JP2020176152A - 嚥下可能な薬物送達デバイスを使用する腸管の管腔中への送達のための治療剤製剤 - Google Patents

嚥下可能な薬物送達デバイスを使用する腸管の管腔中への送達のための治療剤製剤 Download PDF

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Abstract

【課題】薬物および他の治療剤の改善された送達方法を提供する。【解決手段】本発明の実施形態は、体内の様々位置に薬物および他の治療剤を送達するためのデバイス、システム、キットおよび方法を提供する。多くの実施形態は、胃腸（ＧＩ）管内に薬物および他の治療剤を送達するための嚥下可能なデバイスを提供する。特定の実施形態は、小腸壁または他のＧＩ器官壁内に薬物および他の治療剤を送達するためのカプセルなどの嚥下可能なデバイスを提供する。本発明の実施形態は、ＧＩ管内で十分に吸収されない、十分に耐えられない、かつ／または分解される薬物および他の治療剤の送達に特に有用である。【選択図】図１ａ

Description

（関連出願への相互参照）
本出願は、２０１５年７月２日に出願され、“Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｇｅｎｔ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ Ｆｏｒ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｉｎｔｏ Ａ Ｌｕｍｅｎ Ｏｆ Ｔｈｅ Ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｔｒａｃｔ Ｕｓｉｎｇ Ａ Ｓｗａｌｌｏｗａｂｌｅ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ”と題する米国仮特許出願番号第６２／１８８，４０８号に基づく優先権の利益を主張しており；前述の出願は、すべての目的のために本明細書中に参考として援用される。
本出願はまた、７／２３／２０１４に出願された米国特許出願第１４／３３９，１０８号の一部継続出願であり、この米国特許出願は、米国特許出願第１３／５３８，７２８号（今や米国特許第８，８０９，２６９号）の一部継続出願であり、この米国特許出願は、２０１１年６月２９日に出願され、“Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｇｅｎｔ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｉｎｔｏ ａ Ｌｕｍｅｎ ｏｆ Ｔｈｅ Ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｔｒａｃｔ Ｕｓｉｎｇ ａ Ｓｗａｌｌｏｗａｂｌｅ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｄｅｖｉｃｅ”と題する、米国仮特許出願番号第６１／５７１，６７９号；および“Ｄｅｖｉｃｅ， Ｓｙｓｔｅｍ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｏｒａｌ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”と題する米国仮特許出願番号第６１／５７１，６４１号の利益を主張しており、これらすべては、すべての目的のために参考として本明細書中に援用される。本出願はまた、２０１２年６月２５日に出願された米国特許出願第１３／５３２，５８９号（今や米国特許第９，１４９，６１７号）に関連し、この米国特許出願は、すべての目的のために参考として本明細書中に援用される。
（発明の背景）
発明の分野
本発明の実施形態は、嚥下可能な薬物送達デバイスに関する。より具体的には、本発明の実施形態は、薬物を小腸に送達するための嚥下可能な薬物送達デバイスに関する。
様々な疾患の処置のために、近年、新薬の開発が増えているが、経口投与ができないので用途が限られるものが多い。これは、胃刺激および出血をはじめとする合併症を伴う不良な経口寛容；胃内での薬物化合物の破壊／分解；ならびに薬物の不良な、遅いまたはむらのある吸収を含む、多数の理由に起因する。従来の代替薬物送達法、例えば静脈内および筋肉内送達は、針を刺すことによる痛みおよび感染リスク、滅菌技術の使用の必要ならびに長期間にわたって患者にＩＶラインを維持することの関連リスクを含む、多数の欠点を有する。埋め込み型薬物送達ポンプなどの他の薬物送達アプローチが利用されてきたが、これらのアプローチは、デバイスの半永久埋め込みを必要とし、またＩＶ送達の制限の多くをやはり有し得る。それ故、薬物および他の治療剤の改善された送達方法が必要とされている。それ故、薬物および他の治療剤の改善された送達方法（糖尿病および他の血糖調節障害の処置のためのインスリンおよび他の治療剤の改善された送達方法が挙げられる）が必要とされている。
発明の簡単な概要
本発明の実施形態は、体内の様々位置に薬物および他の治療剤を送達するためのデバイス、システム、キットおよび方法を提供する。多くの実施形態は、胃腸（ＧＩ）管内に薬物および他の治療剤を送達するための嚥下可能なデバイスを提供する。特定の実施形態は、小腸壁または他のＧＩ器官壁内に薬物および他の治療剤を送達するためのカプセルなどの嚥下可能なデバイスを提供する。本発明の実施形態は、ＧＩ管内で十分に吸収されない、十分に耐えられない、かつ／または分解される薬物および他の治療剤の送達に特に有用である。さらに、本発明に実施形態は、静脈内形態の非経口投与または筋肉内もしく皮下注射などの様々な非血管注射形態の投与を含む他の形態の非経口投与によってしか以前は可能でなかったまたはこれらの形態の非経口投与によって好ましく送達されていた薬物の送達に用いることができる。
本発明の１つの態様において、本発明は、腸管壁内への送達用の治療剤製剤を提供し、ここで、この製剤は、治療有効用量の少なくとも１つの治療剤を含む。前記製剤は、嚥下可能なカプセルまたは他の嚥下可能なデバイスに収容され、該カプセルから腸壁内に送達されて腸壁内から前記用量の治療剤を放出するような、形状および材料一貫性を有する。
もう１つの実施形態において、本発明は、小腸壁などの腸管壁内への送達用の治療剤製剤を提供し、この製剤は、治療有効用量の少なくとも１つの治療剤を含む。ここで、前記製剤は、嚥下可能なカプセルに収容されるように、ならびに第一の構成および第二の構成を有するアクチュエータ、膨張可能なバルーンまたは他のデバイスに作動可能に連結されるように構成される。前記製剤を前記第一の構成では前記カプセル内に収容し、そして、第二の構成では前記カプセルから進出させ、腸壁に進入させて、該腸壁内に前記治療剤を送達する。
他の実施形態において、本発明は、小腸壁内に治療剤を送達するための方法であって、カプセル、アクチュエータおよび前記治療剤製剤の実施形態を含む薬物送達デバイスを嚥下することを含む方法を提供する。前記アクチュエータは、ｐＨなどの小腸内の条件に応答して小腸壁内への治療剤製剤の送達を始動させる。特定の実施形態において、前記アクチュエータは、小腸内の選択されたｐＨによって分解されるカプセル上の剥離要素またはコーティングを含むことができる。分解されると、前記要素またはコーティングは、１つもしくは複数の送達手段による、例えば、組織貫入部材に作動可能に連結されている１つもしくは複数のバルーンの拡張による前記治療剤製剤の送達を開始させ、該組織貫入部材は、前記治療剤製剤を収容しており、該バルーンが拡張すると小腸壁に貫入し、進入するように構成される。前記組織貫入部材が腸壁内に入ると、分解して前記治療剤を血流中に放出する。前記治療剤製剤は、小腸壁内に直接送達されるため、血流中または体内の他の位置における前記治療剤の最大濃度を達成するための期間（本明細書ではＣｍａｘと記述する）は、前記剤が体内に、筋肉内または皮下注射などにより非血管へ注射されたときに前述の最大濃度を達成するための対応する期間より短い。様々な実施形態において、本発明の１つもしくは複数の実施形態（例えば、嚥下可能なデバイスの実施形態）を用いる前記治療製剤の小腸壁内への挿入によりＣｍａｘを達成するための期間は、前記治療剤の非血管注射の使用によりＣｍａｘを達成するための期間の８０％、５０％、３０％、２０％またはさらに１０％であり得る。他の実施形態において、本発明の１つもしくは複数の実施形態、例えば、嚥下可能なデバイスの実施形態を用いる前記治療製剤の小腸壁内への挿入により達成されるＣｍａｘは、前記治療剤が腸壁内に挿入されない、従来の経口形態（例えばピル）の前記治療剤の摂取によって達成されるＣｍａｘより大きい。様々な実施形態において、本発明の１つもしくは複数の実施形態（例えば、嚥下可能なデバイスの実施形態）を用いる前記治療製剤の小腸壁内への挿入により達成されるＣｍａｘは、前記治療剤がピルまたは他の経口形態で送達される場合より５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０またはさらに１００倍大きい。他の関連実施形態では、選択可能なｔ１／２を有する治療剤の長期放出をもたらすようにその組成物を構成することができ、前記ｔ１／２は、血流中または体内の他の位置における治療剤の濃度が、Ｃｍａｘに達した後にその元のＣｍａｘ値の半分に達するために要する期間である。例えば、前記選択可能なｔ１／２は、６または９または１２または１５または１８または２４時間であり得る。
もう１つの態様において、本発明は、小腸もしくは大腸または胃腸管器官の他の器官の壁内に薬物または他の治療剤製剤を送達するための嚥下可能なデバイスを提供する。前記デバイスは、嚥下され、胃腸管を通過するようなサイズのカプセル；前記カプセルの長軸と小腸の長軸を位置合わせするための、該カプセル内に位置する展開可能なアライナ；治療剤を腸壁内に送達するための送達メカニズム；および前記アライナまたは前記送達メカニズムのうちの少なくとも一方を展開するための展開部材を含む。前記カプセル壁は、ＧＩ管内の液体との接触により分解し得るが、外部コーティングまたは外層を備えることもでき、この外部コーティングまたは外層は、小腸内で見いだされるより高いｐＨでしか分解せず、そして、前記カプセルが、前記コーティングの分解により薬物送達が開始される地点である小腸に達する前に、胃の中で分解しないように下にあるカプセル壁を保護するのに役立つ。使用すると、かかる材料により、小腸などの腸管の選択された部分での治療剤の標的送達が可能になる。好適な外部コーティングとしては、メタクリル酸とエチルアクリレートの様々なコポリマーなどの、様々な腸溶コーティングを挙げることができる。
前記カプセルのもう１つの実施形態は、少なくとも１本のガイドチューブ；前記少なくとも１本のガイドチューブ内に位置する１つもしくは複数の組織貫入部材；送達部材；および始動メカニズムを備えている。前記組織貫入部材は、典型的に、中空針または他の類似の構造を含み、管腔と、腸壁中への選択可能な深さへの貫入のための組織貫入端とを有する。様々な実施形態において、前記デバイスは、第二および第三の組織貫入部材を、企図される追加の多数のものと共に備えることができる。各組織貫入部材は、同じ薬物を含む場合もあり、異なる薬物を含む場合もある。多数の組織貫入部材を有する好ましい実施形態では、薬物の送達中に腸壁上にカプセルを係留するために該カプセルの外周に沿って対称に前記組織貫入部材を割り当てることができる。一部の実施形態では、前記組織貫入部材のすべてまたは一部分（例えば、組織貫入端）を前記薬物製剤自体から製造することができる。これらの実施形態および関連実施形態において、前記薬物製剤は、腸壁に貫入し、腸壁内に留置されるように構成された、（返しを伴うまたは伴わない）針または矢のような構造を有することができる。
前記組織貫入部材は、その構成要素が腸壁内に留置されることになるに違いない場合に、小腸内で分解し、それによって該組織貫入部材を腸壁から取り外すためのフェール・セーフ・メカニズムを提供するように、様々な生分解性材料（例えば、ＰＧＬＡ、ポリエチレン、マルトースまたは他の糖）から製造され得る。加えて、これらの実施形態および関連実施形態において、前記カプセルの選択可能部分をかかる生分解性材料から製造して、前記デバイス全体のより小さい断片への制御可能な分解を可能にすることができる。かかる実施形態は、前記デバイスのＧＩ管通過およびＧＩ管による排泄を助長する。特定の実施形態において、前記カプセルは、ＧＩ管の通過を助長するような選択可能なサイズおよび形状のカプセルを分解して小片になるように制御可能に分解する生分解性材料のシームを備えることができる。分解を加速させるために、前記シームにプレストレスを与えるか、前記シームを穿孔するか、または別様に処理することができる。嚥下可能なデバイスのＧＩ管内での制御分解を生じさせるために生分解性シームを使用するという概念を、嚥下可能なカメラなどの他の嚥下可能なデバイスに応用して、ＧＩ管通過を助長することおよびＧＩ管内にデバイスが固着される尤度を低下させることもできる。
前記送達部材は、前記薬物を前記カプセルから前記組織貫入部材管腔を通って前進させて腸壁に進入させるように構成される。典型的に、前記送達部材の少なくとも一部分は、前記組織貫入部材管腔内を前進することができる。前記送達部材は、該送達部材の管腔に内嵌するためのサイズのピストンまたは類似の構造を有することができる。前記送達部材の遠位端（組織に進入させる末端）は、プランジャ要素を有する場合があり、このプランジャ要素は、組織貫入部材管腔内に薬物を進入させ、また該管腔とのシールを形成する。前記プランジャ要素は、前記送達部材に内蔵されている場合があるか、または前記プランジャ要素を前記送達部材に取り付けることができる。好ましくは、前記送達部材は、針管腔内の固定距離を進んで、固定または定量用量の薬物を腸壁内に送達するように構成される。これは、送達部材の直径の選択（例えば、直径を遠位方向に漸減させることができる）、組織貫入部材の直径（その遠位端で狭くすることができる）、止めの使用、および／または始動のメカニズムのうちの１つもしくは複数によって達成することができる。薬物から製造された組織貫入部材を有するデバイス（例えば、薬の矢）の実施形態について、送達部材は、その矢をカプセルから進出させ、組織に進入させるのに適合する。
液体、半液体もしくは固体形態または三形態すべての薬物の送達用に前記送達部材および組織貫入部材を構成することができる。固体形態の薬物としては、粉末またはペレットの両方を挙げることができる。半液体としては、スラリーまたはペーストを挙げることができる。前記薬物をカプセルのキャビティ内に収容することができるか、または液体もしくは半液体の場合、密閉リザーバ内に収容することができる。一部の実施形態において、前記カプセルは、第一、第二または第三の（またはそれより多くの）薬物を含むことができる。かかる薬物を、前記組織貫入部材管腔内に（固体もしくは粉末の場合に）、またはカプセルボディ内の別個のリザーバに収容することができる。
前記始動メカニズムを前記組織貫入部材または前記送達部材の少なくとも一方に連結させることができる。前記始動メカニズムは、前記組織貫入部材を腸壁内の選択可能な距離に進入させるように、ならびに前記送達部材を前進させて薬物を送達し、その後、腸壁から前記組織貫入部材を退出させるように構成される。様々な実施形態において、前記始動メカニズムは、解放要素によって解放されるように構成されている与圧されたスプリングメカニズムを含むことができる。好適なスプリングとしては、コイル（円錐形スプリングを含む）とリーフスプリングの両方を挙げることができるが、他のスプリング構造も企図される。特定の実施形態において、前記スプリングは、圧縮状態の該スプリングの長さをさらに該スプリングの圧縮長が数コイル（例えば、２または３）程度またはたった１コイル程度の厚みであるポイントまで低減させるように造形された錐体であり得る。
特定の実施形態において、前記始動メカニズムは、スプリング、第一の運動変換機、第二の運動変換機、および軌道部材を含む。前記解放要素は、前記スプリングに前記スプリングを圧縮状態で保持するように連結されるので、前記解放要素の分解により前記スプリングは解放される。前記第一の運動変換機は、前記組織貫入要素を組織に進入させ、組織から退出させるように前記スプリングの運動を変換するように構成される。第二の運動変換機は、前記送達部材を前記組織貫入部材管腔に進入させるように前記スプリングの運動を変換するように構成される。前記運動変換機は、前記スプリングによって押され、前記変換機の経路へ導くのに役立つロッドまたは他の軌道部材に沿って進む。それらは、所望の運動を生じさせるように前記組織貫入部材および／または送達部材と（直接または間接的に）係合している。それらは、望ましくは、前記スプリングのその長軸に沿った運動を前記組織貫入部材および／または送達部材の直交する運動に変換するように構成されるが、他の方向での変換も企図される。前記運動変換機は、くさび形状、台形形状または湾曲した形状を有し得るが、他の形状も企図される。特定の実施形態において、前記第一の運動変換機は、台形形状を有し、溝孔を含み、該溝孔は、該溝孔の中を進む前記組織貫入部材上のピンと係合している。前記溝孔は、前記変換機の全形状と全く同じかまたは、そうでなければ該全形状に相当する台形形状を有することができ、該台形の上り勾配部分の間は前記組織貫入部材を押すのに役立ち、その後、下り勾配部分の間はそれを引っ張り戻すのに役立つ。１つの変形形態おいて、前記運動変換機の一方または両方は、スプリングによって回転させられ、前記組織貫入および／または送達部材と係合する、カムまたはカム様デバイスを含むことができる。
他の変形形態において、前記始動メカニズムは、電気機械式デバイス／メカニズム、例えば、ソレノイドまたは圧電デバイスも含むことができる。１つの実施形態において、前記圧電デバイスは、非展開状態および展開状態を有する造形された圧電素子を含むことができる。この素子を、電圧の印加により展開状態になり、その後、電圧の除去により非展開状態に戻るように構成することができる。本実施形態および関連実施形態は、前記組織貫入部材を前進させ、その後それを引き抜くという両方を達成するための前記始動メカニズムの往復運動を可能にする。
