JP2020203880A - Aprepitant-containing suppository - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、アプレピタント含有坐剤に関し、さらに詳細には、成型性や離型性が良好で、割れ、欠け等も抑制されて生産性に優れるとともに、べたつきがなく使用性にも優れ、表面に適度な光沢を呈し良好な外観を有するアプレピタント含有坐剤に関する。 The present invention relates to an aprepitant-containing suppository, and more specifically, it has good moldability and releasability, suppresses cracking and chipping, and has excellent productivity, and is not sticky and has excellent usability on the surface. The present invention relates to an aprepitant-containing suppository having a moderate luster and a good appearance.
がん化学療法によって誘発される悪心・嘔吐は、がん患者に対し非常に強い不快感及び苦痛を与えるものであり、患者の身体的及び精神的状態の悪化を招き、その結果化学療法の継続が困難になることもある。そのため、悪心・嘔吐を予防・軽減することは、癌患者のQOLを維持し、化学療法を継続するために重要である。 Nausea and vomiting induced by cancer chemotherapy causes extremely strong discomfort and distress to the cancer patient, leading to deterioration of the patient's physical and mental condition, and as a result, continuation of chemotherapy. Can be difficult. Therefore, prevention and alleviation of nausea and vomiting is important for maintaining the QOL of cancer patients and continuing chemotherapy.
アプレピタントは、選択的ニューロキニン1(NK1)受容体拮抗薬であり、嘔吐や痛みなどの発現に深く関与する神経伝達物質サブスタンスPの受容体であるNK1受容体に作用し、サブスタンスPとNK1受容体との結合を選択的に遮断することにより、悪心・嘔吐を抑制すると考えられており、シスプラチン等の抗悪性腫瘍剤投与に伴う悪心、嘔吐に対して使用される。アプレピタントを有効成分とする医薬として、これまでカプセル剤及び注射剤が製剤化されており、それ以外にも経口液体製剤などの剤型が検討されている(非特許文献1及び2)。しかし、患者の吐き気が強いとカプセル剤等の経口剤を内服することが困難な場合がある。一方、注射剤についても、他の注射剤を併用していると、投与ルートが確保できない場合がある。そのため、アプレピタント製剤について投与経路の拡大が必要であるところ、特に吐き気が強くても投与可能な剤型として坐剤が好適であると考えられた。 Aprepitant is a selective neurokinin 1 (NK1) receptor antagonist that acts on the NK1 receptor, which is a receptor for the neurotransmitter substance P, which is deeply involved in the development of vomiting and pain, and accepts substance P and NK1. It is thought to suppress nausea and vomiting by selectively blocking the binding to the body, and is used for nausea and vomiting associated with administration of antineoplastic agents such as cisplatin. Capsules and injections have been formulated as pharmaceuticals containing aprepitant as an active ingredient, and other dosage forms such as oral liquid preparations have been studied (Non-Patent Documents 1 and 2). However, if the patient has strong nausea, it may be difficult to take oral preparations such as capsules. On the other hand, regarding injections, if other injections are used in combination, the administration route may not be secured. Therefore, it is necessary to expand the route of administration of aprepitant preparations, and it is considered that suppositories are suitable as a dosage form that can be administered even if nausea is particularly strong.
しかし、本発明者らが油性基剤中にアプレピタントを分散させた油脂系坐剤を調製し、in vitro溶出試験を行ったところ、溶出相へのアプレピタントの溶出はほとんど認められなかった。これに対し水溶性基剤を用いることが考えられるが、一般に水溶性基剤を用いると成型性や離型性が悪くなり、割れや欠けが発生するなど生産性が低下し、またべたつきが生じやすく、使用性が低下するなどの問題が生じ得る。 However, when the present inventors prepared an oil-based suppository in which aprepitant was dispersed in an oil-based base and conducted an in vitro dissolution test, elution of aprepitant into the elution phase was hardly observed. On the other hand, it is conceivable to use a water-soluble base, but in general, when a water-soluble base is used, moldability and releasability deteriorate, productivity decreases such as cracking and chipping, and stickiness occurs. It is easy to cause problems such as reduced usability.
