JP2020196689A

JP2020196689A - Methods for coupling organic sodium compound and an organic chloride

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Publication number: JP2020196689A
Application number: JP2019104808A
Authority: JP
Inventors: 源坪内; Gen TSUBOUCHI; 裕美子片山; Yumiko Katayama; 吉明村上; Yoshiaki Murakami; 和彦 ▲高▼井; Kazuhiko Takai; 壮美浅子; Sobi ASAKO
Original assignee: Okayama University NUC; Kobelco Eco Solutions Co Ltd
Current assignee: Shinko Pantec Co Ltd; Okayama University NUC
Priority date: 2019-06-04
Filing date: 2019-06-04
Publication date: 2020-12-10
Also published as: WO2020246545A1

Abstract

【課題】有機ハロゲン化合物と有機金属化合物とを金属触媒の存在下でクロスカップリングする方法において、安価でサステナビリティの観点からも優れた金属種のみを用いて効率よくカップリングできる技術を構築する。【解決手段】有機ナトリウム化合物と有機塩化物とのカップリング方法であって、反応溶媒中で、有機ナトリウム化合物と有機塩化物とを、原子番号24〜28から選択される1種以上の第1遷移金属を含有する金属触媒の存在下で反応させて、有機ナトリウム化合物と有機塩化物とのカップリングにより、カップリング生成物を得る工程、を含む。【選択図】図１PROBLEM TO BE SOLVED: To construct a technique for efficiently coupling an organic halogen compound and an organometallic compound in the presence of a metal catalyst by using only a metal species which is inexpensive and excellent in terms of sustainability. A method for coupling an organic sodium compound and an organic chloride, wherein the organic sodium compound and the organic chloride are selected from atomic numbers 24 to 28 in a reaction solvent. It comprises a step of reacting in the presence of a metal catalyst containing a transition metal to obtain a coupling product by coupling an organic sodium compound with an organic chloride. [Selection diagram] Fig. 1

Description

本発明は、有機ナトリウム化合物と有機塩化物とのカップリング方法に関する。 The present invention relates to a method for coupling an organic sodium compound and an organic chloride.

有機化合物のカップリング方法は、2以上の有機化合物同士を炭素原子−炭素原子結合（以下、「C-C結合」と略する）により結合させて新たな有機化合物を合成する方法であり、天然物の全合成や、医農薬、電子材料、及び、それらの中間体等の機能性材料の有機合成において汎用技術となってきている。 The coupling method of organic compounds is a method of synthesizing a new organic compound by bonding two or more organic compounds by a carbon atom-carbon atom bond (hereinafter, abbreviated as "CC bond"), which is a natural product. It has become a general-purpose technique in total synthesis and organic synthesis of functional materials such as medical pesticides, electronic materials, and their intermediates.

かかる有機化合物のカップリング方法においては、パラジウム系触媒がカップリング反応用の金属触媒として広く用いられ、ハロゲン原子を導入した有機ハロゲン化物等の有機求電子剤と任意の金属又は半金属原子（例えば、ホウ素、亜鉛、マグネシウム、スズ、ケイ素、リチウム）を導入した有機金属（半金属）化合物を反応させる。かかる反応により、ハロゲン基が導入された炭素原子と金属（半金属）原子が導入された炭素原子同士が、新たにC-C結合を形成することでカップリング反応が進行する。具体的には、有機ハロゲン化物と有機ホウ素化合物との反応によりC-C結合を形成させる鈴木・宮浦カップリング、また、有機ハロゲン化物と有機亜鉛化合物との反応による根岸カップリング、有機ハロゲン化物と有機マグネシウム化合物であるグリニャール試薬との反応による熊田・玉尾・コリューカップリング、有機ハロゲン化物と有機スズ化合物との反応による右田・小杉・スティルカップリング、有機ハロゲン化物と有機ケイ素化合物との反応による檜山カップリング、有機ハロゲン化物と有機リチウム化合物との反応による村橋カップリング等が報告されている。 In such an organic compound coupling method, a palladium-based catalyst is widely used as a metal catalyst for a coupling reaction, and an organic electromotive agent such as an organic halide having a halogen atom introduced and an arbitrary metal or semi-metal atom (for example). , Boron, zinc, magnesium, tin, silicon, lithium) are introduced and the organic metal (semi-metal) compound is reacted. By such a reaction, the carbon atom into which the halogen group is introduced and the carbon atom into which the metal (metalloid) atom is introduced form a new C-C bond, whereby the coupling reaction proceeds. Specifically, Suzuki-Miyaura couplings that form CC bonds by the reaction of organic halides with organoboron compounds, Negishi couplings by the reaction of organic halides with organozinc compounds, and organic halides and organomagnesium magnesium. Kumada / Tamao / Collue coupling by reaction with the compound Grignard reagent, Umeda / Kosugi / Still coupling by the reaction of the organic halide and the organic tin compound, Hiyama by the reaction of the organic halide and the organic silicon compound. Couplings, Murahashi couplings by the reaction of organic halides with organic lithium compounds, etc. have been reported.

また、パラジウム系触媒以外の他の金属種を触媒として用いるカップリング方法の研究も進められている。例えば、上記した熊田・玉尾・コリューカップリングは、ニッケル系触媒やコバルト系触媒を用いることでもカップリング反応が進行することが知られている。 Research on coupling methods using metal species other than palladium-based catalysts as catalysts is also underway. For example, in the above-mentioned Kumada-Tamao-Colly coupling, it is known that the coupling reaction proceeds even when a nickel-based catalyst or a cobalt-based catalyst is used.

更に、パラジウム系触媒に加えて、鉄系触媒、コバルト系触媒、ニッケル系触媒、銅系触媒、ルテニウム系触媒、ロジウム系触媒をカップリング反応用の金属触媒として用いて、9,10-ジハロゲノアントラセンと金属又は半金属フェニル化合物とをクロスカップリング反応させ、9,10-ジフェニルアントラセンを製造する方法が報告されている（例えば、特許文献１を参照のこと）。このとき、金属又は半金属フェニル化合物として、フェニルボロン酸等の有機ホウ素化合物、臭化フェニル亜鉛、塩化フェニル亜鉛等の有機亜鉛化合物、臭化フェニルマグネシウム、塩化フェニルマグネシウム、ヨウ化フェニルマグネシウム等の有機マグネシウム化合物、フェニルリチウム等の有機リチウム化合物を用いることができることが報告されている。 Furthermore, in addition to the palladium-based catalyst, an iron-based catalyst, a cobalt-based catalyst, a nickel-based catalyst, a copper-based catalyst, a ruthenium-based catalyst, and a rhodium-based catalyst are used as metal catalysts for the coupling reaction, and 9,10-dihalogeno is used. A method for producing 9,10-diphenylanthracene by cross-coupling ananthracene with a metal or semi-metal phenyl compound has been reported (see, for example, Patent Document 1). At this time, as the metal or semi-metal phenyl compound, an organic boron compound such as phenylboronic acid, an organic zinc compound such as phenylzinc bromide and phenylzinc chloride, and an organic substance such as phenylmagnesium bromide, phenylmagnesium chloride and phenylmagnesium iodide are used. It has been reported that organic lithium compounds such as magnesium compounds and phenyllithium can be used.

また、ニッケル系触媒をカップリング反応用の金属触媒として用いる多種多様な方法が報告されている（例えば、非特許文献１を参照のこと）。非特許文献１には、ヨウ素、臭素、塩素、及び、フッ素から選択されるハロゲン基又はアルコキシ基が導入されたアルキル又はアリール化合物と、マグネシウム、亜鉛、ホウ素、及び、スズから選択される金属（半金属）原子が導入されたアルキル又はアリール化合物とを、ニッケル系触媒の存在下で反応させC-C結合を形成させるカップリング方法等が知られていることが報告されている。そのうえで、非特許文献１では、臭素、塩素、及び、フッ素から選択されるハロゲン基又はメトキシ基を導入した（ヘテロ）アリール又はアルキル化合物を、リチウムが導入された（ヘテロ）アリール又はアルキル化合物と、ニッケル系触媒の存在下で反応させC-C結合を形成させるカップリング方法が報告されている。かかる方法によれば、望ましくないホモカップリング産物の生成を抑制しつつ、温和な条件の下、迅速に反応が進行することが報告されている。 In addition, a wide variety of methods using a nickel-based catalyst as a metal catalyst for a coupling reaction have been reported (see, for example, Non-Patent Document 1). Non-Patent Document 1 describes an alkyl or aryl compound having a halogen group or an alkoxy group selected from iodine, bromine, chlorine, and fluorine introduced therein, and a metal selected from magnesium, zinc, boron, and tin. It has been reported that a coupling method or the like is known in which an alkyl or aryl compound into which a metalloid) atom is introduced is reacted in the presence of a nickel-based catalyst to form a CC bond. In addition, in Non-Patent Document 1, a (hetero) aryl or alkyl compound having a halogen group or methoxy group selected from bromine, chlorine, and fluorine is used as a (hetero) aryl or alkyl compound having a lithium introduced therein. A coupling method has been reported in which a reaction is carried out in the presence of a nickel-based catalyst to form a CC bond. According to such a method, it has been reported that the reaction proceeds rapidly under mild conditions while suppressing the production of undesired homocoupling products.

特開２００１−３２２９５２号公報Japanese Unexamined Patent Publication No. 2001-322952

Dorus Heijnen他著、“Nickel‐Catalyzed Cross‐Coupling of Organolithium Reagents with (Hetero)Aryl Electrophiles” Chemistry-A European Journal, 2016年, 22(12), 3991-3995Dorus Heijnen et al., “Nickel-Catalyzed Cross-Coupling of Organolithium Reagents with (Hetero) Aryl Electrophiles” Chemistry-A European Journal, 2016, 22 (12), 3991-3995

しかしながら、従来のカップリング方法において一般的に用いられるパラジウム系触媒は非常に高価であり、コストが増加する。しかも、パラジウムは貴金属の中でも希少性が高いことから、サステナビリティの点でも問題がある。 However, the palladium-based catalysts commonly used in conventional coupling methods are very expensive and costly. Moreover, since palladium is highly rare among precious metals, there is also a problem in terms of sustainability.

更に、パラジウム系触媒を利用する鈴木・宮浦カップリングで用いられる有機ホウ酸化合物や根岸カップリングで用いられる有機亜鉛化合物の調製に有機リチウム試薬を用いる場合には、有機ヨウ化物等の有機ハロゲン化物にn-ブチルリチウム（以下、「ⁿBuLi」と略する）やt-ブチルリチウム（以下、「^tBuLi」と略する）を作用させてリチウム−ハロゲン交換反応により予め有機リチウム化合物を調製することが必要となる。つまり、有機亜鉛化合物の調製は、次の二段階反応（１段階目：R-I + ⁿBuLi又は^tBuLi→R-Li、2段階目：R-Li + ZnCl₂→R-ZnCl）により行うものである。しかしながら、ⁿBuLiや^tBuLiは高価な試薬であることからコストが増加する等の問題がある。更に、ⁿBuLiや^tBuLiは消防法で第３類危険物に指定されていることから、取り扱いに適した装置や設備等が必要となるとの問題もある。 Furthermore, when an organolithium reagent is used to prepare an organoboric acid compound used in Suzuki-Miyaura coupling using a palladium-based catalyst or an organozinc compound used in Negishi coupling, an organohalide such as an organic iodide is used. To prepare an organolithium compound in advance by a lithium-halogen exchange reaction by allowing n-butyllithium (hereinafter abbreviated as " ⁿ BuLi") or t-butyllithium (hereinafter abbreviated as " ^t BuLi") to act on the compound. Is required. In other words, the preparation of the organozinc compound is carried out by the following two-step reaction (first step: RI + ⁿ BuLi or ^t BuLi → R-Li, second step: R-Li + ZnCl ₂ → R-ZnCl). is there. However, since ⁿ BuLi and ^t BuLi are expensive reagents, there are problems such as an increase in cost. Furthermore, since ⁿ BuLi and ^t BuLi are designated as Class 3 dangerous goods by the Fire Service Act, there is a problem that equipment and facilities suitable for handling are required.

また、有機亜鉛化合物の構成元素である亜鉛は、可採掘年数が20〜40年程度と残存の確認可採埋蔵量が少なく、また、有機リチウムの構成元素であるリチウムも、亜鉛程ではないが可採埋蔵量に限りがあるのでサステナビリティの観点から問題がある。更に、ホウ素は、植物及び動物の必須の微量元素であるが、過剰摂取により人体に対して消化管障害や中枢神経障害等を引き起こす。特に昆虫に対しては、強い毒性を示すことが知られており、環境負荷が高いという問題もある。更に、有機亜鉛化合物を利用する場合には、カップリング反応の副産物として、亜鉛スラッジが生じるが、亜鉛スラッジの主成分はハロゲン化亜鉛であり、毒物及び劇物取締法により劇物に分類されている。そのため、劇物ではない状態にしてから廃棄する必要があり、コスト、環境負荷が増大する問題もある。また、水酸化亜鉛が生じた場合、水酸化亜鉛が水に難溶であることから、反応溶液の粘度が大きくなり、環境負荷が大きく、また、工業化に際して経済的に高負荷となる廃棄処理施設等が必要となるという問題がある。 In addition, zinc, which is a constituent element of organozinc compounds, has a small recoverable reserve of 20 to 40 years, and the remaining recoverable reserves are small. Lithium, which is a constituent element of organolithium, is not as good as zinc. There is a problem from the viewpoint of sustainability because the recoverable reserves are limited. Furthermore, boron is an essential trace element of plants and animals, but overdose causes gastrointestinal disorders, central nervous system disorders, and the like to the human body. In particular, it is known to be highly toxic to insects, and there is also a problem that it has a high environmental load. Furthermore, when an organozinc compound is used, zinc sludge is generated as a by-product of the coupling reaction, but the main component of zinc sludge is zinc halide, which is classified as a deleterious substance by the Poisonous and Deleterious Substances Control Law. There is. Therefore, it is necessary to dispose of it after making it non-deleterious, which causes a problem of increasing cost and environmental load. In addition, when zinc hydroxide is generated, since zinc hydroxide is poorly soluble in water, the viscosity of the reaction solution increases, the environmental load is large, and the waste treatment facility becomes economically high load during industrialization. There is a problem that such as is required.

上記したように熊田・玉尾・コリューカップリングは、パラジウム系触媒の他にもニッケル系触媒又はコバルト系触媒等を用いることでもカップリング反応が進行するものであるが、かかるカップリングにおいて用いられるグリニャール試薬は、テトラヒドロフラン（以下「THF」と称する）やエーテル等の無水溶媒中で有機ハロゲン化物と金属マグネシウムを反応させることで得られるものである。しかしながら、グリニャール試薬を用いる従来の方法は反応時間が長く、コストを押し上げる要因となる。また、グリニャール試薬の合成の際の反応性は、一般的に、有機塩化物（R-Cl）に比べて、有機臭化物（R-Br）及び有機ヨウ化物（R-I）の方が高いこと等から、通常、有機臭化物又は有機ヨウ化物が汎用されてきたが、有機臭化物及び有機ヨウ化物は高価である。一方、有機塩化物は他の有機ハロゲン化物に比べて安価であるものの合成の際の反応性が低いことから、目的とするグリニャール試薬の収率が低下する傾向がある。特に、芳香族グリニャール試薬やアルケニルグリニャール試薬等の合成に際しては、目的のグリニャール試薬を収率よく合成することができず、また、収率は、芳香環上の置換基等の影響を受けることも知られている。また、芳香族グリニャール試薬等のホモカップリングしやすいグリニャール試薬の調製に際しては、収率低下の要因となるホモカップリングの誘発を抑制するため、厳密な温度制御等が必要となる、という問題もある。また、反応性等の観点からグリニャール試薬として汎用される有機マグネシウムブロミドは臭素含有化合物であるが、臭素は採掘される地域が限定されるうえ、毒性が高く、人体残留性等を有するため、その使用が減少している。そのため、流通量が減少し、目的とする有機臭化物の入手が困難となる傾向にある、という問題もある。よって、グリニャール試薬を用いる方法は、工業的及び経済的観点から市場の要求を十分満足し得るものではない、という問題がある。 As described above, in the Kumada-Tamao-Colly coupling, the coupling reaction proceeds by using a nickel-based catalyst, a cobalt-based catalyst, or the like in addition to the palladium-based catalyst, but it is used in such coupling. The Grignard reagent to be obtained is obtained by reacting an organic halide with metallic magnesium in an anhydrous solvent such as tetrahydrofuran (hereinafter referred to as "THF") or ether. However, the conventional method using a Grignard reagent has a long reaction time, which is a factor of increasing the cost. In addition, the reactivity of Grignard reagents in the synthesis is generally higher in organic bromide (R-Br) and organic iodide (RI) than in organic chloride (R-Cl). , Usually, organic bromides or organic iodides have been widely used, but organic bromides and organic iodides are expensive. On the other hand, although organic chlorides are cheaper than other organic halides, their reactivity during synthesis tends to be low, so that the yield of the target Grignard reagent tends to decrease. In particular, when synthesizing an aromatic Grignard reagent, an alkenyl Grignard reagent, etc., the target Grignard reagent cannot be synthesized in good yield, and the yield may be affected by substituents on the aromatic ring. Are known. In addition, when preparing a Grignard reagent that is easily homocoupled, such as an aromatic Grignard reagent, there is also the problem that strict temperature control or the like is required in order to suppress the induction of homocoupling, which causes a decrease in yield. is there. In addition, organic magnesium bromide, which is widely used as a Grignard reagent from the viewpoint of reactivity, is a bromine-containing compound, but bromine is highly toxic and persistent in the human body, so that the area where it is mined is limited. Use is decreasing. Therefore, there is also a problem that the distribution amount decreases and it tends to be difficult to obtain the target organic bromide. Therefore, there is a problem that the method using a Grignard reagent cannot sufficiently satisfy the market demand from an industrial and economic point of view.