前記解放要素は、前記始動メカニズムまたは前記始動メカニズムに連結されたスプリングの少なくとも一方に連結される。特定の実施形態において、前記解放要素は、スプリングに連結され、該スプリングは、カプセル内に該スプリングを圧縮状態で保持するように位置する。前記解放要素の分解は、前記スプリングを解放して始動メカニズムを始動させる。多くの実施形態において、前記解放要素は、ｐＨなどの小腸または大腸内の化学的条件への曝露により分解するように構成された材料を含む。典型に、前記解放要素は、小腸内の選択されたｐＨ、例えば、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、８．０、またはそれより大きいｐＨへの曝露により分解するように構成される。しかし、小腸内の他の条件に応答して分解するようにそれを構成することもできる。特定の実施形態では、食事（例えば、高脂肪または高タンパク食）の摂取後に発生する流体などの小腸内の流体中で特定の化学的条件に応答して分解するように前記解放要素を構成することができる。
小腸（またはＧＩ管内の他の位置）における１つまたは複数の条件からの解放要素の生分解は、該解放要素のための材料、そういった材料の架橋量ならびに該解放要素の厚みおよび他の寸法の選択によって達成され得る。より少ない架橋量およびまたはより薄い寸法は、分解速度を増すことができ、逆もまた真である。前記解放要素の好適な材料は、生分解性材料、例えば、小腸内のより高いｐＨまたは他の条件への曝露により分解するように構成されている様々な腸溶性材料を含み得る。前記腸溶性材料を１種のまたは１種より多いポリマーと共重合させて、または別様に混合して、生分解に加えて多数の特定の材料特性を得ることができる。かかる特性としては、限定ではないが、剛性、強度、可撓性および硬度を挙げることができる。
特定の実施形態において、前記解放要素は、フィルムまたはプラグを含むことができ、該フィルムまたはプラグは、ガイドチューブに外嵌するかまたは別様にガイドチューブをブロックし、該ガイドチューブの内部に前記組織貫入部材を保持する。これらの実施形態および関連実施形態において、前記組織貫入部材は、前記解放要素が十分に分解されるとスプリング負荷型始動メカニズムが前記組織貫入部材を解放し、その後その組織貫入部材が前記ガイドチューブから飛び出して腸壁に貫入するような、スプリング負荷型始動メカニズムに連結される。他の実施形態では、前記組織貫入部材を適所に保持する掛け金として機能するように前記解放要素を造形することができる。これらの実施形態および関連実施形態において、前記解放要素は、前記カプセルの外部に位置する場合もあり、内部に位置する場合もある。内部の実施形態の場合、前記カプセルおよびガイドチューブは、前記解放要素の分解を可能にするために前記カプセル内部に腸液が入ることを可能にするように構成される。
一部の実施形態では、小腸内のカプセルの存在を検出し、前記始動メカニズムに（または、前記始動メカニズムを始動させるために該始動メカニズムに連結された電子制御装置に）シグナルを送信するセンサ、例えばｐＨセンサまたは他の化学的センサによって、前記始動メカニズムを始動させることができる。ｐＨセンサの実施形態は、電極ベースのセンサを含み得るか、または機械ベースのセンサ、例えば、小腸内のｐＨもしくは他の化学的条件への曝露により縮むもしくは伸びるポリマーであり得る。関連実施形態において、伸縮可能センサは、該センサの伸長または収縮からの機械的な動きを用いることによりそれ自体が始動メカニズムを構成する場合もある。
前記デバイスが小腸（またはＧＩ管内の他の位置）にあることを検出するためのもう１つの実施形態によると、前記センサは、腸管内の特定の位置内でカプセルが受けている蠕動収縮の数を検出するための歪ゲージまたは他の圧力／力センサを含むことができる。これらの実施形態において、前記カプセルは、望ましくは、蠕動収縮中に小腸によって狭持されるようなサイズである。ＧＩ管内の異なる位置は、異なる数の蠕動収縮を有する。小腸は、毎分１２から９回の間の収縮を有し、小腸の長さを下るにつれてその頻度が減少する。したがって、１つもしくは複数の実施形態によると、蠕動収縮数の検出を用いて、カプセルが小腸内にあるかどうかを判定することができるばかりでなく、小腸内での相対位置も判定することができる。
内部起動薬物送達の代案または補足として、一部の実施形態において、ユーザーは、当該技術分野において公知のＲＦ、磁気または他のワイヤレスシグナル送信手段によって、薬物を送達するための始動メカニズムを外部から起動させることができる。これらの実施形態および関連実施形態において、ユーザーは携帯式デバイス（例えば、携帯式ＲＦデバイス）を使用することができ、該携帯式デバイスは、シグナル送信手段を含むばかりでなく、該デバイスが小腸、またはＧＩ管内の他の位置にあるときユーザーに情報を与える手段も含む。後者の実施形態は、嚥下可能なデバイス上に、該デバイスが小腸または他の位置にあるときに（例えば、センサからの入力をシグナル送信することにより）ユーザーにシグナル送信するためのＲＦトランスミッタを備えさせることによって実行することができる。始動メカニズムが起動され、選択薬物（単数または複数）が送達されたときユーザーに警告するように、同じ携帯式デバイスを構成することもできる。このようにして、ユーザーに、薬物が送達されたことの確認が提供される。これにより、ユーザーが他の適切な薬物／治療剤を摂取することはもちろん、他の関連した決定を行うこと（例えば、糖尿病患者が食事を食べるかまたは食べないか、およびいかなる食物を食べるべきか）も可能になる。始動メカニズムに優先して嚥下可能なデバイスにシグナルを送信するように前記携帯式デバイスを構成することもでき、その結果、薬物の送達を防止するか、遅延させるか、または加速させるように前記携帯式デバイスを構成することもまたできる。使用すると、かかる実施形態により、他の症状および／または患者の行動（例えば、食事を食べること、寝入ることを決めること、運動など）に基づいて薬物の送達を防止するか、遅延させるか、または加速させることへのユーザーの介在が可能になる。
ユーザーはまた、カプセルを嚥下してから選択期間後に、始動メカニズムを外部から起動させることができる。その期間を、食物がユーザーのＧＩ管を通って該管内の特定の位置、例えば小腸に移動するための典型的な通過時間または通過時間の範囲に相関させることができる。
本発明のもう１つの態様は、本明細書に記載する嚥下可能なデバイスの実施形態を使用する小腸壁（または腸管内の他の壁）内への送達のための治療剤製剤を提供する。前記製剤は、治療有効用量の少なくとも１つの治療剤を含む。それは、固体、液体または両方の組み合わせを含むことがあり、１種もしくは複数種の医薬用賦形剤を含む場合がある。前記製剤は、嚥下可能なカプセルの実施形態の中に収容され、該カプセルから腸壁内に送達され、その腸壁内で分解して前記用量の治療剤を放出するような、形状および材料一貫性を有する。前記製剤は、小腸または他の体腔の壁内での該製剤の分解速度を向上させるかまたは別様に制御するために選択可能な表面積対体積比も有し得る。様々な実施形態において、前記製剤をカプセル内に収容する第一の構成と、該製剤を該カプセルから進出させ小腸壁に進入させる第二の構成とを有するアクチュエータ、例えば解放要素または始動メカニズムに連結させるように、該製剤を構成することができる。前記製剤中の薬物または他の治療剤の用量を、従来の経口送達法に必要とされる用量から漸減させることができ、その結果、該薬物からの潜在的副作用を低減させることができる。
必然的にではないが、典型的に、前記製剤は、カプセルから進出させられて小腸壁に進入させられるように構成されている組織貫入部材、例えば中空針の管腔内に収容されるように造形および別様に構成される。前記製剤自体が、小腸の壁または腸管内の他の管腔の壁に進入させるように構成された組織貫入部材を構成することもある。
本発明のもう１つの態様は、嚥下可能な薬物送達デバイスの実施形態を使用する、ＧＩ管壁への薬物および治療剤の送達方法を提供する。かかる方法を、治療有効量の様々な薬物および他の治療剤の送達に用いることができる。これらとしては、別の方法では胃内での化学的分解に起因して注射を必要とする多数の大分子ペプチドおよびタンパク質、例えば、成長ホルモン、副甲状腺ホルモン、インスリン、インターフェロンおよび他の類似の化合物が挙げられる。本発明の実施形態によって送達することができる好適な薬物および他の治療剤としては、様々な化学療法剤（例えば、インターフェロン）、抗生物質、抗ウイルス剤、インスリンおよび関連化合物、グルカゴン様ペプチド（例えば、ＧＬＰ−１、エクセナチド）、副甲状腺ホルモン、成長ホルモン（例えば、ＩＦＧおよび他の成長因子）、発作抑制剤、免疫抑制剤および抗寄生虫剤、例えば様々な抗マラリア剤が挙げられる。患者の体重、年齢、状態または他のパラメータについて特定の薬物の投薬量を調整することができる。
様々な方法実施形態において、薬物嚥下可能な薬物送達デバイスの実施形態を使用して、多数の状態の処置用のまたは特定の状態の処置用の複数の薬物（例えば、ＨＩＶ ＡＩＤＳ処置用のプロテアーゼ阻害剤の混合物）を送達することができる。使用すると、かかる実施形態により、患者は、特定の状態（単数または複数）のために多数の医薬品を摂取しなければならない必要性をなしで済ませることができる。また、上記実施形態は、２種のもしくは２種を超える薬物のレジメンが小腸内に、そしてしたがってほぼ同時に血流内に送達され、吸収されることを助長するための手段を提供する。化学組成、分子量などが異なるので、薬物は、腸壁を通して異なる速度で吸収され得、その結果、異なる薬物動態分布曲線が生じ得る。本発明の実施形態は、ほぼ同時に所望の薬物混合物を注射することによりこの論点に対処する。そしてまた、このことが薬物動態を向上させ、したがって、選択された薬物混合物の効力を向上させる。
もう１つの態様において、本発明は、複数のグルコース調節化合物（例えば、インスリン、ＧＬＰ−１、および少なくとも第３の化合物を含む）を含む治療製剤を提供する。第３の化合物を、インスリンおよびＧＬＰ−１の血糖低下、血糖調節、食欲制御／抑制、または他の治療効果のうちの１つもしくは複数において相乗効果をもたらすように選択する。かかる相乗効果は、次いで、糖尿病（または他のグルコース調節障害）に関連する種々の状態（高血糖、インスリン抵抗性、または高脂血症など）の処置を提供する。グルコース調節化合物としては、血糖降下化合物としても公知の血糖を低下させる化合物および血糖を上昇させる化合物を挙げることができる。グルコース調節化合物としては、グルコースに直接、および／または間接的に（例えば、ホルモンを分泌させ、その後にグルコースレベルを低下させることによる）影響を及ぼす（例えば、低下させる）化合物、グルコース低下ホルモン（ＤＤＰ４阻害剤については、インクレチンなど）の影響を刺激または増強させる化合物、（ペプチドＹＹなどのように）食欲を減退させる化合物、または前述の全てを行う化合物も挙げられる。いくつかの実施形態によれば、他のグルコース調節化合物を、グルカゴン、ペプチドＹＹ、ＧＩＰ、メトホルミン、ペプチドＹＹ、ジペプチジルペプチダーゼ−４（ＤＰＰ４）、ＤＰＰ４阻害剤、ナトリウム／グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）阻害剤ならびにその類似体および誘導体からなる群から選択することができる。本明細書に記載のように、化合物を、本明細書に記載のように嚥下可能なカプセルから進行され、腸壁内に挿入されるように構成された組織貫入部材の一実施形態中に収容することができ、そして／または一実施形態として形成することができる。このように腸壁内に挿入されると、他の治療剤について本明細書に記載のように、組織貫入部材は分解されてグルコース調節化合物を血流中に放出する。多くの実施形態において、組織貫入部材は、（例えば、組織貫入部材を処方するために使用される同一の材料中で全ての化合物を配合および／または混合することによって）複数のグルコース調節化合物が同時に放出されるように構成される。前述の化合物の小腸壁内および同様に血流中への同時放出は、２つまたはそれを超える化合物の間の相乗効果を促進および増強させる（例えば、血糖制御、食欲抑制の増大など）のに役立つ。
複数のグルコース調節化合物を含む治療製剤の１つの実施形態には、少なくともインスリン、ＧＬＰ−１、および第３の化合物を含む。第３の化合物は、インスリンまたはＧＬＰ−１と相互作用して患者における治療効果を増強するように構成されている。製剤は、経口摂取後に腸壁に貫入して挿入されるように造形および構成されている中実組織貫入部材として造形される。挿入されると、製剤は複数のグルコース調節化合物を腸壁から血流に同時に放出する。第３の化合物を、グルカゴン、ＧＩＰ、ペプチドＹＹ、メトホルミン、ＤＰＰ４、ＤＰＰ４阻害剤、およびＳＧＬＴ阻害剤からなる群から選択することができる。また、もう１つの実施形態では、組織貫入部材が挿入されると、１つもしくは複数の本明細書に記載の他の薬物動態学的パラメータの改善を伴って、組織貫入部材がグルコース調節化合物を血流に放出して、血管外注射用量の少なくとも１つのグルコース調節化合物がＣｍａｘを達成する期間より短期間でＣｍａｘを達成するように組織貫入部材を構成することができる。
本発明のもう１つの態様は、複数のグルコース調節化合物を必要とする患者に送達させる方法であって、少なくともインスリン、ＧＬＰ−１、および第３の化合物を含む複数のグルコース調節化合物を含む固体治療製剤を提供する工程であって、第３の化合物が、インスリンまたはＧＬＰ−１と相互作用して患者における治療効果を増強するように構成されている工程を含む、方法を提供する。製剤は組織貫入部材として造形されており、組織貫入部材は、嚥下可能なカプセルによって担持され、腸壁に貫入して挿入されるように構成されており、摂取されると、カプセルが患者の小腸に進行する。次いで、組織貫入部材が小腸壁内に挿入されると、組織貫入部材表面上に機械的力を加えることよって組織貫入部材に作動可能に連結された拡張可能なデバイスから小腸壁内に固体治療製剤が挿入される。組織貫入部材は、組織貫入部材の分解によって複数のグルコース調節化合物を腸壁から血流に同時に放出し続ける。第３の化合物は、インスリンまたはＧＬＰ−１と相互作用して、グルコース制御の改善、血糖値の低下、高血糖または低血糖の期間または規模の減少、グリコシル化ヘモグロビンレベルの低下、インスリン抵抗性の低下、α細胞またはβ細胞の保存、または高脂血症の軽減のうちの１つもしくは複数で患者に治療結果の増強をもたらす。第３の化合物を、グルカゴン、ＧＩＰ、ペプチドＹＹ、メトホルミン、ＤＰＰ４、ＤＰＰ４阻害剤、およびＳＧＬＴ阻害剤からなる群から選択することができる。
本発明のこれらの実施形態および態様ならびに他の実施形態および態様についてのさらなる詳細を、添付の描図を参照して、より十分に下で説明する。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される：
（項目１）
少なくともインスリン、ＧＬＰ−１、および第３の化合物を含む複数のグルコース調節化合物を含む治療製剤であって、前記第３の化合物が、前記インスリンまたはＧＬＰ−１と相互作用して患者における治療効果を増強するように構成されており、前記製剤が、経口摂取後に腸壁に貫入して挿入されるように造形および構成されている中実組織貫入部材として造形されており、挿入されると、前記製剤が前記複数のグルコース調節化合物を前記腸壁から血流に同時に放出する、治療製剤。
（項目２）
前記製剤が前記複数のグルコース調節化合物を血流に放出して、血管外注射用量の少なくとも１つの前記グルコース調節化合物がＣｍａｘを達成する期間より短期間でＣｍａｘを達成する、項目１に記載の製剤。
（項目３）
前記治療製剤から放出された少なくとも１つの前記グルコース調節化合物のｔｍａｘが、前記血管外注射用量の少なくとも１つの前記グルコース調節化合物のｔｍａｘの約５０％である、項目２に記載の製剤。
（項目４）
前記治療製剤から放出された少なくとも１つの前記グルコース調節化合物のｔｍａｘが、前記血管外注射用量の少なくとも１つの前記グルコース調節化合物のｔｍａｘの約３０％である、項目２に記載の製剤。
（項目５）
前記血管外注射が、皮下注射または筋肉内注射である、項目２に記載の製剤。
（項目６）
小腸壁への挿入に適合している、項目１に記載の製剤。
（項目７）
前記組織貫入部材が尖った先端を有する、項目１に記載の製剤。
（項目８）
前記組織貫入部材が針または矢のような形状を有する、項目７に記載の製剤。
（項目９）
前記製剤中のインスリンの用量が、インスリン約１から５０単位の範囲である、項目１に記載の製剤。
（項目１０）
前記インスリンの用量が、インスリン約４から９単位の範囲である、項目９に記載の製剤。
（項目１１）
前記ＧＬＰ−１がＧＬＰ−１類似体を含む、項目１に記載の製剤。
（項目１２）
前記第３の化合物が、グルカゴン、ＧＩＰ、ペプチドＹＹ、メトホルミン、ＤＰＰ４、ＤＰＰ４阻害剤、およびＳＧＬＴ阻害剤からなる群から選択される、項目１に記載の製剤。
（項目１３）
前記第３の化合物がペプチドＹＹである、項目１に記載の製剤。
（項目１４）
前記製剤中のペプチドＹＹの用量が、約２００から６００μｇの範囲である、項目１３に記載の製剤。
（項目１５）
前記製剤中のペプチドＹＹの用量が、患者が食欲を抑制し、そして／またはＧＬＰ−１によって得られる食欲抑制効果を増強させるのに十分である、項目１３に記載の製剤。
（項目１６）
前記第３の化合物がＳＧＬＴ２阻害剤である、項目１に記載の製剤。
（項目１７）
前記製剤中のＳＧＬＴ２阻害剤の用量が、患者のＨｂＡ１ｃレベルを約０．２〜１．２％低下させるように構成される、項目１６に記載の製剤。
（項目１８）
前記ＳＧＬＴ２阻害剤がカナグリフロジンである、項目１６に記載の製剤。
（項目１９）
前記製剤中のカナグリフロジンの用量が、約１００から５００μｇの範囲である、項目１８に記載の製剤。
（項目２０）
前記ＳＧＬＴ２阻害剤がダパグリフロジン（ｄａｐａｇｌｉｆｌｏｚｉｎｍ）である、項目１６に記載の製剤。
（項目２１）
前記製剤中のダパグリフロジンの用量が、約５から１０ｍｇの範囲である、項目２０に記載の製剤。
（項目２２）
前記第３の化合物がＤＤＰＰ４阻害剤である、項目１に記載の製剤。
（項目２３）
前記ＤＤＰＰ４阻害剤がシタグリプチンである、項目２２に記載の製剤。
（項目２４）
前記製剤中のシタグリプチンの用量が、約２０から１００μｇの範囲である、項目２３に記載の製剤。
（項目２５）
前記ＤＤＰＰ４阻害剤がサキサグリプチンである、項目２２に記載の製剤。
（項目２６）
前記製剤中のサキサグリプチンの用量が、約５から１０ｍｇの範囲である、項目２５に記載の製剤。
（項目２７）
前記第３の化合物が胃抑制ペプチド（ＧＩＰ）である、項目１に記載の製剤。
（項目２８）
前記製剤中のＧＩＰの用量が、約５０から２５０μｇの範囲である、項目２７に記載の製剤。
