JP2020502999A - 抗うつ治療に対する対象の反応を予測するための方法およびシステム - Google Patents

抗うつ治療に対する対象の反応を予測するための方法およびシステム Download PDF

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Abstract

抗うつ治療を要する対象のために抗うつ治療反応を予測するため方法、抗うつ治療に対する抵抗性を予測するための方法、および抗うつ治療に対する反応の予測器を生成するための方法を提供する。【選択図】図１

Description

本発明は、抗うつ治療を要する対象における当該治療に対する反応および抵抗性を予測するためのシステムおよび方法に関する。
気分障害は、最もよく見られる精神疾患の形態に含まれる。米国の人口の２％〜５％が重症の精神疾患を患い、より軽症の精神疾患の罹患者は、人口の２０％に及ぶ（Ｎｅｓｔｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００２，Ｎｅｕｒｏｎ３４，１３−２５（非特許文献１））。社会全体が負担する経済的コスト、個人や家族が負担する個人的コストは莫大である。
抗うつ剤は、うつ病治療のための主要な方法である。抗うつ用の薬剤は、ある種のモノアミン神経伝達物質、主として、セロトニン、ノルエピネフリン、およびドーパミンの機能に影響を及ぼすことが知られている。三環系抗うつ剤（ＴＣＡ）およびモノアミンオキシダーゼ阻害薬（ＭＡＯＩ）等のより古いタイプの薬は、これら全ての神経伝達物質の活性に同時に影響を与える。しかしながら、これらの薬剤は、その副作用のため、あるいは、ＭＡＯＩの場合には、食事制限や投薬制限のため、耐容が困難な場合がある。より新しいタイプの薬である、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（ＮＲＩ）、セロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）、ノルエピネフリン・ドーパミン再取り込み阻害薬（ＮＤＲＩ）、およびセロトニン・ノルエピネフリン・ドーパミン再取り込み阻害薬（ＳＮＤＲＩ）、ミルタザピン、ネファゾドン、トラゾドン、およびボルチオキセチン等にも副作用はあるものの、より少ない副作用となっている。抗うつ薬の処方は不正確である場合も多く、また、その有効性の評価も経験的に行われている。うつ病、ならびに、広く見られるその他の精神障害は、同じ診断を受けた個人間でも、投与された薬に対する患者の反応には大きなばらつきがあることが特徴である。実際、最初に指示された治療後に完全に寛解する患者は、およそ３５％に過ぎない。さらに、治療に反応を示すものの、重度の有害な副作用を伴う患者もいる（Ｎｅｓｔｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００２，Ｎｅｕｒｏｎ３４，１３−２５（非特許文献１））。
適切なうつ病治療を選択するための方法は、現状では、基本的に試行錯誤による。最適な薬剤を見出すまでに、数種類の医薬による治療を患者が受けなければならないこともしばしばある。これは明らかに問題であり、抗うつ表現型、治療の有効性、および有害事象が記録されるか否かを評価するためには４〜６週間の長期的な治療が必要であるという事実を考慮すれば尚更である。したがって、患者が医療的助言に反して薬の服用を中止する傾向にあることは、驚くに値しない。
うつ病のリスクの４０％〜５０％が遺伝的なものであり、よって、うつ病は遺伝性の高い障害となっている。しかしながら、大うつ病性障害を引き起こす単一の遺伝子の探索により、うつ病が、複数の遺伝子変異体が関わる複合疾患であり、各変異体の前記障害への関与はわずかであることが理解されるに至った（Ｎｅｓｔｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００２，Ｎｅｕｒｏｎ３４，１３−２５（非特許文献１））。前記異なる抗うつ剤の治療効果におけるばらつきも、患者の遺伝的背景の相違によって説明がつく場合がほとんどである。しかしながら、このばらつきを説明する遺伝子変異体の検索では、未だ限られた成果しか得られていない。
米国特許第６，３９９，３１０号明細書（特許文献１）は、大うつ病のヒト患者の治療反応を、ヒト患者のアポリポ蛋白Ｅの遺伝子型を決定し、アポリポ蛋白Ｅ４に関して特定の遺伝子型を有することが判明した患者に対し、大うつ病の治療に有効な量のミルタザピンを投与することによって改善する方法を開示している。
米国特許出願公開第２００６／０１６０１１９号明細書（特許文献２）は、ＳＳＲＩ療法が患者のうつ病の症状を軽減する可能性があるかどうかを決定するための患者のスクリーニング法を開示している。前記方法は、症状改善の可能性を予測する５−ＨＴ１Ａ遺伝子の−１０１９位の多型、ならびに、患者に投与されたＳＳＲＩ療法に関連する望ましくない副作用の可能性を予測する５−ＨＴ２Ａ遺伝子の１０２位の多型を提供している。
米国特許出願公開第２００５／００６９９３６号明細書（特許文献３）は、うつ病治療の診断および評価のための方法を開示している。具体的には、患者の被検サンプルを分析し、１以上のうつ病治療用特異的マーカーおよび１以上のうつ病治療用非特異的マーカーを備えたマーカーパネルを構成するメンバーの存在および量を調べる。かかる診断および評価のためのマーカーパネルを構築する様々なマーカーが開示されている。また、適切な治療を決定するためのアルゴリズムが開示されている。種々の態様において、当該発明は、うつ病治療の早期発見および鑑別のための方法を提供している。
しかしながら、臨床情報および遺伝情報を考慮に入れて、うつ病等の精神障害を患う患者における抗うつ治療の有効性および有害作用を予測可能な方法に対する医学的なニーズには、依然として対応できていない。このことは、有害な副作用を最小限に抑えた最適な治療計画の実現に要する時間を短縮する上で重要である。
米国特許第６，３９９，３１０号明細書 米国特許出願公開第２００６／０１６０１１９号明細書 米国特許出願公開第２００５／００６９９３６号明細書
Ｎｅｓｔｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００２，Ｎｅｕｒｏｎ３４，１３−２５
本発明は、うつ病等の精神障害を患う患者における抗うつ治療の有効性および有害作用を予測するための方法、装置、およびシステムに関する。本発明はまた、精神障害を患う対象の抗うつ剤に対する治療抵抗性を予測するための方法、装置、およびシステムに関する。
有利なことに、本明細書に開示の方法、装置、およびシステムによれば、抗うつ剤による治療に対する患者の反応を予測すること、ならびに、抗うつ剤で患者を治療する前に、当該患者が治療抵抗性であることを予測することが可能となる。すなわち、本方法は、臨床データと遺伝的データとの組み合わせに基づき、患者の治療反応および／または患者が治療抵抗性であることを予測可能にするものであり、前記臨床データは、例えば、質問票に対する患者の回答を通じて得てもよい。特定の実施形態において、本発明の方法を、治療抵抗性の予測、ならびに、シタロプラム（ＣＥＬＥＸＡ（商標）、ＣＩＰＲＡＭＩＬ（登録商標））およびベンラファキシン（ＥＦＦＥＸＯＲ（商標））に対する有効性および副作用の予測の用途で本明細書に例示している。
本発明は、一態様において、シタロプラム治療を要する対象のために当該治療に対する反応を予測する方法を提供する。前記方法は、前記対象の臨床的特徴を少なくとも１つ得ることと、遺伝物質を含むサンプルを前記対象から得ることと、前記遺伝物質中の少なくとも２つの多型部位のヌクレオチド同一性を検出することと、分類アルゴリズムを適用して前記少なくとも１つの臨床的特徴と前記少なくとも２つの多型部位のヌクレオチド同一性を処理することを含み、前記分類アルゴリズムは、シタロプラムに対する治療反応を示す段階的スコアを提供するよう構成されている。
いくつかの実施形態によれば、前記少なくとも１つの臨床的特徴は、上部胃腸における問題の重症度レベル、異なる身体部位における疼痛もしくは痛み、不安発作を起こす恐れの報告、向精神薬の服用歴、他の抗うつ剤に対する低い治療反応性、悩みの報告、雇用状況、居住地、民間の健康保険、およびこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。
ある実施形態では、前記少なくとも１つの臨床的特徴は、上部胃腸における問題の重症度レベル、異なる身体部位における疼痛もしくは痛みの報告、不安発作を起こす恐れの報告、向精神薬の服用歴があること、他の抗うつ剤に対する治療反応性が低いこと、悩みの報告、およびこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。
ある実施形態では、前記少なくとも１つの臨床的特徴は、上部胃腸における問題の重症度レベル、異なる身体部位における疼痛もしくは痛みの報告、不安発作を起こす恐れの報告、向精神薬の服用歴があること、他の抗うつ剤に対する治療反応性が低いこと、および悩みの報告を含む複数の臨床的特徴である。
ある実施形態では、前記方法は、前記対象に関する個人情報および／または人口統計学的情報を取得することをさらに含む。
ある実施形態では、前記取得された個人情報は、雇用状況、民間の健康保険に加入していること、年齢、婚姻状況、居住地、およびこれらの任意の組み合わせに関する。
ある実施形態では、前記取得された個人情報は、雇用状況および民間の健康保険に加入していることに関する。
いくつかの実施形態によれば、少なくとも２つの多型部位が、ｒｓ１７２９１３８８、ｒｓ５５８０２５、ｒｓ７２０１０８２、およびこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの実施形態によれば、前記方法は、少なくとも３つの多型部位のヌクレオチド同一性を検出することをさらに含み、前記少なくとも３つの多型部位は、ｒｓ１７２９１３８８、ｒｓ５５８０２５、およびｒｓ７２０１０８２を含む。
ある実施形態では、前記少なくとも２つの多型部位が、ｒｓ１７２９１３８８、ｒｓ５５８０２５、およびｒｓ７２０１０８２を含む複数の多型部位である。
いくつかの実施形態によれば、前記方法は、少なくとも３つの臨床的特徴を得ることを含む。
いくつかの実施形態によれば、前記方法は、前記シタロプラム治療の性的副作用を判定することをさらに含む。いくつかの実施形態によれば、前記シタロプラム治療の性的副作用の判定は、患者の年齢および性別を取得することと、前記分類アルゴリズムをこれらに適用することを含む。
いくつかの実施形態によれば、前記分類アルゴリズムは、非線形分類アルゴリズムを含む。いくつかの実施形態によれば、前記非線形分類アルゴリズムは、分類木および回帰木のアンサンブルを含む。いくつかの実施形態によれば、前記分類木および回帰木のアンサンブルは、ランダムフォレスト分類器またはブースティングフレームワークを含む。
いくつかの実施形態によれば、前記段階的スコアは、精度が０．５を超え、精度のｐ値が０．０５未満であり、ＡＵＣが０．５を超える。いくつかの実施形態によれば、前記段階的スコアは、精度が０．６を超え、精度のｐ値が０．０１未満であり、ＡＵＣが０．６を超える。
いくつかの実施形態によれば、前記段階的スコアは、０．６２２９５以上の精度を有し、ｐ値が２．９５Ｅ−０６であり、ＡＵＣが０．６５８９以上である。
いくつかの実施形態によれば、前記段階的スコアは、０．７７５以上の精度を有し、ｐ値が０．００１であり、ＡＵＣが０．８５１１以上である。
本発明は、一態様において、抗うつ治療に抵抗性がある対象を同定するための方法をさらに提供する。前記方法は、前記患者の臨床的特徴を少なくとも１つ得ることと、遺伝物質を含むサンプルを前記対象から得ることと、前記遺伝物質中の少なくとも２つの多型部位のヌクレオチド同一性を検出することと、分類アルゴリズムを適用して前記少なくとも１つの臨床的特徴と前記少なくとも２つの多型部位のヌクレオチド同一性を処理することを含み、前記分類アルゴリズムは、前記対象の治療抵抗性を示す段階的スコアを提供するよう構成されている。
いくつかの実施形態によれば、前記少なくとも１つの臨床的特徴は、筋骨格系／外皮系における問題の重症度レベル、神経系における問題の重症度レベル、雇用状況、抵抗性、年齢、不安発作を起こす恐れ、不安感の報告、およびこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの実施形態によれば、前記少なくとも１つの臨床的特徴は、筋骨格系／外皮系における問題の重症度レベル、神経系における問題の重症度レベル、不安発作を起こす恐れから物事を回避すること、バス、電車、または飛行機での移動中に不安発作を起こす恐れ、トラウマとなる出来事を経験したことから神経過敏で驚き易いこと、およびこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの実施形態によれば、前記少なくとも１つの臨床的特徴は、筋骨格系／外皮系における問題の重症度レベル、神経系における問題の重症度レベル、不安発作を起こす恐れから物事を回避すること、バス、電車、または飛行機での移動中に不安発作を起こす恐れ、雇用状況、抵抗性、年齢、およびトラウマとなる出来事を経験したことから神経過敏で驚き易いことを含む複数の臨床的特徴である。
いくつかの実施形態によれば、前記方法は、前記対象に関する個人情報および／または人口統計学的情報を取得することをさらに含。
いくつかの実施形態によれば、前記取得された個人情報は、雇用状況、居住地、年齢、民間の健康保険に加入していること、婚姻状況、およびこれらの任意の組み合わせに関する。
いくつかの実施形態によれば、前記取得された個人情報は、雇用状況、居住地、および年齢に関する。