熊田・玉尾・コリューカップリングによるカップリング後に生じるマグネシウム残渣（水酸化マグネシウム（Mg(OH)₂）やMgX₂（X=ハロゲン原子等））の廃棄において、水酸化マグネシウムは難溶性であることから反応溶液の粘度が大きくなり、環境負荷が大きく、また、工業化に際して経済的に高負荷となる廃棄処理施設等が必要となるという問題がある。 Magnesium hydroxide is sparingly soluble in the disposal of magnesium residues (magnesium hydroxide (Mg (OH) ₂ ) and MgX ₂ (X = halogen atoms, etc.)) generated after coupling by Kumada / Tamao / Collew coupling. Therefore, there is a problem that the viscosity of the reaction solution becomes large, the environmental load is large, and a waste treatment facility or the like, which has an economically high load for industrialization, is required.

村橋カップリングは、有機リチウム化合物を用いるものであることから、上記した有機リチウム試薬の調製及びリチウム資源の可採埋蔵量等の問題点を含むものである。 Since the Murahashi coupling uses an organic lithium compound, it includes problems such as preparation of the above-mentioned organic lithium reagent and recoverable reserves of lithium resources.

特許文献１及び非特許文献１に記載の方法も、高価なパラジウム系触媒を利用するものではないが、有機ホウ素化合物、有機亜鉛化合物、有機マグネシウム化合物、有機リチウム化合物等を用いるものであるため、上記した問題を解決するものではない。 The methods described in Patent Document 1 and Non-Patent Document 1 also do not use an expensive palladium-based catalyst, but use organic boron compounds, organic zinc compounds, organic magnesium compounds, organic lithium compounds, and the like. It does not solve the above problems.

そこで、有機ハロゲン化合物と有機金属化合物とを金属触媒の存在下でクロスカップリングする方法において、安価でサステナビリティの観点からも優れた金属種のみを用いて効率よくカップリングできる技術の構築が求められていた。 Therefore, in a method of cross-coupling an organohalogen compound and an organometallic compound in the presence of a metal catalyst, it is required to construct a technique capable of efficiently coupling using only a metal species that is inexpensive and excellent in terms of sustainability. Was there.

本発明者らは、上記課題を解決すべく研究を重ねた結果、反応溶媒中で有機ナトリウム化合物と有機塩化物とを、クロム系触媒、マンガン系触媒、鉄系触媒、コバルト系触媒、ニッケル系触媒の存在下で反応させることにより、有機ナトリウム化合物と有機塩化物とを効率よくカップリングできることを見出した。かかるカップリング方法では、安価でサステナビリティの観点からも優れた金属種のみを用いて、カップリング反応が円滑に進行することができる。かかるカップリング方法は、経済的負荷の高い廃棄処理工程等を必要とせず、また、環境負荷も少ない。本発明者らは、これらの知見に基づき本発明を完成するに至った。 As a result of repeated studies to solve the above problems, the present inventors have made organic sodium compounds and organic chlorides in a reaction solvent into a chromium-based catalyst, a manganese-based catalyst, an iron-based catalyst, a cobalt-based catalyst, and a nickel-based catalyst. It has been found that the organic sodium compound and the organic chloride can be efficiently coupled by reacting in the presence of a catalyst. In such a coupling method, the coupling reaction can proceed smoothly by using only metal species that are inexpensive and excellent in terms of sustainability. Such a coupling method does not require a waste treatment process or the like, which has a high economic load, and has a small environmental load. The present inventors have completed the present invention based on these findings.

すなわち、本発明は、有機ナトリウム化合物と有機塩化物とのカップリング方法に関するものであり、その特徴構成は、反応溶媒中で、一般式I（R¹-Na）〔ここで、式中、R¹は、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基、脂環式複素環基、芳香族炭化水素基、又は、芳香族複素環基であり、Naはナトリウム原子である〕に示す有機ナトリウム化合物と、一般式II（R²-Cl）〔ここで、式中、R²は、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基、脂環式複素環基、芳香族炭化水素基、又は、芳香族複素環基であり、Clは塩素原子である〕に示す有機塩化物とを、
原子番号24〜28から選択される1種以上の第1遷移金属を含有する金属触媒の存在下で反応させて、前記有機ナトリウム化合物と前記有機塩化物とのカップリングにより、
一般式III（R¹-R²）〔ここで、式中、R¹は一般式I（R¹-Na）のR¹と同様であり、R²は一般式II（R²-Cl）のR²と同様である〕に示す有機化合物を得る工程、を含む、点にある。 That is, the present invention relates to a method for coupling an organic sodium compound and an organic chloride, and the characteristic composition thereof is the general formula I (R ¹ -Na) in the reaction solvent [here, R in the formula, R. ¹ is an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent, an alicyclic hydrocarbon group, an alicyclic heterocyclic group, an aromatic hydrocarbon group, or an aromatic heterocyclic group, and Na is The organic sodium compound shown in [Sodium atom] and the general formula II (R ^2- Cl) [where R ² is an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent and an alicyclic formula. A hydrocarbon group, an alicyclic heterocyclic group, an aromatic hydrocarbon group, or an aromatic heterocyclic group, Cl is a chlorine atom].
By reacting in the presence of a metal catalyst containing one or more first transition metals selected from atomic numbers 24-28, the organic sodium compound and the organic chloride are coupled.
Formula III (R ¹ -R ²⁾ [wherein, in the formula, R ¹ is the same as R ¹ of the general formula ^{I (R 1 -Na), R} 2 is Formula II of (R ² -Cl) Similar to R ² ], including the step of obtaining the organic compound shown in.

本構成によれば、有機ナトリウム化合物と有機塩化物とを、原子番号24〜28から選択される1種以上の第1遷移金属を含有する金属触媒の存在下で、安定的かつ効率的にカップリングすることができる。したがって、本構成によれば、安価でサステナビリティの観点からも優れた金属種のみを用いて、カップリング反応を円滑に進行させることができる。更に、経済的負荷の高い廃棄処理工程等や煩雑な化学的手法を必要とせず、少ない工程数で簡便かつ短時間に有機ナトリウム化合物と有機塩化物とをカップリングすることができる。しかも、環境負荷も少ないことから、経済的かつ工業的にも非常に有利である。また、温和な条件下で反応が進行するため、有機ナトリウム化合物同士や有機塩化物同士がカップリングするウルツ反応等の副反応を誘発することなく、効率的にカップリング反応が進行し、高収率かつ高純度に目的化合物であるカップリング生成物を得ることができる。本構成のカップリング方法は、医農薬及び電子材料等の機能性材料、並びに、それらの中間体の合成等、様々な技術分野において好適に利用することができる。 According to this configuration, organosodium compounds and organochlorides are stably and efficiently cupped in the presence of a metal catalyst containing one or more first transition metals selected from atomic numbers 24-28. Can be ringed. Therefore, according to this configuration, the coupling reaction can proceed smoothly by using only metal species that are inexpensive and excellent in terms of sustainability. Further, the organic sodium compound and the organic chloride can be coupled easily and in a short time with a small number of steps without requiring a waste treatment step having a high economic load or a complicated chemical method. Moreover, since the environmental load is small, it is very advantageous economically and industrially. In addition, since the reaction proceeds under mild conditions, the coupling reaction proceeds efficiently without inducing side reactions such as the Wurtz reaction in which organic sodium compounds and organic chlorides are coupled to each other, resulting in high yield. The coupling product, which is the target compound, can be obtained with high yield and high purity. The coupling method of this configuration can be suitably used in various technical fields such as the synthesis of functional materials such as medical pesticides and electronic materials, and their intermediates.

他の特徴構成は、前記金属触媒は、金属塩化物を含む、点にある。 Another characteristic configuration is that the metal catalyst contains a metal chloride.

本構成によれば、金属触媒として安価かつ入手容易な金属塩化物を用いることにより経済的に更に有利となる。また、金属塩化物は、多種多様な配位子を配位することができ、このような金属錯体触媒を用いることで有機ナトリウム化合物と有機塩化物とのカップリング反応の安定性及び効率を更に向上させることができる。 According to this configuration, it is economically more advantageous to use an inexpensive and easily available metal chloride as the metal catalyst. Further, the metal chloride can coordinate a wide variety of ligands, and by using such a metal complex catalyst, the stability and efficiency of the coupling reaction between the organic sodium compound and the organic chloride can be further improved. Can be improved.

他の特徴構成は、前記一般式I（R¹-Na）に示す前記有機ナトリウム化合物は、反応溶媒中で、一般式IV（R¹-X）〔ここで、式中、R¹は前記一般式I（R¹-Na）のR¹と同様であり、Xはハロゲン原子である〕に示す有機ハロゲン化物と、ナトリウムを分散溶媒に分散させた分散体とを、反応させて得られたものである、点にある。 Another characteristic configuration is that the organic sodium compound represented by the general formula I (R ¹ -Na) is a general formula IV (R ¹ -X) in a reaction solvent [where, R ¹ is the general formula. those are the same as R ¹ of formula I (R ¹ -Na), X is the organic halide shown in a halogen atom], and a sodium dispersion solvent dispersion dispersed in was obtained by reacting Is at the point.

本構成によれば、カップリング対象化合物の１つである有機ナトリウム化合物として、有機ハロゲン化物からナトリウムを分散溶媒に分散させた分散体を用いて合成したものを利用することができ、また、2,2,6,6-テトラメチルピペリジン類とナトリウムを分散溶媒に分散させた分散体を反応させて得られるナトリウム2,2,6,6-テトラメチルピペリジド類等のナトリウム塩基による炭化水素の脱プロトンを利用して合成したもの、ハロゲン化アルキルとナトリウムを分散溶媒に分散させた分散体とを反応させて得られるアルキルナトリウムと、ハロゲン化アリールと、を反応させて得られるアリールナトリウム等、を利用することができる。本構成で用いるナトリウムを分散溶媒に分散させた分散体は取り扱いが容易であり、温和な条件下で、煩雑な化学的手法を必要とせず、少ない工程数で簡便かつ短時間に有機ハロゲン化合物から有機ナトリウム化合物を安価に合成することができるので、経済的かつ工業的にも非常に有利である。また、温和な条件下で反応が進行するため、有機ハロゲン化物同士がカップリングするウルツ反応等の副反応を誘発することなく、効率的に有機ナトリウム化合物を得ることができる。ひいては、カップリング反応の安定性及び効率を向上させることができカップリング生成物を高収率かつ高純度に合成することができる。 According to this configuration, as an organic sodium compound which is one of the compounds to be coupled, a compound synthesized by using a dispersion in which sodium is dispersed in a dispersion solvent from an organic halide can be used, and 2 Hydrocarbons containing sodium bases such as sodium 2,2,6,6-tetramethylpiperidides obtained by reacting a dispersion obtained by dispersing 2,6,6-tetramethylpiperidines and sodium in a dispersion solvent. Aryl sodium obtained by reacting an alkyl sodium halide obtained by reacting an alkyl halide and a dispersion obtained by dispersing sodium in a dispersion solvent with an aryl halide, etc. , Can be used. The dispersion in which sodium used in this configuration is dispersed in a dispersion solvent is easy to handle, does not require complicated chemical methods under mild conditions, and can be easily and quickly made from an organic halogen compound with a small number of steps. Since an organic sodium compound can be synthesized at low cost, it is very advantageous economically and industrially. Further, since the reaction proceeds under mild conditions, an organic sodium compound can be efficiently obtained without inducing a side reaction such as the Wurtz reaction in which organic halides are coupled to each other. As a result, the stability and efficiency of the coupling reaction can be improved, and the coupling product can be synthesized with high yield and high purity.

他の特徴構成は、前記一般式I（R¹-Na）のR¹及び前記一般式II（R²-Cl）のR²は、少なくとも一方、又は、双方が、芳香族炭化水素基、又は、芳香族複素環基である、点にある。 Other features configurations, R ² R ¹ and Formula II (R ² -Cl) in the general formula I (R ¹ -Na) is at least one, or, both, an aromatic hydrocarbon group, or At the point, which is an aromatic heterocyclic group.

本構成によれば、カップリング対象化合物の一方又は双方を、芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基を含む化合物とすることができ、芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基と芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基をカップリング、若しくは、芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基と他の基をカップリングさせることができる。医農薬及び電子材料等の機能性材料等の多くは、その分子内に1又は複数の芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基を含むことから、本構成のカップリング方法は、医農薬及び電子材料等の機能性材料、並びに、それらの中間体の合成等、様々な技術分野において好適に利用することができる。 According to this configuration, one or both of the compounds to be coupled can be a compound containing an aromatic hydrocarbon group or an aromatic heterocyclic group, and the aromatic hydrocarbon group or the aromatic heterocyclic group and the aromatic can be used. A hydrocarbon group or an aromatic heterocyclic group can be coupled, or an aromatic hydrocarbon group or an aromatic heterocyclic group can be coupled with another group. Since many functional materials such as medical pesticides and electronic materials contain one or more aromatic hydrocarbon groups or aromatic heterocyclic groups in their molecules, the coupling method of this configuration is a medical pesticide and a coupling method. It can be suitably used in various technical fields such as functional materials such as electronic materials and synthesis of their intermediates.

本実施形態に係るカップリング方法の検討を行った実施例１の合成条件及び結果を要約する図である。It is a figure which summarizes the synthesis condition and result of Example 1, which examined the coupling method which concerns on this Embodiment. 本実施形態に係るカップリング方法の検討を行った実施例１の結果を示すチャートであり、本実施形態に係るカップリング方法の一例である、金属触媒として塩化マンガンを用いた場合のカップリング生成物のGCチャートである。It is a chart which shows the result of Example 1 which examined the coupling method which concerns on this Embodiment, and is an example of the coupling method which concerns on this Embodiment, coupling generation when manganese chloride is used as a metal catalyst. It is a GC chart of a thing. 本実施形態に係るカップリング方法の検討を行った実施例１の結果を示すチャートであり、本実施形態に係るカップリング方法の一例である、金属触媒として塩化コバルトを用いた場合のカップリング生成物のGCチャートである。It is a chart which shows the result of Example 1 which examined the coupling method which concerns on this Embodiment, and is an example of the coupling method which concerns on this Embodiment, coupling generation when cobalt chloride is used as a metal catalyst. It is a GC chart of a thing. 本実施形態に係るカップリング方法の検討を行った実施例１の結果を示すチャートであり、本実施形態に係るカップリング方法の一例である、金属触媒としてビス(トリフェニルホスフィン)コバルト(II)ジクロリドを用いた場合のカップリング生成物のGCチャートである。It is a chart which shows the result of Example 1 which examined the coupling method which concerns on this Embodiment, and is an example of the coupling method which concerns on this Embodiment, bis (triphenylphosphine) cobalt (II) as a metal catalyst. It is a GC chart of the coupling product when dichloride is used.

以下、本発明の実施形態に係るカップリング方法について詳細に説明する。ただし、本発明は、後述する実施形態に限定されるものではない。 Hereinafter, the coupling method according to the embodiment of the present invention will be described in detail. However, the present invention is not limited to the embodiments described later.

本実施形態に係るカップリング方法は、有機ナトリウム化合物と有機塩化物のカップリング方法であり、反応溶媒中で、一般式I（R¹-Na）に示す有機ナトリウム化合物と一般式II（R²-Cl）に示す有機塩化物を、原子番号24〜28から選択される1種以上の第1遷移金属を含有する金属触媒の存在下で反応させて、前記有機ナトリウム化合物と前記有機塩化物とのカップリングにより一般式III（R¹-R²）に示す有機化合物を得る工程、を含むものである。 The coupling method according to the present embodiment is a coupling method of an organic sodium compound and an organic chloride, and in a reaction solvent, the organic sodium compound represented by the general formula I (R ¹ -Na) and the general formula II (R ^2). The organic chloride shown in -Cl) is reacted in the presence of a metal catalyst containing one or more first transition metals selected from atomic numbers 24-28 to obtain the organic sodium compound and the organic chloride. This includes a step of obtaining an organic compound represented by the general formula III (R ¹ -R ² ) by the coupling of.

本実施形態に係るカップリング方法において、一般式I（R¹-Na）に示す有機ナトリウム化合物は、カップリング対象化合物の1つであり、分子内にナトリウム原子を含む有機化合物である。 In the coupling method according to the present embodiment, the organic sodium compound represented by the general formula I (R ¹ -Na) is one of the compounds to be coupled and is an organic compound containing a sodium atom in the molecule.

一般式I（R¹-Na）において、R¹は、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基、脂環式複素環基、芳香族炭化水素基、又は、芳香族複素環基である。 In the general formula I (R ¹ -Na), R ¹ is an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent, an alicyclic hydrocarbon group, an alicyclic heterocyclic group, an aromatic hydrocarbon group, Alternatively, it is an aromatic heterocyclic group.