（項目２９）
前記第３の化合物がグルカゴンである、項目１に記載の製剤。
（項目３０）
前記製剤中のグルカゴンの用量が、約５から２ｍｇの範囲である、項目２９に記載の製剤。
（項目３１）
前記第３の化合物が、エクセナチド、リラグルチド、アルビグルチド、またはタスポグルチドからなる群から選択されるＧＬＰ−１アゴニストを含む、項目１に記載の製剤。
（項目３２）
前記ＧＬＰ−１アゴニストがエクセナチドを含み、前記用量が約１から１０μｇの範囲である、項目３１に記載の製剤。
（項目３３）
前記ＧＬＰ−１アゴニストがリラグルチドを含み、前記用量が約０．１から１ｍｇの範囲である、項目３１に記載の製剤。
（項目３４）
嚥下可能なカプセルで経口送達されるのに適合している、項目１に記載の製剤。
（項目３５）
第一の構成および第二の構成を有する送達手段であって、前記第一の構成では前記製剤を前記カプセル内に収容し、そして、前記第二の構成では前記製剤を前記カプセルから進行させて腸壁に進入させる、送達手段に作動可能に連結されるのに適合している、項目３４に記載の製剤。
（項目３６）
前記送達手段が、拡張状態および非拡張状態を有する少なくとも１つの拡張可能なバルーンを含み、前記第一の構成が該非拡張状態であり、前記第二の構成が該拡張状態である、項目３５に記載の製剤。
（項目３７）
前記複数のグルコース調節化合物を血流に放出するための、腸壁内で分解する生分解性材料を含む、項目１に記載の製剤。
（項目３８）
前記生分解性材料が、ＰＧＬＡ、ＰＥＴ、糖またはマルトースを含む、項目３７に記載の製剤。
（項目３９）
少なくとも１つの医薬用賦形剤を含む、項目１に記載の製剤。
（項目４０）
前記少なくとも１つの医薬用賦形剤が、結合剤、保存剤または崩壊剤のうちの少なくとも１つを含む、項目３９に記載の製剤。
（項目４１）
前記結合剤がＰＥＧを含む、項目４０に記載の製剤。
（項目４２）
前記組織貫入部材が、前記複数のグルコース調節化合物を血流に放出するための、腸壁内で分解する生分解性材料を含む、項目１に記載の製剤。
（項目４３）
前記生分解性材料が、ポリエチレン、ＰＥＴ、マルトース、またはＰＧＬＡを含む、項目４２に記載の製剤。
（項目４４）
前記組織貫入部材中のグルコース調節化合物の重量パーセントが、約２から１５％の間を含む、項目１に記載の製剤。
（項目４５）
前記組織貫入部材が、挿入後に腸壁内に前記組織貫入部材を留置するための留置特徴部を備えている、項目１に記載の製剤。
（項目４６）
前記留置特徴部が、前記組織貫入部材の返しまたは逆テーパ形状の少なくとも一方を含む、項目４５に記載の製剤。
（項目４７）
前記組織貫入部材が、前記複数のグルコース調節化合物が収容される造形されたセクションを含む、項目１に記載の製剤。
（項目４８）
前記造形されたセクションが、円柱またはペレット形状を有する、項目４７に記載の製剤。
（項目４９）
前記組織貫入部材が、前記組織貫入部材に力が加わることで腸壁に完全に進入するのに十分な剛性を有する、項目１に記載の製剤。
（項目５０）
前記腸壁への挿入による前記製剤の送達によって達成されるＣｍａｘが、前記製剤を前記腸壁への挿入なしに経口送達したときに達成されるＣｍａｘより実質的に大きい、項目１に記載の製剤。
（項目５１）
前記腸壁への挿入による前記製剤の送達によって達成されるＣｍａｘが、前記製剤を前記腸壁への挿入なしに経口送達したときに達成されるＣｍａｘより少なくとも約１０倍大きい、項目５０に記載の製剤。
（項目５２）
少なくとも１つの前記グルコース調節化合物の長期放出をもたらすように構成される、項目１に記載の製剤。
（項目５３）
前記長期放出が約２４時間にわたる、項目５２に記載の製剤。
（項目５４）
前記腸壁に挿入される前記少なくとも１つのグルコース調節化合物のｔ１／２が、前記腸壁に挿入されない経口摂取インスリンのｔ１／２より少なくとも約１０倍大きい、項目３３に記載の製剤。
（項目５５）
グルコース調節化合物を必要とする患者に送達させる方法であって、
少なくともインスリン、ＧＬＰ−１、および第３の化合物を含む複数のグルコース調節化合物を含む固体治療製剤を提供する工程であって、前記第３の化合物が、前記インスリンまたはＧＬＰ−１と相互作用して前記患者における治療効果を増強するように構成されており、前記製剤が組織貫入部材として造形されており、前記組織貫入部材が、嚥下可能なカプセルによって担持され、腸壁に貫入して挿入されるように構成されており、摂取されると、前記カプセルが前記患者の小腸に進行する工程；および
前記組織貫入部材表面上に機械的力を加えることよって前記組織貫入部材に作動可能に連結された拡張可能なデバイスから前記小腸壁内に前記固体治療製剤を送達させる工程であって、前記腸壁内に挿入されると、前記組織貫入部材が、前記組織貫入部材の分解によって前記複数のグルコース調節化合物を前記腸壁から血流に同時に放出し続ける工程
を含む、方法。
（項目５６）
前記第３の化合物が、グルカゴン、ＧＩＰ、ペプチドＹＹ、メトホルミン、ＤＰＰ４、ＤＰＰ４阻害剤、およびＳＧＬＴ阻害剤からなる群から選択される、項目５５に記載の方法。
（項目５７）
前記加える力が、前記嚥下可能なカプセル内に位置する拡張可能なデバイスによって生じる、項目５５に記載の方法。
（項目５８）
前記拡張可能なデバイスが、拡張可能な部材または拡張可能なバルーンを含む、項目５７に記載の方法。
（項目５９）
前記組織貫入部材が尖った先端を有する、項目５５に記載の方法。
（項目６０）
前記組織貫入部材が針または矢のような形状を有する、項目５９に記載の方法。
（項目６１）
前記第３の化合物がペプチドＹＹを含み、前記治療効果の増強が食欲抑制の増加を含む、項目５５に記載の方法。
（項目６２）
前記第３の化合物がＳＧＬＴ２阻害剤を含み、前記治療効果の増強が患者の血糖値の低下である、項目５５に記載の方法。
（項目６３）
前記ＳＧＬＴ２阻害剤が、カナグリフロジンまたはダパグリフロジンである、項目６２に記載の方法。
（項目６４）
前記治療効果が前記患者のＨｂＡ１ｃレベルの低下である、項目６２に記載の方法。
（項目６５）
前記患者のＨｂＡ１ｃレベルが約０．２〜１．２％低下する、項目６４に記載の方法。
（項目６６）
前記第３の化合物がＳＧＬＴ２阻害剤を含み、前記治療効果の増強が患者の血糖値の低下である、項目５５に記載の方法。
（項目６７）
前記第３の化合物がＤＤＰＰ４阻害剤であり、前記治療効果の増強が、ＧＬＰ−１作用の延長、前記患者の血糖制御の改善、または前記患者の血糖値の低下である、項目５５に記載の方法。
（項目６８）
前記治療効果の増強が前記患者のＨｂＡ１ｃレベルの低下である、項目６７に記載の方法。
（項目６９）
前記患者のＨｂＡ１ｃレベルが約０．２〜１．２％低下する、項目６８に記載の方法。
（項目７０）
前記ＤＤＰＰ４阻害剤がシタグリプチンまたはサキサグリプチンである、項目６７に記載の方法。
（項目７１）
前記第３の化合物が胃抑制ペプチド（ＧＩＰ）であり、前記治療効果の増強が前記患者の血糖制御の改善または前記患者の血糖値の低下である、項目５５に記載の方法。
（項目７２）
前記治療効果の増強が前記患者のＨｂＡ１ｃレベルの低下である、項目７１に記載の方法。
（項目７３）
前記患者のＨｂＡ１ｃレベルが約０．２〜１．２％低下する、項目７２に記載の方法。
（項目７４）
前記第３の化合物がグルカゴンであり、前記治療効果の増強が前記患者の血糖制御の改善または高脂血症の軽減である、項目５５に記載の方法。
（項目７５）
前記第３の化合物が、エクセナチド、リラグルチド、アルビグルチド、またはタスポグルチドからなる群から選択されるＧＬＰ−１アゴニストを含み、前記治療効果の増強が、ＧＬＰ−１作用の延長、前記患者の血糖制御の改善、または前記患者の血糖値の低下である、項目５５に記載の方法。
（項目７６）
前記治療効果の増強が前記患者のＨｂＡ１ｃレベルの低下である、項目７５に記載の方法。
（項目７７）
糖尿病を処置する方法であって、
少なくともインスリン、ＧＬＰ−１、および第３の化合物を含む複数のグルコース調節化合物を含む固体治療製剤を必要とする患者に提供する工程であって、前記製剤が尖った先端を有する組織貫入部材として造形されており、前記組織貫入部材が、嚥下可能なカプセルによって担持され、腸壁に貫入して挿入されるように構成されており、摂取されると、前記カプセルが前記患者の小腸に進行する工程；
前記組織貫入部材表面上に機械的力を加えることよって前記小腸壁内に前記固体治療製剤を送達させる工程であって、前記腸壁内に挿入されると、前記組織貫入部材が、前記組織貫入部材の分解によって前記複数のグルコース調節化合物を前記腸壁から血流に同時に放出し続ける工程；および
３つ全てのグルコース化合物を利用して前記患者の糖尿病に治療効果をもたらす工程であって、前記第３の化合物が、前記インスリンまたはＧＬＰ−１と相互作用して前記糖尿病患者における治療効果を増強する工程
を含む、方法。
（項目７８）
前記加える力が、前記嚥下可能なカプセル内に位置する拡張可能なデバイスによって生じる、項目７７に記載の方法。
（項目７９）
前記拡張可能なデバイスが、拡張可能な部材または拡張可能なバルーンを含む、項目７８に記載の方法。
（項目８０）
前記組織貫入部材が尖った先端を有する、項目７７に記載の方法。
（項目８１）
前記組織貫入部材が針または矢のような形状を有する、項目８０に記載の方法。
（項目８２）
前記第３の化合物がペプチドＹＹを含み、前記治療効果の増強が食欲抑制の増加または高脂血症の軽減を含む、項目７７に記載の方法。
（項目８３）
前記第３の化合物がＳＧＬＴ２阻害剤を含み、前記治療効果の増強が前記患者の血糖値の低下である、項目７７に記載の方法。
（項目８４）
前記ＳＧＬＴ２阻害剤が、カナグリフロジンまたはダパグリフロジンである、項目８３に記載の方法。
（項目８５）
前記治療効果が前記患者のＨｂＡ１ｃレベルの低下である、項目８３に記載の方法。
（項目８６）
前記患者のＨｂＡ１ｃレベルが約０．２〜１．２％低下する、項目８６に記載の方法。
（項目８７）
前記第３の化合物がＳＧＬＴ２阻害剤を含み、前記治療効果の増強が前記患者の血糖値の低下である、項目７７に記載の方法。
（項目８８）
前記第３の化合物がＤＤＰＰ４阻害剤であり、前記治療効果の増強が、ＧＬＰ−１作用の延長、前記患者の血糖制御の改善、または前記患者の血糖値の低下である、項目７７に記載の方法。
（項目８９）
前記治療効果の増強が前記患者のＨｂＡ１ｃレベルの低下である、項目８８に記載の方法。
（項目９０）
前記患者のＨｂＡ１ｃレベルが約０．２〜１．２％低下する、項目８９に記載の方法。
（項目９１）
前記ＤＤＰＰ４阻害剤がシタグリプチンまたはサキサグリプチンである、項目８８に記載の方法。
（項目９２）
前記第３の化合物が胃抑制ペプチド（ＧＩＰ）であり、前記治療効果の増強が前記患者の血糖制御の改善または前記患者の血糖値の低下である、項目７７に記載の方法。
（項目９３）
前記治療効果の増強が前記患者のＨｂＡ１ｃレベルの低下である、項目９２に記載の方法。
（項目９４）
前記患者のＨｂＡ１ｃレベルが約０．２〜１．２％低下する、項目９３に記載の方法。
（項目９５）
前記第３の化合物がグルカゴンであり、前記治療効果の増強が前記患者の血糖制御の改善または高脂血症の軽減である、項目７７に記載の方法。
（項目９６）
前記第３の化合物が、エクセナチド、リラグルチド、アルビグルチド、またはタスポグルチドからなる群から選択されるＧＬＰ−１アゴニストを含み、前記治療効果の増強が、ＧＬＰ−１作用の延長、前記患者の血糖制御の改善、または前記患者の血糖値の低下である、項目７７に記載の方法。
（項目９７）
前記治療効果の増強が前記患者のＨｂＡ１ｃレベルの低下である、項目９６に記載の方法。
図１ａは、嚥下可能な薬物送達デバイスの実施形態を示す側視である。
図１ｂは、嚥下可能な薬物送達デバイスを備えているシステムの実施形態を示す側視である。
図１ｃは、嚥下可能な薬物送達デバイスと１セットの使用説明書とを含むキットの実施形態を示す側視である。
図１ｄは、薬物リザーバを備えている嚥下可能な薬物送達デバイスの実施形態を示す側視である。
図２は、組織貫入部材を組織に進入させるためのスプリング負荷型始動メカニズムを有する嚥下可能な薬物送達デバイスの実施形態を図示する側面像である。
図３は、第一の運動変換機を有するスプリング負荷型始動メカニズムを有する嚥下可能な薬物送達デバイスの実施形態を図示する側面像である。
図４は、第一および第二の運動変換機を有するスプリング負荷型始動メカニズムを有する嚥下可能な薬物送達デバイスの実施形態を図示する側面像である。
図５は、第一および第二の運動変換機と組織貫入部材および送達部材の係合を図示する透視図である。
図６は、単一の組織貫入部材と該組織貫入部材を前進させるための始動メカニズムとを有する嚥下可能な薬物送達デバイスの実施形態を図示する断面図である。
図７ａは、多数の組織貫入部材と該組織貫入部材を前進させるための始動メカニズムとを有する嚥下可能な薬物送達デバイスの実施形態を図示する断面図である。
図７ｂは、医薬品を送達部位に送達し、送達中に腸壁内にデバイスを係留するための、図７ａの実施形態の組織貫入部材の展開を図示する断面図である。
図８ａは、薬物送達デバイスの小腸内での位置決め、薬物を送達するための組織貫入部材の展開を図示する側面図である。図８ａは、該管内での解放要素による前記組織貫入部材の展開前の、小腸内のデバイスを示す。 図８ｂは、薬物送達デバイスの小腸内での位置決め、薬物を送達するための組織貫入部材の展開を図示する側面図である。図８ｂは、解放要素が分解され、前記組織貫入要素が展開された小腸内のデバイスを示す。 図８ｃは、薬物送達デバイスの小腸内での位置決め、薬物を送達するための組織貫入部材の展開を図示する側面図である。図８ｃは、前記組織貫入要素が後退し、薬物が送達された小腸内のデバイスを示す。
図９ａは、ＧＩ管内でカプセルの制御分解を生じさせるように位置決めされた生分解性シームを有するカプセルを含む嚥下可能な薬物送達デバイスの実施形態を示す。図９ｂは、ＧＩ管の中でより小さい断片に分解された後の図９ａの実施形態を示す。
図１０は、カプセルの生分解を加速するための細孔および／または穿孔を備えている生分解性シームを有するカプセルの実施形態を示す。
図１１は、ＧＩ管内のデバイスの通過および薬物を送達するためのデバイスの操作を含む、嚥下可能な薬物送達デバイスの実施形態の使用を図示する側視である。
図１２ａおよび１２ｂは、ｐＨ感受性生分解性コーティングで被覆されたキャップおよびボディを備えている嚥下可能な薬物送達デバイス用のカプセルの実施形態を図示する側面像であり、図１２ａは、組み立てられていない状態のカプセルを示し、図１２ｂは、組み立てられた状態のカプセルを示す。
図１３ａは、展開バルーンとアライナバルーンと送達バルーンと多彩な接続チューブとを含有する、折り畳まれていないマルチバルーン組立体の実施形態を図示するものである。図１３ａは、展開バルーンの単一ドーム構成についての前記組立体の実施形態を示す。 図１３ｂは、展開バルーンとアライナバルーンと送達バルーンと多彩な接続チューブとを含有する、折り畳まれていないマルチバルーン組立体の実施形態を図示するものである。図１３ｂは、展開バルーンの二重ドーム構成についての前記組立体の実施形態を示す。
図１３ｃは、アライナバルーンをはじめとする本明細書に記載するバルーンの１つもしくは複数の実施形態に使用することができる入れ子状バルーン構成の実施形態を図示する透視図である。
図１４ａは、多区画展開バルーンの実施形態を図示する側面像である；図１４ａは、離隔バルブが閉鎖している非膨張状態の前記バルーンを示す。 図１４ｂは、多区画展開バルーンの実施形態を図示する側面像である。図１４ｂは、バルブが開口しており、化学反応物が混合されている前記バルーンを示す。 図１４ｃは、多区画展開バルーンの実施形態を図示する側面像である。図１４ｃは、膨張状態の前記バルーンを示す。
図１５ａ〜１５ｇは、マルチプルバルーン組立体の折り畳み方法を図示する側面像であり、各図中の折り畳み構成は、図１５ｃが二重ドーム構成に特有の折り畳み段階に関すること、図１５ｄが二重ドーム構成に特有の最終折り畳み段階に関すること、図１５ｅが単一ドーム構成に特有の折り畳み段階に関すること、ならびに図１５ｆおよび１５ｇが単一ドーム構成に特有の最終折り畳み段階に関する正射図（ｏｒｔｈｏｇｏｎａｌ ｖｉｅｗ）であることを除き、展開バルーンの単一ドーム構成と二重ドーム構成の両方に適用される。 図１５ａ〜１５ｇは、マルチプルバルーン組立体の折り畳み方法を図示する側面像であり、各図中の折り畳み構成は、図１５ｃが二重ドーム構成に特有の折り畳み段階に関すること、図１５ｄが二重ドーム構成に特有の最終折り畳み段階に関すること、図１５ｅが単一ドーム構成に特有の折り畳み段階に関すること、ならびに図１５ｆおよび１５ｇが単一ドーム構成に特有の最終折り畳み段階に関する正射図（ｏｒｔｈｏｇｏｎａｌ ｖｉｅｗ）であることを除き、展開バルーンの単一ドーム構成と二重ドーム構成の両方に適用される。 図１５ａ〜１５ｇは、マルチプルバルーン組立体の折り畳み方法を図示する側面像であり、各図中の折り畳み構成は、図１５ｃが二重ドーム構成に特有の折り畳み段階に関すること、図１５ｄが二重ドーム構成に特有の最終折り畳み段階に関すること、図１５ｅが単一ドーム構成に特有の折り畳み段階に関すること、ならびに図１５ｆおよび１５ｇが単一ドーム構成に特有の最終折り畳み段階に関する正射図（ｏｒｔｈｏｇｏｎａｌ ｖｉｅｗ）であることを除き、展開バルーンの単一ドーム構成と二重ドーム構成の両方に適用される。 図１５ａ〜１５ｇは、マルチプルバルーン組立体の折り畳み方法を図示する側面像であり、各図中の折り畳み構成は、図１５ｃが二重ドーム構成に特有の折り畳み段階に関すること、図１５ｄが二重ドーム構成に特有の最終折り畳み段階に関すること、図１５ｅが単一ドーム構成に特有の折り畳み段階に関すること、ならびに図１５ｆおよび１５ｇが単一ドーム構成に特有の最終折り畳み段階に関する正射図（ｏｒｔｈｏｇｏｎａｌ ｖｉｅｗ）であることを除き、展開バルーンの単一ドーム構成と二重ドーム構成の両方に適用される。 図１５ａ〜１５ｇは、マルチプルバルーン組立体の折り畳み方法を図示する側面像であり、各図中の折り畳み構成は、図１５ｃが二重ドーム構成に特有の折り畳み段階に関すること、図１５ｄが二重ドーム構成に特有の最終折り畳み段階に関すること、図１５ｅが単一ドーム構成に特有の折り畳み段階に関すること、ならびに図１５ｆおよび１５ｇが単一ドーム構成に特有の最終折り畳み段階に関する正射図（ｏｒｔｈｏｇｏｎａｌ ｖｉｅｗ）であることを除き、展開バルーンの単一ドーム構成と二重ドーム構成の両方に適用される。 図１５ａ〜１５ｇは、マルチプルバルーン組立体の折り畳み方法を図示する側面像であり、各図中の折り畳み構成は、図１５ｃが二重ドーム構成に特有の折り畳み段階に関すること、図１５ｄが二重ドーム構成に特有の最終折り畳み段階に関すること、図１５ｅが単一ドーム構成に特有の折り畳み段階に関すること、ならびに図１５ｆおよび１５ｇが単一ドーム構成に特有の最終折り畳み段階に関する正射図（ｏｒｔｈｏｇｏｎａｌ ｖｉｅｗ）であることを除き、展開バルーンの単一ドーム構成と二重ドーム構成の両方に適用される。 図１５ａ〜１５ｇは、マルチプルバルーン組立体の折り畳み方法を図示する側面像であり、各図中の折り畳み構成は、図１５ｃが二重ドーム構成に特有の折り畳み段階に関すること、図１５ｄが二重ドーム構成に特有の最終折り畳み段階に関すること、図１５ｅが単一ドーム構成に特有の折り畳み段階に関すること、ならびに図１５ｆおよび１５ｇが単一ドーム構成に特有の最終折り畳み段階に関する正射図（ｏｒｔｈｏｇｏｎａｌ ｖｉｅｗ）であることを除き、展開バルーンの単一ドーム構成と二重ドーム構成の両方に適用される。
