性溶媒、および
親水性溶媒を含む組成物であって、
該組成物が２５℃および１気圧において溶液であり、および／または該組成物が２５℃および１気圧において約１ｃＰ〜約１５０ｃｐの範囲の粘度を有する、組成物。 Certain non-limiting aspects of the present disclosure are provided below.
1.
Active pharmaceutical ingredients,
High viscosity liquid carrier material (HVLCM),
A composition comprising a first hydrophobic solvent, and a hydrophilic solvent,
A composition wherein the composition is a solution at 25 [deg.] C and 1 atmosphere and / or the composition has a viscosity at 25 [deg.] C and 1 atmosphere ranging from about 1 cP to about 150 cp.

２．
有効医薬成分、
組成物の重量に基づいて約０．５重量％〜約１５重量％の範囲の量で存在する高粘度液体担体材料（ＨＶＬＣＭ）、
組成物の重量に基づいて約３０重量％〜約５０重量％の範囲の量で存在する第１の疎水性溶媒、および
親水性溶媒を含む組成物であって、
組成物が２５℃および１気圧において溶液であり、および／または該組成物が２５℃および１気圧において約１ｃＰ〜約１５０ｃｐの範囲の粘度を有する、組成物。 2.
Active pharmaceutical ingredients,
A high viscosity liquid carrier material (HVLCM) present in an amount ranging from about 0.5% to about 15% by weight based on the weight of the composition;
A composition comprising: a first hydrophobic solvent present in an amount ranging from about 30% to about 50% by weight based on the weight of the composition; and a hydrophilic solvent,
A composition wherein the composition is a solution at 25 [deg.] C and 1 atmosphere and / or the composition has a viscosity at 25 [deg.] C and 1 atmosphere ranging from about 1 cP to about 150 cp.

３．
有効医薬成分、
組成物の重量に基づいて約０．５重量％〜約１５重量％の範囲の量で存在する高粘度液体担体材料（ＨＶＬＣＭ）、
組成物の重量に基づいて約８０重量％〜約９５重量％の範囲の量で存在する第１の疎水性溶媒、および
親水性溶媒を含む組成物であって、
該組成物が２５℃および１気圧において溶液であり、および／または該組成物が２５℃および１気圧において約１ｃＰ〜約１５０ｃｐの範囲の粘度を有する、組成物。 3.
Active pharmaceutical ingredients,
A high viscosity liquid carrier material (HVLCM) present in an amount ranging from about 0.5% to about 15% by weight based on the weight of the composition;
A composition comprising: a first hydrophobic solvent present in an amount ranging from about 80% to about 95% by weight based on the weight of the composition; and a hydrophilic solvent,
A composition wherein the composition is a solution at 25 [deg.] C and 1 atmosphere and / or the composition has a viscosity at 25 [deg.] C and 1 atmosphere ranging from about 1 cP to about 150 cp.

４．
シロリムスを含む有効医薬成分、
高粘度液体担体材料（ＨＶＬＣＭ）、
第１の疎水性溶媒、および
親水性溶媒を含む、組成物。 4.
An active pharmaceutical ingredient containing sirolimus,
High viscosity liquid carrier material (HVLCM),
A composition comprising a first hydrophobic solvent, and a hydrophilic solvent.

５．
シロリムスを含む有効医薬成分、
組成物の重量に基づいて約０．５重量％〜約１５重量％の範囲の量で存在する高粘度液体担体材料（ＨＶＬＣＭ）、
組成物の重量に基づいて約３０重量％〜約５０重量％の範囲の量で存在する第１の疎水性溶媒、および
親水性溶媒を含む、組成物。 5.
An active pharmaceutical ingredient containing sirolimus,
A high viscosity liquid carrier material (HVLCM) present in an amount ranging from about 0.5% to about 15% by weight based on the weight of the composition;
A composition comprising: a first hydrophobic solvent present in an amount ranging from about 30% to about 50% by weight based on the weight of the composition; and a hydrophilic solvent.

６．
シロリムスを含む有効医薬成分、
組成物の重量に基づいて約０．５重量％〜約１５重量％の範囲の量で存在する高粘度液体担体材料（ＨＶＬＣＭ）、
組成物の重量に基づいて約８０重量％〜約９５重量％の範囲の量で存在する第１の疎水性溶媒、および
親水性溶媒を含む、組成物。 6.
An active pharmaceutical ingredient containing sirolimus,
A high viscosity liquid carrier material (HVLCM) present in an amount ranging from about 0.5% to about 15% by weight based on the weight of the composition;
A composition comprising: a first hydrophobic solvent present in an amount ranging from about 80% to about 95% by weight based on the weight of the composition; and a hydrophilic solvent.

７．
有効医薬成分、
第１の疎水性溶媒、
第１の疎水性溶媒とは異なる第２の疎水性溶媒であって、クエン酸トリアルキルおよびクエン酸アセチルトリアルキルのうちの少なくとも１つを含み、該クエン酸トリアルキルおよび該クエン酸アセチルトリアルキルの各々のアルキル基が、同一であるか異なり、３〜５個の炭素原子を有する、第２の疎水性溶媒、および
親水性溶媒を含む、組成物。 7.
Active pharmaceutical ingredients,
A first hydrophobic solvent,
A second hydrophobic solvent different from the first hydrophobic solvent, comprising at least one of a trialkyl citrate and an acetyl trialkyl citrate, wherein the trialkyl citrate and the acetyl trialkyl citrate are A composition comprising a second hydrophobic solvent and a hydrophilic solvent, wherein each alkyl group is the same or different and has 3 to 5 carbon atoms.

８．
有効医薬成分、
ポリアルキレングリコール、
第１の疎水性溶媒、および
ポリアルキレングリコールとは異なる親水性溶媒
を含む、組成物。 8.
Active pharmaceutical ingredients,
Polyalkylene glycol,
A composition comprising a first hydrophobic solvent and a hydrophilic solvent different from the polyalkylene glycol.

９．
シロリムスを含む有効医薬成分、
約４０重量％〜約５５重量％の範囲の量で存在するポリアルキレングリコール、
組成物の重量に基づいて約３０重量％〜約５０重量％の範囲の量で存在する第１の疎水性溶媒、および
ポリアルキレングリコールとは異なる親水性溶媒
を含む、組成物。 9.
An active pharmaceutical ingredient containing sirolimus,
A polyalkylene glycol present in an amount ranging from about 40% to about 55% by weight;
A composition comprising a first hydrophobic solvent present in an amount ranging from about 30% to about 50% by weight based on the weight of the composition, and a hydrophilic solvent different from the polyalkylene glycol.

１０．
有効医薬成分、
ポロキサマー、
第１の疎水性溶媒、および
親水性溶媒を含む、組成物。 10.
Active pharmaceutical ingredients,
Poloxamer,
A composition comprising a first hydrophobic solvent, and a hydrophilic solvent.

１１．
有効医薬成分、
抗酸化剤、
第１の疎水性溶媒、および
親水性溶媒を含む、組成物。 11.
Active pharmaceutical ingredients,
Antioxidants,
A composition comprising a first hydrophobic solvent, and a hydrophilic solvent.

１２．
有効医薬成分、
抗酸化剤、
組成物の重量に基づいて約３０重量％〜約５０重量％の範囲の量で存在する第１の疎水性溶媒、および
親水性溶媒を含む、組成物。 12.
Active pharmaceutical ingredients,
Antioxidants,
A composition comprising: a first hydrophobic solvent present in an amount ranging from about 30% to about 50% by weight based on the weight of the composition; and a hydrophilic solvent.

１３．
有効医薬成分、
抗酸化剤、
組成物の重量に基づいて約８０重量％〜約９５重量％の範囲の量で存在する第１の疎水性溶媒、および
親水性溶媒を含む、組成物。 13.
Active pharmaceutical ingredients,
Antioxidants,
A composition comprising: a first hydrophobic solvent present in an amount ranging from about 80% to about 95% by weight based on the weight of the composition; and a hydrophilic solvent.

１４．高粘度液体担体材料（ＨＶＬＣＭ）をさらに含む、態様７〜１３のいずれか１つに記載の組成物。   14． 14. The composition according to any one of aspects 7 to 13, further comprising a high viscosity liquid carrier material (HVLCM).

１５．ＨＶＬＣＭが、組成物の重量に基づいて約０．１重量％〜約５０重量％の範囲の量で存在する、態様１、４、および１４のいずれか１つに記載の組成物。   15. 15. The composition according to any one of aspects 1, 4, and 14, wherein the HVLCM is present in an amount ranging from about 0.1% to about 50% by weight based on the weight of the composition.

１６．ＨＶＬＣＭが、組成物の重量に基づいて約０．５重量％〜約５０重量％の範囲の量で存在する、態様１、４、および１４のいずれか１つに記載の組成物。   16. 15. The composition according to any one of aspects 1, 4, and 14, wherein the HVLCM is present in an amount ranging from about 0.5% to about 50% by weight based on the weight of the composition.

１７．ＨＶＬＣＭが、組成物の重量に基づいて約３０重量％〜約６０重量％の範囲の量で存在する、態様１、４、および１４のいずれか１つに記載の組成物。   17． 15. The composition according to any one of aspects 1, 4, and 14, wherein the HVLCM is present in an amount ranging from about 30% to about 60% by weight based on the weight of the composition.

１８．ＨＶＬＣＭが、組成物の重量に基づいて約４０重量％〜約５０重量％の範囲の量で存在する、態様１５に記載の組成物。   18. 16. The composition of embodiment 15, wherein the HVLCM is present in an amount ranging from about 40% to about 50% by weight based on the weight of the composition.

１９．ＨＶＬＣＭが、組成物の重量に基づいて約１重量％〜約２０重量％の範囲の量で存在する、態様１５に記載の組成物。   19. 16. The composition of embodiment 15, wherein the HVLCM is present in an amount ranging from about 1% to about 20% by weight based on the weight of the composition.

２０．ＨＶＬＣＭが、組成物の重量に基づいて約５重量％〜約１５重量％の範囲の量で存在する、態様１９に記載の組成物。   20. 20. The composition of embodiment 19, wherein the HVLCM is present in an amount ranging from about 5% to about 15% by weight based on the weight of the composition.

２１．ＨＶＬＣＭが、組成物の重量に基づいて約０．１重量％〜約１０重量％の範囲の量で存在する、態様１５に記載の組成物。   21. 16. The composition of embodiment 15, wherein the HVLCM is present in an amount ranging from about 0.1% to about 10% by weight based on the weight of the composition.

２２．ＨＶＬＣＭが、組成物の重量に基づいて約０．８重量％〜約１０重量％の範囲の量で存在する、態様１〜６および１４のいずれか１つに記載の組成物。   22. 15. The composition according to any one of aspects 1-6 and 14, wherein the HVLCM is present in an amount ranging from about 0.8% to about 10% by weight based on the weight of the composition.

２３．ＨＶＬＣＭが、組成物の重量に基づいて約０．５重量％〜約５重量％の範囲の量で存在する、態様１〜６および１４のいずれか１つに記載の組成物。   23. 15. The composition according to any one of aspects 1-6 and 14, wherein the HVLCM is present in an amount ranging from about 0.5% to about 5% by weight based on the weight of the composition.

２４．ＨＶＬＣＭが、イソ酪酸酢酸スクロース（ＳＡＩＢ）を含む、態様１〜６および１４〜２３のいずれか１つに記載の組成物。   24. 24. The composition according to any one of aspects 1-6 and 14-23, wherein the HVLCM comprises sucrose acetate isobutyrate (SAIB).

２５．組成物の重量に基づいて約１重量％〜約１０重量％の有効医薬成分を含む、態様１〜２４のいずれか１つに記載の組成物。   25. 25. The composition according to any one of aspects 1 to 24, comprising from about 1% to about 10% by weight of the active pharmaceutical ingredient based on the weight of the composition.

２６．組成物の重量に基づいて約１重量％〜約５重量％の有効医薬成分を含む、態様２５に記載の組成物。   26. 26. The composition according to aspect 25, comprising from about 1% to about 5% by weight of the active pharmaceutical ingredient based on the weight of the composition.

２７．有効医薬成分が抗生物質を含む、態様１〜２６のいずれか１つに記載の組成物。   27. 27. The composition according to any one of aspects 1-26, wherein the active pharmaceutical ingredient comprises an antibiotic.

２８．有効医薬成分がシロリムスを含む、態様１〜３、７、８、および１０〜２７のいずれか１つに記載の組成物。   28. 28. The composition according to any one of aspects 1-3, 7, 8, and 10-27, wherein the active pharmaceutical ingredient comprises sirolimus.

２９．有効医薬成分が、シロリムス以外の物質を含む、態様１〜２８のいずれか１つに記載の組成物。   29. 29. The composition according to any one of aspects 1-28, wherein the active pharmaceutical ingredient comprises a substance other than sirolimus.

３０．有効医薬成分が、シロリムス以外の眼科用薬物を含まない、態様１〜２８のいずれか１つに記載の組成物。   30. 29. The composition according to any one of aspects 1-28, wherein the active pharmaceutical ingredient does not comprise an ophthalmic drug other than sirolimus.

３１．第１の疎水性溶媒が、組成物の重量に基づいて約１０重量％〜約９５重量％の範囲の量で存在する、態様１〜３０のいずれか１つに記載の組成物。   31. 31. The composition according to any one of aspects 1-30, wherein the first hydrophobic solvent is present in an amount ranging from about 10% to about 95% by weight based on the weight of the composition.

３２．第１の疎水性溶媒が、組成物の重量に基づいて約３０重量％〜約６０重量％の範囲の量で存在する、態様３１に記載の組成物。   32. 32. The composition of embodiment 31, wherein the first hydrophobic solvent is present in an amount ranging from about 30% to about 60% by weight based on the weight of the composition.

３３．第１の疎水性溶媒が、組成物の重量に基づいて約４０重量％〜約５０重量％の範囲の量で存在する、態様３２に記載の組成物。   33. 33. The composition of embodiment 32, wherein the first hydrophobic solvent is present in an amount ranging from about 40% to about 50% by weight based on the weight of the composition.

３４．第１の疎水性溶媒が、組成物の重量に基づいて約３５重量％〜約５５重量％の範囲の量で存在する、態様１〜３１のいずれか１つに記載の組成物。   34. 32. The composition according to any one of aspects 1-31, wherein the first hydrophobic solvent is present in an amount ranging from about 35% to about 55% by weight based on the weight of the composition.

３５．第１の疎水性溶媒が、組成物の重量に基づいて約３５重量％〜約５０重量％の範囲の量で存在する、態様３４に記載の組成物。   35. 35. The composition of embodiment 34, wherein the first hydrophobic solvent is present in an amount ranging from about 35% to about 50% by weight based on the weight of the composition.

３６．第１の疎水性溶媒が、組成物の重量に基づいて約３５重量％〜約４５重量％の範囲の量で存在する、態様３５に記載の組成物。   36. 36. The composition of embodiment 35, wherein the first hydrophobic solvent is present in an amount ranging from about 35% to about 45% by weight based on the weight of the composition.

３７．第１の疎水性溶媒が、組成物の重量に基づいて約８０重量％〜約９５重量％の範囲の量で存在する、態様３１に記載の組成物。   37. 32. The composition of embodiment 31, wherein the first hydrophobic solvent is present in an amount ranging from about 80% to about 95% by weight based on the weight of the composition.

３８．第１の疎水性溶媒が、安息香酸メチル、安息香酸エチル、安息香酸ｎ−プロピル、安息香酸イソプロピル、安息香酸ブチル、安息香酸イソブチル、安息香酸ｓｅｃ−ブチル、安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル、安息香酸イソアミル、および安息香酸ベンジルのうちの少なくとも１つを含む、態様１〜３７のいずれか１つに記載の組成物。   38. The first hydrophobic solvent is methyl benzoate, ethyl benzoate, n-propyl benzoate, isopropyl benzoate, butyl benzoate, isobutyl benzoate, sec-butyl benzoate, tert-butyl benzoate, isoamyl benzoate, 38. The composition according to any one of aspects 1-37, comprising at least one of benzyl benzoate.

３９．第１の疎水性溶媒が、安息香酸ベンジルを含む、態様１〜３８のいずれか１つに記載の組成物。   39. 39. The composition according to any one of aspects 1-38, wherein the first hydrophobic solvent comprises benzyl benzoate.

４０．第１の疎水性溶媒が、１，１，１，２テトラフルオロエタンを含まない、態様１〜３９のいずれか１つに記載の組成物。   40. The composition according to any one of aspects 1 to 39, wherein the first hydrophobic solvent does not include 1,1,1,2 tetrafluoroethane.

４１．第１の疎水性溶媒が、フッ素化炭化水素を含まない、態様１〜３９のいずれか１つに記載の組成物。   41. 40. The composition according to any one of aspects 1 to 39, wherein the first hydrophobic solvent does not comprise a fluorinated hydrocarbon.

４２．第１の疎水性溶媒が、噴霧剤を含まない、態様１〜３９のいずれか１つに記載の組成物。   42. 40. The composition according to any one of aspects 1 to 39, wherein the first hydrophobic solvent does not comprise a propellant.

４３．親水性溶媒が、組成物の重量に基づいて約１重量％〜約７０重量％の範囲の量で存在する、態様１〜４２のいずれか１つに記載の組成物。   43. 43. The composition according to any one of aspects 1-42, wherein the hydrophilic solvent is present in an amount ranging from about 1% to about 70% by weight based on the weight of the composition.

４４．親水性溶媒が、組成物の重量に基づいて約２重量％〜約６０重量％の範囲の量で存在する、態様１〜４２のいずれか１つに記載の組成物。   44. 43. The composition according to any one of aspects 1-42, wherein the hydrophilic solvent is present in an amount ranging from about 2% to about 60% by weight based on the weight of the composition.

４５．親水性溶媒が、組成物の重量に基づいて約１重量％〜約１０重量％の範囲の量で存在する、態様４３に記載の組成物。   45. 44. The composition of embodiment 43, wherein the hydrophilic solvent is present in an amount ranging from about 1% to about 10% by weight based on the weight of the composition.

４６．親水性溶媒が、組成物の重量に基づいて１０重量％未満の量で存在する、態様１〜４５のいずれか１つに記載の組成物。   46. The composition according to any one of aspects 1-45, wherein the hydrophilic solvent is present in an amount less than 10% by weight based on the weight of the composition.

４７．親水性溶媒が、組成物の重量に基づいて約１重量％〜約７重量％の範囲の量で存在する、態様４６に記載の組成物。   47. 47. The composition of embodiment 46, wherein the hydrophilic solvent is present in an amount ranging from about 1% to about 7% by weight based on the weight of the composition.

４８．親水性溶媒が、組成物の重量に基づいて５重量％未満の量で存在する、態様１〜４７のいずれか１つに記載の組成物。   48. 48. The composition according to any one of aspects 1-47, wherein the hydrophilic solvent is present in an amount less than 5% by weight based on the weight of the composition.

４９．親水性溶媒が、エタノール、クエン酸アセチルトリエチル（ＡＴＥＣ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、プロピレングリコール、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、およびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）のうちの少なくとも１つを含む、態様１〜４８のいずれか１つに記載の組成物。   49. The hydrophilic solvent is at least one of ethanol, acetyltriethyl citrate (ATEC), dimethyl sulfoxide (DMSO), N-methylpyrrolidone (NMP), propylene glycol, dimethylacetamide (DMA), and polyethylene glycol (PEG) 49. The composition according to any one of aspects 1 to 48, comprising:

５０．親水性溶媒が、エタノールを含む、態様１〜４９のいずれか１つに記載の組成物。   50. 50. The composition according to any one of aspects 1-49, wherein the hydrophilic solvent comprises ethanol.

５１．親水性溶媒が、ＡＴＥＣを含む、態様１〜４９のいずれか１つに記載の組成物。   51. 50. The composition according to any one of aspects 1-49, wherein the hydrophilic solvent comprises ATEC.

５２．親水性溶媒が、少なくともエタノールおよびＡＴＥＣを含む、態様１〜５１のいずれか１つに記載の組成物。   52. 52. The composition according to any one of aspects 1-51, wherein the hydrophilic solvent comprises at least ethanol and ATEC.

５３．親水性溶媒が、ＰＥＧを含む、態様１〜５２のいずれか１つに記載の組成物。   53. 53. The composition according to any one of aspects 1 to 52, wherein the hydrophilic solvent comprises PEG.

５４．親水性溶媒が、少なくともエタノールおよびＰＥＧを含む、態様１〜７および１０〜４９のいずれか１つに記載の組成物。   54. 50. The composition according to any one of aspects 1-7 and 10-49, wherein the hydrophilic solvent comprises at least ethanol and PEG.

５５．親水性溶媒が、組成物の重量に基づいて約３重量％〜約５５重量％の範囲の量で存在する、態様１〜７および１０〜５４のいずれか１つに記載の組成物。   55. 55. The composition according to any one of aspects 1-7 and 10-54, wherein the hydrophilic solvent is present in an amount ranging from about 3% to about 55% by weight based on the weight of the composition.

５６．エタノールが、組成物の重量に基づいて約１重量％〜約１０重量％の範囲の量で存在する、態様５０、５２、５４、および５５のいずれか１つに記載の組成物。   56. The composition according to any one of aspects 50, 52, 54, and 55, wherein the ethanol is present in an amount ranging from about 1% to about 10% by weight based on the weight of the composition.

５７．エタノールが、組成物の重量に基づいて約３重量％〜約１０重量％の範囲の量で存在する、態様５０、５２、５４、および５６のいずれか１つに記載の組成物。   57. 57. The composition according to any one of aspects 50, 52, 54, and 56, wherein the ethanol is present in an amount ranging from about 3% to about 10% by weight based on the weight of the composition.

５８．ＰＥＧが、組成物の重量に基づいて約３０重量％〜約６０重量％の範囲の量で存在する、態様５３〜５７のいずれか１つに記載の組成物。   58. 58. The composition according to any one of aspects 53-57, wherein the PEG is present in an amount ranging from about 30% to about 60% by weight based on the weight of the composition.

５９．ＰＥＧが、組成物の重量に基づいて約３５重量％〜約５０重量％の範囲の量で存在する、態様５８に記載の組成物。   59. 59. The composition of embodiment 58, wherein the PEG is present in an amount ranging from about 35% to about 50% by weight based on the weight of the composition.

６０．ＰＥＧが、組成物の重量に基づいて約４０重量％〜約５５重量％の範囲の量で存在する、態様５８に記載の組成物。   60. 59. The composition of embodiment 58, wherein the PEG is present in an amount ranging from about 40% to about 55% by weight based on the weight of the composition.

６１．ＰＥＧが、組成物の重量に基づいて約４０重量％〜約５０重量％の範囲の量で存在する、態様５９に記載の組成物。   61. 60. The composition of embodiment 59, wherein the PEG is present in an amount ranging from about 40% to about 50% by weight based on the weight of the composition.

６２．クエン酸トリアルキルおよび／またはクエン酸アセチルトリアルキルをさらに含み、該クエン酸トリアルキルおよび該クエン酸アセチルトリアルキルの各々のアルキル基が、同一であるかまたは異なり、３〜５個の炭素原子を有する、態様１〜６および８〜６１のいずれか１つに記載の組成物。   62. Further comprising trialkyl citrate and / or acetyl trialkyl citrate, wherein each alkyl group of said trialkyl citrate and said acetyl trialkyl citrate has the same or different 3 to 5 carbon atoms. The composition according to any one of aspects 1-6 and 8-61, having

６３．クエン酸トリアルキルおよび／またはクエン酸アセチルトリアルキルが、組成物の重量に基づいて約１０重量％〜約９５重量％の範囲の量で存在する、態様７または６２に記載の組成物。   63. 63. The composition of embodiment 7 or 62, wherein the trialkyl citrate and / or acetyl trialkyl citrate is present in an amount ranging from about 10% to about 95% by weight based on the weight of the composition.

６４．クエン酸トリアルキルおよび／またはクエン酸アセチルトリアルキルが、組成物の重量に基づいて約３５重量％〜約６５重量％の範囲の量で存在する、態様７または６２に記載の組成物。   64. 63. The composition of embodiment 7 or 62, wherein the trialkyl citrate and / or acetyl trialkyl citrate is present in an amount ranging from about 35% to about 65% by weight based on the weight of the composition.

６５．クエン酸トリアルキルおよび／またはクエン酸アセチルトリアルキルが、組成物の重量に基づいて約３０重量％〜約６０重量％の範囲の量で存在する、態様７または６２に記載の組成物。   65. 63. The composition of embodiment 7 or 62, wherein the trialkyl citrate and / or acetyl trialkyl citrate is present in an amount ranging from about 30% to about 60% by weight based on the weight of the composition.

６６．クエン酸トリアルキルおよび／またはクエン酸アセチルトリアルキルが、組成物の重量に基づいて約４０重量％〜約５０重量％の範囲の量で存在する、態様６５に記載の組成物。   66. 66. The composition of embodiment 65, wherein the trialkyl citrate and / or acetyl trialkyl citrate is present in an amount ranging from about 40% to about 50% by weight based on the weight of the composition.

６７．クエン酸トリアルキルおよび／またはクエン酸アセチルトリアルキルのアルキル基の炭素原子の数が４である、態様７および６２〜６６のいずれか１つに記載の組成物。   67. 67. The composition according to any one of aspects 7 and 62-66, wherein the alkyl group of the trialkyl citrate and / or acetyl trialkyl citrate has 4 carbon atoms.

６８．クエン酸トリアルキルが、クエン酸トリ−ｎ−ブチルであり、クエン酸アセチルトリアルキルがクエン酸アセチルトリ−ｎ−ブチルである、態様７および６２〜６７のいずれか１つに記載の組成物。   68. 68. The composition according to any one of aspects 7 and 62-67, wherein the trialkyl citrate is tri-n-butyl citrate and the acetyl trialkyl citrate is acetyl tri-n-butyl citrate.

６９．クエン酸トリアルキルおよび／またはクエン酸アセチルトリアルキルがクエン酸アセチルトリ−ｎ−ブチルを含む、態様７および６２〜６７のいずれか１つに記載の組成物。   69. 68. The composition according to any one of aspects 7 and 62-67, wherein the trialkyl citrate and / or acetyl trialkyl citrate comprises acetyl tri-n-butyl citrate.

７０．水を含む、態様１〜６９のいずれか１つに記載の組成物。   70. 70. The composition according to any one of aspects 1-69, comprising water.

７１．１重量％未満の水を含む、態様１〜７０のいずれか１つに記載の組成物。   71. The composition according to any one of aspects 1-70, comprising less than 71.1% by weight of water.

７２．０．５重量％未満の水を含む、態様１〜７０のいずれか１つに記載の組成物。   72. The composition according to any one of aspects 1-70, comprising less than 0.5% by weight of water.

７３．ポリマーを任意選択により含む有効医薬成分を除いてポリマーを含まない、態様１〜７、１１〜５２、５５〜５７、および６２〜７２のいずれか１つに記載の組成物。   73. 73. The composition according to any one of aspects 1 to 7, 11 to 52, 55 to 57, and 62 to 72, wherein the composition is polymer-free except for an active pharmaceutical ingredient that optionally includes a polymer.

７４．ポリアルキレングリコールおよびポロキサマーのうちの少なくとも１つを含み、ポリマーを任意選択により含む有効医薬成分を除いてポリマーを含まない、態様１〜７２のいずれか１つに記載の組成物。   74. 73. The composition according to any one of aspects 1-72, comprising at least one of a polyalkylene glycol and a poloxamer, wherein the composition is polymer-free except for an active pharmaceutical ingredient optionally comprising a polymer.

７５．ポリマーをさらに含む、態様１〜７２のいずれか１つに記載の組成物。   75. 73. The composition according to any one of aspects 1-72, further comprising a polymer.

７６．ポリマーが、組成物の重量に基づいて約０．１重量％〜約３０重量％の範囲の量で存在する、態様７５に記載の組成物。   76. 76. The composition of embodiment 75, wherein the polymer is present in an amount ranging from about 0.1% to about 30% by weight based on the weight of the composition.

７７．ポリマーが、ポリエステルを含む、態様７５または７６に記載の組成物。   77. 77. The composition according to aspects 75 or 76, wherein the polymer comprises a polyester.

７８．ポリマーが、ポリ（乳酸）（グリコール酸）、ポリ（乳酸）、およびポリカプロラクトンのうちの少なくとも１つを含む、態様７５〜７７のいずれか１つに記載の組成物。   78. 78. The composition according to any one of aspects 75-77, wherein the polymer comprises at least one of poly (lactic acid) (glycolic acid), poly (lactic acid), and polycaprolactone.

７９．界面活性剤をさらに含む、態様１〜７８のいずれか１つに記載の組成物。   79. 79. The composition according to any one of aspects 1-78, further comprising a surfactant.

８０．ポロキサマー、ポリエトキシル化ヒマシ油、ポリオキシエチル化ヒドロキシステアリン酸、モノオレイン酸ソルビタン、およびモノラウリン酸ソルビタンから選択される少なくとも１つの部材をさらに含む、態様１〜７８のいずれか１つに記載の組成物。   80. 79. The composition according to any one of aspects 1-78, further comprising at least one member selected from a poloxamer, a polyethoxylated castor oil, a polyoxyethylated hydroxystearic acid, sorbitan monooleate, and sorbitan monolaurate. object.

８１．少なくとも１つの部材が、組成物の重量に基づいて約０．１重量％〜約１０重量％の範囲の量で存在する、態様８０に記載の組成物。   81. 81. The composition of embodiment 80, wherein the at least one member is present in an amount ranging from about 0.1% to about 10% by weight based on the weight of the composition.

８２．クエン酸トリエチルをさらに含む、態様１〜８１のいずれか１つに記載の組成物。   82. The composition according to any one of aspects 1-81, further comprising triethyl citrate.

８３．パルミチン酸アスコルビルをさらに含む、態様１〜８２のいずれか１つに記載の組成物。   83. 83. The composition according to any one of aspects 1-82, further comprising ascorbyl palmitate.

８４．ポロキサマーをさらに含む、態様１〜９、１１〜７２、および７５〜８３のいずれか１つに記載の組成物。   84. 84. The composition according to any one of aspects 1-9, 11-72, and 75-83, further comprising a poloxamer.

８５．ポロキサマーが、約０．５重量％〜約１０重量％の範囲の量で存在する、態様１０または８４に記載の組成物。   85. 85. The composition according to aspect 10 or 84, wherein the poloxamer is present in an amount ranging from about 0.5% to about 10% by weight.

８６．ポロキサマーが、約０．５重量％〜約２重量％の範囲の量で存在する、態様１０または８４に記載の組成物。   86. 85. The composition according to aspect 10 or 84, wherein the poloxamer is present in an amount ranging from about 0.5% to about 2% by weight.

８７．ポロキサマーが、約０．１重量％〜約５重量％の範囲の量で存在する、態様１０または８４に記載の組成物。   87. 85. The composition according to aspect 10 or 84, wherein the poloxamer is present in an amount ranging from about 0.1% to about 5% by weight.

８８．酸前駆体をさらに含む、態様１〜８７のいずれか１つに記載の組成物。   88. 88. The composition according to any one of aspects 1-87, further comprising an acid precursor.

８９．組成物中の有効医薬成分の少なくとも９８％が、５℃／６０％ＲＨで１８週間の２ｍＬのクリンプシールしたガラスバイアル中での保存後に残存する、態様１〜８８のいずれか１つに記載の組成物。   89. Aspect 90. At least 98% of the active pharmaceutical ingredient in the composition remains after storage in a 2 mL crimp-sealed glass vial for 18 weeks at 5 ° C./60% RH. Composition.

９０．組成物中の有効医薬成分の少なくとも９０％が、２５℃／６０％ＲＨで１８週間の２ｍＬのクリンプシールしたバイアル中での保存後に残存する、態様１〜８９のいずれか１つに記載の組成物。   90. 90. The composition according to any one of aspects 1-89, wherein at least 90% of the active pharmaceutical ingredient in the composition remains after storage in a 2 mL crimp sealed vial for 18 weeks at 25 ° C / 60% RH. object.

９１．抗酸化剤をさらに含む、態様１〜１０および１４〜９０のいずれか１つに記載の組成物。   91. 90. The composition according to any one of aspects 1-10 and 14-90, further comprising an antioxidant.

９２．抗酸化剤が、組成物の重量に基づいて約０．５重量％〜約５重量％の範囲の量で存在する、態様１１〜１３および９１のいずれか１つに記載の組成物。   92. 92. The composition according to any one of aspects 11-13 and 91, wherein the antioxidant is present in an amount ranging from about 0.5% to about 5% by weight based on the weight of the composition.

９３．抗酸化剤が、ビタミンＥを含む、態様１１〜１３、９１、および９２のいずれか１つに記載の組成物。   93. 93. The composition according to any one of aspects 11-13, 91, and 92, wherein the antioxidant comprises vitamin E.

９４．ビタミンＥが、組成物の重量に基づいて約１重量％〜約５０重量％の範囲の量で存在する、態様９３に記載の組成物。   94. 94. The composition of embodiment 93, wherein vitamin E is present in an amount ranging from about 1% to about 50% by weight based on the weight of the composition.

９５．ビタミンＥが、組成物の重量に基づいて１０重量％未満の量で存在する、態様９３および９４のいずれか１つに記載の組成物。   95. 95. The composition according to any one of aspects 93 and 94, wherein vitamin E is present in an amount less than 10% by weight based on the weight of the composition.

９６．ビタミンＥが、組成物の重量に基づいて約０．１重量％〜約５重量％の範囲の量で存在する、態様９５に記載の組成物。   96. 95. The composition according to embodiment 95, wherein the vitamin E is present in an amount ranging from about 0.1% to about 5% by weight based on the weight of the composition.

９７．ビタミンＥが、組成物の重量に基づいて５重量％未満の量で存在する、態様１１〜１３および９３〜９６のいずれか１つに記載の組成物。   97. 97. The composition according to any one of aspects 11-13 and 93-96, wherein vitamin E is present in an amount less than 5% by weight based on the weight of the composition.

９８．ビタミンＥが、組成物の重量に基づいて約０．５重量％〜約２重量％の範囲の量で存在する、態様９７に記載の組成物。   98. 100. The composition of embodiment 97, wherein vitamin E is present in an amount ranging from about 0.5% to about 2% by weight based on the weight of the composition.

９９．ＨＶＬＣＭとビタミンＥとの重量比が、約６０：１〜約１：２の範囲である、態様９３に記載の組成物。   99. 94. The composition according to embodiment 93, wherein the weight ratio of HVLCM to vitamin E ranges from about 60: 1 to about 1: 2.

１００．ＨＶＣＬＭとビタミンＥとの重量比が、約１０：１〜約１：１．８の範囲である、態様９３に記載の組成物。   100. 94. The composition according to aspect 93, wherein the weight ratio of HVCLM to vitamin E ranges from about 10: 1 to about 1: 1.8.

１０１．ＨＶＬＣＭとビタミンＥとの重量比が、約５：１〜約１：１．５の範囲である、態様９３に記載の組成物。   101. 94. The composition according to embodiment 93, wherein the weight ratio of HVLCM to vitamin E ranges from about 5: 1 to about 1: 1.5.

１０２．ＨＶＬＣＭとビタミンＥとの重量比が、約２：１〜約１：１．５の範囲である、態様９３に記載の組成物。   102. 94. The composition according to embodiment 93, wherein the weight ratio of HVLCM to vitamin E ranges from about 2: 1 to about 1: 1.5.

１０３．ＨＶＬＣＭが、ＳＡＩＢを含む、態様９９に記載の組成物。   103. 100. The composition according to aspect 99, wherein the HVLCM comprises SAIB.

１０４．ＨＶＬＣＭが、ＳＡＩＢを含む、態様１００に記載の組成物。   104. The composition according to aspect 100, wherein the HVLCM comprises SAIB.

１０５．ＨＶＬＣＭが、ＳＡＩＢを含む、態様１０１に記載の組成物。   105. The composition according to aspect 101, wherein the HVLCM comprises SAIB.

１０６．ＨＶＬＣＭが、ＳＡＩＢを含む、態様１０２に記載の組成物。   106. 103. The composition according to aspect 102, wherein the HVLCM comprises SAIB.

１０７．ＳＡＩＢを含み、約０．５〜約１０の範囲のＳＡＩＢ：ビタミンＥの重量比を有する、態様９３に記載の組成物。   107. 94. The composition of embodiment 93 comprising SAIB and having a weight ratio of SAIB: Vitamin E in the range of about 0.5 to about 10.

１０８．ＨＶＬＣＭとビタミンＥとの重量比が、該重量比の該ＨＶＬＣＭおよび該ビタミンＥからなる混合物の２５℃および１気圧における密度が少なくとも１ｇ／ｍＬとなるものである、態様９３〜１０７のいずれか１つに記載の組成物。   108. Any one of aspects 93 to 107, wherein the weight ratio of HVLCM to Vitamin E is such that the mixture of the HVLCM and Vitamin E at that weight ratio has a density at 25 ° C. and 1 atm of at least 1 g / mL. A composition according to any one of the preceding claims.

１０９．該密度が少なくとも１．０５ｇ／ｍＬである、態様１０８に記載の組成物。   109. Aspect 108. The composition according to aspect 108, wherein the density is at least 1.05 g / mL.

１１０．脂質エステルをさらに含む、態様１〜１０９のいずれか１つに記載の組成物。   110. 109. The composition according to any one of aspects 1-109, further comprising a lipid ester.

１１１．脂肪酸エステルをさらに含む、態様１〜１１０のいずれか１つに記載の組成物。   111. 1 12. The composition according to any one of aspects 1-110, further comprising a fatty acid ester.

１１２．乳酸ラウリルおよびラウリルグリコールのうちの少なくとも１つをさらに含む、態様１〜１１１のいずれか１つに記載の組成物。   112. Aspect 111. The composition according to any one of aspects 1-11, further comprising at least one of lauryl lactate and lauryl glycol.

１１３．２５℃および１気圧において１．０２ｇ／ｍＬ〜１．１５ｇ／ｍＬの範囲の密度を有する、態様１〜１１２のいずれか１つに記載の組成物。   113. The composition according to any one of aspects 1-112, having a density in the range of 1.02 g / mL to 1.15 g / mL at 25 C and 1 atmosphere.

１１４．２５℃および１気圧において約１ｃＰ〜約１５０ｃＰの範囲の粘度を有する、態様１〜１１３のいずれか１つに記載の組成物。   114. The composition according to any one of aspects 1-113, having a viscosity in the range of about 1 cP to about 150 cP at 25 C and 1 atmosphere.

１１５．２５℃および１気圧において約５ｃＰ〜約５０ｃＰの範囲の粘度を有する、態様１〜１１３のいずれか１つに記載の組成物。   115. The composition according to any one of aspects 1-113, having a viscosity at 25 ° C and 1 atmosphere in the range of about 5 cP to about 50 cP.

１１６．２５℃および１気圧において約１０ｃＰ〜約３０ｃＰの範囲の粘度を有する、態様１〜１１３のいずれか１つに記載の組成物。   116. The composition according to any one of aspects 1-113, having a viscosity in the range of about 10 cP to about 30 cP at 25 C and 1 atmosphere.

１１７．エマルジョン以外である、態様１〜１１６のいずれか１つに記載の組成物。   117. The composition according to any one of aspects 1-116, wherein the composition is other than an emulsion.

１１８．１００μＬの組成物を０．１重量％のドデシル硫酸ナトリウムを含むリン酸緩衝生理食塩水からなる５ｍＬの放出媒体中に注入して試料を形成し、該試料を３７℃で３０ｒｐｍで回転するオービタルシェーカー上に置くことによってアッセイしたときに、組成物からの有効医薬成分の累積放出％がＴ＝２４時間で５０％未満である、態様１〜１１７のいずれか１つに記載の組成物。   118. Inject 100 μL of the composition into 5 mL of release medium consisting of phosphate buffered saline containing 0.1% by weight of sodium dodecyl sulfate to form a sample and spin the sample at 37 ° C. at 30 rpm. 118. The composition of any one of embodiments 1-117, wherein the cumulative release of the active pharmaceutical ingredient from the composition is less than 50% at T = 24 hours when assayed by placing on an orbital shaker.

１１９．有効医薬成分がシロリムスを含み、親水性溶媒がエタノールを含む、態様１〜１１８のいずれか１つに記載の組成物。   119. 118. The composition according to any one of aspects 1-118, wherein the active pharmaceutical ingredient comprises sirolimus and the hydrophilic solvent comprises ethanol.

１２０．ＨＶＬＣＭが、イソ酪酸酢酸スクロースを含む、態様１１９に記載の組成物。   120. 120. The composition according to aspect 119, wherein the HVLCM comprises sucrose acetate isobutyrate.

１２１．第１の疎水性溶媒が、安息香酸ベンジルを含む、態様１１９または１２０に記載の組成物。   121. 121. The composition according to aspect 119 or 120, wherein the first hydrophobic solvent comprises benzyl benzoate.

１２２．ビタミンＥを含む、態様１１９〜１２１のいずれか１つに記載の組成物。   122. 123. The composition according to any one of aspects 119-121, comprising vitamin E.

１２３．クエン酸アセチルトリ−ｎ−ブチルを含む、態様１１９〜１２２のいずれか１つに記載の組成物。   123. 123. The composition according to any one of aspects 119-122, comprising acetyl tri-n-butyl citrate.

１２４．有効医薬成分が、組成物の重量に基づいて約１重量％〜約１０重量％の範囲の量で存在し、
ＨＶＬＣＭが、組成物の重量に基づいて約３０重量％〜約６０重量％の範囲の量で存在し、
ＨＶＬＣＭが、ＳＡＩＢを含み、
第１の疎水性溶媒が、組成物の重量に基づいて約３０重量％〜約６０重量％の範囲の量で存在し、
第１の疎水性溶媒が、安息香酸ベンジルを含み、
親水性溶媒が、組成物の重量に基づいて約１重量％〜約１０重量％の範囲の量で存在し、
親水性溶媒が、エタノールを含み、
組成物が、さらにビタミンＥを含み、
ビタミンＥが、組成物の重量に基づいて約０．１重量％〜約５重量％の範囲の量で存在する、態様４に記載の組成物。 124. The active pharmaceutical ingredient is present in an amount ranging from about 1% to about 10% by weight based on the weight of the composition;
HVLCM is present in an amount ranging from about 30% to about 60% by weight based on the weight of the composition;
HVLCM includes SAIB,
A first hydrophobic solvent present in an amount ranging from about 30% to about 60% by weight based on the weight of the composition;
The first hydrophobic solvent comprises benzyl benzoate;
The hydrophilic solvent is present in an amount ranging from about 1% to about 10% by weight based on the weight of the composition;
The hydrophilic solvent comprises ethanol,
The composition further comprises vitamin E;
The composition of embodiment 4, wherein the vitamin E is present in an amount ranging from about 0.1% to about 5% by weight based on the weight of the composition.

１２５．ＳＡＩＢが、２つの酢酸および６つのイソ酪酸部分でエステル化されたスクロースを含む、態様１２４に記載の組成物。   125. 125. The composition of embodiment 124, wherein the SAIB comprises sucrose esterified with two acetic acids and six isobutyric acid moieties.

１２６．２つの酢酸および６つのイソ酪酸部分でエステル化されたスクロースが、組成物の重量に基づいて７重量％〜約１５重量％の範囲の量で存在する、態様１２５に記載の組成物。   126. The composition of embodiment 125, wherein the sucrose esterified with two acetic acid and six isobutyric acid moieties is present in an amount ranging from 7% to about 15% by weight based on the weight of the composition.

１２７．ポロキサマーであって、組成物の重量に基づいて約０．１重量％〜約５重量％の範囲の量で存在する、ポロキサマーをさらに含む、態様１２４〜１２６のいずれか１つに記載の組成物。   127. 126. The composition of any one of aspects 124-126, further comprising a poloxamer, wherein the poloxamer is present in an amount ranging from about 0.1% to about 5% by weight based on the weight of the composition. .

１２８．有効医薬成分が、組成物の重量に基づいて約１重量％〜約１０重量％の範囲の量で存在し、
ＨＶＬＣＭが、組成物の重量に基づいて約１重量％〜約２０重量％の範囲の量で存在し、
ＨＶＬＣＭが、ＳＡＩＢを含み、
第１の疎水性溶媒が、組成物の重量に基づいて約３０重量％〜約６０重量％の範囲の量で存在し、
第１の疎水性溶媒が、安息香酸ベンジルを含み、
親水性溶媒が、少なくともエタノールおよびＰＥＧを含み、
エタノールが、組成物の重量に基づいて約１重量％〜約１０重量％の範囲の量で存在し、
ＰＥＧが、組成物の重量に基づいて約３０重量％〜約６０重量％の範囲の量で存在し、
組成物が、さらにビタミンＥを含み、
ビタミンＥが、組成物の重量に基づいて約０．１重量％〜約５重量％の範囲の量で存在する、態様４に記載の組成物。 128. The active pharmaceutical ingredient is present in an amount ranging from about 1% to about 10% by weight based on the weight of the composition;
HVLCM is present in an amount ranging from about 1% to about 20% by weight based on the weight of the composition;
HVLCM includes SAIB,
A first hydrophobic solvent present in an amount ranging from about 30% to about 60% by weight based on the weight of the composition;
The first hydrophobic solvent comprises benzyl benzoate;
The hydrophilic solvent comprises at least ethanol and PEG,
Ethanol is present in an amount ranging from about 1% to about 10% by weight based on the weight of the composition;
PEG is present in an amount ranging from about 30% to about 60% by weight based on the weight of the composition;
The composition further comprises vitamin E;
The composition of embodiment 4, wherein the vitamin E is present in an amount ranging from about 0.1% to about 5% by weight based on the weight of the composition.

１２９．ＳＡＩＢが、２つの酢酸および６つのイソ酪酸部分でエステル化されたスクロースを含む、態様１２８に記載の組成物。   129. Embodiment 128. The composition of embodiment 128, wherein the SAIB comprises sucrose esterified with two acetic acids and six isobutyric acid moieties.

１３０．２つの酢酸および６つのイソ酪酸部分でエステル化されたスクロースが、組成物の重量に基づいて約０．２５重量％〜約５重量％の範囲の量で存在する、態様１２９に記載の組成物。   130. The method of embodiment 129, wherein the sucrose esterified with 130.2 acetic acid and 6 isobutyric acid moieties is present in an amount ranging from about 0.25% to about 5% by weight based on the weight of the composition. Composition.

１３１．有効医薬成分が、組成物の重量に基づいて約１重量％〜約１０重量％の範囲の量で存在し、
ＨＶＬＣＭが、組成物の重量に基づいて約０．１重量％〜約１０重量％の範囲の量で存在し、
ＨＶＬＣＭが、ＳＡＩＢを含み、
第１の疎水性溶媒が、組成物の重量に基づいて約３０重量％〜約６０重量％の範囲の量で存在し、
第１の疎水性溶媒が、安息香酸ベンジルを含み、
親水性溶媒が、少なくともエタノールおよびＰＥＧを含み、
エタノールが、組成物の重量に基づいて約１重量％〜約１０重量％の範囲の量で存在し、
ＰＥＧが、組成物の重量に基づいて約３０重量％〜約６０重量％の範囲の量で存在し、
組成物が、さらにビタミンＥを含み、
ビタミンＥが、組成物の重量に基づいて約０．１重量％〜約５重量％の範囲の量で存在する、態様４に記載の組成物。 131. The active pharmaceutical ingredient is present in an amount ranging from about 1% to about 10% by weight based on the weight of the composition;
HVLCM is present in an amount ranging from about 0.1% to about 10% by weight based on the weight of the composition;
HVLCM includes SAIB,
A first hydrophobic solvent present in an amount ranging from about 30% to about 60% by weight based on the weight of the composition;
The first hydrophobic solvent comprises benzyl benzoate;
The hydrophilic solvent comprises at least ethanol and PEG,
Ethanol is present in an amount ranging from about 1% to about 10% by weight based on the weight of the composition;
PEG is present in an amount ranging from about 30% to about 60% by weight based on the weight of the composition;
The composition further comprises vitamin E;
The composition of embodiment 4, wherein the vitamin E is present in an amount ranging from about 0.1% to about 5% by weight based on the weight of the composition.

１３２．
有効医薬成分が、組成物の重量に基づいて約１重量％〜約５重量％の範囲の量のシロリムスを含み、
ＨＶＬＣＭが、組成物の重量に基づいて約０．１重量％〜約１０重量％の範囲の量のイソ酪酸酢酸スクロース（ＳＡＩＢ）を含み、
第１の疎水性溶媒が、組成物の重量に基づいて約３０重量％〜約４５重量％の範囲の量の安息香酸ベンジルを含み、
親水性溶媒が、（ｉ）組成物の重量に基づいて約１重量％〜約１０重量％の範囲の量のエタノール、および（ｉｉ）組成物の重量に基づいて約４０重量％〜約５０重量％の範囲の量のＰＥＧを含み、
組成物が、組成物の重量に基づいて約０．５重量％〜約２重量％の範囲の量のビタミンＥをさらに含む、
態様１〜１３１のいずれか１つに記載の組成物。 132.
The active pharmaceutical ingredient comprises sirolimus in an amount ranging from about 1% to about 5% by weight based on the weight of the composition;
The HVLCM comprises sucrose acetate isobutyrate (SAIB) in an amount ranging from about 0.1% to about 10% by weight based on the weight of the composition;
The first hydrophobic solvent comprises benzyl benzoate in an amount ranging from about 30% to about 45% by weight based on the weight of the composition;
The hydrophilic solvent comprises (i) ethanol in an amount ranging from about 1% to about 10% by weight based on the weight of the composition; and (ii) about 40% to about 50% by weight based on the weight of the composition. % Of PEG in the range of%
The composition further comprises vitamin E in an amount ranging from about 0.5% to about 2% by weight based on the weight of the composition;
132. The composition according to any one of aspects 1-131.