脂肪族炭化水素基は、直鎖及び分枝の別を問わず、飽和及び不飽和の別も問わない。また、その鎖長についても特に制限はない。置換基を有する場合、当該置換基は、ナトリウムと反応しないものである限り特に制限はない。また、置換基の数及び導入位置についても特に制限はない。脂肪族炭化水素基としては、これらに限定するものではないが、好ましくは炭素原子数1〜20個、特に好ましくは炭素原子数3〜20個のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基が例示される。具体的には、アルキル基としては、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、s-ブチル基、t-ブチル基、n-ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、t-ペンチル基、s-ペンチル基、2-メチルブチル基、1-エチルプロピル基、2-エチルプロピル基、n-ヘキシル基、イソヘキシル基、ネオヘキシル基、t-ヘキシル基、2,2-ジメチルブチル基、2-メチルペンチル基、3-メチルペンチル基、1-エチルブチル基、2-エチルブチル基、1-プロピルプロピル基、n-ヘプチル基、イソヘプチル基、s-ヘプチル基、t-ヘプチル基、2,2-ジメチルペンチル基、3,3-ジメチルペンチル基、1-メチルヘキシル基、2-メチルヘキシル基、3-メチルヘキシル基、4-メチルヘキシル基、1-エチルペンチル基、2-エチルペンチル基、3-エチルペンチル基、1-プロピルブチル基、2-プロピルブチル基、n-オクチル基、イソオクチル基、t-オクチル基、ネオオクチル基、2,2-ジメチルヘキシル基、3,3-ジメチルヘキシル基、4,4-ジメチルヘキシル基、1-メチルヘプチル基、2-メチルヘプチル基、3-メチルヘプチル基、4-メチルヘプチル基、5-メチルヘプチル基、1-エチルヘキシル基、2-エチルヘキシル基、3-エチルヘキシル基、4-エチルヘキシル基、1-プロピルペンチル基、2-プロピルペンチル基、3-プロピルペンチル基、n-ノニル基、イソノニル基、t-ノニル基、1-メチルオクチル基、2-メチルオクチル基、3-メチルオクチル基、4-メチルオクチル基、5-メチルオクチル基、6-メチルオクチル基、n-デシル基、イソデシル基、t-デシル基、1-メチルノニル基、2-メチルノニル基、3-メチルノニル基、4-メチルノニル基、5-メチルノニル基、6-メチルノニル基、7-メチルノニル基等が挙げられるが、これらに限定するものではない。アルケニル基としては、エテニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ヘプテニル基、オクテニル基等が挙げられるが、これらに限定するものではない。アルキニル基としては、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基、ヘプチニル基、オクチニル基等が挙げられるが、これらに限定するものではない。 Aliphatic hydrocarbon groups may be linear or branched, saturated or unsaturated. In addition, there is no particular limitation on the chain length. When it has a substituent, the substituent is not particularly limited as long as it does not react with sodium. Further, the number of substituents and the introduction position are not particularly limited. Examples of the aliphatic hydrocarbon group are not limited to these, but preferably an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, particularly preferably an alkyl group having 3 to 20 carbon atoms, an alkenyl group, and an alkynyl group. .. Specifically, as the alkyl group, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, s-butyl group, t-butyl group, n-pentyl group, isopentyl group, Neopentyl group, t-pentyl group, s-pentyl group, 2-methylbutyl group, 1-ethylpropyl group, 2-ethylpropyl group, n-hexyl group, isohexyl group, neohexyl group, t-hexyl group, 2,2- Dimethylbutyl group, 2-methylpentyl group, 3-methylpentyl group, 1-ethylbutyl group, 2-ethylbutyl group, 1-propylpropyl group, n-heptyl group, isoheptyl group, s-heptyl group, t-heptyl group, 2,2-Dimethylpentyl group, 3,3-dimethylpentyl group, 1-methylhexyl group, 2-methylhexyl group, 3-methylhexyl group, 4-methylhexyl group, 1-ethylpentyl group, 2-ethylpentyl group Group, 3-ethylpentyl group, 1-propylbutyl group, 2-propylbutyl group, n-octyl group, isooctyl group, t-octyl group, neooctyl group, 2,2-dimethylhexyl group, 3,3-dimethylhexyl Group, 4,4-dimethylhexyl group, 1-methylheptyl group, 2-methylheptyl group, 3-methylheptyl group, 4-methylheptyl group, 5-methylheptyl group, 1-ethylhexyl group, 2-ethylhexyl group, 3-ethylhexyl group, 4-ethylhexyl group, 1-propylpentyl group, 2-propylpentyl group, 3-propylpentyl group, n-nonyl group, isononyl group, t-nonyl group, 1-methyloctyl group, 2-methyl Octyl group, 3-methyloctyl group, 4-methyloctyl group, 5-methyloctyl group, 6-methyloctyl group, n-decyl group, isodecyl group, t-decyl group, 1-methylnonyl group, 2-methylnonyl group, Examples thereof include 3-methylnonyl group, 4-methylnonyl group, 5-methylnonyl group, 6-methylnonyl group, 7-methylnonyl group and the like, but the present invention is not limited thereto. Examples of the alkenyl group include, but are not limited to, an ethenyl group, a propenyl group, a butenyl group, a pentenyl group, a hexenyl group, a heptenyl group, an octenyl group and the like. Examples of the alkynyl group include, but are not limited to, an ethynyl group, a propynyl group, a butynyl group, a pentynyl group, a heptynyl group, an octynyl group and the like.

脂肪族炭化水素基は、更に、置換基を有していてもよい。置換基は、１個又は複数個を有していてよく、複数個の置換基を有する場合には、互いに同一又は異なっていてもよい。置換基としては、置換基を有してもよい脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基、脂環式複素環基、芳香族炭化水素基、芳香族複素環基、ハロゲン原子、アルコキシ基、シクロアルコキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、脂環式複素環オキシ基、芳香族複素環オキシ基、アルキルチオ基、シクロアルキルチオ基、アリールチオ基、アラルキルチオ基は、脂環式複素環チオ基、芳香族複素環チオ基、アルキルアミノ基、シクロアルキルアミノ基、アリールアミノ基、アラルキルアミノ基、脂環式複素環アミノ基、芳香族複素環アミノ基、シリル基等が例示されるが、これらに限定するものではない。なお、脂肪族炭化水素基は上記で示されるものと同様なものを、脂環式炭化水素基、脂環式複素環基、芳香族炭化水素基、芳香族複素環基、ハロゲン原子、アルコキシ基、シクロアルコキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、脂環式複素環オキシ基、芳香族複素環オキシ基、アルキルチオ基、シクロアルキルチオ基、アリールチオ基、アラルキルチオ基は、脂環式複素環チオ基、芳香族複素環チオ基、アルキルアミノ基、シクロアルキルアミノ基、アリールアミノ基、アラルキルアミノ基、脂環式複素環アミノ基、芳香族複素環アミノ基、シリル基としては、下記で示されるものと同様なものが挙げられる。 The aliphatic hydrocarbon group may further have a substituent. The substituents may have one or more, and when they have a plurality of substituents, they may be the same or different from each other. As the substituent, an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent, an alicyclic hydrocarbon group, an alicyclic heterocyclic group, an aromatic hydrocarbon group, an aromatic heterocyclic group, a halogen atom and an alkoxy group , Cycloalkoxy group, aryloxy group, aralkyloxy group, alicyclic heterocyclic oxy group, aromatic heterocyclic oxy group, alkylthio group, cycloalkylthio group, arylthio group, aralkylthio group are alicyclic heterocyclic thio group. , Aromatic heterocyclic thio group, alkylamino group, cycloalkylamino group, arylamino group, aralkylamino group, alicyclic heterocyclic amino group, aromatic heterocyclic amino group, silyl group and the like. It is not limited to. The aliphatic hydrocarbon group is the same as that shown above, and is an alicyclic hydrocarbon group, an alicyclic heterocyclic group, an aromatic hydrocarbon group, an aromatic heterocyclic group, a halogen atom and an alkoxy group. , Cycloalkoxy group, aryloxy group, aralkyloxy group, alicyclic heterocyclic oxy group, aromatic heterocyclic oxy group, alkylthio group, cycloalkylthio group, arylthio group, aralkylthio group are alicyclic heterocyclic thio group. , Aromatic heterocyclic thio group, alkylamino group, cycloalkylamino group, arylamino group, aralkylamino group, alicyclic heterocyclic amino group, aromatic heterocyclic amino group, silyl group are shown below. The same can be mentioned.

置換基として有していてもよいハロゲン原子は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が例示される。 Examples of the halogen atom that may have as a substituent include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.

置換基として有していてもよいアルコキシ基は、好ましくは炭素原子数1〜10個のアルコキシ基が例示され、具体的には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等が挙げられるが、これらに限定するものではない。シクロアルコキシ基は、好ましくは炭素原子数3〜10個のシクロプロポキシ基が例示され、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基が挙げられる。アリールオキシ基は、好ましくは炭素原子数6〜20個のアリールオキシ基が例示され、具体的には、フェニルオキシ基、ナフチルオキシ基等が挙げられるが、これらに限定するものではない。アラルキルオキシ基は、好ましくは炭素原子数7〜11個のアラルキルオキシ基が例示され、具体的には、ベンジルオキシ基、及び、フェネチルオキシ基が挙げられる。脂環式複素環オキシ基、及び、芳香族複素環オキシ基は、複素環部として下記で示される脂環式複素環基及び芳香族複素環基が挙げられる。また、これらは、更に、置換基を有していてもよい。置換基は、1個又は複数個を有していてよく、複数個の置換基を有する場合には、互いに同一又は異なっていてもよい。また、置換基の位置についても特に制限はない。置換基は、脂肪族炭化水素基の置換基として例示したものと、同様のものが挙げられる。 The alkoxy group that may have as a substituent is preferably an alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms, and specifically, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, a butoxy group, a pentyloxy group, and the like. Examples thereof include, but are not limited to, hexyloxy groups. The cycloalkoxy group is preferably a cyclopropoxy group having 3 to 10 carbon atoms, and examples thereof include a cyclobutoxy group, a cyclopentyloxy group, and a cyclohexyloxy group. The aryloxy group is preferably an aryloxy group having 6 to 20 carbon atoms, and specific examples thereof include, but are not limited to, a phenyloxy group and a naphthyloxy group. The aralkyloxy group is preferably an aralkyloxy group having 7 to 11 carbon atoms, and specific examples thereof include a benzyloxy group and a phenethyloxy group. Examples of the alicyclic heterocyclic oxy group and the aromatic heterocyclic oxy group include the alicyclic heterocyclic group and the aromatic heterocyclic group shown below as the heterocyclic portion. In addition, these may further have a substituent. The substituents may have one or more, and when they have a plurality of substituents, they may be the same or different from each other. Further, the position of the substituent is not particularly limited. Examples of the substituent include those exemplified as the substituent of the aliphatic hydrocarbon group, and the same ones.

置換基として有していてもよいアルキルチオ基は、好ましくは炭素原子数1〜20個のアルキルチオ基が例示され、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、ブチルチオ基、ペンチルチオ基、ヘキシルチオ基等が挙げられるが、これらに限定するものではない。シクロアルキルチオ基は、炭素原子数3〜10個のシクロアルキルチオ基が例示され、具体的には、シクロプロピルチオ基、シクロブチルチオ基、シクロペンチルチオ基、シクロヘキシルチオ基等が挙げられるが、これらに限定するものではない。アリールチオ基は、好ましくは炭素原子数6〜20個のアリールチオ基が例示され、具体的には、フェニルチオ基、ナフチルチオ基等が挙げられるが、これらに限定するものではない。アラルキルチオ基は、好ましくは炭素原子数7〜11個のアラルキルチオ基が例示され、具体的には、ベンジルチオ基、フェネチルチオ基等が挙げられるが、これらに限定するものではない。脂環式複素環チオ基、及び、芳香族複素環チオ基は、複素環部として下記で示される脂環式複素環基及び芳香族複素環基が挙げられる。また、これらは、更に、置換基を有していてもよい。置換基は、1個又は複数個を有していてよく、複数個の置換基を有する場合には、互いに同一又は異なっていてもよい。また、置換基の位置についても特に制限はない。置換基は、脂肪族炭化水素基の置換基として例示したものと、同様のものが挙げられる。 The alkylthio group which may have as a substituent is preferably an alkylthio group having 1 to 20 carbon atoms, and examples thereof include a methylthio group, an ethylthio group, a propylthio group, a butylthio group, a pentylthio group and a hexylthio group. However, it is not limited to these. Examples of the cycloalkylthio group include a cycloalkylthio group having 3 to 10 carbon atoms, and specific examples thereof include a cyclopropylthio group, a cyclobutylthio group, a cyclopentylthio group, and a cyclohexylthio group. It is not limited. The arylthio group is preferably an arylthio group having 6 to 20 carbon atoms, and specific examples thereof include, but are not limited to, a phenylthio group and a naphthylthio group. The aralkylthio group is preferably an aralkylthio group having 7 to 11 carbon atoms, and specific examples thereof include, but are not limited to, a benzylthio group and a phenethylthio group. Examples of the alicyclic heterocyclic thio group and the aromatic heterocyclic thio group include the alicyclic heterocyclic group and the aromatic heterocyclic group shown below as the heterocyclic portion. In addition, these may further have a substituent. The substituents may have one or more, and when they have a plurality of substituents, they may be the same or different from each other. Further, the position of the substituent is not particularly limited. Examples of the substituent include those exemplified as the substituent of the aliphatic hydrocarbon group, and the same ones.

置換基として有していてもよいシリル基は、ケイ素上に1〜3個の脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基、脂環式複素環基、芳香族炭化水素基、芳香族複素環基等の置換基を有する一価の基である。脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基、脂環式複素環基、芳香族炭化水素基、芳香族複素環基等の置換基としては、上記したものと同様のものが挙げられる。具体的には、ジメチルシリル基、ジフェニルシリル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ジメチル-t-ブチルシリル基、ジフェニル-t-ブチルシリル基等が挙げられるが、これらに限定するものではない。また、これらは、更に、置換基を有していてもよい。置換基は、1個又は複数個を有していてよく、複数個の置換基を有する場合には、互いに同一又は異なっていてもよい。また、置換基の位置についても特に制限はない。置換基は、脂肪族炭化水素基の置換基として例示したものと、同様のものが挙げられる。 The silyl group that may have as a substituent is 1 to 3 aliphatic hydrocarbon groups, alicyclic hydrocarbon group, alicyclic heterocyclic group, aromatic hydrocarbon group, aromatic complex on silicon. It is a monovalent group having a substituent such as a ring group. Examples of the substituent of the aliphatic hydrocarbon group, the alicyclic hydrocarbon group, the alicyclic heterocyclic group, the aromatic hydrocarbon group, the aromatic heterocyclic group and the like include the same as those described above. Specific examples thereof include, but are not limited to, a dimethylsilyl group, a diphenylsilyl group, a trimethylsilyl group, a triethylsilyl group, a triisopropylsilyl group, a dimethyl-t-butylsilyl group, a diphenyl-t-butylsilyl group and the like. Absent. In addition, these may further have a substituent. The substituents may have one or more, and when they have a plurality of substituents, they may be the same or different from each other. Further, the position of the substituent is not particularly limited. Examples of the substituent include those exemplified as the substituent of the aliphatic hydrocarbon group, and the same ones.

脂環式炭化水素基は、環構成原子間の結合は飽和及び不飽和の別は問わず、環員数についても特に制限はない。また、単環だけでなく、縮合環やスピロ環等の環集合を持つものも含まれる。脂環式炭化水素基としては、これらに制限するものではないが、好ましくは炭素原子数3〜10個、特に好ましくは3〜7個のシクロアルキル基、及び、シクロアルケニル基、好ましくは炭素原子数4〜10個、特に好ましくは4〜7個のシクロアルケニル基等が例示される。具体的には、シクロアルキル基として、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等が挙げられるが、これらに限定するものではない。シクロアルケニル基としては、シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基、シクロオクテニル基等が挙げられるが、これらに限定するものではない。 The alicyclic hydrocarbon group has no particular limitation on the number of ring members, regardless of whether the bonds between the ring-constituting atoms are saturated or unsaturated. Further, not only a single ring but also one having a ring set such as a fused ring or a spiro ring is included. The alicyclic hydrocarbon group is not limited to these, but is preferably a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms, particularly preferably 3 to 7 carbon atoms, and a cycloalkenyl group, preferably a carbon atom. Examples thereof include a number of 4 to 10, particularly preferably 4 to 7, cycloalkenyl groups and the like. Specific examples of the cycloalkyl group include, but are not limited to, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, a cyclooctyl group and the like. Examples of the cycloalkenyl group include, but are not limited to, a cyclopropenyl group, a cyclobutenyl group, a cyclopentenyl group, a cyclohexenyl group, a cycloheptenyl group, a cyclooctenyl group and the like.

脂環式炭化水素基は、置換基を有していてもよい。置換基は、1個又は複数個を有していてよく、複数個の置換基を有する場合には、互いに同一又は異なっていてもよい。また、置換基の位置についても特に制限はない。置換基は、脂肪族炭化水素基の置換基として例示したものと、同様のものが挙げられる。 The alicyclic hydrocarbon group may have a substituent. The substituents may have one or more, and when they have a plurality of substituents, they may be the same or different from each other. Further, the position of the substituent is not particularly limited. Examples of the substituent include those exemplified as the substituent of the aliphatic hydrocarbon group, and the same ones.