いくつかの実施形態によれば、前記少なくとも２つの多型部位は、ｒｓ１０５７０７９、ｒｓ１０８９２６２９、ｒｓ１２６２５５３１、ｒｓ１３０３８６０、ｒｓ１３４９６２０、ｒｓ１３６１０３８、ｒｓ１４７５７７４、ｒｓ１４８８４６７、ｒｓ１６９１２７４１、ｒｓ１６９５９２１６、ｒｓ１７０４９５２８、ｒｓ１８５４６９６、ｒｓ１８７３９０６、ｒｓ１８９１９３２、ｒｓ３１２２１５５、ｒｓ４８４５８８２、ｒｓ５３０２９６、ｒｓ６２５１０９、ｒｓ６９１３６３９、ｒｓ７２０３３１５、ｒｓ７３２１２３、ｒｓ９４８０２５、およびこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの実施形態によれば、前記少なくとも２つの多型部位は、ｒｓ１０５７０７９、ｒｓ１０８９２６２９、ｒｓ１２６２５５３１、ｒｓ１３０３８６０、ｒｓ１３４９６２０、ｒｓ１３６１０３８、ｒｓ１４７５７７４、ｒｓ１４８８４６７、ｒｓ１６９１２７４１、ｒｓ１６９５９２１６、ｒｓ１７０４９５２８、ｒｓ１８５４６９６、ｒｓ１８７３９０６、ｒｓ１８９１９３２、ｒｓ３１２２１５５、ｒｓ４８４５８８２、ｒｓ５３０２９６、ｒｓ６２５１０９、ｒｓ６９１３６３９、ｒｓ７２０３３１５、ｒｓ７３２１２３、およびｒｓ９４８０２５を含む複数の多型部位である。
いくつかの実施形態によれば、前記方法は、少なくとも４つの多型部位のヌクレオチド同一性を検出することを含む。いくつかの実施形態によれば、前記方法は、少なくとも１０個の多型部位のヌクレオチド同一性を検出することを含む。
いくつかの実施形態によれば、抗うつ治療に対する抵抗性は、シタロプラム、パロキセチン、セルトラリン、ジメリジン、エスシタロプラム、インダルピン、ダポキセチン、フルボキサミン、フルオキセチン、タロプラム、タルスプラム、レボキセチン、ビロキサジン、アトモキセチン、ブプロピオン、デスオキシピプラドロール、エディボキセチン、アメダリン、デスベンラファキシン、ミルナシプラン（ｍｉｌｎａｃｉｐｒａｍ）、ダレダリン、ベンラファキシン、デュロキセチン、タンダミン、ロルタラミン、レボミルナシプラン、ジフェメトレックス、デクスメチルフェニデート、マプロチリン、ミルタザピン、ネファゾドン、トラゾドン、ボルチオキセチン、およびこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される少なくとも２種類の抗うつ薬に対する抵抗性を含む。
いくつかの実施形態によれば、前記方法は、少なくとも３つの臨床的特徴を得ることを含む。
いくつかの実施形態によれば、前記分類アルゴリズムは、非線形分類アルゴリズムを含む。いくつかの実施形態によれば、前記非線形分類アルゴリズムは、分類木および回帰木のアンサンブルを含む。いくつかの実施形態によれば、前記分類木および回帰木のアンサンブルは、ランダムフォレスト分類器またはブースティングフレームワークを含む。
いくつかの実施形態によれば、前記段階的スコアは、精度が０．５を超え、精度のｐ値が０．０５未満であり、ＡＵＣが０．５を超える。
いくつかの実施形態によれば、前記段階的スコアは、０．５９９８以上の精度を有し、ｐ値が７．２４Ｅ−０６であり、ＡＵＣが０．６３８１以上である。
本発明はさらに、ベンラファキシンを要する対象におけるベンラファキシンの治療有効性を予測するための方法およびキットを提供する。
本発明の方法は、部分的には、ベンラファキシンによる治療に対する対象の反応との関連性が非常に高い２つのＳＮＰ、すなわち、ＣＣＤＣ６３遺伝子におけるｒｓ２２８３３５１および遺伝子座ＬＯＣ１０２７２４０８１におけるｒｓ１０４９７３４０の予期せぬ発見に基づいている。本発明は、ｒｓ２２８３３５１およびｒｓ１０４９７３４０の、別個または併用時における、信頼性を持ってベンラファキシン治療反応を予測する能力を示す。よって、本発明は、対象にベンラファキシンを処方するか否かを医師が決定するのを助ける強力な予測プラットフォームを初めて提供するものである。
上述の驚くべき発見は、高度な機械学習技術と専門知識とを、本明細書に記載の方法において併用した結果である。
いくつかの実施形態によれば、ベンラファキシンによる治療に対する対象の反応を予測するための方法であり、遺伝物質を含むサンプルを前記対象から得ることと、前記遺伝物質中のｒｓ２２８３３５１またはｒｓ１０４９７３４０のヌクレオチド同一性を検出することを含む方法が提供される。
いくつかの実施形態によれば、抗うつ治療を要する対象のベンラファキシン治療に対する反応性を予測する方法であり、遺伝物質を含むサンプルを前記対象から得ることと、前記遺伝物質中の多型部位ｒｓ２２８３３５１のヌクレオチドの同一性を同定することを含む方法が提供される。
いくつかの実施形態によれば、前記方法は、前記遺伝物質中の多型部位ｒｓ１０４９７３４０のヌクレオチド同一性を同定することをさらに含む。
いくつかの実施形態によれば、前記方法は、分類アルゴリズムを適用して前記同定されたｒｓ２２８３３５１およびｒｓ１０４９７３４０のヌクレオチド同一性を処理することをさらに含み、前記分類アルゴリズムは、ベンラファキシンに対する治療反応を示す段階的スコアを提供するよう構成されている。
いくつかの実施形態によれば、前記方法は、前記多型部位ｒｓ２２８３３５１のヌクレオチド同一性がアデニン／アデニンである場合に、ベンラファキシンを前記対象に処方および／または投与することをさらに含む。いくつかの実施形態によれば、前記方法は、前記多型部位ｒｓ２２８３３５１のヌクレオチド同一性がグアニン／グアニンである場合に、ベンラファキシンを前記対象に処方および／または投与することをさらに含む。いくつかの実施形態によれば、前記方法は、前記多型部位ｒｓ２２８３３５１のヌクレオチド同一性がグアニン／グアニンであり、かつ、前記多型部位ｒｓ１０４９７３４０のヌクレオチド同一性がグアニン／グアニンである場合に、ベンラファキシンを前記対象に処方および／または投与することをさらに含む。いくつかの実施形態によれば、前記方法は、前記多型部位ｒｓ２２８３３５１のヌクレオチド同一性がアデニン／アデニンであり、かつ、前記多型部位ｒｓ１０４９７３４０のヌクレオチド同一性がグアニン／グアニンである場合に、ベンラファキシンを前記対象に処方および／または投与することをさらに含む。いくつかの実施形態によれば、前記方法は、前記多型部位ｒｓ２２８３３５１のヌクレオチド同一性がアデニン／アデニンであり、かつ、前記多型部位ｒｓ１０４９７３４０のヌクレオチド同一性がアデニン／グアニンである場合に、ベンラファキシンを前記対象に処方および／または投与することをさらに含む。
いくつかの実施形態によれば、前記方法は、前記多型部位ｒｓ２２８３３５１のヌクレオチド同一性がグアニン／アデニンである場合に、ベンラファキシンを前記対象に処方および／または投与することを控えることをさらに含む。いくつかの実施形態によれば、前記方法は、前記多型部位ｒｓ２２８３３５１のヌクレオチド同一性がグアニン／グアニンであり、かつ、前記多型部位ｒｓ１０４９７３４０のヌクレオチド同一性がアデニン／グアニンである場合に、ベンラファキシンを前記対象に処方および／または投与すること控えることをさらに含む。いくつかの実施形態によれば、前記方法は、前記多型部位ｒｓ２２８３３５１のヌクレオチド同一性がアデニン／グアニンであり、かつ、前記多型部位ｒｓ１０４９７３４０のヌクレオチド同一性がグアニン／グアニンである場合に、ベンラファキシンを前記対象に処方および／または投与すること控えることをさらに含む。いくつかの実施形態によれば、前記方法は、前記多型部位ｒｓ２２８３３５１のヌクレオチド同一性がアデニン／グアニンであり、かつ、前記多型部位ｒｓ１０４９７３４０のヌクレオチド同一性がアデニン／グアニンである場合に、ベンラファキシンを前記対象に処方および／または投与すること控えることをさらに含む。
いくつかの実施形態によれば、前記方法は、前記多型部位を含む遺伝子座を増幅することをさらに含む。
いくつかの実施形態によれば、前記サンプルは、血液、唾液、尿、汗、頬側から採取した物質（ｂｕｃｃａｌ ｍａｔｅｒｉａｌ）、皮膚、および毛髪からなる群から選択される生体試料から得られる。それぞれの可能性が、別々の実施形態に相当する。
いくつかの実施形態によれば、抗うつ治療を要する前記対象は、うつ病と診断されている。
いくつかの実施形態によれば、ベンラファキシン治療に対する反応性の予測は、ベンラファキシン治療の開始前に行われる。
いくつかの実施形態によれば、ベンラファキシン治療に対する対象の反応性の予測は、ベンラファキシン治療に対する対象の反応性を７５％以上の精度で予測することを含む。
いくつかの実施形態によれば、抗うつ治療を要する対象のベンラファキシン治療に対する反応性を予測するためのキットであり、前記対象から得た遺伝物質のサンプル中の多型部位ｒｓ２２８３３５１を含む遺伝子座を増幅するためのオリゴヌクレオチドを含むキットが提供される。
いくつかの実施形態によれば、前記キットは、前記対象から得た遺伝物質のサンプル中の多型部位ｒｓ１０４９７３４０を含む遺伝子座を増幅するためのオリゴヌクレオチドをさらに含む。
いくつかの実施形態によれば、前記キットは、前記同定されたｒｓ２２８３３５１および／またはｒｓ１０４９７３４０のヌクレオチド同一性を、分類アルゴリズムを適用して処理することを可能にするよう構成されたコンピュータ可読ソフトウェアをさらに含み、前記分類アルゴリズムは、ベンラファキシンに対する治療反応を示す段階的スコアを提供するよう構成されている。
いくつかの実施形態によれば、前記キットは、多型部位ｒｓ２２８３３５１におけるグアニン／アデニンおよび／または多型部位ｒｓ１０４９７３４０におけるグアニン／アデニンの存在を判定するための手段をさらに含む。
いくつかの実施形態によれば、前記キットは、前記対象から得た生体試料から前記遺伝物質を抽出するための手段をさらに含む。
いくつかの実施形態によれば、前記生体試料は、血液、唾液、尿、汗、頬側から採取した物質、皮膚、および毛髪からなる群から選択される。
いくつかの実施形態によれば、前記キットは、前記対象から前記生体試料を採取するための手段をさらに含む。
いくつかの実施形態によれば、前記対象はうつ病と診断されている。
本発明は、別の態様において、抗うつ治療の予測器を生成するための方法をさらに提供する。前記方法は、抗うつ治療に対する対象の反応に関連するゲノム特徴および臨床的特徴を、専門知識、生物学的モデル、および特徴選択アルゴリズムに基づいて選択することと、前記選択された特徴を、特徴メタランキングおよび／または１以上の機械学習アルゴリズムに基づいてランク付けすることと、前記特徴選択および前記特徴ランク付けに基づき、アンサンブル予測器を生成することを含む。
本発明は、別の態様において、抗うつ治療の予測器を生成するための方法をさらに提供する。前記方法は、抗うつ治療に対する対象の反応に関連するゲノム特徴および臨床的特徴を、専門知識、生物学的モデル、および特徴選択アルゴリズムに基づいて選択することと、前記選択された特徴を、特徴メタランキングおよび／または１以上の機械学習アルゴリズムに基づいてランク付けすることと、前記特徴選択および前記特徴ランク付けに基づき、アンサンブル予測器を生成することと、前記アンサンブル予測器を、前記対象の治療反応の指数関数モデリングに基づいて評価することを含み、前記指数関数モデリングは、前記対象の抑うつスコアの変化と治療期間との総合解析に基づいている。
いくつかの実施形態によれば、選択されたゲノム特徴および臨床的特徴の初回のランク付けは、メタ解析に基づいており、さらに、予測反応と対比させた治療の結果に基づいて修正される。
いくつかの実施形態によれば、前記方法は、前記対象の治療反応の指数関数モデリングに基づき、前記アンサンブル予測器を評価することをさらに含む。いくつかの実施形態によれば、前記指数関数モデリングは、前記対象の抑うつスコアの変化と治療期間の総合解析に基づいている。
いくつかの実施形態によれば、前記アンサンブル予測器の評価は、（前述に加えて、もしくは前述の代わりに）対象の治療反応に基づいてもよく、対象の抑うつスコアが治療前と比べて５０％以上改善すれば、当該対象が前記治療に対して反応性を有することを示している。
本発明のさらなる実施形態ならびに利用可能性の全範囲が、以下に示す詳細な説明により明らかとなる。しかしながら、詳細な説明および具体例は、本発明の好ましい実施形態を示してはいるが、この詳細な説明から、本発明の趣旨および範囲内における種々の変更および改変が当業者には明白であると考えられることから、あくまでも例示であると理解すべきである。
図１は、いくつかの実施形態に係る予測方法のフローチャートである。 図２Ａは、治療前および治療後に測定された抑うつスコアに基づく抗うつ治療に対する患者の反応のモデリングを示す図である。 図２Ｂは、抗うつ治療に対する患者の反応の指数関数モデリングを示す図である。 図３は、ベンラファキシン治療反応の予測におけるアンサンブル予測器の有効性（感度および特異性）を示す図である。 図４は、アンサンブル予測器のベンラファキシン治療の有効性の予測器としての性能を示す図である。
本開示の種々の態様について、以下に説明する。説明を目的として、本開示の十分な理解を提供するために、具体的な構成および詳細を記載する。しかしながら、本明細書中に示す具体的な詳細がなくとも実施形態を実施し得ることもまた、当業者には明白である。さらに、本発明の範囲が不明確になる事を避けるため、周知の特徴については、省略または簡略化する場合がある。
本明細書中で使用する「抗うつ治療」という用語は、うつ病を患う患者の治療に使用される薬剤を指す。抗うつ剤は、ある種のモノアミン神経伝達物質、主として、セロトニン、ノルエピネフリン、およびドーパミンの機能に影響を及ぼすことが知られている。三環系抗うつ剤（ＴＣＡ）およびモノアミンオキシダーゼ阻害薬（ＭＡＯＩ）等のより古いタイプの薬は、これら全ての神経伝達物質の活性に同時に影響を与える。より新しいタイプの薬としては、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、ノルエピネフリン選択的再取り込み阻害薬（ＮＲＩ）、ノルエピネフリン・ドーパミン再取り込み阻害薬（ＮＤＲＩ）、セロトニン・ノルエピネフリン・ドーパミン再取り込み阻害薬（ＳＮＤＲＩ）、ミルタザピン、ネファゾドン、トラゾドン、およびボルチオキセチンが挙げられる。
本明細書中で使用する「精神障害」という用語は、うつ病、注意欠陥障害、統合失調症、双極性障害、不安障害、アルコール依存症、食欲不振や過食症等の摂食障害、恐怖症、解離性障害、不眠症、および境界性パーソナリティ障害を含むが、これらに限定されないあらゆる精神障害を指す。