１３３．
組成物の重量に基づいて約１重量％〜約５重量％の範囲の量のシロリムス、
組成物の重量に基づいて約０．１重量％〜約１０重量％の範囲の量のＳＡＩＢ、
組成物の重量に基づいて約３０重量％〜約４５重量％の範囲の量の安息香酸ベンジル、
組成物の重量に基づいて約１重量％〜約１０重量％の範囲の量のエタノール、
組成物の重量に基づいて約４０重量％〜約５０重量％の範囲の量のＰＥＧ４００、および
組成物の重量に基づいて約０．５重量％〜約２重量％の範囲の量のビタミンＥ
から本質的になる、態様１〜１３２のいずれか１つに記載の組成物。 133.
Sirolimus in an amount ranging from about 1% to about 5% by weight based on the weight of the composition;
SAIB in an amount ranging from about 0.1% to about 10% by weight based on the weight of the composition;
Benzyl benzoate in an amount ranging from about 30% to about 45% by weight based on the weight of the composition;
Ethanol in an amount ranging from about 1% to about 10% by weight based on the weight of the composition;
PEG 400 in an amount ranging from about 40% to about 50% by weight based on the weight of the composition; and Vitamin E in an amount ranging from about 0.5% to about 2% by weight based on the weight of the composition.
133. The composition according to any one of aspects 1-132, consisting essentially of

１３４．
組成物の重量に基づいて約１重量％〜約５重量％の範囲の量のシロリムス、
組成物の重量に基づいて約１０重量％を越えない量のＳＡＩＢ、
安息香酸ベンジル、
エタノールおよびＰＥＧ４００からなる群から選択される親水性溶媒、ならびに
約０．５重量％〜約２重量％の範囲の量のビタミンＥから本質的になる組成物であって、ＳＡＩＢとビタミンＥとの重量比が約０．５を超える、態様１〜１３３のいずれか１つに記載の組成物。 134.
Sirolimus in an amount ranging from about 1% to about 5% by weight based on the weight of the composition;
SAIB in an amount not to exceed about 10% by weight, based on the weight of the composition;
Benzyl benzoate,
A composition consisting essentially of a hydrophilic solvent selected from the group consisting of ethanol and PEG 400, and vitamin E in an amount ranging from about 0.5% to about 2% by weight, wherein the composition comprises SAIB and vitamin E. The composition according to any one of aspects 1 to 133, wherein the weight ratio is greater than about 0.5.

１３５．ＳＡＩＢが、２つの酢酸および６つのイソ酪酸部分でエステル化されたスクロースを含む、態様１３１〜１３４のいずれか１つに記載の組成物。   135. 135. The composition according to any one of aspects 131-134, wherein the SAIB comprises sucrose esterified with two acetic acids and six isobutyric acid moieties.

１３６．２つの酢酸および６つのイソ酪酸部分でエステル化されたスクロースが、組成物の重量に基づいて約０．０２５重量％〜約２．５重量％の範囲の量で存在する、態様１３５に記載の組成物。   136. The embodiment 135 wherein sucrose esterified with two acetic acids and six isobutyric acid moieties is present in an amount ranging from about 0.025% to about 2.5% by weight based on the weight of the composition. A composition as described.

１３７．有効医薬成分が、組成物の重量に基づいて約１重量％〜約１０重量％の範囲の量で存在し、
ＨＶＬＣＭが、組成物の重量に基づいて約０．１重量％〜約１０重量％の範囲の量で存在し、
ＨＶＬＣＭが、ＳＡＩＢを含み、
第１の疎水性溶媒が、組成物の重量に基づいて約８０重量％〜約９５重量％の範囲の量で存在し、
第１の疎水性溶媒が、安息香酸ベンジルを含み、
親水性溶媒が、少なくともエタノールを含み、
エタノールが、組成物の重量に基づいて約１重量％〜約１０重量％の範囲の量で存在し、
組成物が、さらにビタミンＥを含み、
ビタミンＥが、組成物の重量に基づいて約０．１重量％〜約５重量％の範囲の量で存在する、態様４に記載の組成物。 137. The active pharmaceutical ingredient is present in an amount ranging from about 1% to about 10% by weight based on the weight of the composition;
HVLCM is present in an amount ranging from about 0.1% to about 10% by weight based on the weight of the composition;
HVLCM includes SAIB,
A first hydrophobic solvent present in an amount ranging from about 80% to about 95% by weight based on the weight of the composition;
The first hydrophobic solvent comprises benzyl benzoate;
The hydrophilic solvent contains at least ethanol,
Ethanol is present in an amount ranging from about 1% to about 10% by weight based on the weight of the composition;
The composition further comprises vitamin E;
The composition of embodiment 4, wherein the vitamin E is present in an amount ranging from about 0.1% to about 5% by weight based on the weight of the composition.

１３８．ＳＡＩＢが、２つの酢酸および６つのイソ酪酸部分でエステル化されたスクロースを含む、態様１３７に記載の組成物。   138. Embodiment 137. The composition of embodiment 137 wherein the SAIB comprises sucrose esterified with two acetic acids and six isobutyric acid moieties.

１３９．２つの酢酸および６つのイソ酪酸部分でエステル化されたスクロースが、組成物の重量に基づいて約０．０２５重量％〜約２．５重量％の範囲の量で存在する、態様１３８に記載の組成物。   139.2. The embodiment 138 wherein sucrose esterified with two acetic acid and six isobutyric acid moieties is present in an amount ranging from about 0.025% to about 2.5% by weight based on the weight of the composition. A composition as described.

１４０．有効医薬成分が、組成物の重量に基づいて約１重量％〜約１０重量％の範囲の量で存在し、
有効医薬成分が、シロリムスを含み、
組成物が、組成物の重量に基づいて約０．１重量％〜約１０重量％の範囲の量で存在する高粘度液体担体材料（ＨＶＬＣＭ）をさらに含み、
ＨＶＬＣＭが、ＳＡＩＢを含み、
第１の疎水性溶媒が、組成物の重量に基づいて約３０重量％〜約６０重量％の範囲の量で存在し、
第１の疎水性溶媒が、安息香酸ベンジルを含み、
第２の疎水性溶媒が、組成物の重量に基づいて約３０重量％〜約６０重量％の範囲の量で存在し、
第２の疎水性溶媒が、クエン酸アセチルトリ−ｎ−ブチル（ＡＴＢＣ）を含み、
親水性溶媒が、組成物の重量に基づいて約１重量％〜約１０重量％の範囲の量で存在し、
親水性溶媒が、エタノールを含み、
組成物が、さらにビタミンＥを含み、
ビタミンＥが、組成物の重量に基づいて約０．１重量％〜約５重量％の範囲の量で存在する、態様７に記載の組成物。 140. The active pharmaceutical ingredient is present in an amount ranging from about 1% to about 10% by weight based on the weight of the composition;
The active pharmaceutical ingredient comprises sirolimus,
Wherein the composition further comprises a high viscosity liquid carrier material (HVLCM) present in an amount ranging from about 0.1% to about 10% by weight based on the weight of the composition;
HVLCM includes SAIB,
A first hydrophobic solvent present in an amount ranging from about 30% to about 60% by weight based on the weight of the composition;
The first hydrophobic solvent comprises benzyl benzoate;
The second hydrophobic solvent is present in an amount ranging from about 30% to about 60% by weight based on the weight of the composition;
The second hydrophobic solvent comprises acetyl tri-n-butyl citrate (ATBC);
The hydrophilic solvent is present in an amount ranging from about 1% to about 10% by weight based on the weight of the composition;
The hydrophilic solvent comprises ethanol,
The composition further comprises vitamin E;
The composition of embodiment 7, wherein the vitamin E is present in an amount ranging from about 0.1% to about 5% by weight based on the weight of the composition.

１４１．ＳＡＩＢが、２つの酢酸および６つのイソ酪酸部分でエステル化されたスクロースを含む、態様１４０に記載の組成物。   141. 140. The composition of embodiment 140, wherein the SAIB comprises sucrose esterified with two acetic acids and six isobutyric acid moieties.

１４２．２つの酢酸および６つのイソ酪酸部分でエステル化されたスクロースが、組成物の重量に基づいて約０．０２５重量％〜約２．５重量％の範囲の量で存在する、態様１４１に記載の組成物。   142. The embodiment 141 wherein sucrose esterified with two acetic acids and six isobutyric acid moieties is present in an amount ranging from about 0.025% to about 2.5% by weight based on the weight of the composition. A composition as described.

１４３．有効医薬成分が、組成物の重量に基づいて約１重量％〜約５重量％の範囲の量で存在し、
ＨＶＬＣＭが、組成物の重量に基づいて約４０重量％〜約５０重量％の範囲の量で存在し、
ＨＶＬＣＭが、ＳＡＩＢを含み、
第１の疎水性溶媒が、組成物の重量に基づいて約４０重量％〜約５０重量％の範囲の量で存在し、
第１の疎水性溶媒が、安息香酸ベンジルを含み、
親水性溶媒が、組成物の重量に基づいて約１重量％〜約７重量％の範囲の量で存在し、
親水性溶媒が、エタノールを含み、
組成物が、さらにビタミンＥを含み、
ビタミンＥが、組成物の重量に基づいて約０．５重量％〜約２重量％の範囲の量で存在する、態様４に記載の組成物。 143. The active pharmaceutical ingredient is present in an amount ranging from about 1% to about 5% by weight based on the weight of the composition;
HVLCM is present in an amount ranging from about 40% to about 50% by weight based on the weight of the composition;
HVLCM includes SAIB,
A first hydrophobic solvent present in an amount ranging from about 40% to about 50% by weight based on the weight of the composition;
The first hydrophobic solvent comprises benzyl benzoate;
The hydrophilic solvent is present in an amount ranging from about 1% to about 7% by weight based on the weight of the composition;
The hydrophilic solvent comprises ethanol,
The composition further comprises vitamin E;
The composition of claim 4, wherein the vitamin E is present in an amount ranging from about 0.5% to about 2% by weight based on the weight of the composition.

１４４．ＳＡＩＢが、２つの酢酸および６つのイソ酪酸部分でエステル化されたスクロースを含む、態様１４３に記載の組成物。   144. 144. The composition of embodiment 143, wherein the SAIB comprises sucrose esterified with two acetic acids and six isobutyric acid moieties.

１４５．２つの酢酸および６つのイソ酪酸部分でエステル化されたスクロースが、組成物の重量に基づいて約１０重量％〜約１３重量％の範囲の量で存在する、態様１４４に記載の組成物。   145. The composition of embodiment 144, wherein the sucrose esterified with two acetic acid and six isobutyric acid moieties is present in an amount ranging from about 10% to about 13% by weight based on the weight of the composition. .

１４６．組成物中に存在する有効医薬成分の量が、組成物の重量に基づいて約３重量％であり、
組成物中に存在するＨＶＬＣＭの量が、組成物の重量に基づいて約４７．５重量％であり、
組成物中に存在する第１の疎水性溶媒の量が、組成物の重量に基づいて約４３．７重量％であり、
組成物中に存在するエタノールの量が、組成物の重量に基づいて約４．８重量％であり、
組成物中に存在するビタミンＥの量が、組成物の重量に基づいて約１重量％である、態様１４３に記載の組成物。 146. The amount of active pharmaceutical ingredient present in the composition is about 3% by weight, based on the weight of the composition;
The amount of HVLCM present in the composition is about 47.5% by weight based on the weight of the composition;
The amount of the first hydrophobic solvent present in the composition is about 43.7% by weight based on the weight of the composition;
The amount of ethanol present in the composition is about 4.8% by weight based on the weight of the composition;
144. The composition of embodiment 143, wherein the amount of Vitamin E present in the composition is about 1% by weight based on the weight of the composition.

１４７．ＳＡＩＢが、２つの酢酸および６つのイソ酪酸部分でエステル化されたスクロースを含む、態様１４６に記載の組成物。   147. 150. The composition of embodiment 146, wherein the SAIB comprises sucrose esterified with two acetic acids and six isobutyric acid moieties.

１４８．２つの酢酸および６つのイソ酪酸部分でエステル化されたスクロースが、組成物の重量に基づいて約１２重量％の量で存在する、態様１４７に記載の組成物。   148. The composition of embodiment 147, wherein the sucrose esterified with two acetic acid and six isobutyric acid moieties is present in an amount of about 12% by weight based on the weight of the composition.

１４９．有効医薬成分が、組成物の重量に基づいて約１重量％〜約５重量％の範囲の量で存在し、
ＨＶＬＣＭが、組成物の重量に基づいて約５重量％〜約１５重量％の範囲の量で存在し、
ＨＶＬＣＭが、ＳＡＩＢを含み、
第１の疎水性溶媒が、組成物の重量に基づいて約３５重量％〜約４５重量％の範囲の量で存在し、
第１の疎水性溶媒が、安息香酸ベンジルを含み、
親水性溶媒が、少なくともエタノールおよびＰＥＧを含み、
エタノールが、組成物の重量に基づいて約１重量％〜約１０重量％の範囲の量で存在し、
ＰＥＧが、組成物の重量に基づいて約３５重量％〜約５０重量％の範囲の量で存在し、
組成物が、さらにビタミンＥを含み、
ビタミンＥが、組成物の重量に基づいて約０．５重量％〜約２重量％の範囲の量で存在する、態様４に記載の組成物。 149. The active pharmaceutical ingredient is present in an amount ranging from about 1% to about 5% by weight based on the weight of the composition;
HVLCM is present in an amount ranging from about 5% to about 15% by weight based on the weight of the composition;
HVLCM includes SAIB,
A first hydrophobic solvent present in an amount ranging from about 35% to about 45% by weight based on the weight of the composition;
The first hydrophobic solvent comprises benzyl benzoate;
The hydrophilic solvent comprises at least ethanol and PEG,
Ethanol is present in an amount ranging from about 1% to about 10% by weight based on the weight of the composition;
PEG is present in an amount ranging from about 35% to about 50% by weight based on the weight of the composition;
The composition further comprises vitamin E;
The composition of claim 4, wherein the vitamin E is present in an amount ranging from about 0.5% to about 2% by weight based on the weight of the composition.

１５０．ＳＡＩＢが、２つの酢酸および６つのイソ酪酸部分でエステル化されたスクロースを含む、態様１４９に記載の組成物。   150. 150. The composition of embodiment 149, wherein the SAIB comprises sucrose esterified with two acetic acids and six isobutyric acid moieties.

１５１．２つの酢酸および６つのイソ酪酸部分でエステル化されたスクロースが、組成物の重量に基づいて約１重量％〜約４重量％の範囲の量で存在する、態様１５０に記載の組成物。   151. The composition of embodiment 150, wherein the sucrose esterified with two acetic acid and six isobutyric acid moieties is present in an amount ranging from about 1% to about 4% by weight based on the weight of the composition. .

１５２．組成物中に存在する有効医薬成分の量が、組成物の重量に基づいて約３重量％であり、
組成物中に存在するＨＶＬＣＭの量が、組成物の重量に基づいて約９．７重量％であり、
組成物中に存在する第１の疎水性溶媒の量が、組成物の重量に基づいて約３８．８重量％であり、
組成物中に存在するエタノールの量が、組成物の重量に基づいて約４．８重量％であり、
組成物中に存在するＰＥＧの量が、組成物の重量に基づいて約４２．７重量％であり、
組成物中のビタミンＥの量が、組成物の重量に基づいて約１重量％である、態様１４９に記載の組成物。 152. The amount of active pharmaceutical ingredient present in the composition is about 3% by weight, based on the weight of the composition;
The amount of HVLCM present in the composition is about 9.7% by weight based on the weight of the composition;
The amount of the first hydrophobic solvent present in the composition is about 38.8% by weight based on the weight of the composition;
The amount of ethanol present in the composition is about 4.8% by weight based on the weight of the composition;
The amount of PEG present in the composition is about 42.7% by weight based on the weight of the composition;
150. The composition of embodiment 149, wherein the amount of Vitamin E in the composition is about 1% by weight based on the weight of the composition.

１５３．ＳＡＩＢが、２つの酢酸および６つのイソ酪酸部分でエステル化されたスクロースを含む、態様１５２に記載の組成物。   153. The composition of embodiment 152, wherein the SAIB comprises sucrose esterified with two acetic acids and six isobutyric acid moieties.

１５４．２つの酢酸および６つのイソ酪酸部分でエステル化されたスクロースが、組成物の重量に基づいて約２．５重量％の量で存在する、態様１５３に記載の組成物。   154. The composition of embodiment 153, wherein the sucrose esterified with two acetic acid and six isobutyric acid moieties is present in an amount of about 2.5% by weight based on the weight of the composition.

１５５．有効医薬成分が、組成物の重量に基づいて約１重量％〜約５重量％の範囲の量で存在し、
ＨＶＬＣＭが、組成物の重量に基づいて約０．５重量％〜約５重量％の範囲の量で存在し、
ＨＶＬＣＭが、ＳＡＩＢを含み、
第１の疎水性溶媒が、組成物の重量に基づいて約３５重量％〜約５０重量％の範囲の量で存在し、
第１の疎水性溶媒が、安息香酸ベンジルを含み、
親水性溶媒が、少なくともエタノールおよびＰＥＧを含み、
エタノールが、組成物の重量に基づいて約１重量％〜約１０重量％の範囲の量で存在し、
ＰＥＧが、組成物の重量に基づいて約４０重量％〜約５０重量％の範囲の量で存在し、
組成物が、さらにビタミンＥを含み、
ビタミンＥが、組成物の重量に基づいて約０．５重量％〜約２重量％の範囲の量で存在する、態様４に記載の組成物。 155. The active pharmaceutical ingredient is present in an amount ranging from about 1% to about 5% by weight based on the weight of the composition;
HVLCM is present in an amount ranging from about 0.5% to about 5% by weight based on the weight of the composition;
HVLCM includes SAIB,
A first hydrophobic solvent present in an amount ranging from about 35% to about 50% by weight based on the weight of the composition;
The first hydrophobic solvent comprises benzyl benzoate;
The hydrophilic solvent comprises at least ethanol and PEG,
Ethanol is present in an amount ranging from about 1% to about 10% by weight based on the weight of the composition;
PEG is present in an amount ranging from about 40% to about 50% by weight based on the weight of the composition;
The composition further comprises vitamin E;
The composition of claim 4, wherein the vitamin E is present in an amount ranging from about 0.5% to about 2% by weight based on the weight of the composition.

１５６．ＳＡＩＢが、２つの酢酸および６つのイソ酪酸部分でエステル化されたスクロースを含む、態様１５５に記載の組成物。   156. 160. The composition of embodiment 155, wherein the SAIB comprises sucrose esterified with two acetic acids and six isobutyric acid moieties.

１５７．２つの酢酸および６つのイソ酪酸部分でエステル化されたスクロースが、組成物の重量に基づいて約０．１重量％〜約１重量％の範囲の量で存在する、態様１５６に記載の組成物。   157. The method of embodiment 156, wherein the sucrose esterified with two acetic acids and six isobutyric acid moieties is present in an amount ranging from about 0.1% to about 1% by weight based on the weight of the composition. Composition.

１５８．組成物中に存在する有効医薬成分の量が、組成物の重量に基づいて約３重量％であり、
組成物中に存在するＨＶＬＣＭの量が、組成物の重量に基づいて約１重量％であり、
組成物中に存在する第１の疎水性溶媒の量が、組成物の重量に基づいて約４３．７重量％であり、
組成物中に存在するエタノールの量が、組成物の重量に基づいて約４．８重量％であり、
組成物中に存在するＰＥＧの量が、組成物の重量に基づいて約４６．５重量％であり、
組成物中のビタミンＥの量が、組成物の重量に基づいて約１重量％である、態様１５５に記載の組成物。 158. The amount of active pharmaceutical ingredient present in the composition is about 3% by weight, based on the weight of the composition;
The amount of HVLCM present in the composition is about 1% by weight based on the weight of the composition;
The amount of the first hydrophobic solvent present in the composition is about 43.7% by weight based on the weight of the composition;
The amount of ethanol present in the composition is about 4.8% by weight based on the weight of the composition;
The amount of PEG present in the composition is about 46.5% by weight based on the weight of the composition;
Aspect 155. The composition of embodiment 155, wherein the amount of vitamin E in the composition is about 1% by weight based on the weight of the composition.

１５９．ＳＡＩＢが、２つの酢酸および６つのイソ酪酸部分でエステル化されたスクロースを含む、態様１５８に記載の組成物。   159. 158. The composition of embodiment 158, wherein the SAIB comprises sucrose esterified with two acetic acids and six isobutyric acid moieties.

１６０．２つの酢酸および６つのイソ酪酸部分でエステル化されたスクロースが、組成物の重量に基づいて約０．２５重量％の量で存在する、態様１５９に記載の組成物。   160. The composition of embodiment 159, wherein the sucrose esterified with the acetic acid and six isobutyric acid moieties is present in an amount of about 0.25% by weight based on the weight of the composition.

１６１．有効医薬成分が、組成物の重量に基づいて約１重量％〜約５重量％の範囲の量で存在し、
ＨＶＬＣＭが、組成物の重量に基づいて約０．５重量％〜約５重量％の範囲の量で存在し、
ＨＶＬＣＭが、ＳＡＩＢを含み、
第１の疎水性溶媒が、組成物の重量に基づいて約８０重量％〜約９５重量％の範囲の量で存在し、
第１の疎水性溶媒が、安息香酸ベンジルを含み、
親水性溶媒が、少なくともエタノールを含み、
エタノールが、組成物の重量に基づいて約１重量％〜約１０重量％の範囲の量で存在し、
組成物が、さらにビタミンＥを含み、
ビタミンＥが、組成物の重量に基づいて約０．５重量％〜約２重量％の範囲の量で存在する、態様４に記載の組成物。 161. The active pharmaceutical ingredient is present in an amount ranging from about 1% to about 5% by weight based on the weight of the composition;
HVLCM is present in an amount ranging from about 0.5% to about 5% by weight based on the weight of the composition;
HVLCM includes SAIB,
A first hydrophobic solvent present in an amount ranging from about 80% to about 95% by weight based on the weight of the composition;
The first hydrophobic solvent comprises benzyl benzoate;
The hydrophilic solvent contains at least ethanol,
Ethanol is present in an amount ranging from about 1% to about 10% by weight based on the weight of the composition;
The composition further comprises vitamin E;
The composition of claim 4, wherein the vitamin E is present in an amount ranging from about 0.5% to about 2% by weight based on the weight of the composition.

１６２．ＳＡＩＢが、２つの酢酸および６つのイソ酪酸部分でエステル化されたスクロースを含む、態様１６１に記載の組成物。   162. 161. The composition of embodiment 161, wherein the SAIB comprises sucrose esterified with two acetic acids and six isobutyric acid moieties.

１６３．２つの酢酸および６つのイソ酪酸部分でエステル化されたスクロースが、組成物の重量に基づいて約０．１重量％〜約１重量％の範囲の量で存在する、態様１６２に記載の組成物。   163.2. Aspect 162, wherein the sucrose esterified with two acetic acid and six isobutyric acid moieties is present in an amount ranging from about 0.1% to about 1% by weight based on the weight of the composition. Composition.

１６４．有効医薬成分が、組成物の重量に基づいて約１重量％〜約５重量％の範囲の量で存在し、
組成物が、組成物の重量に基づいて約０．５重量％〜約５重量％の範囲の量で存在する高粘度液体担体材料（ＨＶＬＣＭ）をさらに含み、
ＨＶＬＣＭが、ＳＡＩＢを含み、
第１の疎水性溶媒が、組成物の重量に基づいて約３５重量％〜約５０重量％の範囲の量で存在し、
第１の疎水性溶媒が、安息香酸ベンジルを含み、
第２の疎水性溶媒が、組成物の重量に基づいて約４０重量％〜約５０重量％の範囲の量で存在し、
第２の疎水性溶媒が、クエン酸アセチルトリ−ｎ−ブチル（ＡＴＢＣ）を含み、
親水性溶媒が、エタノールを含み、
エタノールが、組成物の重量に基づいて約１重量％〜約１０重量％の範囲の量で存在し、
組成物が、さらにビタミンＥを含み、
ビタミンＥが、組成物の重量に基づいて約０．５重量％〜約２重量％の範囲の量で存在する、態様７に記載の組成物。 164. The active pharmaceutical ingredient is present in an amount ranging from about 1% to about 5% by weight based on the weight of the composition;
The composition further comprises a high viscosity liquid carrier material (HVLCM) present in an amount ranging from about 0.5% to about 5% by weight based on the weight of the composition;
HVLCM includes SAIB,
A first hydrophobic solvent present in an amount ranging from about 35% to about 50% by weight based on the weight of the composition;
The first hydrophobic solvent comprises benzyl benzoate;
The second hydrophobic solvent is present in an amount ranging from about 40% to about 50% by weight based on the weight of the composition;
The second hydrophobic solvent comprises acetyl tri-n-butyl citrate (ATBC);
The hydrophilic solvent comprises ethanol,
Ethanol is present in an amount ranging from about 1% to about 10% by weight based on the weight of the composition;
The composition further comprises vitamin E;
The composition of embodiment 7, wherein the vitamin E is present in an amount ranging from about 0.5% to about 2% by weight based on the weight of the composition.

１６５．ＳＡＩＢが、２つの酢酸および６つのイソ酪酸部分でエステル化されたスクロースを含む、態様１６４に記載の組成物。   165. 168. The composition of embodiment 164, wherein the SAIB comprises sucrose esterified with two acetic acids and six isobutyric acid moieties.

１６６．２つの酢酸および６つのイソ酪酸部分でエステル化されたスクロースが、組成物の重量に基づいて約０．１重量％〜約１重量％の範囲の量で存在する、態様１６５に記載の組成物。   166.6. Aspect 165, wherein the sucrose esterified with two acetic acid and six isobutyric acid moieties is present in an amount ranging from about 0.1% to about 1% by weight based on the weight of the composition. Composition.

１６７．組成物中に存在する有効医薬成分の量が、組成物の重量に基づいて約３重量％であり、
組成物中に存在するＨＶＬＣＭの量が、組成物の重量に基づいて約１重量％であり、
組成物中に存在する第１の疎水性溶媒の量が、組成物の重量に基づいて約４３．７重量％であり、
組成物中に存在する第２の親水性溶媒の量が、組成物の重量に基づいて約４６．５重量％であり、
組成物中に存在するエタノールの量が、組成物の重量に基づいて約４．８重量％であり、
組成物中のビタミンＥの量が、組成物の重量に基づいて約１重量％である、態様１６４に記載の組成物。 167. The amount of active pharmaceutical ingredient present in the composition is about 3% by weight, based on the weight of the composition;
The amount of HVLCM present in the composition is about 1% by weight based on the weight of the composition;
The amount of the first hydrophobic solvent present in the composition is about 43.7% by weight based on the weight of the composition;
The amount of the second hydrophilic solvent present in the composition is about 46.5% by weight based on the weight of the composition;
The amount of ethanol present in the composition is about 4.8% by weight based on the weight of the composition;
168. The composition of embodiment 164, wherein the amount of Vitamin E in the composition is about 1% by weight based on the weight of the composition.

１６８．ＳＡＩＢが、２つの酢酸および６つのイソ酪酸部分でエステル化されたスクロースを含む、態様１６７に記載の組成物。   168. 168. The composition of embodiment 167, wherein the SAIB comprises sucrose esterified with two acetic acids and six isobutyric acid moieties.

１６９．２つの酢酸および６つのイソ酪酸部分でエステル化されたスクロースが、組成物の重量に基づいて約０．２５重量％の量で存在する、態様１６８に記載の組成物。   169.1 The composition of embodiment 168, wherein the sucrose esterified with two acetic acids and six isobutyric acid moieties is present in an amount of about 0.25% by weight based on the weight of the composition.

１７０．
有効医薬成分が、組成物の重量に基づいて約１重量％〜約５重量％の範囲の量のシロリムスを含み、
ＨＶＬＣＭが、組成物の重量に基づいて約０．１重量％〜約１０重量％の範囲の量のイソ酪酸酢酸スクロース（ＳＡＩＢ）を含み、
第１の疎水性溶媒が、組成物の重量に基づいて約８０重量％〜約９５重量％の範囲の量の安息香酸ベンジルを含み、
親水性溶媒が、組成物の重量に基づいて約１重量％〜約１０重量％の範囲の量のエタノールを含み、
組成物が、組成物の重量に基づいて約０．５重量％〜約２重量％の範囲の量のビタミンＥをさらに含む、
態様１〜１６９のいずれか１つに記載の組成物。 170.
The active pharmaceutical ingredient comprises sirolimus in an amount ranging from about 1% to about 5% by weight based on the weight of the composition;
The HVLCM comprises sucrose acetate isobutyrate (SAIB) in an amount ranging from about 0.1% to about 10% by weight based on the weight of the composition;
The first hydrophobic solvent comprises benzyl benzoate in an amount ranging from about 80% to about 95% by weight based on the weight of the composition;
The hydrophilic solvent comprises ethanol in an amount ranging from about 1% to about 10% by weight based on the weight of the composition;
The composition further comprises vitamin E in an amount ranging from about 0.5% to about 2% by weight based on the weight of the composition;
A composition according to any one of aspects 1 to 169.

１７１．
組成物の重量に基づいて約１重量％〜約５重量％の範囲の量のシロリムス、
組成物の重量に基づいて約０．１重量％〜約１０重量％の範囲の量のＳＡＩＢ、
組成物の重量に基づいて約８０重量％〜約９５重量％の範囲の量の安息香酸ベンジル、
組成物の重量に基づいて約１重量％〜約１０重量％の範囲の量のエタノール、および
組成物の重量に基づいて約０．５重量％〜約２重量％の範囲の量のビタミンＥ
から本質的になる、態様１〜１７０のいずれか１つに記載の組成物。 171.
Sirolimus in an amount ranging from about 1% to about 5% by weight based on the weight of the composition;
SAIB in an amount ranging from about 0.1% to about 10% by weight based on the weight of the composition;
Benzyl benzoate in an amount ranging from about 80% to about 95% by weight based on the weight of the composition;
Ethanol in an amount ranging from about 1% to about 10% by weight based on the weight of the composition, and Vitamin E in an amount ranging from about 0.5% to about 2% by weight based on the weight of the composition.
170. The composition according to any one of aspects 1-170, consisting essentially of

１７２．ＳＡＩＢが、２つの酢酸および６つのイソ酪酸部分でエステル化されたスクロースを含む、態様１７０または１７１の組成物。   172. The composition of embodiment 170 or 171, wherein the SAIB comprises sucrose esterified with two acetic acids and six isobutyric acid moieties.

１７３．２つの酢酸および６つのイソ酪酸部分でエステル化されたスクロースが、組成物の重量に基づいて約０．０２５重量％〜約１重量％の範囲の量で存在する、態様１７２に記載の組成物。   173. The method of embodiment 172, wherein the sucrose esterified with two acetic acid and six isobutyric acid moieties is present in an amount ranging from about 0.025% to about 1% by weight based on the weight of the composition. Composition.

１７４．組成物中に存在する有効医薬成分の量が、組成物の重量に基づいて約３重量％であり、
ＨＶＬＣＭが、組成物の重量に基づいて約２重量％で存在するＳＡＩＢを含み、
第１の疎水性溶媒が、組成物の重量に基づいて約４２．７重量％の安息香酸ベンジルを含み、
親水性溶媒が、組成物の重量に基づいて約４６．５重量％で存在するＰＥＧを含み、
親水性溶媒が、組成物の重量に基づいて約４．８重量％で存在するエタノールをさらに含み、
組成物が、組成物の重量に基づいて約１重量％で存在するビタミンＥをさらに含む、態様４に記載の組成物。 174. The amount of active pharmaceutical ingredient present in the composition is about 3% by weight, based on the weight of the composition;
HVLCM comprises SAIB present at about 2% by weight based on the weight of the composition;
The first hydrophobic solvent comprises about 42.7% by weight, based on the weight of the composition, of benzyl benzoate;
The hydrophilic solvent comprises PEG present at about 46.5% by weight based on the weight of the composition;
The hydrophilic solvent further comprises ethanol present at about 4.8% by weight based on the weight of the composition;
The composition of embodiment 4, wherein the composition further comprises Vitamin E present at about 1% by weight based on the weight of the composition.

１７５．組成物中に存在する有効医薬成分の量が、組成物の重量に基づいて約３重量％であり、
ＨＶＬＣＭが、組成物の重量に基づいて約３重量％で存在するＳＡＩＢを含み、
第１の疎水性溶媒が、組成物の重量に基づいて約４１．７重量％の安息香酸ベンジルを含み、
親水性溶媒が、組成物の重量に基づいて約４６．５重量％で存在するＰＥＧを含み、
親水性溶媒が、組成物の重量に基づいて約４．８重量％で存在するエタノールをさらに含み、
組成物が、組成物の重量に基づいて約１重量％で存在するビタミンＥをさらに含む、態様４に記載の組成物。 175. The amount of active pharmaceutical ingredient present in the composition is about 3% by weight, based on the weight of the composition;
The HVLCM comprises SAIB present at about 3% by weight based on the weight of the composition;
The first hydrophobic solvent comprises about 41.7% by weight, based on the weight of the composition, of benzyl benzoate;
The hydrophilic solvent comprises PEG present at about 46.5% by weight based on the weight of the composition;
The hydrophilic solvent further comprises ethanol present at about 4.8% by weight based on the weight of the composition;
The composition of embodiment 4, wherein the composition further comprises Vitamin E present at about 1% by weight based on the weight of the composition.

１７６．組成物中に存在する有効医薬成分の量が、組成物の重量に基づいて約３重量％であり、
ＨＶＬＣＭが、組成物の重量に基づいて約４重量％で存在するＳＡＩＢを含み、
第１の疎水性溶媒が、組成物の重量に基づいて約４０．７重量％の安息香酸ベンジルを含み、
親水性溶媒が、組成物の重量に基づいて約４６．５重量％で存在するＰＥＧを含み、
親水性溶媒が、組成物の重量に基づいて約４．８重量％で存在するエタノールをさらに含み、
組成物が、組成物の重量に基づいて約１重量％で存在するビタミンＥをさらに含む、態様４に記載の組成物。 176. The amount of active pharmaceutical ingredient present in the composition is about 3% by weight, based on the weight of the composition;
HVLCM comprises SAIB present at about 4% by weight based on the weight of the composition;
The first hydrophobic solvent comprises about 40.7% by weight, based on the weight of the composition, of benzyl benzoate;
The hydrophilic solvent comprises PEG present at about 46.5% by weight based on the weight of the composition;
The hydrophilic solvent further comprises ethanol present at about 4.8% by weight based on the weight of the composition;
The composition of embodiment 4, wherein the composition further comprises Vitamin E present at about 1% by weight based on the weight of the composition.

１７７．組成物中に存在する有効医薬成分の量が、組成物の重量に基づいて約３重量％であり、
ＨＶＬＣＭが、組成物の重量に基づいて約４．９重量％で存在するＳＡＩＢを含み、
第１の疎水性溶媒が、組成物の重量に基づいて約３９．８重量％の安息香酸ベンジルを含み、
親水性溶媒が、組成物の重量に基づいて約４６．５重量％で存在するＰＥＧを含み、
親水性溶媒が、組成物の重量に基づいて約４．８重量％で存在するエタノールをさらに含み、
組成物が、組成物の重量に基づいて約１重量％で存在するビタミンＥをさらに含む、態様４に記載の組成物。 177. The amount of active pharmaceutical ingredient present in the composition is about 3% by weight, based on the weight of the composition;
HVLCM comprises SAIB present at about 4.9% by weight based on the weight of the composition;
A first hydrophobic solvent comprising about 39.8% by weight, based on the weight of the composition, of benzyl benzoate;
The hydrophilic solvent comprises PEG present at about 46.5% by weight based on the weight of the composition;
The hydrophilic solvent further comprises ethanol present at about 4.8% by weight based on the weight of the composition;
The composition of embodiment 4, wherein the composition further comprises Vitamin E present at about 1% by weight based on the weight of the composition.

１７８．組成物中に存在する有効医薬成分の量が、組成物の重量に基づいて約３重量％であり、
ＨＶＬＣＭが、組成物の重量に基づいて約５．９重量％で存在するＳＡＩＢを含み、
第１の疎水性溶媒が、組成物の重量に基づいて約３８．８重量％の安息香酸ベンジルを含み、
親水性溶媒が、組成物の重量に基づいて約４６．５重量％で存在するＰＥＧを含み、
親水性溶媒が、組成物の重量に基づいて約４．８重量％で存在するエタノールをさらに含み、
組成物が、組成物の重量に基づいて約１重量％で存在するビタミンＥをさらに含む、態様４に記載の組成物。 178. The amount of active pharmaceutical ingredient present in the composition is about 3% by weight, based on the weight of the composition;
The HVLCM comprises SAIB present at about 5.9% by weight based on the weight of the composition;
The first hydrophobic solvent comprises about 38.8% by weight, based on the weight of the composition, of benzyl benzoate;
The hydrophilic solvent comprises PEG present at about 46.5% by weight based on the weight of the composition;
The hydrophilic solvent further comprises ethanol present at about 4.8% by weight based on the weight of the composition;
The composition of embodiment 4, wherein the composition further comprises Vitamin E present at about 1% by weight based on the weight of the composition.

１７９．組成物中に存在する有効医薬成分の量が、組成物の重量に基づいて約３重量％であり、
ＨＶＬＣＭが、組成物の重量に基づいて約６．８重量％で存在するＳＡＩＢを含み、
第１の疎水性溶媒が、組成物の重量に基づいて約３７．９重量％の安息香酸ベンジルを含み、
親水性溶媒が、組成物の重量に基づいて約４６．５重量％で存在するＰＥＧを含み、
親水性溶媒が、組成物の重量に基づいて約４．８重量％で存在するエタノールをさらに含み、
組成物が、組成物の重量に基づいて約１重量％で存在するビタミンＥをさらに含む、態様４に記載の組成物。 179. The amount of active pharmaceutical ingredient present in the composition is about 3% by weight, based on the weight of the composition;
HVLCM comprises SAIB present at about 6.8% by weight based on the weight of the composition;
The first hydrophobic solvent comprises about 37.9% by weight, based on the weight of the composition, of benzyl benzoate;
The hydrophilic solvent comprises PEG present at about 46.5% by weight based on the weight of the composition;
The hydrophilic solvent further comprises ethanol present at about 4.8% by weight based on the weight of the composition;
The composition of embodiment 4, wherein the composition further comprises Vitamin E present at about 1% by weight based on the weight of the composition.

１８０．組成物中に存在する有効医薬成分の量が、組成物の重量に基づいて約３重量％であり、
ＨＶＬＣＭが、組成物の重量に基づいて約７．８重量％で存在するＳＡＩＢを含み、
第１の疎水性溶媒が、組成物の重量に基づいて約３６．９重量％の安息香酸ベンジルを含み、
親水性溶媒が、組成物の重量に基づいて約４６．５重量％で存在するＰＥＧを含み、
親水性溶媒が、組成物の重量に基づいて約４．８重量％で存在するエタノールをさらに含み、
組成物が、組成物の重量に基づいて約１重量％で存在するビタミンＥをさらに含む、態様４に記載の組成物。 180. The amount of active pharmaceutical ingredient present in the composition is about 3% by weight, based on the weight of the composition;
HVLCM comprises SAIB present at about 7.8% by weight based on the weight of the composition;
The first hydrophobic solvent comprises about 36.9% by weight, based on the weight of the composition, of benzyl benzoate;
The hydrophilic solvent comprises PEG present at about 46.5% by weight based on the weight of the composition;
The hydrophilic solvent further comprises ethanol present at about 4.8% by weight based on the weight of the composition;
The composition of embodiment 4, wherein the composition further comprises Vitamin E present at about 1% by weight based on the weight of the composition.

１８１．組成物中に存在する有効医薬成分の量が、組成物の重量に基づいて約３重量％であり、
ＨＶＬＣＭが、組成物の重量に基づいて約８．８重量％で存在するＳＡＩＢを含み、
第１の疎水性溶媒が、組成物の重量に基づいて約３５．９重量％の安息香酸ベンジルを含み、
親水性溶媒が、組成物の重量に基づいて約４６．５重量％で存在するＰＥＧを含み、
親水性溶媒が、組成物の重量に基づいて約４．８重量％で存在するエタノールをさらに含み、
組成物が、組成物の重量に基づいて約１重量％で存在するビタミンＥをさらに含む、態様４に記載の組成物。 181. The amount of active pharmaceutical ingredient present in the composition is about 3% by weight, based on the weight of the composition;
HVLCM comprises SAIB present at about 8.8% by weight based on the weight of the composition;
The first hydrophobic solvent comprises about 35.9% by weight, based on the weight of the composition, of benzyl benzoate;
The hydrophilic solvent comprises PEG present at about 46.5% by weight based on the weight of the composition;
The hydrophilic solvent further comprises ethanol present at about 4.8% by weight based on the weight of the composition;
The composition of embodiment 4, wherein the composition further comprises Vitamin E present at about 1% by weight based on the weight of the composition.

１８２．組成物中に存在する有効医薬成分の量が、組成物の重量に基づいて約３重量％であり、
ＨＶＬＣＭが、組成物の重量に基づいて約９．７重量％で存在するＳＡＩＢを含み、
第１の疎水性溶媒が、組成物の重量に基づいて約３５重量％の安息香酸ベンジルを含み、
親水性溶媒が、組成物の重量に基づいて約４６．５重量％で存在するＰＥＧを含み、
親水性溶媒が、組成物の重量に基づいて約４．８重量％で存在するエタノールをさらに含み、
組成物が、組成物の重量に基づいて約１重量％で存在するビタミンＥをさらに含む、態様４に記載の組成物。 182. The amount of active pharmaceutical ingredient present in the composition is about 3% by weight, based on the weight of the composition;
The HVLCM comprises SAIB present at about 9.7% by weight based on the weight of the composition;
The first hydrophobic solvent comprises about 35% by weight, based on the weight of the composition, of benzyl benzoate;
The hydrophilic solvent comprises PEG present at about 46.5% by weight based on the weight of the composition;
The hydrophilic solvent further comprises ethanol present at about 4.8% by weight based on the weight of the composition;
The composition of embodiment 4, wherein the composition further comprises Vitamin E present at about 1% by weight based on the weight of the composition.

１８３．組成物中に存在する有効医薬成分の量が、組成物の重量に基づいて約３重量％であり、
ＨＶＬＣＭが、組成物の重量に基づいて約１重量％で存在するＳＡＩＢを含み、
第１の疎水性溶媒が、組成物の重量に基づいて約９０．２重量％の安息香酸ベンジルを含み、
親水性溶媒が、組成物の重量に基づいて約４．８重量％で存在するエタノールを含み、
組成物が、組成物の重量に基づいて約１重量％で存在するビタミンＥをさらに含む、態様４に記載の組成物。 183. The amount of active pharmaceutical ingredient present in the composition is about 3% by weight, based on the weight of the composition;
The HVLCM comprises SAIB present at about 1% by weight based on the weight of the composition;
The first hydrophobic solvent comprises about 90.2% by weight, based on the weight of the composition, of benzyl benzoate;
The hydrophilic solvent comprises ethanol present at about 4.8% by weight based on the weight of the composition;
The composition of embodiment 4, wherein the composition further comprises Vitamin E present at about 1% by weight based on the weight of the composition.

１８４．組成物中に存在する有効医薬成分の量が、組成物の重量に基づいて約３重量％であり、
ＨＶＬＣＭが、組成物の重量に基づいて約２重量％で存在するＳＡＩＢを含み、
第１の疎水性溶媒が、組成物の重量に基づいて約８９．２重量％の安息香酸ベンジルを含み、
親水性溶媒が、組成物の重量に基づいて約４．８重量％で存在するエタノールを含み、
組成物が、組成物の重量に基づいて約１重量％で存在するビタミンＥをさらに含む、態様４に記載の組成物。 184. The amount of active pharmaceutical ingredient present in the composition is about 3% by weight, based on the weight of the composition;
HVLCM comprises SAIB present at about 2% by weight based on the weight of the composition;
The first hydrophobic solvent comprises about 89.2% by weight, based on the weight of the composition, of benzyl benzoate;
The hydrophilic solvent comprises ethanol present at about 4.8% by weight based on the weight of the composition;
The composition of embodiment 4, wherein the composition further comprises Vitamin E present at about 1% by weight based on the weight of the composition.

１８５．組成物中に存在する有効医薬成分の量が、組成物の重量に基づいて約３重量％であり、
ＨＶＬＣＭが、組成物の重量に基づいて約２．９重量％で存在するＳＡＩＢを含み、
第１の疎水性溶媒が、組成物の重量に基づいて約８８．３重量％の安息香酸ベンジルを含み、
親水性溶媒が、組成物の重量に基づいて約４．８重量％で存在するエタノールを含み、
組成物が、組成物の重量に基づいて約１重量％で存在するビタミンＥをさらに含む、態様４に記載の組成物。 185. The amount of active pharmaceutical ingredient present in the composition is about 3% by weight, based on the weight of the composition;
HVLCM comprises SAIB present at about 2.9% by weight based on the weight of the composition;
The first hydrophobic solvent comprises about 88.3% by weight, based on the weight of the composition, of benzyl benzoate;
The hydrophilic solvent comprises ethanol present at about 4.8% by weight based on the weight of the composition;
The composition of embodiment 4, wherein the composition further comprises Vitamin E present at about 1% by weight based on the weight of the composition.

１８６．組成物中に存在する有効医薬成分の量が、組成物の重量に基づいて約３重量％であり、
ＨＶＬＣＭが、組成物の重量に基づいて約３．９重量％で存在するＳＡＩＢを含み、
第１の疎水性溶媒が、組成物の重量に基づいて約８７．３重量％の安息香酸ベンジルを含み、
親水性溶媒が、組成物の重量に基づいて約４．８重量％で存在するエタノールを含み、
組成物が、組成物の重量に基づいて約１重量％で存在するビタミンＥをさらに含む、態様４に記載の組成物。 186. The amount of active pharmaceutical ingredient present in the composition is about 3% by weight, based on the weight of the composition;
HVLCM comprises SAIB present at about 3.9% by weight based on the weight of the composition;
The first hydrophobic solvent comprises about 87.3% by weight, based on the weight of the composition, of benzyl benzoate;
The hydrophilic solvent comprises ethanol present at about 4.8% by weight based on the weight of the composition;
The composition of embodiment 4, wherein the composition further comprises Vitamin E present at about 1% by weight based on the weight of the composition.

１８７．組成物中に存在する有効医薬成分の量が、組成物の重量に基づいて約３重量％であり、
ＨＶＬＣＭが、組成物の重量に基づいて約４．９重量％で存在するＳＡＩＢを含み、
第１の疎水性溶媒が、組成物の重量に基づいて約８６．３重量％の安息香酸ベンジルを含み、
親水性溶媒が、組成物の重量に基づいて約４．８重量％で存在するエタノールを含み、
組成物が、組成物の重量に基づいて約１重量％で存在するビタミンＥをさらに含む、態様４に記載の組成物。 187. The amount of active pharmaceutical ingredient present in the composition is about 3% by weight, based on the weight of the composition;
HVLCM comprises SAIB present at about 4.9% by weight based on the weight of the composition;
The first hydrophobic solvent comprises about 86.3% by weight, based on the weight of the composition, of benzyl benzoate;
The hydrophilic solvent comprises ethanol present at about 4.8% by weight based on the weight of the composition;
The composition of embodiment 4, wherein the composition further comprises Vitamin E present at about 1% by weight based on the weight of the composition.

１８８．組成物中に存在する有効医薬成分の量が、組成物の重量に基づいて約３重量％であり、
ＨＶＬＣＭが、組成物の重量に基づいて約５．８重量％で存在するＳＡＩＢを含み、
第１の疎水性溶媒が、組成物の重量に基づいて約８５．４重量％の安息香酸ベンジルを含み、
親水性溶媒が、組成物の重量に基づいて約４．８重量％で存在するエタノールを含み、
組成物が、組成物の重量に基づいて約１重量％で存在するビタミンＥをさらに含む、態様４に記載の組成物。 188. The amount of active pharmaceutical ingredient present in the composition is about 3% by weight, based on the weight of the composition;
HVLCM comprises SAIB present at about 5.8% by weight based on the weight of the composition;
The first hydrophobic solvent comprises about 85.4% by weight, based on the weight of the composition, of benzyl benzoate;
The hydrophilic solvent comprises ethanol present at about 4.8% by weight based on the weight of the composition;
The composition of embodiment 4, wherein the composition further comprises Vitamin E present at about 1% by weight based on the weight of the composition.

１８９．組成物中に存在する有効医薬成分の量が、組成物の重量に基づいて約３重量％であり、
ＨＶＬＣＭが、組成物の重量に基づいて約６．８重量％で存在するＳＡＩＢを含み、
第１の疎水性溶媒が、組成物の重量に基づいて約８４．４重量％の安息香酸ベンジルを含み、
親水性溶媒が、組成物の重量に基づいて約４．８重量％で存在するエタノールを含み、
組成物が、組成物の重量に基づいて約１重量％で存在するビタミンＥをさらに含む、態様４に記載の組成物。 189. The amount of active pharmaceutical ingredient present in the composition is about 3% by weight, based on the weight of the composition;
HVLCM comprises SAIB present at about 6.8% by weight based on the weight of the composition;
The first hydrophobic solvent comprises about 84.4% by weight, based on the weight of the composition, of benzyl benzoate;
The hydrophilic solvent comprises ethanol present at about 4.8% by weight based on the weight of the composition;
The composition of embodiment 4, wherein the composition further comprises Vitamin E present at about 1% by weight based on the weight of the composition.

１９０．組成物中に存在する有効医薬成分の量が、組成物の重量に基づいて約３重量％であり、
ＨＶＬＣＭが、組成物の重量に基づいて約７．８重量％で存在するＳＡＩＢを含み、
第１の疎水性溶媒が、組成物の重量に基づいて約８３．４重量％の安息香酸ベンジルを含み、
親水性溶媒が、組成物の重量に基づいて約４．８重量％で存在するエタノールを含み、
組成物が、組成物の重量に基づいて約１重量％で存在するビタミンＥをさらに含む、態様４に記載の組成物。 190. The amount of active pharmaceutical ingredient present in the composition is about 3% by weight, based on the weight of the composition;
HVLCM comprises SAIB present at about 7.8% by weight based on the weight of the composition;
The first hydrophobic solvent comprises about 83.4% by weight, based on the weight of the composition, of benzyl benzoate;
The hydrophilic solvent comprises ethanol present at about 4.8% by weight based on the weight of the composition;
The composition of embodiment 4, wherein the composition further comprises Vitamin E present at about 1% by weight based on the weight of the composition.