本発明は、吐き気が強くても投与可能なアプレピタント製剤を提供すること、さらに成型性、離型性に優れ、割れ、欠け等がなく安定的に生産することができ、べたつきがなく使用時のハンドリングにも優れるアプレピタント含有坐剤を提供することを課題とする。 The present invention provides an aprepitant preparation that can be administered even with strong nausea, is excellent in moldability and releasability, can be stably produced without cracks, chips, etc., and is not sticky during use. An object of the present invention is to provide a suppository containing aprepitant, which is also excellent in handling.
本発明者らは上記課題を解決するために鋭意研究を行った結果、アプレピタントを坐剤として直腸投与することにより、吐き気が強い患者に対しても投与可能であること、さらに基剤として特定の水性基剤を用い、アプレピタントを当該基剤中に混合・分散させて成型することにより、成型性及び離型性が向上し、割れ、欠けの発生が低減されるとともに、べたつきがなく使用性に優れ、さらにつやのある良好な外観を有する坐剤が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。 As a result of diligent research to solve the above problems, the present inventors can administer aprepitant as a suppository in the rectum to patients with strong nausea, and further, it is specific as a base. By using an aqueous base and mixing and dispersing aprepitant in the base for molding, moldability and releasability are improved, cracks and chips are reduced, and there is no stickiness and usability. They have found that a suppository having an excellent, glossy and good appearance can be obtained, and have completed the present invention.
すなわち本発明は、アプレピタントを有効成分として含有する坐剤である。 That is, the present invention is a suppository containing aprepitant as an active ingredient.
本発明の坐剤は、成型性及び離型性に優れ、割れや欠けの発生が抑制されて生産性に優れるものである。またその表面がべたつかないため、使用時のハンドリング性に優れる。さらに表面には適度な光沢を有し外観上良好なものである。またカプリン酸ナトリウムを添加することにより、アプレピタントの吸収速度・吸収量を増加させることができる。 The suppository of the present invention is excellent in moldability and releasability, suppresses the occurrence of cracks and chips, and is excellent in productivity. Moreover, since the surface is not sticky, it is excellent in handleability during use. Further, the surface has an appropriate luster and is good in appearance. Further, by adding sodium caprate, the absorption rate and absorption amount of aprepitant can be increased.
本発明の坐剤においては、有効成分としてアプレピタントを用いる。アプレピタントは、下記の構造を有する分子量534.43の白色〜灰白色の固体である。
アプレピタントは、溶出性及びバイオアベイラビリティ等の観点から、体積中位粒径(D50)が0.1〜100μmであることが好ましく、0.1〜50μmであることがより好ましい。本明細書において、体積中位粒径(D50)とは、体積分率で計算した累積体積頻度が粒径の小さい方から計算して50%になる粒径を意味する。アプレピタントをこのような体積中位粒径の範囲に調整するにあたっては、公知の粒子粉砕方法に従って行うことができ、例えば、ビーズミルを用いた湿式粉砕法等により調整することが可能である。 From the viewpoint of elution and bioavailability, the aprepitant preferably has a volume median particle diameter (D 50 ) of 0.1 to 100 μm, and more preferably 0.1 to 50 μm. In the present specification, the volume median particle size (D 50 ) means a particle size in which the cumulative volume frequency calculated by the volume fraction is 50% calculated from the smaller particle size. The aprepitant can be adjusted to such a range of the medium volume particle size according to a known particle pulverization method, for example, a wet pulverization method using a bead mill or the like.
本発明の坐剤におけるアプレピタントの含有量は特に制限されるものではないが、例えば、成型性及び使用性等の観点から、1〜20質量%(以下、単に「%」で示す)が好ましく、1〜10%がより好ましい。 The content of aprepitant in the suppository of the present invention is not particularly limited, but is preferably 1 to 20% by mass (hereinafter, simply referred to as "%") from the viewpoint of moldability and usability. More preferably 1-10%.