脂環式複素環基は、環構成原子として1個又は複数個のヘテロ原子を有する非芳香族複素環基である。単環だけでなく、縮合環やスピロ環等の環集合を持つものも含まれる。環構成原子間の結合は飽和及び不飽和の別は問わず、環員数についても特に制限はない。ヘテロ原子は、環構成原子としてナトリウムと反応しないものである限り特に制限はない。ヘテロ原子の数は特に制限はなく、ヘテロ原子の位置についても制限はない。ヘテロ原子としては、好ましくは、酸素原子、窒素原子、硫黄原子等が例示される。例えば、炭素原子数が、好ましくは2〜7個、特に好ましくは、2〜5個、ヘテロ原子数が、好ましくは1〜5個、特に好ましくは1〜3個である脂環式複素環基が挙げられる。なお、複数個のヘテロ原子を有する場合には、同一種類の原子であっても異なる種類の原子であってもよい。脂環式複素環基としては、単環の四員環式のアゼチジニル基、五員環式のピロリジニル基、六員環式のピペリジル基、ピペラジニル基等の含窒素脂環式複素環基、単環の三員環式のオキシラニル基、四員環式のオキセタニル基、五員環式のテトラヒドロフリル基、六員環式のテトラヒドロピラニル基等の含酸素脂環式複素環基、単環の五員環式のテトラヒドロチオフェニル基等の含硫黄脂環式複素環基、単環の六員環式のモルホリニル基等の含窒素酸素脂環式複素環基、単環の六員環式のチオモルホリニル基等の含窒素硫黄脂環式複素環基等が挙げられるが、これらに限定するものではない。 The alicyclic heterocyclic group is a non-aromatic heterocyclic group having one or more heteroatoms as ring-constituting atoms. Not only monocyclic rings but also those having a ring set such as a fused ring and a spiro ring are included. The bonds between the ring-constituting atoms are not limited to saturated or unsaturated, and the number of ring members is not particularly limited. The hetero atom is not particularly limited as long as it does not react with sodium as a ring-constituting atom. The number of heteroatoms is not particularly limited, and the positions of heteroatoms are also not limited. As the hetero atom, preferably, an oxygen atom, a nitrogen atom, a sulfur atom and the like are exemplified. For example, an alicyclic heterocyclic group having a carbon atom number of preferably 2 to 7, particularly preferably 2 to 5, and a heteroatom number of preferably 1 to 5, particularly preferably 1 to 3. Can be mentioned. When it has a plurality of heteroatoms, it may be an atom of the same type or an atom of a different type. Examples of the alicyclic heterocyclic group include a nitrogen-containing alicyclic heterocyclic group such as a monocyclic 4-membered ring-type azetidinyl group, a 5-membered ring-type pyrrolidinyl group, a 6-membered ring-type piperidyl group, and a piperazinyl group. Oxygen-containing alicyclic heterocyclic groups such as three-membered ring-type oxylanyl groups, four-membered ring-type oxetanyl groups, five-membered ring-type tetrahydrofuryl groups, and six-membered ring-type tetrahydropyranyl groups, monocyclic Sulfur-containing alicyclic heterocyclic groups such as five-membered tetrahydrothiophenyl groups, nitrogen-containing oxygen-containing alicyclic heterocyclic groups such as monocyclic six-membered ring morpholinyl groups, and monocyclic six-membered ring-type Examples thereof include nitrogen-containing sulfur alicyclic heterocyclic groups such as thiomorpholinyl groups, but the present invention is not limited thereto.

脂環式複素環基は、置換基を有していてもよい。置換基は、1個又は複数個を有していてよく、複数個の置換基を有する場合には、互いに同一又は異なっていてもよい。また、置換基の位置についても特に制限はない。置換基は、脂肪族炭化水素基の置換基として例示したものと、同様のものが挙げられる。 The alicyclic heterocyclic group may have a substituent. The substituents may have one or more, and when they have a plurality of substituents, they may be the same or different from each other. Further, the position of the substituent is not particularly limited. Examples of the substituent include those exemplified as the substituent of the aliphatic hydrocarbon group, and the same ones.

芳香族炭化水素基は、芳香環を有する限り特に制限はない。単環だけでなく、縮合環やスピロ環等の環集合を持つものも含まれる。環員数についても特に制限はない。例えば、炭素原子数が、好ましくは6〜22個、特に好ましくは、6〜14個である芳香族炭化水素基が挙げられる。芳香族炭化水素基としては、単環式の六員環フェニル基等、二環式のナフチル基、ペンタレニル基、インデニル基、アズレニル基等、三環式のビフェニレニル基、インダセニル基、アセナフチレニル基、フルオレニル基、フェナレニル基、フェナントリル基、アントリル基等、四環式のフルオランテニル、アセアントリレニル基、トリフェニレニル基、ピレニル基、ナフタセニル基等、五環式のペリレニル基、テトラフェニレニル等、六環式のペンタセニル基等、七環式のルビセニル基、コロネニル基、ヘプタセニル基等が挙げられるが、これらに限定するものではない。特に好ましくは、フェニル基やトリル基である。 The aromatic hydrocarbon group is not particularly limited as long as it has an aromatic ring. Not only monocyclic rings but also those having a ring set such as a fused ring and a spiro ring are included. There is no particular limitation on the number of members. For example, an aromatic hydrocarbon group having preferably 6 to 22 carbon atoms, particularly preferably 6 to 14 carbon atoms can be mentioned. Examples of the aromatic hydrocarbon group include a monocyclic six-membered ring phenyl group, a bicyclic naphthyl group, a pentarenyl group, an indenyl group, an azulenyl group, and the like, a tricyclic biphenylenyl group, an indacenyl group, an acenaphthylenyl group, and a fluorenyl group. Group, phenalenyl group, phenanthryl group, anthryl group, etc., tetracyclic fluoranthenyl, acetylenyl group, triphenylenyl group, pyrenyl group, naphthacenyl group, etc., pentacyclic perylenel group, tetraphenylenyl group, etc. Examples thereof include, but are not limited to, a pentasenyl group of the formula, a rubicenyl group of the seven-ring type, a coronenyl group, and a heptasenyl group. Particularly preferred are phenyl groups and tolyl groups.

芳香族炭化水素基は、置換基を有していてもよい。置換基は、1個又は複数個を有していてよく、複数個の置換基を有する場合には、互いに同一又は異なっていてもよい。また、置換基の位置についても特に制限はない。置換基は、脂肪族炭化水素基の置換基として例示したものと、同様のものが挙げられる。 The aromatic hydrocarbon group may have a substituent. The substituents may have one or more, and when they have a plurality of substituents, they may be the same or different from each other. Further, the position of the substituent is not particularly limited. Examples of the substituent include those exemplified as the substituent of the aliphatic hydrocarbon group, and the same ones.

芳香族複素環基は、環構成原子として1個又は複数個のヘテロ原子を有する芳香族複素環基である。単環だけでなく、縮合環やスピロ環等の環集合を持つものも含まれる。環員数についても特に制限はない。ヘテロ原子は、環構成原子としてナトリウムと反応しないものである限り特に制限はない。ヘテロ原子の数は特に制限はなく、ヘテロ原子の位置についても制限はない。ヘテロ原子としては、好ましくは、酸素原子、窒素原子、硫黄原子等が例示される。例えば、炭素原子数が、好ましくは1〜5個、特に好ましくは、3〜5個、ヘテロ原子数が、好ましくは１〜4個、特に好ましくは1〜3個である芳香族複素環基が挙げられる。なお、複数個のヘテロ原子を有する場合には、同一種類の原子であっても異なる種類の原子であってもよい。 An aromatic heterocyclic group is an aromatic heterocyclic group having one or more heteroatoms as ring-constituting atoms. Not only monocyclic rings but also those having a ring set such as a fused ring and a spiro ring are included. There is no particular limitation on the number of members. The hetero atom is not particularly limited as long as it does not react with sodium as a ring-constituting atom. The number of heteroatoms is not particularly limited, and the positions of heteroatoms are also not limited. As the hetero atom, preferably, an oxygen atom, a nitrogen atom, a sulfur atom and the like are exemplified. For example, an aromatic heterocyclic group having a carbon atom number of preferably 1 to 5, particularly preferably 3 to 5, and a heteroatom number of preferably 1 to 4, particularly preferably 1 to 3. Can be mentioned. When it has a plurality of heteroatoms, it may be an atom of the same type or an atom of a different type.

例えば、単環式の芳香族複素環基としては、五員環式のピロリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、イミダゾリル基等、六員環式のピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基等の含窒素芳香族複素環基、五員環式のフリル基等の含酸素芳香族複素環基、五員環式のチエニル基等の含酸素芳香族複素環基、五員環式のオキサゾリル基、イソオキサゾリル基、フラザニル基等の含窒素酸素芳香族複素環基、五員環式のチアゾリル基、イソチアゾリル基等の含窒素硫黄芳香族複素環基等が挙げられるが、これらに限定するものではない。 For example, as the monocyclic aromatic heterocyclic group, a nitrogen-containing fragrance such as a five-membered cyclic pyrrolyl group, pyrazolyl group, pyridyl group, imidazolyl group, etc., and a six-membered ring pyrazinyl group, pyrimidinyl group, pyridadinyl group, etc. Group heterocyclic groups, oxygen-containing aromatic heterocyclic groups such as 5-membered frill groups, oxygen-containing aromatic heterocyclic groups such as 5-membered thienyl groups, 5-membered oxazolyl groups, isooxazolyl groups, Examples thereof include, but are not limited to, a nitrogen-containing oxygen-containing aromatic heterocyclic group such as a flazanyl group, a five-membered ring-type thiazolyl group, and a nitrogen-containing sulfur-containing sulfur-containing aromatic heterocyclic group such as an isothiazolyl group.

多環式の芳香族複素環基としては、二環式のインドリジニル基、イソインドリル基、インドリル基、インダゾリル基、プリニル基、イソキノリル基、キノリル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、シンノリニル基等、三環式のカルバゾリル基、カルボリニル基、フェナトリジニル基、アクリジニル基、ペリミジニル基、フェナントロリニル基、フェナジニル基等の含窒素芳香族複素環基、二環式のベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基、ベンゾピラニル基等の含酸素芳香族複素環基、二環式のベンゾチエニル基、三環式のチアントレニル基等の含硫黄芳香族複素環基、二環式のベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基等の含窒素酸素芳香族複素環基、二環式のベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、三環式のフェノチアジニル基等の含窒素硫黄芳香族複素環基、三環式のフェノキサチイニル基等の含酸素硫黄芳香族複素環基等が挙げられるが、これらに限定するものではない。 The polycyclic aromatic heterocyclic groups include bicyclic indridinyl groups, isoindryl groups, indolyl groups, indazolyl groups, prynyl groups, isoquinolyl groups, quinolyl groups, phthalazinyl groups, naphthyldinyl groups, quinoxalinyl groups, quinazolinyl groups, and cinnolinyl groups. Group, etc., tricyclic carbazolyl group, carbolinyl group, phenatridinyl group, acridinyl group, perimidinyl group, phenanthrolinyl group, phenazinyl group and other nitrogen-containing aromatic heterocyclic groups, bicyclic benzofranyl group, isobenzofla Oxygen-containing aromatic heterocyclic groups such as nyl group and benzopyranyl group, sulfur-containing aromatic heterocyclic groups such as bicyclic benzothienyl group and tricyclic thiantranyl group, bicyclic benzoxazolyl group and benzo Nitrogen-containing oxygen aromatic heterocyclic groups such as isooxazolyl groups, bicyclic benzothiazolyl groups, benzoisothiazolyl groups, tricyclic phenothiazinyl groups and other nitrogen-containing sulfur-containing aromatic heterocyclic groups, tricyclic Examples include, but are not limited to, oxygen-containing sulfur aromatic heterocyclic groups such as the phenoxatinyl group of.

芳香族複素環基は、置換基を有していてもよい。置換基は、1個又は複数個を有していてよく、複数個の置換基を有する場合には、互いに同一又は異なっていてもよい。また、置換基の位置についても特に制限はない。置換基は、脂肪族炭化水素基の置換基として例示したものと同様のものが挙げられる。 The aromatic heterocyclic group may have a substituent. The substituents may have one or more, and when they have a plurality of substituents, they may be the same or different from each other. Further, the position of the substituent is not particularly limited. Examples of the substituent include those similar to those exemplified as the substituent of the aliphatic hydrocarbon group.

一般式II（R¹-Na）において、Naは、ナトリウム原子である。 In general formula II (R ¹ -Na), Na is a sodium atom.

カップリング対象化合物の1つである有機ナトリウム化合物は、市販されているものを用いてもよいし、当該技術分野で公知の方法により製造されたものを用いてもよい。 As the organic sodium compound which is one of the compounds to be coupled, a commercially available compound may be used, or a compound produced by a method known in the art may be used.

本実施形態に係るカップリング方法において、一般式II（R²-Cl）に示す有機塩化物は、もう1つのカップリング対象化合物であり、分子内に炭素原子に共有結合した塩素原子を含む有機化合物である。 In the coupling method according to the present embodiment, the organic chloride represented by the general formula II (R ^2- Cl) is another coupling target compound, and is an organic containing a chlorine atom covalently bonded to a carbon atom in the molecule. It is a compound.

一般式II（R²-Cl）において、R²は、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基、脂環式複素環基、芳香族炭化水素基、又は、芳香族複素環基である。ここで、脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基、脂環式複素環基、芳香族炭化水素基、又は、芳香族複素環基は、一般式I（R¹-Na）のR¹の脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基、脂環式複素環基、芳香族炭化水素基、又は、芳香族複素環基として例示したものと同様のものが挙げられる。特に好ましくは、ナフチル基である。 In the general formula II (R ^2- Cl), R ² is an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent, an alicyclic hydrocarbon group, an alicyclic heterocyclic group, an aromatic hydrocarbon group, Alternatively, it is an aromatic heterocyclic group. Here, an aliphatic hydrocarbon group, alicyclic hydrocarbon group, an alicyclic heterocyclic group, an aromatic hydrocarbon group, or an aromatic heterocyclic group, R ¹ of the general formula I (R ¹ -Na) Examples thereof include the same as those exemplified as the aliphatic hydrocarbon group, the alicyclic hydrocarbon group, the alicyclic heterocyclic group, the aromatic hydrocarbon group, or the aromatic heterocyclic group. Particularly preferred is a naphthyl group.

一般式II（R²-Cl）のR²は、一般式I（R¹-Na）のR¹と同一の基であっても、異なる基であってもよい。一般式I（R¹-Na）のR¹及び一般式II（R²-Cl）のR²は、好ましくは、アリール基と称される芳香族炭化水素基又はヘテロアリール基と称される芳香族複素環基とすることができ、芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基と芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基をカップリング、若しくは、芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基と他の基をカップリングさせることができる。医農薬及び電子材料等の機能性材料等の多くは、その分子内に1又は複数の芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基を含むことから、本構成のカップリング方法は、医農薬及び電子材料等の機能性材料、並びに、それらの中間体の合成等、様々な技術分野において好適に利用することができる。 R ² of general formula II (R ² -Cl) may be the same group as R ¹ in the general formula I (R ¹ -Na), may be a different group. R ² of the general formula I (R ¹ -Na) of R ¹ and the general formula II (R ² -Cl) are preferably referred aromatic and aryl hydrocarbon group or referred aromatic heteroaryl group It can be a group heterocyclic group, in which an aromatic hydrocarbon group or an aromatic heterocyclic group is coupled with an aromatic hydrocarbon group or an aromatic heterocyclic group, or an aromatic hydrocarbon group or an aromatic heterocyclic group. And other groups can be coupled. Since many functional materials such as medical pesticides and electronic materials contain one or more aromatic hydrocarbon groups or aromatic heterocyclic groups in their molecules, the coupling method of this configuration is a medical pesticide and a coupling method. It can be suitably used in various technical fields such as functional materials such as electronic materials and synthesis of their intermediates.

一般式I（R²-Cl）において、Clは、塩素原子である。 In the general formula I (R ^2- Cl), Cl is a chlorine atom.

カップリング対象化合物の1つである有機塩化物は、市販されているものを用いてもよいし、当該技術分野で公知の方法により製造されたものを用いてもよい。 As the organic chloride which is one of the compounds to be coupled, a commercially available compound may be used, or a compound produced by a method known in the art may be used.

本実施形態に係るカップリング方法で用いられる金属触媒は、原子番号24のクロム（Cr）、原子番号25のマンガン（Mn）、原子番号26の鉄（Fe）、原子番号27のコバルト（Co）、原子番号28のニッケル（Ni）からなる群から選択される1種以上の第1遷移金属を含有する。金属触媒は、1種類の金属触媒を単独で用いてもよいし、また、複数種類の金属触媒を組み合わせて良い。複数種の金属触媒を組み合わせる場合には、塩や配位子の種類が異なる同一種類の金属を含む複数種の金属触媒を組み合わせてもよいし、異なる種類の金属を含む金属触媒を組み合わせてもよい。また、他の金属種を含む金属触媒を組み合わせてもよい。 The metal catalyst used in the coupling method according to the present embodiment is chromium (Cr) having an atomic number of 24, manganese (Mn) having an atomic number of 25, iron (Fe) having an atomic number of 26, and cobalt (Co) having an atomic number of 27. , Contains one or more first transition metals selected from the group consisting of nickel (Ni) with atomic number 28. As the metal catalyst, one type of metal catalyst may be used alone, or a plurality of types of metal catalysts may be combined. When combining a plurality of types of metal catalysts, a plurality of types of metal catalysts containing the same type of metal having different types of salts and ligands may be combined, or a metal catalyst containing different types of metals may be combined. Good. Further, a metal catalyst containing another metal species may be combined.