１９１．組成物中に存在する有効医薬成分の量が、組成物の重量に基づいて約３重量％であり、
ＨＶＬＣＭが、組成物の重量に基づいて約８．７重量％で存在するＳＡＩＢを含み、
第１の疎水性溶媒が、組成物の重量に基づいて約８２．５重量％の安息香酸ベンジルを含み、
親水性溶媒が、組成物の重量に基づいて約４．８重量％で存在するエタノールを含み、
組成物が、組成物の重量に基づいて約１重量％で存在するビタミンＥをさらに含む、態様４に記載の組成物。 191. The amount of active pharmaceutical ingredient present in the composition is about 3% by weight, based on the weight of the composition;
HVLCM comprises SAIB present at about 8.7% by weight based on the weight of the composition;
The first hydrophobic solvent comprises about 82.5% by weight, based on the weight of the composition, of benzyl benzoate;
The hydrophilic solvent comprises ethanol present at about 4.8% by weight based on the weight of the composition;
The composition of embodiment 4, wherein the composition further comprises Vitamin E present at about 1% by weight based on the weight of the composition.

１９２．組成物中に存在する有効医薬成分の量が、組成物の重量に基づいて約３重量％であり、
ＨＶＬＣＭが、組成物の重量に基づいて約９．７重量％で存在するＳＡＩＢを含み、
第１の疎水性溶媒が、組成物の重量に基づいて約８１．５重量％の安息香酸ベンジルを含み、
親水性溶媒が、組成物の重量に基づいて約４．８重量％で存在するエタノールを含み、
組成物が、組成物の重量に基づいて約１重量％で存在するビタミンＥをさらに含む、態様４に記載の組成物。 192. The amount of active pharmaceutical ingredient present in the composition is about 3% by weight, based on the weight of the composition;
The HVLCM comprises SAIB present at about 9.7% by weight based on the weight of the composition;
The first hydrophobic solvent comprises about 81.5% by weight, based on the weight of the composition, of benzyl benzoate;
The hydrophilic solvent comprises ethanol present at about 4.8% by weight based on the weight of the composition;
The composition of embodiment 4, wherein the composition further comprises Vitamin E present at about 1% by weight based on the weight of the composition.

１９３．
シロリムスを含む有効医薬成分、
組成物をそれを必要とする患者に投与したときに医薬有効成分の放出プロフィールを延長させるための手段を含む、組成物。 193.
An active pharmaceutical ingredient containing sirolimus,
A composition comprising means for extending the release profile of a pharmaceutically active ingredient when the composition is administered to a patient in need thereof.

１９４．組成物をウサギに単回用量として眼内投与したときに、図１３のＣ９０８の放出プロフィールの±２０％以内の医薬有効成分の放出プロフィール中央値を提供する、態様１〜１９３のいずれか１つに記載の組成物。   194. Any one of embodiments 1-193, wherein the composition provides a median release profile of the active pharmaceutical ingredient within ± 20% of the release profile of C908 in FIG. 13 when administered intraocularly to the rabbit as a single dose. A composition according to claim 1.

１９５．単回用量が、３０μＬを含む、態様１９４に記載の組成物。   195. 195. The composition of embodiment 194, wherein the single dose comprises 30 [mu] L.

１９６．有効医薬成分が０．９ｍｇのシロリムスを含む、態様１９４または１９５に記載の組成物。   196. The composition according to aspect 194 or 195, wherein the active pharmaceutical ingredient comprises 0.9 mg sirolimus.

１９７．組成物をウサギに単回用量として眼内投与したときに、投与後１ヶ月で組成物から放出される医薬有効成分量の中央値が、投与時の組成物中の医薬有効成分の総量の１％〜２０％または２％〜１５％の範囲である、態様１〜１９６のいずれか１つに記載の組成物。   197. When the composition is intraocularly administered to a rabbit as a single dose, the median amount of the pharmaceutically active ingredient released from the composition one month after administration is 1% of the total amount of the pharmaceutically active ingredient in the composition at the time of administration. 195. The composition according to any one of aspects 1-196, wherein the composition ranges from 20% to 20% or 2% to 15%.

１９８．組成物をウサギに単回用量として眼内投与したときに、投与後３ヶ月で組成物から放出される医薬有効成分量の中央値が、投与時の組成物中の医薬有効成分の総量の１０％〜６０％または２０％〜５０％の範囲である、態様１〜１９７のいずれか１つに記載の組成物。   198. When the composition is intraocularly administered to a rabbit as a single dose, the median amount of pharmaceutically active ingredient released from the composition three months after administration is 10% of the total amount of pharmaceutically active ingredients in the composition at the time of administration. The composition according to any one of aspects 1 to 197, wherein the composition is in the range of% to 60% or 20% to 50%.

１９９．組成物をウサギに単回用量として眼内投与したときに、投与後６ヶ月で組成物から放出される医薬有効成分量の中央値が、投与時の組成物中の医薬有効成分の総量の３０％〜１００％または４０％〜９０％の範囲である、態様１〜１９８のいずれか１つに記載の組成物。   199. When the composition is intraocularly administered to rabbits as a single dose, the median amount of pharmaceutically active ingredient released from the composition at 6 months after administration is 30% of the total amount of pharmaceutically active ingredients in the composition at the time of administration. 198. The composition according to any one of aspects 1-198, wherein the composition ranges from 100% to 100% or 40% to 90%.

２００．組成物を３７℃で０．１％（ｗ／ｖ）ドデシル硫酸ナトリウムを含むリン酸緩衝生理食塩水中に置いたときに、リン酸緩衝食塩水中の１日の留置で組成物から放出される医薬有効成分の量が、組成物中の医薬有効成分の総量の５％〜５０％または１０％〜４０％の範囲である、態様１〜１９９のいずれか１つに記載の組成物。   200. Drug released from a composition upon one day placement in phosphate buffered saline when the composition is placed in phosphate buffered saline containing 0.1% (w / v) sodium dodecyl sulfate at 37 ° C. The composition according to any one of aspects 1 to 199, wherein the amount of the active ingredient ranges from 5% to 50% or 10% to 40% of the total amount of pharmaceutically active ingredients in the composition.

２０１．置かれる組成物が、７５μＬを含む、態様２００に記載の組成物。   201. The composition according to embodiment 200, wherein the composition to be deposited comprises 75 μL.

２０２．有効医薬成分が、組成物の重量に基づいて３重量％を含む、態様２００または２０１のいずれかに記載の組成物。   202. 210. The composition according to any of aspects 200 or 201, wherein the active pharmaceutical ingredient comprises 3% by weight based on the weight of the composition.

２０３．組成物を３７℃で０．１％（ｗ／ｖ）ＳＤＳを含むリン酸緩衝生理食塩水中に置いたときに、リン酸緩衝食塩水中の５日の留置で組成物から放出される医薬有効成分の量が、組成物中の医薬有効成分の総量の５％〜７５％または１０％〜５０％の範囲である、態様１〜２０２のいずれか１つに記載の組成物。   203. When the composition is placed in phosphate buffered saline containing 0.1% (w / v) SDS at 37 ° C., the pharmaceutically active ingredient released from the composition after 5 days in phosphate buffered saline The composition according to any one of aspects 1-202, wherein the amount of is in the range of 5% to 75% or 10% to 50% of the total amount of pharmaceutically active ingredients in the composition.

２０４．組成物を３７℃で０．１％（ｗ／ｖ）ＳＤＳを含むリン酸緩衝生理食塩水中に置いたときに、リン酸緩衝食塩水中の１０日の留置で組成物から放出される医薬有効成分の量が、組成物中の医薬有効成分の総量の５％〜８５％または１５％〜６０％の範囲である、態様１〜２０３のいずれか１つに記載の組成物。   204. When the composition is placed in phosphate buffered saline containing 0.1% (w / v) SDS at 37 ° C., the pharmaceutically active ingredient released from the composition upon 10 days of placement in phosphate buffered saline The composition according to any one of aspects 1-203, wherein the amount of the compound ranges from 5% to 85% or 15% to 60% of the total amount of active pharmaceutical ingredients in the composition.

２０５．組成物をヒト患者に単回用量として眼内投与したときに、少なくとも３ヶ月の期間、有効医薬成分の治療上有効な濃度を維持するのに十分な割合の成分を含む、態様１〜２０４のいずれか１つに記載の組成物。   205. Embodiments 1-204, wherein the composition comprises a proportion of the component sufficient to maintain a therapeutically effective concentration of the active pharmaceutical ingredient for a period of at least 3 months when the composition is administered intraocularly to a human patient as a single dose. A composition according to any one of the preceding claims.

２０６．組成物をヒト患者に単回用量として眼内投与したときに、少なくとも３ヶ月の期間、有効医薬成分の治療上有効な網膜脈絡膜濃度を維持するのに十分な割合で成分を含む、態様１〜２０５のいずれか１つに記載の組成物。   206. Embodiment 1 wherein the composition comprises a component in a ratio sufficient to maintain a therapeutically effective retinal choroid concentration of the active pharmaceutical ingredient for a period of at least 3 months when the composition is administered intraocularly to a human patient as a single dose. 205. The composition according to any one of the claims 205.

２０７．ＳＡＩＢおよびビタミンＥを含み、約０．５〜約２０の範囲のＳＡＩＢ：ビタミンＥの重量比を有する、態様１〜２０６のいずれか１つに記載の組成物。   207. 210. The composition according to any one of aspects 1-206, comprising SAIB and Vitamin E, wherein the composition has a SAIB: Vitamin E weight ratio ranging from about 0.5 to about 20.

２０８．薬学的に許容される、態様１〜２０７のいずれか１つに記載の組成物。   208. 210. The composition according to any one of aspects 1 to 207, which is pharmaceutically acceptable.

２０９．注射用に製剤化される、態様１〜２０８のいずれか１つに記載の組成物。   209. 210. The composition according to any one of aspects 1-208, wherein the composition is formulated for injection.

２１０．
組成物の重量に基づいて約３重量％の量のシロリムス、
組成物の重量に基づいて約１重量％の量のＳＡＩＢ、
組成物の重量に基づいて約４３．７重量％の量の安息香酸ベンジル、
組成物の重量に基づいて約４．８重量％の量のエタノール、
組成物の重量に基づいて約４６．５重量％の量で存在するＰＥＧ４００、および
組成物の重量に基づいて約１重量％の量のビタミンＥ
を含む、態様１〜２０９のいずれか１つに記載の組成物。 210.
Sirolimus in an amount of about 3% by weight based on the weight of the composition;
SAIB in an amount of about 1% by weight based on the weight of the composition;
Benzyl benzoate in an amount of about 43.7% by weight based on the weight of the composition;
Ethanol in an amount of about 4.8% by weight based on the weight of the composition;
PEG 400 present in an amount of about 46.5% by weight based on the weight of the composition, and Vitamin E in an amount of about 1% by weight based on the weight of the composition
210. The composition according to any one of aspects 1 to 209, comprising:

２１１．眼の状態を患う対象を治療する方法であって、該方法は、
それを必要とする対象の眼に組成物を投与することを含み、該組成物が、眼の状態を治療することができる有効量の有効医薬成分を含み、該組成物が、
有効医薬成分、
高粘度液体担体材料（ＨＶＬＣＭ）、
第１の疎水性溶媒、および
親水性溶媒を含む、方法。 211. A method of treating a subject suffering from an eye condition, comprising:
Administering the composition to the eye of a subject in need thereof, wherein the composition comprises an effective amount of an active pharmaceutical ingredient capable of treating an ocular condition, wherein the composition comprises:
Active pharmaceutical ingredients,
High viscosity liquid carrier material (HVLCM),
A method comprising: a first hydrophobic solvent; and a hydrophilic solvent.

２１２．眼の状態を患う対象を治療する方法であって、該方法は、
それを必要とする対象の眼に組成物を投与することを含み、該組成物が、眼の状態を治療することができる有効量の有効医薬成分を含み、該組成物が、
有効医薬成分、
組成物の重量に基づいて約０．５重量％〜約１５重量％の範囲の量で存在する高粘度液体担体材料（ＨＶＬＣＭ）、
組成物の重量に基づいて約３０重量％〜約５０重量％の範囲の量で存在する第１の疎水性溶媒、および
親水性溶媒を含む、方法。 212. A method of treating a subject suffering from an eye condition, comprising:
Administering the composition to the eye of a subject in need thereof, wherein the composition comprises an effective amount of an active pharmaceutical ingredient capable of treating an ocular condition, wherein the composition comprises:
Active pharmaceutical ingredients,
A high viscosity liquid carrier material (HVLCM) present in an amount ranging from about 0.5% to about 15% by weight based on the weight of the composition;
A method comprising: a first hydrophobic solvent present in an amount ranging from about 30% to about 50% by weight based on the weight of the composition; and a hydrophilic solvent.

２１３．眼の状態を患う対象を治療する方法であって、該方法は、
それを必要とする対象の眼に組成物を投与することを含み、該組成物が、眼の状態を治療することができる有効量の有効医薬成分を含み、該組成物が、
有効医薬成分、
組成物の重量に基づいて約０．５重量％〜約１５重量％の範囲の量で存在する高粘度液体担体材料（ＨＶＬＣＭ）、
組成物の重量に基づいて約８０重量％〜約９５重量％の範囲の量で存在する第１の疎水性溶媒、および
親水性溶媒を含む、方法。 213. A method of treating a subject suffering from an eye condition, comprising:
Administering the composition to the eye of a subject in need thereof, wherein the composition comprises an effective amount of an active pharmaceutical ingredient capable of treating an ocular condition, wherein the composition comprises:
Active pharmaceutical ingredients,
A high viscosity liquid carrier material (HVLCM) present in an amount ranging from about 0.5% to about 15% by weight based on the weight of the composition;
A method comprising: a first hydrophobic solvent present in an amount ranging from about 80% to about 95% by weight based on the weight of the composition; and a hydrophilic solvent.

２１４．眼の状態を患う対象を治療する方法であって、該方法は、
態様１〜２１０のいずれか１つに記載の組成物をそれを必要とする対象の眼に投与することを含み、該組成物が、眼の状態を治療することができる有効量の有効医薬成分を含む、方法。 214. A method of treating a subject suffering from an eye condition, comprising:
Administering the composition according to any one of aspects 1-210 to the eye of a subject in need thereof, wherein the composition comprises an effective amount of an active pharmaceutical ingredient capable of treating an ocular condition. Including, methods.

２１５．眼の状態が、ブドウ膜炎、糖尿病黄斑浮腫、または滲出型加齢黄斑変性症を含む、態様２１１〜２１４のいずれか１つに記載の方法。   215. 230. The method of any one of aspects 211-214, wherein the ocular condition comprises uveitis, diabetic macular edema, or wet age-related macular degeneration.

２１６．眼の状態が、ブドウ膜炎または滲出型加齢黄斑変性症を含む、態様２１１〜２１４のいずれか１つに記載の方法。   216. 214. The method of any one of aspects 211-214, wherein the eye condition comprises uveitis or wet age-related macular degeneration.

２１７．投与が注射を含む、態様２１１〜２１６のいずれか１つに記載の方法。   217. 230. The method according to any one of aspects 211-216, wherein administering comprises injection.

２１８．最大５０μｌの組成物が注射される、態様２１７に記載の方法。   218. 230. The method according to aspect 217, wherein up to 50 μl of the composition is injected.

２１９．約２０μｌ〜約３０μｌの組成物が注射される、態様２１７に記載の方法。   219. 218. The method of embodiment 217, wherein about 20 μl to about 30 μl of the composition is injected.

２２０．組成物が、２７Ｇ〜３０Ｇの範囲のサイズを有する針で注射される、態様２１１〜２１９のいずれか１つに記載の方法。   220. 230. The method according to any one of aspects 211-219, wherein the composition is injected with a needle having a size ranging from 27G to 30G.

２２１．組成物が、約１ｃｍ〜約３ｃｍの範囲の長さを有する針で注射される、態様２１１〜２２０のいずれか１つに記載の方法。   221. 230. The method according to any one of aspects 211-220, wherein the composition is injected with a needle having a length ranging from about 1 cm to about 3 cm.

２２２．投与される有効医薬成分の総量の少なくとも２０％が、組成物が対象の硝子体内に注射された後３ヶ月において対象の硝子体中に残存する、態様２１１〜２２１のいずれか１つに記載の方法。   222. 230. The method according to any one of aspects 211-221, wherein at least 20% of the total amount of the active pharmaceutical ingredient to be administered remains in the vitreous of the subject three months after the composition is injected into the vitreous of the subject. Method.

２２３．眼の状態を患う対象を治療する方法であって、該方法は、
態様１〜２１０のいずれか１つに記載の組成物をそれを必要とする対象の硝子体に投与することを含み、該組成物が、眼の状態を治療することができる有効量の有効医薬成分を含む、方法。 223. A method of treating a subject suffering from an eye condition, comprising:
Administering the composition according to any one of aspects 1 to 210 to the vitreous of a subject in need thereof, the composition comprising an effective amount of an effective medicament capable of treating an ocular condition. A method comprising:

２２４．
態様１〜２１０のいずれか１つに定義される組成物を患者に投与することを含む方法であって、
該組成物が、図１３のＣ９０８の放出プロフィールの±２０％以内の医薬有効成分の放出プロフィール中央値を提供する、方法。 224.
A method comprising administering to a patient a composition as defined in any one of aspects 1-210, wherein the method comprises:
14. The method wherein the composition provides a median release profile of the active pharmaceutical ingredient within ± 20% of the release profile of C908 in FIG.

２２５．態様２１１〜態様２２３のいずれか１つで定義された方法である、態様２２４に記載の方法。   225. Aspect 224. The method according to aspect 224, wherein the method is as defined in any one of aspects 211 to 223.

２２６．組成物をヒト患者に単回用量として眼内投与し、投与後１ヶ月で組成物から放出される医薬有効成分量の中央値が、投与時の組成物中の医薬有効成分の総量の１％〜２０％または２％〜１５％の範囲である、態様２１１〜２２５のいずれか１つに記載の方法。   226. The composition is intraocularly administered to a human patient as a single dose, and the median amount of the pharmaceutically active ingredient released from the composition one month after administration is 1% of the total amount of the pharmaceutically active ingredient in the composition at the time of administration. 230. The method of any one of aspects 211-225, wherein the method ranges from -20% or 2-15%.

２２７．組成物をヒト患者に単回用量として眼内投与し、ヒト患者への投与後３ヶ月で組成物から放出される医薬有効成分量の中央値が、投与時の組成物中の医薬有効成分の総量の１０％〜６０％または２０％〜５０％である、態様２１１〜２２６のいずれか１つに記載の方法。   227. The composition is administered intraocularly to a human patient as a single dose, and the median amount of the pharmaceutically active ingredient released from the composition three months after administration to the human patient is the amount of the pharmaceutically active ingredient in the composition at the time of administration. 230. The method according to any one of aspects 211 to 226, wherein the method is between 10% and 60% or between 20% and 50% of the total amount.

２２８．組成物をヒト患者に単回用量として眼内投与し、投与後６ヶ月で組成物から放出される医薬有効成分量の中央値が、投与時の組成物中の医薬有効成分の総量の３０％〜１００％または４０％〜９０％である、態様２１１〜２２７のいずれか１つに記載の方法。   228. The composition is intraocularly administered to a human patient as a single dose, and the median amount of the pharmaceutically active ingredient released from the composition at 6 months after administration is 30% of the total amount of the pharmaceutically active ingredient in the composition at the time of administration 230. The method of any one of aspects 211 to 227, wherein the method is -100% or 40% -90%.

２２９．組成物が、０．１ｍｇ〜５００ｍｇの医薬有効成分を含む、態様２１１〜２２８のいずれか１つに記載の方法。   229. 230. The method according to any one of aspects 211-228, wherein the composition comprises between 0.1 mg and 500 mg of the pharmaceutically active ingredient.

２３０．医薬有効成分の血漿濃度最大値（Ｃｍａｘ）が１ｎｇ／ｍＬ〜１０ｎｇ／ｍＬの範囲である、態様２１１〜２２９のいずれか１つに記載の方法。   230. 230. The method according to any one of aspects 211 to 229, wherein the maximum plasma concentration (Cmax) of the pharmaceutically active ingredient is in the range of 1 ng / mL to 10 ng / mL.

２３１．医薬有効成分の血漿Ｃｍａｘが１０ｎｇ／ｍＬ未満である、態様２１１〜２３０いずれか１つに記載の方法。   231. 230. The method according to any one of aspects 211 to 230, wherein the plasma Cmax of the pharmaceutically active ingredient is less than 10 ng / mL.

２３２．医薬として使用するための、態様１〜２１０のいずれか１つに定義される組成物。   232. A composition as defined in any one of aspects 1-210, for use as a medicament.

２３３．有効医薬成分が眼科用薬物を含む、眼の状態の治療に使用するための態様１〜２１０のいずれか１つに定義される組成物。   233. A composition as defined in any one of aspects 1-210, for use in treating an ophthalmic condition, wherein the active pharmaceutical ingredient comprises an ophthalmic drug.

２３４．眼の状態が、ブドウ膜炎、糖尿病黄斑浮腫、または滲出型加齢黄斑変性症を含む、態様２３３に記載の使用のための組成物。   234. 240. The composition for use according to aspect 233, wherein the ocular condition comprises uveitis, diabetic macular edema, or wet age-related macular degeneration.

２３５．眼の状態が、ブドウ膜炎または滲出型加齢黄斑変性症を含む、態様２３３に記載の使用のための組成物。   235. The composition for use according to aspect 233, wherein the ocular condition comprises uveitis or wet age-related macular degeneration.

２３６．有効医薬成分がシロリムスを含む、態様２３２〜２３５のいずれか１つに記載の使用のための組成物。   236. The composition for use according to any one of aspects 232 to 235, wherein the active pharmaceutical ingredient comprises sirolimus.

２３７．態様２３２〜２３６のいずれか１つに記載の使用のための組成物であって、該使用が、組成物をヒト患者に単回用量として眼内投与することを含み、投与後１ヶ月で組成物から放出される医薬有効成分量の中央値が、投与時の組成物中の医薬有効成分の総量の１％〜２０％または２％〜１５％の範囲である、組成物。   237. A composition for use according to any one of aspects 232 to 236, wherein the use comprises intraocularly administering the composition to a human patient as a single dose, wherein the composition is administered one month after administration. A composition wherein the median amount of pharmaceutically active ingredient released from the product is in the range of 1% to 20% or 2% to 15% of the total amount of pharmaceutically active ingredient in the composition at the time of administration.

２３８．態様２３２〜２３７のいずれか１つに記載の使用のための組成物であって、該使用が、組成物をヒト患者に単回用量として眼内投与することを含み、投与後３ヶ月で組成物から放出される医薬有効成分量の中央値が、投与時の組成物中の医薬有効成分の総量の１０％〜６０％または２０％〜５０％の範囲である、組成物。   238. A composition for use according to any one of aspects 232 to 237, wherein the use comprises intraocularly administering the composition to a human patient as a single dose, wherein the composition is administered three months after administration. A composition wherein the median amount of pharmaceutically active ingredient released from the product is in the range of 10% to 60% or 20% to 50% of the total amount of pharmaceutically active ingredient in the composition at the time of administration.

２３９．態様２３２〜２３８のいずれか１つに記載の使用のための組成物であって、該使用が、組成物をヒト患者に単回用量として眼内投与することを含み、ヒト患者への投与後６ヶ月で組成物から放出される医薬有効成分量の中央値が、投与時の組成物中の医薬有効成分の総量の３０％〜１００％または４０％〜９０％の範囲である、組成物。   239. 235. A composition for use according to any one of aspects 232 to 238, wherein the use comprises intraocularly administering the composition to a human patient as a single dose, after administration to the human patient. A composition wherein the median amount of pharmaceutically active ingredient released from the composition in 6 months is in the range of 30% to 100% or 40% to 90% of the total amount of pharmaceutically active ingredient in the composition at the time of administration.

２４０．０．１ｍｇ〜５００ｍｇの医薬有効成分を含む、態様２３２〜２３９のいずれか１つに記載の使用のための組成物。   240. A composition for use according to any one of aspects 232 to 239, comprising from 0.1 mg to 500 mg of the pharmaceutically active ingredient.

２４１．医薬有効成分の血漿Ｃｍａｘが１ｎｇ／ｍＬ〜１０ｎｇ／ｍＬの範囲である、態様２３２〜２４０のいずれか１つに記載の使用のための組成物。   241. 240. A composition for use according to any one of aspects 232 to 240, wherein the pharmaceutically active ingredient has a plasma Cmax in the range of 1 ng / mL to 10 ng / mL.

２４２．医薬有効成分の血漿Ｃｍａｘが１０ｎｇ／ｍＬ未満である、態様２３２〜２４１のいずれか１つに記載の使用のための組成物。   242. The composition for use according to any one of aspects 232 to 241, wherein the pharmaceutically active ingredient has a plasma Cmax of less than 10 ng / mL.

２４３．態様１〜２１０のいずれか１つに定義される組成物中の成分の組み合わせの使用、または眼の状態の治療のための医薬の製造のための組成物の使用であって、有効医薬成分が眼科用薬物を含む、使用。   243. Use of a combination of ingredients in a composition as defined in any one of aspects 1-210, or use of a composition for the manufacture of a medicament for the treatment of an ophthalmic condition, wherein the active pharmaceutical ingredient is Uses, including ophthalmic drugs.

２４４．眼の状態が、ブドウ膜炎、糖尿病黄斑浮腫、または滲出型加齢黄斑変性症を含む、態様２４３に記載の使用。   244. The use according to aspect 243, wherein the ocular condition comprises uveitis, diabetic macular edema, or wet age-related macular degeneration.

２４５．眼の状態が、ブドウ膜炎または滲出型加齢黄斑変性症を含む、態様２４３に記載の使用。   245. The use according to aspect 243, wherein the ocular condition comprises uveitis or wet age-related macular degeneration.

２４６．有効医薬成分がシロリムスを含む、態様２４３〜２４５のいずれか１つに記載の使用。   246. The use according to any one of aspects 243-245, wherein the active pharmaceutical ingredient comprises sirolimus.

２４７．組成物をヒト患者に単回用量として眼内投与し、投与後１ヶ月で組成物から放出される医薬有効成分量の中央値が、投与時の組成物中の医薬有効成分の総量の１％〜２０％または２％〜１５％の範囲である、態様２４３〜２４６のいずれか１つに記載の使用。   247. The composition is intraocularly administered to a human patient as a single dose, and the median amount of the pharmaceutically active ingredient released from the composition one month after administration is 1% of the total amount of the pharmaceutically active ingredient in the composition at the time of administration. 250. The use according to any one of aspects 243-246, wherein the use is in the range of -20% or 2% -15%.

２４８．組成物をヒト患者に単回用量として眼内投与し、ヒト患者への投与後３ヶ月で組成物から放出される医薬有効成分量の中央値が、投与時の組成物中の医薬有効成分の総量の１０％〜６０％または２０％〜５０％の範囲である、態様２４３〜２４７のいずれか１つに記載の使用。   248. The composition is administered intraocularly to a human patient as a single dose, and the median amount of the pharmaceutically active ingredient released from the composition three months after administration to the human patient is the amount of the pharmaceutically active ingredient in the composition at the time of administration. 250. The use according to any one of aspects 243-247, wherein the use ranges from 10% to 60% or 20% to 50% of the total amount.

２４９．組成物をヒト患者に単回用量として眼内投与し、投与後６ヶ月で組成物から放出される医薬有効成分量の中央値が、投与時の組成物中の医薬有効成分の総量の３０％〜１００％または４０％〜９０％の範囲である、態様２４３〜２４８のいずれか１つに記載の使用。   249. The composition is intraocularly administered to a human patient as a single dose, and the median amount of the pharmaceutically active ingredient released from the composition at 6 months after administration is 30% of the total amount of the pharmaceutically active ingredient in the composition at the time of administration 250. The use according to any one of aspects 243-248, wherein the use ranges from -100% or 40% -90%.

２５０．組成物が０．１ｍｇ〜５００ｍｇの医薬有効成分を含む、態様２４３〜２４９のいずれか１つに記載の使用。   250. The use according to any one of aspects 243-249, wherein the composition comprises 0.1 mg to 500 mg of the pharmaceutically active ingredient.

２５１．医薬有効成分の血漿Ｃｍａｘが１ｎｇ／ｍＬ〜１０ｎｇ／ｍＬの範囲である、態様２４３〜２５０のいずれか１つに記載の使用。   251. The use according to any one of aspects 243-250, wherein the plasma Cmax of the pharmaceutically active ingredient is in the range of 1 ng / mL to 10 ng / mL.

２５２．医薬有効成分の血漿Ｃｍａｘが１０ｎｇ／ｍＬ未満である、態様２４３〜２５１のいずれか１つに記載の使用。   252. The use according to any one of aspects 243-251, wherein the pharmaceutically active ingredient has a plasma Cmax of less than 10 ng / mL.

２５３．態様１〜２１０のいずれか１つに記載の組成物を水、リン酸緩衝液、体液、または擬似体液と接触させることを含む、デポーの形成方法。   253. 210. A method of forming a depot, comprising contacting the composition of any one of aspects 1-210 with water, a phosphate buffer, a bodily fluid, or a simulated bodily fluid.

２５４．態様１〜２１０のいずれか１つに記載の組成物を対象の硝子体液と接触させることを含む、デポーの形成方法。   254. 210. A method of forming a depot comprising contacting the composition of any one of aspects 1-210 with a vitreous humor of a subject.

２５５．態様１〜２１０のいずれか１つに記載の組成物を含む単位剤形であって、０．４ｍｇ〜１ｍｇの医薬有効成分を含む、単位剤形。   255. A unit dosage form comprising the composition of any one of aspects 1-210, comprising 0.4 mg to 1 mg of the pharmaceutically active ingredient.

２５６．組成物がバイアル内に含まれる、態様２５５に記載の単位剤形。   256. The unit dosage form according to aspect 255, wherein the composition is contained in a vial.

２５７．組成物がシリンジ内に含まれる、態様２５５に記載の単位剤形。   257. The unit dosage form according to aspect 255, wherein the composition is contained in a syringe.

２５８．組成物が無針シリンジ内に含まれる、態様２５５に記載の単位剤形。   258. The unit dosage form according to aspect 255, wherein the composition is contained in a needleless syringe.

２５９．態様１〜２１０のいずれか１つに記載の組成物を含む容器。   259. A container comprising the composition of any one of aspects 1-210.

２６０．態様１〜２１０のいずれか１つに記載の組成物を含む無針シリンジであって、該組成物が医薬有効成分を含む、無針シリンジ。   260. 210. A needleless syringe comprising the composition of any one of aspects 1-210, wherein the composition comprises a pharmaceutically active ingredient.

２６１．ヒト対象における眼の状態の治療方法において使用するための組成物であって、
該組成物は、０．２〜３．１重量％のシロリムス、０．９〜１．１重量％のイソ酪酸酢酸スクロース（ＳＡＩＢ）、４３．４〜４５．０重量％の安息香酸ベンジル、４．７〜５．１重量％のエタノール、４６．２〜４８．０重量％のポリエチレングリコール、および０．０１〜１．５重量％のビタミンＥを含み、
方法が、５〜１００μＬの体積の該組成物を対象の硝子体に注入し、その後、少なくとも１ヶ月、該対象の該硝子体にさらなるシロリムスを投与しないことを含む、組成物。 261. A composition for use in a method of treating an ocular condition in a human subject, comprising:
The composition comprises 0.2-3.1% by weight of sirolimus, 0.9-1.1% by weight of sucrose acetate isobutyrate (SAIB), 43.4-45.0% by weight of benzyl benzoate, 0.7 to 5.1% by weight of ethanol, 46.2 to 48.0% by weight of polyethylene glycol, and 0.01 to 1.5% by weight of vitamin E;
A composition wherein the method comprises injecting a volume of 5-100 μL of the composition into the vitreous of a subject, and thereafter not administering further sirolimus to the vitreous of the subject for at least one month.

２６２．２．９〜３．１重量％のシロリムスを含む、態様２６１に記載の使用のための組成物。   264. A composition for use according to aspect 261, comprising 2622.9-3.1% by weight sirolimus.

２６３．４３．４〜４４．２重量％の安息香酸ベンジル、４．７〜４．９重量％のエタノール、および４６．２〜４７．０重量％のポリエチレングリコールを含む、態様２６１または２６２に記載の使用のための組成物。   Aspect 261 or 262, comprising 263.43.4-44.2% by weight of benzyl benzoate, 4.7-4.9% by weight of ethanol, and 46.2-47.0% by weight of polyethylene glycol. Compositions for use.

２６４．０．０２〜１重量％のビタミンＥを含む、態様２６１〜２６３のいずれか１つに記載の使用のための組成物。   264. A composition for use according to any one of aspects 261-263, comprising 0.02-1% by weight vitamin E.

２６５．１重量％未満のビタミンＥを含む、態様２６１〜２６４のいずれか１つに記載の使用のための組成物。   265. A composition for use according to any one of aspects 261-264, comprising less than 265.1% by weight of vitamin E.

２６６．０．５重量％以下のビタミンＥを含む、態様２６１〜２６５のいずれか１つに記載の使用のための組成物。   266. A composition for use according to any one of aspects 261-265, comprising up to 0.5% by weight of vitamin E.

２６７．０．１重量％未満のビタミンＥを含む、態様２６１〜２６６のいずれか１つに記載の使用のための組成物。   267. A composition for use according to any one of aspects 261-266, comprising less than 0.1% by weight of vitamin E.

２６８．０．０２〜０．０９重量％のビタミンＥを含む、態様２６１〜２６７のいずれか１つに記載の使用のための組成物。   268. A composition for use according to any one of aspects 261-267, comprising 0.02-0.09% by weight of vitamin E.

２６９．約３重量％のシロリムス、約１重量％のＳＡＩＢ、約４３．７重量％の安息香酸ベンジル、約４．８重量％のエタノール、約４６．５重量％のポリエチレングリコール、および約１重量％のビタミンＥを含む、態様２６１〜２６４のいずれか１つに記載の使用のための組成物。   269. About 3% by weight sirolimus, about 1% by weight SAIB, about 43.7% by weight benzyl benzoate, about 4.8% by weight ethanol, about 46.5% by weight polyethylene glycol, and about 1% by weight 264. A composition for use according to any one of aspects 261-264, comprising vitamin E.

２７０．ポリエチレングリコールがＰＥＧ４００である、態様２６１〜２６９のいずれか１つに記載の使用のための組成物。   270. The composition for use according to any one of aspects 261-269, wherein the polyethylene glycol is PEG400.

２７１．組成物が、シロリムス、ＳＡＩＢ、安息香酸ベンジル、エタノール、ポリエチレングリコール、およびビタミンＥから本質的になる、態様２６１〜２７０のいずれか１つに記載の使用のための組成物。   271. The composition for use according to any one of aspects 261-270, wherein the composition consists essentially of sirolimus, SAIB, benzyl benzoate, ethanol, polyethylene glycol, and vitamin E.

２７２．シロリムス、ＳＡＩＢ、安息香酸ベンジル、エタノール、ポリエチレングリコール、およびビタミンＥからなる、態様２６１〜２７１のいずれか１つに記載の使用のための組成物。   272. 271. A composition for use according to any one of aspects 261-271, consisting of sirolimus, SAIB, benzyl benzoate, ethanol, polyethylene glycol, and vitamin E.

２７３．方法が、１０μＬ〜３０μＬの体積の該組成物を対象の硝子体に注入し、その後、少なくとも１ヶ月、該対象の該硝子体にさらなるシロリムスを投与しないことを含む、態様２６１〜２７２のいずれか１つに記載の使用のための組成物。   273. The method of any of aspects 261-272, wherein the method comprises injecting a volume of 10 μL-30 μL of the composition into the vitreous of the subject, and thereafter not administering further sirolimus to the vitreous of the subject for at least one month. A composition for use according to one.

２７４．方法が、１９μＬ以下の体積の該組成物を対象の硝子体に注入し、その後、少なくとも１ヶ月、該対象の該硝子体にさらなるシロリムスを投与しないことを含む、態様２６１〜２７３のいずれか１つに記載の使用のための組成物。   274. The method of any one of aspects 261-273, wherein the method comprises injecting a volume of 19 μL or less of the composition into the vitreous of a subject, and thereafter not administering further sirolimus to the vitreous of the subject for at least one month. A composition for use according to any one of the preceding claims.

２７５．方法が、５１μＬ以下の体積の該組成物を対象の硝子体に注入し、その後、少なくとも１ヶ月、該対象の該硝子体にさらなるシロリムスを投与しないことを含む、態様２６１〜２７２のいずれか１つに記載の使用のための組成物。   275. The method of any one of aspects 261-272, wherein the method comprises injecting a volume of the composition of no more than 51 μL into the vitreous of the subject, and thereafter not administering further sirolimus to the vitreous of the subject for at least one month. A composition for use according to any one of the preceding claims.

２７６．眼の状態が、ブドウ膜炎、糖尿病黄斑浮腫、または滲出型加齢黄斑変性症である、態様２６１〜２７５のいずれか１つに記載の使用のための組成物   276. The composition for use according to any one of aspects 261-275, wherein the ocular condition is uveitis, diabetic macular edema, or wet age-related macular degeneration.

２７７．眼の状態が、ブドウ膜炎である、態様２７６に記載の使用のための組成物。   277. The composition for use according to aspect 276, wherein the ocular condition is uveitis.

２７８．眼の状態が、糖尿病黄斑浮腫である、態様２７６に記載の使用のための組成物。   278. The composition for use according to aspect 276, wherein the ocular condition is diabetic macular edema.

２７９．眼の状態が、滲出型加齢黄斑変性症である、態様２７６に記載の使用のための組成物。   279. 278. The composition for use according to aspect 276, wherein the eye condition is wet age-related macular degeneration.

２８０．該方法が、該体積の該組成物を対象の硝子体に注入し、その後、少なくとも２ヶ月、該対象の該硝子体にさらなるシロリムスを投与しないことを含む、態様２６１〜２７９のいずれか１つに記載の使用のための組成物。   280. Aspect 261. The method of any one of aspects 261-279, wherein the method comprises injecting the volume of the composition into the vitreous of a subject, and thereafter not administering further sirolimus to the vitreous of the subject for at least two months. A composition for use according to claim 1.

２８１．該方法が、該体積の該組成物を対象の硝子体に注入し、その後、少なくとも３ヶ月、該対象の該硝子体にさらなるシロリムスを投与しないことを含む、態様２６１〜２８０のいずれか１つに記載の使用のための組成物。   281. Aspect 261. The method of any one of aspects 261-280, wherein the method comprises injecting the volume of the composition into the vitreous of a subject, and thereafter not administering further sirolimus to the vitreous of the subject for at least 3 months. A composition for use according to claim 1.

２８２．該体積の該組成物を対象の硝子体中に該注入することが、該対象の該硝子体へのシロリムスの任意の以前の投与の少なくとも１ヶ月後に行われる、態様２６１〜２８１のいずれか１つに記載の使用のための組成物。   282. Any one of aspects 261-281, wherein the injecting the volume of the composition into the vitreous of a subject is performed at least one month after any previous administration of sirolimus to the vitreous of the subject. A composition for use according to any one of the preceding claims.

２８３．該体積の該組成物を対象の硝子体中に該注入することが、該対象の該硝子体へのシロリムスの任意の以前の投与の少なくとも２ヶ月後に行われる、態様２６１〜２８２のいずれか１つに記載の使用のための組成物。   283. Any one of aspects 261-282, wherein the injecting the volume of the composition into the vitreous of a subject is performed at least two months after any previous administration of sirolimus to the vitreous of the subject. A composition for use according to any one of the preceding claims.

２８４．該体積の該組成物を対象の硝子体中に該注入することが、該対象の該硝子体へのシロリムスの任意の以前の投与の少なくとも３ヶ月後に行われる、態様２６１〜２８３のいずれか１つに記載の使用のための組成物。   284. Any one of aspects 261-283, wherein the injecting the volume of the composition into the vitreous of a subject is performed at least three months after any previous administration of sirolimus to the vitreous of the subject. A composition for use according to any one of the preceding claims.

２８５．方法が、該体積の該組成物を１回の用量で注入することを含む、態様２６１〜２８４のいずれか１つに記載の使用のための組成物。   285. 290. A composition for use according to any one of aspects 261-284, wherein the method comprises injecting the volume of the composition in a single dose.

２８６．該組成物が単位用量形態（ｕｎｉｔ ｄｏｓｅ ｆｏｒｍ）であり、該単位用量形態が該方法において注入された該組成物の体積に等しい該組成物の単位用量を含有する、態様２６１〜２８５のいずれか１つに記載の使用のための組成物。   286. Any of embodiments 261-285, wherein the composition is in a unit dose form, and wherein the unit dose form contains a unit dose of the composition equal to the volume of the composition injected in the method. A composition for use according to one.

２８７．該単位用量が、該単位用量をシリンジに移送するのに好適なプレフィルド（ｐｒｅ−ｆｉｌｌｅｄ）シリンジまたは容器に含まれる、態様２８６に記載の使用のための組成物。   287. 290. The composition for use according to aspect 286, wherein said unit dose is contained in a pre-filled syringe or container suitable for transferring said unit dose to a syringe.

２８８．該方法が、該体積の該組成物をガラスを含むシリンジから注入することを含む、態様２６１〜２８７のいずれか１つに記載の使用のための組成物。   288. 290. The composition for use according to any one of aspects 261-287, wherein the method comprises injecting the volume of the composition from a syringe comprising glass.

２８９．該方法が、該体積の該組成物をポリマーを含むシリンジから注入することを含む、態様２６１〜２８７のいずれか１つに記載の使用のための組成物。   289. 290. A composition for use according to any one of aspects 261-287, wherein the method comprises injecting the volume of the composition from a syringe comprising a polymer.

２９０．シリンジが、環状オレフィンポリマー、環状オレフィンコポリマー、およびポリプロピレンから選択される少なくとも１つの部材を含むポリマーを含む、態様２８９に記載の使用のための組成物。   290. 290. The composition for use according to aspect 289, wherein the syringe comprises a polymer comprising at least one member selected from a cyclic olefin polymer, a cyclic olefin copolymer, and polypropylene.

２９１．該方法が、該体積の該組成物を金属プランジャーを含むシリンジから注入することを含む、態様２６１〜２９０のいずれか１つに記載の使用のための組成物。   291. 290. The composition for use according to any one of aspects 261-290, wherein the method comprises injecting the volume of the composition from a syringe including a metal plunger.

２９２．金属プランジャーがステンレス鋼プランジャーである、態様２９１に記載の使用のための組成物。   292. 30. The composition for use according to aspect 291, wherein the metal plunger is a stainless steel plunger.

２９３．該方法が、該体積の該組成物をルアーロックシリンジから注入することを含む、態様２６１〜２９２のいずれか１つに記載の使用のための組成物。   293. 293. A composition for use according to any one of aspects 261-292, wherein the method comprises injecting the volume of the composition from a Luer lock syringe.

２９４．
（ｉ）シロリムス、イソ酪酸酢酸スクロース、安息香酸ベンジル、ポリエチレングリコール、エタノール、およびビタミンＥを、Ａ〜Ｉのうちのいずれか１つに記載されている重量で含む、

Figure 2020506887
または
（ｉｉ）シロリムス、イソ酪酸酢酸スクロース、安息香酸ベンジル、ポリエチレングリコール、エタノール、およびビタミンＥを、Ｊ〜Ｔのうちのいずれか１つに記載されている重量で含む、
Figure 2020506887
 組成物。 294.
(I) comprising sirolimus, sucrose acetate isobutyrate, benzyl benzoate, polyethylene glycol, ethanol, and vitamin E in the weight as described in any one of AI.
Figure 2020506887
 Or (ii) comprising sirolimus, sucrose acetate isobutyrate, benzyl benzoate, polyethylene glycol, ethanol, and vitamin E in the weight as described in any one of JT.
Figure 2020506887
 Composition.

２９５．２．９〜３．１重量％のシロリムスを含む、態様２９４に記載の組成物。   294. The composition according to aspect 294, comprising 295.2.9-3.1% by weight sirolimus.

２９６．０．０２〜１重量％のビタミンＥを含む、態様２８６に記載の組成物。   293. The composition according to embodiment 286, comprising 296.0-2% vitamin E by weight.

２９７．
（ｉ）シロリムス、イソ酪酸酢酸スクロース、安息香酸ベンジル、ポリエチレングリコール、エタノールおよびビタミンＥを、Ａ’〜Ｉ’のうちのいずれか１つに記載されている約重量で含む、

Figure 2020506887
または
（ｉｉ）シロリムス、イソ酪酸酢酸スクロース、安息香酸ベンジル、ポリエチレングリコール、エタノールおよびビタミンＥを、Ｊ’〜Ｔ’のうちのいずれか１つに記載されている約重量で含む、
Figure 2020506887
 態様２９４または２９５に記載の使用のための組成物。 297.
(I) comprising sirolimus, sucrose acetate isobutyrate, benzyl benzoate, polyethylene glycol, ethanol and vitamin E at about the weight described in any one of A ′ to I ′.
Figure 2020506887
 Or (ii) comprising sirolimus, sucrose acetate isobutyrate, benzyl benzoate, polyethylene glycol, ethanol and vitamin E in about the weight described in any one of J ′ to T ′,
Figure 2020506887
 A composition for use according to aspect 294 or 295.

２９８．ポリエチレングリコールがＰＥＧ４００である、態様２９４〜２９７のいずれか１つに記載の組成物。   298. 298. The composition according to any one of aspects 294-297, wherein the polyethylene glycol is PEG400.

２９９．組成物（ｉ）が、シロリムス、ＳＡＩＢ、安息香酸ベンジル、エタノール、ポリエチレングリコール、およびビタミンＥから本質的になり、組成物（ｉｉ）が、シロリムス、ＳＡＩＢ、安息香酸ベンジル、エタノール、およびビタミンＥから本質的になる、態様２９４〜２９８のいずれか１つに記載の組成物。   299. Composition (i) consists essentially of sirolimus, SAIB, benzyl benzoate, ethanol, polyethylene glycol, and vitamin E, and composition (ii) consists of sirolimus, SAIB, benzyl benzoate, ethanol, and vitamin E 298. The composition according to any one of aspects 294-298, consisting essentially of:

３００．組成物（ｉ）が、シロリムス、ＳＡＩＢ、安息香酸ベンジル、エタノール、ポリエチレングリコール、およびビタミンＥからなり、組成物（ｉｉ）が、シロリムス、ＳＡＩＢ、安息香酸ベンジル、エタノール、およびビタミンＥからなる、態様２９４〜２９０のいずれか１つに記載の組成物。   300. An embodiment wherein composition (i) consists of sirolimus, SAIB, benzyl benzoate, ethanol, polyethylene glycol, and vitamin E, and composition (ii) consists of sirolimus, SAIB, benzyl benzoate, ethanol, and vitamin E. 294. The composition according to any one of 294-290.

３０１．５〜１００μＬの体積の態様２９４〜３００のいずれか１つに定義されている組成物の単位用量を含有する、単位用量形態。   A unit dose form containing a unit dose of a composition as defined in any one of aspects 294-300, in a volume of 301.5-100 μL.

３０２．組成物の体積が１０〜３０μＬである、態様３０１に記載の単位用量形態。   302. The dosage unit form of embodiment 301, wherein the volume of the composition is 10-30 μL.

３０３．ヒト対象における眼の状態の治療方法において使用するための、態様２９４〜３００のいずれか１つに定義される組成物または態様３０１もしくは３０２に定義される単位用量形態。   303. A composition as defined in any one of aspects 294 to 300, or a unit dosage form as defined in aspect 301 or 302, for use in a method of treating an ophthalmic condition in a human subject.

３０４．方法が、該組成物または単位用量形態を対象の硝子体に注入し、その後、少なくとも１ヶ月、該対象の該硝子体にさらなるシロリムスを投与しないことを含む、態様３０３に記載の使用のための組成物または単位用量形態。   304. 308. A method for use according to aspect 303, wherein the method comprises injecting the composition or unit dosage form into the vitreous of a subject, and thereafter not administering further sirolimus to the vitreous of the subject for at least one month. Composition or unit dosage form.

３０５．眼の状態が、ブドウ膜炎、糖尿病黄斑浮腫、または滲出型加齢黄斑変性症である、態様３０３または３０４に記載の使用のための組成物または単位用量形態。   305. The composition or unit dosage form for use according to aspect 303 or 304, wherein the ocular condition is uveitis, diabetic macular edema, or wet age-related macular degeneration.

３０６．０．２〜３．１重量％のシロリムス、０．９〜１．１重量％のイソ酪酸酢酸スクロース（ＳＡＩＢ）、４３．４〜４５．０重量％の安息香酸ベンジル、４．７〜５．１重量％エタノール、４６．２〜４８．０重量％のポリエチレングリコール、および少なくとも０．０１重量％であるが１重量％未満のビタミンＥを含む、組成物。   306.0-0.2 wt% sirolimus, 0.9-1.1 wt% sucrose acetate isobutyrate (SAIB), 43.4-45.0 wt% benzyl benzoate, 4.7- A composition comprising 5.1% by weight ethanol, 46.2-48.0% by weight polyethylene glycol, and at least 0.01% but less than 1% by weight vitamin E.

３０７．２．９〜３．１重量％のシロリムスを含む、態様３０６に記載の組成物。   307. The composition of embodiment 306, comprising 3072.9-3.1% by weight sirolimus.

３０８．０．０２〜０．９重量％のビタミンＥを含む、態様３０６または３０７に記載の組成物。   308. The composition of embodiment 306 or 307, comprising 0.02-0.9% by weight vitamin E.

３０９．０．５重量％以下のビタミンＥを含む、態様３０６〜３０８のいずれか１つに記載の組成物。   309. The composition according to any one of aspects 306-308, comprising up to 0.5% by weight of vitamin E.