本発明の坐剤に用いる基剤としては、溶出性及びバイオアベイラビリティ等の観点から水溶性基剤が好適に用いられる。水溶性基剤としては、マクロゴール(ポリエチレングリコール)、グリセリン等が挙げられ、これらの1種または2種以上を用いることができる。これらの中でも成型性や使用性の観点からマクロゴールが好ましい。マクロゴールとしては、常温(25℃)で液状のマクロゴール(成分(a1))を用いることが好ましく、例えば、マクロゴール200、マクロゴール300、マクロゴール400等が好適に用いられ、特にマクロゴール400が好ましい。
As the base used for the suppository of the present invention, a water-soluble base is preferably used from the viewpoint of elution, bioavailability and the like. Examples of the water-soluble base include macrogol (polyethylene glycol), glycerin and the like, and one or more of these can be used. Among these, macrogol is preferable from the viewpoint of moldability and usability. As the macrogol, it is preferable to use a macrogol (component (a1)) that is liquid at room temperature (25 ° C.), and for example,
本発明の坐剤においては、上記常温で液状のマクロゴールに加えて、常温で固形状のマクロゴール(成分(a2))を使用することにより、さらにべたつきが低減され使用性が向上するため好ましい。常温で固形状のマクロゴールとしては、マクロゴール4000、マクロゴール6000、マクロゴール20000等が挙げられ、これらの1種または2種以上を使用できる。これらの中でも、使用性及び成型性等の観点からマクロゴール6000が好適に用いられる。 In the suppository of the present invention, it is preferable to use macrogol (component (a2)) which is solid at room temperature in addition to the above-mentioned macrogol which is liquid at room temperature because stickiness is further reduced and usability is improved. .. Examples of macrogol solid at room temperature include macrogol 4000, macrogol 6000, macrogol 20000, and the like, and one or more of these can be used. Among these, Macrogol 6000 is preferably used from the viewpoint of usability and moldability.
常温で液状のマクロゴールと常温で固形状のマクロゴールを併用する場合、使用性及び成型性等の観点から、その含有質量比(a1:a2)は3:1〜1:1であることが好ましく、2:1〜3:2.5であることがより好ましい。 When macrogol liquid at room temperature and macrogol solid at room temperature are used in combination, the content mass ratio (a1: a2) should be 3: 1 to 1: 1 from the viewpoint of usability and moldability. It is preferably 2: 1 to 3: 2.5, more preferably.
本発明の坐剤には、さらに常温でペースト状のマクロゴール(成分(a3))を使用することにより、成型性及び使用性等を向上させることができる。(a1)常温で液状のマクロゴール、(a2)固形状のマクロゴール及び(a3)ペースト状のマクロゴールを併用する場合、その含有質量比(a1:a2:a3)は3:(0.8〜1.6):(1.2〜0.4)であることが好ましく、3:(0.8〜1.2):(1.2〜0.8)であることがより好ましい。また(a1)常温で液状のマクロゴールと、(a2)固形状のマクロゴール及び(a3)ペースト状のマクロゴールの合計の含有質量比(a1:(a2+a3))は、3:1.5〜2.5であることが好ましく、3:1.8〜2.2であることがより好ましい。 By further using the paste-like macrogol (component (a3)) at room temperature in the suppository of the present invention, moldability, usability and the like can be improved. When (a1) macrogol liquid at room temperature, (a2) solid macrogol and (a3) paste-like macrogol are used in combination, the content mass ratio (a1: a2: a3) is 3: (0.8). ~ 1.6): (1.2 to 0.4) is preferable, and 3: (0.8 to 1.2) :( 1.2 to 0.8) is more preferable. The total mass ratio (a1: (a2 + a3)) of (a1) macrogol liquid at room temperature, (a2) solid macrogol, and (a3) paste-like macrogol is 3: 1.5 to It is preferably 2.5, more preferably 3: 1.8 to 2.2.
本発明の坐剤における水溶性基剤の含有量としては特に制限されるものではないが、成型性や使用性等の観点から、50〜99.9%が好ましく、80〜99.5%がより好ましい。 The content of the water-soluble base in the suppository of the present invention is not particularly limited, but is preferably 50 to 99.9%, preferably 80 to 99.5%, from the viewpoint of moldability and usability. More preferred.
本発明の坐剤は、さらにカプリン酸ナトリウムを含有することにより、アプレピタントの吸収速度を増加させることができる。本発明の坐剤におけるカプリン酸ナトリウムの含有量は、アプレピタントの吸収速度増加等の観点から、0.5〜15%が好ましく、1〜12%がより好ましく、2〜10%がさらに好ましい。 The suppository of the present invention can further increase the absorption rate of aprepitant by further containing sodium caprate. The content of sodium caprate in the suppository of the present invention is preferably 0.5 to 15%, more preferably 1 to 12%, still more preferably 2 to 10%, from the viewpoint of increasing the absorption rate of aprepitant.