図１６ａおよび１６ｂは、付属送達組立体を伴う最終折り畳みマルチバルーン組立体の実施形態を図示する正射図である。
図１７ａおよび１７ｂは、カプセルに挿入された最終折り畳みマルチバルーン組立体の実施形態を図示する正射透視図（ｏｒｔｈｏｇｏｎａｌ ｔｒａｎｓｐａｒｅｎｔ ｖｉｅｗ）である。
図１８ａは、組織貫入部材の実施形態の側面図である。
図１８ｂは、組織留置特徴部の配置を図示する組織貫入部材の実施形態の下面図である。
図１８ｃは、トロカール先端と逆テーパ型シャフトとを有する組織貫入部材の実施形態の側面図である。
図１８ｄは、別個の薬物収容セクションを有する組織貫入部材の実施形態の側面図である。
図１８ｅおよび１８ｆは、造形された薬物収容セクションを有する組織貫入部材の実施形態の組み立てを示す側面図である。図１８ｅは、組み立て前の組織貫入部材および造形された薬物セクションを示す。 図１８ｅおよび１８ｆは、造形された薬物収容セクションを有する組織貫入部材の実施形態の組み立てを示す側面図である。図１８ｆは、組み立て後を示す。
図１９は、送達組立体の実施形態を組み立てるために使用した構成要素および段階の多彩な図を提供する。
図２０ａは、医薬品を腸壁に送達するための嚥下可能なデバイスの操作方法を図示する多彩な図を提供する。 図２０ｂは、医薬品を腸壁に送達するための嚥下可能なデバイスの操作方法を図示する多彩な図を提供する。 図２０ｃは、医薬品を腸壁に送達するための嚥下可能なデバイスの操作方法を図示する多彩な図を提供する。 図２０ｄは、医薬品を腸壁に送達するための嚥下可能なデバイスの操作方法を図示する多彩な図を提供する。 図２０ｅは、医薬品を腸壁に送達するための嚥下可能なデバイスの操作方法を図示する多彩な図を提供する。 図２０ｆは、医薬品を腸壁に送達するための嚥下可能なデバイスの操作方法を図示する多彩な図を提供する。 図２０ｇは、医薬品を腸壁に送達するための嚥下可能なデバイスの操作方法を図示する多彩な図を提供する。 図２０ｈは、医薬品を腸壁に送達するための嚥下可能なデバイスの操作方法を図示する多彩な図を提供する。 図２０ｉは、医薬品を腸壁に送達するための嚥下可能なデバイスの操作方法を図示する多彩な図を提供する。
（発明の詳細な説明）
本発明の実施形態は、身体の様々な位置内に医薬品を送達するためのデバイス、システムおよび方法を提供する。本明細書において用いる場合、用語「医薬品」は、薬物または他の治療剤はもちろん１種もしくは複数種の医薬用賦形剤も含むことができる、任意の形態の医薬製剤を指す。多くの実施形態は、ＧＩ管内に医薬品を送達するための嚥下可能なデバイスを提供する。特定の実施形態は、小腸または他のＧＩ器官の壁に医薬品を送達するための嚥下可能なデバイス、例えばカプセルを提供する。本明細書において用いる場合、「ＧＩ管」は、食道、胃、小腸、大腸および肛門を指し、その一方で「腸管」は、小腸および大腸を指す。本発明の様々な実施形態を、腸管はもちろん全ＧＩ管内への医薬品の送達用に構成および配列することができる。
ここで図１〜１１を参照して、小腸壁などの腸管内の送達部位ＤＳへの医薬品１００の送達のためのデバイス１０の実施形態は、少なくとも１本のガイドチューブ３０と、前記少なくとも１つのガイドチューブ内に位置するかまたは別様に前記少なくとも１つのガイドチューブ内を前進することができる１つもしくは複数の組織貫入部材４０と、送達部材５０と、始動メカニズム６０と、解放要素７０とを備えているカプセル２０を含む。本明細書に製剤１００と記載することもある、医薬品１００は、典型的に、少なくとも１つの薬物または他の治療剤１０１を含み、当該技術分野において公知の１種もしくは複数種の医薬用賦形剤も含むことがある。まとめると、送達部材５０およびメカニズム６０のうちの１つもしくは複数が、腸管壁内への医薬品１００の送達用の手段を含むことがある。本明細書において企図される他の送達手段としては、１つもしくは複数の拡張可能なバルーン（例えば、送達バルーン１７２）または本明細書に記載する他の拡張可能なデバイス／部材が挙げられる。
液体、半液体もしくは固体形態の医薬品１００または三形態すべての医薬品の送達用にデバイス１０を構成することができる。医薬品／製剤１００の固体形態としては、粉末またはペレットの両方の形態を挙げることができる。半液体形態としては、スラリーまたはペーストを挙げることができる。いかなる形態であっても、製剤１００は、医薬品をデバイスから進出させ、腸壁（またはＧＩ管内の他の管腔壁）に進入させ、その後、その腸壁内で分解して薬物または他の治療剤１０１を放出することを可能にする、形状および材料一貫性を望ましくは有する。前記材料一貫性は、製剤の（体液中での）硬度、多孔度および溶解度のうちの１つもしくは複数を含み得る。前記材料一貫性を次のうちの１つもしくは複数によって達成することができる：ｉ）製剤を作製するために用いる圧縮力；ｉｉ）当該技術分野において公知の１つもしくは複数の医薬用崩壊剤の使用；ｉｉｉ）他の医薬用賦形剤の使用；ｉｖ）製剤（例えば、微粒子化粒子）の粒径および分布；ならびにｖ）当該技術分野において公知の微粒子化方法および他の粒子形成方法の使用。製剤１００についての好適な形状としては、円柱形、立方体、長方形、円錐形、球形、半球形およびこれらの組み合わせが挙げられる。また、製剤１００の特定の表面積および体積を規定し、それに伴ってこれら２つの比を規定するように前記形状を選択することができる。また、前記表面積対体積比を用いて、ＧＩ管内の腸または他の管腔壁内で選択された分解速度を達成することができる。より大きい比（例えば、単位体積あたりの表面積のより大きな量）を用いてより速い分解速度を達成することができ、逆もまた真である。特定の実施形態において、前記表面積対体積比は、約１：１から１００：１の範囲であり得、２：１、５：１、２０：１、２５：１、５０：１および７５：１の具体的な実施形態がある。製剤／医薬品１００を、典型的には組織貫入部材４０の管腔４４内に事前にパッケージするが、カプセル２０の内部２４内の別の位置に、または液体もしくは半液体の場合には、密閉リザーバ２７内に収容することもできる。医薬品を、管腔内に合うように事前に造形し得るか、または、例えば粉末形態でパッケージし得る。典型的に、デバイス１０は、医薬品１００の一部として単一薬物１０１を送達するように構成される。しかし、一部の実施形態では、単一または多数の医薬品１００に配合することができる第一、第二または第三の薬物を含む多数の薬物１０１の送達用にデバイス１０を構成することができる。多数の医薬品／薬物を有する実施形態については、別個の組織貫入部材４０の中に、またはカプセル２０内の別個の区画もしくはリザーバ２７内に、前記医薬品を収容することができる。もう１つの実施形態では、第一の薬物１０１を含有する医薬品１００の第一の用量１０２を貫入部材（単数または複数）４０内にパッケージすることができ、（同じまたは異なる薬物１０１を含有する）医薬品１００の第二の用量１０３を図１ｂの実施形態に示すようにカプセルの表面２５に被覆することができる。２回用量の医薬品１０２および１０３での薬物１０１は、同じであっても異なっていてもよい。かくして、同じまたは異なる薬物の二峰性薬物動態放出（ｂｉｍｏｄａｌ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ ｒｅｌｅａｓｅ）を達成することができる。医薬品１００の第二の用量１０３は、それが小腸内で放出されるのを確実にし、また医薬品１００の徐放を達成するために腸溶コーティング１０４を有することができる。腸溶コーティング１０４としては、本明細書に記載するかまたは当該技術分野において公知の１つのもしくは１つより多い腸溶コーティングを挙げることができる。
小腸壁またはＧＩ管内の他の位置の壁内への医薬品１００の送達のためのシステム１１は、選択された状態（単数または複数）の処置用の１つのもしくは１つより多い医薬品１００を収容しているデバイス１０を含むことができる。一部の実施形態において、前記システムは、図１ｂの実施形態に示すように、デバイス１０と通信するための、本明細書に記載する携帯式デバイス１３を備えることができる。システム１１は、図１ｃの実施形態に示すように、パッケージング１２にパッケージされているシステム１１と１セットの使用説明書１５とを含むキット１４として構成され得る。前記説明書は、１つもしくは複数の事象、例えば、食事の摂取または生理計測、例えば血糖、コレステロールなどに関してデバイス１０を使う時を患者に知らせることができる。かかる実施形態において、キット１４は、選択された投与期間にわたっての、例えば、処置すべき状態に応じて１日、１週間または何週間にもわたっての医薬品１００のレジメンを収容している多数のデバイス１０を備えることができる。
カプセル２０は、嚥下され、腸管を通過するようなサイズである。このサイズを、送達すべき薬物の量ならびに患者の体重および成人対小児利用に応じて調整することもできる。カプセル２０は、内容積２４と、ガイドチューブ３０用サイズの１つのもしくは１つより多いアパーチャ２６を有する外面２５と備えている。デバイス１０の他の構成要素（例えば、始動メカニズムなど）に加えて、前記内容積は、１つもしくは複数の区画またはリザーバ２７を備えることができる。当該技術分野において公知の様々な生体適合性ポリマーからカプセル２０の１つもしくは複数の部分を製造することができ、この生体適合性ポリマーには様々な生分解性ポリマーが含まれ、これらの生分解性ポリマーは、好ましい実施形態ではＰＧＬＡ（ポリ乳酸−ｃｏ−グリコール酸）を含み得る。他の好適な生分解性材料としては、本明細書に記載する様々な腸溶性材料、ならびにラクチド、グリコリド、乳酸、グリコール酸、パラジオキサノン、カプロラクトン、トリメチレンカーボネート、カプロラクトン、およびこれらのブレンドおよびコポリマーが挙げられる。本明細書中でさらに詳細に説明するように、様々な実施形態において、カプセル２０は、より容易に腸管を通過させられるより小さい断片２３に制御可能に分解するように生分解性材料のシーム２２を備えることができる。加えて、様々な実施形態において、前記カプセルは、蛍光透視法、超音波または他の医療画像診断法を用いるデバイスの定位のための様々な放射線不透過性またはエコー源性材料を含むことができる。具体的な実施形態において、前記カプセルのすべてまたは一部分は、図１ａおよび１ｂの実施形態に示すように、放射線不透過性／エコー源性マーカー２０ｍを含むことができる。使用すると、かかる材料により、ＧＩ管内のデバイス１０の定位が可能になるばかりでなく、該デバイスのＧＩ管の通過時間の決定も可能になる。
好ましい実施形態において、組織貫入部材４０は、ガイドチューブ３０内に位置し、該ガイドチューブ３０は、小腸壁またはＧＩ管の他の部分の壁などの組織への部材４０の進入を導き、支持するのに役立つ。組織貫入部材４０は、典型的には中空針または他の類似の構造を含み、ならびに管腔４４と腸管壁ＩＷの選択可能な深さに貫入するための組織貫入端４５とを有する。部材４０は、本明細書に記載する運動変換機９０との係合のためのピン４１も備えることができる。貫入深度は、部材４０の長さ、本明細書に記載する運動変換機９０の構成、ならびに部材４０上への止めまたはフランジ４０ｓの配置によって制御することができ、前記止めまたはフランジ４０ｓは、一部の実施形態では、本明細書に記載するピン４１に対応し得る。医薬品１００は、典型的には管腔４４を通って組織に送達される。多くの実施形態において、管腔４４には所望の医薬品１００が事前にパッケージされており、該医薬品１００は、送達部材５０または他の前進手段を用いて（例えば、部材４０のしぼめることができる実施形態に加えられる力によって）該管腔から進出させられる。代案として、医薬品１００をカプセル２０の別の位置／区画から管腔４４に進入させることができる。一部の実施形態では、組織貫入部材４０のすべてまたは一部分を医薬品１００自体から製造することができる。これらの実施形態および関連実施形態において、前記医薬品は、小腸壁などの腸壁に貫入し、該腸壁内に留置されるように構成された（返しを伴うまたは伴わない）針または矢のような構造を有する場合がある。前記矢を前記医薬品、用量、および腸壁への所望の貫入深度に応じて、サイズ調整および造形することができる。製薬技術分野において公知の様々な圧縮成形法を用いて、医薬品１００を矢、ペレットまたは他の形状にすることができる。
様々な実施形態において、デバイス１０は、図７ａおよび７ｂの実施形態に示すように第二の組織貫入部材４０（４２）および第三の組織貫入部材４０（４３）を備えることができるが、追加の部材も企図される。各組織貫入部材４０を使用して、同じまたは異なる医薬品１００を送達することができる。好ましい実施形態では、医薬品１００の送達中に腸壁ＩＷ上にカプセルを係留するために、組織貫入部材４０をカプセル２０の外周２１の周囲に実質的に対称に割り当てることができる。かかる方法でのカプセル２０の係留は、医薬品の送達中に発生する蠕動収縮によってカプセルが転置されるかまたは動かされる尤度を低下させる。具体的な実施形態では、係留力の量を、小腸の蠕動収縮中に加えられる典型的な力に合せることができる。湾曲した形状または弓形形状を有するように構成された組織貫入部材４０の一部またはすべてによって係留をさらに助長することができる。
送達部材５０は、組織貫入部材管腔４４を通って医薬品１００を前進させ、腸壁ＩＷに進入させるように構成される。したがって、送達部材５０の少なくとも一部分は、組織貫入部材管腔４４内を前進可能であり、したがって、部材５０は、送達部材管腔４４に内嵌するように構成されたサイズおよび形状（例えば、ピストン様形状）を有する。
一部の実施形態において、前記送達部材の遠位端５０ｄ（組織に進入させる末端）は、プランジャ要素５１を有することができ、このプランジャ要素５１は、医薬品を組織貫入部材管腔４４内に前進させ、また該管腔とのシールを形成する。プランジャ要素５１は、送達部材５０に内蔵され得るか、または送達部材５０に取り付けられ得る。好ましくは、送達部材５０は、針管腔４４内の固定距離を進んで、固定または定量用量の薬物を腸壁ＩＷ内に送達するように構成される。これは、送達部材の直径の選択（例えば、直径を遠位方向に漸減させることができる）、組織貫入部材の直径（その遠位端で狭くすることができる）、止めの使用、および／または始動のメカニズムのうちの１つもしくは複数によって達成することができる。しかし、一部の実施形態では、ＧＩ管内での１つのもしくは複数の感知条件などの様々な因子に応答して部材５０の行程または進行距離を原位置で調整することができる。原位置での調整は、始動メカニズム６０の電気機械式実施形態に連結されたロジックリソース２９（制御装置２９ｃを含む）の使用によって達成することができる。これにより、医薬品の様々な用量、および／または医薬品を腸壁に注入する距離の変化が可能になる。
組織貫入部材４０または送達部材５０の少なくとも一方に始動メカニズム６０を連結させることができる。この始動メカニズムは、組織貫入部材４０を腸壁ＩＷ内の選択可能な距離に進入させるように構成されることはもちろん、送達部材を前進させて医薬品１００を送達し、その後、その組織貫入部材を腸壁から退出させるようにも構成される。様々な実施形態において、始動メカニズム６０は、解放要素７０によって解放されるように構成されるスプリング負荷型メカニズムを含む場合がある。好適なスプリング８０としては、コイル（円錐形のスプリング）とリーフスプリングの両方を挙げることができるが、他のスプリング構造も企図される。特定の実施形態では、スプリング８０を実質的に円錐形にして、圧縮状態のスプリング長をさらにスプリングの圧縮長が数コイル（例えば、２もしくは３）程度またはたった１コイル程度の厚みであるポイントまで低減させることができる。
特定の実施形態において、始動メカニズム６０は、図２、４および８ａ〜８ｃの実施形態に示すように、スプリング８０、第一の運動変換機９０、および第二の運動変換機９４、および軌道部材９８を含むことができる。解放要素７０は、スプリング８０に該スプリングを圧縮状態で保持するように連結されるので、該解放要素の分解によって該スプリングは解放される。スプリング８０を解放要素７０に掛け金または他の接続要素８１によって連結することができる。第一の運動変換機９０は、組織貫入部材４０を腸壁または他の組織に進入させ、腸壁または他の組織から退出させるようにスプリング８０の運動を変換するように構成される。第二の運動変換機９４は、送達部材５０を組織貫入部材管腔４４に進入させるようにスプリング８０の運動を変換するように構成される。運動変換機９０および９４は、スプリングによって押され、変換機９０の軌道部材管腔９９に内嵌しているロッドまたは他の軌道部材９８に沿って進む。軌道部材９８は、変換機９０の経路へ導くのに役立つ。変換機９０および９４は、所望の運動を生じさせるように組織貫入部材４０および／または送達部材５０と（直接または間接的に）係合している。それらは、スプリング８０のその長軸に沿った運動を組織貫入部材４０および／または送達部材５０の直交する運動に変換するように、形状および他の特徴が構成されているが、他の方向での変換も企図される。前記運動変換機は、くさび形状、台形形状または湾曲した形状を有し得るが、他の形状も企図される。特定の実施形態において、第一の運動変換機９０は、図２、３および４の実施形態に示すように、台形形状９０ｔを有し、および溝孔９３を含み、該溝孔９３は、該溝孔の中を進む前記組織貫入部材上のピン４１と係合し得る。溝孔９３は、変換機９０の全形状と全く同じかまたは、そうでなければ該全形状に相当する台形形状９３ｔを有する場合もある。溝孔９３は、前記台形の上り勾配部分９１の間は組織貫入部材４０を押すのに役立ち、その後、下り勾配部分９２の間はそれを引っ張り戻すのに役立つ。１つの変形実施形態おいて、運動変換機９０および９４の一方または両方は、カムまたはカム様デバイスを含むことができる（図示なし）。前記カムをスプリング８０によって回転させて、組織貫入部材および／または送達部材４０および５０と係合させることができる。カプセル１０に内嵌するための選択された量の小型化を可能にするために当該技術分野において公知の様々なＭＥＭＳベースの方法を用いて、運動変換機９０および９４をはじめとするメカニズム６０の１つもしくは複数の構成要素（ならびにデバイス１０の他の構成要素）を製造することができる。また、本明細書に記載するように、当該技術分野において公知の様々な生分解性材料からそれらを形成することができる。