３１０．０．１重量％未満のビタミンＥを含む、態様３０６〜３０９のいずれか１つに記載の組成物。   310. The composition according to any one of aspects 306-309, comprising less than 0.1% by weight of vitamin E.

３１１．０．０２〜０．０９重量％のビタミンＥを含む、態様３０６〜３１０のいずれか１つに記載の組成物。   31. The composition according to any one of aspects 306-310, wherein the composition comprises 0.02-0.09% by weight vitamin E.

３１２．ポリエチレングリコールがＰＥＧ４００である、態様３０６〜３１１のいずれか１つに記載の組成物。   312. The composition according to any one of aspects 306-311, wherein the polyethylene glycol is PEG400.

３１３．シロリムス、ＳＡＩＢ、安息香酸ベンジル、エタノール、ポリエチレングリコール、およびビタミンＥから本質的になる、態様３０６〜３１２のいずれか１つに記載の組成物。   313. The composition according to any one of aspects 306-312, consisting essentially of sirolimus, SAIB, benzyl benzoate, ethanol, polyethylene glycol, and vitamin E.

３１４．シロリムス、ＳＡＩＢ、安息香酸ベンジル、エタノール、ポリエチレングリコール、およびビタミンＥからなる、態様３０６〜３１３のいずれか１つに記載の組成物。   314. 341. The composition according to any one of aspects 306-313, comprising sirolimus, SAIB, benzyl benzoate, ethanol, polyethylene glycol, and vitamin E.

３１５．５〜１００μＬの体積の態様３０６〜３１４のいずれか１つに定義されている組成物の単位用量を含有する、単位用量形態。   31. A unit dose form comprising a unit dose of a composition as defined in any one of aspects 306-314, in a volume of 100-5 μL.

３１６．組成物の体積が１０〜３０μＬである、態様３１５に記載の単位用量形態。   316. 315. The unit dose form according to aspect 315, wherein the volume of the composition is 10-30 μL.

３１７．ヒト対象における眼の状態の治療方法において使用するための、態様３０６〜３１４のいずれか１つに定義される組成物または態様３１５もしくは３１６に定義される単位用量形態。   317. A composition as defined in any one of aspects 306 to 314, or a unit dosage form as defined in aspect 315 or 316, for use in a method of treating an ophthalmic condition in a human subject.

３１８．方法が、該組成物または単位用量形態を対象の硝子体に注入し、その後、少なくとも１ヶ月、該対象の該硝子体にさらなるシロリムスを投与しないことを含む、態様３１７に記載の使用のための組成物または単位用量形態。   318. 317. A method for use according to aspect 317, wherein the method comprises injecting the composition or unit dosage form into the vitreous of a subject, and thereafter not administering further sirolimus to the vitreous of the subject for at least one month. Composition or unit dosage form.

３１９．眼の状態が、ブドウ膜炎、糖尿病黄斑浮腫、または滲出型加齢黄斑変性症である、態様３１７または３１８に記載の使用のための組成物または単位用量形態。   319. The composition or unit dosage form for use according to aspect 317 or 318, wherein the ocular condition is uveitis, diabetic macular edema, or wet age-related macular degeneration.

３２０．組成物を含むバイアルを含む剤形であって、
組成物が、有効医薬成分、高粘度液体担体材料（ＨＶＬＣＭ）、第１の疎水性溶媒、および親水性溶媒を含み、
組成物が、約３５μＬ〜約１９００μＬの範囲の体積を有する、剤形。 320. A dosage form comprising a vial containing the composition,
The composition comprises an active pharmaceutical ingredient, a high viscosity liquid carrier material (HVLCM), a first hydrophobic solvent, and a hydrophilic solvent,
A dosage form, wherein the composition has a volume ranging from about 35 μL to about 1900 μL.

３２１．組成物が、約５０μＬ〜約１０００μＬの範囲の体積を有する、態様３２０に記載の剤形。   321. The dosage form according to aspect 320, wherein the composition has a volume ranging from about 50 μL to about 1000 μL.

３２２．組成物が２５℃および１気圧において溶液であり、および／または組成物が２５℃および１気圧において約１ｃＰ〜約１５０ｃｐの範囲の粘度を有する、態様３２０〜３２１のいずれか１つに記載の剤形。   322. 327. The agent according to any one of aspects 320-321, wherein the composition is a solution at 25 [deg.] C and 1 atmosphere and / or the composition has a viscosity at 25 [deg.] C and 1 atmosphere in the range of about 1 cP to about 150 cp. form.

３２３．
ＨＶＬＣＭが、組成物の重量に基づいて約０．５ｗｔ％〜約１５ｗｔ％の範囲の量で存在し、
第１の疎水性溶媒が、組成物の重量に基づいて約３０重量％〜約５０重量％の範囲の量で存在する、態様３２０〜３２２のいずれか１つに記載の剤形。 323.
HVLCM is present in an amount ranging from about 0.5 wt% to about 15 wt%, based on the weight of the composition;
The dosage form according to any one of aspects 320-322, wherein the first hydrophobic solvent is present in an amount ranging from about 30% to about 50% by weight based on the weight of the composition.

３２４．
ＨＶＬＣＭが、組成物の重量に基づいて約０．５ｗｔ％〜約１５ｗｔ％の範囲の量で存在し、
第１の疎水性溶媒が、組成物の重量に基づいて約８０重量％〜約９５重量％の範囲の量で存在する、態様３２０〜３２３のいずれか１つに記載の剤形。 324.
HVLCM is present in an amount ranging from about 0.5 wt% to about 15 wt%, based on the weight of the composition;
The dosage form according to any one of aspects 320-323, wherein the first hydrophobic solvent is present in an amount ranging from about 80% to about 95% by weight based on the weight of the composition.

３２５．組成物が、抗酸化剤をさらに含む、態様３２０〜３２４のいずれか１つに記載の剤形。   325. The dosage form according to any one of aspects 320-324, wherein the composition further comprises an antioxidant.

３２６．組成物が、ポリアルキレングリコールをさらに含む、態様３２０〜３２５のいずれか１つに記載の剤形。   326. The dosage form according to any one of aspects 320-325, wherein the composition further comprises a polyalkylene glycol.

３２７．ポリアルキレングリコールが、約４０重量％〜約５５重量％の範囲の量で存在する、態様３２６に記載の剤形。   327. The dosage form according to aspect 326, wherein the polyalkylene glycol is present in an amount ranging from about 40% to about 55% by weight.

３２８．有効医薬成分が、シロリムスを含む、態様３２０〜３２６のいずれか１つに記載の剤形。   328. The dosage form according to any one of aspects 320-326, wherein the active pharmaceutical ingredient comprises sirolimus.

３２９．組成物が、０．２〜３．１重量％のシロリムス、０．９〜１．１重量％のイソ酪酸酢酸スクロース（ＳＡＩＢ）、４３．４〜４５．０重量％の安息香酸ベンジル、４．７〜５．１重量％のエタノール、４６．２〜４８．０重量％のポリエチレングリコール、および０．０１〜１．５重量％のビタミンＥを含む、態様３２０に記載の剤形。   329. 3. The composition comprises: 0.2-3.1% by weight sirolimus, 0.9-1.1% by weight sucrose acetate isobutyrate (SAIB), 43.4-45.0% by weight benzyl benzoate; The dosage form according to embodiment 320, comprising 7-5.1% by weight of ethanol, 46.2-48.0% by weight of polyethylene glycol, and 0.01-1.5% by weight of vitamin E.

３３０．組成物が、０．０２〜１重量％のビタミンＥを含む、態様３２０〜３２９のいずれか１つに記載の剤形。   330. The dosage form according to any one of aspects 320-329, wherein the composition comprises 0.02-1% by weight vitamin E.

３３１．組成物が、１重量％未満のビタミンＥを含む、態様３２０〜３３０のいずれか１つに記載の剤形。   331. The dosage form according to any one of aspects 320-330, wherein the composition comprises less than 1% by weight of vitamin E.

３３２．組成物が、０．５重量％以下のビタミンＥを含む、態様３２０〜３３１のいずれか１つに記載の剤形。   332. The dosage form according to any one of aspects 320-331, wherein the composition comprises no more than 0.5% by weight of vitamin E.

３３３．組成物が、０．１重量％未満のビタミンＥを含む、態様３２０〜３３２のいずれか１つに記載の剤形。   333. The dosage form according to any one of aspects 320-332, wherein the composition comprises less than 0.1% by weight of vitamin E.

３３４．組成物が、０．０２〜０．０９重量％のビタミンＥを含む、態様３２０〜３３３のいずれか１つに記載の剤形。   334. The dosage form according to any one of aspects 320-333, wherein the composition comprises 0.02-0.09% by weight vitamin E.

３３５．組成物が、約３重量％のシロリムス、約１重量％のＳＡＩＢ、約４３．７重量％の安息香酸ベンジル、約４．８重量％のエタノール、約４６．５重量％のポリエチレングリコール、および約１重量％のビタミンＥを含む、態様３２０〜３２９のいずれか１つに記載の剤形。   335. The composition comprises about 3% by weight sirolimus, about 1% by weight SAIB, about 43.7% by weight benzyl benzoate, about 4.8% by weight ethanol, about 46.5% by weight polyethylene glycol, and about 4% by weight polyethylene glycol. The dosage form according to any one of aspects 320-329, comprising 1% by weight of vitamin E.

３３６．ポリアルキレングリコールがＰＥＧ４００である、態様３２６〜３３５のいずれか１つに記載の剤形。   336. The dosage form according to any one of aspects 326-335, wherein the polyalkylene glycol is PEG400.

３３７．組成物が、シロリムス、ＳＡＩＢ、安息香酸ベンジル、エタノール、ポリエチレングリコール、およびビタミンＥから本質的になる、態様３２０〜３３６のいずれか１つに記載の剤形。   337. The dosage form according to any one of aspects 320-336, wherein the composition consists essentially of sirolimus, SAIB, benzyl benzoate, ethanol, polyethylene glycol, and vitamin E.

３３８．組成物が、シロリムス、ＳＡＩＢ、安息香酸ベンジル、エタノール、ポリエチレングリコール、およびビタミンＥからなる、態様３２０〜３３６のいずれか１つに記載の剤形。   338. The dosage form according to any one of aspects 320-336, wherein the composition consists of sirolimus, SAIB, benzyl benzoate, ethanol, polyethylene glycol, and vitamin E.

３３９．組成物が、態様２６１〜３１９のいずれか１つで定義された通りである、態様３２０〜３３８のいずれか１つに記載の剤形。   339. The dosage form according to any one of aspects 320-338, wherein the composition is as defined in any one of aspects 261-319.

３４０．組成物を含むシリンジを含む剤形であって、
組成物が有効医薬成分、高粘度液体担体材料（ＨＶＬＣＭ）、第１の疎水性溶媒、および親水性溶媒を含み、
組成物が約５μＬ〜約１００μＬの範囲の体積を有する、剤形。 340. A dosage form comprising a syringe containing the composition,
The composition comprises an active pharmaceutical ingredient, a high viscosity liquid carrier material (HVLCM), a first hydrophobic solvent, and a hydrophilic solvent,
A dosage form wherein the composition has a volume ranging from about 5 μL to about 100 μL.

３４１．組成物が２５℃および１気圧において溶液であり、および／または組成物が２５℃および１気圧において約１ｃＰ〜約１５０ｃｐの範囲の粘度を有する、態様３４０に記載の剤形。   341. 340. The dosage form according to aspect 340, wherein the composition is a solution at 25 ° C and 1 atmosphere and / or the composition has a viscosity at 25 ° C and 1 atmosphere ranging from about 1 cP to about 150 cp.

３４２．
ＨＶＬＣＭが、組成物の重量に基づいて約０．５ｗｔ％〜約１５ｗｔ％の範囲の量で存在し、
第１の疎水性溶媒が、組成物の重量に基づいて約３０重量％〜約５０重量％の範囲の量で存在する、態様３４０および３４１のいずれか１つに記載の剤形。 342.
HVLCM is present in an amount ranging from about 0.5 wt% to about 15 wt%, based on the weight of the composition;
341. The dosage form according to any one of aspects 340 and 341, wherein the first hydrophobic solvent is present in an amount ranging from about 30% to about 50% by weight based on the weight of the composition.

３４３．
ＨＶＬＣＭが、組成物の重量に基づいて約０．５ｗｔ％〜約１５ｗｔ％の範囲の量で存在し、
第１の疎水性溶媒が、組成物の重量に基づいて約８０重量％〜約９５重量％の範囲の量で存在する、態様３４０〜３４１のいずれか１つに記載の剤形。 343.
HVLCM is present in an amount ranging from about 0.5 wt% to about 15 wt%, based on the weight of the composition;
341. The dosage form according to any one of aspects 340-341, wherein the first hydrophobic solvent is present in an amount ranging from about 80% to about 95% by weight based on the weight of the composition.

３４４．組成物が、抗酸化剤をさらに含む、態様３４０〜３４３のいずれか１つに記載の剤形。   344. The dosage form according to any one of aspects 340-343, wherein the composition further comprises an antioxidant.

３４５．組成物が、ポリアルキレングリコールをさらに含む、態様３４０〜３４４のいずれか１つに記載の剤形。   345. The dosage form according to any one of aspects 340-344, wherein the composition further comprises a polyalkylene glycol.

３４６．ポリアルキレングリコールが、約４０重量％〜約５５重量％の範囲の量で存在する、態様３４５に記載の剤形。   346. The dosage form according to aspect 345, wherein the polyalkylene glycol is present in an amount ranging from about 40% to about 55% by weight.

３４７．有効医薬成分がシロリムスを含む、態様３４０〜３４６のいずれか１つに記載の剤形。   347. The dosage form according to any one of aspects 340-346, wherein the active pharmaceutical ingredient comprises sirolimus.

３４８．組成物が、０．２〜３．１重量％のシロリムス、０．９〜１．１重量％のイソ酪酸酢酸スクロース（ＳＡＩＢ）、４３．４〜４５．０重量％の安息香酸ベンジル、４．７〜５．１重量％のエタノール、４６．２〜４８．０重量％のポリエチレングリコール、および０．０１〜１．５重量％のビタミンＥを含む、態様３４０に記載の剤形。   348. 3. The composition comprises: 0.2-3.1% by weight sirolimus, 0.9-1.1% by weight sucrose acetate isobutyrate (SAIB), 43.4-45.0% by weight benzyl benzoate; 340. The dosage form according to aspect 340, comprising 7-5.1% by weight ethanol, 46.2-48.0% by weight polyethylene glycol, and 0.01-1.5% by weight vitamin E.

３４９．組成物が、０．０２〜１重量％のビタミンＥを含む、態様３４０〜３４８のいずれか１つに記載の剤形。   349. The dosage form according to any one of aspects 340-348, wherein the composition comprises 0.02-1% by weight vitamin E.

３５０．組成物が、１重量％未満のビタミンＥを含む、態様３４０〜３４８のいずれか１つに記載の剤形。   350. The dosage form according to any one of aspects 340-348, wherein the composition comprises less than 1% by weight vitamin E.

３５１．組成物が、０．５重量％以下のビタミンＥを含む、態様３４０〜３４８のいずれか１つに記載の剤形。   351. The dosage form according to any one of aspects 340-348, wherein the composition comprises no more than 0.5% by weight of vitamin E.

３５２．組成物が、０．１重量％未満のビタミンＥを含む、態様３２９〜３３７のいずれか１つに記載の剤形。   352. The dosage form according to any one of aspects 329-337, wherein the composition comprises less than 0.1% by weight of vitamin E.

３５３．組成物が、０．０２〜０．０９重量％のビタミンＥを含む、態様３４０〜３４８のいずれか１つに記載の剤形。   353. The dosage form according to any one of aspects 340-348, wherein the composition comprises 0.02-0.09% by weight vitamin E.

３５４．組成物が、約３重量％のシロリムス、約１重量％のＳＡＩＢ、約４３．７重量％の安息香酸ベンジル、約４．８重量％のエタノール、約４６．５重量％のポリエチレングリコール、および約１重量％のビタミンＥを含む、態様３４０〜３４８のいずれか１つに記載の剤形。   354. The composition comprises about 3% by weight sirolimus, about 1% by weight SAIB, about 43.7% by weight benzyl benzoate, about 4.8% by weight ethanol, about 46.5% by weight polyethylene glycol, and about 4% by weight polyethylene glycol. The dosage form according to any one of aspects 340-348, comprising 1% by weight of vitamin E.

３５５．ポリアルキレングリコールがＰＥＧ４００である、態様３４５〜３５４のいずれか１つに記載の剤形。   355. The dosage form according to any one of aspects 345 to 354, wherein the polyalkylene glycol is PEG400.

３５６．組成物が、シロリムス、ＳＡＩＢ、安息香酸ベンジル、エタノール、ポリエチレングリコール、およびビタミンＥから本質的になる、態様３４０〜３５５のいずれか１つに記載の剤形。   356. The dosage form according to any one of aspects 340 to 355, wherein the composition consists essentially of sirolimus, SAIB, benzyl benzoate, ethanol, polyethylene glycol, and vitamin E.

３５７．組成物が、シロリムス、ＳＡＩＢ、安息香酸ベンジル、エタノール、ポリエチレングリコール、およびビタミンＥからなる、態様３４０〜３５５のいずれか１つに記載の剤形。   357. The dosage form according to any one of aspects 340-355, wherein the composition consists of sirolimus, SAIB, benzyl benzoate, ethanol, polyethylene glycol, and vitamin E.

３５８．シリンジがガラスを含む、態様３４０〜３５７のいずれか１つに記載の剤形。   358. The dosage form according to any one of aspects 340-357, wherein the syringe comprises glass.

３５９．シリンジがポリマーを含む、態様３４０〜３５７のいずれか１つに記載の剤形。   359. The dosage form according to any one of aspects 340-357, wherein the syringe comprises a polymer.

３６０．ポリマーが、環状オレフィンポリマー、環状オレフィンコポリマー、およびポリプロピレンから選択される少なくとも１つの部材を含む、態様３５９に記載の剤形。   360. The dosage form according to aspect 359, wherein the polymer comprises at least one member selected from a cyclic olefin polymer, a cyclic olefin copolymer, and polypropylene.

３６１．シリンジが金属プランジャーを含む、態様３４０〜３６０のいずれか１つに記載の剤形。   361. The dosage form according to any one of aspects 340-360, wherein the syringe comprises a metal plunger.

３６２．金属プランジャーがステンレス鋼プランジャーを含む、態様３６１に記載の剤形。   362. 362. The dosage form according to aspect 361, wherein the metal plunger comprises a stainless steel plunger.

３６３．シリンジがルアーロックシリンジを含む、態様３４０〜３６２のいずれか１つに記載の剤形。   363. The dosage form according to any one of aspects 340-362, wherein the syringe comprises a Luer lock syringe.

３６４．シリンジが容器内に含まれる、態様３４０〜３６３のいずれか１つに記載の剤形。   364. The dosage form according to any one of aspects 340-363, wherein the syringe is contained in a container.

３６５．容器がボックスを含む、態様３６４に記載の剤形。   365. The dosage form according to aspect 364, wherein the container comprises a box.

３６６．組成物が、態様２６１〜３１９のいずれか１つで定義された通りである、態様３４０〜３６５のいずれか１つに記載の剤形。   366. The dosage form according to any one of aspects 340 to 365, wherein the composition is as defined in any one of aspects 261 to 319.

３６７．
有効医薬成分、
高粘度液体担体材料（ＨＶＬＣＭ）、
第１の疎水性溶媒、
親水性溶媒、および
ビタミンＥであって、０．１重量％未満の量で存在する該ビタミンを含む、組成物。 367.
Active pharmaceutical ingredients,
High viscosity liquid carrier material (HVLCM),
A first hydrophobic solvent,
A composition comprising a hydrophilic solvent and vitamin E, which is present in an amount less than 0.1% by weight.

３６８．ビタミンが、０．０２重量％〜０．０９重量％の範囲の量で存在する、態様３６７に記載の組成物。   368. The composition according to aspect 367, wherein the vitamin is present in an amount ranging from 0.02% to 0.09% by weight.

３６９．組成物が２５℃および１気圧において溶液であり、および／または組成物が２５℃および１気圧において約１ｃＰ〜約１５０ｃｐの範囲の粘度を有する、態様３６７〜３６８のいずれか１つに記載の組成物。   369. 370. The composition according to any one of aspects 367-368, wherein the composition is a solution at 25 [deg.] C and 1 atmosphere and / or the composition has a viscosity at 25 [deg.] C and 1 atmosphere ranging from about 1 cP to about 150 cp. object.

３７０．
ＨＶＬＣＭが、組成物の重量に基づいて約０．５ｗｔ％〜約１５ｗｔ％の範囲の量で存在し、
第１の疎水性溶媒が、組成物の重量に基づいて約３０重量％〜約５０重量％の範囲の量で存在する、態様３６７〜３６９のいずれか１つに記載の剤形。 370.
HVLCM is present in an amount ranging from about 0.5 wt% to about 15 wt%, based on the weight of the composition;
The dosage form according to any one of aspects 367-369, wherein the first hydrophobic solvent is present in an amount ranging from about 30% to about 50% by weight based on the weight of the composition.

３７１．
ＨＶＬＣＭが、組成物の重量に基づいて約０．５ｗｔ％〜約１５ｗｔ％の範囲の量で存在し、
第１の疎水性溶媒が、組成物の重量に基づいて約８０重量％〜約９５重量％の範囲の量で存在する、態様３６７〜３６９のいずれか１つに記載の剤形。 371.
HVLCM is present in an amount ranging from about 0.5 wt% to about 15 wt%, based on the weight of the composition;
The dosage form according to any one of aspects 367-369, wherein the first hydrophobic solvent is present in an amount ranging from about 80% to about 95% by weight based on the weight of the composition.

３７２．組成物がポリアルキレングリコールをさらに含む、態様３６７〜３７１のいずれか１つに記載の組成物。   372. 381. The composition according to any one of aspects 367-371, wherein the composition further comprises a polyalkylene glycol.

３７３．ポリアルキレングリコールが約４０重量％〜約５５重量％の範囲の量で存在する、態様３７２に記載の組成物。   373. 379. The composition of embodiment 372, wherein the polyalkylene glycol is present in an amount ranging from about 40% to about 55% by weight.

３７４．有効医薬成分がシロリムスを含む、態様３６７〜３７３のいずれか１つに記載の組成物。   374. The composition according to any one of aspects 367-373, wherein the active pharmaceutical ingredient comprises sirolimus.

３７５．０．２〜３．１重量％のシロリムス、０．９〜１．１重量％のイソ酪酸酢酸スクロース（ＳＡＩＢ）、４３．４〜４５．０重量％の安息香酸ベンジル、４．７〜５．１重量％のエタノール、４６．２〜４８．０重量％のポリエチレングリコール、および０．０２〜０．０９重量％のビタミンＥを含む、態様３６７に記載の組成物。   375.0-3.1% by weight sirolimus, 0.9-1.1% by weight sucrose acetate isobutyrate (SAIB), 43.4-45.0% by weight benzyl benzoate, 4.7- The composition according to embodiment 367, comprising 5.1% by weight of ethanol, 46.2-48.0% by weight of polyethylene glycol, and 0.02 to 0.09% by weight of vitamin E.

３７６．ポリアルキレングリコールがＰＥＧ４００である、態様３７１〜３７５のいずれか１つに記載の組成物。   376. The composition according to any one of aspects 371 to 375, wherein the polyalkylene glycol is PEG400.

３７７．シロリムス、ＳＡＩＢ、安息香酸ベンジル、エタノール、ポリエチレングリコール、およびビタミンＥから本質的になる、態様３６７〜３７６のいずれか１つに記載の組成物。   377. 380. The composition according to any one of aspects 367-376, consisting essentially of sirolimus, SAIB, benzyl benzoate, ethanol, polyethylene glycol, and vitamin E.

３７８．シロリムス、ＳＡＩＢ、安息香酸ベンジル、エタノール、ポリエチレングリコール、およびビタミンＥからなる、態様３６７〜３７６のいずれか１つに記載の組成物。   378. The composition according to any one of aspects 367-376, comprising sirolimus, SAIB, benzyl benzoate, ethanol, polyethylene glycol, and vitamin E.

３７９．組成物が、態様２６１〜３１９のいずれか１つで定義された通りである、態様３６７〜３７８のいずれか１つに記載の剤形。   379. The dosage form according to any one of aspects 367-378, wherein the composition is as defined in any one of aspects 261-319.

３８０．０．２〜３．１重量％のシロリムス、０．９〜１．１重量％のイソ酪酸酢酸スクロース（ＳＡＩＢ）、８９．６〜９３重量％の安息香酸ベンジル、４．９〜５．１重量％のエタノール、および少なくとも０．０１重量％であるが１重量％未満のビタミンＥを含む、組成物。   380.02-3.1% by weight sirolimus, 0.9-1.1% by weight sucrose acetate isobutyrate (SAIB), 89.6-93% by weight benzyl benzoate, 4.9-5. A composition comprising 1% by weight of ethanol and at least 0.01% but less than 1% by weight of vitamin E.

３８１．２．９〜３．１重量％のシロリムスを含む、態様３８０に記載の組成物。   380. The composition according to embodiment 380, comprising 381.2.9-3.1% by weight sirolimus.

３８２．０．０２〜０．９重量％のビタミンＥを含む、態様３８０または３８１に記載の組成物。   382. The composition according to aspect 380 or 381, wherein the composition comprises 0.02-0.9% by weight vitamin E.

３８３．０．５重量％以下のビタミンＥを含む、態様３８０〜３８２のいずれか１つに記載の組成物。   383. The composition according to any one of aspects 380-382, wherein the composition comprises no more than 0.5% by weight of vitamin E.

３８４．０．１重量％未満のビタミンＥを含む、態様３８０〜３８３のいずれか１つに記載の組成物。   384. The composition according to any one of aspects 380-383, comprising less than 0.1% by weight of vitamin E.

３８５．０．０２〜０．０９重量％のビタミンＥを含む、態様３８０〜３８４のいずれか１つに記載の組成物。   385. The composition according to any one of aspects 380-384, wherein the composition comprises 0.02-0.09% by weight vitamin E.

３８６．シロリムス、ＳＡＩＢ、安息香酸ベンジル、エタノール、およびビタミンＥから本質的になる、態様３８０〜３８５のいずれか１つに記載の組成物。   386. The composition according to any one of aspects 380-385, consisting essentially of sirolimus, SAIB, benzyl benzoate, ethanol, and vitamin E.

３８７．シロリムス、ＳＡＩＢ、安息香酸ベンジル、エタノール、およびビタミンＥからなる、態様３８０〜３８６のいずれか１つに記載の組成物。   387. The composition according to any one of aspects 380-386, comprising sirolimus, SAIB, benzyl benzoate, ethanol, and vitamin E.

３８８．５〜１００μｌの体積の態様３８０〜３８７のいずれか１つに定義されている組成物の単位用量を含有する、単位用量形態。   A unit dose form containing a unit dose of a composition as defined in any one of aspects 380-387, in a volume of 388.5-100 μl.

３８９．組成物の体積が１０〜３０μＬである、態様３８８に記載の単位用量形態。   389. 398. The unit dose form according to aspect 388, wherein the volume of the composition is 10-30 μL.

３９０．ヒト対象における眼の状態の治療方法において使用するための、態様３８０〜３８７のいずれか１つに定義される組成物または態様３８８もしくは３８９に定義される単位用量形態。   390. A composition as defined in any one of aspects 380 to 387 or a unit dose form as defined in aspect 388 or 389, for use in a method of treating an ophthalmic condition in a human subject.

３９１．方法が、該組成物または単位用量形態を対象の硝子体に注入し、その後、少なくとも１ヶ月、該対象の該硝子体にさらなるシロリムスを投与しないことを含む、態様３９０に記載の使用のための組成物または単位用量形態。   391. 390. A method for use according to aspect 390, wherein the method comprises injecting the composition or unit dosage form into the vitreous of a subject, and thereafter not administering further sirolimus to the vitreous of the subject for at least one month. Composition or unit dosage form.

３９２．眼の状態が、ブドウ膜炎、糖尿病黄斑浮腫、または滲出型加齢黄斑変性症を含む、態様３９０または３９１に記載の使用のための組成物または単位用量形態。   392. 398. A composition or unit dosage form for use according to aspect 390 or 391, wherein the ocular condition comprises uveitis, diabetic macular edema, or wet age-related macular degeneration.

本開示のいくつかの組成物からのインビトロ薬物放出を示す。4 illustrates in vitro drug release from some compositions of the present disclosure. 本開示のいくつかの組成物からのインビトロ薬物放出を示す。4 illustrates in vitro drug release from some compositions of the present disclosure. 本開示のいくつかの組成物からのインビトロ薬物放出を示す。4 illustrates in vitro drug release from some compositions of the present disclosure. ０．０５％ヒアルロン酸（ＨＡ）媒体中の本開示の組成物からのインビトロ薬物放出を示す。Figure 4 shows in vitro drug release from a composition of the present disclosure in a 0.05% hyaluronic acid (HA) vehicle. ０．１％ＳＤＳを含有するＰＢＳ媒体中でのシロリムス製剤の累積放出プロフィールを示す。Figure 3 shows the cumulative release profile of a sirolimus formulation in PBS medium containing 0.1% SDS. 本開示の組成物からの硝子体内デポーから得られる６ヶ月にわたる硝子体液中に残存するシロリムスを示す。FIG. 9 shows sirolimus remaining in vitreous humor over 6 months obtained from an intravitreal depot from a composition of the present disclosure. ウサギ網膜脈絡膜（ＲＣ）中のシロリムス（６ヶ月データ）を示す。Figure 4 shows sirolimus (6 months data) in rabbit retina choroid (RC). 実施例５においてさらに下記で詳細に記載されるように、硝子体液中に残存するシロリムスを示す。Figure 5 illustrates sirolimus remaining in the vitreous humor, as described in further detail below in Example 5. 実施例５においてさらに下記で詳細に記載されるように、時間経過に伴うＲＣ中のシロリムス濃度を示す。7 shows sirolimus concentration in RC over time, as described in further detail below in Example 5. 実施例５においてさらに下記で詳細に記載されるように、硝子体内デポーの留置後のシロリムス血中濃度を示す。Figure 5 shows sirolimus blood levels after placement of an intravitreal depot, as described in further detail below in Example 5. 硝子体内デポー中の残存用量を示す。各点は、平均±標準偏差（３〜４つの眼）を表す。時間０は、名目値（ｎｏｍｉｎａｌ ｖａｌｕｅ）（１００％）である。Shows the remaining dose in the intravitreal depot. Each point represents the mean ± standard deviation (3-4 eyes). Time 0 is the nominal value (100%). 実施例９において下記でさらに詳細に記載されるように、硝子体液中に残存するシロリムスを示す。7 illustrates sirolimus remaining in the vitreous humor, as described in further detail below in Example 9. 実施例９において下記でさらに詳細に記載されるように、時間経過に伴うＲＣ中のシロリムス濃度を示す。9 illustrates sirolimus concentration in RC over time, as described in further detail below in Example 9. 実施例９において下記でさらに詳細に記載されるように、硝子体内デポーの留置後のシロリムス血中濃度を示す。Figure 9 shows sirolimus blood levels after placement of an intravitreal depot, as described in further detail below in Example 9. 実施例１０において下記でさらに詳細に記載されるように、硝子体液中に残存するシロリムスを示す。7 illustrates sirolimus remaining in the vitreous humor, as described in more detail below in Example 10. 実施例１０において下記でさらに詳細に記載されるように、時間経過に伴うＲＣ中のシロリムス濃度を示す。9 illustrates sirolimus concentration in RC over time, as described in further detail below in Example 10. 実施例１０において下記でさらに詳細に記載されるように、硝子体内デポーの留置後のシロリムス血中濃度を示す。Figure 5 shows sirolimus blood levels after placement of an intravitreal depot, as described in further detail below in Example 10. 実施例１１において下記でさらに詳細に記載されるように、硝子体液中に残存するシロリムスを示す。7 illustrates sirolimus remaining in the vitreous humor, as described in further detail below in Example 11. 実施例１１において下記でさらに詳細に記載されるように、時間経過に伴うＲＣ中のシロリムス濃度を示す。7 shows sirolimus concentration in RC over time, as described in further detail below in Example 11. 実施例１１において下記でさらに詳細に記載されるように、硝子体内デポーの留置後のシロリムス血中濃度を示す。Figure 9 shows sirolimus blood levels after placement of an intravitreal depot, as described in further detail below in Example 11. 実施例１２において下記でさらに詳細に記載されるように、硝子体液中に残存するシロリムスを示す。FIG. 7 illustrates sirolimus remaining in the vitreous humor, as described in further detail below in Example 12. FIG. 実施例１２において下記でさらに詳細に記載されるように、時間経過に伴うＲＣ中のシロリムス濃度を示す。9 shows sirolimus concentration in RC over time, as described in further detail below in Example 12. 実施例１２において下記でさらに詳細に記載されるように、硝子体内デポーの留置後のシロリムス血中濃度を示す。Figure 7 shows sirolimus blood levels after placement of an intravitreal depot, as described in further detail below in Example 12. ＳＡＩＢ：ＶＥの重量比の関数としての、ＳＡＩＢおよびビタミンＥからなる混合物の２５℃における密度をプロットする。The density of the mixture of SAIB and Vitamin E at 25 ° C. as a function of the weight ratio of SAIB: VE is plotted. フルオシノロンを有効医薬成分として含む本発明の組成物の放出プロフィールを示す。1 shows the release profile of a composition of the invention comprising fluocinolone as an active pharmaceutical ingredient. トリアムシノロンを有効医薬成分として含む本発明の組成物の放出プロフィールを示す。1 shows the release profile of a composition of the invention comprising triamcinolone as an active pharmaceutical ingredient. イブプロフェンを有効医薬成分として含む本発明の組成物の放出プロフィールを示す。1 shows the release profile of a composition according to the invention comprising ibuprofen as active pharmaceutical ingredient. 実施例２０において下記でさらに詳細に記載されるように、硝子体液中に残存するシロリムスを示す。FIG. 7 illustrates sirolimus remaining in the vitreous humor, as described in further detail below in Example 20. FIG. 実施例２０において下記でさらに詳細に記載されるように、硝子体内デポーの留置後のシロリムス血中濃度を示す。Figure 5 shows sirolimus blood levels after placement of an intravitreal depot, as described in further detail below in Example 20. 実施例２１において下記でさらに詳細に記載されるように、硝子体液中に残存するシロリムスを示す。FIG. 9 illustrates sirolimus remaining in the vitreous humor, as described in further detail below in Example 21. FIG. 実施例２１において下記でさらに詳細に記載されるように、硝子体内デポーの留置後のシロリムス血中濃度を示す。Figure 7 shows sirolimus blood levels after placement of an intravitreal depot, as described in further detail below in Example 21. 実施例２２において下記でさらに詳細に記載されるように、６０℃での保存後に残存するシロリムスの量に対するビタミンＥ濃度の効果を示す。7 shows the effect of vitamin E concentration on the amount of sirolimus remaining after storage at 60 ° C., as described in more detail below in Example 22. 実施例２２において下記でさらに詳細に記載されるように、３７℃での保存後に残存するシロリムスの量に対するビタミンＥ濃度の効果を示す。7 shows the effect of vitamin E concentration on the amount of sirolimus remaining after storage at 37 ° C., as described in further detail below in Example 22.

本明細書では、数量は、好ましい上限値の組および好ましい下限値の組として記載することができる。好ましい範囲は、好ましい上限値および好ましい下限値から形成される任意の範囲、ならびに２つの好ましい下限値および２つの好ましい上限値から形成される任意の範囲を含む。実施例はまた、量（例えば、重量パーセント、比など）を開示する。好ましい範囲には、例で開示された２つの値から形成される範囲、例で開示された１つの値から形成される範囲、および下限値または上限値の組のいずれかに開示された別の値がまた含まれる。全てのそのような範囲が、本明細書において明示的に開示される。   As used herein, quantities can be described as a preferred set of upper limits and a preferred set of lower limits. Preferred ranges include any range formed from the preferred upper and lower limits, and any range formed from the two preferred lower limits and the two preferred upper limits. The examples also disclose amount (eg, weight percent, ratio, etc.). Preferred ranges include the range formed from the two values disclosed in the example, the range formed from one value disclosed in the example, and another range disclosed in either the lower or upper value set. The value is also included. All such ranges are expressly disclosed herein.

特に別段で示さない限り、組成物、単位用量形態などの特定の体積についての本明細書中の言及は、２０℃の温度および１気圧の圧力で測定した体積を示す。   Unless otherwise indicated, references herein to a particular volume of a composition, unit dosage form, etc., refer to the volume measured at a temperature of 20 ° C. and a pressure of 1 atmosphere.

本開示による製剤は、一般に、担体組成物中に有効医薬成分（ＡＰＩ）を含む。いくつかの場合において、担体組成物は、高粘度液体担体材料（ＨＶＬＣＭ）、疎水性溶媒、親水性溶媒、および抗酸化剤の１つ以上を含む。いくつかの場合において、担体組成物は、高粘度液体担体材料（ＨＶＬＣＭ）、疎水性溶媒、親水性溶媒、ポリマー、抗酸化剤、および他の賦形剤の１つ以上を含む。   Formulations according to the present disclosure generally include an active pharmaceutical ingredient (API) in a carrier composition. In some cases, the carrier composition comprises one or more of a high viscosity liquid carrier material (HVLCM), a hydrophobic solvent, a hydrophilic solvent, and an antioxidant. In some cases, the carrier composition comprises one or more of a high viscosity liquid carrier material (HVLCM), a hydrophobic solvent, a hydrophilic solvent, a polymer, an antioxidant, and other excipients.

デポー製剤に好適である任意の生物活性物質（ＢＡＳ）もしくは有効医薬成分（ＡＰＩ）または活性化合物を、本開示の組成物に使用することができる。さらに、本明細書中で使用されるように、ＢＡＳ、ＡＰＩ、または活性化合物のいずれか１つに関して本明細書に記載される投与、用量、重量パーセント、および本開示の類似の態様に関する記載は、別に注記しない限り、他の物質、成分、または化合物にも適用することを意図している。いくつかの例示的な類のＡＰＩには、免疫抑制剤、抗炎症剤、および抗生物質が含まれる。本明細書に記載される生物活性物質、ＡＰＩ、および活性化合物にはまた、それらの薬学的に許容されるプロドラッグ、誘導体、類似体、塩、誘導体、およびエステルが含まれる。   Any bioactive substance (BAS) or active pharmaceutical ingredient (API) or active compound suitable for a depot preparation can be used in the compositions of the present disclosure. Further, as used herein, the description of the administration, dose, weight percent, and similar aspects of the disclosure provided herein for any one of the BAS, API, or active compound is not included. Unless otherwise noted, it is intended to apply to other substances, components, or compounds. Some exemplary classes of API include immunosuppressants, anti-inflammatory agents, and antibiotics. The bioactive agents, APIs, and active compounds described herein also include their pharmaceutically acceptable prodrugs, derivatives, analogs, salts, derivatives, and esters.

本明細書で使用される「生物活性物質」という用語は、薬物、ペプチド、タンパク質、炭水化物（単糖類、オリゴ糖類、および多糖類を含む）、核タンパク質、ムコタンパク質、リポタンパク質、合成ポリペプチドもしくはタンパク質、もしくはタンパク質に連結された小分子、糖タンパク質、ステロイド、核酸（ｃＤＮＡもしくはＲＮＡまたはそれらの断片を含む、任意の形態のＤＮＡ）、ヌクレオチド、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド（アンチセンスオリゴヌクレオチドを含む）、遺伝子、脂質、ホルモン、またはそれらの組み合わせを含む、無機または有機分子を指し、これらは、鳥類およびヒトを含む哺乳類を含むがこれらに限定されるものではない動物にインビボで投与したときに生物学的効果を生ずる。   The term "bioactive agent" as used herein refers to a drug, peptide, protein, carbohydrate (including monosaccharides, oligosaccharides, and polysaccharides), nucleoprotein, mucoprotein, lipoprotein, synthetic polypeptide or Proteins or small molecules linked to proteins, glycoproteins, steroids, nucleic acids (including cDNA or RNA or fragments thereof, in any form of DNA), nucleotides, nucleosides, oligonucleotides (including antisense oligonucleotides), Refers to inorganic or organic molecules, including genes, lipids, hormones, or combinations thereof, that, when administered in vivo to animals, including but not limited to birds and mammals, including humans. Effect.

好適なタンパク質には、ヒト成長ホルモン、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、顆粒球コロニー刺激因子（ｇ−ＣＳＦ）、ウシソマトトロピン（ＢＳＴ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、トランスフォーミング増殖因子−β（ＴＧＦ−β）、インターロイキン、インシュリン、およびα−インターフェロン、β−インターフェロンなどのインターフェロンが含まれるが、これらに限定するものではない。   Suitable proteins include human growth hormone, fibroblast growth factor (FGF), erythropoietin (EPO), platelet derived growth factor (PDGF), granulocyte colony stimulating factor (g-CSF), bovine somatotropin (BST), tumor These include, but are not limited to, necrosis factor (TNF), transforming growth factor-β (TGF-β), interleukins, insulin, and interferons such as α-interferon and β-interferon.

本明細書で使用される薬物（または有効医薬成分、ＡＰＩ）という用語は、疾患または障害の治療、治癒、または予防のために医薬として内的または外的に使用される任意の物質を指し、免疫抑制剤、麻酔剤、鎮痛剤、化学療法剤、ステロイド（レチノイドを含む）、ホルモン、抗生物質、抗ウイルス剤、抗真菌剤、抗増殖剤、抗ヒスタミン剤、抗凝固剤、抗光老化剤、メラノトロピックペプチド（ｍｅｌａｎｏｔｒｏｐｉｃ ｐｅｐｔｉｄｅ）、非ステロイド性およびステロイド性抗炎症化合物、抗精神病薬、ならびにＵＶ吸収剤を含む放射線吸収剤を含むが、これらに限定されない。   The term drug (or active pharmaceutical ingredient, API) as used herein refers to any substance used internally or externally as a medicament for the treatment, cure or prevention of a disease or disorder, Immunosuppressants, anesthetics, analgesics, chemotherapeutics, steroids (including retinoids), hormones, antibiotics, antivirals, antifungals, antiproliferatives, antihistamines, anticoagulants, antiphotoaging agents, melano Includes, but is not limited to, melanotropic peptides, nonsteroidal and steroidal anti-inflammatory compounds, antipsychotics, and radiation absorbers, including UV absorbers.

生物活性物質という用語はまた、作用剤、例えば、防虫剤、殺虫剤、殺菌剤、殺鼠剤、ならびに植物栄養素および成長促進剤を含む。   The term bioactive also includes agents such as insect repellents, insecticides, fungicides, rodenticides, and phytonutrients and growth promoters.

薬学的に許容されるという用語は、ヒトまたは動物の使用、好ましくはヒトの使用を含むことができる医薬的使用のために安全かつ有効なことを意味する。薬学的に許容される組成物は、好ましくは、動物またはヒトにおける病状を治療するための使用に好適である。薬学的に許容される組成物は、好ましくは、１つ以上の有効医薬成分および１つ以上の医薬的に許容される賦形剤の組み合わせを含むか、本質的にそれからなるか、またはそれらからなる。   The term pharmaceutically acceptable means safe and effective for pharmaceutical use, which may include human or animal use, preferably human use. The pharmaceutically acceptable composition is preferably suitable for use for treating a condition in an animal or human. A pharmaceutically acceptable composition preferably comprises, consists essentially of, or consists of a combination of one or more active pharmaceutical ingredients and one or more pharmaceutically acceptable excipients. Become.

免疫抑制剤には、マクロライドラクトン、シクロスポリンなどを含むデポー製剤に有用な任意の免疫抑制剤が含まれる。免疫抑制剤には、ＡＰＩが任意の特定の製剤またはその使用において免疫抑制剤として主に使用されなくても、免疫抑制活性を有するＡＰＩが含まれる。   Immunosuppressants include any immunosuppressants useful in depot formulations, including macrolide lactones, cyclosporins, and the like. Immunosuppressants include those that have immunosuppressive activity, even though the API is not primarily used as an immunosuppressant in any particular formulation or use thereof.

使用することができる治療薬には、細胞タンパク質のイムノフィリンファミリーの部材に結合することよって作用する化合物が含まれるが、これに限定されない。このような化合物は、「イムノフィリン結合化合物」として知られる。イムノフィリン結合化合物には、マクロライドラクトン化合物の「リムス（ｌｉｍｕｓ）」ファミリーが含まれるが、これに限定されない。使用することができるリムス化合物の例には、シロリムス（ラパマイシン）ならびにその水溶性類似体ＳＤＺ−ＲＡＤ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＴＡＦＡ−９３（Ｉｓｏｔｅｃｈｎｉｋａ）、タクロリムス、エベロリムス、ＲＡＤ−００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ピメクロリムス、テムシロリムス、ＣＣＩ−７７９（Ｗｙｅｔｈ）、ＡＰ２３８４１（Ａｒｉａｄ）、ＡＰ２３５７３（Ａｒｉａｄ）、およびＡＢＴ−５７８（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）が含まれるが、これらに限定されない。使用することができるリムス化合物類似体および誘導体には、米国特許第５，５２７，９０７号、第６，３７６，５１７号、第６，３２９，３８６号、および第６，８９０，５４６号（これらの各々は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載される化合物が含まれるが、これらに限定されない。治療剤にはまた、リムス化合物の類似体、プロドラッグ、塩、誘導体、およびエステルが含まれる。   Therapeutic agents that can be used include, but are not limited to, compounds that act by binding to members of the immunophilin family of cellular proteins. Such compounds are known as "immunophilin binding compounds". Immunophilin binding compounds include, but are not limited to, the "limus" family of macrolide lactone compounds. Examples of limus compounds that can be used include sirolimus (rapamycin) and its water-soluble analogues SDZ-RAD (Novartis), TAFA-93 (Isotechnika), tacrolimus, everolimus, RAD-001 (Novartis), pimecrolimus, temsirolimus Inc., CCI-779 (Wyeth), AP23841 (Ariad), AP23573 (Ariad), and ABT-578 (Abbott Laboratories). Limus compound analogs and derivatives that can be used include US Pat. Nos. 5,527,907, 6,376,517, 6,329,386, and 6,890,546 (these include US Pat. Each of which includes, but is not limited to, the compounds described in US Pat. Therapeutic agents also include analogs, prodrugs, salts, derivatives, and esters of the limus compounds.

本開示のいくつかの組成物において、治療剤は、リムス化合物を含むか、本質的にそれからなるか、またはそれからなる。本開示のいくつかの組成物において、治療剤は、イムノフィリン結合化合物を含むか、本質的にそれからなるか、またはそれからなる。本開示のいくつかの組成物において、治療剤は、ｍＴＯＲ阻害剤またはその類似体、誘導体、塩、エステル、もしくはプロドラッグ（例えばＴＡＦＡ９３）を含むか、本質的にそれらからなるか、またはそれらからなる。本開示のいくつかの組成物において、治療剤は、シクロフィリンまたはＦＫ−５０６結合タンパク質（ＦＫＢＰ）を含むか、本質的にそれらからなるか、またはそれらからなる。   In some compositions of the present disclosure, the therapeutic agent comprises, consists essentially of, or consists of a limus compound. In some compositions of the present disclosure, the therapeutic agent comprises, consists essentially of, or consists of an immunophilin binding compound. In some compositions of the present disclosure, the therapeutic agent comprises, consists essentially of, or consists of an mTOR inhibitor or an analog, derivative, salt, ester, or prodrug thereof (eg, TAFA93). Become. In some compositions of the present disclosure, the therapeutic agent comprises, consists essentially of, or consists of cyclophilin or FK-506 binding protein (FKBP).