本発明の坐剤には、上記成分の他、本発明の効果を損なわない範囲において、任意成分を配合することができる。このような任意成分としては、界面活性剤、抗酸化剤、清涼化剤、防腐剤、色素、香料、可溶化剤、分散剤、安定化剤、賦形剤、硬化剤等が挙げられる。ドデシル硫酸ナトリウム、脂肪酸エステル、脂肪酸エーテル、脂肪酸などの界面活性剤を坐剤中に0.1〜5%程度配合することにより溶出性を向上させることができる。 In addition to the above components, the suppository of the present invention may contain any component as long as the effects of the present invention are not impaired. Examples of such optional components include surfactants, antioxidants, cooling agents, preservatives, pigments, fragrances, solubilizers, dispersants, stabilizers, excipients, curing agents and the like. Dissolution can be improved by blending about 0.1 to 5% of a surfactant such as sodium dodecyl sulfate, fatty acid ester, fatty acid ether, and fatty acid in the suppository.
本発明の坐剤の製造方法は特に限定されるものではなく、公知の方法に従って各成分を攪拌混合し、成型することによって製造することができる。例えば、アプレピタントとマクロゴールを溶融・混合した後、コンテナーに充填して冷却・成型することにより本発明の坐剤が得られる。アプレピタントとして、上記体積中位粒径(D50)の範囲に調整した粉砕品を使用する場合には、湿式粉砕の分散媒として上記(a1)常温で液状のマクロゴールを用いると、湿式粉砕処理後のアプレピタント粒子と液状マクロゴールの混合物に、上記(a2)固形状のマクロゴール、カプリン酸ナトリウム等その他の成分を添加して溶融・混合すればよく、工程を簡略化できる。 The method for producing the suppository of the present invention is not particularly limited, and it can be produced by stirring and mixing each component according to a known method and molding. For example, the suppository of the present invention can be obtained by melting and mixing aprepitant and macrogol, filling the container, cooling and molding. When a pulverized product adjusted to the above volume medium particle size (D 50 ) is used as the aprepitant, the wet pulverization treatment is carried out by using the above (a1) macrogol liquid at room temperature as the dispersion medium for wet pulverization. The process can be simplified by adding other components such as the above-mentioned (a2) solid macrogol and sodium caprate to the mixture of the aprepitant particles and the liquid macrogol to be melted and mixed.
次に実施例等を挙げ、本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例等により何ら制約されるものではない。 Next, the present invention will be described in more detail with reference to Examples and the like, but the present invention is not limited by these Examples and the like.
実施例1
下記表1に示す組成の坐剤を下記製造方法により調製した。得られた坐剤について、下記基準に従って、「成型性」、「離型性」、「割れ」、「欠け」、「べたつき」、「つや」の各項目を評価し、その合計点数を求めた。結果を表1に併せて示す。なお、表の組成中の数値は質量部を意味する。
Example 1
A suppository having the composition shown in Table 1 below was prepared by the following production method. Regarding the obtained suppository, each item of "moldability", "release property", "cracking", "chip", "stickiness", and "gloss" was evaluated according to the following criteria, and the total score was calculated. .. The results are also shown in Table 1. The numerical values in the composition of the table mean parts by mass.
(製造方法)
アプレピタント(体積中位粒径(D50)20μm)とマクロゴールを70〜80℃で溶融・混合した。これを直径4mmのストロー中に流し込み70℃の温浴から徐々に温度を下降させて40℃まで冷却し成型した後、5mmの長さで裁断し、直径4mm、長さ5mmの円柱状の坐剤を得た。
(評価基準)
4名の評価パネルが、各坐剤の「成型性;目的とする形状のつくりやすさ」、「離型性;ストローからの外れやすさ」、「割れ;坐剤のひび割れの有無」、「欠け;坐剤の欠けの有無」、「べたつき;坐剤表面のべたつき感」、「つや;坐剤表面の光沢の度合い」の各項目について、優:3点、良:2点、不良:1点として判定し、各項目の平均点を求め、それらの合計点により総合評価した。
(Production method)
Aprepitant (medium volume particle size (D 50 ) 20 μm) and macrogol were melted and mixed at 70-80 ° C. This is poured into a straw with a diameter of 4 mm, the temperature is gradually lowered from a hot bath at 70 ° C., cooled to 40 ° C., molded, cut to a length of 5 mm, and a columnar suppository having a diameter of 4 mm and a length of 5 mm. Got
(Evaluation criteria)
The evaluation panel of 4 people showed each suppository "moldability; ease of forming the desired shape", "removability; ease of detachment from the straw", "cracking; presence or absence of cracks in the suppository", " For each item of "chip; presence or absence of chipping of suppository", "stickiness; stickiness of suppository surface", "gloss; degree of gloss of suppository surface", excellent: 3 points, good: 2 points, defective: 1 Judgment was made as points, the average score of each item was calculated, and the total score was used for comprehensive evaluation.