他の変形実施形態において、始動メカニズム６０は、電気機械式デバイス／メカニズム、例えば、ソレノイドまたは圧電デバイスも含むことができる。１つの実施形態において、メカニズム６０に使用される圧電デバイスは、非展開状態および展開状態を有する造形された圧電素子を含むことができる。この素子が電圧の印加により展開状態になり、その後、電圧の除去または電圧の他の変化により非展開状態に戻るように、この素子を構成することができる。本実施形態および関連実施形態は、前記組織貫入部材を前進させ、その後それを引き抜くという両方をするための始動メカニズム６０の往復運動を可能にする。カプセル周囲の小腸の蠕動収縮によるカプセル２０の圧縮から起こる変形などの機械的変形によって電圧を発生させる圧電ベースのエネルギー変換機または電池を使用して発生させて、前記圧電素子のための電圧を得ることができる。圧電ベースのエネルギー変換機のさらなる説明は、米国特許出願第１２／５５６，５２４号において見つけることができ、該米国特許出願は、あらゆる目的で参考として本明細書に完全に援用される。１つの実施形態において、組織貫入部材４０の展開は、実際には圧電素子用の電圧を発生させるための機械的エネルギーを提供する小腸の蠕動収縮から誘発され得る。
解放要素７０は、典型的に、始動メカニズム６０および／または該始動メカニズムに連結されたスプリングに連結される；しかし、他の構成も企図される。好ましい実施形態において、解放要素７０は、図２の実施形態に示すように、スプリング８０に連結されており、スプリング８０は、カプセル２０内に該スプリングが圧縮状態８５で保持されるように位置する。解放要素７０の分解は、スプリング８０を解放して、始動メカニズム６０を始動させる。したがって、解放要素７０は、かくしてアクチュエータ７０ａとして機能することができる（アクチュエータ７０は、スプリング８０、およびメカニズム６０の他の要素も含むことがある）。さらに下で説明するように、解放要素７０／アクチュエータ７０ａは、治療剤製剤１００をカプセル２０に収容している第一の構成、および該治療剤製剤を該カプセルから進出させて小腸壁または腸管内の他の管腔壁に進入させる第二の構成を有する。
多くの実施形態において、解放要素７０は、小腸または大腸内の化学的条件、例えばｐＨへの曝露により分解するように構成された材料を含む。典型的に、解放要素７０は、小腸内の選択されたｐＨ、例えば、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６ ８．０、またはそれより大きいｐＨへの曝露により分解するように構成される。前記解放要素を、例えば７．０から７．５などの特定のｐＨ範囲内で分解するように構成することもできる。特定の実施形態では、解放要素７０が分解するｐＨ（本明細書では分解ｐＨと定義する）を送達すべき特定の薬物について選択して、その選択されたｐＨに対応する小腸内の位置でその薬物を放出させることができる。さらに、多数の医薬品１００を有するデバイス１０の実施形態について、該デバイスは、第一のｐＨで分解するように構成された第一の解放要素７０（第一の薬物を送達するための始動メカニズムに連結されている）、および第二のｐＨで分解するように構成された第二の解放要素７０（第二の薬物を送達するための始動メカニズムに連結されている）を備えることができる（様々な数の薬物のためのさらなる数の解放要素が企図される）。
解放要素７０を小腸（または他のＧＩ位置）内の他の条件に応じて分解するように構成することもできる。特定の実施形態では、解放要素７０を小腸内の流体における特定の化学的条件、例えば、食事（例えば、脂肪、デンプンまたはタンパク質を含有する食事）の摂取後に発生する条件に応じて分解するように構成することができる。かくして、医薬品１００の放出を食事の摂取と実質的に同調させるかまたは別様にタイミングを合わせることができる。
様々なアプローチが解放要素７０の生分解について企図される。特定の実施形態において、小腸（またはＧＩ管内の他の位置）内での１つもしくは複数の条件からの解放要素７０の生分解を次のアプローチのうちの１つもしくは複数によって達成することができる：ｉ）解放要素のための材料の選択、ｉｉ）それらの材料の架橋量、およびｉｉｉ）解放要素の厚みおよび他の寸法。より少ない架橋量およびまたはより薄い寸法は、分解速度を増加させることができ、逆もまた真である。解放要素のための好適な材料は、生分解性材料、例えば、腸内のより高いｐＨへの曝露により分解するように構成されている様々な腸溶性材料を含み得る。好適な腸溶性材料としては、次のものが挙げられるが、それらに限定されない：酢酸フタル酸セルロース、酢酸トリメリット酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアセテートフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、共重合メタクリル酸／メタクリル酸メチルエステルならびに当該技術分野において公知の他の腸溶性材料。選択された腸溶性材料を１つのもしくは１つより多い他のポリマーと共重合させてまたは別様に組み合わせて、生分解に加えて多数の他の特定の材料特性を得ることができる。かかる特性としては、限定ではないが、剛性、強度、可撓性および硬度を挙げることができる。
代替実施形態において、解放要素７０は、フィルムまたはプラグ７０ｐを含むことができ、該フィルムまたはプラグ７０ｐは、ガイドチューブ３０に外嵌するかまたは別様にガイドチューブ３０をブロックし、該ガイドチューブの内部に組織貫入部材４０を保持する。これらの実施形態および関連実施形態において、組織貫入部材４０は、解放要素が十分に分解されると該組織貫入部材を解放し、その後その組織貫入部材がガイドチューブから飛び出して腸壁に貫入するような、スプリング負荷型始動メカニズムに連結される。さらに他の実施形態では、組織貫入部材４０を適所に保持する掛け金として機能するように解放要素７０を造形することができる。これらの実施形態および関連実施形態において、前記解放要素は、カプセル２０の外部に位置する場合もあり、内部に位置する場合もある。後者の場合、カプセル２０および／またはガイドチューブ３０は、解放要素の分解を可能にするために該カプセル内に腸液が入ることを可能にする。
一部の実施形態において、小腸内のカプセルの存在を検出するセンサ６７、例えばｐＨセンサ６８または他の化学的センサによって始動メカニズム６０を始動させることができる。そのとき、センサ６７は、始動メカニズム６０に、または始動メカニズム６０に連結された電子制御装置２９ｃにシグナルを送信して、該メカニズムを始動させることができる。ｐＨセンサ６８の実施形態は、電極ベースのセンサを含み得るか、または、それは、機械ベースのセンサ、例えば、小腸内の選択されたｐＨもしくは他の化学的条件への曝露により縮むかもしくは伸びるポリマーであり得る。関連実施形態において、伸縮可能センサ６７は、該センサの伸長または収縮からの機械的な動きを用いることによりそれ自体が始動メカニズム６０を構成する場合もある。
小腸（またはＧＩ管内の他の位置）内のデバイスを検出するためのもう１つの実施形態によると、センサ６７は、腸管内の特定の位置内でカプセルが受けている蠕動収縮の数を検出するための歪ゲージなどの圧力／力センサを含むことができる（かかる実施形態において、カプセル２０は、望ましくは、蠕動収縮中に小腸によって狭持されるようなサイズである）。ＧＩ管内の異なる位置は、異なる数の蠕動収縮を有する。小腸は、毎分１２から９回の間の収縮を有し、小腸の長さを下るにつれてその頻度が減少する。したがって、１つもしくは複数の実施形態によると、蠕動収縮数の検出を用いて、カプセル２０が小腸内にあるかどうかを決定することができるばかりでなく、小腸内の相対位置も決定することができる。使用すると、これらの実施形態および関連実施形態は、小腸内の特定の位置における医薬品１００の放出を可能にする。
内部起動薬物送達（例えば、解放要素および／またはセンサの使用）の代案または補足として、一部の実施形態において、ユーザーは、当該技術分野において公知のＲＦ、磁気または他のワイヤレスシグナル送信手段によって医薬品１００を送達するための始動メカニズム６０を外部から起動させることができる。これらの実施形態および関連実施形態において、ユーザーは、図１ｂの実施形態に示すような携帯式通信デバイス１３（例えば、携帯式ＲＦデバイス、例えば携帯電話）を使用して、デバイス１０からの受信シグナル１７を送信することができる。かかる実施形態において、嚥下可能なデバイスは、トランスミッタ２８、例えばＲＦトラシーバチップまたは他の類似の通信デバイス／回路部品を含むことができる。携帯式デバイス１３は、シグナル送信手段を含むばかりでなく、デバイス１０が小腸にまたはＧＩ管内の他の位置にあるときユーザーに情報を与える手段も含むことができる。後者の実施形態を、シグナル送信のためにトランスミッタ２８に連結されたロジックリソース２９（例えば、プロセッサ２９）を使用することによって実行して、いつデバイスが小腸または他の位置にあるかを検出して（例えば、センサからの入力をシグナル送信することにより）ユーザーにシグナル送信（ｓｉｎｇｅ）することができる。ロジックリソース２９は、そのプロセスの１つもしくは複数の態様を制御するための制御装置２９ｃを（ハードウェアまたはソフトウェアのいずれかで）備えることができる。同じ携帯式デバイスを、始動メカニズム６０が起動され、選択医薬品１００が送達されたとき（例えば、プロセッサ２９およびトランスミッタ２８を使用して）ユーザーに警告するように構成することもできる。かくして、ユーザーに、医薬品１００が送達されたことの確認が提供される。これにより、ユーザーが他の適切な薬物／治療剤を摂取することはもちろん、他の関連した決定を行うこと（例えば、糖尿病患者が食事を食べるかまたは食べないか、およびいかなる食物を食べるべきか）も可能になる。始動メカニズム６０に優先して嚥下可能なデバイス１０にシグナルを送信するように前記携帯式デバイスを構成することもでき、その結果、医薬品１００の送達を防止するか、遅延させるか、または加速させるように前記携帯式デバイスを構成することもまたできる。使用すると、かかる実施形態により、他の症状および／または患者の行動（例えば、食事を食べること、寝入ることを決めること、運動など）に基づいて医薬品の送達を防止するか、遅延させるか、または加速させることへのユーザーの介在が可能になる。ユーザーは、カプセルを嚥下してから選択期間後に、始動メカニズム６０を外部から起動させることもできる。その期間を、食物がユーザーのＧＩ管を通って該管内の特定の位置、例えば小腸に移動するための典型的な通過時間または通過時間の範囲に相関させることができる。
特定の実施形態において、カプセル２０は、図１０ａおよび１０ｂの実施形態に示すように、カプセルを分解してＧＩ管の通過を助長するような選択可能なサイズおよび形状のカプセル片２３になるように制御可能に分解する生分解性材料のシーム２２を備えることができる。シーム２２は、図１０の実施形態に示すように、生分解を加速させるために流体がシームの中に入るための細孔または他の開口部２２ｐも含むことができる。シーム２２の生分解を加速させるための他の手段としては、シームへプレストレスを加えること、および／または図１０の実施形態にも示すようにシームに穿孔２２ｆを備えさせることを挙げることができる。さらに他の実施形態では、シーム２２は、外部からまたは内視鏡（または他の低侵襲法）により施される超音波を使用してカプセルをより小さい断片に分解することができる超音波エネルギー、例えば高周波超音波（ＨＩＦＵ）の吸収によって容易に分解される材料で構築され得、そして／または、前述のようにして容易に分解される構造を有し得る。
シーム２２のための好適な材料としては、本明細書に記載する１種もしくは複数種の生分解材料、例えばＰＧＬＡ、グリコール酸などを挙げることができる。ポリマー技術分野において公知の様々な接合法、例えば、成形、ホットメルト接合などを用いてカプセルボディ２０にシーム２２を取り付けることができる。加えて、同じく生分解性材料から製造されるカプセル２０の実施形態については、シーム２２のより急速な生分解を次のうちの１つもしくは複数によって達成することができる：ｉ）より急速に生分解される材料からのシームの製造、ｉｉ）シームへプレストレスを与えること、またはｉｉｉ）シームへの穿孔。ＧＩ管内で嚥下可能なデバイスの制御分解を生じさせるために生分解性シーム２２を使用するという概念を他の嚥下可能なデバイス、例えば嚥下可能なカメラ（または他の嚥下可能な撮像デバイス）に応用して、ＧＩ管通過を助長し、かかるデバイスがＧＩ管内に固着される尤度を低下させることができる。したがって、生分解性シーム２２の実施形態を嚥下可能な撮像デバイスおよび他の嚥下可能なデバイスに適合させることができる。
本発明のもう１つの態様は、嚥下可能な薬物送達デバイス１０の１つもしくは複数の実施形態を使用するＧＩ管壁への薬物および他の治療剤の（医薬品１００の形態での）送達方法を提供する。ここで、かかる方法の例示的実施形態を説明することにする。説明する薬物送達実施形態は、小腸ＳＩ内で行われる。しかし、これが例示的なものであること、ならびに胃および大腸をはじめとするＧＩ管内の多数の位置における薬物の送達に本発明の実施形態を使用することができることは理解されるはずである。論述を容易にするために、嚥下可能な薬物送達デバイス１０を本明細書では時としてカプセルと呼ぶことにする。上で説明したように、様々な実施形態において、デバイス１０を密封パッケージング１２の中にキット１１としてパッケージすることができ、該パッケージング１２は、デバイス１０および１セットの使用説明書１５を備えている。患者が携帯式デバイス１３を使用している場合、該患者は、手作業で、または説明書１５またはパッケージング１２上にあるバーコード１８（もしくは他の識別表示１８）によってデバイス１３にデータを入力するようにとの指示を受けることができる。バーコードを使用する場合、患者は、デバイス１３上のバーコードリーダ１９を使用してバーコードをスキャンすることになるだろう。パッケージング１２を開け、説明書１５を読み、一切の必要データを入力した後、患者は、嚥下可能な薬物送達デバイス１０の実施形態を嚥下する。薬物に応じて、患者は、食事と共に（食事前、中もしくは後に）または生理計測に関連してデバイス１０を使うことができる。カプセル２０は、図１１の実施形態に示すように、蠕動作用によってＧＩ管を通過するようなサイズであり、患者の胃Ｓを通って小腸ＳＩへと進む。本発明の１つもしくは複数の実施形態によると、小腸に入ると、解放要素７０は、小腸内の塩基性ｐＨ（または小腸に特有の他の化学的もしくは物理的条件）によって分解されて、始動メカニズム６０を始動させ、医薬品１００を小腸ＳＩの壁内に送達する。中空針または他の中空組織貫入部材４０を含む実施形態については、始動メカニズム６０を使用して針４０を腸壁ＩＳの粘膜内の選択距離に進入させることによって医薬品送達が遂行され、その後、送達部材５０の前進により針管腔４０を通して医薬品を注入する。（例えば、スプリングの反動により）送達部材５０を退出させ、その後、針４０を退出させてカプセルのボディ内に戻し、それによって腸壁から取り外す。多数の針を有するデバイス１０の実施形態については、第二または第三の針４２、４３も使用して、追加用量の同じ薬物または別々の薬物１０１を送達することができる。針前進を実質的に同時に行うことができるか、または逐次的に行うことができる。多数の針を使用する好ましい実施形態では、針前進を実質的に同時に行って、薬物送達中、小腸内にデバイス１０を係留することができる。
医薬品送達後に、デバイス１０は、大腸ＬＩをはじめとする腸管を通過し、最終的には排泄される。生分解性シーム２２または他の生分解性部分を有するカプセル２０の実施形態については、図９ａおよび９ｂの実施形態に示すように、カプセルが腸管内でより小さい断片に分解されて、腸管通過および腸管からの排泄を助長する。生分解性組織貫入針／部材４０を有する特定の実施形態では、針が腸壁に固着されるはずである場合、該針が生分解して該壁からカプセル２０を放出する。
センサ６７を備えているデバイス１０の実施形態については、始動メカニズム６０および／または該始動メカニズムに連結されたプロセッサ２９／制御装置２９ｃにシグナルを送信するセンサによってメカニズム６０の始動を遂行することができる。外部始動能力を備えているデバイス１０の実施形態については、ユーザーは、カプセルを嚥下してから選択期間後に、始動メカニズム６０を外部から起動させることができる。その期間を、食物がユーザーのＧＩ管を通って該管内の特定の位置、例えば小腸に移動するための典型的な通過時間または通過時間の範囲に相関させることができる。