使用することができる他のシロリムス誘導体には、７−エピ−ラパマイシン、７−チオメチル−ラパマイシン、７−エピ−トリメトキシフェニル−ラパマイシン、７−エピーチオメチル−ラパマイシン、７−デメトキシ−ラパマイシン、３２−デメトキシ−ラパマイシン、２−デスメチル−ラパマイシン、ラパマイシンのモノ−およびジ−エステル誘導体、ラパマイシンの２７−オキシム、ラパマイシンの４２−オキソ類似体、二環ラパマイシン、ラパマイシン二量体、ラパマイシンのシリルエーテル、ラパマイシンアリールスルホネートおよびスルファメート、３１位および４２位のモノエステルおよびジエステル、３０−デメトキシラパマイシン、ならびにＶｅｚｉｎａ ｅｔ ａｌ．，“Ｒａｐａｍｙｃｉｎ（ＡＹ−２２，９８９），Ａ Ｎｅｗ Ａｎｔｉｆｕｎｇａｌ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ．Ｉ．Ｔａｘｏｎｏｍｙ Ｏｆ Ｔｈｅ Ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｔｅ Ａｎｄ Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ Ｏｆ Ｔｈｅ Ａｃｔｉｖｅ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ”Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．（Ｔｏｋｙｏ）２８：７２１−７２６（１９７５）；Ｓｅｈｇａｌ ｅｔ ａｌ．，“Ｒａｐａｍｙｃｉｎ（ＡＹ−２２，９８９），Ａ Ｎｅｗ Ａｎｔｉｆｕｎｇａｌ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ．ＩＩ．Ｆｅｒｍｅｎｔａｔｉｏｎ，Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ Ａｎｄ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ”Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ． （Ｔｏｋｙｏ）２８：７２７−７３２（１９７５）、Ｓｅｈｇａｌ ｅｔ ａｌ．，“Ｄｅｍｅｔｈｏｘｙｒａｐａｍｙｃｉｎ（ＡＹ−２４，６６８），Ａ Ｎｅｗ Ａｎｔｉｆｕｎｇａｌ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ”Ｊ． Ａｎｔｉｂｉｏｔ．（Ｔｏｋｙｏ）３６：３５１−３５４（１９８３）、およびＰａｉｖａ ｅｔ ａｌ．，“Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｏｆ Ａｃｅｔａｔｅ，Ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ，Ａｎｄ Ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ Ｉｎｔｏ Ｒａｐａｍｙｃｉｎ Ｂｙ Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｔｅｓ ｈｙｇｒｏｓｃｏｐｉｃｕｓ”Ｊ Ｎａｔ Ｐｒｏｄ５４：１６７−１７７（１９９１）、ＷＯ９２／０５１７９、ＥＰ４６７６０６、Ｃａｕｆｉｅｌｄ ｅｔ ａｌ．，“Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｅｄ Ｒａｐａｍｙｃｉｎ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ”米国特許第５，０２３，２６２号、Ｋａｏ ｅｔ ａｌ．，“Ｂｉｃｙｃｌｉｃ Ｒａｐａｍｙｃｉｎｓ”米国特許第５，１２０，７２５号、Ｋａｏ ｅｔ ａｌ．，“Ｒａｐａｍｙｃｉｎ Ｄｉｍｅｒｓ”米国特許第５，１２０，７２７号、Ｆａｉｌｌｉ ｅｔ ａｌ．，“Ｓｉｌｙｌ Ｅｔｈｅｒｓ Ｏｆ Ｒａｐａｍｙｃｉｎ”米国特許第５，１２０，８４２号、Ｆａｉｌｌｉ ｅｔ ａｌ．，“Ｒａｐａｍｙｃｉｎ ４２−Ｓｕｌｆｏｎａｔｅｓ Ａｎｄ ４２−（Ｎ−ｃａｒｂｏａｌｋｏｘｙ）Ｓｕｌｆａｍａｔｅｓ Ｕｓｅｆｕｌ Ａｓ Ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅ Ａｇｅｎｔｓ”米国特許第５，１７７，２０３号、Ｎｉｃｏｌａｏｕ ｅｔ ａｌ．，“Ｔｏｔａｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｏｆ Ｒａｐａｍｙｃｉｎ”Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１５：４４１９−４４２０（１９９３）、Ｒｏｍｏ ｅｔ ａｌ，“Ｔｏｔａｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｏｆ（−）Ｒａｐａｍｙｃｉｎ Ｕｓｉｎｇ Ａｎ Ｅｖａｎｓ−Ｔｉｓｈｃｈｅｎｋｏ Ｆｒａｇｍｅｎｔ Ｃｏｕｐｌｉｎｇ”Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１５：７９０６−７９０７（１９９３）、ならびにＨａｙｗａｒｄ ｅｔ ａｌ，“Ｔｏｔａｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｏｆ Ｒａｐａｍｙｃｉｎ Ｖｉａ Ａ Ｎｏｖｅｌ Ｔｉｔａｎｉｕｍ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ａｌｄｏｌ Ｍａｃｒｏｃｙｃｌｉｚａｔｉｏｎ Ｒｅａｃｔｉｏｎ”Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１５：９３４５−９３４６（１９９３）（これらの各々は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている他の誘導体が含まれるが、これらに限定されない。   Other sirolimus derivatives that can be used include 7-epi-rapamycin, 7-thiomethyl-rapamycin, 7-epi-trimethoxyphenyl-rapamycin, 7-epthiomethyl-rapamycin, 7-demethoxy-rapamycin, 32-demethoxy- Rapamycin, 2-desmethyl-rapamycin, mono- and di-ester derivatives of rapamycin, 27-oxime of rapamycin, 42-oxo analog of rapamycin, bicyclic rapamycin, rapamycin dimer, silyl ether of rapamycin, rapamycin arylsulfonate and Sulfamates, monoesters and diesters at positions 31 and 42, 30-demethoxyrapamycin, and Vezina et al. , "Rapamycin (AY-22, 989), A New Antifungal Antibiotic. I. Taxonomy Of The Producing Streptomycete And Isolation Of The Active J. Active. Antibiot. (Tokyo) 28: 721-726 (1975); Sehgal et al. , "Rapamycin (AY-22, 989), A New Antifungal Antibiotic. II. Fermentation, Isolation And Characterization", J. Am. Antibiot. (Tokyo) 28: 727-732 (1975); Sehgal et al. , "Demethoxyrapamycin (AY-24,668), A New Antifungal Antibiotic", J. Am. Antibiot. (Tokyo) 36: 351-354 (1983), and Paiva et al. , "Incorporation Of Acetate, Propionate, And Methionine Into Rapamycin By Streptomycetes hygroscopicus" J Nat Prod 54: 167-177 (1991), WO 92/0617, 1991, WO92 / 05691. , "Hydrogenated Rapamycin Derivatives" U.S. Patent No. 5,023,262, Kao et al. , "Bicyclic Rapamycins" U.S. Patent No. 5,120,725; Kao et al. , "Rapamycin Dimers" U.S. Patent No. 5,120,727; Failli et al. , "Silly Ethers of Rapamycin" U.S. Patent No. 5,120,842; Failli et al. , "Rapamycin 42-Sulfonates And 42- (N-carbalkoxy) Sulfmates Useful As Immunosuppressive Agents" U.S. Patent No. 5,177,203, Nicolaou et al. , "Total Synthesis Of Rapamycin", J. Am. Am. Chem. Soc. 115: 4419-4420 (1993), Romo et al, "Total Synthesis Of (-) Rapamycin Using An Evans-Tishchenko Fragment Coupling" J. Am. Am. Chem. Soc. 115: 7906-7907 (1993), and Hayward et al, "Total Synthesis Of Rapamycin Via A Novel Titanium-Medicated Aldol Macrocyclization Reaction," J. Am. Am. Chem. Soc. , 115: 9345-9346 (1993), each of which is incorporated herein by reference in its entirety, including but not limited to.

化合物のリムスファミリーは、本明細書に記載の疾患および状態の治療、予防、阻害、発症の遅延、または退行の誘起のための製剤および方法に使用することができる。   The Limus family of compounds can be used in formulations and methods for treating, preventing, inhibiting, delaying onset, or inducing regression of the diseases and conditions described herein.

薬理学的物質のさらなる非限定的な例には、抗感染剤、例えば、ニトロフラゾン、プロピオン酸ナトリウム、抗生物質（ペニシリン、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、クロロテトラサイクリン、バシトラシン、ナイスタチン、ストレプトマイシン、ネオマイシン、ポリミキシン、グラミシジン、クロラムフェニコール、エリスロマイシン、およびアジスロマイシンを含む）、スルファセタミド、スルファメチゾール、スルファメタジン、スルファジアジン、スルファメラジン、およびスルフィソオキサゾールを含むスルホンアミド、ならびにイドクスウリジン、ガンシクロビル、トリフルリジン、およびビダラビンを含む抗ウイルス剤；抗炎症剤、例えば、ＮＳＡＩＤＳ（アセチルサリチル酸、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、セレコキシブ、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、インドメタシン、ケトロラク、ナブメトン、オキシプロジン、ピロキシカム、サルサレート、およびトルメチンを含む）、ステロイドまたはグルココルチコステロイド（プレドニゾロン、プレドニゾン、メドロール、ベクロメタゾン、ブデソニド、フルニソリド、フルチカゾン、およびトリアムシノロンを含む）；鎮痛剤、例えば、ＮＳＡＩＤＳ、オピオイド（モルヒネ、フェンタニル、トラマドール、オキシコドン、メタドン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ロペラミド、メペリジン、タペンタドール、オキシモルホン、プロポキシフェン、レミフェンタニル、スフェンタニル、アルフェンタニル、レボルファノール、コデイン、およびジヒドロコデインを含む）、およびパラセタモール（アセトアミノフェン）；抗アレルギー剤、例えば、アンタゾリン、メタピリテン、クロルフェニラミン、ピリラミンプロフェンピリダミン、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、デキサメタゾン２１−ホスフェート、フルオシノロン、トリアムシノロン、メドリゾン、プレドニゾロン、プレドニゾロン２１−コハク酸ナトリウム、および酢酸プレドニゾロン；脱感作剤、例えば、ブタクサ花粉抗原、花粉症花粉抗原、粉塵抗原、および乳抗原；ワクチン、例えば、天然痘、黄熱病、ジステンパー、豚コレラ、水痘、抗毒素、猩紅熱、ジフテリアトキソイド、破傷風トキソイド、鳩痘、百日咳、インフルエンザ、狂犬病、流行性耳下腺炎、麻疹、灰白髄炎、ニューカッスル病；充血除去剤、例えば、フェニレフリン、ナファゾリン、およびテトラヒドラゾリン；縮瞳薬および抗コリンエステラーゼ剤、例えば、ピロカルピン、サルチル酸エスペリン、カルバコール、フルオロリン酸ジイソプロピル、ヨウ化ホスホリン、および臭化デカカリウム；副交感神経遮断剤、例えば、硫酸アトロピン、シクロペントラート、ホマトロピン、スコポラミン、トロピカミド、ユーカトロピン、およびヒドロキシアンフェタミン；交感神経刺激剤、例えば、エピネフリン；抗精神病薬、例えば、オランザピン、リスペリドン；麻薬性拮抗薬、例えば、ナルトレキソン、ナロキソン、ナルノテン；鎮静剤および催眠剤、例えば、ペントバルビタールナトリウム、フェノバルビタール、セコバルビタールナトリウム、コデイン、（α−ブロモイソバレリル）尿素、カルブロマール；精神賦活剤、例えば、３−（２−アミノプロピル）酢酸インドールおよび３−（２−アミノブチル）酢酸インドール；精神安定剤、例えば、レセルピン、クロルプロマイリン、およびチオプロパザート；麻酔剤、例えば、ベンゾカイン、ブピバカイン、エチドカイン、リドカイン、メピバカイン、プラモキシン、プリロカイン、プロカイン、プロパラカイン、ロピバカイン、テトラカイン、レボブピバカイン、クロロプロカイン、ブタカイン、プロポキシカイン、フェナカイン、ヘキシルカイン、イソブカイン、シクロメチカイン、ベノキシナート、ジペロドン、ジブカイン、メプリルカイン、ジメチソキン、プラモキシン、ブタンベン、ジクロニン（デキサメタゾンまたはエピネフリンなどの増強剤を含むおよび含まない）；三環系抗うつ薬、例えば、アミトリプチリンまたはノルトリプチリン；アンドロゲンステロイド、例えば、メチル−テストステロンおよびフルオリメステロン；エストロゲン、例えば、エストロン、１７−ｆｌ−エストラジオール、エチニルエストラジオール、およびジエチルスチルベストロール；プロゲステロン剤、例えば、プロゲステロン、メゲストロール、メレンゲストロール、クロルマジノン、エチステロン、ノルエチノドレル、１９−ノルプロゲステロン、ノルエチンドロン、メドロキシプロゲステロン、および１７−０−ヒドロキシプロゲステロン；体液性薬剤、例えば、ＰＧＥＩ、ＰＧＥ２、およびＰＧＦ２などのプロスタグランジン；解熱剤、例えば、アスピリン、サリチル酸ナトリウム、およびサリチルアミド；鎮痙剤、例えば、アトロピン、メタンテリン、パパベリン、および臭化メトスコポラミン；抗マラリア剤、例えば、４−アミノキノリン、８−アミノキノリン、クロロキン、およびピリメタミン；抗ヒスタミン剤、例えば、ジフェンヒドラミン、ジメンヒドリナート、トリペレナミン、ペルフェナジン、およびクロルフェナジン；心臓作用剤、例えば、ジベンズヒドロフルメチアジド、フルメチアジド、クロロチアジド、およびアミノトレート；スタチン、例えば、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、および関連化合物；抗喘息剤、例えば、クロモリン；骨吸収抑制剤、例えば、非限定的な例としてアレンドロネート、リセンドロネート、ゾレンドロネート、パミドロネート、およびイバンドロネートを含む、ビスホスホネート；カルシウム調節ホルモン、例えば、カルシトニン；栄養剤、例えば、天然および合成生理活性ペプチド；ならびに成長因子、細胞接着因子、サイトカイン、および生体応答調節物質を含むタンパク質が含まれる。   Further non-limiting examples of pharmacological agents include anti-infectives such as nitrofurazone, sodium propionate, antibiotics (penicillin, tetracycline, oxytetracycline, chlorotetracycline, bacitracin, nystatin, streptomycin, neomycin, polymyxin, gramicidin , Chloramphenicol, erythromycin, and azithromycin), sulfacetamide, sulfamethizole, sulfamethazine, sulfadiazine, sulfamelazine, and sulfisoxazole, and sulfonamides, and idoxuridine, ganciclovir, trifluridine, and vidarabine. Anti-inflammatory agents, including anti-inflammatory agents such as NSAIDS (acetylsalicylic acid, ibuprofen, ketoprofen Naproxen, celecoxib, diclofenac, diflunisal, etodolac, indomethacin, ketorolac, nabumetone, oxyprozine, piroxicam, salsalate, and tolmetin), steroids or glucocorticosteroids (prednisolone, prednisone, medrol, beclomethasone, budesonide, flunisolidon, flunisolidon) And triamcinolone); analgesics such as NSAIDS, opioids (morphine, fentanyl, tramadol, oxycodone, methadone, hydrocodone, hydromorphone, loperamide, meperidine, tapentadol, oxymorphone, propoxyphene, remifentanil, sufentanil, alfentanil, levortanil) Phanol, codeine, and dihydrocodeine And paracetamol (acetaminophen); antiallergic agents such as antazoline, metapiritene, chlorpheniramine, pyrilamineprofenpyridamine, hydrocortisone, cortisone, hydrocortisone acetate, dexamethasone, dexamethasone 21-phosphate, fluocinolone, triamcinolone, Medrisone, prednisolone, prednisolone 21-sodium succinate, and prednisolone acetate; desensitizers, such as ragweed pollen antigen, hay fever pollen antigen, dust antigen, and milk antigen; vaccines, such as smallpox, yellow fever, distemper, Swine cholera, chickenpox, antitoxin, scarlet fever, diphtheria toxoid, tetanus toxoid, pigeon pox, pertussis, influenza, rabies, mumps, measles, poliomyelitis, Newcastle disease Decongestants, such as phenylephrine, naphazoline, and tetrahydrazoline; miotics and anticholinesterase agents, such as pilocarpine, esperin salicylate, carbachol, diisopropyl fluorophosphate, phosphophosphine iodide, and decapotassium bromide; Neuroleptics, such as atropine sulfate, cyclopentolate, homatropine, scopolamine, tropicamide, eukatropin, and hydroxyamphetamine; sympathomimetic agents, such as epinephrine; antipsychotics, such as olanzapine, risperidone; narcotic antagonists, such as Sedatives and hypnotics, such as sodium pentobarbital, phenobarbital, sodium secobarbital, codeine, (α- Lomoisovaleryl) urea, carbromal; psychostimulants such as indole 3- (2-aminopropyl) acetate and indole 3- (2-aminobutyl) acetate; tranquilizers such as reserpine, chlorpromylin, and thiopropazate; Anesthetics, for example, benzocaine, bupivacaine, etidocaine, lidocaine, mepivacaine, pramoxine, prilocaine, procaine, proparacaine, ropivacaine, tetracaine, levobupivacaine, chloroprocaine, butacaine, propoxycaine, phenacaine, hexicacaine, isobucaine, hexicalcaine, isohexakine Benoxinate, diperodone, dibucaine, meprilcaine, dimethisoquin, pramoxin, butamben, dyclonine (dexamethasone or epinephrine, etc. Tricyclic antidepressants such as amitriptyline or nortriptyline; androgenic steroids such as methyl-testosterone and fluorimesterone; estrogens such as estrone, 17-fl-estradiol, ethinylestradiol, And diethylstilbestrol; progesterone agents such as progesterone, megestrol, melengestrol, chlormadinone, ethisterone, norethynodrel, 19-norprogesterone, norethindrone, medroxyprogesterone, and 17-0-hydroxyprogesterone; , PGEI, PGE2, and PGF2; prostaglandins; antipyretics such as aspirin, sodium salicylate, And salicylamide; antispasmodics such as atropine, methanthelin, papaverine, and methscopolamine bromide; antimalarials such as 4-aminoquinoline, 8-aminoquinoline, chloroquine, and pyrimethamine; antihistamines such as diphenhydramine, dimenhydrinate Cardioactive agents such as dibenzhydroflumethiazide, flumethiazide, chlorothiazide, and aminotrate; statins such as atorvastatin, cerivastatin, fluvastatin, lovastatin, pravastatin, simvastatin, and related Compounds; anti-asthmatics, such as cromolyn; bone resorption inhibitors, such as, but not limited to alendronate, risendronate, zolend Bisphosphonates, including nates, pamidronates, and ibandronates; calcium-regulating hormones, such as calcitonin; nutrients, such as natural and synthetic bioactive peptides; and growth factors, cell adhesion factors, cytokines, and biological response modifiers Proteins.

本開示のいくつかの組成物において、有効医薬成分は眼の状態を治療することができ、例えば、それは眼の状態を治療することができる物質を含む。このような物質は、眼科用薬物としても知られている。本開示のいくつかの組成物において、有効医薬成分はシロリムス以外の眼科用薬物を含まず、いくつかの態様では、有効医薬成分は眼科用薬物を含まない。   In some compositions of the present disclosure, the active pharmaceutical ingredient is capable of treating an ophthalmic condition, for example, it includes a substance capable of treating an ocular condition. Such substances are also known as ophthalmic drugs. In some compositions of the present disclosure, the active pharmaceutical ingredient does not include an ophthalmic drug other than sirolimus, and in some aspects, the active pharmaceutical ingredient does not include an ophthalmic drug.

活性化合物は、所望の効果を達成するのに有効な量を宿主のヒトまたは動物に送達するのに十分な量で組成物中に含まれる。組成物に組み込まれる薬物または生物活性剤の量は、所望の放出プロフィール、生物学的効果に必要な薬物の濃度、および薬物の所望の放出期間に依存する。   The active compound is included in the composition in an amount sufficient to deliver an effective amount to the host human or animal to achieve the desired effect. The amount of drug or bioactive agent incorporated into the composition will depend on the desired release profile, the concentration of drug required for biological effect, and the desired duration of drug release.

組成物中の活性化合物の濃度はまた、薬物の吸収、不活性化、および排泄速度、ならびに当業者に既知の他の因子に依存する。用量の値はまた、緩和すべき状態の重症度によって変化することに留意されたい。任意の特定の対象にとって、個々の必要性および組成物の投与を管理または監督する者の専門的判断に従って、特定の投与計画を経時的に調整すべきであり、本明細書に記載の濃度範囲は単なる例示であって、特許請求の範囲に記載の組成物の範囲または実施を限定することを意図しない。組成物は、１回の用量で投与されてもよく、または様々な時間間隔で投与するために多くのより少ない用量に分割されてもよい。   The concentration of the active compound in the composition will also depend on the rate of absorption, inactivation, and elimination of the drug, as well as other factors known to those of skill in the art. It is to be noted that dosage values will also vary with the severity of the condition to be alleviated. For any particular subject, the particular dosing regimen should be adjusted over time according to the individual needs and the professional judgment of the person administering or supervising the administration of the composition, and the concentration ranges described herein Is merely illustrative and is not intended to limit the scope or practice of the claimed compositions. The compositions may be administered in a single dose, or may be divided into a number of smaller doses for administration at various time intervals.

生物活性物質は、典型的には、生物活性物質を必要とする患者に有効量を投与することができる量および／または濃度で存在する。量および／または濃度は、使用される生物活性物質に依存し、投与の場所にも依存し得る。生物活性物質の量および／または濃度は、本明細書を参考にして用いて当業者が決定することができる。一般的事項として、より高い濃度は、より小さい体積を有するデポーの投与を可能にし得るので、好ましい。濃度は、性能（例えばバイオアベイラビリティ）に影響を及ぼし、および／または他の有害作用を有し得るのでＢＡＳまたは他の成分が沈殿する可能性が高いほどに、一般に高くすべきではない。いくつかの眼科用デポーの場合において、高濃度／低体積が好ましいが、沈殿は、視力に影響を及ぼし、および／またはＢＡＳ（例えばシロリムス）のバイオアベイラビリティに影響を与え得るので、避けるべきである。本開示を限定することなく、生物活性物質は、典型的には、組成物の重量に基づいて、少なくとも０．０５重量％、０．１重量％、０．５重量％、１重量％、または２重量％の量で本組成物中に存在する。生物活性物質は、典型的には、組成物の重量に基づいて、最大で２０重量％、１０重量％、７重量％、５重量％、４重量％または３重量％の量で組成物中に存在する。いくつかの場合において、生物活性物質は、組成物の重量に基づいて、０．２重量％〜約１０重量％、例えば、０．２重量％〜約３．１重量％または０．３重量％〜約１重量％の範囲の量で存在する。いくつかの場合において、生物活性物質は、組成物の重量に基づいて１重量％〜１０重量％の範囲の量で存在するシロリムスを含む。   The bioactive agent is typically present in an amount and / or concentration that allows an effective amount to be administered to a patient in need of the bioactive agent. The amount and / or concentration depends on the biologically active substance used and may also depend on the location of the administration. The amount and / or concentration of the biologically active substance can be determined by those skilled in the art with reference to the present specification. As a general matter, higher concentrations are preferred as they may allow for the administration of depots having smaller volumes. The concentration should generally not be so high that BAS or other components are likely to precipitate because they can affect performance (eg, bioavailability) and / or have other adverse effects. In the case of some ophthalmic depots, high concentrations / low volumes are preferred, but sedimentation should be avoided as it can affect vision and / or affect the bioavailability of BAS (eg sirolimus) . Without limiting the present disclosure, the biologically active agent typically comprises at least 0.05%, 0.1%, 0.5%, 1%, or by weight, based on the weight of the composition. It is present in the composition in an amount of 2% by weight. The bioactive agent is typically present in the composition in an amount of up to 20%, 10%, 7%, 5%, 4% or 3% by weight, based on the weight of the composition. Exists. In some cases, the bioactive agent comprises from 0.2% to about 10%, for example, from 0.2% to about 3.1% or 0.3% by weight, based on the weight of the composition. Present in amounts ranging from about 1% to about 1% by weight. In some cases, the bioactive agent comprises sirolimus present in an amount ranging from 1% to 10% by weight based on the weight of the composition.

本開示の組成物は、１つ以上の生物活性物質（ＢＡＳ）、ＡＰＩ、または活性化合物を含むことができる。２つ以上のＢＡＳが使用される場合、それらは同じ治療類または異なる治療類から得ることができる。例えば、有効医薬成分は、シロリムスおよび少なくとも１つのさらなる治療薬、例えば、少なくとも１つのさらなる眼薬を含んでいてもよい。いくつかの可能なＢＡＳの組み合わせには、シロリムスおよびタクロリムス、シロリムスおよびシクロスポリン、ならびにシロリムスおよびプレドニゾロンが含まれる。   The compositions of the present disclosure can include one or more biologically active substances (BAS), APIs, or active compounds. If more than one BAS is used, they can be obtained from the same or different therapies. For example, the active pharmaceutical ingredient may include sirolimus and at least one additional therapeutic agent, for example, at least one additional ophthalmic drug. Some possible BAS combinations include sirolimus and tacrolimus, sirolimus and cyclosporin, and sirolimus and prednisolone.

本開示の組成物は、好ましくは眼科用デポー用に薬学的に許容される、薬学的に許容される高粘度液体担体材料（ＨＶＬＣＭ）を含むことが好ましい。ＨＶＬＣＭは、非ポリマー性で非水溶性であり、３７℃で少なくとも５，０００ｃＰ（任意選択により、少なくとも１０，０００、１５，０００、２０，０００、２５，０００、または５０，０００ｃＰ）の粘度を有する。ＨＶＬＣＭは、周囲または対象の生理学的条件下で結晶化しないことが好ましい。用語「非水溶性」は、周囲条件下、例えば室温または２３℃で１重量％未満の程度まで水に可溶性である材料を指す。用語「非ポリマー性」は、本文脈において、エステルの酸部分に反復単位を本質的に有さないエステルまたは混合エステル、および酸部分の官能単位が少数回繰り返される酸部分を有するエステルまたは混合エステル（すなわちオリゴマー）を指す。一般に、エステルの酸部分中に６つ以上の同一かつ隣接する反復単位または−量体（−ｍｅｒ）を有する材料は、本明細書で使用する用語「非ポリマー性」によって除外されるが、二量体、三量体、四量体、または五量体を含む材料は、この用語の範囲に含まれる。   The compositions of the present disclosure preferably include a pharmaceutically acceptable high viscosity liquid carrier material (HVLCM), preferably pharmaceutically acceptable for ophthalmic depots. HVLCM is non-polymeric and water-insoluble and has a viscosity of at least 5,000 cP (optionally at least 10,000, 15,000, 20,000, 25,000, or 50,000 cP) at 37 ° C. Have. Preferably, the HVLCM does not crystallize under ambient or subject physiological conditions. The term "water-insoluble" refers to a material that is soluble in water under ambient conditions, eg, at room temperature or 23 ° C., to less than 1% by weight. The term "non-polymeric", in the present context, refers to esters or mixed esters having essentially no repeating units in the acid portion of the ester, and esters or mixed esters having an acid portion in which the functional units of the acid portion are repeated a small number of times (Ie, oligomers). In general, materials having six or more identical and adjacent repeating units or -mers in the acid portion of the ester are excluded by the term "non-polymeric" as used herein, Materials comprising a trimer, trimer, tetramer, or pentamer are included within the scope of this term.

ＨＶＬＣＭは、イソ酪酸酢酸スクロース（「ＳＡＩＢ」）を含むか、本質的にそれからなるか、またはそれからなることができる。ＳＡＩＢは、例示的なＨＶＬＣＭである。   The HVLCM can comprise, consist essentially of, or consist of sucrose acetate isobutyrate ("SAIB"). SAIB is an exemplary HVLCM.

「ＳＡＩＢ」との用語は、８個の天然のヒドロキシル基がそれぞれ−ＣＯＣＨ３（アセチル）または−ＣＯＣＨ（ＣＨ３）２（イソブチリル）部分でエステル化されたスクロースの分子を指す。ＳＡＩＢは、市販の商品であり、例えば、天然のスクロースヒドロキシル基のアセチルおよびイソブチリル置換基の異なるパターン（例えば、アセチルおよびイソブチリル部分の異なる比率および／またはアセチルおよびイソブチリル部分の異なる環位置）を有する化合物の混合物の形態で販売されている。当業者は、ＳＡＩＢが、典型的には、好ましくは２つの酢酸および６つのイソ酪酸部分で名目上（ｎｏｍｉｎａｌｌｙ）エステル化されたスクロース分子を含む、置換の異なる「アイソフォーム」の混合物を含むことを理解するであろう。したがって、ＨＶＬＣＭは、天然のスクロース分子が２つの酢酸および６つのイソ酪酸部分でエステル化されたＳＡＩＢを含むか、本質的にそれからなるか、またはそれからなることができ、その構造は米国特許第５，７４７，０５８号（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。 The term "SAIB" refers to a molecule of eight natural hydroxyl groups each -COCH 3 of (acetyl) or -COCH (CH 3) 2 (isobutyryl) partially esterified with sucrose. SAIB is a commercial product, for example, a compound having different patterns of acetyl and isobutyryl substituents on the natural sucrose hydroxyl group (eg, different ratios of acetyl and isobutyryl moieties and / or different ring positions of acetyl and isobutyryl moieties) It is sold in the form of a mixture. One of skill in the art will appreciate that SAIB typically comprises a mixture of differently substituted "isoforms", preferably comprising a sucrose molecule nominally esterified with two acetic acid and six isobutyric acid moieties. Will understand. Thus, HVLCM can comprise, consist essentially of, or consist of SAIB in which the native sucrose molecule is esterified with two acetate and six isobutyrate moieties, the structure of which is described in US Pat. , 747,058, which is incorporated herein by reference in its entirety.

ＳＡＩＢは、経口で非毒性であり、食品産業においてエマルジョンを安定化させるために使用される。それは非常に粘性の液体であり、熱をわずかに加えることによりまたは溶媒の添加により粘度の劇的な変化があるという独特の性質を有する。それは、非常に多くの生体適合性溶媒に可溶性である。溶液中またはエマルジョン中にある場合、ＳＡＩＢは、注射またはエアロゾルスプレーによって適用することができる。ＳＡＩＢは、物質の送達速度に影響を及ぼし得るセルロースエステルおよび他のポリマーと混和性である。   SAIB is non-toxic orally and is used in the food industry to stabilize emulsions. It is a very viscous liquid and has the unique property that there is a dramatic change in viscosity with little heat or with the addition of solvent. It is soluble in numerous biocompatible solvents. When in solution or in an emulsion, SAIB can be applied by injection or aerosol spray. SAIB is miscible with cellulose esters and other polymers that can affect the rate of substance delivery.

ＨＶＬＣＭは、非ポリマー性ポリアルキレンポリオールを含むか、本質的にそれからなるか、またはそれからなることができる。非ポリマー性ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）は、好ましいポリアルキレンポリオールである。ＨＶＬＣＭがＰＥＧを含む場合、ＰＥＧは、好ましくは、約２２０または２００ダルトン未満の分子量を有する。すなわち、ｎ≦５であることが好ましく、ここで、ｎはＰＥＧ中のエチレングリコール単位の平均数である。ＰＥＧを含むＨＶＬＣＭにおけるｎの好ましい値には、ｎ＝５、４、３、または２が含まれる。   The HVLCM may comprise, consist essentially of, or consist of a non-polymeric polyalkylene polyol. Non-polymeric polyethylene glycol (PEG) is a preferred polyalkylene polyol. If the HVLCM includes a PEG, the PEG preferably has a molecular weight of less than about 220 or 200 daltons. That is, it is preferable that n ≦ 5, where n is the average number of ethylene glycol units in the PEG. Preferred values of n in HVLCM including PEG include n = 5, 4, 3, or 2.

他の実施形態では、ＨＶＬＣＭは、ステアリン酸エステル、例えば、プロピレングリコール、グリセリル、ジエチルアミノエチル、およびグリコールのステアリン酸エステル、ステアリン酸アミドおよび他の長鎖脂肪酸アミド、例えば、Ｎ，Ｎ’−エチレンジステアラミド、ステアリンアミドＭＥＡおよびＤＥＡ、エチレンビステアラミド、ココアミンオキシド、長鎖脂肪アルコール、例えば、セチルアルコールおよびステアリルアルコール、長鎖エステル、例えば、ミリスチルミリステート、エルカ酸ベヘニ、およびリン酸グリセリルであることができる。ＨＶＬＣＭは、アセチル化ジステアリン酸スクロース（ＣｒｏｄｅｓｔａＡ−１０）を含むことができる。   In other embodiments, the HVLCM is a stearic acid ester, such as propylene glycol, glyceryl, diethylaminoethyl, and glycol stearic acid ester, stearic acid amide, and other long chain fatty acid amides, such as N, N'-ethylenediamine. Stearamide, stearinamide MEA and DEA, ethylene bistearamid, cocoamine oxide, long chain fatty alcohols such as cetyl alcohol and stearyl alcohol, long chain esters such as myristyl myristate, beheni erucate, and glyceryl phosphate. be able to. HVLCM can include acetylated sucrose distearate (Croadesta A-10).

ＨＶＬＣＭは、粘度および／または凝集性などの所望の特性を達成する任意の量で組成物中に存在する。ＨＶＬＣＭは、好ましくは、医薬組成物の重量に基づいて、９９．５重量％以下、９５重量％以下、８５重量％以下、６０重量％以下、または５０重量％以下の量で存在する。ＨＶＬＣＭは、好ましくは、医薬組成物の重量に基づいて、０．１重量％以上、０．５重量％以上、１重量％以上、１０重量％以上、２５重量％以上、または４０重量％以上の量で本発明の医薬組成物中に存在する。これらの量または実施例に開示された量の組み合わせから形成される全ての範囲、例えば、０．５重量％〜５０重量％、２５重量％〜８５重量％、および１０重量％〜４０重量％はまた好ましい。いくつかの場合において、ＨＶＬＣＭは、約０．１重量％〜６０重量％、例えば、約０．５重量％〜約５０重量％、約３０重量％〜約６０重量％、および約０．１重量％〜約１０重量％（例えば、約０．５重量％〜約５重量％）の範囲の量で存在するＳＡＩＢを含む。   The HVLCM is present in the composition in any amount that achieves the desired properties, such as viscosity and / or cohesion. The HVLCM is preferably present in an amount of no more than 99.5%, no more than 95%, no more than 85%, no more than 60%, or no more than 50% by weight, based on the weight of the pharmaceutical composition. The HVLCM preferably comprises at least 0.1 wt%, at least 0.5 wt%, at least 1 wt%, at least 10 wt%, at least 25 wt%, or at least 40 wt%, based on the weight of the pharmaceutical composition. It is present in the pharmaceutical composition of the invention in an amount. All ranges formed from these amounts or combinations of the amounts disclosed in the examples, such as 0.5% to 50%, 25% to 85%, and 10% to 40% by weight Also preferred. In some cases, the HVLCM comprises about 0.1% to 60% by weight, for example, about 0.5% to about 50%, about 30% to about 60%, and about 0.1% by weight. % To about 10% by weight (e.g., about 0.5% to about 5% by weight).

本開示の組成物は、眼科用デポー用に薬学的に許容されるものを含む、薬学的に許容される疎水性溶媒を含むことが好ましい。有用な疎水性溶媒は、１重量％未満、好ましくは０．５重量％未満、より好ましくは０．１重量％未満の水への溶解度を示す。０．０５重量％未満の水への溶解度を有する疎水性溶媒が特に好ましい。溶解度は２５℃で測定される。疎水性溶媒のいくつかの例には、安息香酸ベンジル（ＢＢ）、ミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ）、パルミチン酸イソプロピル、クエン酸アセチルトリアルキル（例えば、クエン酸アセチルトリブチル（ＡＴＢＣ））、およびクエン酸トリアルキル（例えば、クエン酸トリブチル（ＴＢＣ））が含まれる。ＢＢおよびＩＰＭは、市販の製品である。安息香酸ベンジルは、好ましい疎水性溶媒である。   The compositions of the present disclosure preferably include a pharmaceutically acceptable hydrophobic solvent, including those that are pharmaceutically acceptable for ophthalmic depots. Useful hydrophobic solvents exhibit a solubility in water of less than 1% by weight, preferably less than 0.5% by weight, more preferably less than 0.1% by weight. Hydrophobic solvents having a solubility in water of less than 0.05% by weight are particularly preferred. Solubility is measured at 25 ° C. Some examples of hydrophobic solvents include benzyl benzoate (BB), isopropyl myristate (IPM), isopropyl palmitate, acetyl trialkyl citrate (eg, acetyl tributyl citrate (ATBC)), and tri citrate. Alkyl (eg, tributyl citrate (TBC)). BB and IPM are commercial products. Benzyl benzoate is a preferred hydrophobic solvent.

他の好適な疎水性溶媒には、トリグリセリド（例えば、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド（Ｍｉｇｌｙｏｌ８１０））およびフタル酸ジメチル、ならびに脂肪酸エステルおよびエーテル、例えば、オレイン酸エチルおよびカプリル酸エチルが含まれる。   Other suitable hydrophobic solvents include triglycerides (eg, caprylic / capric triglyceride (Miglyol 810)) and dimethyl phthalate, and fatty acid esters and ethers, such as ethyl oleate and ethyl caprylate.

使用する場合、クエン酸トリアルキル（ＴＡＣ）は、以下の式（Ａ）で表される化合物を含むか、またはそれから本質的になることができる。式（Ａ）において、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは、それぞれ３〜５個の炭素原子を有する同一または異なるアルキル基を示す。アルキル基は、直鎖または分枝アルキル基が好ましく、炭素数４の直鎖または分枝アルキル基がより好ましい。いくつかの好ましいクエン酸トリアルキルには、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、イソペンチル基などを有するものが含まれる。３つのｎ−ブチル基を有するクエン酸トリアルキル（本明細書ではクエン酸トリブチルまたはＴＢＣと呼ばれる）がより好ましい。

Figure 2020506887
When used, the trialkyl citrate (TAC) can comprise or consist essentially of a compound represented by formula (A) below. In the formula (A), R a , R b , and R c represent the same or different alkyl groups each having 3 to 5 carbon atoms. The alkyl group is preferably a straight-chain or branched alkyl group, and more preferably a straight-chain or branched alkyl group having 4 carbon atoms. Some preferred trialkyl citrates include those having n-propyl, n-butyl, n-pentyl, isopropyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, isopentyl, and the like. It is. More preferred is a trialkyl citrate having three n-butyl groups (referred to herein as tributyl citrate or TBC).
Figure 2020506887

一般式（Ａ）において、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは、それぞれ、同一でも異なっていてもよい。好ましくは、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは同じである。 In the general formula (A), R a , R b , and R c may be the same or different. Preferably, R a , R b , and R c are the same.

使用する場合、クエン酸アセチルトリアルキル（ＡＴＡＣ）は、以下の式（Ｂ）で表される化合物を含むか、それから本質的になり、これはクエン酸トリアルキルアセチルおよび２−アセトキシプロパン−１，２，３−トリアルキルトリカルボン酸とも呼ばれる。式（Ｂ）中、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃはそれぞれ、炭素数３〜５のアルキル基を表す。アルキル基は、直鎖または分枝アルキル基が好ましく、炭素数４が好ましい。いくつかの好ましいクエン酸アセチルトリアルキルには、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、イソペンチル基等を有するものが含まれる。３つのｎ−ブチル基を有するクエン酸アセチルトリアルキル（本明細書では、クエン酸アセチルトリブチルまたはＡＴＢＣと呼ばれる）がより好ましい。

Figure 2020506887
When used, acetyltrialkyl citrate (ATAC) comprises or consists essentially of a compound of formula (B) below, which comprises trialkylacetyl citrate and 2-acetoxypropane-1, Also called 2,3-trialkyltricarboxylic acid. Each formula (B), the R a, R b, and R c, an alkyl group having 3 to 5 carbon atoms. The alkyl group is preferably a straight-chain or branched alkyl group, and preferably has 4 carbon atoms. Some preferred acetyltrialkyl citrates include those having n-propyl, n-butyl, n-pentyl, isopropyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, isopentyl, and the like. included. More preferred is acetyltrialkyl citrate having three n-butyl groups (referred to herein as acetyltributyl citrate or ATBC).
Figure 2020506887

一般式（Ｂ）において、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃはそれぞれ、同一でも異なっていてもよい。好ましくは、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは同じである。 In the general formula (B), R a , R b , and R c may be the same or different. Preferably, R a , R b , and R c are the same.

疎水性溶媒として、ＴＡＣまたはＡＴＡＣを単独で使用してもよいし、または互いに組み合わせて使用してもよい。ＴＡＣおよび／またはＡＴＡＣは、１つ以上の他の疎水性溶媒と組み合わせて使用することもできる。組み合わせて使用する場合、任意の比率のＴＡＣ：ＡＴＡＣを使用することができる。ＴＡＣ：ＡＴＡＣ（体積：体積）のいくつかの比率は、０：１００、０．１：９９．９、５：９５、１０：９０、１５：８５、３０：７０、５０：５０、７０：３０、８５：１５、９０：１０、９５：５、９９．９：０．１、および１００：０である。これらの比の任意の２つから形成される範囲はまた、好ましい。   TAC or ATAC may be used alone or in combination with each other as the hydrophobic solvent. TAC and / or ATAC can also be used in combination with one or more other hydrophobic solvents. When used in combination, any ratio of TAC: ATAC can be used. Some ratios of TAC: ATAC (volume: volume) are 0: 100, 0.1: 99.9, 5:95, 10:90, 15:85, 30:70, 50:50, 70:30. , 85:15, 90:10, 95: 5, 99.9: 0.1, and 100: 0. The range formed from any two of these ratios is also preferred.

本開示の組成物は、組成物に好適な特性を付与するために任意の量の疎水性溶媒を含むことができる。本開示の組成物は、疎水性溶媒を含む場合、好ましくは、少なくとも、０．１重量％、１重量％、２重量％、１０重量％、２０重量％、３０重量％、および４０重量％を含む。本開示の組成物は、疎水性溶媒を含む場合、好ましくは９９重量％、９５重量％、９０重量％、８０重量％、７０重量％、６０重量％、および５０重量％を含む。いくつかの場合において、本開示の組成物は、組成物の重量に基づいて約８０重量％〜約９５重量％の疎水性溶媒を含む。いくつかの場合において、疎水性溶媒は、組成物の重量に基づいて、約３０重量％〜約６０重量％、または約３５重量％〜約４５重量％の範囲の量の安息香酸ベンジルを含む。他の場合において、疎水性溶媒は、組成物の重量に基づいて、約３０重量％〜約６０重量％、または約３５重量％〜約５０重量％の範囲の量のＡＴＢＣを含む。   The compositions of the present disclosure can include any amount of a hydrophobic solvent to impart suitable properties to the composition. The compositions of the present disclosure, when comprising a hydrophobic solvent, preferably comprise at least 0.1%, 1%, 2%, 10%, 20%, 30%, and 40% by weight. Including. When the composition of the present disclosure comprises a hydrophobic solvent, it preferably comprises 99%, 95%, 90%, 80%, 70%, 60%, and 50% by weight. In some cases, the compositions of the present disclosure comprise from about 80% to about 95% by weight, based on the weight of the composition, of a hydrophobic solvent. In some cases, the hydrophobic solvent comprises benzyl benzoate in an amount ranging from about 30% to about 60%, or from about 35% to about 45% by weight, based on the weight of the composition. In other cases, the hydrophobic solvent comprises ATBC in an amount ranging from about 30% to about 60%, or from about 35% to about 50% by weight, based on the weight of the composition.

本開示の組成物は、眼科用デポー用に薬学的に許容されるものを含む、薬学的に許容される親水性溶媒を含むことが好ましい。親水性溶媒は、使用する場合、好ましくは非ポリマー性であり、例えば、ポリアルキレングリコールまたはポリエチレングリコール以外である。親水性溶媒は、好ましくは、２５℃で測定したときに、少なくとも、１重量％、２重量％、１０重量％、２５重量％、５０重量％、および水と相溶性であることを含むそれ以下の水への溶解度を有する。疎水性溶媒を使用する場合、親水性溶媒は疎水性溶媒よりも大きい水溶性を示す。いくかの好ましい親水性溶媒には、エタノール、乳酸エチル（ＥＬ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、ポリアルキレンポリオール、酢酸エチル、プロピレングリコール、プロピレンカーボネート、グリセリン、およびトリアセチン（ＴＡ）が含まれる。   The compositions of the present disclosure preferably include a pharmaceutically acceptable hydrophilic solvent, including those that are pharmaceutically acceptable for ophthalmic depots. The hydrophilic solvent, if used, is preferably non-polymeric, for example, other than polyalkylene glycol or polyethylene glycol. The hydrophilic solvent is preferably at least 1% by weight, 2% by weight, 10% by weight, 25% by weight, 50% by weight, and below, including being compatible with water, as measured at 25 ° C. Has solubility in water. If a hydrophobic solvent is used, the hydrophilic solvent will exhibit greater water solubility than the hydrophobic solvent. Some preferred hydrophilic solvents include ethanol, ethyl lactate (EL), dimethyl sulfoxide (DMSO), N-methyl-2-pyrrolidone (NMP), polyalkylene polyol, ethyl acetate, propylene glycol, propylene carbonate, glycerin, And triacetin (TA).

市販の親水性溶媒は、少量の水を含み得る。本発明の医薬組成物中の水を低減または除去することが望ましい場合、無水（または乾燥）親水性溶媒を使用することが有利であり得る。親水性溶媒は無水（または低含水）形態で市販で入手することができ、および／または水を含有する親水性溶媒を乾燥することができる。これらの同じ考慮事項は、本発明の組成物の他の成分および本開示の医薬組成物に適用される。水と共沸混合物を形成する成分（例えば、エタノール）は、好ましくは、無水形態で使用される。無水エタノールには、例えば、９９．５％ＥｔＯＨ、２００プルーフとして示される製品、および／または０．００５％未満の水を含む製品が含まれる。   Commercially available hydrophilic solvents can include small amounts of water. If it is desired to reduce or eliminate water in the pharmaceutical composition of the present invention, it may be advantageous to use an anhydrous (or dry) hydrophilic solvent. The hydrophilic solvent can be obtained commercially in anhydrous (or low water content) form and / or the water-containing hydrophilic solvent can be dried. These same considerations apply to other components of the compositions of the present invention and to the pharmaceutical compositions of the present disclosure. Components that form an azeotrope with water (eg, ethanol) are preferably used in anhydrous form. Absolute ethanol includes, for example, products that show 99.5% EtOH, 200 proof, and / or products that contain less than 0.005% water.

エタノール、乳酸エチル、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ポリアルキレンポリオール、およびトリアセチンはすべて、広く市販されている商業製品である。使用する場合、エタノールは変性しないことが好ましい。いくつかの場合において、エタノールは、組成物の重量に基づいて、約１重量％〜約１０重量％（例えば約１重量％〜約７重量％、例えば約１重量％〜約５重量％）の範囲の量で存在する。   Ethanol, ethyl lactate, dimethyl sulfoxide, N-methyl-2-pyrrolidone, polyalkylene polyols, and triacetin are all widely marketed commercial products. When used, it is preferred that the ethanol is not denatured. In some cases, ethanol comprises from about 1% to about 10% (eg, from about 1% to about 7%, such as from about 1% to about 5%, by weight) based on the weight of the composition. Present in a range of amounts.

親水性溶媒がポリアルキレンポリオールを含む場合、親水性溶媒として作用するために、ポリアルキレンポリオールが周囲温度、例えば２３℃で液体でなければならないということに注意しながら、任意の分子量（または重合度）を使用することができる。好ましいポリアルキレンポリオールは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である。ＰＥＧ３００（ｎ約７）、ＰＥＧ４００（ｎ約９）、およびＰＥＧ６００（ｎ約１３）は２３℃で液体であり、ＰＥＧ８００（ｎ約１８）は２３℃でのペースト状である。親水性溶媒として好ましいＰＥＧには、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ４００、およびＰＥＧ３００、例えばＰＥＧ４００が含まれる。   If the hydrophilic solvent comprises a polyalkylene polyol, note that the polyalkylene polyol must be liquid at ambient temperature, eg, 23 ° C., to act as a hydrophilic solvent, with any molecular weight (or degree of polymerization). ) Can be used. A preferred polyalkylene polyol is polyethylene glycol (PEG). PEG 300 (n about 7), PEG 400 (n about 9), and PEG 600 (n about 13) are liquid at 23 ° C, and PEG 800 (n about 18) is a paste at 23 ° C. Preferred PEGs as hydrophilic solvents include PEG 600, PEG 400, and PEG 300, eg, PEG 400.

使用する場合、親水性溶媒は、一般に、組成物の最大７０重量％、最大６０重量％、最大５０重量％、最大４０重量％、最大３０重量％、最大２０重量％、最大１５重量％、または最大１０重量％の量で存在する。一般的に下限はないが、親水性溶媒を使用する場合、一般に、少なくとも０．１重量％、少なくとも１重量％、少なくとも２重量％、少なくとも３重量％、少なくとも４重量％、または少なくとも５重量％の量で存在する。いくつかの場合において、親水性溶媒は、組成物の重量に基づいて、約１重量％〜約２０重量％、または約２重量％〜約１０重量％の範囲の量のエタノールを含む。いくつかの場合において、親水性溶媒は、組成物の重量に基づいて、約３０重量％〜約６０重量％、または約４０重量％〜約５０重量％の範囲の量のＰＥＧを含む。いくつかの場合において、本発明の組成物は、エタノールおよびＰＥＧの両方を含むことができ、例えば、エタノールおよびＰＥＧの量はそれぞれ本明細書に概説されている例示的な量に含まれる。   When used, hydrophilic solvents generally comprise up to 70%, up to 60%, up to 50%, up to 40%, up to 30%, up to 20%, up to 15% by weight of the composition, or It is present in an amount of up to 10% by weight. Although there is generally no lower limit, when a hydrophilic solvent is used, it is generally at least 0.1%, at least 1%, at least 2%, at least 3%, at least 4%, or at least 5% by weight. Present in the amount. In some cases, the hydrophilic solvent comprises ethanol in an amount ranging from about 1% to about 20%, or about 2% to about 10% by weight, based on the weight of the composition. In some cases, the hydrophilic solvent comprises PEG in an amount ranging from about 30% to about 60%, or from about 40% to about 50% by weight, based on the weight of the composition. In some cases, the compositions of the present invention can include both ethanol and PEG, for example, the amounts of ethanol and PEG are each included in the exemplary amounts outlined herein.

十分に低い分子量（例えば、ｎ≦５）のＰＥＧがＨＶＬＣＭおよび親水性溶媒の両方として作用することが可能であり、その場合、総量を２つの成分の間で配分してもよいし、または２つの成分のうちの１つのみに分類してもよい。   A sufficiently low molecular weight (eg, n ≦ 5) PEG can act as both the HVLCM and the hydrophilic solvent, in which case the total amount may be distributed between the two components, or It may be classified into only one of the three components.

いくつかの場合において、ビヒクル製剤は、ＳＡＩＢ、ＢＢ、およびエタノールを含む。いくつかの他の場合において、ビヒクル製剤は、ＳＡＩＢ、ＢＢ、およびエタノール、ならびに製剤により望ましい放出プロフィールを提供するさらなる成分を含む。いくつかの場合において、製剤は、哺乳動物対象、例えばヒト対象（または患者）への単回用量として眼内投与される組成物からのシロリムスの再現性のある放出を提供する。   In some cases, the vehicle formulation includes SAIB, BB, and ethanol. In some other cases, the vehicle formulation includes SAIB, BB, and ethanol, and additional components that provide a more desirable release profile for the formulation. In some cases, the formulation provides reproducible release of sirolimus from a composition administered intraocularly as a single dose to a mammalian subject, eg, a human subject (or patient).

本開示の組成物は、任意選択により、１つ以上のポリマーを含む。ポリマーを含めることにより、組成物に有益な特性を与えることができる。例えば、ポリマーの使用は、ＡＰＩ放出を遅くするのに役立ち、より持続する放出速度を与えるのに役立つことができる。これは、デポーの寿命を延ばすのに役立つ。放出速度を低下させることは、薬物曝露を制御することにも役立ち、および／もしくは安全かつ有効なレベルへの曝露を制御し、ならびに／または過度な曝露を排除または軽減することにも役立つことができる。   The compositions of the present disclosure optionally include one or more polymers. The inclusion of a polymer can impart beneficial properties to the composition. For example, use of a polymer can help slow API release and can help provide a more sustained release rate. This helps to extend the life of the depot. Reducing the release rate may also help control drug exposure and / or control exposure to safe and effective levels and / or eliminate or reduce overexposure. it can.