本明細書中で使用する「うつ病」、「うつ病性障害」、および「気分障害」という用語は、同義に用いられ、ＤＳＭ−ＩＶのうつ病の定義を指す。うつ病は、非定型うつ病（ＡＤ）、メランコリー型うつ病、精神病性大うつ病（ＰＭＤ）、緊張病性うつ病、産後うつ病（ＰＰＤ）、季節性感情障害（ＳＡＤ）、気分変調、特定不能のうつ病性障害（ＤＤ−ＮＯＳ）、反復性短期うつ病（ＲＢＤ）、大うつ病性障害、および小うつ病性障害等の異なるサブタイプを含み、これらは全て本発明の範囲に含まれるものと解釈すべきである。
非定型うつ病（ＡＤ）は、気分反応性（逆説的快感消失）および積極性、著しい体重増加または食欲亢進（「心を癒すための摂食（ｃｏｍｆｏｒｔ ｅａｔｉｎｇ）」）、過剰な睡眠または傾眠（過眠症）、鉛様麻痺として知られる四肢重感、ならびに対人関係における拒絶の知覚に対する過敏症の結果生じる著しい社会性障害によって特徴付けられる。
メランコリー型うつ病は、ほとんどもしくは全ての活動における喜びの喪失（快感消失）、楽しい刺激に対して反応できないこと、悲しみや喪失よりも抑うつ気分が顕著であること、朝の時間帯に症状が悪化すること、朝早く目覚めること、精神運動遅滞、過剰な体重低下、または過度の罪悪感によって特徴付けられる。
精神病性大うつ病（ＰＭＤ）は、単に精神病性うつ病とも言うが、患者が妄想または割合は低いが幻覚等の精神病症状を経験する、特にメランコリー性質の大うつ病エピソードを指す用語である。
緊張性うつ病とは、運動行動の障害およびその他の症状を伴う、まれで深刻な形態の大うつ病である。この疾患では、個人は、話すことができずほぼ昏迷状態にあり、動くことができないか、あるいは目的のない運動または奇異とも思われる運動を示す。
産後うつ病（ＰＰＤ）は、出産後に女性が経験する、強力で持続的、そして時には無能力状態を引き起こすうつ病を指す。
季節性感情障害（ＳＡＤ）とは、「冬季うつ病」または「冬季ブルー」としても知られ、秋または冬に現れ、春に消失するうつ病エピソードを指す。
気分変調症は、個人が２年以上の期間にわたりほぼ毎日気分の落ち込みを報告する慢性的な各種気分障害である。その症状は、大うつ病の症状ほど深刻ではない。
特定不能のうつ病性障害（ＤＤ−ＮＯＳ）は、障害を起こしているが、正式に定められた診断のいずれにも当てはまらない障害を指す。
反復性短期うつ病（ＲＢＤ）は、主に持続期間の違いによって、大うつ病性障害と区別される。ＲＢＤを患う人々には、月１回程度うつ病エピソードが現れ、個々のエピソードの持続期間は２週間未満であり、典型的には２〜３日未満である。
本明細書中で使用される「遺伝子」という用語は、当該技術分野で理解されている通りの意味を有する。一般に、遺伝子は、コード配列（オープンリーディングフレーム）に加えて、遺伝子調節配列（例えば、プロモーター、エンハンサー等）および／またはイントロン配列を含むと解釈されている。さらに、「遺伝子」の定義は、タンパク質をコードせず、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、ｔＲＮＡ等の機能性ＲＮＡ分子をコードする核酸への言及を含むことも、認識されるであろう。本明細書中で使用する「遺伝物質」という用語は、二本鎖もしくは一本鎖の形態のＲＮＡまたはＤＮＡ、およびこれらの機能的均等物を含む。
本明細書中で同義に使用される「オリゴヌクレオチド」および「ポリヌクレオチド」という用語は、一本鎖または二本鎖のいずれかの形態にある、２以上のヌクレオチドからなるＲＮＡ、ＤＮＡ、またはＲＮＡ／ＤＮＡハイブリッド配列を含む。本明細書中で分子を説明する形容詞として使用する「ヌクレオチド」という用語は、一本鎖または二本鎖の形態の任意の長さのＲＮＡ、ＤＮＡ、またはＲＮＡ／ＤＮＡハイブリッド配列を含む。「ヌクレオチド」という用語は、本明細書において個々のヌクレオチドまたは種々のヌクレオチドを指す名詞としても使用され、単一の分子またはより大きな核酸分子における個々の単位を意味するものであり、これらには、プリンまたはピリミジン、リボースまたはデオキシリボース糖残基、およびリン酸基、あるいは、オリゴヌクレオチドまたはポリヌクレオチドに含まれるヌクレオチドの場合には、ホスホジエステル結合が含まれる。また、「ヌクレオチド」という用語は、本明細書において、例えば、類似の連結基、プリン、ピリミジン、および糖を含む、少なくとも１つの修飾を含む「修飾ヌクレオチド」を包含するものとしても使用される。しかしながら、本発明のポリヌクレオチドは、５０％を超える従来のデオキシリボースヌクレオチドを含むことが好ましく、９０％を超える従来のデオキシリボースヌクレオチドを含むことが最も好ましい。本発明のポリヌクレオチド配列は、合成、組換え、生体外生成、またはこれらの組み合わせを含む任意の公知の方法により、さらに当該技術分野で公知の任意の精製方法を利用して調製してもよい。
本明細書中で使用する「対立遺伝子」という用語は、特定の染色体座における遺伝子配列またはＤＮＡ配列の代替バージョン（すなわち、ヌクレオチド配列）を指す。
「プライマー」という用語は、適切な緩衝液中、適切な温度にて、適切な条件下（すなわち、４つの異なるヌクレオシド三リン酸と、ＤＮＡポリメラーゼ、ＲＮＡポリメラーゼ、または逆転写酵素等の重合剤の存在下）で鋳型指示ＤＮＡ合成の開始点として作用することができる一本鎖オリゴヌクレオチドを指す。プライマーの適切な長さは、当該プライマーの用途によって異なるが、典型的には、１５から３０ヌクレオチドの範囲である。プライマー分子が短い場合は、一般に、前記鋳型と十分に安定なハイブリッド複合体を形成するために必要な温度は低くなる。プライマーは、鋳型の配列を正確に反映していなくともよいが、鋳型とのハイブリダイゼーションに十分な程度の相補性を有していなければならない。プライマー部位という用語は、プライマーがハイブリダイズする標的ＤＮＡ内の領域を指す。プライマー対という用語は、増幅しようとするＤＮＡ配列の５’末端とハイブリダイズする５’上流プライマーと、前記増幅しようとする配列の３’末端の相補体とハイブリダイズする３’下流プライマーとを含む、プライマーセットを意味する。本発明を実施するために使用されるプライマーは、増幅しようとするゲノム遺伝子座の各鎖に実質的に相補的となるように設計される。これは、プライマーは、重合が起こり得る条件下でその各鎖とハイブリダイズするためには、十分に相補的でなければならないことを意味している。言い換えれば、プライマーは、これらプライマーとハイブリダイズする、変異に隣接する５’および３’配列に対して十分な相補性を有し、前記ゲノム遺伝子座の増幅を可能とすべきである。ただし、サンガー配列決定法等、ある種の技術においては、使用するプライマーは１つのみである。
本明細書中で使用する「配列改変体」、「多型」、および「変異」という用語は、同義に用いられており、２つの核酸分子間におけるあらゆる配列の相違を包含する。このような箇所は、各ゲノム内に多数存在する。例えば、ヒトゲノムにおいては、平均して５００塩基対ごとに配列変異が見られる。多型マーカーとしては、制限断片長多型、縦列反復配列多型（ｖａｒｉａｂｌｅ ｎｕｍｂｅｒ ｏｆ ｔａｎｄｅｍ ｒｅｐｅａｔ：ＶＮＴＲ）、超可変領域、ミニサテライト、ジヌクレオチド反復、トリヌクレオチド反復、テトラヌクレオチド反復、単純配列反復、およびＡｌｕ等の挿入因子が挙げられる。最も一般的な配列変異体は、ゲノム中の単一の塩基位置における塩基の変異体からなり、このような配列変異体（もしくは多型とも言う）は、一般に、一塩基多型（「ＳＮＰ」）と呼ばれる。これらのＳＮＰは、単一の突然変異事象で発生したと考えられており、したがって、各ＳＮＰ部位において、通常、２種類の対立遺伝子、すなわち、本来の対立遺伝子および変異した対立遺伝子の存在が考えられる。自然に発生する遺伝的浮動と、おそらくは選択圧にも起因して、最初の突然変異は、所与の集団におけるその対立遺伝子の特定の出現頻度によって特徴付けられる多型を生じさせた。一般論として、多型部位に関する配列の各バージョンは、当該多型部位の特定の対立遺伝子を表す。これらの配列変異体は、全て多型と称することができ、問題としている配列変異体に特徴的な特定の多型部位に生じる。一般に、各ヒト個体は各多型部位に２つの対立遺伝子を有しているが、多型は、集団内において特定の対立遺伝子をいくつでも含み得る。このような多型は全て、本発明の方法およびキットに利用可能であり、よって、本発明の範囲内である。配列変異体は、遺伝子のコード配列中、遺伝子の非コード配列中、遺伝子の調節配列中、遺伝子のプロモータ配列中、加えて、ジャンクＤＮＡ等、遺伝子および／または調節エレメントと無関係のＤＮＡ配列中、ならびにこれらの任意の組み合わせ中に見出すことができる。本明細書中で使用される「多型部位」という用語は、ヌクレオチド配列中の、個体間で異なるヌクレオチドの位置を指す。
本明細書中で使用する「関連付ける（ｃｏｒｒｅｌａｔｉｎｇ）」という用語は、患者における特定の遺伝子変異および／または特定の臨床所見の存在を、ある特定の治療に反応することがわかっている個体、あるいは所与の病状がないことがわかっている個体、すなわち「正常個体」における、これらの存在とを比較することを指す。
本明細書中で使用する「臨床的特徴」という用語は、抗うつ治療に対する対象の反応に影響を与える任意の非遺伝的パラメータを指す場合がある。いくつかの実施形態によれば、「臨床的特徴」という用語は、以下にさらに詳述するような、生理学的特徴（例えば、痛み）、心理学的特徴（不安）、ならびに、社会学的特徴（例えば、婚姻状況）および経済的特徴（例えば、給与）を含む場合がある。
本明細書中で使用する、ベンラファキシンに対して「反応を示す（ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ）」という表現は、対象がベンラファキシンによる治療の恩恵を受けることを必ずしも意味するものではなく、むしろ、対象が、統計的な意味で、ベンラファキシン治療の恩恵を受ける患者クラスに属する可能性が高いことを意味すると解釈すべきである。
本明細書中で使用する「分類アルゴリズム」という用語は、データが属する、離散カテゴリまたはクラス所属（ターゲットラベル）を予測するためのモデル（分類器）を実現する方法を指す。
本明細書中で使用する「非線形分類アルゴリズム」という用語は、クラス所属（ターゲットラベル）の予測のための非線形モデル（分類器）を指す。
本明細書中で使用する「分類ツリー」という用語は、離散クラス（ターゲットラベル）の予測に至るまでデータを繰り返し分割する決定ツリーを構築することにより、クラス所属（ターゲットラベル）を予測するための非線形モデル（分類器）を指す。
本明細書中で使用する「回帰木」という用語は、数値（目標値）を予測するための非線形法を指す。この方法は、データを繰り返し分割するための決定木の構築することと、実数の目標値を予測することを含む。
本明細書中で使用する「段階的スコア」という用語は、各対象が前記方法により受け取る総スコアを指し、この総スコアにより予測結果を定量化する。０．５を超える精度は、正しい予測が得られる確率が偶然よりも高いことを示す。０．０５未満の精度のｐ値は、偽陰性予測の可能性を、予測総数の５％以下に制限するために用いられる閾値を指す。曲線下面積（ＡＵＣ）は、使用したモデルのうち、いずれのモデルが最も適切にデータ（ターゲットラベル）を分類するかを決定するために使用される。ＡＵＣが０．５の場合はランダムな予測に等しいが、０．５を超えるＡＵＣは、偶然に得られる真陽性率よりも大きな真陽性率が得られ、かつ、偽陽性率が最小化された予測を示す。
本明細書中で使用する「ランダムフォレスト分類器」という用語は、複数の決定木を構築し、前記決定木の多数決に基づいてターゲットラベルを予測することにより、クラス所属（ターゲットラベル）を予測するための非線形方法を指す。
本明細書中で使用する「ブースティングフレームワーク」という用語は、複数の弱い予測モデルを組み合わせ、それらを順次加算して重み付けし、強い予測モデルを生成する方法を指す。この包括的でより強力なモデルは、回帰の場合は目標値を、分類の場合はターゲットラベルを予測するために使用される。
本明細書中で使用する「性的副作用」という用語は、性機能障害、性欲の減退、性的反応および／または性的能力の低下を引き起こす、投薬によって引き起こされ得る副作用を指す。
本明細書中で使用される、抗うつ治療に対する対象の反応に関連する「有効性」という用語は、対象の抑うつスコアが５０％以上改善することを指す。前記有効性は、上記に加えて、あるいは上記の代わりに、前記抑うつスコアと治療時間の両方を考慮したうつ病曲線によって決定してもよい。抗うつ治療の有効性は、うつ病のハミルトン評価尺度（ＨＡＭ−Ｄ）、簡易抑うつ症状尺度（ＱＩＤＳ）、ベックのうつ病調査表（ＢＤＩ）、情動状態に関する質問票（Ｅｍｏｔｉｏｎａｌ Ｓｔａｔｅ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ）、または臨床全般印象尺度等の、１以上の評価尺度によって定量的に決定される。ＨＡＭ−Ｄ尺度は、身体症状、不眠症、作業能力と関心、気分、罪悪感、精神運動遅滞、焦燥、不安、および病識を評価する項目を含む。本明細書中においては、ＨＡＭ−ＤまたはＢＤＩのスコアが５０％減少した場合を、効率的な治療反応と見なす。抗うつ治療の有害な副作用の程度は、ＵＫＵ（Ｕｄｖａｌｇ Ｋｌｉｎｉｓｋｅ Ｕｎｄｅｒｓｏｇｅｌｓｅｒ）副作用評価尺度、副作用の頻度と強度の評価（ＦＩＳＥＲ）、または副作用の負担に関する総合評価（Ｇｌｏｂａｌ Ｒａｔｉｎｇ ｏｆ Ｓｉｄｅ Ｅｆｆｅｃｔｓ Ｂｕｒｄｅｎ：ＧＲＳＥＢ）尺度によって、定量的に決定される。それぞれの可能性が、本発明の別々の実施形態に相当する。
本明細書中で使用する「治療抵抗性」または「抗うつ治療に対する抵抗性」という用語は、少なくとも２種類の異なる抗うつ薬に反応しない対象を指すものであり、前記抗うつ薬としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：シタロプラム、パロキセチン、セルトラリン、ジメリジン、エスシタロプラム、インダルピン、ダポキセチン、フルボキサミン、およびフルオキセチン等であるが、これらに限定されないＳＳＲＩ；タロプラム、タルスプラム、レボキセチン、ビロキサジン、およびアトモキセチン等であるが、これらに限定されないＮＲＩ；ブプロピオンおよびデスオキシピプラドロール等であるが、これらに限定されないＮＤＩＲ；エディボキセチン、アメダリン、デスベンラファキシン、ミルナシプラン（ｍｉｌｎａｃｉｐｒａｍ）、ダレダリン、ベンラファキシン、デュロキセチン、タンダミン、ロルタラミン、およびレボミルナシプラン等であるが、これらに限定されないＳＮＲＩ；ジフェメトレックスおよびデクスメチルフェニデート等であるが、これらに限定されないピペリジン；マプロチリン等であるが、これに限定されない四環系抗うつ剤；ならびにミルタザピン、ネファゾドン、トラゾドン、およびボルチオキセチン等であるが、これらに限定されない非定型抗うつ剤。