上記方法の１つもしくは複数の実施形態を、様々な疾患および状態を処置するための治療有効量の様々な薬物および他の治療剤１０１を含有する製剤１００の送達に用いることができる。これらには、別の方法では胃内での化学的分解に起因して注射を必要とする多数の大分子ペプチドおよびタンパク質が含まれる。患者の体重、年齢または他のパラメータについて個々の薬物の投薬量を調整することができる。また、本発明の１つもしくは複数の実施形態によって送達したとき、所望の効果または治療効果を達成するための薬物１０１（例えば、血糖調節のためのインスリン）の用量は、従来の経口送達によって薬物が送達された場合（例えば、胃で消化され小腸壁を通して吸収される嚥下可能なピル）に必要とされる量未満であり得る。これは、胃内の酸および他の消化液によって薬物が分解されないこと、および薬物のほんの一部分のみとは対照的に、すべてが小腸（または腸管の他の管腔、例えば大腸、胃など）の壁内に送達されることに起因する。薬物１０１に応じて、製剤１００で送達される用量１０２は、所望の治療効果（例えば、血糖調節、発作調節など）を達成するために従来の経口送達（例えば、ピル）によって送達される用量の１００から５％の範囲であり得るが、よりいっそう少ない量も企図される。特定の薬物、処置すべき状態ならびに患者の体重、年齢および状態に基づいて、特定の用量低減を調整することができる。（腸管内での分解レベルが分かっている）一部の薬物については、標準的用量低減を用いることができる（例えば、１０から２０％）。より分解されやすく、かつ吸収不良である薬物については、より大量の用量低減を用いることができる。かくして、摂取用量が低下するので、デバイス１０によって送達される特定の薬物（単数または複数）の潜在的毒性および他の副作用（例えば、胃痙攣、過敏性腸、出血など）を低減させることができる。そしてまた、これは、患者の重症度と副作用発生率の両方が低減されるので、患者コンプライアンスを向上させる。薬物１０１の用量低減を利用する実施形態のさらなる恩恵としては、患者がその薬物に対する耐性を発現する（より高い用量を必要とする）尤度低減および、抗生物質の場合には、患者が耐性菌株を発生させる尤度の低減が挙げられる。また、小腸のセクション（複数）が除去されたかまたはその動作（例えば、消化）長が有効に短縮された、胃バイパス術および他の手技を受けている患者については、他の用量低減レベルを達成することができる。
単一薬物の送達に加えて、嚥下可能な薬物送達デバイス１０およびそれらの使用方法の実施形態を用いて、多数の状態の処置または特定の状態の処置のための複数の薬物（例えば、ＨＩＶ ＡＩＤＳ処置のためのプロテアーゼ阻害剤）を送達することができる。使用すると、かかる実施形態により、患者は、特定の状態（単数または複数）のために多数の医薬品を摂取しなければならない必要性をなしで済ませることができる。また、上記実施形態は、２種のもしくは２種より多い薬物のレジメンが小腸内に、そしてしたがってほぼ同時に血流内に送達され、吸収されることを助長するための手段を提供する。化学組成、分子量などが異なるので、薬物は、腸壁を通して異なる速度で吸収され得、その結果、異なる薬物動態分布曲線が生じ得る。本発明の実施形態は、実質的に同時に所望の薬物混合物を注射することによりこの論点に対処する。そしてまた、このことが薬物動態を向上させ、したがって、選択された薬物混合物の効力を向上させる。加えて、多数の薬物を摂取する必要性をなくすことは、認知または身体能力障害を有する者を含めて、１つもしくは複数の長期慢性状態を有する患者にとって特に有益である。
様々な用途において、上記方法の実施形態を用いて、薬物および治療剤１０１を含む製剤１００を送達して、多数の医学的状態および疾患の処置を提供することができる。本発明の実施形態で処置することができる医学的状態および疾患としては、限定ではないが、癌、ホルモン状態（例えば、甲状腺機能低下／亢進、成長ホルモン状態）、骨粗鬆症、高血圧、高コレステロールおよびトリグリセリド、糖尿病および他のグルコース調節障害、感染（局所または敗血症）、癲癇および他の発作障害、骨粗鬆症、冠不整脈（動脈性および静脈性両方）、冠動脈虚血、貧血または他の類似の状態を挙げることができる。さらに他の状態および疾患も企図される。
多くの実施形態において、薬物または他の治療剤の注射（または他の非経口送達形態、例えば坐剤）の必要は無いものの、その代り、小腸壁またはＧＩ管の他の部分の壁内に送達される治療剤のみに依存して、特定の疾患または状態の処置を行うことができる。類似して、患者は、従来の経口形態の薬物または他の治療剤を摂取する必要がないが、重ねて、嚥下可能なカプセルの実施形態を用いる小腸壁内への送達にしか依存しない。他の実施形態では、小腸壁内に送達される治療剤（単数または複数）を注射用量の該剤と共に送達することができる。例えば、患者は、嚥下可能なカプセルの実施形態を用いて日用量の治療剤を摂取することができるが、ただ数日ごとにまたは患者の状態（例えば、高血糖）が必要とするときに注射用量を摂取する必要があるだけである。経口形態で旧来送達されている治療剤についても同じことが言える（例えば、患者は、前記嚥下可能なカプセルを摂取することができ、そして必要に応じて従来の経口形態の剤を摂取することができる）。かかる実施形態で送達される投薬量（例えば、嚥下され注射される用量）を必要に応じて調整することができる（例えば、標準用量応答曲線および他の薬物動態法を用いて適切な投薬量を決定することができる）。また、従来の経口手段によって送達することができる治療剤を使用する実施形態については、嚥下可能なカプセルの実施形態を使用して送達される用量は、胃内でまたは腸管の他の部分の中でその剤の分解が殆どまたは全くないので、その剤の経口送達のために通常施される投薬量より下に調整することができる（この場合もまた、標準用量応答曲線および他の薬物動態法を適用することができる）。
ここで、様々な疾患および状態の処置のために１種もしくは複数種の薬物または他の治療剤１０１を含有する製剤１００の実施形態の様々な群を投薬量に関して説明することにする。特定の治療剤およびそれぞれの投薬量を含めてこれらの実施形態が例示的なものであること、および製剤１００が、デバイス１０の様々な実施形態を用いて腸管における管腔壁（例えば、小腸壁）内への送達用に構成される、本明細書に記載する多数の他の治療剤（ならびに当該技術分野において公知のもの）を含み得ることは、理解されるはずである。前記投薬量は、本明細書に記載するものより多くても、少なくてもよく、そして、本明細書に記載するかまたは当該技術分野において公知の１つもしくは複数の方法を用いて前記投薬量を調整することができる。
インスリンを含む治療剤製剤
実施形態の１つもしくは複数の群において、治療剤製剤１００は、糖尿病および他のグルコース調節障害の処置のための治療有効用量のインスリンを含むことができる。前記インスリンは、ヒト由来であってもよく、当該技術分野において公知であるように合成により誘導されてもよい。１つの実施形態において、製剤１００は、２〜４、３〜９、４〜９、５〜８または６〜７の特定の範囲を伴う、約１〜１０単位（１単位は約４５．５μｇの純粋な結晶性インスリンの生物学的等価量である）の範囲の治療有効量のインスリンを含有し得る。１〜２５単位または１〜５０単位などのより大きな範囲も企図される。前記製剤中のインスリンの量を次の因子（本明細書では、「グルコース管理用量調整因子」）のうちの１つもしくは複数に基づいて用量調整することができる：ｉ）患者の状態（例えば、１型対ＩＩ型糖尿病）；ｉｉ）患者の以前の総合的血糖管理レベル；ｉｉｉ）患者の体重；ｉｖ）患者の年齢；ｖ）投薬頻度（例えば、１日１回対多数回）；ｖｉ）時間帯（例えば、朝対夕方）；ｖｉｉ）特定の食事（朝食対夕食）；ｖｉｉ）患者の食事の内容／グリセミック指数（例えば、高脂肪／脂質および糖分（例えば、血糖の急上昇を生じさせる食物）対低脂肪および糖分）；ならびにｖｉｉｉ）患者の全食事内容（例えば、１日に消費される糖および他の炭水化物、脂質およびタンパク質の量）。使用すると、インスリンまたは糖尿病または他の血糖障害を処置するための他の治療剤を含む治療製剤１００の種々の実施形態により、患者がインスリンを患者自身注射することなくより正確に制御された投薬量のインスリンを送達させることによって血糖値制御を改善することが可能である。また、食物中のグルコースまたは他の糖が小腸から血流中に放出される（血糖値が上昇するであろう）のとほぼ同時またはほとんど同時にインスリンまたは他の治療薬が小腸から血流中に放出されるように、患者は、食物摂取と同時に嚥下可能なデバイス１０または１１０（インスリンおよび／または糖尿病処置のための他の治療剤を含む）などのデバイスを嚥下することができる。この同時または直後の放出により、小腸から血中への糖の吸収によって血糖値が上昇し始めるのと同時期に、インスリンが種々の受容体（例えば、インスリン受容体）に対して筋肉および他の組織内へのグルコース取り込みを増加するように作用することが可能である。
上で論じたように、本明細書に記載する実施形態は、様々な障害（糖尿病または他のグルコース調節障害など）の処置のためのインスリンを含む治療組成物を含むことができる。かかる組成物は、様々な望ましい薬物動態特性でのインスリンの送達をもたらす。これに関連して、注目すべき薬物動態測定基準としては、Ｃｍａｘ、投与後のインスリンのピーク血漿濃度；ｔｍａｘ、Ｃｍａｘに達するまでの時間；およびｔ１／２、インスリンの血漿濃度がＣｍａｘに達した後にそのＣｍａｘ値の半分に達するために要する時間が挙げられる。これらの測定基準は、当該技術分野において公知の標準的な薬物動態測定技術を用いて測定することができる。１つのアプローチでは、嚥下可能なデバイスの使用または非血管注射のいずれかによる治療組成物の投与の開始から投与後まで設定時間間隔（例えば、１分、５分、１／２時間、１時間など）で血漿試料を採取することができる。その後、その特定の薬物に適応させることができる１つもしくは複数の適切な分析法、例えば、ＧＣ−質量分析、ＬＣ−質量分析、ＨＰＬＣまたは様々なＥＬＩＳＡ（酵素結合イムノソルベントアッセイ）を用いて、血漿中のインスリンの濃度を測定することができる。その後、血漿試料からの測定値を用いて、濃度対時間曲線（本明細書では、濃度プロファイルとも呼ぶ）を生成することができる。この濃度曲線のピークがＣｍａｘに対応し、これが発生する時間がｔｍａｘに対応する。濃度がＣｍａｘに達した後にその最大値（すなわち、Ｃｍａｘ）の半分に達する、前記曲線における時間がｔ１／２に対応し、この値は、治療剤の消失半減期としても公知である。Ｃｍａｘの判定の開始時間は、非血管注射の場合は注射を行った時間に基づき得、嚥下可能なデバイスの実施形態が１つもしくは複数の組織貫入部材（薬物を収容している）を小腸にまたはＧＩ管内の他の位置（例えば、大腸）に進入させる時点に基づき得る。後者の場合、この時間は、外部制御シグナル（例えば、ＲＦシグナル）に応答して組織貫入部材を腸壁内に展開させる嚥下可能なデバイスの遠隔制御実施形態をはじめとする１つもしくは複数の手段、または組織貫入部材が展開されたときに体外で検出可能なＲＦまたは他のシグナルを送信する嚥下可能なデバイスの実施形態のための１つもしくは複数の手段を用いて決定することができる。例えば超音波または蛍光透視法をはじめとする１つもしくは複数の医療画像診断法などの、小腸内への組織貫入部材展開を検出するための他の手段が、企図される。これらの研究のいずれか１つにおいて、ヒト薬物動態応答をモデル化するために適切な動物モデル、例えば、イヌ、ブタ、ラットなどを使用することができる。
上記を考慮して、本発明の１つもしくは複数の実施形態は、インスリンを含む治療組成物であって、経口摂取後の腸壁への挿入に適合しており、挿入されると、その腸壁から血流にインスリンを放出して、血管外注射用量のインスリンより早くＣｍａｘを達成する組成物を提供する。様々な実施形態において、前記治療インスリン組成物は、血管外注射用量のインスリンのｔｍａｘの約８０％、または５０％、または３０％、または２０％、または１０％であるｔｍａｘを有する。かかる血管外注射用量のインスリンは、例えば、皮下注射または筋肉内注射であり得る。特定の実施形態において、腸壁内への挿入による治療インスリン組成物の送達によって達成されるＣｍａｘは、該組成物が、腸壁に挿入されることなく経口送達されるときに達成されるＣｍａｘより実質的に大きく、例えば、１００、または５０、または１０、または５倍大きい。一部の実施形態において、前記治療インスリン組成物は、インスリンの長期放出、例えば、選択可能なｔ１／２でのインスリンの長期放出をもたらすように構成される。例えば、前記選択可能なｔ１／２は、６、または９、または１２、または１５、または１８、または２４時間であり得る。
本明細書に記載する様々な実施形態は、インスリンおよび／またはその類似体もしくは誘導体を含む治療剤組成物（本明細書では製剤または組成物とも呼ぶ）を提供する。この組成物は、経口摂取後の腸壁への挿入に適合しており、挿入されると、該組成物は、その腸壁から血流にインスリンを放出し、血管外注射用量の該治療剤より早くＣｍａｘに達する。換言すると、挿入形態の治療剤のほうが、血管外注射される（ｉｎｊｅｃｔｅｄ ｅｘｔｒａｖａｃｕｌａｒｙ）用量の該治療剤より短期間（例えば、より小さいｔｍａｘ）でＣｍａｘを達成する。これらの結果を達成するために、腸壁内に送達される組成物中の治療剤の用量と血管外注射によって送達される用量は、同等であり得るが、同等である必要はないことに留意されたし。様々な実施形態において、前記組成物は、血管外注射用量のインスリンのｔｍａｘの約８０％、または５０％、または３０％、または２０％、または１０％である（例えば、腸壁、例えば小腸の腸壁から血流へのインスリンの放出によって）インスリンのｔｍａｘを達成するように構成される。かかる血管外注射用量のインスリンは、例えば、皮下注射または筋肉内注射であり得る。特定の実施形態において、腸壁内への挿入による治療剤の送達によって達成されるＣｍａｘは、該治療剤が腸壁に挿入されることなく経口送達されるときに達成されるＣｍａｘ、例えば、ピル、他の従来の経口形態の治療剤または関連化合物によって達成されるＣｍａｘより実質的に大きく、例えば、５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０またはさらには１００倍大きい。また、様々な実施形態において、小腸壁内への挿入に適合したインスリン組成物を、その腸壁から血流にインスリンを放出して、腸壁に挿入されない経口摂取用量の治療剤のｔ１／２より大きいｔ１／２を達成するように構成することができる。例えば、腸壁に挿入される用量のｔ１／２は、腸壁に挿入されない用量より１００または５０または１０または５倍大きいことがある。一部の実施形態において、小腸壁内への挿入に適合したインスリン組成物を、選択可能なｔ１／２でのインスリンの長期放出をもたらすように構成することもできる。例えば、前記選択可能なｔ１／２は、６、または９、または１２、または１５、または１８、２４、または４８時間であり得る。
前記インスリン組成物は、固体形態、例えば、腸壁内で分解するように構成された固体形態組成物であることがあり、該固体形態組成物は、例えば、尖った先端などの組織貫入特徴部を有することがある。前記インスリン組成物は、少なくとも１つの生分解性材料を含むことがあり、そして／または生分解性ポリマー、例えばＰＧＬＡ、もしくは糖、例えばマルトースをはじめとする、少なくとも１つの医薬用賦形剤を含むことがある。
前記インスリン組成物を、嚥下可能なカプセルでの経口送達に適合させることができる。特定の実施形態では、第一の構成および第二の構成を有するメカニズムであって、治療インスリン組成物を該第一の構成ではカプセル内に収容し、そして、該第二の構成では該治療インスリン組成物を該カプセルから進出させ腸壁に進入させる、メカニズムに作動可能に連結されるように、かかる嚥下可能なカプセルを適合させることができる。かかる作動可能に連結されるメカニズムは、拡張可能な部材、拡張可能なバルーン、バルブ、組織貫入部材、拡張可能なバルーンに連結されたバルブ、または拡張可能なバルーンに連結された組織貫入部材のうちの少なくとも１つを含み得る。
一部の実施形態では、前記インスリン組成物を組織貫入部材の管腔内または他の腔内に送達されるように構成することができ、そして／または前記治療組成物を腸壁に進入可能な組織貫入部材として造形することができる。前記組織貫入部材は、腸壁内に完全に収容されるようなサイズであることがあり、そして／または腸壁に貫入するための組織貫入特徴部を備えていることがあり、そして／または腸壁内に該組織貫入部材を留置するための留置特徴部を備えていることがある。留置特徴部は、例えば、返しを含み得る。様々な実施形態において、組織貫入部材は、組織貫入部材の表面に力（例えば、機械的力）が加わることで腸壁に進行するように構成される。いくつかの実施形態によれば、力を、組織貫入部材に作動可能に連結された拡張可能なバルーンまたは他の拡張可能な部材もしくは構造によって加えることができ、組織貫入部材は、拡張可能な構造によって加えられる力の方向または規模が変化すると（例えば、バルーンまたは他の拡張可能な部材がその拡大を完了し、縮むかまたは別様に収縮し始めると）拡張可能な構造から外れるか離脱するように構成される。好ましい実施形態において、組織貫入部材は、腸壁に完全に進入するのに十分な剛性および／または柱強度を有する。様々な実施形態において、組織貫入部材の柱強度は、約１から約２０ｌｂｓの範囲、７から２０ｌｂｓの範囲、８から１２ｌｂｓの範囲であり得、各実施形態は７、８、９、１０、および１１ｌｂｓである。
インクレチンを含む治療剤製剤
実施形態のもう１つの群において、治療剤製剤１００は、糖尿病および他のグルコース調節障害の処置のための治療有効用量の１つもしくは複数のインクレチンを含むことができる。かかるインクレチンとしては、グルカゴン（Ｇｌｕｃａｃｏｎ）様ペプチド１（例えば、ＧＬＰ−１）およびそれらの類似体、ならびに胃抑制ペプチド（ＧＩＰ）を挙げることができる。好適なＧＬＰ−１類似体としては、エクセナチド、リラグルチド、アルビグルチドおよびタスポグルチドならびにそれらの類似体、誘導体および他の機能的等価物が挙げられる。１つの実施形態において、製剤１００は、約１〜１０μｇの範囲（２〜４μｇ、４〜６μｇ、４〜８μｇおよび８〜１０μｇの特定の範囲をそれぞれ伴う）の治療有効量のエクセナチドを含有し得る。もう１つの実施形態において、製剤１００は、約１〜２ｍｇ（ミリグラム）の範囲（１．０から１．４ｍｇ、１．２から１．６ｍｇおよび１．２から１．８ｍｇの特定の範囲をそれぞれ伴う）の治療有効量のリラグルチドを含有し得る。前記グルコース管理用量調整因子のうちの１つもしくは複数を利用して、エクセナチド、リラグルチドまたは他のＧＬＰ−１類似体もしくはインクレチンの用量範囲を調整することができる。
インクレチンとビグアニドとの組み合わせを含む治療剤製剤