いくつかの好ましいポリマーには、ポロキサマー、ポリアルキレンポリオール、ポリ（乳酸）（グリコール酸）、ポリ（乳酸）（またはポリラクチド）、ポリカプロラクトン、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン、ポリアンヒドリド、ポリアミン、ポリウレタン、ポリエステルアミド、ポリオルトエステル、ポリジオキサノン、ポリアセタール、ポリケタール、ポリカーボネート、ポリホスホエステル、ポリオキシエステル、ポリオルトカーボネート、ポリホスファゼン、コハク酸エステル、ポリ（リンゴ酸）、ポリ（アミノ酸）、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシセルロース、キチン、キトサン、ヒアルロン酸、ならびにそれらのコポリマー、ターポリマー、および混合物が含まれる。室温で液体であるか、または開示された組成物に室温で可溶性であるポリマーが好ましい。   Some preferred polymers include poloxamers, polyalkylene polyols, poly (lactic acid) (glycolic acid), poly (lactic acid) (or polylactide), polycaprolactone, polyglycolide, polycaprolactone, polyanhydride, polyamine, polyurethane, polyesteramide , Polyorthoester, polydioxanone, polyacetal, polyketal, polycarbonate, polyphosphoester, polyoxyester, polyorthocarbonate, polyphosphazene, succinate, poly (malic acid), poly (amino acid), polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol, poly Includes hydroxycellulose, chitin, chitosan, hyaluronic acid, and copolymers, terpolymers, and mixtures thereof. Polymers that are liquid at room temperature or soluble in the disclosed compositions at room temperature are preferred.

ポロキサマーは、ポリオキシエチレン（ポリ（エチレンオキシド））の２つの親水性鎖とともにポリオキシプロピレン（ポリ（プロピレンオキシド））の中央疎水性鎖を含む、非イオン性トリブロックコポリマーである。ポロキサマーは市販され、ＳＹＮＰＥＲＯＮＩＣＳ、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ、ＫＯＬＬＩＰＨＯＲなどの様々な商品名で販売されている。任意の好適な等級を使用することができるが、ポロキサマーＰ１８８が好ましい。   Poloxamers are nonionic triblock copolymers that include a central hydrophobic chain of polyoxypropylene (poly (propylene oxide)) with two hydrophilic chains of polyoxyethylene (poly (ethylene oxide)). Poloxamers are commercially available and sold under various trade names such as SYNPERONICS, PLURONICS, KOLLIPHOR. Although any suitable grade can be used, poloxamer P188 is preferred.

ポリマーがポリアルキレンポリオールを含む場合、ＨＶＬＣＭではなく本開示においてポリマーとして作用するために、ポリアルキレンポリオールが５より大きい重合度（すなわち、ｎ＞５）を有しなければならないということに注意しながら、任意の分子量（または重合度）を使用することができる。好ましいポリアルキレンポリオールは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である。そのようなポリマーとして、ＰＥＧ３００（ｎ約７）、ＰＥＧ４００（ｎ約９）、およびＰＥＧ８００（ｎ約１８）が好ましい。   Note that if the polymer comprises a polyalkylene polyol, the polyalkylene polyol must have a degree of polymerization greater than 5 (ie, n> 5) in order to act as a polymer in this disclosure rather than HVLCM. , Any molecular weight (or degree of polymerization) can be used. A preferred polyalkylene polyol is polyethylene glycol (PEG). Preferred as such polymers are PEG 300 (n about 7), PEG 400 (n about 9), and PEG 800 (n about 18).

好適な分子量のＰＥＧは、ポリマー（例えば、ｎ＞５）および親水性溶媒（例えば、ｎ＜１８）の両方として作用することが可能であり、その場合、総量は、２つの成分の間で分配されてもよいし、または２つの成分のうちの１つにだけ分類されてもよい。   A suitable molecular weight PEG can act as both a polymer (eg, n> 5) and a hydrophilic solvent (eg, n <18), in which case the total amount partitions between the two components Or may fall into only one of the two components.

ポリラクチドは、乳酸のみに基づくことができる乳酸系ポリマーであるか、または本開示に従って達成され得る有利な結果に実質的に影響を及ぼさない少量の他のコモノマーを含んでいてもよい、乳酸、グリコール酸、および／またはカプロラクトンなどに基づくコポリマーであることができる乳酸系ポリマーである。本明細書で使用する場合、「乳酸」との用語は、異性体であるＬ−乳酸、Ｄ−乳酸、ＤＬ−乳酸、およびラクチドを含み、「グリコール酸」との用語は、グリコリドを含む。次のポリマー：一般にＰＬＡと称するポリラクチドポリマー、一般にＰＬＧＡと称するポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）コポリマー、およびポリ（カプロラクトン−ｃｏ−乳酸）（ＰＣＬ−ｃｏ−ＬＡ）の１つ以上が最も好ましい。ポリマーは、約１００：０〜約１０：９０、例えば１００：０〜１５：８５、好ましくは約７５：２５〜約３０：７０、より好ましくは約６０：４０〜約４０：６０の乳酸／グリコール酸のモノマー比を有することができ、特に有用なコポリマーは、約５０：５０の乳酸／グリコール酸のモノマー比を有する。   Polylactide is a lactic acid-based polymer that can be based solely on lactic acid, or can contain small amounts of other comonomers that do not substantially affect the beneficial results that can be achieved in accordance with the present disclosure, lactic acid, glycol It is a lactic acid-based polymer which can be a copolymer based on acids and / or caprolactone and the like. As used herein, the term “lactic acid” includes the isomers L-lactic acid, D-lactic acid, DL-lactic acid, and lactide, and the term “glycolic acid” includes glycolide. Most preferred are one or more of the following polymers: polylactide polymer, commonly referred to as PLA, poly (lactide-co-glycolide) copolymer, commonly referred to as PLGA, and poly (caprolactone-co-lactic acid) (PCL-co-LA). The polymer may comprise from about 100: 0 to about 10:90, such as 100: 0 to 15:85, preferably about 75:25 to about 30:70, more preferably about 60:40 to about 40:60 lactic acid / glycol. An acid monomer ratio can be used, and particularly useful copolymers have a lactic acid / glycolic acid monomer ratio of about 50:50.

ポリ（カプロラクトン−ｃｏ−乳酸）（ＰＣＬ−ｃｏ−ＬＡ）ポリマーは、好ましくは、約１０：９０から約９０：１０、約５０：５０から、好ましくは約３５：６５から約６５：３５であり、より好ましくは約２５：７５〜約７５：２５のカプロラクトン／乳酸のコモノマー比を有する。ある種の実施形態では、乳酸系ポリマーは、約０％〜約９０％のカプロラクトン、約０％〜約１００％の乳酸、および約０％〜約６０％のグリコール酸の混合を含むことができる。   The poly (caprolactone-co-lactic acid) (PCL-co-LA) polymer is preferably from about 10:90 to about 90:10, from about 50:50, preferably from about 35:65 to about 65:35. And more preferably has a comonomer ratio of caprolactone / lactic acid of from about 25:75 to about 75:25. In certain embodiments, the lactic acid-based polymer can include a mixture of about 0% to about 90% caprolactone, about 0% to about 100% lactic acid, and about 0% to about 60% glycolic acid. .

他の好適なポリマーには、ＰＥＧ−ＰＬＧＡ、ポリ（ビニルアルコール）、およびポリ（オルトエステル）が含まれる。   Other suitable polymers include PEG-PLGA, poly (vinyl alcohol), and poly (orthoester).

ポリマーは、ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）によって測定されて、約１，０００〜約１２０，０００、例えば、約５，０００〜約５０，０００または約８，０００〜約３０，０００の平均分子量を有することができる。例えば、乳酸系ポリマーは、好ましくは、ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）によって測定されて、約１，０００〜約１２０，０００、好ましくは約５，０００〜約５０，０００、より好ましくは約８，０００〜約３０，０００の平均分子量を有する。米国特許第５，２４２，９１０号に記載されているように、ポリマーは米国特許第４，４４３，３４０号の教示に従って調製することができる。あるいは、乳酸系ポリマーは、米国特許第５，３１０，８６５号明細書に記載の技術に従って、乳酸または乳酸とグリコール酸との混合物（さらなるコモノマー含むまたは含まない）から直接調製することができる。これらの特許の全ての内容は、参照により組み込まれる。好適な乳酸系ポリマーは市販されている。例えば、８，０００、１０，０００、３０，０００、および１００，０００の分子量を有する５０：５０の乳酸：グリコール酸コポリマーは、以下に記載されるＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｐｅｔｅｒｓｂｕｒｇ，Ｖａ．）、Ｍｅｄｉｓｏｒｂ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｌ．Ｐ．（Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ，Ｏｈｉｏ）、およびＬａｃｔｅｌ Ａｂｓｏｒｂａｂｌｅ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ（以前はＢｉｒｍｉｎｇｈａｍ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，Ｉｎｃ．）から入手可能である。   The polymer has an average molecular weight of about 1,000 to about 120,000, such as about 5,000 to about 50,000 or about 8,000 to about 30,000, as measured by gel permeation chromatography (GPC). Can have. For example, the lactic acid-based polymer is preferably about 1,000 to about 120,000, preferably about 5,000 to about 50,000, more preferably about 8,000, as measured by gel permeation chromatography (GPC). It has an average molecular weight of 000 to about 30,000. As described in U.S. Pat. No. 5,242,910, polymers can be prepared according to the teachings of U.S. Pat. No. 4,443,340. Alternatively, lactic acid-based polymers can be prepared directly from lactic acid or a mixture of lactic acid and glycolic acid (with or without additional comonomers) according to the techniques described in US Pat. No. 5,310,865. The entire contents of these patents are incorporated by reference. Suitable lactic acid-based polymers are commercially available. For example, 50:50 lactic acid: glycolic acid copolymers having molecular weights of 8,000, 10,000, 30,000, and 100,000 are available from Boehringer Ingelheim Chemicals, Inc., described below. (Petersburg, Va.), Medisorb Technologies International L.L. P. (Cincinnati, Ohio), and Lactel Absorbable Polymers (formerly Birmingham Polymers, Inc.).

好適なラクチドポリマーの例には、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ＲＥＳＯＭＥＲ Ｌ１０４、ＰＬＡ−Ｌ１０４、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）５０：５０ＲＥＳＯＭＥＲ ＲＧ５０２、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）５０：５０ＲＥＳＯＭＥＲ ＲＧ５０２Ｈ、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）５０：５０ＲＥＳＯＭＥＲ ＲＧ５０３、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）５０：５０ＲＥＳＯＭＥＲ ＲＧ５０６、ポリＬ−ラクチドＭＷ２０００（ＲＥＳＯＭＥＲ Ｌ２０６、ＲＥＳＯＭＥＲ Ｌ２０７、ＲＥＳＯＭＥＲ Ｌ２０９、ＲＥＳＯＭＥＲ Ｌ２１４）；ポリＤ，Ｌ−ラクチド（ＲＥＳＵＭＥＲ Ｒ１０４、ＲＥＳＵＭＥＲ Ｒ２０２、ＲＥＳＵＭＥＲ Ｒ２０３、ＲＥＳＯＭＥＲ Ｒ２０６、ＲＥＳＯＭＥＲ Ｒ２０７、ＲＥＳＯＭＥＲ Ｒ２０８）；ポリＬ−ラクチド−ｃｏ−Ｄ，Ｌ−ラクチド９０：１０（ＲＥＳＯＭＥＲ ＬＲ２０９）；ポリグリコリド（ＲＥＳＯＭＥＲ Ｇ２０５）；ポリＤ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド５０：５０（ＲＥＳＯＭＥＲ ＲＧ５０４Ｈ、ＲＥＳＯＭＥＲ ＲＧ５０４、ＲＥＳＯＭＥＲ ＲＧ５０５）；ポリＤＬ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド７５：２５（ＲＥＳＯＭＥＲ ＲＧ７５２、ＲＥＳＯＭＥＲ ＲＧ７５５、ＲＥＳＯＭＥＲ ＲＧ７５６）；ポリＤ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド８５：１５（ＲＥＳＯＭＥＲ ＲＧ８５８）；およびポリＬ−ラクチド−ｃｏ−トリメチレンカーボネート７０：３０（ＲＥＳＯＭＥＲ ＬＴ７０６）（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．、Ｐｅｔｅｒｓｂｕｒｇ， Ｖａ．）が含まれるが、これらに限定されない。   Examples of suitable lactide polymers include poly (D, L-lactide) RESOMER L104, PLA-L104, poly (D, L-lactide-co-glycolide) 50:50 RESOMER RG502, poly (D, L-lactide-co). -Glycolide) 50:50 RESOMER RG502H, poly (D, L-lactide-co-glycolide) 50:50 RESOMER RG503, poly (D, L-lactide-co-glycolide) 50:50 RESOMER RG506, poly L-lactide MW2000 (RESOMER L206) , RESOMER L207, RESOMER L209, RESOMER L214); Poly D, L-lactide (RESUMER R104, RESUMER R202, RESUMER R203, RESOMER) 206, RESOMER R207, RESOMER R208); Poly L-lactide-co-D, L-lactide 90:10 (RESOMER LR209); Polyglycolide (RESOMER G205); Poly D, L-lactide-co-glycolide 50:50 ( RESOMER RG504H, RESOMER RG504, RESOMER RG505); poly DL-lactide-co-glycolide 75:25 (RESOMER RG752, RESOMER RG755, RESOMER RG756); poly D, L-lactide-co-glycolide 85:15 (RESOMER) R And poly L-lactide-co-trimethylene carbonate 70:30 (RESOMER LT706) (Boehringer Ingelhei) Chemicals, Inc., Petersburg, Va.) Include, but are not limited to.

さらなる例には、ＤＬ−ラクチド／グリコリド１００：０ （ＭＥＤＩＳＯＲＢ Ｐｏｌｙｍｅｒ １００ＤＬ Ｈｉｇｈ，ＭＥＤＩＳＯＲＢ Ｐｏｌｙｍｅｒ１００ ＤＬ Ｌｏｗ）；ＤＬ−ラクチド／グリコリド８５／１５（ＭＥＤＩＳＯＲＢ Ｐｏｌｙｍｅｒ ８５１５ ＤＬ Ｈｉｇｈ，ＭＥＤＩＳＯＲＢ Ｐｏｌｙｍｅｒ ８５１５ ＤＬ Ｌｏｗ）；ＤＬ−ラクチド／グリコリド７５／２５（ＭＥＤＩＳＯＲＢ Ｐｏｌｙｍｅｒ ７５２５ ＤＬ Ｈｉｇｈ，ＭＥＤＩＳＯＲＢ Ｐｏｌｙｍｅｒ ７５２５ ＤＬ Ｌｏｗ）；ＤＬ−ラクチド／グリコリド６５／３５（ＭＥＤＩＳＯＲＢ Ｐｏｌｙｍｅｒ ６５３５ ＤＬ Ｈｉｇｈ，ＭＥＤＩＳＯＲＢ Ｐｏｌｙｍｅｒ ６５３５ ＤＬ Ｌｏｗ）；ＤＬ−ラクチド／グリコリド５４／４６（ＭＥＤＩＳＯＲＢ Ｐｏｌｙｍｅｒ ５０５０ ＤＬ Ｈｉｇｈ，ＭＥＤＩＳＯＲＢ Ｐｏｌｙｍｅｒ ５０５０ ＤＬ Ｌｏｗ）；およびＤＬ−ラクチド／グリコリド５４／４６（ＭＥＤＩＳＯＲＢ Ｐｏｌｙｍｅｒ ５０５０ ＤＬ ２Ａ（３），ＭＥＤＩＳＯＲＢ Ｐｏｌｙｍｅｒ ５０５０ ＤＬ ３Ａ（３），ＭＥＤＩＳＯＲＢ Ｐｏｌｙｍｅｒ ５０５０ ＤＬ ４Ａ（３））（Ｍｅｄｉｓｏｒｂ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｌ．Ｐ．，Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ，Ｏｈｉｏ）；およびポリＤ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド５０：５０；ポリＤ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド６５：３５；ポリＤ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド７５：２５；ポリＤ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド８５：１５；ポリＤＬ−ラクチド；ポリＬ−ラクチド；ポリグリコリド；ポリε−カプロラクトン；ポリＤＬ−ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン２５：７５；ならびにポリＤＬ−ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン７５：２５（Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ，Ａｌａ．）が含まれるが、これらに限定されない。   Further examples include DL-lactide / glycolide 100: 0 (MEDISORB Polymer 100DL High, MEDISORB Polymer 100 DL Low); DL-lactide / glycolide 85/15 / Glycolide 75/25 (MEDISORB Polymer 7525 DL High, MEDISORB Polymer 7525 DL Low); DL-lactide / glycolide 65/35 (MEDISORB Polymer 6535 DL High, MEDISORB Polymer W / DL; MED SORB Polymer 5050 DL High, MEDISORB Polymer 5050 DL Low; and DL-lactide / glycolide 54/46 (MEDISORB Polymer 5050 DL 2A (3), MEDISORB Polymer 5050 DL3A (3D50A3R3B (3)). (Medisorb Technologies International LP, Cincinnati, Ohio); and poly D, L-lactide-co-glycolide 50:50; poly D, L-lactide-co-glycolide 65:35; poly D, L-lactide- co-glycolide 75:25; poly D, L-lactide-co-glycolide 85:15; poly DL-lac Poly-L-lactide; polyglycolide; poly-ε-caprolactone; poly DL-lactide-co-caprolactone 25:75; and poly DL-lactide-co-caprolactone 75:25 (Birmingham Polymers, Inc., Birmingham, Ala. ), But is not limited thereto.

ポリマーは、医薬組成物の最大で４０重量％、３０重量％、２０重量％、または１０重量％の量で存在することができる。使用する場合、ポリマーは、医薬組成物の少なくとも、０．１重量％、１重量％、２重量％、３重量％、４重量％、または５重量％の量で存在し得る。   The polymer can be present in an amount up to 40%, 30%, 20%, or 10% by weight of the pharmaceutical composition. When used, the polymer may be present in an amount of at least 0.1%, 1%, 2%, 3%, 4%, or 5% by weight of the pharmaceutical composition.

上に開示したポロキサマーは、界面活性剤特性を有する。本開示の組成物は、１つ以上の界面活性剤を任意選択により含むことができる。界面活性剤は、親水性および疎水性成分（例えば、エタノールおよびＳＡＩＢまたは疎水性溶媒のいずれか）の両方を有する組成物において特に有用であり得る。デポー製剤、例えば、眼科用デポー製剤での使用に好適である任意の界面活性剤を使用することができる。非イオン性界面活性剤は、眼科用組成物に好ましい。いくつかの好適な界面活性剤には、例えば、ポロキサマー、ポリエトキシル化ヒマシ油、ポリオキシエチル化ヒドロキシステアリン酸、プロピレングリコール脂肪酸エステル、およびソルビタン脂肪酸エステルが含まれる。ポロキサマーが好ましい。いくつかの場合において、ポロキサマーは、組成物の重量に基づいて０．１重量％〜約５重量％の範囲の量で存在する。   The poloxamers disclosed above have surfactant properties. The compositions of the present disclosure can optionally include one or more surfactants. Surfactants can be particularly useful in compositions that have both hydrophilic and hydrophobic components, such as ethanol and either SAIB or a hydrophobic solvent. Any surfactant suitable for use in a depot preparation, for example, an ophthalmic depot preparation, can be used. Nonionic surfactants are preferred for ophthalmic compositions. Some suitable surfactants include, for example, poloxamers, polyethoxylated castor oil, polyoxyethylated hydroxystearic acid, propylene glycol fatty acid esters, and sorbitan fatty acid esters. Poloxamers are preferred. In some cases, the poloxamer is present in an amount ranging from 0.1% to about 5% by weight based on the weight of the composition.

いくつかのポリエトキシル化ヒマシ油には、ポリオキシル５ヒマシ油、ポリオキシル９ヒマシ油、ポリオキシル１５ヒマシ油、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル４０ヒマシ油、ポリオキシル４０硬化ヒマシ油、およびポリオキシル６０硬化ヒマシ油が含まれる。いくつかの好ましいポリエトキシル化ヒマシ油には、ミシガン州ミッドランドのＢＡＳＦ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手可能な、ポリオキシル３５ヒマシ油（例えばＫＯＬＬＩＰＨＯＲ ＥＬ）、ポリオキシル４０硬ヒマシ油（例えばＣＲＥＭＯＰＨＯＲ ＲＨ４０）、およびポリオキシル６０硬化ヒマシ油（例えばＣＲＥＭＯＰＨＯＲ ＲＨ６０）が含まれる。   Some polyethoxylated castor oils include polyoxyl 5 castor oil, polyoxyl 9 castor oil, polyoxyl 15 castor oil, polyoxyl 35 castor oil, polyoxyl 40 castor oil, polyoxyl 40 hydrogenated castor oil, and polyoxyl 60 hydrogenated castor oil. It is. Some preferred polyethoxylated castor oils include polyoxyl 35 castor oil (eg, KOLLIPHOR EL), polyoxyl 40 hard castor oil (eg, CREMOPHOR RH40), and polyoxyl 60 hydrogenated castor oil, available from BASF Corporation of Midland, Michigan. (For example, CREMOPHOR RH60).

ポリオキシエチル化ステアリン酸は、ステアリン酸マクロゴールとしても知られるステアリン酸ポリオキシエチレンを含み、一連のステアリン酸のポリエトキシル化誘導体を含む。それらは、一般に、ステアリン酸ポリエチレングリコールおよびジステアリン酸ポリエチレングリコールを含む。本開示における使用に好適ないくつかのポリエトキシル化ステアリン酸には、ステアリン酸ポリオキシル２、ステアリン酸ポリオキシル４、ステアリン酸ポリオキシル６、ステアリン酸ポリオキシル８、ステアリン酸ポリオキシル１２、ステアリン酸ポリオキシル２０、ステアリン酸ポリオキシル２、ステアリン酸ポリオキシル３０、ステアリン酸ポリオキシル４０、ステアリン酸ポリオキシル５０、ステアリン酸ポリオキシル１００、ステアリン酸ポリオキシル２、ステアリン酸ポリオキシル１５０、ジステアリン酸ポリオキシル４、ジステアリン酸ポリオキシル８、ジステアリン酸ポリオキシル１２、ジステアリン酸ポリオキシル３２、およびジステアリン酸ポリオキシル１５０が含まれる。ステアリン酸マクロゴールは、ＭＹＲＪ（Ｃｒｏｄａ）、ＨＯＤＡＧ（Ｃａｌｇｅｎｅ）ＫＥＳＳＣＯ（Ｓｔｅｐａｎ Ｃｏ．）、およびＰＲＯＴＡＭＡＴＥ（Ｐｒｏｔａｍｅｅｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）を含む商品名でいくつかの供給業者から市販されている。   Polyoxyethylated stearic acid includes polyoxyethylene stearate, also known as macrogol stearate, and includes a series of polyethoxylated derivatives of stearic acid. They generally include polyethylene glycol stearate and polyethylene glycol distearate. Some polyethoxylated stearic acids suitable for use in the present disclosure include polyoxyl stearate 2, polyoxyl stearate 4, polyoxyl stearate 6, polyoxyl stearate 8, polyoxyl stearate 12, polyoxyl stearate 20, stearic acid. Polyoxyl 2, polyoxyl stearate 30, polyoxyl stearate 40, polyoxyl stearate 50, polyoxyl stearate 100, polyoxyl stearate 2, polyoxyl stearate 150, polyoxyl distearate 4, polyoxyl 8, distearate 8, polyoxyl distearate 12, distearic acid Polyoxyl 32 and polyoxyl distearate 150 are included. Macrogol stearic acid is commercially available from several suppliers under trade names including MYRJ (Croda), HODAG (Calgene) KESSCO (Stepan Co.), and PROTAMATE (Protamen Chemicals).

他の好適な界面活性剤には、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ８０）、Ｓｏｌｕｔｏｌ ＨＳ−１５、コハク酸ｄ−トコフェリルポリエチレングリコール１０００（ＴＰＧＳ）、ステアリン酸ポリオキシル８（モノステアリン酸ＰＥＧ４００）、およびステアリン酸ポリオキシル４０（モノステアリン酸ＰＥＧ１７５０）が含まれる。   Other suitable surfactants include polysorbate 80 (Tween 80), Solutol HS-15, d-tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate (TPGS), polyoxyl stearate 8 (PEG 400 monostearate), and polyoxyl 40 stearate. (PEG1750 monostearate).

脂肪酸エステルは、好適な界面活性剤である。これらの中でも、プロピレングリコール脂肪酸エステルおよびソルビタン脂肪酸エステルが好適な非イオン性界面活性剤であり、モノエステル、セスキエステル、およびジエステルを含む。ソルビタン脂肪酸エステルは、トリエステルをさらに含むことができる。これらのエステルの脂肪酸部分は、典型的にはＣ１２〜Ｃ１８である。好ましい脂肪酸部分には、ステアリン酸エステル、イソステアリン酸エステル、ラウリン酸エステル、パルミチン酸エステル、およびオレイン酸エステルが含まれる。いくつかの好ましいエステルには、モノオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸プロピレングリコールおよびモノラウリン酸ソルビタンが含まれる。 Fatty acid esters are preferred surfactants. Among these, propylene glycol fatty acid esters and sorbitan fatty acid esters are suitable nonionic surfactants, including monoesters, sesquiesters, and diesters. The sorbitan fatty acid ester may further include a triester. The fatty acid portion of these esters is typically C12- C18 . Preferred fatty acid moieties include stearates, isostearates, laurates, palmitates, and oleates. Some preferred esters include sorbitan monooleate, propylene glycol monolaurate, and sorbitan monolaurate.

カルボン酸の脂肪酸エステル（好ましくはＣ１２〜Ｃ１８）はまた好ましい。これらには、乳酸、リンゴ酸、アジピン酸、およびミリスチン酸のエステルが含まれる。いくつかの好適な界面活性剤には、Ｃｅｒａｐｈｙｌ３１（乳酸ラウリルエステル、Ａｓｈｌａｎｄ Ｉｎｃ．）、Ｌａｂｒａｆａｃ ＰＧ（ジカプリル酸／ジカプリン酸プロピレングリコールＮＦ、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）、およびＬａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ９０（モノラウリン酸プロピレングリコール（タイプＩＩ）ＥＰ／ＮＦ、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）が含まれる。 Fatty acid esters of carboxylic acids (preferably C 12 -C 18) are also preferred. These include the esters of lactic, malic, adipic, and myristic acids. Some suitable surfactants include Ceraphyl31 (lauryl lactate, Ashland Inc.), Larafafac PG (propylene glycol dicaprylate / dicaprate NF, Gattefosse), and Lauroglycol 90 (propylene glycol monolaurate (Type II) EP / NF, Gattefosse).

他の好適な界面活性剤には、ＰＥＧ３００カプリル酸／カプリン酸グリセリド（Ｓｏｆｔｉｇｅｎ７６７）、ＰＥＧ３００リノール酸グリセリド（Ｌａｂｒａｆｉｌ Ｍ−２１２５ＣＳ）、モノオレイン酸グリセリル（ＰＥＣＥＯＬ）、モノラウリン酸プロピレングリコール（Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ ＦＣＣ）が含まれる。   Other suitable surfactants include PEG300 caprylic / capric acid glyceride (Softigen 767), PEG300 linoleic acid glyceride (Labrafil M-2125CS), glyceryl monooleate (PECEOL), propylene glycol monolaurate (Lauroglycol FCC). It is.

界面活性剤が使用される場合、任意の好適な量を使用することができる。本開示の医薬組成物は、組成物の重量に基づいて、最大５０重量％の界面活性剤、最大４０重量％の界面活性剤、最大３０重量％の界面活性剤、最大２０重量％の界面活性剤、最大１０重量％の界面活性剤、最大５重量％の界面活性剤、最大４重量％の界面活性剤、最大３重量％の界面活性剤、最大２重量％の界面活性剤、最大１．５重量％の界面活性剤、または最大１重量％の界面活性剤を含むことができる。界面活性剤を含む本開示の医薬組成物は、典型的には、組成物の重量に基づいて、少なくとも０．０１重量％の界面活性剤、少なくとも０．１重量％の界面活性剤、少なくとも０．２重量％の界面活性剤、少なくとも０．４重量％の界面活性剤、少なくとも０．６重量％の界面活性剤、または少なくとも０．８重量％の界面活性剤を含む。例えば、界面活性剤の量は、０．０１重量％〜５重量％、０．２重量％〜３重量％、または０．６重量％〜２重量％とすることができる。   If a surfactant is used, any suitable amount can be used. The pharmaceutical compositions of the present disclosure may comprise up to 50% surfactant, up to 40% surfactant, up to 30% surfactant, up to 20% surfactant, by weight, based on the weight of the composition. Agent, up to 10% by weight surfactant, up to 5% by weight surfactant, up to 4% by weight surfactant, up to 3% by weight surfactant, up to 2% by weight surfactant, up to 1. It may contain 5% by weight of surfactant, or up to 1% by weight of surfactant. Pharmaceutical compositions of the present disclosure comprising a surfactant typically comprise at least 0.01% surfactant, at least 0.1% surfactant, at least 0% by weight, based on the weight of the composition. 0.2% by weight of surfactant, at least 0.4% by weight of surfactant, at least 0.6% by weight of surfactant, or at least 0.8% by weight of surfactant. For example, the amount of surfactant can be 0.01% to 5%, 0.2% to 3%, or 0.6% to 2% by weight.

これらの賦形剤のいくつかは、例えば疎水性溶媒および／または界面活性剤としての複数の機能を有する。成分が、界面活性剤特性を有する巨大分子（例えば、ポロキサマー、ポリエトキシル化ヒマシ油など）などの複数の機能を有する場合、成分を、機能、例えば界面活性剤およびポリマー成分の間で分配することができ、または２つの成分のうちの１つにだけ分類することができる。   Some of these excipients have multiple functions, for example, as hydrophobic solvents and / or surfactants. If the component has multiple functions, such as macromolecules with surfactant properties (eg, poloxamers, polyethoxylated castor oil, etc.), partitioning the component between functions, eg, surfactant and polymer components Or can be classified into only one of the two components.

本開示の組成物は、任意選択により、少なくとも１つの抗酸化剤、好ましくは眼科用デポーでの使用に好適な抗酸化剤を含む。抗酸化剤は、デポー剤が投与部位において酸化を受け得る場合に特に好ましい。例えば、硝子体デポーが光に曝露されて、従って光開始フリーラジカル形成を享受し得るので、フリーラジカルを中和することができる抗酸化剤を含むことが好ましい。そのような実施形態では、少なくとも１つの抗酸化剤は、好ましくは、トコフェロール、トコトリエノール、またはそれらの組み合わせを含む。抗酸化剤は、好ましくは、本開示の組成物に可溶性である。他の好適な抗酸化剤は、グルタチオン、リポ酸、尿酸、カロテン（例えば、ビタミンＡならびにその誘導体および類似体）、メラトニン、ユビキノール（補酵素Ｑ）、アスコルビン酸、チオ硫酸ナトリウム、システイン、エデト酸ナトリウム、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、没食子酸プロピル、モノチオグリセロール、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキノン（ＴＢＨＱ）、およびメタ重亜硫酸カリウムのうちの１つ以上を含む。トコフェロールならびにその誘導体および類似体が好ましく、その中でビタミンＥが好ましい。ビタミンＥは、抗酸化特性を有するトコフェロールのすべての形態を含み、ビタミンＥアセテート、α−トコフェロール、およびγ−トコフェロールを含み、ＤＬ−α−トコフェロールなどのＤ−、Ｌ−、およびＤＬ−形態を含む。   The compositions of the present disclosure optionally include at least one antioxidant, preferably an antioxidant suitable for use in an ophthalmic depot. Antioxidants are particularly preferred when the depot can undergo oxidation at the site of administration. For example, it is preferred to include an antioxidant capable of neutralizing free radicals, since the vitreous depot may be exposed to light and thus enjoy photo-initiated free radical formation. In such embodiments, the at least one antioxidant preferably comprises tocopherol, tocotrienol, or a combination thereof. Antioxidants are preferably soluble in the compositions of the present disclosure. Other suitable antioxidants include glutathione, lipoic acid, uric acid, carotene (eg, vitamin A and its derivatives and analogs), melatonin, ubiquinol (coenzyme Q), ascorbic acid, sodium thiosulfate, cysteine, edetate. One or more of sodium, ascorbyl palmitate, butylated hydroxyanisole (BHA), butylated hydroxytoluene (BHT), propyl gallate, monothioglycerol, tert-butylhydroquinone (TBHQ), and potassium metabisulfite Including. Tocopherol and its derivatives and analogs are preferred, of which vitamin E is preferred. Vitamin E includes all forms of tocopherol with antioxidant properties, including vitamin E acetate, α-tocopherol, and γ-tocopherol, and includes D-, L-, and DL-forms such as DL-α-tocopherol. Including.

抗酸化剤、例えばトコフェロールが使用される場合、それは、好適な期間、組成物に有用な抗酸化特性を付与する任意の量で存在することができる。好ましい期間は、製品の品質保持期限であり、例えばその有効使用期限までである。好ましい期間は、３ヶ月、６ヶ月、１２ヶ月または１年、１８ヶ月または１．５年、２４ヶ月または２年、３０ヶ月または２．５年、３年、および４年を含む。   If an antioxidant, such as tocopherol is used, it can be present in any amount that will provide useful antioxidant properties to the composition for a suitable period of time. The preferred period is the shelf life of the product, for example, up to its expiration date. Preferred periods include 3 months, 6 months, 12 months or 1 year, 18 months or 1.5 years, 24 months or 2 years, 30 months or 2.5 years, 3 years, and 4 years.

使用する場合、抗酸化剤は、好ましくは、組成物の重量に基づいて、最大で、５０重量％、１０重量％、５重量％、１重量％、０．１重量％、または０．０１重量％の量で存在する。好ましい範囲には、これらの値および／または実施例における値から形成される範囲が含まれる。いくつかの場合において、ビタミンＥは、組成物の重量に基づいて０．１重量％〜５重量％の範囲の量で存在する。驚くべきことに、ビタミンＥはさらに低濃度で有効であることが見出された。ビタミンＥは硝子体液中で比較的ゆっくりと分解するので、ビタミンＥ量を低減させることはしばしば有益である。驚くべきことに、いくつかの場合には、ビタミンＥ量の低下は、ビタミンＥの相対的な分解量を増加させることが見出された。その結果、いくつかの場合には、ビタミンＥは、組成物の重量に基づいて、約０．０１重量％〜約５重量％、例えば、約０．０１重量％〜約１．５重量％、約０．０２重量％〜約１重量％、および約０．０２重量％〜０．０９重量％の範囲の量で存在する。いくつかの場合には、組成物は、組成物の重量を基づいて、１重量％未満のビタミンＥ、例えば、０．５重量％以下のビタミンＥ、または０．１重量％未満のビタミンＥを含む。   If used, the antioxidant is preferably up to 50%, 10%, 5%, 1%, 0.1%, or 0.01% by weight, based on the weight of the composition. It is present in an amount of%. Preferred ranges include those formed from these values and / or the values in the examples. In some cases, vitamin E is present in an amount ranging from 0.1% to 5% by weight based on the weight of the composition. Surprisingly, it has been found that vitamin E is effective at even lower concentrations. Since vitamin E degrades relatively slowly in the vitreous humor, reducing vitamin E levels is often beneficial. Surprisingly, in some cases, it has been found that reducing the amount of vitamin E increases the relative amount of vitamin E degradation. As a result, in some cases, vitamin E may comprise from about 0.01% to about 5% by weight, such as from about 0.01% to about 1.5% by weight, based on the weight of the composition. It is present in amounts ranging from about 0.02% to about 1%, and about 0.02% to 0.09% by weight. In some cases, the composition comprises less than 1% by weight of vitamin E, eg, less than or equal to 0.5%, or less than 0.1%, by weight of the composition, based on the weight of the composition. Including.

眼科用デポー製剤中で使用される場合、ＨＶＬＣＭ、好ましくはＳＡＩＢは、いくつかの予期しない有益な特性を有するようである。ＨＶＬＣＭ、例えばＳＡＩＢは、デポーの粘度および／または凝集性を調節するが、その存在は延長された硝子体内放出プロフィールにも寄与し、その間、デポーの密度はデポーが浮遊しないように留めておくことができる。ＨＶＬＣＭの少なくとも約０．５重量％を含むことが特に有利であり得る。   When used in ophthalmic depot formulations, HVLCM, preferably SAIB, appears to have some unexpected beneficial properties. HVLCM, eg, SAIB, modulates the viscosity and / or cohesiveness of the depot, but its presence also contributes to an extended intravitreal release profile, while the density of the depot keeps the depot from floating Can be. It may be particularly advantageous to include at least about 0.5% by weight of HVLCM.

好ましい実施形態では、ＨＶＬＣＭは、溶媒と混合されたときに粘度が有意に低下して低粘度液体担体ビヒクルを形成し、これはＡＰＩと組み合わされて医薬組成物を形成することができる。低粘度医薬組成物は、シリンジまたは他の埋込手段の内および外に容易に流れるので、典型的には、高粘度組成物よりも体内に留置するのが容易である。医薬組成物は、任意の所望の粘度を有することができる。２５℃および１気圧において約４００ｃＰ未満、より特定的には２００ｃＰ未満、１００ｃＰ未満、５０ｃＰ未満、または２５ｃＰ未満の医薬組成物の粘度範囲が、インビボでの用途に典型的には有用であることが見出された。低い目標粘度はないが、粘度は、一般的には、２５℃および１気圧において少なくとも１ｃＰ、少なくとも２ｃＰ、少なくとも４ｃＰ、少なくとも６ｃＰ、少なくとも８ｃＰ、少なくとも１０ｃＰ、または少なくとも１５ｃＰである。   In a preferred embodiment, the HVLCM has a significantly reduced viscosity when mixed with a solvent to form a low viscosity liquid carrier vehicle, which can be combined with the API to form a pharmaceutical composition. Low-viscosity pharmaceutical compositions are typically easier to deploy in the body than high-viscosity compositions because they flow easily into and out of a syringe or other implantation means. The pharmaceutical composition can have any desired viscosity. A viscosity range of the pharmaceutical composition of less than about 400 cP, more specifically less than 200 cP, less than 100 cP, less than 50 cP, or less than 25 cP at 25 ° C. and 1 atmosphere may be typically useful for in vivo applications. Was found. Although there is no low target viscosity, the viscosity is generally at least 1 cP, at least 2 cP, at least 4 cP, at least 6 cP, at least 8 cP, at least 10 cP, or at least 15 cP at 25 ° C. and 1 atmosphere.

ＳＡＩＢおよびビタミンＥ（ＶＥ）を含む組成物において、安全かつ有効な組成物を提供する任意のＳＡＩＢ：ＶＥの重量比を使用することができる。本発明のいくつかの態様において、ＳＡＩＢ：ＶＥの重量比は、組成物の密度（使用前、注射時、および長期（例えば、１、２、４、６、または１２ヶ月）の密度）を制御するように選択することができる。例えば、ＳＡＩＢおよびＶＥを含む眼科用デポー組成物において、ＳＡＩＢ：ＶＥの重量比は、１０、７．５、５、３、２、１、０．８、０．６、０．５、０．４、０．３または０．２であることができる。これらの値の各々は、ＳＡＩＢ：ＶＥの比に対する開いたまたは閉じた上限または下限（例えば、「少なくとも１」または「１未満」）であり得る。ＳＡＩＢ：ＶＥの重量比の好適な範囲（開いたまたは閉じた端点を有する）には、これらの値の任意の対から形成される範囲が含まれる。例えば、ＳＡＩＢ：ＶＥの重量比は、０．５〜１０、０．５〜５、０．５〜２、または１〜３とすることができる。ＳＡＩＢ／ＶＥ比を選択する１つの方法は、組成物が、（例えば、組成物が硝子体内に浮遊しないように）硝子体内に残存し得る任意の他の賦形剤を含まないとみなすことである。いくつかの場合において、ＨＶＬＣＭ（例えば、ＳＡＩＢ）の重量比）とビタミンＥとの比は、該重量比の該ＨＶＬＣＭと該ビタミンＥとからなる混合物の２５℃および１気圧における密度が少なくとも１ｇ／ｍＬ、例えば少なくとも１．０５ｇ／ｍＬとなるものである。いくつかの場合において、組成物は、２５℃および１気圧において１．０２ｇ／ｍＬ〜１．１５ｇ／ｍＬの範囲の密度を有する。   In a composition comprising SAIB and Vitamin E (VE), any SAIB: VE weight ratio that provides a safe and effective composition can be used. In some embodiments of the invention, the weight ratio of SAIB: VE controls the density of the composition (before use, upon injection, and long term (eg, 1, 2, 4, 6, or 12 months) density). You can choose to For example, in an ophthalmic depot composition comprising SAIB and VE, the weight ratio of SAIB: VE is 10, 7.5, 5, 3, 2, 1, 0.8, 0.6, 0.5, 0. 4, 0.3 or 0.2. Each of these values can be an open or closed upper or lower limit (eg, “at least 1” or “less than 1”) to the SAIB: VE ratio. Suitable ranges for SAIB: VE weight ratios (with open or closed endpoints) include those formed from any pair of these values. For example, the weight ratio of SAIB: VE can be 0.5-10, 0.5-5, 0.5-2, or 1-3. One way to select the SAIB / VE ratio is to consider the composition to be free of any other excipients that may remain in the vitreous (eg, so that the composition does not float in the vitreous). is there. In some cases, the ratio of HVLCM (eg, SAIB) by weight to vitamin E is such that the weight ratio of the mixture of HVLCM and the vitamin E at 25 ° C. and 1 atmosphere has a density of at least 1 g / atm. mL, for example, at least 1.05 g / mL. In some cases, the composition has a density ranging from 1.02 g / mL to 1.15 g / mL at 25 ° C. and 1 atmosphere.

いくつかの場合において、過酸化物は既知の強力な酸化剤であり、化学不安定性を引き起こし得るので、医薬組成物は低い過酸化物含量を有することが有利であり得る。そのような場合、低い過酸化物含量を有する成分から医薬組成物を調製することが有利であり得る。ＳＡＩＢの製造方法は過酸化物の生成をもたらし得ることが知られている。ＳＡＩＢを含む低過酸化医薬組成物が必要であるかまたは所望される場合、低過酸化ＳＡＩＢを使用することが有利であり得る。低過酸化ＳＡＩＢは、米国特許公開第２０１２／０３３０００５号に開示されており、その開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。   In some cases, it may be advantageous for the pharmaceutical composition to have a low peroxide content because peroxide is a known strong oxidizing agent and can cause chemical instability. In such cases, it may be advantageous to prepare the pharmaceutical composition from a component having a low peroxide content. It is known that SAIB manufacturing methods can result in peroxide formation. If a low peroxide pharmaceutical composition comprising SAIB is needed or desired, it may be advantageous to use a low peroxide SAIB. Low peroxide SAIB is disclosed in U.S. Patent Publication No. 2012/0330005, the disclosure of which is incorporated herein by reference in its entirety.

光が材料に遭遇すると、それらはいくつかの異なる方法で物理的に相互作用し得る。これらの作用は、光の性質（波長、周波数、エネルギーなど）および材料の性質に依存する。光波は、一般に、例えば吸収、反射、および透過／屈折のいくつかの組み合わせによって物体と作用する。透明性は、光が材料を非拡散的に通過することを可能にする物理的性質である。半透明性は、光が材料を拡散的に通過する性質を指す。不透明性は、光が材料を通過できない性質を指す。光学的に透明な材料は、光がほとんど拡散、反射、または吸収されることなく、それに当たる光の多くを透過させる。光を透過させない材料は、不透明と呼ばれる。   When light encounters materials, they can physically interact in several different ways. These effects depend on the nature of the light (wavelength, frequency, energy, etc.) and the nature of the material. Light waves generally interact with objects, for example, by some combination of absorption, reflection, and transmission / refraction. Transparency is a physical property that allows light to pass through a material non-diffusively. Translucency refers to the property of light diffusing through a material. Opaque refers to the ability of light to not pass through a material. Optically transparent materials transmit much of the light that falls on them with little diffusion, reflection, or absorption. Materials that do not transmit light are called opaque.

硝子体内デポーなどの本開示のある種の態様において、医薬組成物の光学的透明性は、有益かつ好ましい特性である。他の態様において、医薬組成物は、好ましくは半透明または不透明である。光学的透明性が所望される場合、本開示の組成物は、少なくとも、光の約７５％、光の約８０％、光の約８５％、光の約９０％、光の約９５％を非拡散的に透過することができる。本開示の組成物は、最大で、光の１００％、光の９９％、光の９８％、光の９７％、または光の９６％を非拡散的に透過することができる。非拡散的に透過される光の割合は、特定の周波数（例えば、４２０〜４４０ｎｍ、５３５〜５５５ｎｍ、および／または５６５〜５８０ｎｍ）で測定されてもよいし、または可視スペクトルにわたって平均化されてもよい。   In certain embodiments of the present disclosure, such as an intravitreal depot, optical clarity of the pharmaceutical composition is a beneficial and favorable property. In another embodiment, the pharmaceutical composition is preferably translucent or opaque. Where optical clarity is desired, the compositions of the present disclosure can provide at least about 75% of light, about 80% of light, about 85% of light, about 90% of light, about 95% of light, It can diffusely transmit. The compositions of the present disclosure can transmit up to 100% of light, 99% of light, 98% of light, 97% of light, or 96% of light non-diffusively. The percentage of light that is transmitted non-diffusively may be measured at specific frequencies (eg, 420-440 nm, 535-555 nm, and / or 565-580 nm), or may be averaged over the visible spectrum. Good.

本開示の組成物は、滅菌濾過されてもよい。   The compositions of the present disclosure may be sterile filtered.

本開示の組成物は、様々な条件下で保存することができる。例えば、本開示の組成物は、約０℃〜約３０℃、例えば、約２℃〜約２５℃、約４℃〜約２０℃、約５℃〜約１５℃、または約７℃〜約１０℃の範囲の温度で保存することができる。本開示の組成物は、典型的には比較的安定であり、典型的には２℃〜約３０℃、例えば、約５℃または約２５℃で２年以上保存することができることは驚くべきことである。本開示の組成物は、ガラス容器などの種々の容器中で保存することができる。   The compositions of the present disclosure can be stored under various conditions. For example, a composition of the present disclosure can be used at about 0 ° C. to about 30 ° C., for example, about 2 ° C. to about 25 ° C., about 4 ° C. to about 20 ° C., about 5 ° C. to about 15 ° C., or about 7 ° C. to about 10 ° C. It can be stored at a temperature in the range of ° C. It is surprising that compositions of the present disclosure are typically relatively stable and can be stored at 2 ° C to about 30 ° C, for example, about 5 ° C or about 25 ° C for more than 2 years. It is. The compositions of the present disclosure can be stored in various containers, such as glass containers.

本開示の組成物は、局所組成物または液体デポー剤で治療可能な任意の状態を治療するために使用することができる。シロリムスで治療することがきる眼科的状態には、その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第８，３６７，０９７号に開示されている状態が含まれる。本開示のデポー製剤は、例えば、眼疾患、例えば、加齢黄斑変性症、糖尿病網膜症、未熟児網膜症、網膜静脈閉塞症、網膜動脈閉塞症、ポリープ性脈絡膜血管症、網膜内血管腫様増殖、近視性脈絡膜新生血管、糖尿病黄斑浮腫、眼腫瘍、放射線網膜症、虹彩ルベオーシス、血管新生緑内障、増殖性硝子体網膜症（ＰＶＲ）、原発開放隅角緑内障、続発開放隅角緑内障、正常眼圧緑内障、分泌過多緑内障、原発閉塞隅角緑内障、続発閉塞隅角緑内障、プラトー虹彩緑内障、混合型緑内障、発達緑内障、ステロイド緑内障、落屑緑内障、アミロイド緑内障、血管新生緑内障、悪性緑内障、水晶体嚢性緑内障、プラトー虹彩症候群、眼圧亢進症、ブドウ膜炎、眼内感染症などのための薬物として有用であり得る。疾患として、それは、より好ましくは、加齢黄斑変性症、糖尿病網膜症、原発開放隅角緑内障、正常眼圧緑内障、原発性閉塞緑内障、高眼圧症、ブドウ膜炎、眼内感染症などの予防剤または治療剤として使用することができる。好ましい状態には、ブドウ膜炎、滲出型および萎縮型加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）、糖尿病網膜症（ＤＲ）、ならびに角膜真菌症が含まれるが、これらに限定されない。   The compositions of the present disclosure can be used to treat any condition treatable with a topical composition or liquid depot. Ophthalmic conditions that can be treated with sirolimus include those disclosed in US Pat. No. 8,367,097, which is incorporated herein by reference in its entirety. Depot formulations of the present disclosure include, for example, ocular diseases such as age-related macular degeneration, diabetic retinopathy, retinopathy of prematurity, retinal vein occlusion, retinal artery occlusion, polypoidal choroidal vasculopathy, and intraretinal hemangioma Proliferation, myopic choroidal neovascularization, diabetic macular edema, ocular tumor, radiation retinopathy, iris rubeosis, neovascular glaucoma, proliferative vitreoretinopathy (PVR), primary open-angle glaucoma, secondary open-angle glaucoma, normal eye Pressure glaucoma, hypersecretory glaucoma, primary angle-closure glaucoma, secondary angle-closure glaucoma, plateau iris glaucoma, mixed glaucoma, developmental glaucoma, steroid glaucoma, scaling glaucoma, amyloid glaucoma, neovascular glaucoma, malignant glaucoma, capsular glaucoma , Plateau iris syndrome, intraocular hypertension, uveitis, intraocular infections and the like. As a disease, it is more preferable to prevent age-related macular degeneration, diabetic retinopathy, primary open-angle glaucoma, normal tension glaucoma, primary obstructive glaucoma, ocular hypertension, uveitis, intraocular infection and the like. It can be used as an agent or therapeutic agent. Preferred conditions include, but are not limited to, uveitis, wet and dry age-related macular degeneration (AMD), diabetic macular edema (DME), diabetic retinopathy (DR), and corneal mycosis. .