いくつかの実施形態によれば、抗精神病薬を要する対象における当該抗精神病薬の治療有効性を予測するための方法であり、遺伝物質を含むサンプルを前記対象から得ることと、前記遺伝物質中の少なくとも１つの多型部位のヌクレオチド同一性を検出することと、分類アルゴリズムを適用して前記少なくとも１つの多型部位のヌクレオチド同一性を処理することを含み、前記分類アルゴリズムは、前記抗精神病薬に対する治療反応を示す段階的スコアを提供するよう構成されている方法が提供される。
いくつかの実施形態によれば、抗精神病薬を要する対象における当該抗精神病薬の治療有効性を予測するための方法であり、前記対象の少なくとも１つの臨床的特徴と、遺伝物質を含むサンプルを前記対象から得ることと、前記遺伝物質中の少なくとも１つの多型部位のヌクレオチド同一性を検出することと、分類アルゴリズムを適用して前記少なくとも１つの臨床的特徴および前記少なくとも１つの多型部位のヌクレオチド同一性を処理することを含み、前記分類アルゴリズムは、前記抗精神病薬に対する治療反応を示す段階的スコアを提供するよう構成されている方法が提供される。
いくつかの実施形態によれば、抗精神病薬を要する対象における当該抗精神病薬の治療有効性を予測するための方法であり、前記対象の少なくとも１つの臨床的特徴および遺伝物質を含むサンプルを前記対象から得ることと、前記遺伝物質中の少なくとも２つの多型部位のヌクレオチド同一性を検出することと、分類アルゴリズムを適用して前記少なくとも１つの臨床的特徴および前記少なくとも２つの多型部位のヌクレオチド同一性を処理することを含み、前記分類アルゴリズムは、前記抗精神病薬に対する治療反応を示す段階的スコアを提供するよう構成されている方法が提供される。
いくつかの実施形態によれば、前記抗精神病薬を要する対象は、うつ病、注意欠陥障害、統合失調症、双極性障害、不安障害、アルコール依存症、食欲不振や過食症等の摂食障害、恐怖症、解離性障害、不眠症、境界性パーソナリティ障害、およびこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される精神障害を患っていてもよい。いくつかの実施形態によれば、前記対象はうつ病を患い、前記抗精神病薬は抗うつ剤である。いくつかの実施形態によれば、前記抗うつ剤は、シタロプラム、パロキセチン、セルトラリン、ジメリジン、エスシタロプラム、インダルピン、ダポキセチン、フルボキサミン、フルオキセチン、タロプラム、タルスプラム、レボキセチン、ビロキサジン、アトモキセチン、ブプロピオン、デスオキシピプラドロール、エディボキセチン、アメダリン、デスベンラファキシン、ミルナシプラン（ｍｉｌｎａｃｉｐｒａｍ）、ダレダリン、ベンラファキシン、デュロキセチン、タンダミン、ロルタラミン、レボミルナシプラン、ジフェメトレックス、デクスメチルフェニデート、マプロチリン、ミルタザピン、ネファゾドン、トラゾドン、ボルチオキセチン、およびこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態によれば、前記抗うつ剤は、シタロプラムである。
いくつかの実施形態によれば、前記少なくとも１つの臨床的特徴は、上部胃腸における問題の重症度レベル、異なる身体部位における疼痛もしくは痛み、不安発作を起こす恐れの報告、向精神薬の服用歴、他の抗うつ剤に対する低い治療反応性、悩みの報告、病気に対する不安、雇用状況、居住地、民間の健康保険、およびこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態によれば、前記方法は、上述の臨床的特徴を少なくとも３つ取得することを含む。いくつかの実施形態によれば、前記方法に組み込まれる臨床的特徴は、上述の臨床的特徴のほとんどまたは全てを含んでもよい。
いくつかの実施形態によれば、前記少なくとも１つおよび／または前記少なくとも２つの多型部位は、ｒｓ１７２９１３８８、ｒｓ５５８０２５、ｒｓ７２０１０８２、およびこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態によれば、前記少なくとも１つおよび／または前記少なくとも２つの多型部位は、ｒｓ１７２９１３８８、ｒｓ５５８０２５、およびｒｓ７２０１０８２を含む。
ｒｓ１７２９１３８８は、配列番号１中に示される（括弧内が多型部位である）。
TAGTCCCAGGAACAAAGAGAGTTTG[A/G]GAATCAATGCCTGGCTAATAATAGG
ｒｓ５５８０２５は、配列番号２中に示される（括弧内が多型部位である）。
TTGTGGAAAAAGATAGATCAGGTCC[C/T]ACTTGAAGACAAAGTTGCTCTCAAC
ｒｓ７２０１０８２は、配列番号３中に示される（括弧内が多型部位である）。
CAGAGGGAGAGGACAGTAACCAATA[C/T]CGCTCCTTCTACATGATCAGTGTTC
いくつかの実施形態によれば、前記分類アルゴリズムは、非線形分類アルゴリズムを含む。
いくつかの実施形態によれば、前記分類アルゴリズムは、機械学習プロセスから導き出してもよい。
いくつかの実施形態によれば、前記機械学習プロセスは、例えば、正規化、フィルタリング、ノイズ低減、ＳＮＲ最適化、ドメイン変換、統計解析、分光分析、ウェーブレット解析等による、取得信号の前処理を含む。
いくつかの実施形態によれば、前記機械学習プロセスは、特徴選択および次元削減のプロセスを含み、これらのプロセスにおいて、多数の多型部位および臨床的特徴を含む非常に多くの特徴が特徴選択および次元削減にかけられ、これにより、治療反応の効率的な予測の提供に関連する少量の特徴が得られる。いくつかの実施形態によれば、前記特徴選択および次元削減の手法は、多次元尺度構成法（ＭＤＳ）、主成分分析（ＰＣＡ）、最小絶対収縮および選択演算子（Ｌｅａｓｔ Ａｂｓｏｌｕｔｅ Ｓｈｒｉｎｋａｇｅ ａｎｄ Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ Ｏｐｅｒａｔｏｒ：ＬＡＳＳＯ）、スパースＰＣＡ（ＳＰＣＡ）、フィッシャー線形判別分析（ＦＬＤＡ）、最小冗長最大関連特徴選択（ｍｉｎｉｍｕｍ Ｒｅｄｕｎｄａｎｃｙ Ｍａｘｉｍｕｍ Ｒｅｌｅｖａｎｃｅ：ｍＲＭＲ）、スパースＦＬＤＡ（ＳＦＬＤＡ）、カーネルＰＣＡ（ＫＰＣＡ）、ＩＳＯＭＡＰ、局所線形埋め込み（ＬＬＥ）、ラプラシアン固有マップ法、拡散マップ、ヘッセ固有マップ（Ｈｅｓｓｉａｎ Ｅｉｇｅｎｍａｐｓ）、独立成分分析（ＩＣＡ）、因子分析（ＦＡ）、次元削減（ＨＤＲ）、確実独立スクリーニング（Ｓｕｒｅ Ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ：ＳＩＳ）、フィッシャーのスコアランク（Ｆｉｓｈｅｒ ｓｃｏｒｅ ｒａｎｋｓ）、ｔ検定ランク、マン・ホイットニーのＵ検定、およびこれらの任意の組み合わせからなる群から選択されるか、あるいは、当該技術分野で公知かつ受け入れられている手法であればよい。それぞれの可能性が、別々の実施形態に相当する。いくつかの実施形態によれば、前記機械学習プロセス中に適用される前記特徴選択手法は、最小絶対収縮および選択演算子（ＬＡＳＳＯ）である。
いくつかの実施形態によれば、前記機械学習を、専門知識と組み合わせてもよい。考えられる特徴の数、特に遺伝的特徴の数は、機械学習プロセスに含まれる対象の数を常に上回るため、このことは、信頼性のある特徴選択の前提条件であることがわかる。いくつかの実施形態によれば、およそ５００，０００個のＳＮＰが、機械学習プロセスに含まれていた。いくつかの実施形態によれば、２００〜３００個の臨床的特徴が、機械学習プロセスに含まれていた。有利なことに、数理的な特徴選択手法と専門知識との組み合わせに基づく特徴選択により、信頼性のある特徴選択が可能となる。いくつかの実施形態によれば、適用される前記専門知識は、前記遺伝的特徴について、関連経路に属すること、候補遺伝子の内部または近傍に位置すること、調節エレメントのエピジェネティックマーカーであること等を同定することを含む。
いくつかの実施形態によれば、前記少なくとも１つの臨床的特徴および／または前記少なくとも１つ（もしくは少なくとも２つ）の多型のヌクレオチド同一性の処理は、少なくとも２以上のクラス、例えば、効率的および非効率的というクラスへの分類を含む。いくつかの実施形態によれば、適切な分類器として、以下が挙げられるが、これらに限定されない：最短収縮重心法（Ｎｅａｒｅｓｔ Ｓｈｒｕｎｋｅｎ Ｃｅｎｔｒｏｉｄｓ：ＮＳＣ）、分類回帰木（ＣＡＲＴ）、ＩＤ３、Ｃ４．５、多変量加算回帰スプライン（Ｍｕｌｔｉｖａｒｉａｔｅ Ａｄｄｉｔｉｖｅ ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ ｓｐｌｉｎｅｓ：ＭＡＲＳ）、多重相加的回帰木（Ｍｕｌｔｉｐｌｅ ａｄｄｉｔｉｖｅ ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ ｔｒｅｅｓ：ＭＡＲＴ）、最短重心（Ｎｅａｒｅｓｔ Ｃｅｎｔｒｏｉｄ：ＮＣ）、収縮重心正則化線形判別分析（Ｓｈｒｕｎｋｅｎ Ｃｅｎｔｒｏｉｄ Ｒｅｇｕｌａｒｉｚｅｄ Ｌｉｎｅａｒ Ｄｉｓｃｒｉｍｉｎａｔｅ ａｎｄ Ａｎａｌｙｓｉｓ：ＳＣＲＬＤＡ）、ランダムフォレスト、ランダムジャングル、ブースティング、バギング分類器、アダブースト、リアルアダブースト、ＬＰブースト、トータルブースト、ブラウンブースト、マダブースト、ＸＧブースト、ロジットブースト、ジェントルブースト、ロバストブースト、サポートベクタマシン（ＳＶＭ）、カーネル化ＳＶＭ、線形分類器、二次判別分析（ＱＤＡ）分類器、プラグインパラメトリックまたはノンパラメトリッククラスの条件付き密度推定を用いる単純ベイズ分類器および一般化尤度比検定（ＧＬＲＴ）分類器、ｋ最近傍、放射基底関数（ＲＢＦ）分類器、多層パーセプトロン分類器、ベイジアンネットワーク（ＢＮ）分類器、１対１の多数決を用いた二項分類器を改変した多クラス分類器、一対他分類器（ｏｎｅ−ｖｓ−ｒｅｓｔ）、誤り訂正出力符号、階層型多クラス分類、分類器の集合体（Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｆ ｃｌａｓｓｉｆｉｅｒｓ）、当該技術分野で公知かつ受け入れられているその他の分類器、またはこれらの任意の組み合わせ。それぞれの可能性が、別々の実施形態に相当する。いくつかの実施形態によれば、前記非線形分類アルゴリズムは、分類木および回帰木のアンサンブルである。いくつかの実施形態によれば、前記非線形分類アルゴリズムは、ランダムフォレスト分類器またはブースティングフレームワークである。
いくつかの実施形態によれば、前記分類アルゴリズムの適用は、治療有効性のレベルに関する段階的スコアを提供することをさらに含む。
いくつかの実施形態によれば、前記方法は、精神科治療の有効性を、５０％以上の精度、５５％以上の精度、６０％以上の精度、６２％以上の精度、６５％以上の精度、または７０％以上の精度で予測する。それぞれの可能性が、別々の実施形態に相当する。いくつかの実施形態によれば、前記方法は、抗うつ治療の有効性を、５０％以上の精度、５５％以上の精度、６０％以上の精度、６２％以上の精度、６５％以上の精度、または７０％以上の精度で予測する。それぞれの可能性が、別々の実施形態に相当する。いくつかの実施形態によれば、前記方法は、シタロプラム治療の有効性を、５０％以上の精度、５５％以上の精度、６０％以上の精度、６２％以上の精度、６５％以上の精度、または７０％以上の精度で予測する。それぞれの可能性が、別々の実施形態に相当する。
いくつかの実施形態によれば、前記方法は、分類結果を表示するか、そうでなければ伝達することをさらに含む。いくつかの実施形態によれば、前記分類結果は、プリントアウト、視覚的表示合図、音響的合図等を含む複数の方式で表示されてもよい。それぞれの可能性が、別々の実施形態に相当する。
いくつかの実施形態によれば、前記方法は、前記対象を前記抗精神病薬で治療することにより生じる副作用のリスクを予測することをさらに含む。いくつかの実施形態によれば、前記副作用は、前記治療によって生じる性的副作用を含む。いくつかの実施形態によれば、前記副作用は、シタロプラムによる治療により生じる性的副作用を含む。いくつかの実施形態によれば、前記シタロプラム治療の性的副作用の予測は、患者の年齢および性別を取得することと、前記分類アルゴリズムをこれらに適用することを含む。いくつかの実施形態によれば、性的副作用として、性欲、オルガズム、勃起が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態によれば、抗うつ用の薬剤による治療を受けているか、受ける予定である対象の遺伝子座内におけるＳＮＰの存在を決定するために、本明細書中で分析される遺伝物質は、Ｍａｎｉａｔｉｓら（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．，ｐｐ．２８０−２８１，１９８２）に記載の手法等、様々な手法により、血液（純粋な赤血球を除く）、組織材料等、事実上、どの身体サンプルから抽出してもよい。簡便な組織サンプルとしては、全血、精液、唾液、涙、尿、糞便、汗、頬側から採取した物質、皮膚、および毛髪が挙げられる。ｃＤＮＡまたはｍＲＮＡのアッセイのためには、前記標的核酸が発現されている器官から前記組織サンプルを得なければならない。ある実施形態によれば、ゲノムＤＮＡサンプルは、全血サンプルまたはＥＢＶ形質転換リンパ芽球株から得られる。
典型的には、前記対象から得られたサンプルは、検出工程の前に処理され、例えば、細胞または組織中のＤＮＡが前記サンプル中の他の成分から分離され、本明細書中において後述するように、標的ＤＮＡが増幅される。対象から得られた全てのサンプルが、あらゆる任意のさらなる処理を加えたものも含めて、前記対象から取得されたものと見なされる。