金属触媒には、クロム、マンガン、鉄、コバルト、ニッケルのハロゲン化物、炭酸塩、硫酸塩、酢酸塩、硝酸塩、酸化物、水酸化物、硫化物、アセチルアセトナート塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩等の形態であってもよく、特に好ましくは、塩化物である。金属触媒として安価かつ入手容易な金属塩化物を用いることにより経済的に更に有利となる。更に、金属触媒は、配位子を有するものであってもよい。配位子は、電子供与性の配位子が好ましい。配位子の具体例としては、アセチルアセトナト（acac）、ヘキサフルオロアセチルアセトナト（hfacac）等のジケトン配位子、トリフェニルホスフィン（PPh₃）、トリシクロヘキシルホスフィン（PCy₃）、ジシクロヘキシルフェニルホスフィン（PCy₂Ph）トリブチルホスフィン（P(Bu)₃）、1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン（dppp）、1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン（dppp）、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン（dbpf）等のホスフィン配位子、ビピリジン等のピリジン配位子、N,N,N',N'-テトラメチルエチレンジアミン等のアミン配位子、1,3-ビス(2,6-ジイソプロピルフェニル)イミダゾール-2-イリデン、1,3-ビス(2,6-ジイソプロピルフェニル)イミダゾリジン-2-イリデン、1,3-ビス(2,6-ビス(1-エチルプロピル)フェニル)イミダゾール-2-イリデン、1,3-ビス(2,6-ビス(1-エチルプロピル)フェニル)イミダゾリジン-2-イリデン、1,3-ジメシチルイミダゾール-2-イリデン、1,3-ビス(2,4,6-トリメチルフェニル)イミダゾリジン-2-イリデン等のN-ヘテロ環式カルベン(NHC)配位子等が挙げられるが、これらに限定するものではない。また、好適な金属触媒である金属塩化物は、多種多様な配位子を配位することができ、このような金属錯体触媒を用いることで有機ナトリウム化合物と有機塩化物とのカップリング反応の安定性及び効率を更に向上させることができる。 Metal catalysts include halides of chromium, manganese, iron, cobalt, nickel, carbonates, sulfates, acetates, nitrates, oxides, hydroxides, sulfides, acetylacetonate salts, trifluoromethanesulfonates, etc. It may be in the form of, particularly preferably chloride. It is economically more advantageous to use an inexpensive and easily available metal chloride as the metal catalyst. Further, the metal catalyst may have a ligand. The ligand is preferably an electron-donating ligand. Specific examples of the ligand include a diketone ligand such as acetylacetonato (acac) and hexafluoroacetylacetonato (hfacac), triphenylphosphine (PPh ₃ ), tricyclohexylphosphine (PCy ₃ ), and dicyclohexylphenylphosphine. (PCy ₂ Ph) Tributylphosphine (P (Bu) ₃ ), 1,3-bis (diphenylphosphine) propane (dppp), 1,2-bis (diphenylphosphine) ethane (dppp), [1,1' -Phosphine ligands such as bis (diphenylphosphine) ferrocene (dbpf), pyridine ligands such as bipyridine, amine ligands such as N, N, N', N'-tetramethylethylenediamine, 1,3- Bis (2,6-diisopropylphenyl) imidazol-2-iriden, 1,3-bis (2,6-diisopropylphenyl) imidazolidine-2-iriden, 1,3-bis (2,6-bis (1-ethyl)) Propyl) phenyl) imidazol-2-idene, 1,3-bis (2,6-bis (1-ethylpropyl) phenyl) imidazolidine-2-idene, 1,3-dimesityl imidazol-2-idene, 1 Examples thereof include, but are not limited to, N-heterocyclic carben (NHC) ligands such as 3-bis (2,4,6-trimethylphenyl) imidazolidine-2-ylidene. In addition, metal chloride, which is a suitable metal catalyst, can coordinate a wide variety of ligands, and by using such a metal complex catalyst, the coupling reaction between the organic sodium compound and the organic chloride can be carried out. Stability and efficiency can be further improved.

クロムを含む金属触媒であるクロム系触媒としては、塩化クロム、臭化クロム、ヨウ化クロム(II)、ヨウ化クロム(III)、フッ化クロム、酢酸クロム（II）（Chromium(II) acetate：Cr(OAc)₂）、酢酸クロム(III)（chromium(III) acetate：Cr(OAc)₃）、トリス(2,4-ペンタンジオナト)クロム(III)（tris(2,4-pentanedionato)chromium(III)：Cr(acac)₃）等が挙げられるが、これらに限定するものではない。 Chromium-based catalysts that are metal catalysts containing chromium include chromium chloride, chromium bromide, chromium iodide (II), chromium iodide (III), chromium fluoride, chromium acetate (II) (Chromium (II) acetate: Cr (OAc) ₂ ), chromium acetate (III) (chromium (III) acetate: Cr (OAc) ₃ ), tris (2,4-pentanedionato) chromium (III) (tris (2,4-pentanedionato) chromium (III): Cr (acac) ₃ ), etc., but are not limited to these.

マンガンを含む金属触媒であるマンガン系触媒としては、塩化マンガン、臭化マンガン、ヨウ化マンガン(II)、フッ化マンガン、酢酸マンガン（II）(manganese(II) acetate：Mn(OAc)₂)、酢酸マンガン（III）（manganese (III) acetate：Mn(OAc)₃）、トリス(2,4-ペンタンジオナト)マンガン(III)（tris(2,4-pentanedionato)manganese(III)：Mn(acac)₃）、ビス(2,4-ペンタンジオナト)マンガン(II) 二水和物（bis(2,4-pentanedionato)manganese(II) dihydrate：Mn(acac)₂）、ビス(ヘキサフルオロアセチルアセトナト)マンガン(II)水和物（bis(hexafluoroacetylacetonato)manganese(II) hydrate：Mn(hfacac)₂）等が挙げられるが、これらに限定するものではない。 Manganese-based catalysts that are metal catalysts containing manganese include manganese chloride, manganese bromide, manganese iodide (II), manganese fluoride, manganese acetate (II) (manganese (II) acetate: Mn (OAc) ₂ ), Manganese acetate (III) (manganese (III) acetate: Mn (OAc) ₃ ), Tris (2,4-pentanedionato) Manganese (III) (tris (2,4-pentanedionato) manganese (III): Mn (acac) ) ₃ ), bis (2,4-pentanedionato) manganese (II) dihydrate (bis (2,4-pentanedionato) manganese (II) dihydrate: Mn (acac) ₂ ), bis (hexafluoroacetylacetate) Examples include, but are not limited to, manganese (II) hydrate (bis (hexafluoroacetylacetonato) manganese (II) hydrate: Mn (hfacac) ₂ ).

鉄を含む金属触媒である鉄系触媒としては、塩化鉄、臭化鉄、ヨウ化鉄(II)、ヨウ化鉄(III)、フッ化鉄、トリフルオロメタンスルホン酸鉄(II)(Fe(OTf)₂)、トリフルオロメタンスルホン酸鉄(III)(Fe(OTf)₃)、酢酸鉄（II）（iron(II) acetate：Fe(OAc)₂）、酢酸鉄（III）（iron(III) acetate：Fe(OAc)₃）、トリス(2,4-ペンタンジオナト)鉄(III)（tris(2,4-pentanedionato)iron(III)：[Fe(acac)₃］）、トリス(ヘキサフルオロアセチルアセトナト)鉄(III)（tris(hexafluoroacetylacetonato)iron(III)：Fe(hfacac)₂）、トリス(ジベンゾイルメタナト)鉄(tris(dibenzoylmethanato) iron：[Fe(dppd)₃])、ビス(トリフェニルホスフィン)鉄(II)ジクロリド（bis(triphenylphosphine)iron(II) dichloride：[FeCl₂(PPh₃)₂]）、[1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン]鉄(II) ジクロリド（[1,2-bis(diphenylphosphino)ethane] iron (II) dichloride：[FeCl₂(dppe)]）、[1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン]鉄(II)ジクロリド（[1,3-bis(diphenylphosphino)propane]iron(II) dichloride：[FeCl₂(dppp)]）、［1,3-ビス(2,6-ジイソプロピルフェニル)イミダゾール-2-イリデン]鉄(II)ジクロリド([1,3-bis(2,6-diisopropylphenyl)imidazole-2-ylidene]iron(II) dichloride：［FeCl₂-IPr］)、［1,3-ビス(2,6-ジイソプロピルフェニル)イミダゾリジン-2-イリデン］鉄(II)ジクロリド([1,3-bis(2,6-diisopropylphenyl)imidazolidin-2-ylidene]iron(II) dichloride：［FeCl₂-SIPr］)、［1,3-ビス(2,6-ジイソプロピルフェニル)イミダゾール-2-イリデン]鉄(III)トリクロリド([1,3-bis(2,6-diisopropylphenyl)imidazole-2-ylidene]iron(III) trichloride：［FeCl₃-IPr］)、［1,3-ビス(2,6-ジイソプロピルフェニル)イミダゾリジン-2-イリデン］鉄(III)トリクロリド([1,3-bis(2,6-diisopropylphenyl)imidazolidin-2-ylidene]iron(III) trichloride：［FeCl₃-SIPr］)等が挙げられるが、これらに限定するものではない。 Iron-based catalysts that are metal catalysts containing iron include iron chloride, iron bromide, iron iodide (II), iron iodide (III), iron fluoride, and iron trifluoromethanesulfonate (II) (Fe (OTf). ) ₂ ), Iron trifluoromethanesulfonate (III) (Fe (OTf) ₃ ), Iron (II) (iron (II) acetate: Fe (OAc) ₂ ), Iron (III) acetate (iron (III) acetate : Fe (OAc) ₃ ), Tris (2,4-pentanedionato) Iron (III) (tris (2,4-pentanedionato) iron (III): [Fe (acac) ₃ ]), Tris (hexafluoroacetyl) Acetonato iron (III) (tris (hexafluoroacetylacetonato) iron (III): Fe (hfacac) ₂ ), tris (dibenzoylmethanato) iron: [Fe (dppd) ₃ ]), bis (tri) Phenylphosphine iron (II) dichloride (bis (triphenylphosphine) iron (II) dichloride: [FeCl ₂ (PPh ₃ ) ₂ ]), [1,2-bis (diphenylphosphino) ethane] iron (II) dichloride ([ 1,2-bis (diphenylphosphino) ethane] iron (II) dichloride: [FeCl ₂ (dppe)]), [1,3-bis (diphenylphosphino) propane] iron (II) dichloride ([1,3-bis) (diphenylphosphino) propane] iron (II) dichloride: [FeCl ₂ (dppp)]), [1,3-bis (2,6-diisopropylphenyl) imidazol-2-iriden] iron (II) dichloride ([1,3) -bis (2,6-diisopropylphenyl) imidazole-2-ylidene] iron (II) dichloride: [FeCl _2- IPr]), [1,3-bis (2,6-diisopropylphenyl) imidazolidine-2-ylidene] Iron (II) dichloride ([1,3-bis (2,6-diisopropylphenyl) imidazolidin-2-ylidene] iron (II) dichloride: [FeCl _2- SIPr]), [1,3-bis (2,6-diisopropylphenyl) imidazol-2-idene] iron (III) trichloride ([1,3-bis (2,6-diisopropylphenyl) imidazole-2-ylidene] iron (III) trichloride: [FeCl _3- IPr ]), [1,3-bis (2,6-diisopropylphenyl) imidazolidine-2-ylidene] iron (III) trichloride ([1,3-bis (2,6-diisopropylphenyl) imidazolidin-2-ylidene] iron (III) trichloride: [FeCl _3- SIPr]), etc., but is not limited to these.

コバルトを含む金属触媒であるコバルト系触媒としては、塩化コバルト、臭化コバルト、ヨウ化コバルト(II)、ヨウ化コバルト(III)、フッ化コバルト、トリフルオロメタンスルホン酸コバルト(II)(Co(OTf)₂)、トリフルオロメタンスルホン酸コバルト(III)(Co(OTf)₃)、酢酸コバルト(II)（cobalt(II) acetate：Co(OAc)₂）、酢酸コバルト(III)（cobalt(III) acetate：Co(OAc)₃）、トリス(2,4-ペンタンジオナト)コバルト(III)（tris(2,4-pentanedionato) cobalt(III)：［Co(acac)₃］）、ビス(2,4-ペンタンジオナト)コバルト(II)二水和物（bis(2,4-pentanedionato) cobalt(II) dihydrate：［Co(acac)₂］）、ビス(ヘキサフルオロアセチルアセトナト)コバルト(II)水和物（bis(hexafluoroacetylacetonato)cobalt(II) hydrate：Co(hfacac)₂）、ビス(トリフェニルホスフィン)コバルト(II)ジクロリド（bis(triphenylphosphine) cobalt(II) dichloride：[CoCl₂(PPh₃)₂]）、[1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン]コバルト(II) ジクロリド（[1,2-bis(diphenylphosphino)ethane]cobalt(II) dichloride：[CoCl₂(dppe)]、[1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン]コバルト(II)ジクロリド（[1,3-bis(diphenylphosphino)propane] cobalt(II) dichloride：[CoCl₂(dppp)]）、ビス(トリシクロヘキシルホスフィン)コバルト(II)ジクロリド（bis(tricyclohexylphosphine) cobalt(II) dichloride：[CoCl₂(PCy₃)₂]）、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]コバルト(II)ジクロリド([1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]cobalt(II) dichloride：CoCl₂(dbpf))、トリス(2,2'-ビピリジン)コバルト(II)ビス(ヘキサフルオロホスファート)（tris(2,2'-bipyridine)cobalt(II) bis(hexafluorophosphate)）、トリス(2,2'-ビピリジン)コバルト(III)トリス(ヘキサフルオロホスファート)（tris(2,2'-bipyridine)cobalt(III) tris(hexafluorophosphate)）、［1,3-ビス(2,6-ジイソプロピルフェニル)イミダゾール-2-イリデン]コバルト(II)ジクロリド([1,3-bis(2,6-diisopropylphenyl)imidazole-2-ylidene]cobalt(II) dichloride：［CoCl₂-IPr］)、［1,3-ビス(2,6-ジイソプロピルフェニル)イミダゾリジン-2-イリデン］コバルト(II)ジクロリド([1,3-bis(2,6-diisopropylphenyl)imidazolidin-2-ylidene]cobalt(II) dichloride：［CoCl₂-SIPr］)、［1,3-ビス(2,6-ジイソプロピルフェニル)イミダゾール-2-イリデン]コバルト(III)トリクロリド([1,3-bis(2,6-diisopropylphenyl)imidazole-2-ylidene]cobalt(III) trichloride：［CoCl₃-IPr］)、［1,3-ビス(2,6-ジイソプロピルフェニル)イミダゾリジン-2-イリデン］コバルト(III)トリクロリド([1,3-bis(2,6-diisopropylphenyl)imidazolidin-2-ylidene]Co(III) trichloride：［CoCl₃-SIPr］)等が挙げられるが、これらに限定するものではない。 Cobalt-based catalysts that are metal catalysts containing cobalt include cobalt chloride, cobalt bromide, cobalt iodide (II), cobalt iodide (III), cobalt fluoride, and cobalt trifluoromethanesulfonate (II) (Co (OTf). ) ₂ ), Cobalt Trifluoromethanesulfonate (III) (Co (OTf) ₃ ), Cobalt (II) Acetate (cobalt (II) acetate: Co (OAc) ₂ ), Cobalt Cobalt (III) (cobalt (III) acetate) : Co (OAc) ₃ ), Tris (2,4-pentanedionato) cobalt (III): [Co (acac) ₃ ]), Bis (2,4) -Pentandionato cobalt (II) dihydrate (bis (2,4-pentanedionato) cobalt (II) dihydrate: [Co (acac) ₂ ]), bis (hexafluoroacetylacetonato) cobalt (II) water Japanese (bis (hexafluoroacetylacetonato) cobalt (II) hydrate: Co (hfacac) ₂ ), bis (triphenylphosphine) cobalt (II) dichloride: [CoCl ₂ (PPh ₃ ) ₂ ]), [1,2-bis (diphenylphosphino) ethane] cobalt (II) dichloride ([1,2-bis (diphenylphosphino) ethane] cobalt (II) dichloride: [CoCl ₂ (dppe)], [1, 3-bis (diphenylphosphino) propane] cobalt (II) dichloride ([1,3-bis (diphenylphosphino) propane] cobalt (II) dichloride: [CoCl ₂ (dppp)]), bis (tricyclohexylphosphin) cobalt ( II) Dichloride (bis (tricyclohexylphosphine) cobalt (II) dichloride: [CoCl ₂ (PCy ₃ ) ₂ ]), [1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene] cobalt (II) dichloride ([1,1' -bis (diphenylphosphino) ferrocone] coba lt (II) dichloride: CoCl ₂ (dbpf)), tris (2,2'-bipyridine) cobalt (II) bis (hexafluorophosphate) (tris (2,2'-bipyridine) cobalt (II) bis (hexafluorophosphate) )), Tris (2,2'-bipyridine) cobalt (III) tris (hexafluorophosphate) (tris (2,2'-bipyridine) cobalt (III) tris (hexafluorophosphate)), [1,3-bis (bipyridine) 2,6-diisopropylphenyl) imidazol-2-iriden] cobalt (II) dichloride ([1,3-bis (2,6-diisopropylphenyl) imidazole-2-ylidene] cobalt (II) dichloride: [CoCl _2- IPr] ), [1,3-bis (2,6-diisopropylphenyl) imidazolidine-2-ylidene] cobalt (II) dichloride ([1,3-bis (2,6-diisopropylphenyl) imidazolidin-2-ylidene] cobalt ( II) dichloride: [CoCl _2- SIPr]), [1,3-bis (2,6-diisopropylphenyl) imidazol-2-iriden] cobalt (III) trichloride ([1,3-bis (2,6-diisopropylphenyl)) ) imidazole-2-ylidene] cobalt (III) trichloride: [CoCl _3- IPr]), [1,3-bis (2,6-diisopropylphenyl) imidazolidine-2-iriden] cobalt (III) trichloride ([1) , 3-bis (2,6-diisopropylphenyl) imidazolidin-2-ylidene] Co (III) trichloride: [CoCl _3- SIPr]), etc., but is not limited to these.