組成物が、所与の列挙の特定の成分から「本質的になる」と言う場合、組成物が特定の成分からなるか、または、１つ以上の不特定の成分がその意図する使用に対して組成物を不適当なものとしない限り、特定の成分および１つ以上の不特定の成分を含むかのいずれかを示すことができる。例えば、所与の状態を治療するのに好適である所与の有効医薬成分を含むそのような組成物において、組成物を該状態の治療に不適当なものとしない限り、１つ以上の不特定の成分が存在してもよい。典型的には、所与の列挙の特定の成分から「本質的になる」組成物において、特定の成分以外の任意の成分の全重量は、組成物の重量に基づいて、２０重量％以下、好ましくは１０重量％以下、より好ましくは５重量％以下、最も好ましくは２重量％以下である。   Where a composition is said to "consist essentially of" a particular component of a given list, either the composition consists of the specific component, or one or more unspecified components are subject to its intended use. Specific components and either one or more non-specific components can be indicated, as long as the composition is not unsuitable. For example, in such a composition comprising a given active pharmaceutical ingredient that is suitable for treating a given condition, one or more of the compositions may be unsuitable for treating the condition. Certain components may be present. Typically, in a composition "consisting essentially of" a particular component of a given list, the total weight of any component other than the specific component is less than or equal to 20% by weight, based on the weight of the composition, It is preferably at most 10% by weight, more preferably at most 5% by weight, most preferably at most 2% by weight.

本開示の組成物が液体媒体中に（例えば、インビトロまたはインビボで）置かれた後、本開示の組成物の体積は時間経過とともにサイズが減少する。   After the composition of the present disclosure is placed in a liquid medium (eg, in vitro or in vivo), the volume of the composition of the present disclosure decreases in size over time.

本開示の組成物が液体媒体中に置かれた後に、本開示の組成物中の有効医薬成分、例えばシロリムスはしばしば沈殿しない。沈殿は視界を遮る場合があるので、組成物が眼中で使用される場合には沈殿がないことは有益であり得る。沈殿がないと刺激が最小限になるので、いくつかの場合において沈殿がないことは有益であり得る。時間経過しても沈殿がないことは驚くべきことである。   After the composition of the present disclosure is placed in a liquid medium, the active pharmaceutical ingredient in the composition of the present disclosure, eg, sirolimus, often does not precipitate. The absence of a precipitate may be beneficial when the composition is used in the eye, as the precipitate may obscure vision. In some cases, the absence of a precipitate may be beneficial, since the absence of a precipitate will minimize irritation. It is surprising that there is no sedimentation over time.

本開示の組成物はバイアル内に含まれてもよい。バイアル内に含まれる組成物の体積は、例えば、約３５μＬ〜約１０００μＬ、例えば、約４０μＬ〜約９００μＬ、約４５μＬ〜約８００μＬ、約５０μＬ〜約７００μＬ、約５５μＬ〜約６００μＬ、約６０μＬ〜約５００μＬ、約６５μＬ〜約４００μＬ、約７０μＬ〜約３００μＬ、約７５μＬ〜約２００μＬ、約８０μＬ〜約１００μＬ、および約３００μＬ〜約５００μＬの範囲であり得る。   The compositions of the present disclosure may be contained within a vial. The volume of the composition contained in the vial is, for example, about 35 μL to about 1000 μL, for example, about 40 μL to about 900 μL, about 45 μL to about 800 μL, about 50 μL to about 700 μL, about 55 μL to about 600 μL, about 60 μL to about 500 μL. , About 65 μL to about 400 μL, about 70 μL to about 300 μL, about 75 μL to about 200 μL, about 80 μL to about 100 μL, and about 300 μL to about 500 μL.

眼科的に使用される場合、本開示の組成物は、硝子体および／または結膜下デポーとして適用することができる。   When used ophthalmically, the compositions of the present disclosure can be applied as a vitreous and / or subconjunctival depot.

典型的には、組成物は、医薬組成物が予め充填された標準的な皮下用シリンジ、カテーテル、またはトロカールから注射される。注射が、ヒトまたは動物の眼、皮下、筋肉内、血管内（高／低流速）、心筋内、外膜、腫瘍内、または脳内の部分、創傷部位、密関節腔（ｔｉｇｈｔ ｊｏｉｎｔ ｓｐａｃｅｓ）、または体腔中である場合、対象への不快感を軽減するために、しばしば、最小サイズの針（すなわち最小直径）またはカテーテルを使用して注射を行うことが好ましい。いくつかの場合において、投与には、硝子体内および／または結膜下注射が含まれる。注射部位に適した任意の針またはカテーテルのサイズを使用することができる。（例えば、痛みまたは損傷を軽減するために）より大きいゲージサイズが一般に好ましい。しかし、ゲージが過度に大きくなると、注射時間が長くなるか、または毛細管現象および粘度によって注入力が増加したりするなど複雑になり得る。１６ゲージ以上、２０ゲージ以上、２２ゲージ以上、２４ゲージ以上、２５ゲージ以上、２６ゲージ以上、２７ゲージ以上、２８ゲージ以上、または２９ゲージ以上の範囲の針またはカテーテルにより医薬組成物を注射できることが望ましい。針またはカテーテルは、通常、３４ゲージ以下、３３ゲージ以下、３２ゲージ以下、３１ゲージ以下、または３０ゲージ以下である。例えば、ゲージは２３〜３２、例えば２７〜３０の範囲であり得る。   Typically, the compositions are injected from a standard subcutaneous syringe, catheter, or trocar pre-filled with a pharmaceutical composition. The injection may be in a human or animal eye, subcutaneous, intramuscular, intravascular (high / low flow rate), intramyocardial, adventitia, intratumoral, or intracerebral region, wound site, tight joint spaces, Or, if in a body cavity, it is often preferable to perform the injection using a minimum size needle (ie, minimum diameter) or catheter to reduce discomfort to the subject. In some cases, administration includes intravitreal and / or subconjunctival injection. Any needle or catheter size suitable for the injection site can be used. Larger gauge sizes (eg, to reduce pain or damage) are generally preferred. However, too large a gauge can be complicated, such as having longer injection times or increased injection force due to capillary action and viscosity. The pharmaceutical composition can be injected with a needle or catheter ranging from 16 gauge or more, 20 gauge or more, 22 gauge or more, 24 gauge or more, 25 gauge or more, 26 gauge or more, 27 gauge or more, 28 gauge or more, or 29 gauge or more. desirable. Needles or catheters are typically 34 gauge or less, 33 gauge or less, 32 gauge or less, 31 gauge or less, or 30 gauge or less. For example, the gauge may range from 23 to 32, such as 27 to 30.

シリンジを使用する場合、注射部位に適した任意の針長さを使用することができる。針は、好ましくは、先端が標的デポー部位に有効に到達するのに十分な長さである。針は、好ましくは、オペレータ（例えば、医師または看護師）がシリンジおよび／または注射手順の制御を維持するのに十分短い。眼科用デポーの場合、針は、少なくとも０．５ｃｍ、１ｃｍ、１．５ｃｍ、または２ｃｍの長さにすることができる。眼科用デポーの場合、針は、最大４ｃｍ、３ｃｍ、または２．５ｃｍの長さにすることができる。   When using a syringe, any needle length suitable for the injection site can be used. The needle is preferably long enough for the tip to effectively reach the target depot site. The needle is preferably short enough for an operator (eg, a physician or nurse) to maintain control of the syringe and / or injection procedure. For ophthalmic depots, the needle can be at least 0.5 cm, 1 cm, 1.5 cm, or 2 cm long. For ophthalmic depots, the needle can be up to 4 cm, 3 cm, or 2.5 cm long.

当業者は、本明細書を指針として用いて適当な針の大きさ（例えば、ゲージおよび／または長さ）を決定することができる。   One skilled in the art can use this specification as a guide to determine the appropriate needle size (eg, gauge and / or length).

シリンジは、該シリンジが含む組成物に適合する材料で製造されるべきである。例えば、シリンジは、ガラスまたはポリマー（例えば、環状オレフィンポリマー、環状オレフィンコポリマー、およびポリプロピレン）を含むことができる。シリンジは、ステンレス鋼プランジャーなどの金属プランジャーを含むことができる。いくつかの場合において、シリンジはルアーロック（ｌｅｕｒ−ｌｏｃｋ）シリンジである。いくつかの場合において、シリンジはボックスなどの容器内に含まれる。   The syringe should be manufactured from materials compatible with the composition it contains. For example, a syringe can include glass or a polymer (eg, cyclic olefin polymers, cyclic olefin copolymers, and polypropylene). The syringe can include a metal plunger, such as a stainless steel plunger. In some cases, the syringe is a luer-lock syringe. In some cases, the syringe is contained in a container, such as a box.

シリンジ内に含まれる組成物の体積は、例えば、約５μＬ〜約１００μＬ、例えば約５μＬ〜約７５μＬ、約１０μＬ〜約５０μＬ、約１５μＬ〜約４０μＬ、および約２０μＬ〜約３０μＬの範囲であり得る。したがって、シリンジの体積はしばしば、約５μＬ〜約１００μＬ、約１０μＬ〜約７５μＬ、約１５μＬ〜約５０μＬ、および約２０μＬ〜約４０μＬであり、約５０μＬ未満であり得る。このような少ないシリンジ体積が有効な用量を提供できることは驚くべきことである。   The volume of the composition contained within the syringe can range, for example, from about 5 μL to about 100 μL, such as about 5 μL to about 75 μL, about 10 μL to about 50 μL, about 15 μL to about 40 μL, and about 20 μL to about 30 μL. Thus, the volume of the syringe is often about 5 μL to about 100 μL, about 10 μL to about 75 μL, about 15 μL to about 50 μL, and about 20 μL to about 40 μL, and can be less than about 50 μL. It is surprising that such a small syringe volume can provide an effective dose.

本発明の組成物の放出プロフィールおよび効果の持続時間は驚くべきものである。いくつかの場合において、投与の３ヶ月以内に放出される有効医薬成分の量は、組成物中の最初に投与された有効医薬成分の総量の約３０％〜約７０％、例えば、約４０％〜約６０％または約５０％である。いくつかの場合において、組成物が単回用量としてヒト患者に眼内投与される場合、組成物から放出される医薬有効成分量の中央値は、（１）投与後１ヶ月で、投与時の組成物中の医薬有効成分の総量の１％〜２０％または２％〜１５％の範囲であり、（２）ヒト患者への投与後３ヶ月で、投与時の組成物中の医薬有効成分の総量の１０％〜６０％または２０％〜５０％の範囲であり、（３）投与後６ヶ月で、投与時の組成物中の医薬有効成分の総量の３０重量％〜１００重量％または４０重量％〜９０重量％の範囲である。いくつかの場合において、組成物からの有効医薬成分の放出速度は、約１μｇ／日〜約３０μｇ／日、例えば、約２μｇ／日〜約２０μｇ／日または約５μｇ／日〜約１５μｇ／日の範囲である。   The release profile and duration of effect of the compositions of the invention is surprising. In some cases, the amount of active pharmaceutical ingredient released within three months of administration is from about 30% to about 70%, for example, about 40%, of the total amount of active pharmaceutical ingredient initially administered in the composition. 〜About 60% or about 50%. In some cases, when the composition is administered intraocularly to a human patient as a single dose, the median amount of pharmaceutically active ingredient released from the composition is (1) one month after administration, It is in the range of 1% to 20% or 2% to 15% of the total amount of the pharmaceutically active ingredients in the composition, and (2) 3 months after administration to a human patient, In the range of 10% to 60% or 20% to 50% of the total amount, and (3) 6 months after administration, 30% to 100% by weight or 40% by weight of the total amount of the pharmaceutically active ingredients in the composition at the time of administration. % To 90% by weight. In some cases, the release rate of the active pharmaceutical ingredient from the composition is from about 1 μg / day to about 30 μg / day, for example, from about 2 μg / day to about 20 μg / day or from about 5 μg / day to about 15 μg / day. Range.

本開示のデポー製剤を連続的に投与する場合、間隔が所望の薬効を発揮するのに十分であれば投与間隔に特に制限はないが、例えば、３日に１回〜５年に１回、例えば、１ヶ月に１回〜９ヶ月毎に１回、または６ヶ月毎に１回〜８ヶ月毎に１回の間隔で投与することが好ましい。例えば、組成物は、３日に１回、５日に１回、１週間に１回、２週間に１回、１ヶ月に１回、２ヶ月に１回、３ヶ月に１回、４回に１回、５ヶ月に１回、６ヶ月に１回、７ヶ月に１回、８ヶ月に１回、９ヶ月に１回、１年に１回、２年に１回、３年に１回、４年に１回、または５年に１回の間隔で投与することができ、好ましいが、２ヶ月に１回、３ヶ月に１回、４ヶ月に１回、５ヶ月に１回、６ヶ月に１回、または１年に１回間隔で投与することがしばしば好ましい。さらに、投与間隔は適宜変更することができる。   When the depot preparation of the present disclosure is continuously administered, the administration interval is not particularly limited as long as the interval is sufficient to exhibit a desired drug effect. For example, once every 3 days to once every 5 years, For example, it is preferable to administer at an interval of once a month to once every 9 months, or once every 6 months to once every 8 months. For example, the composition may be administered once every three days, once every five days, once a week, once every two weeks, once a month, once every two months, once every three months, four times Once every 5 months, once every 6 months, once every 7 months, once every 8 months, once every 9 months, once a year, once every two years, once every three years Once every 4 years, or once every 5 years, preferably once every 2 months, once every 3 months, once every 4 months, once every 5 months, It is often preferred to administer once every six months or once a year. Further, the administration interval can be appropriately changed.

以下の実施例で引用される材料は多くの供給業者から市販されている。いくつかの商業的供給業者が本明細書において開示される。他の商業的供給業者が製品に対して応じることができる。製品の商業的供給可能な業者の名を示すことは、決して本開示を限定するものではない。   The materials cited in the following examples are commercially available from a number of suppliers. Several commercial suppliers are disclosed herein. Other commercial suppliers can respond to the product. Providing the name of a commercially available supplier of the product is in no way limiting of this disclosure.

ポリマー（ＰＬＧＡ：ドデカノール開始、Ｌ／Ｇ８５／１５、分子量１３．９ＫＤａ）、（ＰＬＡ：ドデカノールにより開始、分子量１３．９ＫＤａ）、および（ポリカプロラクトンＰＣＬ：ドデカノールにより開始、分子量９５．３ＫＤａ）は、Ｄｕｒｅｃｔ ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎからＬＡＣＴＥＬブランドとして市販されている。ＳＡＩＢは、Ｄｕｒｅｃｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手した。   The polymers (PLGA: dodecanol initiated, L / G85 / 15, molecular weight 13.9 KDa), (PLA: initiated with dodecanol, molecular weight 13.9 KDa), and (polycaprolactone PCL: initiated with dodecanol, molecular weight 95.3 KDa) are Durect It is commercially available from Corporation under the LACTEL brand. SAIB was obtained from Direct Corporation.

溶媒には、ベンジルアルコール（ＢＡ）、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、無水非変性２００プルーフエタノール、ＵＳＰグレード、例えばＳｐｅｃｔｒｕｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから市販されているものが含まれる。Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）は、ＩＳＰから市販されている。Ｓｕｐｅｒ Ｒｅｆｉｎｅｄ ＰＥＧ ４００−ＬＱ−（ＭＨ）はＣＲＯＤＡから市販されており、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）はＧａｙｌｏｒｄから市販されている。ヒマシ油は、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから市販されている。ＫｏｌｌｉＳｏｌｖｅ（登録商標）ＧＴＡ（トリアセチン）はＢＡＳＦから市販されており、クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）９９％はＳｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている。高純度クエン酸アセチルトリブチル（ＡＴＢＣ）ＮＦ、ＵＳＰグレードは、Ｍｕｔｃｈｌｅｒ Ｉｎｃ．から市販されている。   Solvents include benzyl alcohol (BA), benzyl benzoate, propylene glycol, anhydrous unmodified 200 proof ethanol, USP grade, such as those commercially available from Spectrum Chemicals. N-methyl-2-pyrrolidone (NMP) is commercially available from ISP. Super Refined PEG 400-LQ- (MH) is commercially available from CRODA, and dimethyl sulfoxide (DMSO) is commercially available from Gaylord. Castor oil is commercially available from Spectrum Chemicals. Kollisolve® GTA (triacetin) is commercially available from BASF, and triethyl citrate (TEC) 99% is commercially available from Sigma Aldrich. High purity acetyltributyl citrate (ATBC) NF, USP grade is available from Mutchler Inc. It is commercially available from.

シンペロニックＰＥ／Ｆ６８−ＦＬ−ＣＱ（ポロキサマー１８８）は、ＣＲＯＤＡから市販されている。Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから市販されているダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、ヒアルロン酸（ＨＡ）、およびドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）は、放出媒体の調製に使用される。   Symperonic PE / F68-FL-CQ (poloxamer 188) is commercially available from CRODA. Dulbecco's phosphate buffered saline (PBS), hyaluronic acid (HA), and sodium dodecyl sulfate (SDS), commercially available from Sigma-Aldrich, are used to prepare the release media.

ビタミンＥ（ＤＬ−α−トコフェロール）は、ＢＡＳＦから市販されている。   Vitamin E (DL-α-tocopherol) is commercially available from BASF.

Ｓｉｒｏｌｉｍｕｓは、ＡｌｔｈｅａからＳａｎｔｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙを介して市販されている。   Sirolimus is commercially available from Althea via Santan Pharmaceutical Company.

実施例１
以下の表１および２を参照して、シロリムスの溶解度を室温で溶媒中で、および安息香酸ベンジルおよびエタノールの混合物中で試験した。

Figure 2020506887
Figure 2020506887
 Example 1
Referring to Tables 1 and 2 below, the solubility of sirolimus was tested in a solvent at room temperature and in a mixture of benzyl benzoate and ethanol.
Figure 2020506887
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以下の表４を参照して、シロリムス（ＳＲＬ）を様々な溶媒に溶解し、８日後に室温で濃度試験を行った。試料は光から保護されたが、周囲湿度に曝露された。   Referring to Table 4 below, sirolimus (SRL) was dissolved in various solvents, and a concentration test was performed at room temperature 8 days later. Samples were protected from light but exposed to ambient humidity.

化学安定性試験：
約２ｍＬのシロリムス製剤を、周囲湿度下でそれぞれ２ｍｌのクリンプシールしたガラスバイアル中に入れ、光曝露から保護して５℃および２５℃で保存した。試料をＨＰＬＣにより分析して、シロリムス濃度を決定した。ＨＰＬＣ装置およびパラメーターは以下の通りであった：

Figure 2020506887
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 Chemical stability test:
Approximately 2 mL of the sirolimus formulation was placed under ambient humidity in 2 ml crimp-sealed glass vials each and stored at 5 ° C. and 25 ° C. protected from light exposure. Samples were analyzed by HPLC to determine sirolimus concentration. HPLC equipment and parameters were as follows:
Figure 2020506887
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シロリムス溶液製剤の調製：
表５に示す重量比のポリマーを溶媒／溶媒混合物に溶解し、均一になるまで混合した。表５に示す重量比のＳＡＩＢをポリマー／溶媒溶液に添加し、均一な溶液が形成されるまで５０℃で混合した。３重量％〜５重量％濃度のシロリムスを各ビヒクルに溶解した。 Preparation of sirolimus solution formulation:
The polymers in the weight ratios shown in Table 5 were dissolved in the solvent / solvent mixture and mixed until uniform. SAIB at the weight ratios shown in Table 5 was added to the polymer / solvent solution and mixed at 50 ° C. until a homogeneous solution was formed. Sirolimus at a concentration of 3% to 5% by weight was dissolved in each vehicle.

インビトロ薬物放出試験：
５０〜１００μＬのシロリムス製剤を、３７℃で平衡化した５ｍＬの放出媒体（０．１％ＳＤＳまたは０．０５％ＨＡを含むＰＢＳ）中に注入した。試料を３７℃で３０ｒｐｍまたは５０ｒｐｍで回転するオービタルシェーカー上に置いた。放出媒体全体を異なる時点（例えば、１、４、８、２４時間、およびいくつかの製剤については最大で５０日）で回収することによりサンプリングを行い、３７℃で平衡化した新鮮な放出媒体溶液に置き換えた。サンプリング中に薬剤デポーに接触しないように注意した。試料をＨＰＬＣで分析して、シロリムス濃度を決定した。 In vitro drug release test:
50-100 μL of the sirolimus formulation was injected into 5 mL of release medium (PBS with 0.1% SDS or 0.05% HA) equilibrated at 37 ° C. The sample was placed on an orbital shaker rotating at 30 or 50 rpm at 37 ° C. Fresh release medium solution sampled by collecting the entire release medium at different time points (eg, 1, 4, 8, 24 hours, and up to 50 days for some formulations) and equilibrated at 37 ° C Was replaced with Care was taken not to contact the drug depot during sampling. Samples were analyzed by HPLC to determine sirolimus concentration.

実施例１の結果：
水性媒体および溶媒中のシロリムスの溶解度：
０．１％ＳＤＳの添加により、ＰＢＳ中のシロリムスの水溶性が高まる（表１）。
シロリムスの溶解度は、安息香酸ベンジルまたはエタノール中の溶解度と比較して、安息香酸ベンジル／エタノールの混合物中で増加した。表２に見られるように、安息香酸ベンジル／エタノールの比が７のときに最も高い溶解性が観察された。 Example 1 results:
Solubility of sirolimus in aqueous media and solvents:
Addition of 0.1% SDS increases the water solubility of sirolimus in PBS (Table 1).
The solubility of sirolimus was increased in the benzyl benzoate / ethanol mixture compared to its solubility in benzyl benzoate or ethanol. As can be seen in Table 2, the highest solubility was observed when the benzyl benzoate / ethanol ratio was 7.

放出試験媒体中のシロリムスの化学安定性および溶媒との混和性：
表３は、薬物放出試験の放出媒体としての使用のための０．１％ＳＤＳを含有するＰＢＳ中での安定性を示す。溶媒とシロリムスとの混和性を試験した。表４は、室温で溶媒中に保存した後のシロリムスの回収を示す。

Figure 2020506887
Figure 2020506887
 Chemical stability and miscibility of sirolimus in solvent for release test:
Table 3 shows the stability in PBS containing 0.1% SDS for use as a release vehicle for the drug release test. The miscibility of the solvent with sirolimus was tested. Table 4 shows the recovery of sirolimus after storage in solvent at room temperature.
Figure 2020506887
Figure 2020506887

プロトタイプ製剤の評価：
シロリムス溶液製剤は、低粘度であった（２７Ｇおよび３０Ｇ針により注射可能）。ＰＢＳ、０．１％ＳＤＳ中のインビトロ薬物放出試験は３７℃で５０日以上の薬物放出を示し（図１ａ、図１ｂ、および図１ｃ）、ＨＡ中では１８日以上の薬物放出を示した（図２（組成物Ｃ１１５についてのみ試験））。図１において、組成物Ｃ１０５ｂはビヒクルＶ１０５を使用したが、シロリムス濃度は４．５重量％であった。 Evaluation of prototype formulation:
The sirolimus solution formulation was of low viscosity (injectable with 27G and 30G needles). In vitro drug release studies in PBS, 0.1% SDS showed drug release at 37 ° C. for more than 50 days (FIGS. 1a, 1b, and 1c) and HA for more than 18 days (FIG. 1A). FIG. 2 (tested only for composition C115)). In FIG. 1, the composition C105b used the vehicle V105, but the sirolimus concentration was 4.5% by weight.

表６のデータは、シロリムスが、ＮＭＰ（Ｃ１０７、Ｃ１０８、およびＣ１１０）を含有する製剤を除いて、２５℃および５℃で最低２ヶ月間、周囲湿度に曝露された製剤中で安定であったことを示している。２５℃および５℃での保存は、市販品の好ましい条件である。本開示の好ましい組成物のために、不活性条件下および／または零度以下の温度下でシロリムス製剤を保存する必要はない。   The data in Table 6 show that sirolimus was stable in formulations exposed to ambient humidity at 25 ° C. and 5 ° C. for a minimum of 2 months, except for formulations containing NMP (C107, C108, and C110). It is shown that. Storage at 25 ° C. and 5 ° C. is a preferred condition for commercial products. For preferred compositions of the present disclosure, it is not necessary to store the sirolimus formulation under inert conditions and / or at sub-zero temperatures.

以下の表５および６に列挙されたビヒクルおよび医薬組成物を製造した。

Figure 2020506887
Figure 2020506887
Figure 2020506887
 The vehicles and pharmaceutical compositions listed in Tables 5 and 6 below were prepared.
Figure 2020506887
Figure 2020506887
Figure 2020506887

実施例２
シロリムス溶液製剤の調製：
ポロキサマー１８８を安息香酸ベンジルおよびエタノールの混合物（重量比は表８に示す）に溶解し、均一になるまで混合した。ＳＡＩＢ（表８に示す重量比）を添加し、均一な溶液が形成されるまで５０℃で混合した。溶液を冷却した後、トリアセチンまたはクエン酸アセチルトリエチル（表８に示す重量比）を添加し、十分に混合した。３重量％〜４．５重量％のシロリムスを各ビヒクルに溶解した。 Example 2
Preparation of sirolimus solution formulation:
Poloxamer 188 was dissolved in a mixture of benzyl benzoate and ethanol (weight ratio shown in Table 8) and mixed until uniform. SAIB (weight ratio shown in Table 8) was added and mixed at 50 ° C. until a homogeneous solution was formed. After cooling the solution, triacetin or acetyltriethyl citrate (weight ratio shown in Table 8) was added and mixed well. 3% to 4.5% by weight of sirolimus was dissolved in each vehicle.

化学安定性試験：
約２ｍＬのシロリムス製剤を、周囲湿度下でそれぞれ２ｍＬのクリンプシールしたガラスバイアル中に置き、光曝露から保護して５℃および４０℃で保存した。 Chemical stability test:
Approximately 2 mL of the sirolimus formulation was placed in 2 mL crimp-sealed glass vials at ambient humidity and stored at 5 ° C. and 40 ° C. protected from light exposure.

実施例２の結果：
インビトロ試験：
試験した製剤組成を表９に列挙する。

Figure 2020506887
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 Example 2 results:
In vitro test:
The formulation compositions tested are listed in Table 9.
Figure 2020506887
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表１０は、ポロキサマーを含むおよび含まない製剤の化学安定性データの比較を示す。

Figure 2020506887
Table 10 shows a comparison of the chemical stability data of the formulations with and without poloxamer.
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実施例３
粘度試験：
ビヒクルの粘度を、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ ＤＶＩＩＩ＋プログラマブルレオメーターを用いて測定した。測定は、ＣＰＥ−５２スピンドルを備えたコーンプレートを用いて行った。粘度は、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ ＴＣ−６０２Ｄ冷蔵槽（Ｒｅｆｒｉｇｅｒａｔｅｄ Ｂａｔｈ）／プログラマブルコントローラによって維持された２５±０．５℃で測定した。 Example 3
Viscosity test:
Vehicle viscosity was measured using a Brookfield DVIII + programmable rheometer. The measurement was performed using a cone plate equipped with a CPE-52 spindle. Viscosity was measured at 25 ± 0.5 ° C. maintained by a Brookfield TC-602D Refrigerated Bath / programmable controller.

化学安定性試験
約２ｍＬのシロリムス製剤を、周囲湿度下でそれぞれ２ｍｌのクリンプシールしたガラスバイアル中に置き、光曝露から保護して５℃、２５℃、および４０℃で保存した。 Chemical Stability Test Approximately 2 mL of the sirolimus formulation was placed in 2 ml crimp-sealed glass vials at ambient humidity and stored at 5 ° C., 25 ° C., and 40 ° C. protected from light exposure.

製剤の調製
１％ポロキサマー１８８を安息香酸ベンジルおよびエタノールの混合物に溶解し（表１３に示す）、均一になるまで混合した。ＳＡＩＢ（表１３に示す比率で）を添加し、均一な溶液が形成されるまで５０℃で混合した。溶液を室温に冷却した後、ＰＥＧ４００またはクエン酸アセチルトリブチル（表１３に示す比）を添加し、十分に混合した。ビタミンＥを添加し、十分に混合した。シロリムスを３％濃度で添加し、全てが溶解するまで撹拌した。 Formulation Preparation 1% Poloxamer 188 was dissolved in a mixture of benzyl benzoate and ethanol (as shown in Table 13) and mixed until homogeneous. SAIB (at the ratio shown in Table 13) was added and mixed at 50 ° C. until a homogeneous solution was formed. After cooling the solution to room temperature, PEG400 or acetyltributyl citrate (ratio shown in Table 13) was added and mixed well. Vitamin E was added and mixed well. Sirolimus was added at 3% concentration and stirred until everything was dissolved.

表１１に列挙した組成物を、水性放出媒体中の粘度、化学安定性、およびシロリムス放出（最大２４時間）について評価した。これらの組成物は、表１２に示すように低い粘度を有していた。

Figure 2020506887
Figure 2020506887
 The compositions listed in Table 11 were evaluated for viscosity in aqueous release media, chemical stability, and sirolimus release (up to 24 hours). These compositions had low viscosities as shown in Table 12.
Figure 2020506887
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５℃、２５℃、および４０℃で１週間および２週間保存した後のシロリムス製剤の化学安定性を表１３に示す。

Figure 2020506887
Figure 2020506887
 Table 13 shows the chemical stability of the sirolimus formulations after storage at 5 ° C, 25 ° C, and 40 ° C for one and two weeks.
Figure 2020506887
Figure 2020506887

４０℃で２週間保存した後のシロリムス製剤の化学安定性の概要、および３７℃で０．１％ＳＤＳを含むＰＢＳ中で２４時間後に放出された累積シロリムス％を表１４および図３に列挙する。

Figure 2020506887
Figure 2020506887
 A summary of the chemical stability of the sirolimus formulation after storage at 40 ° C. for 2 weeks and the cumulative% sirolimus released after 24 hours in PBS with 0.1% SDS at 37 ° C. are listed in Table 14 and FIG. .
Figure 2020506887
Figure 2020506887

ＨＶＬＣＭの量が増加するにつれて、組成物の粘度は一般に増加した。例えば、ＳＡＩＢの量が１％から４９％に増加するにつれて、組成物の粘度は１１ｃＰから４６ｃＰに増加した。ＨＶＬＣＭ、例えばＳＡＩＢの量は、シロリムスの化学安定性に影響を及ぼさないようであった。ＨＶＬＣＭ、例えばＳＡＩＢの量は、薬物（例えば、シロリムス）放出の初期速度にわずかな影響しか及ぼさないようであった。ＡＴＢＣの存在下では、ＳＡＩＢ（１〜１０重量％）は化学安定性にほとんど影響を及ぼさないようであった。   As the amount of HVLCM increased, the viscosity of the composition generally increased. For example, as the amount of SAIB increased from 1% to 49%, the viscosity of the composition increased from 11 cP to 46 cP. The amount of HVLCM, eg, SAIB, did not appear to affect the chemical stability of sirolimus. The amount of HVLCM, eg, SAIB, appeared to have only a small effect on the initial rate of drug (eg, sirolimus) release. In the presence of ATBC, SAIB (1-10% by weight) appeared to have little effect on chemical stability.

ポリマー、例えばポロキサマーは、薬物、例えばシロリムスの初期インビトロ放出の速度を低下させるようであった。１重量％のポリマー、例えばポロキサマーは、組成物の粘度に影響しないようであった。ＡＴＢＣを含む製剤では、１％ポロキサマーの存在下での１％ビタミンＥは、化学安定性を促進する効果がほとんどまたは全くないようであった。   Polymers, such as poloxamers, appeared to reduce the rate of initial in vitro release of drugs, such as sirolimus. 1% by weight of the polymer, such as poloxamer, did not appear to affect the viscosity of the composition. In formulations containing ATBC, 1% Vitamin E in the presence of 1% Poloxamer appeared to have little or no effect promoting chemical stability.

評価された化学安定性促進剤の中で、トコフェロール（例えば、ビタミンＥ）は、シロリムスの化学安定性の最も有効な促進剤であるようであった。トコフェロールは、ポロキサマーの有無にかかわらず、ＡＴＢＣの存在下でシロリムスの安定性を促進するようであった。ビタミンＥを１重量％から１０重量％に増加させることは、化学安定性を有意にさらに促進するようではなかった。   Among the chemical stability enhancers evaluated, tocopherol (eg, vitamin E) appeared to be the most effective enhancer of sirolimus chemical stability. Tocopherol appeared to promote sirolimus stability in the presence of ATBC, with or without poloxamer. Increasing vitamin E from 1% to 10% by weight did not appear to significantly further enhance chemical stability.

実施例４：インビボＰＫ研究
表１５に示す成分および量を有する医薬組成物を調製した。 Example 4: In vivo PK study A pharmaceutical composition having the components and amounts shown in Table 15 was prepared.

雄日本白色ウサギを全身麻酔し、その後、塩酸オキシブプロカイン（０．５％）の点眼剤を投与することにより、両眼を表面上にて麻酔した。ウサギに、２０または３０マイクロリットルの製剤を単回で左右両側に硝子体内注射した。ウサギを投与後１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月および６ヶ月において安楽死させた。摘出した眼を凍結しながら解剖し、硝子体液および網膜脈絡膜を単離した。シロリムスの量は、タンデム質量分析と組み合わせて液体クロマトグラフィーを用いて測定した。

Figure 2020506887
Figure 2020506887
 Male Japanese white rabbits were anesthetized under general anesthesia, and then both eyes were anesthetized on the surface by administering eye drops of oxybuprocaine hydrochloride (0.5%). Rabbits received a single intravitreal injection of 20 or 30 microliters of the formulation on both the left and right sides. Rabbits were euthanized 1 month, 2 months, 3 months and 6 months after dosing. The enucleated eyes were dissected while frozen, and the vitreous humor and the retina choroid were isolated. The amount of sirolimus was measured using liquid chromatography in combination with tandem mass spectrometry.
Figure 2020506887
Figure 2020506887

硝子体液中のシロリムスの残存率を表１６に示す（４〜６個の眼に基づく）。網膜脈絡膜中のシロリムス濃度を表１７に示す（３〜６個の眼に基づく）。残存量は、平均±標準偏差として示される。

Figure 2020506887
Figure 2020506887
 The residual rates of sirolimus in the vitreous humor are shown in Table 16 (based on 4-6 eyes). The sirolimus concentrations in the retina choroid are shown in Table 17 (based on 3-6 eyes). Residuals are shown as mean ± standard deviation.
Figure 2020506887
Figure 2020506887

図４および５は、デポー中に残存するシロリムスの量および硝子体液中のシロリムス濃度の６ヶ月間のデータを示す。   Figures 4 and 5 show 6 months data of the amount of sirolimus remaining in the depot and the concentration of sirolimus in the vitreous humor.

Ｃ４０１およびＣ４０７と称する製剤を、別々の機会においてそれらの同じ成分および比率で製造した。表１６および１７、ならびに図４および５に示すように、ＳＡＩＢ、ＢＢ、およびＥｔＯＨからなるビヒクルを有する製剤Ｃ４０１およびＣ４０７のシロリムス放出プロフィールに変動があった。   Formulations designated C401 and C407 were produced on separate occasions with their same ingredients and ratios. As shown in Tables 16 and 17, and FIGS. 4 and 5, there was variation in the sirolimus release profiles of formulations C401 and C407 with the vehicle consisting of SAIB, BB, and EtOH.

実施例５：インビボＰＫ研究
表１８に示す成分および量を有する医薬組成物を調製した。 Example 5 In Vivo PK Study A pharmaceutical composition having the components and amounts shown in Table 18 was prepared.

雄日本白色ウサギを全身麻酔し、その後、塩酸オキシブプロカイン（０．５％）の点眼剤を投与することにより、両眼を表面上にて麻酔した。ウサギに、２０または３０マイクロリットルの製剤を単回で左右両側に硝子体内注射した。投与後１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月および６ヶ月においてウサギを安楽死させた。摘出した眼を凍結しながら解剖し、硝子体液および網膜脈絡膜を単離した。シロリムスの量は、タンデム質量分析と組み合わせて液体クロマトグラフィーを用いて測定した。

Figure 2020506887
Figure 2020506887
 Male Japanese white rabbits were anesthetized under general anesthesia, and then both eyes were anesthetized on the surface by administering eye drops of oxybuprocaine hydrochloride (0.5%). Rabbits received a single intravitreal injection of 20 or 30 microliters of the formulation on both the left and right sides. Rabbits were euthanized 1 month, 2 months, 3 months and 6 months after dosing. The enucleated eyes were dissected while frozen, and the vitreous humor and the retina choroid were isolated. The amount of sirolimus was measured using liquid chromatography in combination with tandem mass spectrometry.
Figure 2020506887
Figure 2020506887

表１９は、硝子体内デポー中のシロリムスの残存率を示す。表２０は、網膜／脈絡膜中のシロリムス濃度を示す。量は、平均±標準偏差（２〜４個の眼に基づく）として示す。

Figure 2020506887
Figure 2020506887
 Table 19 shows the residual rate of sirolimus in the intravitreal depot. Table 20 shows sirolimus concentrations in the retina / choroid. Quantities are shown as mean ± standard deviation (based on 2-4 eyes).
Figure 2020506887
Figure 2020506887

図６および７は、デポー中に残存するシロリムスの量および硝子体液中のシロリムス濃度の６ヶ月間のデータを示す。   Figures 6 and 7 show 6 months data of the amount of sirolimus remaining in the depot and the concentration of sirolimus in the vitreous humor.

３０日間隔でシロリムスの血中濃度を測定した。結果を図８に示す。   Sirolimus blood levels were measured at 30 day intervals. FIG. 8 shows the results.

実施例６： インビボＰＫ研究
使用した溶媒は以下の通りである：ＳＡＩＢおよびクエン酸アセチルトリブチル（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから市販されているものなど）、安息香酸ベンジル、ならびにエタノール（９９．５）（Ｎａｃａｌａｉ Ｔｅｓｑｕｅ， Ｉｎｃ．から市販されているものなど）、ビタミンＥ（Ｒｉｋｅｎ Ｖｉｔａｍｉｎから市販されているものなど）。 Example 6: In vivo PK studies The solvents used were as follows: SAIB and acetyltributyl citrate (such as those commercially available from Sigma-Aldrich), benzyl benzoate, and ethanol (99.5) (Nacalai Tesque) , Inc., Inc.), Vitamin E (such as that available from Riken Vitamin).

シロリムスは、Ｓａｎｔｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙを含む多くの供給業者から市販されている。   Sirolimus is commercially available from a number of suppliers, including the Santan Pharmaceutical Company.

シロリムス溶液製剤の調製：
標準的なボトル中で、２４０ｍｇのシロリムスを測定し、４．４ｍＬの予め混合したＳＤ／ＢＢ／ＥｔＯＨ（１０／４０／５、ｖ／ｖ／ｖ）、３．６ｍＬの予め混合したＢＢ／ＥｔＯＨ（４０／５、ｖ／ｖ）、または３．６８ｍＬの予め混合したＶｉｔＥ／ＢＢ／ＥｔＯＨ（１／４０／５、ｖ／ｖ／ｖ）を添加することによって溶解した。次に、クエン酸アセチルトリブチル３．６ｍＬ、４．４ｍＬ、または４．３２ｍＬをそれぞれ添加して混合し、それにより、ＳＤ／ＢＢ／ＥｔＯＨ／ＡＴＢＣ（１０／４０／５／４５、ｖ／ｖ／ｖ／ｖ）、ＢＢ／ＥｔＯＨ／ＡＴＢＣ（４０／５／５５、ｖ／ｖ／ｖ）、またはＶｉｔＥ／ＢＢ／ＥｔＯＨ／ＡＴＢＣ（１／４０／５／５４、ｖ／ｖ／ｖ／ｖ）の製剤を調製した。ＥｔＯＨ／ＰＥＧ４００／ＳＲＬ（４／９２／４、ｗ／ｗ／ｗ）を含む対照組成物も調製した。組成および用量を表２１に示す。

Figure 2020506887
Preparation of sirolimus solution formulation:
In a standard bottle, measure 240 mg of sirolimus, 4.4 mL of premixed SD / BB / EtOH (10/40/5, v / v / v), 3.6 mL of premixed BB / EtOH Dissolved by adding (40/5, v / v), or 3.68 mL of premixed VitE / BB / EtOH (1/40/5, v / v / v). Next, 3.6 mL, 4.4 mL, or 4.32 mL of acetyltributyl citrate was added and mixed, respectively, so that SD / BB / EtOH / ATBC (10/40/5/45, v / v / v / v), BB / EtOH / ATBC (40/5/55, v / v / v), or VitE / BB / EtOH / ATBC (1/40/5/54, v / v / v / v). A formulation was prepared. A control composition containing EtOH / PEG400 / SRL (4/92/4, w / w / w) was also prepared. Compositions and dosages are shown in Table 21.
Figure 2020506887

シロリムス溶液製剤の硝子体内注射後のウサギＰＫ研究：
雄日本白色ウサギを全身麻酔し、その後、塩酸オキシブプロカイン（０．５％）の点眼剤を投与することにより、両眼を表面上にて麻酔した。ウサギに、３０マイクロリットルの試験製剤または２０マイクロリットルのＰＥＧ４００／ＥｔＯＨ（９４／２）中の４％シロリムスを単回で左右両側に硝子体内注射した。ウサギを投与後４週間および１２週間後において安楽死させた。摘出した眼を凍結しながら解剖し、硝子体液を単離した。硝子体内のシロリムスの量を、タンデム質量分析と組み合わせて液体クロマトグラフィーを用いて測定した。 Rabbit PK study after intravitreal injection of sirolimus solution formulation:
Male Japanese white rabbits were anesthetized under general anesthesia, and then both eyes were anesthetized on the surface by administering eye drops of oxybuprocaine hydrochloride (0.5%). Rabbits received a single intravitreal injection of 30 microliters of the test formulation or 20 microliters of 4% sirolimus in PEG400 / EtOH (94/2) bilaterally. Rabbits were euthanized at 4 and 12 weeks post-dose. The enucleated eyes were dissected while frozen, and the vitreous humor was isolated. The amount of sirolimus in the vitreous was measured using liquid chromatography in combination with tandem mass spectrometry.

表２２は、硝子体内デポー中の残存用量を示す。

Figure 2020506887
Table 22 shows the remaining dose in the intravitreal depot.
Figure 2020506887

図９は、デポー中に残存するシロリムスの量の１２週間のデータを示す。デポーを硝子体液から分離して除くことはできないので、デポー中に残存するシロリムスの量は、本開示において、硝子体液およびデポーの組み合わせ中のシロリムスの量と同等であるとみなす。   FIG. 9 shows 12 weeks of data on the amount of sirolimus remaining in the depot. Since the depot cannot be separated off from the vitreous humor, the amount of sirolimus remaining in the depot is considered in the present disclosure to be equivalent to the amount of sirolimus in the combination of the vitreous humor and the depot.

実施例７： 医薬組成物
表２３ａおよび２３ｂのように組成物を調製する。賦形剤の量は、重量部として表される。医薬組成物は、３ｍｇ／ｍＬの濃度でシロリムスを含有する。

Figure 2020506887
Figure 2020506887
 Example 7: Pharmaceutical compositions Compositions are prepared as in Tables 23a and 23b. Excipient amounts are expressed as parts by weight. The pharmaceutical composition contains sirolimus at a concentration of 3 mg / mL.
Figure 2020506887
Figure 2020506887

実施例８
徐放性評価試験：
本開示のデポー製剤の動物での薬物徐放性を評価した。 Example 8
Sustained release evaluation test:
The drug sustained release properties of the depot preparation of the present disclosure in animals were evaluated.

試験品の調製：
標準ボトル中で、２４０ｍｇのシロリムスを計量し、０．８ｍＬのジメチルスルホキシド、７．２ｍＬのクエン酸アセチルトリエチルを添加し、混合することによって溶解した後、次いで孔径０．２０μｍのフィルターで濾過滅菌することにより、比較組成物Ｃ８０１の製剤を調製した。 Preparation of test article:
In a standard bottle, weigh 240 mg of sirolimus, add 0.8 mL of dimethylsulfoxide, 7.2 mL of acetyltriethyl citrate, dissolve by mixing and then filter sterilize with a 0.20 μm filter. Thereby, a formulation of Comparative Composition C801 was prepared.

標準ボトル中で、２４０ｍｇのシロリムスを計量し、予め混合した３．６ｍＬのベンジル安息香酸ベンジル／エタノール（４０：５体積比）または３．６８ｍＬのビタミンＥ／安息香酸ベンジル／エタノール（１：４０：５体積比）を添加することにより溶解した後、４．４ｍＬまたは４．３２ｍＬのクエン酸アセチルトリ−ｎ−ブチルを添加し、混合し、次いで孔径０．２０μｍのフィルターで濾過滅菌を行うことより、製剤Ｃ８０２およびＣ８０３を調製した。   In a standard bottle, 240 mg of sirolimus is weighed and premixed 3.6 mL of benzyl benzyl benzoate / ethanol (40: 5 by volume) or 3.68 mL of vitamin E / benzyl benzoate / ethanol (1:40: After dissolving by adding (5 volume ratio), 4.4 mL or 4.32 mL of acetyltri-n-butyl citrate is added, mixed, and then sterilized by filtration through a filter having a pore size of 0.20 μm. , Formulations C802 and C803 were prepared.

ウサギの薬物動態評価：
３０Ｇ針を備えたハミルトンシリンジを用いて、アルビノウサギの眼１個あたり０．０３ｍＬのＣ８０１（比較品）、Ｃ８０２、およびＣ８０３のデポー製剤を硝子体内投与した。投与後４週間後および１２週間において、ペントバルビタールナトリウムの静脈内投与により麻酔薬で安楽死させ、眼球を摘出した。摘出した眼球を直ちに凍結し、硝子体をデポー製剤を含む状態で回収した。ＬＣ−ＭＳ／ＭＳを用いて各回収時点の硝子体中のシロリムス濃度を測定し、投与後の薬物残存量を評価した。 Rabbit pharmacokinetic evaluation:
Using a Hamilton syringe equipped with a 30G needle, 0.03 mL of C801 (comparative), C802, and C803 depot preparations were administered intravitreally per albino rabbit eye. Four weeks and 12 weeks after the administration, the mice were euthanized with an anesthetic by intravenous administration of sodium pentobarbital, and the eyes were enucleated. The enucleated eyeball was immediately frozen, and the vitreous was recovered containing the depot preparation. The concentration of sirolimus in the vitreous at each collection point was measured using LC-MS / MS, and the residual amount of the drug after administration was evaluated.

試験結果および考察：
試験結果を表２４に示す。

Figure 2020506887
Test results and discussion:
The test results are shown in Table 24.
Figure 2020506887

表２４に示すように、比較製剤Ｃ８０１の投与後４週間ではシロリムス投与量の１０．０％のみが残存していたが、製剤Ｃ８０２の投与量の７１．１％が残存し、製剤Ｃ８０３の投与量の８３．７％が残存していた。   As shown in Table 24, 4 weeks after administration of the comparative preparation C801, only 10.0% of the sirolimus dose remained, but 71.1% of the dosage of the preparation C802 remained, and administration of the preparation C803. 83.7% of the amount remained.

以上の結果より、本デポー製剤により徐放性が向上することが確認された。   From the above results, it was confirmed that the sustained release property was improved by the present depot preparation.

実施例９：医薬組成物およびインビボＰＫ研究
表２５のように組成物を調製した。賦形剤の量は、重量部として表される。医薬組成物は、３０ｍｇ／ｇの濃度のシロリムスを含有した。

Figure 2020506887
Example 9: Pharmaceutical compositions and in vivo PK studies Compositions were prepared as in Table 25. Excipient amounts are expressed as parts by weight. The pharmaceutical composition contained sirolimus at a concentration of 30 mg / g.
Figure 2020506887

シロリムス溶液製剤の硝子体内注射後のウサギＰＫ研究：
雄日本白色ウサギを全身麻酔し、その後、塩酸オキシブプロカイン（０．５％）の点眼剤を投与することにより、両眼を表面上にて麻酔した。ウサギに、３０マイクロリットルの試験製剤を単回で左右両側に硝子体注射した。ウサギを投与後４週間および１２週間後において安楽死させた。摘出した眼を凍結しながら解剖し、硝子体液を単離した。硝子体内のシロリムスの量を、タンデム質量分析と組み合わせて液体クロマトグラフィーを用いて測定した。 Rabbit PK study after intravitreal injection of sirolimus solution formulation:
Male Japanese white rabbits were anesthetized under general anesthesia, and then both eyes were anesthetized on the surface by administering eye drops of oxybuprocaine hydrochloride (0.5%). Rabbits were injected with a single 30 microliter test formulation into the left and right vitreous. Rabbits were euthanized at 4 and 12 weeks post-dose. The enucleated eyes were dissected while frozen, and the vitreous humor was isolated. The amount of sirolimus in the vitreous was measured using liquid chromatography in combination with tandem mass spectrometry.

表２６は、硝子体内デポー中の残存用量を示す。図１０は、デポー中に残存するシロリムスの量についての製剤Ｃ９０１〜Ｃ９０５に関する６ヶ月間のデータを示す。上記のように、デポー中に残存するシロリムスの量は、本開示において、合わせることによる硝子体液およびデポー中のシロリムスの量と同等であるみなす。

Figure 2020506887
Table 26 shows the remaining dose in the intravitreal depot. FIG. 10 shows 6 months data for formulations C901-C905 on the amount of sirolimus remaining in the depot. As noted above, the amount of sirolimus remaining in the depot is considered in this disclosure to be equivalent to the amount of sirolimus in the vitreous humor and the depot by combining.
Figure 2020506887

表２７および図１１は、網膜脈絡膜中のシロリムス濃度についての製剤Ｃ９０１〜Ｃ９０５に関する６ヶ月間のデータを示す。

Figure 2020506887
Table 27 and FIG. 11 show 6 month data for formulations C901-C905 for sirolimus concentration in the retina choroid.
Figure 2020506887

製剤Ｃ９０１〜Ｃ９０５について、シロリムスの血中濃度を３０日間隔で測定した。結果を図１２に示す。   For the formulations C901 to C905, blood concentrations of sirolimus were measured at 30-day intervals. The result is shown in FIG.