抽出されたサンプルが不純である場合には、分析前に、前記サンプルを、当該サンプルの細胞膜を開き、核酸（１または複数）の鎖（１または複数）を露出および／または分離させるのに有効な量の試薬で処理すればよい。この溶解および核酸変性工程により、前記鎖が露出し、分離される。
いくつかの実施形態によれば、精神科治療に抵抗性がある対象を同定するための方法であり、遺伝物質を含むサンプルを前記対象から得ることと、前記遺伝物質中の少なくとも１つの多型部位のヌクレオチド同一性を検出することと、分類アルゴリズムを適用して前記少なくとも１つの多型部位のヌクレオチド同一性を処理することを含み、前記分類アルゴリズムは、前記対象の治療抵抗性を示す段階的スコアを提供するよう構成されている方法が提供される。
本明細書中で使用する「専門知識」という用語は、継続的な経験と学術文献を通して獲得された知識を指す。
本明細書中で使用する「生物学的モデル」という用語は、生体由来のデータに基づくモデルを指す。
本明細書中で使用する「特徴選択アルゴリズム」という用語は、分類または回帰予測を実行するため用いる、関連性のあるより少ない予測器（特徴）を特定するための方法を指す。いくつかの実施形態によれば、「特徴選択」および「特徴抽出」のいずれか一方または両方を、特徴の削減に使用してもよい。
本明細書中で使用する「特徴メタランキング」という用語は、特徴を、その重要性、ならびにモデルの予測に対する総合的作用に基づいてランク付けすることを指す。
本明細書中で使用する「機械学習アルゴリズム」という用語は、データから学習し、データについて予測を行うことができる方法（アルゴリズム）の構築を指す。
本明細書中で使用する「アンサンブル予測器」という用語は、予測モデルを改善するため、２以上の予測モデルを組み合わせることを指す。
本明細書中で使用する「指数関数モデリング」という用語は、データを指数関数的に適合させるモデルを指し、これは、データが一定の（または一定に近い）割合で変化する場合に適している。
本明細書中で使用する「メタ分析」という用語は、複数の研究またはモデルから得たデータを組み合わせるための方法を指す。
いくつかの実施形態によれば、精神科治療に抵抗性がある対象を同定するための方法であり、前記患者の少なくとも１つの臨床的特徴および／または遺伝物質を含むサンプルを前記対象から得ることと、前記遺伝物質中の少なくとも１つの多型部位のヌクレオチド同一性を検出することと、分類アルゴリズムを適用して前記少なくとも１つの臨床的特徴および／または前記少なくとも１つの多型部位のヌクレオチド同一性を処理することを含み、前記分類アルゴリズムは、前記対象の治療抵抗性を示す段階的スコアを提供するよう構成されている方法が提供される。
いくつかの実施形態によれば、精神科治療に抵抗性がある対象を同定するための方法であり、前記患者の臨床的特徴を少なくとも１つ得ることと、遺伝物質を含むサンプルを前記対象から得ることと、前記遺伝物質中の少なくとも２つの多型部位のヌクレオチド同一性を検出することと、分類アルゴリズムを適用して前記少なくとも１つの臨床的特徴および／または前記少なくとも２つの多型部位のヌクレオチド同一性を処理することを含み、前記分類アルゴリズムは、前記対象の治療抵抗性を示す段階的スコアを提供するよう構成されている方法が提供される。
いくつかの実施形態によれば、前記精神科治療を要する対象は、うつ病、注意欠陥障害、統合失調症、双極性障害、不安障害、アルコール依存症、食欲不振や過食症等の摂食障害、恐怖症、解離性障害、不眠症、境界性パーソナリティ障害、およびこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される精神障害を患っていてもよい。いくつかの実施形態によれば、前記対象はうつ病を患い、前記精神科治療は抗うつ剤による治療である。
いくつかの実施形態によれば、前記少なくとも１つの臨床的特徴は、筋骨格系および／または外皮系における問題の重症度レベル、神経系における問題の重症度レベル、雇用状況、居住地、年齢、不安発作を起こす恐れ、不安感の報告、およびこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態によれば、前記方法は、上述の臨床的特徴を少なくとも３つ取得することを含む。いくつかの実施形態によれば、前記方法に組み込まれる臨床的特徴は、上述の臨床的特徴のほとんどまたは全てを含んでもよい。
いくつかの実施形態によれば、前記少なくとも１つおよび／または前記少なくとも２つの多型部位は、ｒｓ１０５７０７９、ｒｓ１０８９２６２９、ｒｓ１２６２５５３１、ｒｓ１３０３８６０、ｒｓ１３４９６２０、ｒｓ１３６１０３８、ｒｓ１４７５７７４、ｒｓ１４８８４６７、ｒｓ１６９１２７４１、ｒｓ１６９５９２１６、ｒｓ１７０４９５２８、ｒｓ１８５４６９６、ｒｓ１８７３９０６、ｒｓ１８９１９３２、ｒｓ３１２２１５５、ｒｓ４８４５８８２、ｒｓ５３０２９６、ｒｓ６２５１０９、ｒｓ６９１３６３９、ｒｓ７２０３３１５、ｒｓ７３２１２３、ｒｓ９４８０２５、およびこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。
ｒｓ１０５７０７９は、配列番号４中に示される（括弧内が多型部位である）。
ACCTGCTGGATGCTGAATTAACTGC[A/G]ATGGCAGGAGAGAGTTACAGTCGGG
ｒｓ１０８９２６２９は、配列番号５中に示される（括弧内が多型部位である）。
CAAGTTACTTAACCTGTTGGCCTAT[C/T]AGTTTTCCCTCTTGTAAAATGGAGA
ｒｓ１２６２５５３１は、配列番号６中に示される（括弧内が多型部位である）。
CCTATCCTAGACCTACTGAATTAGA[A/G]TCCACATTTTAATAAGATTCTGGGT
ｒｓ１３０３８６０は、配列番号７中に示される（括弧内が多型部位である）。
AATGGACAAATTTGTCTGTGATCCA[C/T]ATATTCTCTCTTCCTCTAGCTTAGG
ｒｓ１３４９６２０は、配列番号８中に示される（括弧内が多型部位である）。
AATATCAAATGGGTTGGGTGAGATC[A/G]CTTATGCAATATAATCCCAGCACTT
ｒｓ１３６１０３８は、配列番号９中に示される（括弧内が多型部位である）。
ATGGGAAATGGAATACCATAAAATT[A/G]TCATATGTTGAGCCCAAAATGATAG
ｒｓ１４７５７７４は、配列番号１０中に示される（括弧内が多型部位である）。
AATACTTGTTTTCTAATGATTCAAG[A/G]TACACAAATTTTATTTAATGCACAA
ｒｓ１４８８４６７は、配列番号１１中に示される（括弧内が多型部位である）。
CATACAGTTGGCCCTCTATATCCCT[C/G]TATCTGTGAGTTCAGTGGATTCAAA
ｒｓ１６９１２７４１は、配列番号１２中に示される（括弧内が多型部位である）。
TTCTGTAGTTAATAAAGTTAACACT[A/G]TTTCATGATGGAGGCTGCCCCAGCT
ｒｓ１６９５９２１６は、配列番号１３中に示される（括弧内が多型部位である）。
TTCTGGGTTTGGGTTAGTAGTTTCA[C/T]GAAGATACACCACCCTTCCTCTTCC
ｒｓ１７０４９５２８は、配列番号１４中に示される（括弧内が多型部位である）。
ACATGCTCCTTCACCTTTGAGCTTC[A/G]GCCAGGGAGAAAAACACATATTAGA
ｒｓ１８５４６９６は、配列番号１５中に示される（括弧内が多型部位である）。
GAGTGTATTTGTAAAACATGTTGTT[C/T]GCCCCAGTAAATGTATTCATAAACC
ｒｓ１８７３９０６は、配列番号１６中に示される（括弧内が多型部位である）。
CACAACTAAGTGCTAGGGATAACAT[A/G]GTGAAAAAATTAAAAAACAGAGAAG
ｒｓ１８９１９３２は、配列番号１７中に示される（括弧内が多型部位である）。
ATCGCCTACGCCTGCAGTCAGTTAT[C/T]CTTCACTCAGACCACCAGCCCTCTG
ｒｓ３１２２１５５は、配列番号１８中に示される（括弧内が多型部位である）。
GAAGGGGTTAATGGTCCCCAAGCAA[A/C/G]TCTTTAACACAGCAGGGCACATATT
ｒｓ４８４５８８２は、配列番号１９中に示される（括弧内が多型部位である）。
ATGAATGCATATTGTAAAACCAAGC[A/G]GAGGACACAGAATGGCTCCTCCCAC
ｒｓ５３０２９６は、配列番号２０中に示される（括弧内が多型部位である）。
TGGAGAAACCCCGTCTCTACCAAAA[A/G]TATAAGATTAGCCAGGCCTGGTGGG
ｒｓ６２５１０９は、配列番号２１中に示される（括弧内が多型部位である）。
CAAGCATACTACAGCTTAATGTTTG[C/T]CCAGATGTGGGGGAAACTTTGTTTT
ｒｓ６９１３６３９は、配列番号２２中に示される（括弧内が多型部位である）。
AGATCAATTGAGTTAATGTATGTAA[C/T]GTACTTGGCACAGAGCTTGGCCCAT
ｒｓ７２０３３１５は、配列番号２３中に示される（括弧内が多型部位である）。
TAATGTCCTAAATCTGTAATGGAGT[A/G/T]AATCAACAAGACACTTGCAAACAAA
ｒｓ７３２１２３は、配列番号２４中に示される（括弧内が多型部位である）。
ACTCAGTTTCTTTACATAGCTATAG[A/G]ATGAGGGCGTAGTCCTAGAGTGCTC
ｒｓ９４８０２５は、配列番号２５中に示される（括弧内が多型部位である）。
TGTTGTGAAGATTAAATGAGATGGT[G/T]CTTAAATGTTACTTAGTAGTAGTAG
いくつかの実施形態によれば、前記方法は、上述の多型部位のうち、少なくとも４つのヌクレオチド同一性を検出することを含む。いくつかの実施形態によれば、前記方法は、上述の多型部位のほとんど（例えば、１０個）または全てのヌクレオチド同一性を検出することを含む。
いくつかの実施形態によれば、抗うつ治療に対して抵抗性を示す対象は、シタロプラム、パロキセチン、セルトラリン、ジメリジン、エスシタロプラム、インダルピン、ダポキセチン、フルボキサミン、フルオキセチン、タロプラム、タルスプラム、レボキセチン、ビロキサジン、アトモキセチン、ブプロピオン、デスオキシピプラドロール、エディボキセチン、アメダリン、デスベンラファキシン、ミルナシプラン（ｍｉｌｎａｃｉｐｒａｍ）、ダレダリン、ベンラファキシン、デュロキセチン、タンダミン、ロルタラミン、レボミルナシプラン、ジフェメトレックス、デクスメチルフェニデート、マプロチリン、ミルタザピン、ネファゾドン、トラゾドン、ボルチオキセチン、およびこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される少なくとも２種類の抗うつ薬に対する抵抗性を示す対象を含む。
いくつかの実施形態によれば、前記分類アルゴリズムは、非線形分類アルゴリズムを含む。
いくつかの実施形態によれば、前記分類アルゴリズムは、機械学習プロセスから導き出してもよい。
いくつかの実施形態によれば、前記機械学習プロセスは、例えば、正規化、フィルタリング、ノイズ低減、ＳＮＲ最適化、ドメイン変換、統計解析、分光分析、ウェーブレット解析等による、取得信号の前処理を含む。
いくつかの実施形態によれば、前記機械学習プロセスは、特徴選択および次元削減のプロセスを含み、これらのプロセスにおいて、多数の多型部位および／または臨床的特徴を含む非常に多くの特徴が特徴選択および次元削減にかけられ、これにより、治療反応の効率的な予測の提供に関連する少量の特徴が得られる。いくつかの実施形態によれば、前記特徴選択および次元削減の手法は、多次元尺度構成法（ＭＤＳ）、主成分分析（ＰＣＡ）、最小絶対収縮および選択演算子（ＬＡＳＳＯ）、最小冗長最大関連特徴選択（ｍＲＭＲ）、スパースＰＣＡ（ＳＰＣＡ）、フィッシャー線形判別分析（ＦＬＤＡ）、スパースＦＬＤＡ（ＳＦＬＤＡ）、カーネルＰＣＡ（ＫＰＣＡ）、ＩＳＯＭＡＰ、局所線形埋め込み（ＬＬＥ）、ラプラシアン固有マップ法、拡散マップ、ヘッセ固有マップ、独立成分分析（ＩＣＡ）、因子分析（ＦＡ）、次元削減（ＨＤＲ）、確実独立スクリーニング（ＳＩＳ）、フィッシャーのスコアランク、ｔ検定ランク、マン・ホイットニーのＵ検定、およびこれらの任意の組み合わせからなる群から選択されるか、あるいは、当該技術分野で公知かつ受け入れられている手法であればよい。それぞれの可能性が、別々の実施形態に相当する。いくつかの実施形態によれば、機械学習プロセス中に適用される前記特徴選択手法は、最小絶対収縮および選択演算子（ＬＡＳＳＯ）である。
いくつかの実施形態によれば、前記機械学習を、専門知識と組み合わせてもよい。考えられる特徴の数、特に遺伝的特徴の数は、機械学習プロセスに含まれる対象の数を常に上回るため、このことは、信頼性のある特徴選択の前提条件であることがわかる。いくつかの実施形態によれば、およそ５００，０００個のＳＮＰが、機械学習プロセスに含まれていた。いくつかの実施形態によれば、２００〜３００個の臨床的特徴が、機械学習プロセスに含まれていた。有利なことに、数理的な特徴選択手法と専門知識との組み合わせに基づく特徴選択により、信頼性のある特徴選択が可能となる。いくつかの実施形態によれば、適用される前記専門知識は、前記遺伝的特徴について、関連経路に属すること、候補遺伝子の内部または近傍に位置すること、調節エレメントのエピジェネティックマーカーを示すこと等を同定することを含む。