ニッケルを含む金属触媒であるニッケル系触媒としては、塩化ニッケル、臭化ニッケル、ヨウ化ニッケル(II)、フッ化ニッケル、トリフルオロメタンスルホン酸ニッケル(II)(Ni(OTf)₂)、酢酸ニッケル(II)（nickel(II) acetate：Ni(OAc)₂）、ビス(2,4-ペンタンジオナト)ニッケル(II)水和物（bis(2,4-pentanedionato)nickel(II) Hydrate：［Ni(acac)₂］）、ビス(ヘキサフルオロアセチルアセトナト)ニッケル(II)水和物（bis(hexafluoroacetylacetonato)nickel(II) hydrate：Ni(hfacac)₂）ビス(1,5-シクロオクタジエン)ニッケル(0)（Bis(1,5-cyclooctadiene)nickel(0)：[Ni(COD)₂]）、ビス(トリフェニルホスフィン)ニッケル(II) ジクロリド（bis(triphenylphosphine)nickel(II) dichloride：[NiCl₂(PPh₃)₂]）、[1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン]ニッケル(II) ジクロリド（[1,2-bis(diphenylphosphino)ethane]nickel(II) dichloride：[NiCl₂(dppe)]）、[1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン]ニッケル(II)ジクロリド（[1,3-bis(diphenylphosphino)propane] nickel(II) dichloride：[NiCl₂(dppp)]）、ビス(トリシクロヘキシルホスフィン)ニッケル(II)ジクロリド（bis(tricyclohexylphosphine)nickel(II) dichloride：[NiCl₂(PCy₃)₂]）、ビス(ジシクロヘキシルフェニルホスフィノ)ニッケル(II)ジクロリド（bis(dicyclohexylphenylphosphino)nickel(II) dichloride：[NiCl₂(PCy₂Ph)₂]）、[1,3-ビス(2,6-ジイソプロピルフェニル)イミダゾール-2-イリデン]トリフェニルホスフィンニッケル(II)ジクロリド（[1,3-bis(2,6-diisopropylphenyl)imidazol-2-ylidene]triphenylphosphine nickel(II) dichloride：[NiCl₂(PPh₃)IPr)]）、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ニッケル(II)ジクロリド（[1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]nickel(II) dichloride：NiCl₂(dbpf)）等が挙げられるが、これらに限定するものではない。 Nickel-based catalysts that are metal catalysts containing nickel include nickel chloride, nickel bromide, nickel iodide (II), nickel fluoride, nickel trifluoromethanesulfonate (II) (Ni (OTf) ₂ ), and nickel acetate (II). II) (nickel (II) acetate: Ni (OAc) ₂ ), bis (2,4-pentanedionato) nickel (II) hydrate (bis (2,4-pentanedionato) nickel (II) Hydrate: [Ni (acac) ₂ ]), bis (hexafluoroacetylacetonato) nickel (II) hydrate: Ni (hfacac) ₂ ) bis (1,5-cyclooctadiene) nickel (0) (Bis (1,5-cyclooctadiene) nickel (0): [Ni (COD) ₂ ]), bis (triphenylphosphine) nickel (II) dichloride (bis (triphenylphosphine) nickel (II) dichloride: [NiCl ₂ (PPh ₃ ) ₂ ]), [1,2-bis (diphenylphosphino) ethane] nickel (II) dichloride ([1,2-bis (diphenylphosphino) ethane] nickel (II) dichloride: [NiCl ₂ (dppe) )]), [1,3-bis (diphenylphosphino) propane] nickel (II) dichloride ([1,3-bis (diphenylphosphino) propane] nickel (II) dichloride: [NiCl ₂ (dppp)]), bis (Tricyclohexylphosphine) nickel (II) dichloride (bis (tricyclohexylphosphine) nickel (II) dichloride: [NiCl ₂ (PCy ₃ ) ₂ ]), bis (dicyclohexylphenylphosphino) nickel (II) dichloride (bis (dicyclohexylphenylphosphino) nickel (II) dichloride: [NiCl ₂ (PCy ₂ Ph) ₂ ]), [1,3-bis (2,6-diisopropylphenyl) imidazole-2-idene] triphenylphosphine nickel (II) dichloride ([1,3) -bis (2, 6-diisopropylphenyl) imidazol-2-ylidene] triphenylphosphine nickel (II) dichloride: [NiCl ₂ (PPh ₃ ) IPr)]), [1,1'-bis (diphenylphosphine) ferrocene] nickel (II) dichloride ([ 1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocone] nickel (II) dichloride: NiCl ₂ (dbpf)), etc., but are not limited to these.

反応溶媒としては、有機ナトリウム化合物と有機塩化物とのカップリング反応を阻害しない限り、当該技術分野で公知の溶媒を用いることができる。例えば、エーテル系溶媒、ノルマルパラフィン系やシクロパラフィン系等のパラフィン系溶媒、芳香族系溶媒、アミン系溶媒、複素環化合物溶媒を用いることができる。エーテル系溶媒としては、環状エーテル溶媒が好ましく、テトラヒドロフラン（以下、「THF」と略する場合がある）等を好ましく用いることができる。パラフィン系溶媒としては、シクロヘキサン、ノルマルヘキサン、及び、ノルマルデカン等が特に好ましい。芳香族系溶媒としては、キシレン、トルエン及びベンゼン等が好ましく利用することができる。アミン系溶媒としては、エチレンジアミン等を好ましく用いることができる。複素環化合物溶媒としては、テトラヒドロチオフェン等を利用することができる。また、これらは1種類のみを用いてもよいし、2種以上を併用し混合溶媒として用いることもできる。 As the reaction solvent, a solvent known in the art can be used as long as the coupling reaction between the organic sodium compound and the organic chloride is not inhibited. For example, an ether solvent, a paraffin solvent such as normal paraffin or cycloparaffin, an aromatic solvent, an amine solvent, or a heterocyclic compound solvent can be used. As the ether solvent, a cyclic ether solvent is preferable, and tetrahydrofuran (hereinafter, may be abbreviated as "THF") or the like can be preferably used. As the paraffin solvent, cyclohexane, normal hexane, normal decane and the like are particularly preferable. As the aromatic solvent, xylene, toluene, benzene and the like can be preferably used. Ethylenediamine or the like can be preferably used as the amine solvent. As the heterocyclic compound solvent, tetrahydrothiophene or the like can be used. In addition, only one of these may be used, or two or more of these may be used in combination as a mixed solvent.

反応温度は、溶媒としてパラフィン系溶媒を用いる場合は特に限定されず、カップリング対象化合物である有機ナトリウム化合物及び有機塩化物の種類や量、金属触媒の種類や量、反応溶媒の種類や量、並びに、反応圧力等により適宜設定することができる。具体的には、反応温度は、反応溶媒の沸点を越えない温度に設定することが好ましい。加圧下では大気圧下での沸点よりも高くなるため反応温度を高い温度で設定することができる。反応は、室温で行うこともでき、好ましくは0〜100℃であり、特に好ましくは20〜80℃、更に好ましくは室温〜50℃である。特段の加熱や冷却等のための温度制御手段を設ける必要はないが、必要に応じて、温度制御手段を設けても良い。一方、パラフィン系以外の溶媒を用いる場合は、一般式I（R¹-Na）に示す有機ナトリウム化合物として好適に例示されるフェニルナトリウム等と溶媒との反応を防止するため、低温、好ましくは0℃付近で行うとよい。このように反応溶媒の種類及び添加量を適切に制御することで、更に効率的にカップリング反応を進行させることができる。 The reaction temperature is not particularly limited when a paraffin-based solvent is used as the solvent, and the type and amount of the organic sodium compound and the organic chloride which are the coupling target compounds, the type and amount of the metal catalyst, the type and amount of the reaction solvent, and the like. In addition, it can be appropriately set depending on the reaction pressure and the like. Specifically, the reaction temperature is preferably set to a temperature that does not exceed the boiling point of the reaction solvent. Under pressure, the reaction temperature can be set at a high temperature because it is higher than the boiling point under atmospheric pressure. The reaction can also be carried out at room temperature, preferably from 0 to 100 ° C, particularly preferably from 20 to 80 ° C, and even more preferably from room temperature to 50 ° C. It is not necessary to provide a special temperature control means for heating, cooling, or the like, but a temperature control means may be provided if necessary. On the other hand, when a solvent other than paraffin is used, the temperature is low, preferably 0, in order to prevent the reaction between phenyl sodium and the like, which are preferably exemplified as the organic sodium compound represented by the general formula I (R ¹ -Na), with the solvent. It is recommended to carry out at around ° C. By appropriately controlling the type and amount of the reaction solvent added in this way, the coupling reaction can proceed more efficiently.

反応時間についても、特に限定されず、カップリング対象化合物の有機ナトリウム化合物及び有機塩化物種類や量、金属触媒の種類や量、反応溶媒の種類や量、並びに、反応圧力や反応温度等に応じて適宜設定すればよい。通常は、15分間〜24時間、好ましくは20分間〜6時間で行われる。 The reaction time is also not particularly limited, and depends on the type and amount of the organic sodium compound and the organic chloride of the compound to be coupled, the type and amount of the metal catalyst, the type and amount of the reaction solvent, the reaction pressure, the reaction temperature, and the like. It may be set appropriately. It is usually carried out for 15 minutes to 24 hours, preferably 20 minutes to 6 hours.

カップリング反応は、カップリング対象化合物の有機ナトリウム化合物及び有機塩化物種類や量、金属触媒の種類や量、反応溶媒の種類や量、並びに、反応圧力や反応温度等に応じて適宜設定すればよいが、原則としてアルゴンガスや窒素ガス等を充填した不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。 The coupling reaction may be appropriately set according to the type and amount of the organic sodium compound and organic chloride of the compound to be coupled, the type and amount of the metal catalyst, the type and amount of the reaction solvent, and the reaction pressure and reaction temperature. However, as a general rule, it is preferable to carry out the reaction in an inert gas atmosphere filled with argon gas, nitrogen gas or the like.

本実施形態に係る有機亜鉛化合物の合成方法において、金属触媒の使用量は、金属触媒の種類、カップリング対象化合物である有機ナトリウム化合物及び有機塩化物の種類や量、並びに、反応溶媒の種類や量等に応じて適宜設定することができる。好ましくは、有機ナトリウム化合物：有機塩化物：金属触媒のモル比が、0.8〜2.0：1：0.01〜0.25となる量で反応させる。更に、好ましくは、有機ナトリウム化合物：有機塩化物：金属触媒のモル比が、1.0〜1.5：1：0.05〜0.20となる量で反応させる。かかる比で反応させることにより、カップリング反応が安定的かつ効率的に進行し、目的化合物であるカップリング生成物を高効率かつ高純度に合成することができる。 In the method for synthesizing an organozinc compound according to the present embodiment, the amount of the metal catalyst used is the type of the metal catalyst, the type and amount of the organic sodium compound and the organic chloride which are the compounds to be coupled, and the type of the reaction solvent. It can be set as appropriate according to the amount and the like. Preferably, the reaction is carried out in an amount such that the molar ratio of the organic sodium compound: organic chloride: metal catalyst is 0.8 to 2.0: 1: 0.01 to 0.25. Further, preferably, the reaction is carried out in an amount such that the molar ratio of the organic sodium compound: organic chloride: metal catalyst is 1.0 to 1.5: 1: 0.05 to 0.20. By reacting at such a ratio, the coupling reaction proceeds stably and efficiently, and the coupling product which is the target compound can be synthesized with high efficiency and high purity.

本実施形態に係るカップリング方法によって、所望の最終目的化合物の一般式III（R¹-R²）に示す有機化合物をカップリング生成物として得ることができる。カップリング生成物である一般式III（R¹-R²）に示す有機化合物は、一般式I（R¹-Na）に示す有機ナトリウム化合物の有機基（R¹）と、一般式II（R²-Cl）に示す有機塩化物の有機基（R²）とが、C-C結合により連結したものである。したがって、一般式III（R¹-R²）に示す有機化合物において、R¹は一般式I（R¹-Na）に示す有機ナトリウム化合物のR¹と同様であり、R²は一般式II（R²-Cl）に示す有機塩化物のR²と同様である。 By the coupling method according to the present embodiment, the organic compound represented by the general formula III (R ¹ -R ² ) of the desired final target compound can be obtained as a coupling product. The organic compounds represented by the general formula III (R ¹ -R ² ), which are coupling products, are the organic group (R ¹ ) of the organic sodium compound represented by the general formula I (R ¹ -Na) and the general formula II (R). The organic group (R ² ) of the organic chloride shown in ^2- Cl) is linked by a CC bond. Accordingly, in the organic compound represented by the general formula III (R ¹ -R ^2), R ¹ is the same as R ¹ of the organic sodium compound represented by the general formula ^{I (R 1 -Na), R} 2 is Formula II ( is the same as R ² of the organic chloride shown in R ² -Cl).

得られたカップリング生成物は、カラムクロマトグラフィー、蒸留、再結晶等、当該技術分野で公知の精製手段により精製してもよい。また、未反応で残存した有機ナトリウム化合物及び有機塩化物を回収し、再度、本実施形態のカップリング方法の反応に供するように構成してもよい。また、カップリング反応時と同様にアルゴンガスや窒素ガスなどを充填した不活性ガス雰囲気下で行ってもよい。 The obtained coupling product may be purified by purification means known in the art such as column chromatography, distillation, recrystallization and the like. Further, the organic sodium compound and the organic chloride remaining unreacted may be recovered and subjected to the reaction of the coupling method of the present embodiment again. Further, it may be carried out in an inert gas atmosphere filled with argon gas, nitrogen gas or the like as in the case of the coupling reaction.

本実施形態に係るカップリング方法によれば、有機ナトリウム化合物と有機塩化物とを、原子番号24〜28から選択される1種以上の第1遷移金属を含有する金属触媒の存在下で、安定的かつ効率的にカップリングすることができる。したがって、安価でサステナビリティの観点からも優れた金属種のみを用いて、クロスカップリング反応を円滑に進行させることができる。更に、経済的負荷の高い廃棄処理工程等や煩雑な化学的手法を必要とせず、少ない工程数で簡便かつ短時間に有機ナトリウム化合物と有機塩化物とをカップリングすることができる。しかも、環境負荷も少ないことから、経済的かつ工業的にも非常に有利である。また、温和な条件下で反応が進行するため、有機ナトリウム化合物同士や有機塩化物同士がカップリングするウルツ反応等の副反応を誘発することなく、効率的にカップリング反応が進行し、高収率かつ高純度に目的化合物であるカップリング生成物を得ることができる。したがって、本実施形態に係るカップリング方法は、医農薬及び電子材料等の機能性材料、並びに、それらの中間体の合成等、様々な技術分野において好適に利用することができる。 According to the coupling method according to the present embodiment, the organosodium compound and the organochloride are stable in the presence of a metal catalyst containing one or more first transition metals selected from atomic numbers 24 to 28. It can be coupled efficiently and efficiently. Therefore, the cross-coupling reaction can proceed smoothly by using only metal species that are inexpensive and excellent in terms of sustainability. Further, the organic sodium compound and the organic chloride can be coupled easily and in a short time with a small number of steps without requiring a waste treatment step having a high economic load or a complicated chemical method. Moreover, since the environmental load is small, it is very advantageous economically and industrially. In addition, since the reaction proceeds under mild conditions, the coupling reaction proceeds efficiently without inducing side reactions such as the Wurtz reaction in which organic sodium compounds and organic chlorides are coupled to each other, resulting in high yield. The coupling product, which is the target compound, can be obtained with high yield and high purity. Therefore, the coupling method according to the present embodiment can be suitably used in various technical fields such as the synthesis of functional materials such as medical pesticides and electronic materials, and their intermediates.

〔別実施形態〕
上記した実施形態以外に以下のように構成しても良い。 [Another Embodiment]
In addition to the above-described embodiment, the configuration may be as follows.

上記した本実施形態に係るカップリング方法において、カップリング対象化合物の1つである一般式I（R¹-Na）に示す有機ナトリウム化合物は、反応溶媒中で、一般式IV（R¹-X）に示す有機ハロゲン化物とナトリウムを分散溶媒に分散させた分散体を反応させて得ることができる。 In the coupling method according to the present embodiment described above, the organic sodium compound represented by the general formula I (R ¹ -Na), which is one of the compounds to be coupled, is contained in the reaction solvent under the general formula IV (R ¹ -X). ) Can be obtained by reacting a dispersion in which the organic halide shown in) and sodium are dispersed in a dispersion solvent.