実施例１０：医薬組成物およびインビボＰＫ研究組成物を表２８のように調製した。賦形剤の量は、重量部として表される。医薬組成物は、３０ｍｇ／ｇの濃度のシロリムスを含有した。

Figure 2020506887
Example 10: Pharmaceutical compositions and in vivo PK study compositions were prepared as in Table 28. Excipient amounts are expressed as parts by weight. The pharmaceutical composition contained sirolimus at a concentration of 30 mg / g.
Figure 2020506887

シロリムス溶液製剤の硝子体内注射後のウサギＰＫ研究：
雄日本白色ウサギを全身麻酔し、その後、塩酸オキシブプロカイン（０．５％）の点眼剤を投与することにより、両眼を表面上にて麻酔した。ウサギに、３０マイクロリットルの試験製剤を単回で左右両側に硝子体注射した。ウサギを投与後４週間および１２週間後において安楽死させた。摘出した眼を凍結しながら解剖し、硝子体液を単離した。硝子体内のシロリムスの量を、タンデム質量分析と組み合わせて液体クロマトグラフィーを用いて測定した。 Rabbit PK study after intravitreal injection of sirolimus solution formulation:
Male Japanese white rabbits were anesthetized under general anesthesia, and then both eyes were anesthetized on the surface by administering eye drops of oxybuprocaine hydrochloride (0.5%). Rabbits were injected with a single 30 microliter test formulation into the left and right vitreous. Rabbits were euthanized at 4 and 12 weeks post-dose. The enucleated eyes were dissected while frozen, and the vitreous humor was isolated. The amount of sirolimus in the vitreous was measured using liquid chromatography in combination with tandem mass spectrometry.

表２９は、硝子体内デポー中の残存用量を示す。図１３は、デポー中に残存するシロリムスの量についての製剤Ｃ９０６〜Ｃ９０９に関する６ヶ月間のデータを示す。上記のように、デポー中に残存するシロリムスの量は、本開示において、合わせることによる硝子体液およびデポー中のシロリムスの量と同等であるみなす。

Figure 2020506887
Table 29 shows the remaining dose in the intravitreal depot. FIG. 13 shows 6 month data for formulations C906-C909 on the amount of sirolimus remaining in the depot. As noted above, the amount of sirolimus remaining in the depot is considered in this disclosure to be equivalent to the amount of sirolimus in the vitreous humor and the depot by combining.
Figure 2020506887

表３０および図１４は、網膜脈絡膜中のシロリムス濃度についての製剤Ｃ９０６〜Ｃ９０９に関する６ヶ月間のデータを示す。

Figure 2020506887
Table 30 and FIG. 14 show 6 month data for formulations C906-C909 for sirolimus concentration in the retina choroid.
Figure 2020506887

製剤Ｃ９０６〜Ｃ９０９について、シロリムスの血中濃度を３０日間隔で測定した。結果を図１５に示す。   For formulations C906-C909, blood concentrations of sirolimus were measured at 30 day intervals. FIG. 15 shows the results.

実施例１１：医薬組成物およびインビボＰＫ研究
表３１のように組成物を調製した。賦形剤の量は、重量部として表される。医薬組成物は、３０ｍｇ／ｇの濃度のシロリムスを含有した。

Figure 2020506887
Example 11: Pharmaceutical compositions and in vivo PK studies Compositions were prepared as in Table 31. Excipient amounts are expressed as parts by weight. The pharmaceutical composition contained sirolimus at a concentration of 30 mg / g.
Figure 2020506887

シロリムス溶液製剤の硝子体内注射後のウサギＰＫ研究：
雄日本白色ウサギを全身麻酔し、その後、塩酸オキシブプロカイン（０．５％）の点眼剤を投与することにより、両眼を表面上にて麻酔した。ウサギに、３０マイクロリットルの試験製剤を単回で左右両側に硝子体注射した。ウサギを投与後４週間および１２週間後において安楽死させた。摘出した眼を凍結しながら解剖し、硝子体液を単離した。硝子体内のシロリムスの量を、タンデム質量分析と組み合わせて液体クロマトグラフィーを用いて測定した。 Rabbit PK study after intravitreal injection of sirolimus solution formulation:
Male Japanese white rabbits were anesthetized under general anesthesia, and then both eyes were anesthetized on the surface by administering eye drops of oxybuprocaine hydrochloride (0.5%). Rabbits were injected with a single 30 microliter test formulation into the left and right vitreous. Rabbits were euthanized at 4 and 12 weeks post-dose. The enucleated eyes were dissected while frozen, and the vitreous humor was isolated. The amount of sirolimus in the vitreous was measured using liquid chromatography in combination with tandem mass spectrometry.

表３２および図１６は、硝子体液中に残存するシロリムスの量についての製剤Ｃ９０７〜Ｃ９０９、Ｃ９１４、およびＣ９１５に関する６ヶ月間のデータを示す。

Figure 2020506887
Table 32 and FIG. 16 show 6 months data for formulations C907-C909, C914, and C915 for the amount of sirolimus remaining in the vitreous humor.
Figure 2020506887

表３３および図１７は、網膜脈絡膜中のシロリムス濃度についての製剤Ｃ９０７〜Ｃ９０９、Ｃ９１４、およびＣ９１５に関する６ヶ月間のデータを示す。

Figure 2020506887
Table 33 and FIG. 17 show 6 months data for formulations C907-C909, C914, and C915 for sirolimus concentration in the retina choroid.
Figure 2020506887

製剤Ｃ９０７〜Ｃ９０９、Ｃ９１４、およびＣ９１５について、シロリムスの血中濃度を３０日間隔で測定した。結果を図１８に示す。   For formulations C907-C909, C914, and C915, blood concentrations of sirolimus were measured at 30 day intervals. The results are shown in FIG.

実施例１２：医薬組成物およびインビボＰＫ研究
組成物を表３４に示すように調製した。賦形剤の量は、重量部として表される。医薬組成物は、３０ｍｇ／ｇの濃度のシロリムスを含有した。

Figure 2020506887
Example 12: Pharmaceutical compositions and in vivo PK studies Compositions were prepared as shown in Table 34. Excipient amounts are expressed as parts by weight. The pharmaceutical composition contained sirolimus at a concentration of 30 mg / g.
Figure 2020506887

シロリムス溶液製剤の硝子体内注射後のウサギＰＫ研究：
雄日本白色ウサギを全身麻酔し、その後、塩酸オキシブプロカイン（０．５％）の点眼剤を投与することにより、両眼を表面上にて麻酔した。ウサギに、３０マイクロリットルの試験製剤を単回で左右両側に硝子体注射した。ウサギを投与後４週間および１２週間後において安楽死させた。摘出した眼を凍結しながら解剖し、硝子体液を単離した。硝子体内のシロリムスの量を、タンデム質量分析と組み合わせて液体クロマトグラフィーを用いて測定した。 Rabbit PK study after intravitreal injection of sirolimus solution formulation:
Male Japanese white rabbits were anesthetized under general anesthesia, and then both eyes were anesthetized on the surface by administering eye drops of oxybuprocaine hydrochloride (0.5%). Rabbits were injected with a single 30 microliter test formulation into the left and right vitreous. Rabbits were euthanized at 4 and 12 weeks post-dose. The enucleated eyes were dissected while frozen, and the vitreous humor was isolated. The amount of sirolimus in the vitreous was measured using liquid chromatography in combination with tandem mass spectrometry.

表３５および図１９は、硝子体液中に残存するシロリムスの量についての製剤Ｃ９１４に関する６ヶ月間のデータを示す。

Figure 2020506887
Table 35 and FIG. 19 show 6 month data for formulation C914 on the amount of sirolimus remaining in the vitreous humor.
Figure 2020506887

表３６および図２０は、網膜脈絡膜中のシロリムス濃度についての製剤Ｃ９１４に関する６ヶ月間のデータを示す。

Figure 2020506887
Table 36 and FIG. 20 show 6 months data for formulation C914 for sirolimus concentration in the retina choroid.
Figure 2020506887

製剤Ｃ９１４について、シロリムスの血中濃度を３０日間隔で測定した。結果を図２１に示す。   For formulation C914, the blood concentration of sirolimus was measured at 30 day intervals. The results are shown in FIG.

実施例１３
組成を表３７に示す。賦形剤の量は、重量部として表される。医薬組成物は、１０〜３５ｍｇ／ｇの濃度のシロリムスを含有した。 Example 13
The composition is shown in Table 37. Excipient amounts are expressed as parts by weight. The pharmaceutical composition contained sirolimus at a concentration of 10-35 mg / g.

試験品の調製：
安息香酸ベンジル、エタノール、およびクエン酸アセチルトリ−ｎ−ブチルをボトル中で計量し、よく混合した。ビタミンＥを加えて混合した。表３７に記載の濃度のシロリムスを添加し、全て溶解するまで溶液を撹拌した。得られた溶液を、０．２μｍ孔径の滅菌フィルターを用いて滅菌濾過した。

Figure 2020506887
Preparation of test article:
Benzyl benzoate, ethanol, and acetyl tri-n-butyl citrate were weighed in a bottle and mixed well. Vitamin E was added and mixed. Sirolimus at the concentrations listed in Table 37 was added and the solution was stirred until all was dissolved. The resulting solution was sterile filtered using a sterile filter having a pore size of 0.2 μm.
Figure 2020506887

シロリムス溶液製剤の硝子体内注射後のウサギＰＫ研究：
雄日本白色ウサギを全身麻酔し、その後、塩酸オキシブプロカイン（０．４％）の点眼剤を投与することにより、両眼を表面上にて麻酔した。ウサギに、３０または５０マイクロリットルの試験製剤を単回で左右両側に硝子体内注射した。耳介動脈を介して血液を採取した。ウサギを投与後４週間において安楽死させた。摘出した眼を凍結しながら解剖し、硝子体液および網膜脈絡膜を単離した。硝子体液、網膜脈絡膜、および全血中のシロリムスの量を、タンデム質量分析と組み合わせた液体クロマトグラフィーを用いて測定した。 Rabbit PK study after intravitreal injection of sirolimus solution formulation:
Male Japanese white rabbits were anesthetized under general anesthesia, and then both eyes were anesthetized on the surface by administering an eye drop of oxybuprocaine hydrochloride (0.4%). Rabbits were given a single 30 or 50 microliter injection of the test formulation intravitreally on both sides. Blood was collected via the auricular artery. Rabbits were euthanized 4 weeks after dosing. The enucleated eyes were dissected while frozen, and the vitreous humor and the retina choroid were isolated. The amount of sirolimus in the vitreous humor, retina choroid, and whole blood was measured using liquid chromatography in combination with tandem mass spectrometry.

表３８は、硝子体液中に残存するシロリムスの量についての製剤Ｃ１００１〜Ｃ１００６に関する６ヶ月間のデータを示す。

Figure 2020506887
Table 38 shows the six month data for formulations C1001-C1006 on the amount of sirolimus remaining in the vitreous humor.
Figure 2020506887

表３９は、網膜脈絡膜中のシロリムス濃度についての製剤Ｃ１００１〜Ｃ１００６に関する６ヶ月間のデータを示す。

Figure 2020506887
Table 39 shows 6 months data for formulations C1001-C1006 for sirolimus concentration in the retina choroid.
Figure 2020506887

製剤Ｃ１００１〜Ｃ１００６について、シロリムスの血中濃度を測定した。結果を表４０に示す。

Figure 2020506887
The blood concentrations of sirolimus were measured for the formulations C1001 to C1006. The results are shown in Table 40.
Figure 2020506887

実施例１４：医薬組成物
表４１に示すように組成物を調製する。賦形剤の量は、重量部として表される。医薬組成物は、３０ｍｇ／ｇの濃度のシロリムスを含有する。

Figure 2020506887
Example 14: Pharmaceutical composition A composition is prepared as shown in Table 41. Excipient amounts are expressed as parts by weight. The pharmaceutical composition contains sirolimus at a concentration of 30 mg / g.
Figure 2020506887

実施例１５：ＳＡＩＢ／ビタミンＥ混合物
ＳＡＩＢ／ビタミンＥ混合物の調製：
ＳＡＩＢをビタミンＥに（表４２に示す重量比で）溶解し、混合物を均一になるまで混合した。 Example 15: SAIB / Vitamin E mixture Preparation of SAIB / Vitamin E mixture:
SAIB was dissolved in vitamin E (at the weight ratios shown in Table 42) and the mixture was mixed until homogeneous.

密度試験：
約２ｍＬの混合物を密度計に注入し、２５℃で混合物の密度を測定した。 Density test:
About 2 mL of the mixture was injected into a densitometer and the density of the mixture was measured at 25 ° C.

表４２に示すように、密度はＳＡＩＢ：ビタミンＥの重量比によって増加した。さらに、図２２に示すように、ＳＡＩＢ：ビタミンＥの重量比および２５℃での密度の線形相関があった。線形近似式
密度（２５℃）＝０．００１６×（ＳＡＩＢ：ビタミンＥの重量比）＋０．９４４５
によれば、密度が１である場合、ＳＡＩＢ：ビタミンＥの重量比は約３４．７％である。従って、ＳＡＩＢ：ビタミンＥの重量比が約３４．７％未満であるとき、混合物は水中に浮遊することができる。 As shown in Table 42, the density increased with the weight ratio of SAIB: Vitamin E. Further, as shown in FIG. 22, there was a linear correlation between the weight ratio of SAIB: vitamin E and the density at 25 ° C. Linear approximation formula Density (25 ° C) = 0.0016 x (weight ratio of SAIB: vitamin E) + 0.9445
According to a density of 1, the weight ratio of SAIB: Vitamin E is about 34.7%. Thus, when the weight ratio of SAIB: Vitamin E is less than about 34.7%, the mixture can float in water.

硝子体液は、水（約１．００５３ｇ／ｍＬ）よりわずかに高い密度を有し、一般に２５℃ではなく体温（３７℃）である。ＳＡＩＢおよびビタミンＥを含む本発明のデポー製剤は硝子体液中に注入され、ＡＰＩおよび他の賦形剤を放出する。放出時間の終わりには、ほとんど全ての他の賦形剤が放出されているので、デポーは主にＳＡＩＢ、ビタミンＥ、およびＡＰＩからなる。デポー製剤中のＳＡＩＢ：ビタミンＥの重量比が約３８％未満である場合、デポー製剤は硝子体液中に浮遊し、患者に不快感を与え得る。

Figure 2020506887
Vitreous humor has a slightly higher density than water (about 1.0053 g / mL) and is generally at body temperature (37 ° C.) rather than 25 ° C. The depot formulation of the invention comprising SAIB and Vitamin E is injected into the vitreous humor, releasing the API and other excipients. At the end of the release time, the depot mainly consists of SAIB, Vitamin E and API, since almost all other excipients have been released. If the weight ratio of SAIB: vitamin E in the depot formulation is less than about 38%, the depot formulation may float in the vitreous humor and cause discomfort to the patient.
Figure 2020506887

実施例１６：フルオシノロンアセトニド製剤
表４３に記載の組成物は、３％ｗ／ｗのフルオシノロンをビヒクルに添加することによって調製した。得られた製剤は、いくらか過剰な固形物を含む溶液であった。表４３中の賦形剤の量は、重量部として表される。

Figure 2020506887
Example 16: Fluocinolone acetonide formulation The compositions described in Table 43 were prepared by adding 3% w / w fluocinolone to the vehicle. The resulting formulation was a solution containing some excess solids. The amounts of excipients in Table 43 are expressed as parts by weight.
Figure 2020506887

フルオシノロン製剤のインビトロ放出試験：
２３Ｇ針を有する１ｍＬのＥＸＥＬシリンジを用いて、５０μＬの製剤を５ｍＬの放出媒体（０．２％ＳＤＳを含むＰＢＳ、３７℃で平衡化）に注入した。試料を、３７℃で５０ｒｐｍで回転するオービタルシェーカー上に置いた。各時点で、４．５ｍＬの媒体を取り出し、新鮮な４．５ｍＬと交換した。サンプリング中に薬物デポーに触れないように注意した。試料をＨＰＬＣで分析して、フルオシノロン濃度を決定した。試料を３つ組で調製した。フルオシノロン製剤の放出プロフィールを図２３に示す。 In vitro release test of fluocinolone formulation:
Using a 1 mL EXEL syringe with a 23G needle, 50 μL of the formulation was injected into 5 mL of release medium (PBS with 0.2% SDS, equilibrated at 37 ° C.). The sample was placed on an orbital shaker rotating at 50 rpm at 37 ° C. At each time point, 4.5 mL of media was removed and replaced with fresh 4.5 mL. Care was taken not to touch the drug depot during sampling. Samples were analyzed by HPLC to determine fluocinolone concentration. Samples were prepared in triplicate. The release profile of the fluocinolone formulation is shown in FIG.

実施例１７：トリアムシノロン製剤
表４４に示す組成物は、３％ｗ／ｗトリアムシノロンをビヒクルに添加することによって調製した。得られた製剤は、いくらか過剰な固形物を含む溶液であった。表４４中の賦形剤の量は、重量部として表される。

Figure 2020506887
Example 17: Triamcinolone formulation The composition shown in Table 44 was prepared by adding 3% w / w triamcinolone to the vehicle. The resulting formulation was a solution containing some excess solids. The amounts of excipients in Table 44 are expressed as parts by weight.
Figure 2020506887

トリアムシノロン製剤のインビトロ放出試験：
２３Ｇ針を有する１ｍＬのＥＸＥＬシリンジを用いて、５０μＬの製剤を５ｍＬの放出媒体（０．２％ＳＤＳを含むＰＢＳ、３７℃で平衡化）に注入した。試料を、３７℃で５０ｒｐｍで回転するオービタルシェーカー上に置いた。各時点で、４．５ｍＬの媒体を取り出し、新鮮な４．５ｍＬと交換した。サンプリング中に薬物デポーに触れないように注意した。試料をＨＰＬＣで分析して、トリアムシノロンの濃度を測定した。試料を３つ組で調製した。トリアムシノロン製剤の放出プロフィールを図２４に示す。 In vitro release test of triamcinolone formulation:
Using a 1 mL EXEL syringe with a 23G needle, 50 μL of the formulation was injected into 5 mL of release medium (PBS with 0.2% SDS, equilibrated at 37 ° C.). The sample was placed on an orbital shaker rotating at 50 rpm at 37 ° C. At each time point, 4.5 mL of media was removed and replaced with fresh 4.5 mL. Care was taken not to touch the drug depot during sampling. Samples were analyzed by HPLC to determine the concentration of triamcinolone. Samples were prepared in triplicate. The release profile of the triamcinolone formulation is shown in FIG.

実施例１８：イブプロフェン製剤
表４５に記載の組成物は、ビヒクルに３％ｗ／ｗのイブプロフェンを添加することによって調製した。得られた製剤は、透明な溶液であった。表４５中の賦形剤の量は、重量部として表される。

Figure 2020506887
Example 18: Ibuprofen formulation The compositions described in Table 45 were prepared by adding 3% w / w ibuprofen to the vehicle. The resulting formulation was a clear solution. The amounts of excipients in Table 45 are expressed as parts by weight.
Figure 2020506887

イブプロフェン製剤のインビトロ放出試験：
２３Ｇ針を有する１ｍＬのＥＸＥＬシリンジを用いて、５０μＬの製剤を５ｍＬの放出媒体（０．２％ＳＤＳを含むＰＢＳ、３７℃で平衡化）に注入した。試料を、３７℃で５０ｒｐｍで回転するオービタルシェーカー上に置いた。各時点で、４．５ｍＬの媒体を取り出し、新鮮な４．５ｍＬと交換した。サンプリング中に薬物デポーに触れないように注意した。試料をＨＰＬＣで分析し、イブプロフェン濃度を決定した。試料を３つ組で調製した。イブプロフェン製剤の放出プロフィールを図２５に示す。 In vitro release test of ibuprofen formulation:
Using a 1 mL EXEL syringe with a 23G needle, 50 μL of the formulation was injected into 5 mL of release medium (PBS with 0.2% SDS, equilibrated at 37 ° C.). The sample was placed on an orbital shaker rotating at 50 rpm at 37 ° C. At each time point, 4.5 mL of media was removed and replaced with fresh 4.5 mL. Care was taken not to touch the drug depot during sampling. Samples were analyzed by HPLC to determine ibuprofen concentration. Samples were prepared in triplicate. The release profile of the ibuprofen formulation is shown in FIG.

実施例１９：医薬組成物
表４６および表４７に示すように組成物を調製した。
ビヒクル成分の量は組成物１００部あたりの重量部として表される。
表４６および表４７の組成物は全て、３０ｍｇ／ｇのシロリムス濃度を有する。

Figure 2020506887
Figure 2020506887
 Example 19: Pharmaceutical compositions Compositions were prepared as shown in Tables 46 and 47.
The amounts of vehicle components are expressed as parts by weight per 100 parts of composition.
The compositions in Tables 46 and 47 all have a sirolimus concentration of 30 mg / g.
Figure 2020506887
Figure 2020506887

実施例２０：医薬組成物およびインビボＰＫ研究
表４８のように組成物を調製した。ビヒクル成分の量は組成物１００部あたりの重量部として表される。
表４８の組成物は全て、３０ｍｇ／ｇのシロリムス濃度を有する。

Figure 2020506887
Example 20: Pharmaceutical compositions and in vivo PK studies Compositions were prepared as in Table 48. The amounts of vehicle components are expressed as parts by weight per 100 parts of composition.
All of the compositions in Table 48 have a sirolimus concentration of 30 mg / g.
Figure 2020506887

ペントバルビタールナトリウムの静脈内注射により雄日本白色ウサギを全身麻酔し、その後、表面麻酔のためにオキシブプロカイン塩酸塩（０．４％）の点眼剤を両眼に局所投与した。ウサギに、１０または３０マイクロリットルの試験製剤を単回で左右両側に硝子体内注射した。耳介動脈を介して血液を採取した。投与の１ヶ月後、ウサギを安楽死させた。

摘出した眼を凍結しながら解剖し、硝子体液および網膜脈絡膜を単離した。タンデム質量分析と組み合わせた液体クロマトグラフィーを用いて、硝子体液、網膜脈絡膜、および全血中のシロリムスを定量化した。 Male Japanese white rabbits were anesthetized by intravenous injection of sodium pentobarbital, and then topical oxybuprocaine hydrochloride (0.4%) was topically administered to both eyes for surface anesthesia. Rabbits received a single intravitreal injection of 10 or 30 microliters of the test formulation on both sides. Blood was collected via the auricular artery. One month after dosing, rabbits were euthanized.

The enucleated eyes were dissected while frozen, and the vitreous humor and the retina choroid were isolated. Sirolimus in the vitreous humor, retina choroid, and whole blood was quantified using liquid chromatography in combination with tandem mass spectrometry.

表４９および図２６は、硝子体液中に残存するシロリムスの量についての製剤Ｃ１７０１およびＣ１７１１に関する１ヶ月間のデータを示す。

Figure 2020506887
Table 49 and FIG. 26 show one month data for formulations C1701 and C1711 for the amount of sirolimus remaining in the vitreous humor.
Figure 2020506887

表５０は、網膜脈絡膜中のシロリムス濃度についての製剤Ｃ１７０１およびＣ１７１１に関する１ヶ月間のデータを示す。

Figure 2020506887
Table 50 shows one month data for formulations C1701 and C1711 for sirolimus concentration in the retina choroid.
Figure 2020506887

製剤Ｃ１７０１およびＣ１７１１について、シロリムスの血中レベルを３０日間測定した。結果を図２７に示す。   Blood levels of sirolimus were measured for formulations C1701 and C1711 for 30 days. The results are shown in FIG.

実施例２１：医薬組成物およびインビボＰＫ研究
表５１のように組成物を調製した。ビヒクル成分の量は組成物１００部あたりの重量部として表される。

Figure 2020506887
Example 21: Pharmaceutical composition and in vivo PK study Compositions were prepared as in Table 51. The amounts of vehicle components are expressed as parts by weight per 100 parts of composition.
Figure 2020506887

ペントバルビタールナトリウムの静脈内注射により雄日本白色ウサギを全身麻酔し、その後、表面麻酔のためにオキシブプロカイン塩酸塩（０．４％）の点眼剤を両眼に局所投与した。ウサギに、１０もしくは３０マイクロリットルの製剤Ｃ２１０１〜２１０８または２０マイクロリットルのＣ２１０９およびＣ２１１０を単回で左右両側に硝子体内注射した。耳介動脈を介して血液を採取した。投与の１ヶ月後、ウサギを安楽死させた。摘出した眼を凍結しながら解剖し、硝子体液および網膜脈絡膜を単離した。タンデム質量分析と組み合わせた液体クロマトグラフィーを用いて、硝子体液、網膜脈絡膜、および全血中のシロリムスを定量化した。   Male Japanese white rabbits were anesthetized by intravenous injection of sodium pentobarbital, and then topical oxybuprocaine hydrochloride (0.4%) was topically administered to both eyes for surface anesthesia. Rabbits received a single intravitreal injection of either 10 or 30 microliters of formulation C2101-2108 or 20 microliters of C2109 and C2110 on both left and right sides. Blood was collected via the auricular artery. One month after dosing, rabbits were euthanized. The enucleated eyes were dissected while frozen, and the vitreous humor and the retina choroid were isolated. Sirolimus in the vitreous humor, retina choroid, and whole blood was quantified using liquid chromatography in combination with tandem mass spectrometry.

表５２および図２８は、硝子体液中に残存するシロリムスの量についての表５１に列挙された製剤に関する１ヶ月間のデータを示す。

Figure 2020506887
Table 52 and FIG. 28 show one month data for the formulations listed in Table 51 for the amount of sirolimus remaining in the vitreous humor.
Figure 2020506887

表５３は、網膜脈絡膜中のシロリムスの量についての表５１に列挙された製剤に関する１ヶ月間のデータを示す。

Figure 2020506887
Table 53 shows one month data for the formulations listed in Table 51 for the amount of sirolimus in the retina choroid.
Figure 2020506887

表５１に列挙された製剤について、シロリムスの血中レベルを３０日間隔で測定した。結果を図２９に示す。   For the formulations listed in Table 51, sirolimus blood levels were measured at 30-day intervals. The results are shown in FIG.

実施例２２：水中でのシロリムスの安定性
組成物を表５４のように調製した。賦形剤の量は、重量部として表される。医薬組成物は、３０ｍｇ／ｇの濃度のシロリムスを含有した。

Figure 2020506887
Example 22: Sirolimus stability in water Compositions were prepared as in Table 54. Excipient amounts are expressed as parts by weight. The pharmaceutical composition contained sirolimus at a concentration of 30 mg / g.
Figure 2020506887

３０マイクロリットルのこれらの組成物をガラスバイアルに充填された４ｍＬの水に注入した。試料を３７℃および６０℃で保存し、時間経過とともに採取した。具体的には、保存後の試料から水試料として水１ｍＬを採取した。さらに、７ｍＬのアセトニトリルを残りの３ｍＬの水およびデポーに添加して、デポーを試料に溶解し、容積を１０ｍＬに調整した。デポーが溶解している約１ｍｌの試料を混合物試料とした。これらの試料中のシロリムス量を液体クロマトグラフィーを用いて決定し、デポー中のシロリムス量を水試料および混合物試料の量に基づいて決定した。   30 microliters of these compositions were poured into 4 mL of water filled in glass vials. Samples were stored at 37 ° C. and 60 ° C. and were taken over time. Specifically, 1 mL of water was collected as a water sample from the sample after storage. Further, 7 mL of acetonitrile was added to the remaining 3 mL of water and depot, and the depot was dissolved in the sample, and the volume was adjusted to 10 mL. About 1 ml of the sample in which the depot was dissolved was used as a mixture sample. The amount of sirolimus in these samples was determined using liquid chromatography, and the amount of sirolimus in the depot was determined based on the amounts of the water and mixture samples.

表５５および図３０は、６０℃での保存後に残存するシロリムスの量を示す。

Figure 2020506887
Table 55 and FIG. 30 show the amount of sirolimus remaining after storage at 60 ° C.
Figure 2020506887

表５６および図３１は、３７℃での保存後に残存するシロリムスの量を示す。

Figure 2020506887
Table 56 and FIG. 31 show the amount of sirolimus remaining after storage at 37 ° C.
Figure 2020506887

前述の実施例に開示され、本開示を通じて教示された組成物（医薬品およびビヒクル）はすべて、インビトロ試験、動物試験、および／または臨床試験を含む、前臨床試験および／または臨床試験に使用することができ、そのいずれも、特性（例えば、薬物放出速度）、薬物動態学、薬力学、毒物学、安全性、および／または効力について指向し得る。組成物は、そのような治療を必要とするヒトまたは動物において、ヒト（臨床使用）または動物（獣医学的使用）で治療的に使用することができる。   All of the compositions (pharmaceuticals and vehicles) disclosed in the foregoing examples and taught throughout this disclosure may be used in preclinical and / or clinical trials, including in vitro, animal, and / or clinical trials. Any of which can be directed for properties (eg, drug release rate), pharmacokinetics, pharmacodynamics, toxicology, safety, and / or efficacy. The compositions can be used therapeutically in humans (clinical use) or animals (veterinary use) in humans or animals in need of such treatment.

Claims (54)

ヒト対象における眼の状態の治療方法において使用するための組成物であって、
前記組成物が、０．２〜３．１重量％のシロリムス、０．９〜１．１重量％のイソ酪酸酢酸スクロース（ＳＡＩＢ）、４３．４〜４５．０重量％の安息香酸ベンジル、４．７〜５．１重量％のエタノール、４６．２〜４８．０重量％のポリエチレングリコール、および０．０１〜１．５重量％のビタミンＥを含み、
前記方法が、５〜１００μｌの体積の前記組成物を前記対象の前記硝子体に注入し、その後、少なくとも１ヶ月間、前記対象の前記硝子体にさらなるシロリムスを投与しないことを含む、組成物。 A composition for use in a method of treating an ocular condition in a human subject, comprising:
The composition comprises 0.2-3.1% by weight sirolimus, 0.9-1.1% by weight sucrose acetate isobutyrate (SAIB), 43.4-45.0% by weight benzyl benzoate, 0.7 to 5.1% by weight of ethanol, 46.2 to 48.0% by weight of polyethylene glycol, and 0.01 to 1.5% by weight of vitamin E;
The composition wherein the method comprises injecting a volume of 5-100 μl of the composition into the vitreous of the subject, and thereafter not administering further sirolimus to the vitreous of the subject for at least one month. 前記組成物が、２．９〜３．１重量％のシロリムスを含む、請求項１に記載の使用のための組成物。   2. The composition for use according to claim 1, wherein the composition comprises 2.9-3.1% by weight sirolimus. 前記組成物が、４３．４〜４４．２重量％の安息香酸ベンジル、４．７〜４．９重量％のエタノール、および４６．２〜４７．０重量％のポリエチレングリコールを含む、請求項１または２に記載の使用のための組成物。   The composition according to claim 1, wherein the composition comprises 43.4-44.2% by weight of benzyl benzoate, 4.7-4.9% by weight of ethanol, and 46.2-47.0% by weight of polyethylene glycol. Or a composition for use according to 2. 前記組成物が、０．０２〜１重量％のビタミンＥを含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用のための組成物。   A composition for use according to any of the preceding claims, wherein the composition comprises 0.02 to 1% by weight of vitamin E. 前記組成物が、１重量％未満のビタミンＥを含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の使用のための組成物。   5. A composition for use according to any one of the preceding claims, wherein the composition comprises less than 1% by weight of vitamin E. 前記組成物が、０．５重量％以下のビタミンＥを含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の使用のための組成物。   The composition for use according to any one of claims 1 to 5, wherein the composition comprises no more than 0.5% by weight of vitamin E. 前記組成物が、０．１重量％未満のビタミンＥを含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の使用のための組成物。   The composition for use according to any of the preceding claims, wherein the composition comprises less than 0.1% by weight of vitamin E. 前記組成物が、０．０２〜０．０９重量％のビタミンＥを含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の使用のための組成物。   The composition for use according to any of the preceding claims, wherein the composition comprises 0.02-0.09% by weight of vitamin E. 前記組成物が、約３重量％のシロリムス、約１重量％のＳＡＩＢ、約４３．７重量％の安息香酸ベンジル、約４．８重量％のエタノール、約４６．５重量％のポリエチレングリコール、および約１重量％のビタミンＥを含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の使用のための組成物。   The composition comprises about 3% by weight sirolimus, about 1% by weight SAIB, about 43.7% by weight benzyl benzoate, about 4.8% by weight ethanol, about 46.5% by weight polyethylene glycol, and A composition for use according to any of the preceding claims, comprising about 1% by weight of vitamin E. 前記ポリエチレングリコールが、ＰＥＧ４００である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の使用のための組成物。   The composition for use according to any one of claims 1 to 9, wherein the polyethylene glycol is PEG400. 前記組成物が、シロリムス、ＳＡＩＢ、安息香酸ベンジル、エタノール、ポリエチレングリコール、およびビタミンＥから本質的になる、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の使用のための組成物。   1 1. The composition for use according to any one of claims 1 to 10, wherein the composition consists essentially of sirolimus, SAIB, benzyl benzoate, ethanol, polyethylene glycol, and vitamin E. 前記組成物が、シロリムス、ＳＡＩＢ、安息香酸ベンジル、エタノール、ポリエチレングリコール、およびビタミンＥからなる、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の使用のための組成物。   The composition for use according to any one of claims 1 to 11, wherein the composition consists of sirolimus, SAIB, benzyl benzoate, ethanol, polyethylene glycol, and vitamin E. 前記方法が、１０μＬ〜３０μＬの体積の前記組成物を前記対象の前記硝子体に注入し、その後、少なくとも１ヶ月間、前記対象の前記硝子体にさらなるシロリムスを投与しないことを含む、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の使用のための組成物。   3. The method of claim 1, wherein the method comprises injecting a volume of 10 [mu] L to 30 [mu] L of the composition into the vitreous of the subject, and thereafter not administering further sirolimus to the vitreous of the subject for at least one month. A composition for use according to any one of the preceding claims. 前記方法が、１９μＬ以下の体積の前記組成物を前記対象の前記硝子体に注入し、その後、少なくとも１ヶ月間、前記対象の前記硝子体にさらなるシロリムスを投与しないことを含む、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の使用のための組成物。   The method of claim 1, wherein the method comprises injecting a volume of 19 μL or less of the composition into the vitreous of the subject, and thereafter not administering further sirolimus to the vitreous of the subject for at least one month. A composition for use according to any one of the preceding claims. 前記方法が、５１μＬ以上の体積の前記組成物を前記対象の前記硝子体に注入し、その後、少なくとも１ヶ月間、前記対象の前記硝子体にさらなるシロリムスを投与しないことを含む、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の使用のための組成物。   The method of claim 1, wherein the method comprises injecting a volume of 51 μL or more of the composition into the vitreous of the subject, and thereafter not administering further sirolimus to the vitreous of the subject for at least one month. A composition for use according to any one of the preceding claims. 前記眼の状態が、ブドウ膜炎、糖尿病黄斑浮腫、または滲出型加齢黄斑変性症である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の使用のための組成物。   16. The composition for use according to any one of claims 1 to 15, wherein the eye condition is uveitis, diabetic macular edema, or wet age-related macular degeneration. 前記眼の状態が、ブドウ膜炎である、請求項１６に記載の使用のための組成物。   17. The composition for use according to claim 16, wherein the eye condition is uveitis. 前記眼の状態が、糖尿病黄斑浮腫である、請求項１６に記載の使用のための組成物。   17. The composition for use according to claim 16, wherein the eye condition is diabetic macular edema. 前記眼の状態が、滲出型加齢黄斑変性症である、請求項１６に記載の使用のための組成物。   17. The composition for use according to claim 16, wherein the eye condition is wet age-related macular degeneration. 前記方法が、前記体積の前記組成物を前記対象の前記硝子体に注入し、その後、少なくとも２ヶ月間、前記対象の前記硝子体にさらなるシロリムスを投与しないことを含む、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の使用のための組成物。   20. The method of claim 1, wherein the method comprises injecting the volume of the composition into the vitreous of the subject, and thereafter not administering further sirolimus to the vitreous of the subject for at least two months. A composition for use according to any one of the preceding claims. 前記方法が、前記体積の前記組成物を前記対象の前記硝子体に注入し、その後、少なくとも３ヶ月間、前記対象の前記硝子体にさらなるシロリムスを投与しないことを含む、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の使用のための組成物。   21. The method of claim 1, wherein the method comprises injecting the volume of the composition into the vitreous of the subject and thereafter not administering further sirolimus to the vitreous of the subject for at least three months. A composition for use according to any one of the preceding claims. 前記体積の前記組成物を前記対象の前記硝子体中に前記注入することが、前記対象の前記硝子体へのシロリムスの任意の以前の投与の少なくとも１ヶ月後に行われる、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の使用のための組成物。   22. The method of claim 1, wherein the injecting the volume of the composition into the vitreous of the subject is performed at least one month after any previous administration of sirolimus to the vitreous of the subject. A composition for use according to any one of the preceding claims. 前記体積の前記組成物を前記対象の前記硝子体中に前記注入することが、前記対象の前記硝子体へのシロリムスの任意の以前の投与の少なくとも２ヶ月後に行われる、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の使用のための組成物。   23. The method of claim 1, wherein the injecting the volume of the composition into the vitreous of the subject is performed at least two months after any previous administration of sirolimus to the vitreous of the subject. A composition for use according to any one of the preceding claims. 前記体積の前記組成物を前記対象の前記硝子体中に前記注入することが、前記対象の前記硝子体へのシロリムスの任意の以前の投与の少なくとも３ヶ月後に行われる、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の使用のための組成物。   24. The method of claim 1, wherein the injecting the volume of the composition into the vitreous of the subject is performed at least three months after any previous administration of sirolimus to the vitreous of the subject. A composition for use according to any one of the preceding claims. 前記方法が、前記体積の前記組成を１回の用量で注入することを含む、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の使用のための組成物。   25. The composition for use according to any one of claims 1 to 24, wherein the method comprises injecting the volume of the composition in a single dose. 前記組成物が、単位用量形態であり、前記単位用量形態が前記方法において注入された前記組成物の前記体積に等しい前記組成物の単位用量を含有する、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の使用のための組成物。   26. The composition of any one of claims 1 to 25, wherein the composition is a unit dosage form, the unit dosage form containing a unit dose of the composition equal to the volume of the composition injected in the method. A composition for use according to claim 1. 前記単位用量が、前記単位用量をシリンジに移送するのに好適なプレフィルドシリンジまたは容器に含まれる、請求項２６に記載の使用のための組成物。   27. The composition for use according to claim 26, wherein the unit dose is contained in a pre-filled syringe or container suitable for transferring the unit dose to a syringe. 前記方法が、前記体積の前記組成物を、
（ａ）前記シリンジがガラスを含む、
（ｂ）前記シリンジがポリマーを含み、前記ポリマーが環状オレフィンポリマー、環状オレフィンコポリマー、およびポリプロピレンから選択される少なくとも１つの部材を任意選択で含む、
（ｃ）前記シリンジが金属プランジャーを含み、前記金属プランジャーが任意選択によりステンレス鋼プランジャーである、
（ｄ）前記シリンジがルアーロックシリンジである、という特徴のうちの１つ以上を有するシリンジから注入することを含む、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の使用のための組成物。 Wherein the method comprises:
(A) the syringe comprises glass;
(B) the syringe comprises a polymer, wherein the polymer optionally comprises at least one member selected from a cyclic olefin polymer, a cyclic olefin copolymer, and polypropylene;
(C) the syringe comprises a metal plunger, wherein the metal plunger is optionally a stainless steel plunger;
28. The composition for use according to any one of claims 1-27, comprising injecting from a syringe having one or more of the following: (d) the syringe is a Luer lock syringe. （ｉ）シロリムス、イソ酪酸酢酸スクロース、安息香酸ベンジル、ポリエチレングリコール、エタノール、およびビタミンＥを、Ａ〜Ｉのうちのいずれか１つに記載されている重量で含む、
Figure 2020506887
 または
（ｉｉ）シロリムス、イソ酪酸酢酸スクロース、安息香酸ベンジル、ポリエチレングリコール、エタノール、およびビタミンＥを、Ｊ〜Ｔのうちのいずれか１つに記載されている重量で含む、
Figure 2020506887
 組成物。 (I) comprising sirolimus, sucrose acetate isobutyrate, benzyl benzoate, polyethylene glycol, ethanol, and vitamin E in the weight as described in any one of AI.
Figure 2020506887
 Or (ii) comprising sirolimus, sucrose acetate isobutyrate, benzyl benzoate, polyethylene glycol, ethanol, and vitamin E in the weight as described in any one of JT.
Figure 2020506887
 Composition. 前記組成物が、２．９〜３．１重量％のシロリムスを含む、請求項２９に記載の組成物。   30. The composition of claim 29, wherein the composition comprises 2.9-3.1% by weight sirolimus. 前記組成物が、０．０２〜１重量％のビタミンＥを含む、請求項２９または３０に記載の組成物。   31. The composition according to claim 29 or 30, wherein the composition comprises 0.02-1% by weight vitamin E. （ｉ）シロリムス、イソ酪酸酢酸スクロース、安息香酸ベンジル、ポリエチレングリコール、エタノールおよびビタミンＥを、Ａ’〜Ｉ’のうちのいずれか１つに記載されている約重量で含む、
Figure 2020506887
 または
（ｉｉ）シロリムス、イソ酪酸酢酸スクロース、安息香酸ベンジル、ポリエチレングリコール、エタノールおよびビタミンＥを、Ｊ’〜Ｔ’のうちのいずれか１つに記載されている約重量で含む、
Figure 2020506887
 請求項２９または３０に記載の組成物。 (I) comprising sirolimus, sucrose acetate isobutyrate, benzyl benzoate, polyethylene glycol, ethanol and vitamin E at about the weight described in any one of A ′ to I ′.
Figure 2020506887
 Or (ii) comprising sirolimus, sucrose acetate isobutyrate, benzyl benzoate, polyethylene glycol, ethanol and vitamin E in about the weight described in any one of J ′ to T ′,
Figure 2020506887
 A composition according to claim 29 or claim 30. 前記ポリエチレングリコールがＰＥＧ４００である、請求項２９〜３２のいずれか一項に記載の組成物。   33. The composition according to any one of claims 29 to 32, wherein the polyethylene glycol is PEG400. 前記組成物（ｉ）が、シロリムス、ＳＡＩＢ、安息香酸ベンジル、エタノール、ポリエチレングリコール、およびビタミンＥから本質的になり、前記組成物（ｉｉ）が、シロリムス、ＳＡＩＢ、安息香酸ベンジル、エタノール、およびビタミンＥから本質的になる、請求項２９〜３３のいずれか一項に記載の組成物。   The composition (i) consists essentially of sirolimus, SAIB, benzyl benzoate, ethanol, polyethylene glycol and vitamin E, and the composition (ii) comprises sirolimus, SAIB, benzyl benzoate, ethanol and vitamin 34. The composition according to any one of claims 29 to 33, consisting essentially of E. 前記組成物（ｉ）が、シロリムス、ＳＡＩＢ、安息香酸ベンジル、エタノール、ポリエチレングリコール、およびビタミンＥからなり、前記組成物（ｉｉ）が、シロリムス、ＳＡＩＢ、安息香酸ベンジル、エタノール、およびビタミンＥからなる、請求項２９〜３４のいずれか一項に記載の組成物。   The composition (i) comprises sirolimus, SAIB, benzyl benzoate, ethanol, polyethylene glycol, and vitamin E, and the composition (ii) comprises sirolimus, SAIB, benzyl benzoate, ethanol, and vitamin E. The composition according to any one of claims 29 to 34. 請求項２９〜３５のいずれか一項に記載の、５μＬ〜１００μＬの体積の組成物の単位用量を含有する、単位用量形態。   A unit dose form comprising a unit dose of the composition of any one of claims 29 to 35 in a volume of 5 [mu] L to 100 [mu] L. 前記組成物の前記体積が、１０μＬ〜３０μＬである、請求項３６に記載の単位用量形態。   37. The unit dosage form of claim 36, wherein the volume of the composition is between 10 [mu] L and 30 [mu] L. ヒト対象における眼の状態の治療方法において使用するための、請求項２９〜３５のいずれか一項に記載の組成物、または請求項３６もしくは３７に記載の単位投与形態。   38. A composition according to any one of claims 29 to 35, or a unit dosage form according to claims 36 or 37, for use in a method of treating an ocular condition in a human subject. 前記方法が、前記組成物または単位形態を前記対象の前記硝子体に注入し、その後、少なくとも１ヶ月間、前記対象の前記硝子体にさらなるシロリムスを投与しないことを含む、請求項３８に記載の使用のための組成物または単位投与形態。   39. The method of claim 38, wherein the method comprises injecting the composition or unit form into the vitreous of the subject, and thereafter not administering further sirolimus to the vitreous of the subject for at least one month. Composition or unit dosage form for use. 前記眼の状態が、ブドウ膜炎、糖尿病黄斑浮腫、または滲出型加齢黄斑変性症である、請求項３８または３９に記載の使用のための組成物または単位投与形態。   40. The composition or unit dosage form for use according to claim 38 or 39, wherein the ocular condition is uveitis, diabetic macular edema, or wet age-related macular degeneration. ０．２〜３．１重量％のシロリムス、０．９〜１．１重量％のイソ酪酸酢酸スクロース（ＳＡＩＢ）、４３．４〜４５．０重量％の安息香酸ベンジル、５．１〜４．９重量％のエタノール、４６．２〜４８．０重量％のポリエチレングリコール、および少なくとも０．０１重量％であるが１重量％未満のビタミンＥを含む、組成物。   0.2-3.1 wt% sirolimus, 0.9-1.1 wt% sucrose acetate isobutyrate (SAIB), 43.4-45.0 wt% benzyl benzoate, 5.1-4. A composition comprising 9% by weight of ethanol, 46.2-48.0% by weight of polyethylene glycol, and at least 0.01% but less than 1% by weight of vitamin E. ２．９〜３．１重量％のシロリムスを含む、請求項４１に記載の組成物。   42. The composition of claim 41 comprising 2.9-3.1% by weight sirolimus. ０．０２〜０．９重量％のビタミンＥを含む、請求項４１または４２に記載の組成物。   43. The composition according to claim 41 or 42, comprising 0.02-0.9% by weight of vitamin E. ０．５重量％以下のビタミンＥを含む、請求項４１〜４３のいずれか一項に記載の組成物。   44. The composition according to any one of claims 41 to 43, comprising 0.5% by weight or less of vitamin E. ０．１重量％未満のビタミンＥを含む、請求項４１〜４４のいずれか一項に記載の組成物。   45. The composition according to any one of claims 41 to 44, comprising less than 0.1% by weight of vitamin E. ０．０２〜０．０９重量％のビタミンＥを含む、請求項４１〜４５のいずれか一項に記載の組成物。   46. The composition according to any one of claims 41 to 45, comprising 0.02 to 0.09% by weight of vitamin E. 前記ポリエチレングリコールがＰＥＧ４００である、請求項４１〜４６のいずれか一項に記載の組成物。   47. The composition according to any one of claims 41 to 46, wherein the polyethylene glycol is PEG400. 前記組成物が、シロリムス、ＳＡＩＢ、安息香酸ベンジル、エタノール、ポリエチレングリコール、およびビタミンＥから本質的になる、請求項４１〜４７のいずれか一項に記載の組成物。   48. The composition of any one of claims 41-47, wherein the composition consists essentially of sirolimus, SAIB, benzyl benzoate, ethanol, polyethylene glycol, and vitamin E. 前記組成物が、シロリムス、ＳＡＩＢ、安息香酸ベンジル、エタノール、ポリエチレングリコール、およびビタミンＥからなる、請求項４１〜４８のいずれか一項に記載の組成物。   49. The composition of any one of claims 41 to 48, wherein the composition consists of sirolimus, SAIB, benzyl benzoate, ethanol, polyethylene glycol, and vitamin E. ５μＬ〜１００μＬの体積の請求項４１〜４９のいずれか一項に記載の組成物の単位用量を含有する、単位用量形態。   50. A unit dose form containing a unit dose of a composition according to any one of claims 41 to 49 in a volume of 5 [mu] L to 100 [mu] L. 前記組成物の前記体積が１０μＬ〜３０μＬである、請求項５０に記載の単位用量形態。   51. The unit dosage form of claim 50, wherein the volume of the composition is between 10 [mu] L and 30 [mu] L. ヒト対象における眼の状態の治療方法において使用するための、請求項４１〜４９のいずれか一項に記載の組成物、または請求項５０もしくは５１に記載の単位投与形態。   52. A composition according to any one of claims 41 to 49, or a unit dosage form according to claim 50 or 51, for use in a method of treating an ophthalmic condition in a human subject. 前記方法が、前記組成物または単位形態を前記対象の前記硝子体に注入し、その後、少なくとも１ヶ月間、前記対象の前記硝子体にさらなるシロリムスを投与しないことを含む、請求項５２に記載の使用のための組成物または単位投与形態。   53. The method of claim 52, wherein the method comprises injecting the composition or unit form into the vitreous of the subject, and thereafter not administering further sirolimus to the vitreous of the subject for at least one month. Composition or unit dosage form for use. 前記眼の状態が、ブドウ膜炎、糖尿病黄斑浮腫、または滲出型加齢黄斑変性症である、請求項５２または５３に記載の使用のための組成物または単位投与形態。   54. The composition or unit dosage form for use according to claim 52 or 53, wherein the ocular condition is uveitis, diabetic macular edema, or wet age-related macular degeneration.
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