いくつかの実施形態によれば、前記少なくとも１つの臨床的特徴および／または前記少なくとも１つの多型部位のヌクレオチド同一性の処理は、少なくとも２以上のクラス、例えば、効率的および非効率的というクラスへの分類を含む。いくつかの実施形態によれば、適切な分類器として、以下が挙げられるが、これらに限定されない：最短収縮重心法（ＮＳＣ）、分類回帰木（ＣＡＲＴ）、ＩＤ３、Ｃ４．５、多変量加算回帰スプライン（ＭＡＲＳ）、多重相加的回帰木（ＭＡＲＴ）、最短重心（ＮＣ）、収縮重心正則化線形判別分析（ＳＣＲＬＤＡ）、ランダムフォレスト、ランダムジャングル、ブースティング、バギング分類器、アダブースト、リアルアダブースト、ＬＰブースト、トータルブースト、ブラウンブースト、マダブースト、ＸＧブースト、ロジットブースト、ジェントルブースト、ロバストブースト、サポートベクタマシン（ＳＶＭ）、カーネル化ＳＶＭ、線形分類器、二次判別分析（ＱＤＡ）分類器、プラグインパラメトリックまたはノンパラメトリッククラスの条件付き密度推定を用いる単純ベイズ分類器および一般化尤度比検定（ＧＬＲＴ）分類器、ｋ最近傍、放射基底関数（ＲＢＦ）分類器、多層パーセプトロン分類器、ベイジアンネットワーク（ＢＮ）分類器、１対１の多数決を用いた二項分類器を改変した多クラス分類器、一対他分類器、誤り訂正出力符号、階層型多クラス分類、分類器の集合体、当該技術分野で公知かつ受け入れられているその他の分類器、またはこれらの任意の組み合わせ。それぞれの可能性が、別々の実施形態に相当する。いくつかの実施形態によれば、前記非線形分類アルゴリズムは、分類木および回帰木のアンサンブルである。いくつかの実施形態によれば、前記非線形分類アルゴリズムは、ランダムフォレスト分類器またはブースティングフレームワークである。
いくつかの実施形態によれば、前記分類アルゴリズムの適用は、治療有効性のレベルに関する段階的スコアを提供することをさらに含む。
いくつかの実施形態によれば、前記方法は、精神科治療の有効性を、５０％以上の精度、５５％以上の精度、６０％以上の精度、６２％以上の精度、６５％以上の精度、または７０％以上の精度で予測する。それぞれの可能性が、別々の実施形態に相当する。いくつかの実施形態によれば、前記方法は、抗うつ治療の有効性を、５０％以上の精度、５５％以上の精度、６０％以上の精度、６２％以上の精度、６５％以上の精度、または７０％以上の精度で予測する。それぞれの可能性が、別々の実施形態に相当する。いくつかの実施形態によれば、前記方法は、シタロプラム治療の有効性を、５０％以上の精度、５５％以上の精度、６０％以上の精度、６２％以上の精度、６５％以上の精度、または７０％以上の精度で予測する。それぞれの可能性が、別々の実施形態に相当する。
いくつかの実施形態によれば、前記方法は、分類結果を表示するか、そうでなければ伝達することをさらに含む。いくつかの実施形態によれば、前記分類結果は、プリントアウト、視覚的表示合図、音響的合図等を含む複数の方式で表示されてもよい。それぞれの可能性が、別々の実施形態に相当する。
いくつかの実施形態によれば、方法１００は、専門知識、生物学的モデル、および特徴選択アルゴリズムを使用することによる、ゲノム特異的特徴の選択（ステップ１０２）および臨床特異的特徴の選択（ステップ１０４）で開始される。次に、前記特徴を特徴メタランキングによってランク付けし（ステップ１１２）、機械学習アルゴリズムを適用する（ステップ１１４）。調整したパラメータを使用し、（同一または異なる）機械学習技術／アルゴリズムを選択し（ステップ１０６）、さらなる特徴選択のためにパラメータを選択し（ステップ１０８）、ステップ１０６で選択した選択アルゴリズムを適用する（ステップ１１０）。その後、ステップ１１０の選択アルゴリズムおよびステップ１１４の機械学習アルゴリズムからアンサンブル予測器を生成し、これにより、レプリケーションセット（ステップ１１６）および新たなデータセット（ステップ１１８）について、結果の予測を可能にするアンサンブル予測器を得る。
本発明は、例えば、対象がうつ病を患っている場合に、ベンラファキシンによる治療に対する前記対象の反応を予測するための方法およびキットをさらに提供する。前記方法およびキットは、コイルドコイルドメイン含有タンパク質６３（本明細書中では「ＣＣＤＣ６３」ともいう）におけるＳＮＰであるｒｓ２２８３３５１の同定、ならびに、任意に、遺伝子座ＬＯＣ１０２７２４０８１におけるｒｓ１０４９７３４０の同定に基づく。
ベンラファキシン（商品名：ＥＦＦＥＸＯＲ、ＥＦＦＥＸＯＲ ＸＲ、ＬＡＮＶＥＸＩＮ、ＶＩＥＰＡＸ、およびＴＲＥＶＩＬＯＲ）は、セロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）クラスの抗うつ剤である。これは、ベンラファキシンが、神経伝達物質であるセロトニンおよびノルエピネフリンのシナプス間隙またはシナプス間ギャップにおける濃度を増加させることを意味する。
本発明の方法は、遺伝物質を含むサンプルを前記対象から得ることと、前記遺伝物質中のｒｓ２２８３３５１のヌクレオチド同一性を検出することを含む。上記に加えて、あるいは上記の代わりに、前記方法は、ＣＣＤＣ６３の遺伝子座またはその調節エレメント中に存在する遺伝子変異を検出することを含む。
上記に加えて、あるいは上記の代わりに、前記方法は、前記遺伝物質中のｒｓ１０４９７３４０のヌクレオチド同一性を同定することを含む。上記に加えて、あるいは上記の代わりに、前記方法は、前記遺伝子座ＬＯＣ１０２７２４０８１またはその調節エレメント中に存在する遺伝子変異を検出することを含む。
いくつかの実施形態によれば、前記多型部位ｒｓ２２８３３５１においてアデニン（Ａ）およびグアニン（Ｇ）（ヘテロ接合体）が同定された場合、ベンラファキシン治療に対して反応しないことを示す。いくつかの実施形態によれば、前記多型部位ｒｓ２２８３３５１においてアデニン（Ａ）ホモ接合体が同定された場合、前記対象がベンラファキシン治療に対して反応することを示す。いくつかの実施形態によれば、前記多型部位ｒｓ２２８３３５１においてグアニン（Ｇ）ホモ接合体が同定された場合、前記対象がベンラファキシン治療に対して反応することを示す。
いくつかの実施形態によれば、前記多型部位ｒｓ１０４９７３４０においてアデニン（Ａ）およびグアニン（Ｇ）（ヘテロ接合体）が同定された場合、ベンラファキシン治療に対して反応しないことを示す。いくつかの実施形態によれば、前記多型部位ｒｓ１０４９７３４０においてグアニン（Ｇ）ホモ接合体が同定された場合、前記対象がベンラファキシン治療に対して反応することを示す。
いくつかの実施形態によれば、前記多型部位ｒｓ２２８３３５１においてアデニン（Ａ）およびグアニン（Ｇ）（ヘテロ接合体）、かつ、前記多型部位ｒｓ１０４９７３４０においてアデニン（Ａ）およびグアニン（Ｇ）（ヘテロ接合体）であれば、ベンラファキシン治療に対して反応しないことを示す。
いくつかの実施形態によれば、前記多型部位ｒｓ２２８３３５１においてグアニン（Ｇ）（ホモ接合体）、かつ、前記多型部位ｒｓ１０４９７３４０においてグアニン（Ｇ）（ホモ接合体）であれば、ベンラファキシン治療に対して反応することを示す。
いくつかの実施形態によれば、前記多型部位ｒｓ２２８３３５１においてグアニン（Ｇ）（ホモ接合体）、かつ、前記多型部位ｒｓ１０４９７３４０においてアデニン（Ａ）およびグアニン（Ｇ）（ヘテロ接合体）であれば、ベンラファキシン治療に対して反応しないことを示す。
いくつかの実施形態によれば、前記多型部位ｒｓ２２８３３５１においてアデニン（Ａ）およびグアニン（Ｇ）（ヘテロ接合体）、かつ、前記多型部位ｒｓ１０４９７３４０においてグアニン（Ｇ）（ホモ接合体）であれば、ベンラファキシン治療に対して反応しないことを示す。
いくつかの実施形態によれば、前記多型部位ｒｓ２２８３３５１においてアデニン（Ａ）（ホモ接合体）、かつ、前記多型部位ｒｓ１０４９７３４０においてグアニン（Ｇ）（ホモ接合体）であれば、ベンラファキシン治療に対して反応することを示す。
いくつかの実施形態によれば、前記多型部位ｒｓ２２８３３５１においてアデニン（Ａ）（ホモ接合体）、かつ、前記多型部位ｒｓ１０４９７３４０においてアデニン（Ａ）およびグアニン（Ｇ）（ヘテロ接合体）であれば、ベンラファキシン治療に対して反応することを示す。
いくつかの実施形態によれば、前記方法は、分類アルゴリズムを適用して前記同定されたｒｓ２２８３３５１およびｒｓ１０４９７３４０のヌクレオチド同一性を処理することをさらに含み、前記分類アルゴリズムは、ベンラファキシンに対する治療反応を示す段階的スコアを提供するよう構成されている。
精神医学の分野の当業者であれば、抗うつ治療を要する対象にベンラファキシンを処方すべきかどうかを決定する上で、本発明が有用であると認めるであろう。
いくつかの実施形態によれば、ベンラファキシン治療反応を予測する上でのｒｓ２２８３３５１およびｒｓ１０４９７３４０遺伝子座のヌクレオチド同一性の重要性を、機械学習プロセスを通して得てもよい。いくつかの実施形態によれば、前記機械学習プロセスは、非常に多くの遺伝子座から関連する遺伝子座を選択するプロセス（特徴選択）を含む。いくつかの実施形態によれば、前記特徴選択の手法は、多次元尺度構成法（ＭＤＳ）、主成分分析（ＰＣＡ）、最小絶対収縮および選択演算子（ＬＡＳＳＯ）、スパースＰＣＡ（ＳＰＣＡ）、フィッシャー線形判別分析（ＦＬＤＡ）、最小冗長最大関連特徴選択（ｍＲＭＲ）、スパースＦＬＤＡ（ＳＦＬＤＡ）、カーネルＰＣＡ（ＫＰＣＡ）、ＩＳＯＭＡＰ、局所線形埋め込み（ＬＬＥ）、ラプラシアン固有マップ法、拡散マップ、ヘッセ固有マップ、独立成分分析（ＩＣＡ）、因子分析（ＦＡ）、次元削減（ＨＤＲ）、確実独立スクリーニング（ＳＩＳ）、フィッシャーのスコアランク、ｔ検定ランク、マン・ホイットニーのＵ検定、およびこれらの任意の組み合わせからなる群から選択されるか、あるいは、当該技術分野で公知かつ受け入れられている手法であればよい。それぞれの可能性が、別々の実施形態に相当する。いくつかの実施形態によれば、機械学習プロセス中に適用される前記特徴選択技術は、最小絶対収縮および選択演算子（ＬＡＳＳＯ）である。
いくつかの実施形態によれば、前記方法は、ベンラファキシン治療の有効性を、６５％以上の精度または７０％以上の精度で予測する。それぞれの可能性が、別々の実施形態に相当する。
本発明の方法およびキットは、ベンラファキシンによる治療を受けているか、受ける予定である患者におけるベンラファキシン治療に対する反応を、前記患者から採取した生体試料から、ＣＣＤＣ６３遺伝子におけるｒｓ２２８３３５１および／または遺伝子座ＬＯＣ１０２７２４０８１におけるｒｓ１０４９７３４０のヌクレオチド同一性を同定することによって予測するためのものである。
ｒｓ２２８３３５１は、配列番号２６中に示される（括弧内が多型部位である）。
CATGGGTCTTTAGAAGCATTAGGAA[A/G]AGGCAACACAGCGTGGGGTCCTCAG
ｒｓ１０４９７３４０は、配列番号２７中に示される（括弧内が多型部位である）。
CTGCAAGGGGCATCCGTGGCGAACC[A/G]AAAGATCTCTCAGTTGAAGACCAGG
検査対象の遺伝子における多型の存在を決定するために対象から得たＤＮＡは、通常は増幅される。ｒｓ２２８３３５１および／またはｒｓ１０４９７３４０遺伝子座を含むＤＮＡ鎖の増幅に使用されるプライマーは、重合を開始させるのに十分な長さと適切な配列を有するオリゴヌクレオチドである。前記オリゴヌクレオチドプライマーは、典型的には１２〜２０以上のヌクレオチドを含むが、これより少ないヌクレオチドを含んでもよい。増幅方法としては、ＰＣＲ、または、本明細書中に記載のような、当業者が一般的に使用している次世代シーケンシングのためのライブラリーの構築が好ましい。また、本発明のプライマーを用いてＰＣＲで増幅された遺伝子座が別の手段によって同様に増幅されるのであれば、別の増幅方法を採用することも可能である。
前記ＳＮＰのヌクレオチド同一性を評価するため、前記増幅されたＤＮＡをさらに配列決定してもよい。当該技術分野で周知である多数の方法を用いて、配列決定反応を行うことができる。当業者であれば、現在では、しばしば自動化手法を利用して配列決定が行われることを認識している。
ベンラファキシンへの反応性と関連するＳＮＰまたはハプロタイプの存在および同一性の決定は、当該技術分野において公知の標的ＤＮＡ上の多型検出のための種々のツールのいずれか１つによって行ってもよく、このようなツールとしては、対立遺伝子特異的プローブ、対立遺伝子特異的プライマー、直接配列決定、次世代シーケンシング、ＤＮＡアレイ変性勾配ゲル電気泳動、および一本鎖高次構造多型が挙げられるが、これらに限定されない。ＳＮＰジェノタイピングのための技術として好ましいものは、分析する個々のＳＮＰの広範な最適化を必要としない大規模な自動解析を可能とするものである。
本明細書中で使用する「多型を同定する」または「多型変異体を同定する」という語句は、一般に、多型部位において、２以上の多型変異体のうちのいずれが存在するのかを決定することを指す。一般的には、所与の多型に関し、いずれの個体も、多型部位において、１または２つ（各染色体上に１つ）の考えられる変異体を示す。
いくつかの実施形態によれば、「特徴選択」または「特徴抽出」のいずれか一方または両方を、特徴数の削減に使用してもよい。予測モデルは、機械学習アルゴリズムを必ずしも使用しなくてもよいと理解すべきである。１つまたは２つの予測ＳＮＰが必要かつ利用可能である場合には、スタンドアローンモデルを設計することができる。
いくつかの実施形態によれば、前記選択アルゴリズム（１または複数）は、以下の手法およびアルゴリズムのうちの１以上を含んでもよい：特徴類似度、シミュレーテッドアニーリング、アントコロニー、ヒルクライミング、遺伝的アルゴリズム、反復局所探索、ＰＳＯ、バイナリＰＳＯ等。
有利なことに、前記特徴削減により、前記機械学習アルゴリズムのトレーニング時間の短縮や前記モデルの単純化が容易になり、さらに、使用による修正能を提供できる。いくつかの実施形態によれば、前記機械学習技術／アルゴリズムは、以下のアルゴリズムのうちの１以上を含んでもよい：線形回帰、ＫＮＮ、Ｋ−平均法、ランダムフォレスト、ＳＶＭ、ロジスティック回帰、決定木、次元削減、勾配ブーストおよびアダブースト、単純ベイズ。
上述の具体的な実施形態の説明により、他の者が現在の知識を応用することによって、そのような具体的実施形態を、過度な実験を行うことなく、また、包括的概念から逸脱することなく、様々な用途に向けて容易に改変および／または適合化できる程度にまで、本発明の大まかな性質が十分に明らかとなる。したがって、そのような適合化および改変は、開示された実施形態の均等物の趣旨および範囲内に包含されるべきであり、またそのように意図されている。本明細書中で使用される表現または用語は、限定ではなく、説明目的であると理解すべきである。開示された様々な機能を実行するための手段、材料、および工程は、本発明から逸脱することなく、種々の代替形態を取ることができる。