実施形態のさらにもう１つの群において、治療剤製剤１００は、糖尿病および他のグルコース調節障害の処置のための治療剤の組み合わせを含むことができる。かかる組み合わせの実施形態は、例えば、治療有効用量のインクレチンおよびビグアニド化合物を含むことができる。例示的なビグアニドとしては、２００〜１０００ｍｇの用量、好ましくは２００〜５００ｍｇの用量のメトホルミンを挙げることができる。前記インクレチンは、本明細書に記載する１つもしくは複数のＧＬＰ−１類似体、例えばエクセナチドを含むことができ、前記ビグアニドは、メトホルミン（例えば、Ｍｅｒｃｋ Ｓａｎｔｅ Ｓ．Ａ．Ｓ．により製造されたＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ（登録商標）の商標で入手できる）ならびにその類似体、誘導体および機能性等価物を含むことができる。１つの実施形態において、製剤１００は、約１〜１０μｇの範囲の治療有効量のエクセナチド、および約１から３グラムの範囲の治療有効量のメトホルミンの組み合わせを含むことができる。より少ないおよびより多い範囲も企図され、前記グルコース管理用量調整因子のうちの１つもしくは複数を用いてエクセナチド（または他のインクレチン）およびメトホルミンまたは他のビグアニドのそれぞれの用量を調整する。加えて、数時間（例えば１２）から１日そして何日にも及ぶ長期間（なお、さらに長い期間も企図される）にわたっての患者のグルコース管理レベル向上（例えば、正常生理レベル内での血糖の維持ならびに／または高血糖および／もしくは低血糖の事例の発生率および重症度の低減）にエクセナチドまたは他のインクレチンおよびメトホルミンまたは他のビグアニドの投薬量をマッチさせることができる。投薬量のマッチングは、前記グルコース管理調節因子の使用はもちろん、グリコシル化ヘモグロビン（ヘモグロビンＡ１ｃ、ＨｂＡ１ｃ、Ａ１ＣまたはＨｂ１ｃとして公知）ならびに長期平均血糖値に相関する他の分析物および測定値を用いて長期間にわたって患者の血糖をモニターすることによっても達成することができる。
グルコース調節化合物の組み合わせを含む治療製剤
実施形態のもう１つの群において、治療剤製剤１００は、２つまたは３つのグルコース調節化合物（表１および２（表中の「ｘ」は特定のグルコース調節化合物が含まれることを示し、「−」は含まれないことを示す）に記載の化合物など）の間の組み合わせを含むことができる。かかる化合物を、血糖低下、血糖調節、食欲制御／抑制、または他の治療効果のうちの１つもしくは複数において相乗効果（例えば、増強）をもたらすように選択することができる。かかる相乗効果により、同様に、糖尿病に関連する様々な状態（高血糖、インスリン抵抗性、または高脂血症など）が処置される。１つもしくは複数の実施形態によると、表１に示した化合物を、本明細書に記載のように、嚥下可能なカプセルから進行され、腸壁内に挿入されるように構成された組織貫入部材の一実施形態中に収容することができ、そして／または一実施形態として形成することができる。このように腸壁内に挿入されると、他の治療剤について本明細書に記載のように、組織貫入部材は分解されてグルコース調節化合物を血流中に放出する。多くの実施形態において、組織貫入部材は、（例えば、組織貫入部材を処方するために使用される同一の材料中で全ての化合物を配合および／または混合することによって）複数のグルコース調節化合物が同時に放出されるように構成される。前述の化合物の小腸壁内および同様に血流中への同時放出は、２つまたはそれを超える化合物の間の相乗効果を促進および増強させる（例えば、血糖制御、食欲抑制の増大など）のに役立つ。
追加の実施形態または代替実施形態において、表２に示す化合物を、嚥下可能なカプセルの実施形態中に収容される溶解性ピルの形態で経口送達させることができるが、これらの実施形態において、化合物は、嚥下可能なカプセルが溶解する小腸の管腔内に放出されるが、小腸壁内に放出されない。また、表１および２に列挙した各々のグルコース調節化合物（単独または組み合わせ）についての、嚥下可能なカプセルの実施形態（上記）を使用したインスリンの送達によって達成される様々な薬物動態（ｐｈａｒａｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ）パラメータを、小腸壁または他の腸管壁内に化合物を送達させるための嚥下可能なカプセルの実施形態を使用して等しく得ることができることに留意すべきである。
Figure 2020176152
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多くの実施形態において、グルコース調節化合物の組み合わせは、複数の化合物（例えば、インスリン、ＧＬＰ−１、および少なくとも１つの他の化合物を含む）を含むことができる。グルコース調節化合物としては、血糖降下化合物としても公知の血糖を低下させる化合物および血糖を上昇させる化合物を挙げることができる。グルコース調節化合物としては、グルコースに直接、および／または間接的に（例えば、ホルモンを分泌させ、その後にグルコースレベルを低下させることによる）影響を及ぼす（例えば、低下させる）化合物、グルコース低下ホルモン（ＤＤＰ４阻害剤については、インクレチンなど）の影響を刺激または増強させる化合物、（ペプチドＹＹなどのように）食欲を減退させる化合物、または前述の全てを行う化合物も挙げられる。いくつかの実施形態によれば、他のグルコース調節化合物を、グルカゴン、ペプチドＹＹ、ＧＩＰ、メトホルミン、ペプチドＹＹ、ジペプチジルペプチダーゼ−４（ＤＰＰ４）、ＤＰＰ４阻害剤、ナトリウム／グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）阻害剤ならびにその類似体および誘導体からなる群から選択することができる。これらの化合物のうちのいくつかについて、ここに簡潔な説明を示す。
ペプチドＹＹを含む治療製剤
ペプチドチロシンチロシンまたは膵臓ペプチドＹＹ３−３６としても公知のペプチドＹＹ（ＰＹＹ）は、ＰＰＹ遺伝子によってコードされる分子のインクレチンクラスのペプチドである。このペプチドは、摂食に応答して回腸および結腸中でＬ細胞によって放出される（ＧＬＰ−１と同時放出される）短い（３６−アミノ酸）ペプチドである（ＧＬＰ−１と同時放出される）。血液、腸、および身体の末梢の他の要素において、ＰＹＹは、食欲を減退させ、ＧＬＰ−１と併せて投与したときにインクレチンの食欲抑制効果を増強するように作用する。様々な実施形態によれば、嚥下可能なカプセルの実施形態によるＰＰＹの送達用量は、２００から６００μｇの範囲であり得、約４００から５００μｇの範囲が好ましい。かかる用量は、ＰＰＹをＧＬＰ−１と同時投与した場合に患者の食欲を減退させ、そして／またはＧＬＰ−１の食欲抑制効果を増強させる（例えば、量的に２５、５０、７５、または１００％増強）のに十分である。使用すると、インスリン、ＧＬＰ−１、およびペプチドＹＹを含む治療製剤の実施形態は、糖尿病患者のグルコース恒常性を調節するだけでなく、ＧＬＰ−１およびＰＰＹの食欲抑制相乗効果に起因する患者の体重減少ももたらすのに役立つ。したがって、糖尿病におけるインスリン抵抗性を低下させるのに役立つ後者の効果はまた、糖尿病患者におけるグルコース制御／恒常性の長期改善をもたらす。さらに、かかる組み合わせは、単一のピルでグルコース調節機能障害、肥満症（食欲抑制による）、およびインスリン抵抗性のうちの１つもしくは複数の処置によって糖尿病の異なる病態生理を処置するアプローチが得られるという点で特に有用且つ新規である。注射による投薬を使用した従来のアプローチ下では、患者は、３回の個別の注射を全て直後に行わなければならないであろう。いくつかの理由（患者の服薬遵守、注射部位の副作用、管理上の問題（３回分の個別の液体を患者が処方し、保存し、持ち運ぶ必要がある）が挙げられる）があるために、これは現在ＩＩ型糖尿病処置において実施されていない。さらに、本発明の実施形態によって企図される単一ピル経口送達アプローチはまた、薬物の注射形態と比較してより生理学的に自然な様式で治療剤が放出されるという点で有利である。これにより、かかる化合物が内因性に分泌された場合の通常の生理学的経路に近い門脈循環に最初に到達する（それに対して、注射の濃縮された薬物は心臓でその後に希釈される）治療剤の組み合わせが得られる。
ＳＧＬＴ２阻害剤を含む治療製剤
ナトリウム／グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）は、ヒトにおいてＳＬＣ５Ａ２（溶質輸送体ファミリー５（ナトリウム／グルコース共輸送体））遺伝子によってコードされるタンパク質である。グリフロジンとしても公知のＳＧＬＴ２阻害剤により、血糖値が低下する。具体的には、ＳＧＬＴ２阻害剤は、腎臓におけるグルコース再吸収を遮断し、それにより、尿中で過剰なグルコースを処理し、次いで血糖値を低下させる。後者の効果は、血糖負荷の低下によって患者のインスリン抵抗性を改善するのに役立つ。したがって、ＳＧＬＴ２阻害剤は、血糖管理を改善するためのＩＩ型糖尿病の処置に潜在的な用途がある。ＳＧＬＴ２阻害剤の例としては、カナグリフロジンおよびダパグリフロジンが挙げられる。カナグリフロジンは、血糖管理を増強させ、さらに、体重ならびに収縮期血圧および拡張期血圧も低下させることが示されている。具体的には、臨床試験では、カナグリフロジンは、単剤療法としてか、メトホルミンとの組み合わせ、メトホルミンおよびスルホニル尿素との組み合わせ、メトホルミンおよびピオグリタゾンとの組み合わせ、またはインスリンとの組み合わせのいずれかで投与した場合に、ＨｂＡ１ｃレベルを一貫して用量依存性に（初期レベル７．８％〜８．１％から）０．７７％〜１．１６％減少させることが示されている。様々な実施形態によれば、本明細書に記載の嚥下可能なカプセルまたは他の経口送達手段の実施形態によるカナグリフロジンの送達用量は、約１００から３００ｍｇの範囲であり得、好ましくは約４００から５００μｇの範囲である。適切なＳＧＬＴ２阻害剤の別の例としては、ダパグリフロジン（ｄａｐａｇｌｉｆｌｏｚｉｎｍ）が挙げられる。その用量は、５から１０ｍｇの範囲であり得、好ましくは７から９ｍｇの範囲である。ダパグリフロジンは、腎臓におけるグルコース再吸収の少なくとも９０％を担うナトリウム−グルコース輸送タンパク質のサブタイプ２（ＳＧＬＴ２）を阻害する。この輸送体機構の遮断により、尿を介して血糖が消失し、それにより血糖が低下する。したがって、長期間にわたって使用した場合、ダパグリフロジンはまた、ＨｂＡ１ｃレベルを低下させ、特定の場合、この低下は０．６パーセント点程度であり得る。
ＧＬＰ−１と組み合わせた１つもしくは複数の前述のＳＧＬＴ２阻害剤を送達させる本発明の実施形態は、これらの２つの化合物がインスリン抵抗性および送達されたインスリンの有効性の両方を相乗的に改善するように作用する（長期放出能力のある１つのピル中で化合物を共に送達させることにより、これらの効果はさらに増強する）という点で特に有用である。これらの組み合わせ効果は、次いでグルコース恒常性を非常に改善するだけでなく、糖尿病または他の関連するグルコース制御障害の進行を遅延させるか、停止させるか、逆行させるのにも役立つ。また、ＳＧＬＴ２阻害剤と共にインスリンを送達させる実施形態は、これら２つの化合物が各々のみの能力より血糖を相乗的に低下させ、したがって、ＨｂＡ１ｃレベルを低下させるという点で糖尿病の処置に特に有用である。特定の実施形態において、特定のＳＧＬＴ２阻害剤（例えば、カナグリフロジン、ダパグリフロジン（ｄａｐａｇｌｉｆｌｏｚｉｎｍ）など）のみの用量またはインスリンの用量と組み合わせた用量を、ＨｂＡ１ｃレベルを選択的に低下させる（例えば、０．２〜１．２％（０．７７％から１．１６％の特定の範囲）の低下など）ために治療剤組み合わせ１００中で調整することができる。
ＤＤＰＰ４阻害剤を含む治療製剤
グリプチンとしても公知のジペプチジルペプチダーゼ−４（ＤＤＰＰ４）阻害剤は、ＧＬＰ−１などのインクレチンを分解するＤＰＰ−４酵素の効果を遮断する経口抗糖尿病剤クラスである。正味の結果（循環中のインクレチン（天然型および誘導体型の両方）の半減期）が増加し、それにより、インクレチンの抗糖尿病効果が増大する。ＤＤＰＰ４阻害剤の例としては、シタグリプチン（約２０から１００ｍｇの用量範囲）およびサキサグリプチン（約５から１０ｍｇの用量範囲）が挙げられる。送達されたＧＬＰ−１またはＧＬＰ−１模倣物と組み合わせて、ＤＤＰＰ４阻害剤は、そうでなければ短命のインクレチンペプチド（例えば、天然型ＧＬＰ−１の半減期は約２分間である）の作用の持続時間を延長するのに役立つ。この効果はＧＬＰ−１のグルコース制御効果を長期化し、それにより、食事時間のインスリン注射の必要性を排除し、そして／または低減する。この効果は、同様に、膵臓内のインスリン分泌細胞（例えば、膵β細胞）の負荷を低減し、次いで膵β細胞機能の保存によって糖尿病進行の遅延に寄与する。
胃抑制ペプチド（ＧＩＰ）を含む治療製剤
グルコース依存性インスリン分泌刺激ペプチドとしても公知の胃抑制ポリペプチド（ＧＩＰ）は、セクレチンホルモンファミリーのメンバーである。ＧＩＰは、ＧＩＰ遺伝子によってコードされる１５３アミノ酸プロタンパク質に由来し、生物学的に活性な４２アミノ酸ペプチドとして循環する。ＧＩＰは、十二指腸の粘膜および胃腸管の空腸内に見いだされるＫ細胞によって合成される。ＧＩＰは、インスリン分泌の誘導によって血糖値を低下させる。嚥下可能なカプセルの実施形態によるＧＩＰの送達用量は、約５０から約２５０μｇの範囲であり得る。ＩＩ型糖尿病は、食事後のＧＩＰ分泌レベルが低く、これにより、インスリン産生の減少によってグルコース処理に悪影響を及ぼし、そして／または食事摂取後の典型的なレベル未満のインスリンを放出すると考えられる。したがって、本明細書に記載の嚥下可能なカプセルを使用したＧＩＰを含む治療組成物の実施形態の送達は、特に、本発明の実施形態が小腸または小腸壁にＧＩＰを直接送達させることができる場合、糖尿病患者の内因性ＧＩＰ分泌の低下を補い、食後のＧＩＰホルモンの通常の生理学的分泌レベルを修復するのに役立つ。さらに、ＧＩＰ、インスリン、およびＧＬＰ−１を含む治療製剤の実施形態の投与は、これらのホルモンの通常の生理学的レベル（これらのレベルは糖尿病に含まれる）を修復するのに役立ち、それにより、通常のグルコース処理、同様に、グルコース恒常性を修復する。通常のグルコース処理とは、循環血糖値の迅速な代謝および／または貯蔵によって食事後の高血糖の維持を防止する身体の能力である。
グルカゴンを含む治療製剤
グルカゴンは、膵臓のα細胞によって産生されるペプチドホルモンであり、セクレチンファミリーとして公知のホルモンファミリーに属する。グルカゴンは、血流中のグルコース濃度を増加させるように作用する。その効果はインスリンの効果と逆である。膵臓は、血流中のグルコース濃度が低下しすぎた場合にグルカゴンを放出する。グルカゴンは、肝臓に貯蔵されているグリコーゲンをグルコースに変換させ、次いで、血流中にグルコースを放出させて血糖値を上昇させる。グルカゴンおよびインスリンは、反対の効果を有するが、グルコースレベルを通常の生理学的レベル（例えば、正常血糖レベル）内に維持するように協調して作用する。糖尿病患者は、グルカゴンおよび／またはグルカゴン代謝に関する様々な合併症を有する。具体的には、糖尿病患者の組織／細胞は、グルカゴンおよびインスリンの一方または両方に抵抗性を有し、それにより、グルコース調節におけるそれらの相乗効果を喪失し、グルコース恒常性の維持も喪失している。さらに、糖尿病において、グルカゴン抵抗性は、高脂血症および患者のエネルギー恒常性に対する他の有害作用に関与している。高脂血症はまた、患者に対していくつかの有害作用（インスリン抵抗性の増大、心血管疾患、およびメタボリックシンドロームのうちの１つもしくは複数が挙げられる）をもたらし得る。したがって、インスリン、ＧＬＰ−１、およびグルカゴンを含む治療製剤の実施形態を、糖尿病患者における複数の有益な効果：（ｉ）ＧＬｐ−１作用によるインスリン抵抗性の修復；ｉｉ）基礎レベルのインスリンを提供することによる膵臓のβ細胞の負荷の軽減；ｉｉｉ）基礎レベルのグルカゴンを提供することによる膵臓のα細胞の負荷の軽減；ｉｖ）食事後および／またはインスリンの血管外注射後に生じ得る血糖値の逸脱の持続（例えば、高血糖および低血糖の両方）の防止または軽減；ｖ）高脂血症の軽減が挙げられる）が得られるように構成することができる。１つもしくは複数の前述のグルコース恒常性、エネルギー恒常性（例えば、グルコースおよび脂肪の代謝）の修復により、糖尿病および／またはメタボリックシンドロームの経過が逆行する。様々な実施形態において、本発明の実施形態によるグルカゴンまたはその類似体の送達用量は、約０．５から約２ｍｇの範囲であり得る。
組織貫入部材のさらなるおよび／または代替の薬物送達手段を企図する実施形態
公知の薬物送達システムの薬物送達組成物および構成要素を、本明細書に記載する本発明の一部の実施形態において利用することおよび／または本明細書に記載する本発明の一部の実施形態での使用のために改良することができる。例えば、薬物パッチで皮膚表面を通して薬物を送達するために使用されるマイクロニードルおよび他のミクロ構造物は、改良され得、本明細書に記載するカプセル内に備えられ得、そして、代わりに胃腸管の管腔壁、例えば小腸壁に、薬物製剤を送達するために使用され得る。好適なポリマーマイクロニードル構造物、例えばＭｉｃｒｏＣｏｒ（商標）マイクロ送達システム技術は、カリフォルニアのＣｏｒｉｕｍから市販されている。処方物または成分をはじめとするＭｉｃｒｏＣｏｒ（商標）パッチ送達システムの他の構成要素も、本明細書に記載するカプセルに組み込むことができる。あるいは、望ましい薬物放出特性を有する所望の形状（例えば、本明細書に記載する放出可能な組織貫入形状）を生じさせるための、ポリマーまたは他の薬物送達マトリックスと選択薬物および他の薬物製剤成分との組み合わせを処方するために、様々なプロバイダーを商業的に利用することができる。かかるプロバイダーとしては、例えば、Ｃｏｒｉｕｍ、ミネソタのＳｕｒＭｏｄｉｃｓ、シンガポールのＢｉｏＳｅｎｓｏｒｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、またはこれらに類するものを挙げることができる。
治療剤の生物活性を保護する実施形態。
本明細書に記載する治療組成物の様々な実施形態の１つの利点および特徴は、生物学的薬物有効負荷量（ペイロード）（例えば、治療ペプチドまたはタンパク質、例えば、インスリン、ＧＬＰ−１、および第３のグルコース調節化合物（ＰＰＹ、ＧＩＰ、グルカゴンなど）など）を胃腸（ＧＩ）管内でのペプチダーゼおよびプロテアーゼの作用による分解および加水分解から保護することである。これらの酵素は、生体系のいたるところに偏在する。ＧＩ管にはプロテアーゼがとりわけ豊富であり、プロテアーゼの機能は、食事の中の複雑なタンパク質およびペプチドをより小さいセグメントに分解し、アミノ酸を放出することであり、その後、前述のアミノ酸は腸から吸収される。本明細書に記載する組成物は、これらのＧＩプロテアーゼの作用から治療ペプチドまたはタンパク質を保護するように、ならびに前述のペプチドまたはタンパク質負荷量を直接腸壁内に送達するように設計される。ＧＩプロテアーゼの作用からタンパク質またはペプチド負荷量を保護するのに役立つ、本明細書に記載する組成物の様々な実施形態には２つの特徴がある。第一に、特定の実施形態において、展開エンジンおよび機械部分を収容しているカプセルシェルは、胃の低ｐＨでのカプセルの溶解を防止するカプセルの外面のｐＨ感受性コーティングのおかげで、それが十二指腸セグメントおよび十二指腸下腸セグメントに到達するまで溶解しない。第二に、特定の実施形態において、実際の治療ペプチドまたはタンパク質を収容している組織貫入部材；組織貫入部材は、外部カプセルシェルが溶解するやいなや腸筋肉に貫入するように設計されており；そして、マイクロ槍自体が腸筋肉壁にゆっくりと溶解して薬物有効負荷量を放出する。それ故、前記ペプチドまたはタンパク質負荷量は、ＧＩプロテアーゼの作用に曝露されず、したがって、ＧＩ管内でタンパク質加水分解により分解されない。そしてまたこの特徴は、治療ペプチドまたはタンパク質の高いバイオアベイラビリティ（％）に寄与する。