表1の結果より、本発明品の坐剤はいずれも成型性や離型性に優れ、割れ、欠け等も少なく、べたつきが抑制され、良好な光沢を有するものであった。特にマクロゴール400、1000、4000を3:1:1の比率で併用した本発明品7が最も総合評価が高かった。
From the results shown in Table 1, the suppositories of the products of the present invention were all excellent in moldability and releasability, had few cracks and chips, suppressed stickiness, and had good luster. In particular, the product 7 of the present invention in which
実施例2
下記表2に示す組成の坐剤を下記製造方法により調製した。
Example 2
A suppository having the composition shown in Table 2 below was prepared by the following production method.
(製造方法)
アプレピタント(体積中位粒径(D50)20μm)、マクロゴール及びカプリン酸ナトリウムを70〜80℃で溶融・混合した。これを直径4mmのシリンジに流し込み70℃の温浴から徐々に温度を下降させて40℃まで冷却し成型した。
(Production method)
Aprepitant (medium volume particle size (D 50 ) 20 μm), macrogol and sodium caprinate were melted and mixed at 70-80 ° C. This was poured into a syringe having a diameter of 4 mm, and the temperature was gradually lowered from a hot bath at 70 ° C. to cool to 40 ° C. for molding.
試験例1
in vivo ラット吸収試験
SD系ラット(雄、体重250〜300g、8週齢)を24時間絶食させた後、エーテル麻酔下で本発明品7、12、13の坐剤を肛門より挿入し、肛門出口を外科用接着剤で吻合して坐剤の脱落を防止した。なお、本発明品12、13の坐剤については、シリンジの先端を肛門に当て、長さ5mm分を押し出して投与した。投与量は原薬換算で10mg/kgとした。投与から15分、30分、1、2、4、6時間後に頸静脈より採血を行い、血漿中のアプレピタント濃度を測定した。結果を図1に示す(各群3匹の平均値)。
Test Example 1
In vivo rat absorption test After fasting SD rats (male, weight 250-300 g, 8 weeks old) for 24 hours, the suppositories of the present invention products 7, 12 and 13 were inserted through the anus under ether anesthesia, and the anus was inserted. The outlet was anastomosed with a surgical adhesive to prevent the suppository from falling off. Regarding the suppositories of the products 12 and 13 of the present invention, the tip of the syringe was applied to the anus and a length of 5 mm was extruded and administered. The dose was 10 mg / kg in terms of drug substance. Blood was collected from the jugular vein 15 minutes, 30 minutes, 1, 2, 4, and 6 hours after administration, and the plasma aprepitant concentration was measured. The results are shown in FIG. 1 (mean value of 3 animals in each group).
図1に示すとおり、本発明品7の坐剤の投与により、アプレピタントが直腸吸収されることが確認された。さらにカプリン酸ナトリウムの添加により、濃度依存的なアプレピタントの吸収速度の増加が認められた(本発明品12,13)。 As shown in FIG. 1, it was confirmed that aprepitant was rectally absorbed by administration of the suppository of the product 7 of the present invention. Furthermore, the addition of sodium caprate was observed to increase the absorption rate of aprepitant in a concentration-dependent manner (Products 12 and 13 of the present invention).
本発明のアプレピタント含有坐剤は、生産性が高く、使用性にも優れるため、吐き気が強くても投与可能な剤型として投与経路の選択肢を拡大し得る製剤として利用できるものである。 Since the aprepitant-containing suppository of the present invention is highly productive and has excellent usability, it can be used as a dosage form that can be administered even if nausea is strong and can be used as a preparation that can expand the choice of administration route.
Claims (16)
The method for producing an aprepitant-containing suppository according to claim 15, wherein the aprepitant is pulverized to a volume medium particle size (D 50 ) of 0.1 to 100 μm.
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