（実施例１）
ここで、いくつかの実施形態に係る予測方法１００のフローチャートを示した図１を参照する。いくつかの実施形態によれば、膨大な数の特徴を取り扱うために、ゲノム特徴および臨床的特徴の両方について、多段階の特徴選択を行う。いくつかの実施形態によれば、前記特徴選択により、計算問題の次元数を減少させ、これにより、演算技術を考慮に入れ、主変数のセットを得ることによって、確率変数の数を減少させる。
いくつかの実施形態によれば、「特徴選択」および「特徴抽出」のいずれか一方または両方を、特徴数の削減に使用してもよい。
いくつかの実施形態によれば、方法１００は、専門知識、生物学的モデル、および特徴選択アルゴリズムを使用することによる、ゲノム特異的特徴の選択（ステップ１０２）および臨床特異的特徴の選択（ステップ１０４）で開始される。次に、前記特徴を特徴メタランキングによってランク付けし（ステップ１１２）、機械学習アルゴリズムを適用する（ステップ１１４）。調整したパラメータを使用し、（同一または異なる）機械学習技術／アルゴリズムを選択し（ステップ１０６）、さらなる特徴選択のためにパラメータを選択し（ステップ１０８）、ステップ１０６で選択した選択アルゴリズムを適用する（ステップ１１０）。その後、ステップ１１０の選択アルゴリズムおよびステップ１１４の機械学習アルゴリズムからアンサンブル予測器を生成し、これにより、新たなテストセット（ステップ１１６）およびレプリケーションセット（ステップ１１８）について、結果の予測を可能にするアンサンブル予測器を得る。
上述の方法を、ＳＴＡＲ＊Ｄプロジェクト（ＮＩＨ）で得られた臨床データおよび遺伝子データに適用した。前記データは、米国の４１箇所の精神科およびプライマリケア施設のうつ病患者４、０４１人から得たデータを含み、当該プロジェクト開始から７年後に取得した経過観察データも含む。前記臨床データのセットは、２８０項目の登録特徴（例えば、民族、病歴、個人の状況等）、９８００項目の実験的特徴（例えば、投与量、副作用、抑うつスコア等）、４２０項目の経過観察特徴（例えば、個人の状況、気分、全般的な健康状態等）を含む、１０５００項目の臨床的特徴を含む。前記遺伝子データは、５００、０００個までのＳＮＰのヌクレオチド同一性を含む。
前記データを、前記アンサンブル予測器を生成するためのトレーニングセットと、前記予測器の検証のための２つのバリデーションセットとに分割した。
有効性の測定を、２つのデータモデリング法に基づいて行った。第１の方法は、治療有効性とは、対象の抑うつスコアが治療の結果５０％以上改善することであるという定義に基づき、図２Ａに示すような最初の抑うつスコア（治療開始前）と最終の抑うつスコア（最後の治療後）との比較に基づいた患者の抑うつスコアの単純なモデル化である。第２の方法は、前記抑うつスコアと治療期間の両方を考慮に入れたうつ病曲線に基づくものであり、前記曲線は、図２Ｂに示すように、指数関数ｆ（ｘ）＝ｅａｘ＋ｂを表し、式中、ａは抑うつスコアの変化（勾配）、ｂは正規化係数、ｘは治療の持続（期間）である。
（実施例２）
シタロプラム治療反応
前記方法で、シタロプラム治療反応の予測器として、９個の臨床的特徴重症度と３個の遺伝的特徴を同定した。
同定した臨床的特徴は、上部胃腸における問題の重症度レベル、異なる身体部位における疼痛もしくは痛み、不安発作を起こす恐れの報告、向精神薬の服用歴、他の抗うつ剤に対する低い治療反応性、悩みの報告、雇用状況、居住地、民間の健康保険を含む。
同定した遺伝的特徴は、ｒｓ１７２９１３８８、ｒｓ５５８０２５、ｒｓ７２０１０８２を含む。
前記アンサンブル予測器を、シタロプラム治療の有効性を予測するために同定した前記臨床的特徴および遺伝的特徴に適用したところ、ｐ値が２．９５Ｅ−０６、ＡＵＣが０．６５８９で、０．６２２９５の精度が得られた。
（実施例３）
ベンラファキシン治療反応
前記方法で、ベンラファキシン治療反応の予測器として、２つの遺伝的特徴を同定した。
同定した遺伝的特徴は、ｒｓ２２８３３５１およびｒｓ１０４９７３４０を含む。
ＳＮＰの予測値は、ｒｓ２２８３３５１およびｒｓ１０４９７３４０のＳＮＰについて測定した。
ベンラファキシン治療の有効性を予測するために同定した遺伝的特徴であるｒｓ２２８３３５１のＳＮＰの予測値は、ｐ値が０．００７９、ＡＵＣが０．７３０６、感度が６１．９％、特異性が８４．２１％、陽性適中率が８１．５２％、陰性適中率が６６．７で、７２．５％の精度であった。
ベンラファキシン治療の有効性を予測するために同定された遺伝的特徴ＳＮＰｒｓ１０４９７３４０の予測値は、ｐ値が０．４３８、ＡＵＣが０．４３１１、感度が１９．０５％、特異性が９４．７３％、陽性適中率が８０％、陰性適中率が５１．４２％で、５５％の精度であった。
ｒｓ２２８３３５１のＳＮＰの予測値が、ｒｓ１０４９７３４０の予測値よりも強力であることが明確に示された。ベンラファキシン治療の有効性を予測するため、ｒｓ２２８３３５１およびｒｓ１０４９７３４０のＳＮＰの両方を含む遺伝的特徴について同定した予測値は、図３に示すように、ｐ値が０．００１、ＡＵＣが０．８５１１で、０．７７５の精度であった。前記予測器の精度（７７．５％）、感度（７６．１９％）、特異性（７８．９５）、陽性適中率（８０％）、および陰性適中率（７５％）を、図４にまとめて示す。
（実施例４）
治療抵抗性
前記方法で、治療抵抗性の予測器として、７個の臨床的重症度特徴と２２個の遺伝的特徴を同定した。
同定した臨床的特徴は、筋骨格系／外皮系における問題のレベル、神経系における問題の重症度レベル、雇用状況、これまでの治療に対する抵抗性、年齢、不安発作を起こす恐れ、不安感の報告を含む。
同定した遺伝的特徴は、ｒｓ１０５７０７９、ｒｓ１０８９２６２９、ｒｓ１２６２５５３１、ｒｓ１３０３８６０、ｒｓ１３４９６２０、ｒｓ１３６１０３８、ｒｓ１４７５７７４、ｒｓ１４８８４６７、ｒｓ１６９１２７４１、ｒｓ１６９５９２１６、ｒｓ１７０４９５２８、ｒｓ１８５４６９６、ｒｓ１８７３９０６、ｒｓ１８９１９３２、ｒｓ３１２２１５５、ｒｓ４８４５８８２、ｒｓ５３０２９６、ｒｓ６２５１０９、ｒｓ６９１３６３９、ｒｓ７２０３３１５、ｒｓ７３２１２３、ｒｓ９４８０２５を含む。
前記アンサンブル予測器を、治療抵抗性を予測するために同定した前記臨床的特徴および遺伝的特徴に適用したところ、ｐ値が７．２４Ｅ−０６、ＡＵＣが０．６３８１で、０．５９９８の精度が得られた。

Claims (49)

  1. シタロプラム治療を要する対象のために当該治療に対する反応を予測する方法であり、
    前記対象の臨床的特徴を少なくとも１つ得ることと、
    遺伝物質を含むサンプルを前記対象から得ることと、
    前記遺伝物質中の少なくとも２つの多型部位のヌクレオチド同一性を検出することと、
    分類アルゴリズムを適用して前記少なくとも１つの臨床的特徴と前記少なくとも２つの多型部位のヌクレオチド同一性を処理することを含み、
    前記分類アルゴリズムは、シタロプラムに対する治療反応を示す段階的スコアを提供するよう構成されている方法。
  2. 前記少なくとも１つの臨床的特徴は、上部胃腸における問題の重症度レベル、異なる身体部位における疼痛もしくは痛みの報告、不安発作を起こす恐れの報告、向精神薬の服用歴があること、他の抗うつ剤に対する治療反応性が低いこと、悩みの報告、およびこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
  3. 前記少なくとも１つの臨床的特徴は、上部胃腸における問題の重症度レベル、異なる身体部位における疼痛もしくは痛みの報告、不安発作を起こす恐れの報告、向精神薬の服用歴があること、他の抗うつ剤に対する治療反応性が低いこと、および悩みの報告を含む複数の臨床的特徴である、請求項２に記載の方法。
  4. 前記対象に関する個人情報および／または人口統計学的情報を取得することをさらに含む、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
  5. 前記取得された個人情報は、雇用状況、民間の健康保険に加入していること、年齢、婚姻状況、居住地、およびこれらの任意の組み合わせに関する、請求項４に記載の方法。
  6. 前記取得された個人情報は、雇用状況および民間の健康保険に加入していることに関する、請求項５に記載の方法。
  7. 前記少なくとも２つの多型部位が、ｒｓ１７２９１３８８、ｒｓ５５８０２５、およびｒｓ７２０１０８２からなる群から選択される、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
  8. 前記少なくとも２つの多型部位が、ｒｓ１７２９１３８８、ｒｓ５５８０２５、およびｒｓ７２０１０８２を含む複数の多型部位である、請求項７に記載の方法。
  9. 前記シタロプラム治療の性的副作用を判定することをさらに含む、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
  10. 前記シタロプラム治療の性的副作用の判定は、患者の年齢および性別を取得することと、前記分類アルゴリズムをこれらに適用することを含む、請求項９に記載の方法。
  11. 前記分類アルゴリズムは、非線形分類アルゴリズムを含む、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
  12. 前記非線形分類アルゴリズムは、分類木および回帰木のアンサンブルを含む、請求項１１に記載の方法。
  13. 前記分類木および回帰木のアンサンブルは、ランダムフォレスト分類器またはブースティングフレームワークを含む、請求項１２に記載の方法。
  14. 前記段階的スコアは、精度が０．５を超え、精度のｐ値が０．０５未満であり、ＡＵＣが０．５を超える、請求項１から１３のいずれか一項に記載の方法。
  15. 抗うつ治療に抵抗性がある対象を同定するための方法であり、
    前記対象の臨床的特徴を少なくとも１つ得ることと、
    遺伝物質を含むサンプルを前記対象から得ることと、
    前記遺伝物質中の少なくとも２つの多型部位のヌクレオチド同一性を検出することと、
    分類アルゴリズムを適用して前記少なくとも１つの臨床的特徴と前記少なくとも２つの多型部位のヌクレオチド同一性を処理することを含み、
    前記分類アルゴリズムは、前記対象の治療抵抗性を示す段階的スコアを提供するよう構成されている方法。
  16. 前記少なくとも１つの臨床的特徴は、筋骨格系／外皮系における問題の重症度レベル、神経系における問題の重症度レベル、不安発作を起こす恐れから物事を回避すること、バス、電車、または飛行機での移動中に不安発作を起こす恐れ、トラウマとなる出来事を経験したことから神経過敏で驚き易いこと、およびこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項１５に記載の方法。
  17. 前記少なくとも１つの臨床的特徴は、筋骨格系／外皮系における問題の重症度レベル、神経系における問題の重症度レベル、不安発作を起こす恐れから物事を回避すること、バス、電車、または飛行機での移動中に不安発作を起こす恐れ、雇用状況、抵抗性、年齢、およびトラウマとなる出来事を経験したことから神経過敏で驚き易いことを含む複数の臨床的特徴である、請求項１６に記載の方法。
  18. 前記対象に関する個人情報および／または人口統計学的情報を取得することをさらに含む、請求項１５から１７のいずれか一項に記載の方法。
  19. 前記取得された個人情報は、雇用状況、居住地、年齢、民間の健康保険に加入していること、婚姻状況、およびこれらの任意の組み合わせに関する、請求項１８に記載の方法。
  20. 前記取得された個人情報は、雇用状況、居住地、および年齢に関する、請求項１９に記載の方法。
  21. 前記少なくとも２つの多型部位は、ｒｓ１０５７０７９、ｒｓ１０８９２６２９、ｒｓ１２６２５５３１、ｒｓ１３０３８６０、ｒｓ１３４９６２０、ｒｓ１３６１０３８、ｒｓ１４７５７７４、ｒｓ１４８８４６７、ｒｓ１６９１２７４１、ｒｓ１６９５９２１６、ｒｓ１７０４９５２８、ｒｓ１８５４６９６、ｒｓ１８７３９０６、ｒｓ１８９１９３２、ｒｓ３１２２１５５、ｒｓ４８４５８８２、ｒｓ５３０２９６、ｒｓ６２５１０９、ｒｓ６９１３６３９、ｒｓ７２０３３１５、ｒｓ７３２１２３、およびｒｓ９４８０２５からなる群から選択される、請求項１５から２０のいずれか一項に記載の方法。
  22. 前記少なくとも２つの多型部位は、ｒｓ１０５７０７９、ｒｓ１０８９２６２９、ｒｓ１２６２５５３１、ｒｓ１３０３８６０、ｒｓ１３４９６２０、ｒｓ１３６１０３８、ｒｓ１４７５７７４、ｒｓ１４８８４６７、ｒｓ１６９１２７４１、ｒｓ１６９５９２１６、ｒｓ１７０４９５２８、ｒｓ１８５４６９６、ｒｓ１８７３９０６、ｒｓ１８９１９３２、ｒｓ３１２２１５５、ｒｓ４８４５８８２、ｒｓ５３０２９６、ｒｓ６２５１０９、ｒｓ６９１３６３９、ｒｓ７２０３３１５、ｒｓ７３２１２３、およびｒｓ９４８０２５を含む複数の多型部位である、請求項２１に記載の方法。
  23. 抗うつ治療に対する抵抗性は、シタロプラム、パロキセチン、セルトラリン、ジメリジン、エスシタロプラム、インダルピン、ダポキセチン、フルボキサミン、フルオキセチン、タロプラム、タルスプラム、レボキセチン、ビロキサジン、アトモキセチン、ブプロピオン、デスオキシピプラドロール、エディボキセチン、アメダリン、デスベンラファキシン、ミルナシプラン（ｍｉｌｎａｃｉｐｒａｍ）、ダレダリン、ベンラファキシン、デュロキセチン、タンダミン、ロルタラミン、レボミルナシプラン、ジフェメトレックス、デクスメチルフェニデート、マプロチリン、ミルタザピン、ネファゾドン、トラゾドン、およびボルチオキセチンからなる群から選択される少なくとも２種類の抗うつ薬に対する抵抗性を含む、請求項１５から２２のいずれか一項に記載の方法。
  24. 前記分類アルゴリズムは、非線形分類アルゴリズムを含む、請求項１５から２３のいずれか一項に記載の方法。
  25. 前記非線形分類アルゴリズムは、分類木および回帰木のアンサンブルを含む、請求項２４に記載の方法。
  26. 前記分類木および回帰木のアンサンブルは、ランダムフォレスト分類器またはブースティングフレームワークを含む、請求項２５に記載の方法。