一般式IV（R¹-X）に示す有機ハロゲン化物は、共有結合したハロゲン原子を含む有機化合物である。一般式IV（R¹-X）のR¹は、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基、脂環式複素環基、芳香族炭化水素基、又は、芳香族複素環基である。ここで、一般式IV（R¹-X）のR¹は、一般式I（R¹-Na）のR¹と同一のものである。ただし、R¹がナトリウムと反応性を有する置換基を有すると、当該置換基とナトリウムを分散溶媒に分散させた分散体が反応し、副反応を誘発するため好ましくないため、当該置換基を適切な保護基等で保護することが必要となる。 The organic halide represented by the general formula IV (R ¹ -X) is an organic compound containing a covalently bonded halogen atom. R ¹ of the general formula IV (R ¹ -X) is optionally substituted aliphatic hydrocarbon group, alicyclic hydrocarbon group, an alicyclic heterocyclic group, an aromatic hydrocarbon group, or , Aromatic heterocyclic group. Wherein, R ¹ of the general formula IV (R ¹ -X) is identical to the R ¹ of the general formula I (R ¹ -Na). However, if R ¹ has a substituent that is reactive with sodium, the substituent and the dispersion in which sodium is dispersed in a dispersion solvent react with each other and induce a side reaction, which is not preferable. Therefore, the substituent is appropriate. It is necessary to protect with a protective group.

一般式IV（R¹-X）において、Xは、ハロゲン原子であり、具体的には、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、又は、フッ素原子であるが、好ましくは、塩素原子である。安価な有機塩化物を用いることにより経済的に更に有利となる。例えば、グリニャール試薬の調製に際して汎用される有機臭化物において問題となるような、原料である臭素の産地の偏在や入手の困難性等の問題もなく、工業化に際しての高負荷な廃棄処理施設の必要性等の問題もない。 In the general formula IV (R ¹ -X), X is a halogen atom, specifically, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, or a fluorine atom, preferably a chlorine atom. It is economically more advantageous to use inexpensive organic chlorides. For example, there is no problem such as uneven distribution of production areas of bromine, which is a raw material, and difficulty in obtaining it, which is a problem in organic bromides that are widely used in the preparation of Grignard reagents, and there is a need for a high-load disposal facility for industrialization. There is no problem such as.

一般式IV（R¹-X）に示す有機ハロゲン化物は、市販されているものを用いてもよいし、当該技術分野で公知の方法により製造されたものを用いてもよい。 As the organic halide represented by the general formula IV (R ¹ -X), a commercially available one may be used, or one manufactured by a method known in the art may be used.

ナトリウムを分散溶媒に分散させた分散体（以下、Sodium Dispersionの略号である「SD」と略する場合がある。）は、ナトリウムを微粒子として不溶性溶媒に分散させたもの、又は、ナトリウムを液体の状態で不溶性溶媒に分散させたものである。ナトリウムとしては、金属ナトリウムのほか、金属ナトリウムを含む合金などが挙げられる。微粒子の平均粒子径として、好ましくは100 μm未満であり、特に好ましくは50 μm未満、更に好ましくは30 μm未満、より更に好ましくは10 μm未満のものを用いることができる。平均粒子径は、顕微鏡写真の画像解析によって得られた投影面積と同等の投影面積を有する球の径で表した。 A dispersion in which sodium is dispersed in a dispersion solvent (hereinafter, may be abbreviated as "SD", which is an abbreviation for Sodium Dispersion) is one in which sodium is dispersed as fine particles in an insoluble solvent, or sodium is a liquid. It is dispersed in an insoluble solvent in a state. Examples of sodium include metallic sodium and alloys containing metallic sodium. The average particle size of the fine particles is preferably less than 100 μm, particularly preferably less than 50 μm, further preferably less than 30 μm, and even more preferably less than 10 μm. The average particle size was represented by the diameter of a sphere having a projected area equivalent to the projected area obtained by image analysis of a micrograph.

分散溶媒としては、ナトリウムを微粒子として分散、又はナトリウムを液体の状態で不溶性溶媒に分散でき、かつ、有機ハロゲン化物とSDとの反応を阻害しない限り、当該技術分野で公知の溶媒を用いることができる。例えば、例えば、キシレン、トルエン等の芳香族系溶媒や、ノルマルデカン等のノルマルパラフィン系溶媒、テトラヒドロチオフェン等の複素環化合物溶媒、又はそれらの混合溶媒等が挙げられる。 As the dispersion solvent, a solvent known in the art can be used as long as sodium can be dispersed as fine particles or sodium can be dispersed in an insoluble solvent in a liquid state and the reaction between the organic halide and SD is not inhibited. it can. For example, aromatic solvents such as xylene and toluene, normal paraffin solvents such as normal decane, heterocyclic solvent such as tetrahydrothiophene, and mixed solvents thereof can be mentioned.

SDは、クロロベンゼンに対して2.1モル当量以上にて、反応溶媒中で反応させた場合に、添加したクロロベンゼンに対するフェニルナトリウムの収率が99.0％以上となる活性を有するものを用いることが好ましい。このような高活性なSDを用いることにより、更に効率的に有機ハロゲン化物から有機ナトリウム化合物を安価に合成することができ、続くカップリング反応をも円滑に進行させることができる。ここで、SDの活性を高く維持するためには、好ましくは、ガラスバイアル等のガスバリア性の高い容器に保管することが好ましい。しかしながら、ガスバリア性の低い容器に保管することを排除するものではなく、その場合には、SDの製造後、速やかに、例えば数週間内、好ましくは３週間内に用いる。 It is preferable to use SD having an activity of 99.0% or more of phenylsodium with respect to the added chlorobenzene when reacted with chlorobenzene in a reaction solvent at 2.1 molar equivalents or more. By using such a highly active SD, an organic sodium compound can be synthesized more efficiently from an organic halide at low cost, and the subsequent coupling reaction can proceed smoothly. Here, in order to maintain high SD activity, it is preferable to store it in a container having a high gas barrier property such as a glass vial. However, it does not exclude storage in a container having a low gas barrier property, and in that case, it is used immediately after the production of SD, for example, within several weeks, preferably within 3 weeks.

反応溶媒としては、有機ハロゲン化物とSDとの反応を阻害しない限り、当該技術分野で公知の溶媒を用いることができる。例えば、エーテル系溶媒、ノルマルパラフィン系やシクロパラフィン系等のパラフィン系溶媒、芳香族系溶媒、アミン系溶媒、複素環化合物溶媒を用いることができる。エーテル系溶媒としては、環状エーテル溶媒が好ましく、テトラヒドロフラン（以下、「THF」と略する場合がある）等を好ましく用いることができる。パラフィン系溶媒としては、シクロヘキサン、ノルマルヘキサン、及び、ノルマルデカン等が特に好ましい。芳香族系溶媒としては、キシレン、トルエン及びベンゼン等が好ましく利用することができる。アミン系溶媒としては、エチレンジアミン等を好ましく用いることができる。複素環化合物溶媒としては、テトラヒドロチオフェン等を利用することができる。また、これらは1種類のみを用いてもよいし、2種以上を併用し混合溶媒として用いることもできる。ここで、前述の分散溶媒と反応溶媒とは同一の種類のものを用いてもよいし、異なる種類のものを用いてもよい。 As the reaction solvent, a solvent known in the art can be used as long as the reaction between the organic halide and SD is not inhibited. For example, an ether solvent, a paraffin solvent such as normal paraffin or cycloparaffin, an aromatic solvent, an amine solvent, or a heterocyclic compound solvent can be used. As the ether solvent, a cyclic ether solvent is preferable, and tetrahydrofuran (hereinafter, may be abbreviated as "THF") or the like can be preferably used. As the paraffin solvent, cyclohexane, normal hexane, normal decane and the like are particularly preferable. As the aromatic solvent, xylene, toluene, benzene and the like can be preferably used. Ethylenediamine or the like can be preferably used as the amine solvent. As the heterocyclic compound solvent, tetrahydrothiophene or the like can be used. In addition, only one of these may be used, or two or more of these may be used in combination as a mixed solvent. Here, the same type of dispersion solvent and reaction solvent may be used, or different types may be used.

反応温度は、溶媒としてパラフィン系溶媒を用いる場合は特に限定されず、有機ハロゲン化物、SD及び反応溶媒の種類や量、並びに反応圧力等により適宜設定することができる。具体的には、反応温度は、反応溶媒の沸点を越えない温度に設定することが好ましい。加圧下では大気圧下での沸点よりも高くなるため反応温度を高い温度で設定することができる。反応は、室温で行うこともでき、好ましくは0〜100℃であり、特に好ましくは20〜80℃、更に好ましくは室温〜50℃である。特段の加熱や冷却等のための温度制御手段を設ける必要はないが、必要に応じて、温度制御手段を設けても良い。一方、パラフィン系以外の溶媒を用いる場合は、カップリング対象化合物である一般式I（R¹-Na）に示す有機ナトリウム化合物の好適例であるフェニルナトリウム等と溶媒との反応を防止するため、低温、好ましくは0℃付近で行うとよい。ここで、有機ハロゲン化物と等モル当量のTHFを添加することで、ビフェニルの生成を効果的に抑制できると共に、良好な反応速度を維持することができる。したがって、反応溶媒の種類及び添加量を適切に制御することで、更に効率的に目的化合物である有機ナトリウム化合物を合成することができる。 The reaction temperature is not particularly limited when a paraffin-based solvent is used as the solvent, and can be appropriately set depending on the type and amount of the organic halide, SD and the reaction solvent, the reaction pressure and the like. Specifically, the reaction temperature is preferably set to a temperature that does not exceed the boiling point of the reaction solvent. Under pressure, the reaction temperature can be set at a high temperature because it is higher than the boiling point under atmospheric pressure. The reaction can also be carried out at room temperature, preferably from 0 to 100 ° C, particularly preferably from 20 to 80 ° C, and even more preferably from room temperature to 50 ° C. It is not necessary to provide a special temperature control means for heating, cooling, or the like, but a temperature control means may be provided if necessary. On the other hand, when a solvent other than paraffin is used, it is necessary to prevent the reaction between the solvent and phenyl sodium, which is a preferable example of the organic sodium compound represented by the general formula I (R ¹ -Na), which is the compound to be coupled. It is preferable to carry out at a low temperature, preferably around 0 ° C. Here, by adding an equimolar equivalent of THF with the organic halide, the formation of biphenyl can be effectively suppressed and a good reaction rate can be maintained. Therefore, by appropriately controlling the type and amount of the reaction solvent added, the organic sodium compound which is the target compound can be synthesized more efficiently.

反応時間についても、特に限定されず、有機ハロゲン化物、SD、及び反応溶媒の種類や量、並びに反応圧力や反応温度等に応じて適宜設定すればよい。通常は、15分間〜24時間、好ましくは20分間〜6時間で行われる。 The reaction time is also not particularly limited, and may be appropriately set according to the type and amount of the organic halide, SD, and the reaction solvent, the reaction pressure, the reaction temperature, and the like. It is usually carried out for 15 minutes to 24 hours, preferably 20 minutes to 6 hours.

SD、及び、反応溶媒等の試薬類は大気下で安定して扱え得ることから、大気下の常圧条件下で行うことに適している。しかしながら、目的化合物である一般式I（R¹-Na）に示す有機ナトリウム化合物の好適例であるフェニルナトリウム等は高活性であり少しでも空気が混入すると水分によりプロトン化されることから、必要に応じて、アルゴンガスや窒素ガス等を充填した不活性ガス雰囲気下で行ってもよい。 Since SD and reagents such as reaction solvents can be handled stably in the atmosphere, they are suitable for use under normal pressure conditions in the atmosphere. However, phenylsodium, which is a preferable example of the organic sodium compound represented by the general formula I (R ¹ -Na), which is the target compound, has high activity and is protonated by water when even a small amount of air is mixed in, so it is necessary. Depending on the situation, it may be carried out in an inert gas atmosphere filled with argon gas, nitrogen gas or the like.

SDの使用量は、有機ハロゲン化物の種類や量、及び、反応溶媒の種類や量等に応じて適宜設定することができる。好ましくは、有機ハロゲン化物：SDのモル比が、1：2.0〜3.0となる量で反応させる。更に、好ましくは、有機ハロゲン化物：SDのモル比が、1：2.0〜2.3となる量で反応させる。かかる比で反応させることにより、有機ナトリウム化合物を高効率かつ高純度に合成することができる。ここで、SDの物質量は、SD中に含まれるアルカリ金属換算での物質量を意味する。 The amount of SD used can be appropriately set according to the type and amount of the organic halide, the type and amount of the reaction solvent, and the like. Preferably, the reaction is carried out in an amount such that the molar ratio of organic halide: SD is 1: 2.0 to 3.0. Further, preferably, the reaction is carried out in an amount such that the molar ratio of organic halide: SD is 1: 2.0 to 2.3. By reacting at such a ratio, the organic sodium compound can be synthesized with high efficiency and high purity. Here, the amount of substance of SD means the amount of substance in alkali metal equivalent contained in SD.

得られた有機ナトリウム化合物は、カラムクロマトグラフィー、蒸留、再結晶等、当該技術分野で公知の精製手段により精製してもよい。また、未反応で残存した有機ハロゲン化物を回収し、再度、有機ナトリウム化合物の合成反応に供するように構成してもよい。また、生成時と同様にアルゴンガスや窒素ガスなどを充填した不活性ガス雰囲気下で行ってもよい。 The obtained organic sodium compound may be purified by a purification means known in the art such as column chromatography, distillation, recrystallization and the like. Further, the organic halide remaining unreacted may be recovered and subjected to the synthesis reaction of the organic sodium compound again. Further, it may be carried out in an inert gas atmosphere filled with argon gas, nitrogen gas or the like as in the case of production.

本別実施形態に係るカップリング方法によれば、カップリング対象化合物の1つである有機ナトリウム化合物として、有機ハロゲン化物からSDを用いて合成したものを利用することができる。SDは取り扱いが容易であり、温和な条件下で、煩雑な化学的手法を必要とせず、少ない工程数で簡便かつ短時間に有機ハロゲン化合物から有機ナトリウム化合物を安価に合成することができるので、経済的かつ工業的にも非常に有利である。また、ナトリウムは、地球上に極めて広く分布していることから、サステナビリティにも優れた技術である。一方、固体の金属ナトリウムを用いた場合には、反応温度が室温では効率が悪く、金属ナトリウムの融点（98℃）以上等の高温で反応を行うことが必要となる。このような高温で反応を行うことで、有機ハロゲン化物同士がカップリングするウルツ反応が誘発される。これに対して、温和な条件下で反応が進行するため、有機ハロゲン化物同士がカップリングするウルツ反応等の副反応を誘発することなく、効率的に有機ナトリウム化合物を得ることができる。ひいては、カップリング反応の安定性及び効率を向上させることができカップリング生成物を高収率かつ高純度に合成することができる。 According to the coupling method according to the present embodiment, as an organic sodium compound which is one of the compounds to be coupled, a compound synthesized from an organic halide using SD can be used. SD is easy to handle, does not require complicated chemical methods under mild conditions, and can easily and inexpensively synthesize an organic sodium compound from an organic halogen compound with a small number of steps. It is very advantageous both economically and industrially. In addition, sodium is a technology with excellent sustainability because it is extremely widely distributed on the earth. On the other hand, when solid metallic sodium is used, the reaction temperature is inefficient at room temperature, and it is necessary to carry out the reaction at a high temperature such as the melting point of metallic sodium (98 ° C.) or higher. By carrying out the reaction at such a high temperature, the Wurtz reaction in which organic halides are coupled to each other is induced. On the other hand, since the reaction proceeds under mild conditions, the organic sodium compound can be efficiently obtained without inducing a side reaction such as the Wurtz reaction in which organic halides are coupled to each other. As a result, the stability and efficiency of the coupling reaction can be improved, and the coupling product can be synthesized with high yield and high purity.

以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明は、これらの実施例に限定されるものではない。なお、以下の実施例におけるSDとしては、金属ナトリウムを微粒子としてノルマルパラフィン油に分散させた分散体を用い、SDの物質量は、SDに含まれる金属ナトリウム換算での数値である。 Hereinafter, the present invention will be specifically described with reference to Examples, but the present invention is not limited to these Examples. As the SD in the following examples, a dispersion in which metallic sodium is dispersed as fine particles in normal paraffin oil is used, and the amount of substance of SD is a numerical value in terms of metallic sodium contained in SD.

（実施例１）有機ナトリウム化合物の合成反応、及び、有機ナトリウム化合物と有機塩化物のカップリング反応条件の検討
本実施例では、図１に要約する反応条件により、種々の金属種による金属触媒を用いて有機ナトリウム化合物と有機塩化物とのクロスカップリング反応を検討した。 (Example 1) Synthesis reaction of organic sodium compound and examination of coupling reaction conditions of organic sodium compound and organic chloride In this example, metal catalysts using various metal species are used according to the reaction conditions summarized in FIG. The cross-coupling reaction between the organic sodium compound and the organic chloride was investigated.

（実験番号１）
窒素雰囲気下、密閉系のシュレンク管にヘキサン（1.50 ml）、SD（140 mg、1.58 mmol、3.15モル当量）、4-クロロトルエン（95 mg、0.75 mmol、1.50モル当量）を順に加え、30℃で1時間攪拌して4-メチルフェニルナトリウムを得た。溶液が黒色に変化していることを確認し、[1,3-ビス(2,6-ジイソプロピルフェニル)イミダゾール-2-イリデン]トリフェニルホスフィンニッケル(II)ジクロリド：NiCl₂(PPh₃)IPr（10 mol%）、1-クロロナフタレン（81 mg、0.5 mmol、1.00モル当量）を加え、70℃で3時間攪拌することで、4-メチルフェニルナトリウムと1-クロロナフタレンをカップリング反応に供した。続いて、水（3.0 ml）を加え、反応を停止した。その後、分液及びショートカラムを行って生成物を精製した後、生成物のNMR分析を行った。結果を図１に示す。 (Experiment number 1)
Under a nitrogen atmosphere, hexane (1.50 ml), SD (140 mg, 1.58 mmol, 3.15 mol equivalents) and 4-chlorotoluene (95 mg, 0.75 mmol, 1.50 mol equivalents) were added in this order to a closed Schlenk tube at 30 ° C. 4-Methylphenyl sodium was obtained by stirring with. After confirming that the solution turned black, [1,3-bis (2,6-diisopropylphenyl) imidazol-2-iriden] triphenylphosphine nickel (II) dichloride: NiCl ₂ (PPh ₃ ) IPr ( 10 mol%) and 1-chloronaphthalene (81 mg, 0.5 mmol, 1.00 mol equivalent) were added, and 4-methylphenylsodium and 1-chloronaphthalene were subjected to a coupling reaction by stirring at 70 ° C. for 3 hours. .. Subsequently, water (3.0 ml) was added to stop the reaction. Then, a liquid separation and a short column were carried out to purify the product, and then the product was subjected to NMR analysis. The results are shown in FIG.