  27. 前記段階的スコアは、精度が０．５を超え、精度のｐ値が０．０５未満であり、ＡＵＣが０．５を超える、請求項１５から２６のいずれか一項に記載の方法。
  28. ベンラファキシン治療を要する対象の当該治療に対する反応を予測する方法であり、
    遺伝物質を含むサンプルを前記対象から得ることと、
    前記遺伝物質中の多型部位ｒｓ２２８３３５１のヌクレオチド同一性を同定することを含む方法。
  29. 前記遺伝物質中の多型部位ｒｓ１０４９７３４０のヌクレオチド同一性を同定することをさらに含む、請求項２８に記載の方法。
  30. 前記方法は、分類アルゴリズムを適用して前記同定されたｒｓ２２８３３５１およびｒｓ１０４９７３４０のヌクレオチド同一性を処理することをさらに含み、
    前記分類アルゴリズムは、ベンラファキシンに対する治療反応を示す段階的スコアを提供するよう構成されている、請求項２９に記載の方法。
  31. 前記多型部位ｒｓ２２８３３５１のヌクレオチド同一性がアデニン／アデニンまたはグアニン／グアニンである場合に、ベンラファキシンを前記対象に処方および／または投与することをさらに含む、請求項２８に記載の方法。
  32. （ｉ）前記多型部位ｒｓ２２８３３５１のヌクレオチド同一性がグアニン／グアニンであり、かつ、前記多型部位ｒｓ１０４９７３４０のヌクレオチド同一性がグアニン／グアニンである場合、（ｉｉ）前記多型部位ｒｓ２２８３３５１のヌクレオチド同一性がアデニン／アデニンであり、かつ、前記多型部位ｒｓ１０４９７３４０のヌクレオチド同一性がグアニン／グアニンである場合、または（ｉｉｉ）前記多型部位ｒｓ２２８３３５１のヌクレオチド同一性がアデニン／アデニンであり、かつ、前記多型部位ｒｓ１０４９７３４０のヌクレオチド同一性がアデニン／グアニンである場合に、ベンラファキシンを前記対象に処方および／または投与することをさらに含む、請求項２９または３０に記載の方法。
  33. 前記多型部位ｒｓ２２８３３５１のヌクレオチド同一性がグアニン／アデニンである場合に、ベンラファキシンを前記対象に処方および／または投与することを控えることをさらに含む、請求項２８に記載の方法。
  34. （ｉ）前記多型部位ｒｓ２２８３３５１のヌクレオチド同一性がグアニン／グアニンであり、かつ、前記多型部位ｒｓ１０４９７３４０のヌクレオチド同一性がアデニン／グアニンである場合、（ｉｉ）前記多型部位ｒｓ２２８３３５１のヌクレオチド同一性がアデニン／グアニンであり、かつ、前記多型部位ｒｓ１０４９７３４０のヌクレオチド同一性がグアニン／グアニンである場合、または（ｉｉｉ）前記多型部位ｒｓ２２８３３５１のヌクレオチド同一性がアデニン／グアニンであり、かつ、前記多型部位ｒｓ１０４９７３４０のヌクレオチド同一性がアデニン／グアニンである場合に、ベンラファキシンを前記対象に処方および／または投与することを控えることをさらに含む、請求項２９または３０に記載の方法。
  35. 前記多型部位を含む遺伝子座を増幅することをさらに含む、請求項２８に記載の方法。
  36. 前記サンプルは、血液、唾液、尿、汗、頬側から採取した物質（ｂｕｃｃａｌ ｍａｔｅｒｉａｌ）、皮膚、および毛髪からなる群から選択される生体試料から得られる、請求項２８に記載の方法。
  37. 抗うつ治療を要する前記対象は、うつ病と診断されている、請求項２８に記載の方法。
  38. ベンラファキシン治療に対する反応性の予測は、ベンラファキシン治療の開始前に行われる、請求項２８に記載の方法。
  39. 対象から取得した遺伝物質のサンプル中の多型部位ｒｓ２２８３３５１、ｒｓ１７２９１３８８、ｒｓ５５８０２５、またはｒｓ７２０１０８２を含む遺伝子座を増幅するためのオリゴヌクレオチドを含むキット。
  40. 多型部位ｒｓ１０４９７３４０を含む遺伝子座を増幅するためのオリゴヌクレオチドをさらに含む、請求項３９に記載のキット。
  41. 前記キットは、前記同定されたｒｓ２２８３３５１およびｒｓ１０４９７３４０のヌクレオチド同一性を、分類アルゴリズムを適用して処理することを可能にするよう構成されたコンピュータ可読ソフトウェアをさらに含み、
    前記分類アルゴリズムは、ベンラファキシンに対する治療反応を示す段階的スコアを提供するよう構成されている、請求項４０に記載のキット。
  42. 多型部位ｒｓ２２８３３５１におけるグアニン／アデニンおよび／または多型部位ｒｓ１０４９７３４０におけるグアニン／アデニンの存在を判定するための手段をさらに含む、請求項３９から４１のいずれか一項に記載のキット。
  43. 前記対象から得た生体試料から前記遺伝物質を抽出するための手段をさらに含む、請求項３９から４２のいずれか一項に記載のキット。
  44. 前記生体試料は、血液、唾液、尿、汗、頬側から採取した物質、皮膚、および毛髪からなる群から選択される、請求項４３に記載のキット。
  45. 前記対象から前記生体試料を採取するための手段をさらに含む、請求項３９から４４のいずれか一項に記載のキット。
  46. 対象を特定の臨床群に属すると特徴付けるための方法であり、
    前記臨床群に関連するゲノム特徴および任意に臨床的特徴を、専門知識、生物学的モデル、および特徴選択アルゴリズムに基づいて選択することと、
    前記選択された特徴を、特徴メタランキングおよび／または１以上の機械学習アルゴリズムに基づいてランク付けすることと、
    前記特徴選択および／または前記特徴ランク付けに基づき、アンサンブル予測器を生成することと、
    前記アンサンブル予測器を、指数関数モデリングに基づいて評価することを含み、
    前記指数関数モデリングは、前記臨床群の総合解析に基づいている方法。
  47. 中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患または障害に関連する臨床状態を特徴付けるための、請求項４６に記載の方法であり、
    ＣＮＳ疾患または障害を患う対象に関連するゲノム特徴および臨床的特徴を、専門知識、生物学的モデル、および特徴選択アルゴリズムに基づいて選択することと、
    前記選択された特徴を、特徴メタランキングおよび／または１以上の機械学習アルゴリズムに基づいてランク付けすることと、
    前記特徴選択および／または前記特徴ランク付けに基づき、アンサンブル予測器を生成することと、
    前記アンサンブル予測器を、指数関数モデリングに基づいて評価することを含み、
    前記指数関数モデリングは、ＣＮＳ疾患または障害を患う対象の総合解析に基づいている方法。
  48. 抗うつ治療に対する反応の予測器を生成するための、請求項４７に記載の方法であり、
    前記抗うつ治療に対する対象の反応に関連するゲノム特徴および臨床的特徴を、専門知識、生物学的モデル、および特徴選択アルゴリズムに基づいて選択することと、
    前記選択された特徴を、特徴メタランキングおよび／または１以上の機械学習アルゴリズムに基づいてランク付けすることと、
    前記特徴選択および／または前記特徴ランク付けに基づき、アンサンブル予測器を生成することと、
    前記アンサンブル予測器を、前記対象の治療反応の指数関数モデリングに基づいて評価することを含み、
    前記指数関数モデリングは、前記対象の抑うつスコアの変化と治療期間との総合解析に基づいている方法。
  49. 選択されたゲノム特徴および臨床的特徴の初回のランク付けは、メタ解析に基づいており、さらに、予測反応と対比させた治療の結果に基づいて修正される、請求項４８に記載の方法。
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110853761A (zh) * 2019-11-26 2020-02-28 上海市同济医院 一种基于极端梯度提升算法的精神病高危识别模型
CN111321214B (zh) * 2020-03-04 2021-01-15 上海康黎医学检验所有限公司 一种用于指导人抑郁症用药的试剂盒及其应用
CA3174390A1 (en) 2020-04-03 2021-10-07 Aifred Health Systems and methods for treatment selection
CN111524605A (zh) * 2020-04-10 2020-08-11 昆明理工大学 一种病例数据的特征分类方法
US20240038401A1 (en) * 2020-08-25 2024-02-01 Taliaz Ltd. Method for predicting response of a subject to antidepressant treatment
CN112182221B (zh) * 2020-10-12 2022-04-05 哈尔滨工程大学 一种基于改进随机森林的知识检索优化方法
CN114005546B (zh) * 2021-12-31 2022-05-03 四川大学华西医院 一种基于随机森林模型特征空间拟合的病情预测方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080233657A1 (en) * 2007-03-19 2008-09-25 Gov. of the United States of America, represented by the Secretary, Dept. of Health and Methods to predict the outcome of treatment with antidepressant medication
US20130085980A1 (en) * 2010-06-04 2013-04-04 Farrokh Alemi Systems and methods of predicting a subject's medical outcome
WO2013160315A2 (en) * 2012-04-23 2013-10-31 MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Genetic predictors of response to treatment with crhr1 antagonists
JP2013544512A (ja) * 2010-11-01 2013-12-19 ジェネンテック， インコーポレイテッド 多遺伝子スコアを用いた後期加齢性黄斑変性症への進行の予測
US20150190083A1 (en) * 2012-06-01 2015-07-09 Brc Operations Pty Limited Biomarkers For Treatment Outcomes

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080233657A1 (en) * 2007-03-19 2008-09-25 Gov. of the United States of America, represented by the Secretary, Dept. of Health and Methods to predict the outcome of treatment with antidepressant medication
US20130085980A1 (en) * 2010-06-04 2013-04-04 Farrokh Alemi Systems and methods of predicting a subject's medical outcome
JP2013544512A (ja) * 2010-11-01 2013-12-19 ジェネンテック， インコーポレイテッド 多遺伝子スコアを用いた後期加齢性黄斑変性症への進行の予測
WO2013160315A2 (en) * 2012-04-23 2013-10-31 MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Genetic predictors of response to treatment with crhr1 antagonists
US20150190083A1 (en) * 2012-06-01 2015-07-09 Brc Operations Pty Limited Biomarkers For Treatment Outcomes

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A JOHN RUSH ET AL.: "Sequenced treatment alternatives to relieve depression (STAR*D): rationale and design", CONTROL CLIN TRIALS., vol. 25, no. 1, JPN6021038917, 2004, pages 119 - 142, ISSN: 0004608394 *
WEIFENG TANG ET AL.: "Genetic variations in MTHFR and esophageal squamous cell carcinoma susceptibility in Chinese Han pop", MED ONCOL., vol. 31, no. 5, JPN6021038920, 2014, pages 915, ISSN: 0004608393 *
YING LIU ET AL.: "Study of single nucleotide polymorphisms of FBW7 and its substrate genes revealed a predictive facto", ONCOTARGET, vol. 7, no. 28, JPN6021038921, 12 July 2016 (2016-07-12), pages 44330 - 44339, ISSN: 0004608391 *
石原良子 他: "遺伝環境相互作用 うつ病と遺伝環境相互作用", 分子精神医学, vol. 6, no. 2, JPN6021038918, 2006, pages 149 - 154, ISSN: 0004608392 *

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