図１は、反応条件と共にNMRによって得られたデータに基づいて算出した生成物の収率を要約するものである。なお、生成物の収率は、当該反応系に添加した1-クロロナフタレンの物質量に対する、当該反応系によって生成した生成物の物質量の割合を百分率で示すことで算出した。 FIG. 1 summarizes the product yields calculated based on the data obtained by NMR along with the reaction conditions. The product yield was calculated by indicating the ratio of the amount of substance of the product produced by the reaction system to the amount of substance of 1-chloronaphthalene added to the reaction system as a percentage.

図１の結果より、当該クロスカップリング反応の目的生成物であるナフタレン-1-(4-メチルフェニル)が収率74.0％で得られた。ニッケル系触媒の存在下で、有機ナトリウム化合物と有機塩化物のクロスカップリング反応が効率的に進行することが認められた。ニッケルを金属触媒として用いる反応は当該技術分野で公知であり、配位子の種類等を適宜変更することによっても、カップリング反応を効率的に進行できることが予想できる。 From the results shown in FIG. 1, naphthalene-1- (4-methylphenyl), which is the target product of the cross-coupling reaction, was obtained in a yield of 74.0%. It was found that the cross-coupling reaction between the organic sodium compound and the organic chloride proceeded efficiently in the presence of the nickel-based catalyst. Reactions using nickel as a metal catalyst are known in the art, and it can be expected that the coupling reaction can proceed efficiently by appropriately changing the type of ligand and the like.

（実験番号２）
金属触媒としてNiCl₂(PPh₃)IPr（10 mol%）に加えてジクロロ(N,N,N',N'-テトラメチルエチレンジアミン)亜鉛(II)：ZnCl₂-TMEDA（20 mol%）を用いた以外は、実験番号１と同様にしてカップリング反応を行い、生成物のNMR分析を行い、生成物の収率を算出した。結果を図１に示す。 (Experiment number 2)
Dichloro (N, N, N', N'-tetramethylethylenediamine) zinc (II): ZnCl _2- TMEDA (20 mol%) is used as a metal catalyst in addition to NiCl ₂ (PPh ₃ ) IPr (10 mol%). The coupling reaction was carried out in the same manner as in Experiment No. 1, and the product was subjected to NMR analysis to calculate the yield of the product. The results are shown in FIG.

図１は、反応条件と共にNMRによって得られたデータに基づいて算出した生成物の収率を要約するものであり、当該クロスカップリング反応の目的生成物であるナフタレン-1-(4-メチルフェニル)が収率81.0％で得られた。亜鉛系触媒を加えたニッケル系触媒の存在下で、有機ナトリウム化合物と有機塩化物のクロスカップリング反応が更に効率的に進行することが認められた。ニッケル系触媒に、他の金属種を用いる金属触媒を共存させることでも、有機ナトリウム化合物と有機塩化物のクロスカップリング反応が効率的に進行することが認められた。 FIG. 1 summarizes the yield of the product calculated based on the data obtained by NMR together with the reaction conditions, and is the target product of the cross-coupling reaction, naphthalene-1- (4-methylphenyl). ) Was obtained in a yield of 81.0%. It was found that the cross-coupling reaction between the organic sodium compound and the organic chloride proceeded more efficiently in the presence of the nickel-based catalyst to which the zinc-based catalyst was added. It was also found that the cross-coupling reaction between the organic sodium compound and the organic chloride proceeded efficiently even when the nickel-based catalyst was coexisted with a metal catalyst using another metal species.

（実験番号３）
金属触媒としてFeCl₃-IPr（10 mol%）を用いた以外は、実験番号１と同様にしてカップリング反応を行い、生成物のNMR分析を行い、生成物の収率を算出した。結果を図１に示す。 (Experiment number 3)
The coupling reaction was carried out in the same manner as in Experiment No. 1 except that FeCl _3- IPr (10 mol%) was used as the metal catalyst, and the product was subjected to NMR analysis to calculate the yield of the product. The results are shown in FIG.

図１は、反応条件と共にNMRによって得られたデータに基づいて算出した生成物の収率を要約するものであり、当該クロスカップリング反応の目的生成物であるナフタレン-1-(4-メチルフェニル)が収率30.0％で得られた。実験番号１及び２のニッケル系触媒よりはカップリング効率が下がるが、鉄系触媒の存在下で、有機ナトリウム化合物と有機塩化物のクロスカップリング反応が更に効率的に進行することが認められた。鉄を金属触媒として用いる反応は当該技術分野で公知であり、配位子の種類等を適宜変更することによっても、カップリング反応を効率的に進行できることが予想できる。 FIG. 1 summarizes the yield of the product calculated based on the data obtained by NMR together with the reaction conditions, and is the target product of the cross-coupling reaction, naphthalene-1- (4-methylphenyl). ) Was obtained in a yield of 30.0%. Although the coupling efficiency is lower than that of the nickel-based catalysts of Experiment Nos. 1 and 2, it was confirmed that the cross-coupling reaction between the organic sodium compound and the organic chloride proceeds more efficiently in the presence of the iron-based catalyst. .. Reactions using iron as a metal catalyst are known in the art, and it can be expected that the coupling reaction can proceed efficiently by appropriately changing the type of ligand and the like.

（実験番号４）
窒素雰囲気下、密閉系のシュレンク管にヘキサン（3.00 ml）、SD（0.57 g, 6.34 mmol）、4-クロロトルエン（0.38 g, 2.93 mmol）を順に加え、30℃で1時間攪拌して4-メチルフェニルナトリウムを得た。溶液が黒色に変化していることを確認し、塩化マンガン：MnCl₂（0.1 mmol）、1-クロロナフタレン（0.17 g, 1.05 mmol）を加え、70℃で3時間攪拌することで、4-メチルフェニルナトリウムと1-クロロナフタレンをカップリング反応に供した。続いて、水（3.0 ml）を加え、反応を停止した。その後、分液及びショートカラムを行って生成物を精製した後、生成物のNMR及びGC/MS分析を行った。結果を図１及び図２に示す。 (Experiment number 4)
Under a nitrogen atmosphere, hexane (3.00 ml), SD (0.57 g, 6.34 mmol) and 4-chlorotoluene (0.38 g, 2.93 mmol) were added in this order to a closed Schlenk tube, and the mixture was stirred at 30 ° C. for 1 hour and 4-. Methylphenyl sodium was obtained. After confirming that the solution turned black, add manganese chloride: MnCl ₂ (0.1 mmol) and 1-chloronaphthalene (0.17 g, 1.05 mmol), and stir at 70 ° C. for 3 hours to 4-methyl. Phenylsodium and 1-chloronaphthalene were subjected to a coupling reaction. Subsequently, water (3.0 ml) was added to stop the reaction. Then, the product was purified by liquid separation and short column, and then NMR and GC / MS analysis of the product were performed. The results are shown in FIGS. 1 and 2.

図１は、反応条件と共にNMRによって得られたデータに基づいて算出した生成物の収率を要約するものである。なお、生成物の収率は、当該反応系に添加した1-クロロナフタレンの物質量に対する、当該反応系によって生成した生成物の物質量の割合を百分率で示すことで算出した。図２は、生成物のGCチャートを示すものであり、ここには詳細には示さないが従来公知のパラジウム触媒を用いたカップリング反応により得られた生成物のGCチャートより、12.769 min付近が当該クロスカップリング反応の目的生成物であるナフタレン-1-(4-メチルフェニル)のピークであり、13.416 min付近が副生成物のナフタレン-2-(4-メチルフェニル)のピークであると推定される。 FIG. 1 summarizes the product yields calculated based on the data obtained by NMR along with the reaction conditions. The product yield was calculated by indicating the ratio of the amount of substance of the product produced by the reaction system to the amount of substance of 1-chloronaphthalene added to the reaction system as a percentage. FIG. 2 shows a GC chart of the product, which is not shown in detail here, but is around 12.769 min from the GC chart of the product obtained by a coupling reaction using a conventionally known palladium catalyst. It is estimated that the peak of naphthalene-1- (4-methylphenyl), which is the target product of the cross-coupling reaction, is the peak of naphthalene-2- (4-methylphenyl), which is a by-product, around 13.416 min. Will be done.

図１及び図２の結果より、当該クロスカップリング反応の目的生成物であるナフタレン-1-(4-メチルフェニル)が収率8.0％で得られたのに対して、副生成物のナフタレン-2-(4-メチルフェニル)が収率16.0％で得られ、クロスカップリング収率は24.0％であった。本実験では、塩化マンガンを金属触媒として用いたものである。ここでは詳細には示さないが、金属触媒なしでカップリング反応を行った場合には、極僅かなカップリング生成物のみしか得られなかったのに対して、塩化マンガンの存在下では有機ナトリウム化合物と有機塩化物のクロスカップリング反応が進行することが認められた。マンガンを金属触媒として用いる反応は当該技術分野で公知であり、配位子の種類等を適宜変更することによりカップリング効率を向上できることが予想できる。 From the results of FIGS. 1 and 2, the target product of the cross-coupling reaction, naphthalene-1- (4-methylphenyl), was obtained in a yield of 8.0%, whereas the by-product, naphthalene- 2- (4-Methylphenyl) was obtained in a yield of 16.0% and a cross-coupling yield was 24.0%. In this experiment, manganese chloride was used as a metal catalyst. Although not shown in detail here, when the coupling reaction was carried out without a metal catalyst, only a very small amount of coupling product was obtained, whereas in the presence of manganese chloride, an organic sodium compound was obtained. It was confirmed that the cross-coupling reaction of organic chloride proceeded. Reactions using manganese as a metal catalyst are known in the art, and it can be expected that the coupling efficiency can be improved by appropriately changing the type of ligand and the like.

（実験番号５）
金属触媒として塩化コバルト：CoCl₂を用いた以外は、実験番号４と同様にしてカップリング反応を行い、生成物のNMR及びGC/MS分析を行い、生成物の収率を算出した。結果を図１及び図３に示す。 (Experiment number 5)
The coupling reaction was carried out in the same manner as in Experiment No. 4 except that cobalt chloride: CoCl ₂ was used as the metal catalyst, and the product was subjected to NMR and GC / MS analysis to calculate the yield of the product. The results are shown in FIGS. 1 and 3.

図１は、反応条件と共にNMRによって得られたデータに基づいて算出した生成物の収率を要約するものであるが、本実験によっては、良好なNMRスペクトルは得られなかったため、収率を算出することができなかった。図３は、生成物のGCチャートを示すものである。図３より、塩化コバルトの存在下で有機ナトリウム化合物と有機塩化物のクロスカップリング反応が進行することは認められなかった。 FIG. 1 summarizes the yield of the product calculated based on the data obtained by NMR together with the reaction conditions. However, since a good NMR spectrum was not obtained by this experiment, the yield was calculated. Couldn't. FIG. 3 shows a GC chart of the product. From FIG. 3, it was not observed that the cross-coupling reaction between the organic sodium compound and the organic chloride proceeded in the presence of cobalt chloride.

（実験番号６）
金属触媒としてビス(トリフェニルホスフィン)コバルト(II)ジクロリド：CoCl₂(PPh₃)₂を用いた以外は、実験番号４と同様にしてカップリング反応を行い、生成物のNMR及びGC/MS分析を行い、生成物の収率を算出した。結果を図１及び図４に示す。 (Experiment number 6)
Coupling reaction was carried out in the same manner as in Experiment No. 4 except that bis (triphenylphosphine) cobalt (II) dichloride: CoCl ₂ (PPh ₃ ) ₂ was used as the metal catalyst, and the product was subjected to NMR and GC / MS analysis. The yield of the product was calculated. The results are shown in FIGS. 1 and 4.

図１は、反応条件と共にNMRによって得られたデータに基づいて算出した生成物の収率を要約するものである。図４は、生成物のGCチャートを示すものである。 FIG. 1 summarizes the product yields calculated based on the data obtained by NMR along with the reaction conditions. FIG. 4 shows a GC chart of the product.

図１及び図４の結果より、当該クロスカップリング反応の目的生成物であるナフタレン-1-(4-メチルフェニル)が収率27.0％で得られたのに対して、副生成物のナフタレン-2-(4-メチルフェニル)が収率10.4％で得られ、クロスカップリング収率は37.4％であった。本実験では、塩化コバルトに配位子としてトリフェニルホスフィン（PPh₃）を配位させたものを金属触媒として用いた。これにより、当該クロスカップリング反応の目的生成物であるナフタレン-1-(4-メチルフェニル)が主生成物として得られた。図４のGCチャートにおいて、12.769 min付近に当該クロスカップリング反応の目的生成物であるナフタレン-1-(4-メチルフェニル)のピークが、副生成物のナフタレン-2-(4-メチルフェニル)のピークよりも大きく確認できる。したがって、本実験番号６に加え実験番号５の実験より、コバルト触媒を用いることによって、コバルト触媒の存在下で有機ナトリウム化合物と有機塩化物のクロスカップリング反応が進行することが認められ、PPh₃を配位子として配位させることでカップリング効率が向上することも認められた。コバルトを金属触媒として用いる反応は当該技術分野で公知であり、配位子の種類等を適宜変更することにより更にカップリング効率を向上できることが予想できる。 From the results of FIGS. 1 and 4, naphthalene-1- (4-methylphenyl), which is the target product of the cross-coupling reaction, was obtained in a yield of 27.0%, whereas naphthalene-, a by-product, was obtained. 2- (4-Methylphenyl) was obtained in a yield of 10.4% and a cross-coupling yield was 37.4%. In this experiment, cobalt chloride coordinated with triphenylphosphine (PPh ₃ ) as a ligand was used as a metal catalyst. As a result, naphthalene-1- (4-methylphenyl), which is the target product of the cross-coupling reaction, was obtained as the main product. In the GC chart of FIG. 4, the peak of naphthalene-1- (4-methylphenyl), which is the target product of the cross-coupling reaction, is located near 12.769 min, which is the by-product naphthalene-2- (4-methylphenyl). It can be confirmed larger than the peak of. Therefore, from the experiment of Experiment No. 5 in addition to this Experiment No. 6, it was confirmed that the cross-coupling reaction between the organic sodium compound and the organic chloride proceeded in the presence of the cobalt catalyst by using the cobalt catalyst, and PPh ₃ It was also found that the coupling efficiency was improved by coordinating as a ligand. Reactions using cobalt as a metal catalyst are known in the art, and it can be expected that the coupling efficiency can be further improved by appropriately changing the type of ligand and the like.

本発明は、有機化合物のカップリング方法、及び、かかるカップリング方法により得られるカップリング生成物を利用する全ての技術分野、特には、医農薬や電子材料の製造分野において特に有用である。 The present invention is particularly useful in all technical fields utilizing organic compound coupling methods and coupling products obtained by such coupling methods, particularly in the fields of manufacturing agricultural chemicals and electronic materials.

Claims

It is a coupling method between an organic sodium compound and an organic chloride.
In the reaction solvent, the general formula I (R ¹ -Na)
[Here, in the formula, R ¹ is an aliphatic hydrocarbon group, an alicyclic hydrocarbon group, an alicyclic heterocyclic group, an aromatic hydrocarbon group, or an aromatic group which may have a substituent. It is a heterocyclic group, and Na is a sodium atom.]
General formula II (R ^2- Cl)
[Here, in the formula, R ² is an aliphatic hydrocarbon group, an alicyclic hydrocarbon group, an alicyclic heterocyclic group, an aromatic hydrocarbon group, or an aromatic group which may have a substituent. It is a heterocyclic group and Cl is a chlorine atom.]
With the organic chloride shown in
By reacting in the presence of a metal catalyst containing one or more first transition metals selected from atomic numbers 24-28, the organic sodium compound and the organic chloride are coupled.
General formula III (R ¹ -R ² )
[Here, in the formula, R ¹ is the same as R ¹ in the general formula I (R ¹ -Na), R ² is the same as R ² in the general formula II (R ² -Cl)]
A coupling method comprising the step of obtaining the organic compound shown in.

The coupling method according to claim 1, wherein the metal catalyst contains a metal chloride.

The organic sodium compound represented by the general formula I (R ¹ -Na) is contained in a reaction solvent under the general formula IV (R ¹ -X).
[Here, in the formula, R ¹ is the same as R ¹ in the general formula I (R ¹ -Na), X is a halogen atom] and an organic halide shown,
The coupling method according to claim 1 or 2, which is obtained by reacting a dispersion in which sodium is dispersed in a dispersion solvent.

R ² in the general formula I (R ¹ -Na) of R ¹ and Formula II (R ² -Cl) is at least one, or, both, aromatic hydrocarbon group or aromatic heterocyclic group The coupling method according to any one of claims 1 to 3.