本発明の様々な態様は、上に記載したものに加えて、医薬品１００の送達用の嚥下可能な送達デバイスの他の実施形態も提供する。１つもしくは複数のかかる実施形態によると、前記嚥下送達デバイスは、医薬品１００を備えている１つもしくは複数の組織貫入部材を小腸などの腸の壁内に送達する際に使用するための１つもしくは複数の拡張可能なバルーンまたは他の拡張可能なデバイスを含むことができる。ここで図１２〜２０を参照して、胃腸（ＧＩ）管内の送達部位ＤＳへの医薬品１００の送達のためのデバイス１１０のもう１つの実施形態は、嚥下され、腸管を通過するようなサイズのカプセル１２０と、展開部材１３０と、医薬品１００を収容する１つもしくは複数の組織貫入部材１４０と、展開可能なアライナ１６０と、送達メカニズム１７０とを含むことができる。一部の実施形態では、医薬品１００（本明細書では製剤１００とも呼ぶ）は、それ自体が組織貫入部材１４０を構成することがある。展開可能なアライナ１６０は、カプセル内に位置し、該カプセルを小腸などの腸と位置合わせするように構成される。典型的に、これは、カプセルの長軸を腸の長軸と位置合わせすることを必然的に伴う；しかし、他の位置合わせも企図される。送達メカニズム１７０は、医薬品１００を腸壁内に送達するために構成され、典型的に、送達部材１７２、例えば拡張可能な部材を含む。展開部材１３０は、アライナ１６０または送達メカニズム１７０の少なくとも一方の展開のために構成される。さらに本明細書中で説明するように、カプセル壁のすべてまたは一部分は、ＧＩ管内の液体がデバイス１１０による医薬品１００の送達を誘発できるようにするために、ＧＩ管内の液体との接触により分解可能である。本明細書において用いる場合、「ＧＩ管」は、食道、胃、小腸、大腸および肛門を指し、その一方で「腸管」は、小腸および大腸を指す。本発明の様々な実施形態を、腸管と全ＧＩ管の両方の中への医薬品１００の送達用に構成および配列することができる。
組織貫入部材１４０を備えているデバイス１１０を、液体、半液体もしくは固体形態の医薬品１００または三形態すべての組み合わせの送達用に構成することができる。いかなる形態であっても、医薬品１００は、医薬品がデバイス１１０から進出させられ、腸壁（例えば、小腸もしくは大腸）またはＧＩ管内の他の管腔壁に進入させられ、その後、その腸壁内で分解して薬物または他の治療剤１０１を放出することを可能にする材料一貫性を望ましくは有する。医薬品１００の材料一貫性は、製剤の（体液中での）硬度、多孔度および溶解度のうちの１つもしくは複数を含み得る。前記材料一貫性を次のうちの１つもしくは複数の選択および使用によって達成することができる：ｉ）製剤を作製するために用いる圧縮力；ｉｉ）当該技術分野において公知の１種もしくは複数種の医薬用崩壊剤の使用；ｉｉｉ）他の医薬用賦形剤の使用；ｉｖ）製剤（例えば、微粒子化粒子）の粒径および分布；およびｖ）当該技術分野において公知の微粒子化および他の粒子形成方法の使用。
カプセル１２０は、嚥下され、腸管を通過するようなサイズである。このサイズを、送達すべき薬物の量はもちろん患者の体重および成人対小児利用に応じて調整することができる。典型的に、前記カプセルは、ビタミンに類似の湾曲した末端を有する管形状を有する。これらの実施形態および関連実施形態において、カプセル長１２０Ｌは０．５から２インチの範囲、および直径１２０Ｄは０．１から０．５インチの範囲であり得るが、他の寸法も企図される。カプセル１２０は、内部空間または内容積１２４ｖを規定する外面１２５および内面１２４を有するカプセル壁１２１ｗを備えている。一部の実施形態において、カプセル壁１２１ｗは、組織貫入部材１４０の外方進出のためのサイズの１つのもしくは１つより多いアパーチャ１２６を備えることができる。デバイス１１０の他の構成要素（例えば、拡張可能な部材など）に加えて、前記内容積は、１つもしくは複数の区画またはリザーバ１２７を備えることができる。
様々なゼラチンなどの、製薬技術分野において公知の様々な生分解性材料からカプセル１２０を製造することができる。様々な実施形態において、前記カプセルは、胃内での（酸などに起因する）分解からキャップを保護して、その後、小腸においてまたは腸管の他の領域において見いだされるより高いｐＨで分解するように構成された、様々な腸溶コーティング１２０ｃを備えることもできる。様々な実施形態において、カプセル１２０は、多数の部分から形成され得、それらの部分の１つもしくは１つより多くの部分が生分解性であり得る。多くの実施形態において、カプセル１２０は、２つの部分１２０ｐ、例えば、ボディ部分１２０ｐ”（本明細書ではボディ１２０ｐ”）とキャップ部分１２０ｐ’（本明細書ではキャップ１２０ｐ）から形成され得、該キャップは、例えば該ボディの上または下に滑り込ませることによって、該ボディに外嵌する（が他の仕組みも企図される）。一方の部分、例えばキャップ１２０ｐ’は、第一のｐＨ（例えばｐＨ５．５）より上で分解するように構成された第一のコーティング１２０ｃ’を備えることができ、もう第二の部分、例えばボディ１２０ｐ”は、第二のより高いｐＨ（例えば６．５）より上で分解するように構成された第二のコーティング１２０ｃ”を備えることができる。カプセル１２０の内面１２４と外面１２５の両方がコーティング１２０ｃ’および１２０ｃ”で被覆されるので、該カプセルの両方の部分が、選択されたｐＨを有する流体と接触するまで、実質的に保存される。ボディ１２０ｐ”の場合は、これにより、バルーン１７２をボディ部分内に保持するようにボディ１２０ｐ”の構造的一体性を維持すること、およびバルーン１３０が拡張されるまで展開されないことが可能になる。コーティング１２０ｃ’および１２０ｃ”としては、様々なメタクリレートおよびエチルアクリレート系コーティング、例えば、Ｅｖｏｎｉｋ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓにより商品名ＥＵＤＲＡＧＩＴで製造されているものを挙げることができる。カプセル１２０のこれらおよび他の二重コーティング構成により、カプセル１２０の一部分のメカニズムを該カプセルの他の部分のものより前に起動させることが可能になる。これは、腸液が、先ず、より低いｐＨコーティングが分解した部分に侵入し、かくして、かかる流体に対して応答性であるトリガー（例えば、分解可能なバルブ）を起動するためである。使用すると、カプセル１２０のかかる二重コーティング実施形態は、小腸内の特定の位置（またはＧＩ管内の他の位置）への標的薬物送達はもちろん、送達プロセスの確実性向上も与える。これは、アライナ１６０などの特定の構成要素の展開が小腸の上方領域（例えば、十二指腸）において始まり、薬物の（例えば、小腸壁への）最適な送達のために腸内でカプセルを位置合わせすることを可能にし、かつ、カプセルが小腸または他の選択位置にまだある間に腸壁への薬物送達を達成するための他の構成要素の展開／起動に十分な時間を提供するように構成され得るという事実に起因する。
上で論じたように、カプセル１２０の１つもしくは１つより多くの部分を当該技術分野において公知の様々な生体適合性ポリマーから製造することができ、該ポリマーには様々な生分解性ポリマーが含まれ、これらは、好ましい実施形態では、セルロース、ゼラチン材料ＰＧＬＡ（ポリ乳酸−ｃｏ−グリコール酸）を含み得る。他の好適な生分解性材料としては、本明細書に記載する様々な腸溶性材料はもちろん、ラクチド、グリコリド、乳酸、グリコール酸、パラ−ジオキサノン、カプロラクトン、トリメチレンカーボネート、カプロラクトン、これらのブレンドおよびコポリマーが挙げられる。
様々な実施形態において、カプセルの壁１２０ｗは、ＧＩ管内の液体、例えば小腸内の液体との接触により分解し得る。好ましい実施形態において、前記カプセル壁は、胃の通過中は無傷のままであるが、その後、小腸内で分解されるように構成される。１つもしくは複数の実施形態では、これをカプセル壁１２０ｗ上の外部コーティングまたは外層１２０ｃの使用により達成することができ、この１２０ｃは、小腸内で見いだされるより高いｐＨでのみ分解し、該カプセルが小腸に達する（この時点で、本明細書に記載するように、薬物送達プロセスがコーティングの分解によって開始される）前の胃内での分解から、下にあるカプセル壁を保護するのに役立つ。使用すると、かかるコーティングにより、小腸などの腸管の選択部分での治療剤の標的送達が可能になる。
カプセル２０に類似して、様々な実施形態において、カプセル１２０は、１つもしくは複数の医療画像診断法、例えば蛍光透視法、超音波、ＭＲＩなどを用いるデバイスの定位のために様々な放射線不透過性材料、エコー源性材料または他の材料を含む場合がある。
さらに本明細書中で論ずるように、多くの実施形態において、展開部材１３０、送達部材１７２または展開可能なアライナ１６０のうちの１つもしくは複数は、カプセル１２０に内嵌するための形状およびサイズである拡張可能なバルーンに対応し得る。したがって、論述を容易にするために、展開部材１３０、送達部材１７２および展開可能なアライナ１６０をここではバルーン１３０、１６０および１７２と呼ぶことにする；しかし、様々な拡張可能なデバイスを含む他のデバイスもまたこれらの要素に企図されること、ならびに例えば、カプセル１２０の内容積１２４ｖに対応する拡張形状およびサイズを有する様々な形状記憶デバイス（例えば、形状記憶生分解性ポリマースパイアから製造された拡張可能なバスケット）、拡張可能な圧電性デバイスおよび／または化学的に拡張可能なデバイスを含み得ることは理解されるはずである。
バルーン１３０、１６０および１７２のうちの１つもしくは複数が医療デバイス技術分野において公知の様々なポリマーを含む場合もある。好ましい実施形態において、かかるポリマーは、低密度ＰＥ（ＬＤＰＥ）、線状低密度ＰＥ（ＬＬＤＰＥ）、中密度ＰＥ（ＭＤＰＥ）および高密度ＰＥ（ＨＤＰＥ）ならびに当該技術分野において公知の他の形態のポリエチレンに対応し得る、１つもしくは１より多くのタイプのポリエチレン（ＰＥ）を含むことができる。ポリエチレンを使用する１つより多くの実施形態では、前記材料を架橋させることを、当該技術分野においてそうしたことが公知のポリマー照射法を用いてできる。特定の実施形態では、照射に基づく架橋を用いてバルーン材料のコンプライアンスを低下させることによりバルーンの膨張直径および形状を制御することができる。特定の架橋量を達成して、その結果、所与のバルーンについての特定の量のコンプライアンスを生じさせるように照射量を選択することができ、例えば、照射増加を用いて、より剛性でより低コンプライアンスのバルーン材料を生成することができる。他の好適なポリマーとしては、ＰＥＴ（ポリエチレンテレフタレート）、シリコーンおよびポリウレタンが挙げられる。様々な実施形態において、バルーン１３０、１６０および１７２は、バルーンの位置および物理的状態（例えば、非膨張、膨張またはパンク）を医師が突きとめることを可能にするために、当該技術分野において公知の様々な放射線不透過性材料、例えば硫酸バリウムも含むことがある。バルーンカテーテル技術分野において公知の様々なバルーンブロー成形方法（例えば、モールドブロー成形、フリーブロー成形など）を用いて、カプセル１２０の内容積１２４ｖにほぼ対応する形状およびサイズを有するようにバルーン１３０、１６０および１７２を製造することができる。様々な実施形態において、バルーン１３０、１６０および１７２ならびに様々な対応する特徴部（例えば、接続チューブ）のうちの１つもしくは複数が単一の金型から形成された単体構造を有することができる。かかる単体構造を利用する実施形態は、デバイス１１０の１つもしくは複数の構成要素間に造らなければならない接合部がより少ないので、向上した製造性および確実性という恩恵をもたらす。
バルーン１３０、１６０および１７２の好適な形状には、先細りした、または湾曲した末端部分を有する様々な円筒形状（かかる形状の例としてホットドッグが挙げられる）が含まれる。一部の実施形態において、バルーン１３０、１６０および１７２のうちの１つもしくは複数の膨張サイズ（例えば、直径）は、カプセル１２０を（例えば、円周応力に起因する）膨張力でばらばらにさせるために、カプセル１２０より大きい場合がある。他の関連実施形態において、バルーン１３０、１６０および１７２のうちの１つもしくは複数の膨張サイズは、膨張したとき、ｉ）カプセル１２０が、該カプセルの周囲の小腸の収縮を生じさせる蠕動収縮を惹起するために小腸壁と十分に接触し、そして／またはｉｉ）許容するように小腸のひだが消されるようなサイズであり得る。これらの両方の結果により、カプセルおよび／または送達バルーン１７２の選択領域上に組織貫入部材４０を送達するようなカプセル／バルーン表面と腸壁間の改善された接触が可能になる。望ましくは、バルーン１３０、１６０または１７２の壁は、薄く、０．００５から０．０００１”の範囲、さらに好ましくは、０．００４、０．００３、０．００２、０．００１および０．０００５の具体的な実施形態を伴う、０．００５から０．０００１の範囲の壁厚を有し得る。加えて、様々な実施形態において、バルーン１３０、１６０および１７２のうちの１つもしくは複数は、図１３ｃの実施形態に示すような膨張チャンバ１６０ＩＣおよび拡張フィンガー１６０ＥＦを有する入れ子状バルーン構成を有することができる。膨張チャンバ１６０ＩＣを接続する接続チュービング１６３は、ガス１６８の通過のみを可能にするために狭い場合があり、その一方で、バルーン１３０の２つの半分部分を連結する接続チュービング３６は、水の通過を可能にするためにより大きい場合がある。
上で指摘するように、アライナ１６０は、拡張可能なバルーンを典型的に含み、論述を容易にするために、ここではこれをアライナバルーン１６０またはバルーン１６０と呼ぶことにする。バルーン１６０は、上で説明した材料および方法を用いて製造することができる。それは非拡張状態および拡張状態（展開状態とも呼ぶ）を有する。その拡張または展開状態では、バルーン１６０は、小腸ＳＩの蠕動収縮によってカプセル１２０に及ぼされる力が、カプセル１２０の長軸１２０ＬＡを小腸ＳＩの長軸ＬＡＩと平行に位置合わせするのに役立つように、カプセル１２０の長さを伸長させる。そしてまたこれは、組織貫入部材１４０の腸壁ＩＷへの貫入を増進および最適化するために組織貫入部材１４０のシャフトを腸壁ＩＷの表面と垂直に位置合わせするのに役立つ。小腸内でカプセル１２０を位置合わせするのに役立つことに加えて、アライナ１６０はまた、送達バルーン１７２の膨張前にカプセル１２０から送達メカニズム１７０を押し出すように構成され、したがって、該送達バルーンおよび／またはメカニズムは該カプセルによって妨げられない。使用すると、薬物送達が起こり得る前にカプセルの特定の部分（例えば、送達メカニズム上にあるもの）が分解されるのを待つ必要がないので、アライナ１６０のこの押し出し機能は、治療剤の送達の確実性を向上させる。
バルーン１６０を、バルーン１３０および１７２を備えているデバイス１１０の１つもしくは複数の構成要素に、ポリマーチューブまたは他の流体連結１６２によって流体的に連結させることができ、この１６２は、バルーン１６０と１３０を連結させるためのチューブ１６３、およびバルーン１６０とバルーン１７２を連結させるためのチューブ１６４を含み得る。チューブ１６３は、バルーン１６０をバルーン１３０からの圧力（例えば、バルーン１３０内での化学反応物の混合によって生成される圧力）により拡張／膨張させるように、ならびに／またはバルーン１３０および１６０の一方または両方の膨張のためにガス発生化学反応を開始させるためのバルーン１３０と１６０間の液体の通過を別様に可能にするように構成される。チューブ１６４がバルーン１６０を１７２に接続して、バルーン１６０によるバルーン１７２の膨張を可能にする。多くの実施形態において、チューブ１６４は、選択圧力で開口してバルーン１６０によるバルーン１７２の膨張を制御するように構成されている制御バルブ１５５を備えているか、または該制御バルブ１５５に連結されている。したがって、チューブ１６４は、前記バルブに接続されている近位部分１６４ｐおよび前記バルブからつながる遠位部分１６４ｄを含むことができる。典型的に、近位部分１６４ｐおよび遠位部分１６４ｄは、下で説明するようなバルブハウジング１５８に接続される。
バルブ１５５は、バルブハウジング１５８のチャンバ１５８ｃ内に配置される（あるいは、チュービング１６４内に直接配置されることもある）材料１５７の三角形または他の形状のセクション１５６を含むことがある。セクション１５７は、選択圧力で機械的に分解して（例えば、裂けて、剪断されて、離層して、など）、チューブ１６４および／またはバルブチャンバ１５８ｃ中のガスの通過を可能にするように構成される。バルブ１５５のための好適な材料１５７としては、蜜蝋または他の形態の蝋、および選択可能な密封力／破裂圧を有する医療技術分野において公知の様々な接着剤を挙げることができる。バルブフィッティング１５８は、材料１５７のセクション１５６が（図１３ｂの実施形態に示すように）チャンバ１５８ｃの壁を互いに封止するようにまたは該チャンバ中の流体の通過を別様に遮断するように配置されている（生分解性材料から作製された）薄い円筒形区画を典型的に含む。セクション１５６のサイズおよび形状のうちの１つもしくは複数の選択ならびに材料１５７の（例えば、接着強度、剪断強度などのような特性についての）選択によって、バルブ１５５の解放圧力を制御することができる。使用すると、制御バルブ１５５は、バルーン１７２を膨張させる前にバルーン１６０を完全にまたは別様に実質的に膨張させるようなバルーン１６０および１７２の順序づけられた膨張を可能にする。そしてまたこれは、バルーン１６０に、バルーン１７２が膨張する前にカプセル１２０から（典型的にはボディ部分１２０ｐ’から）送達メカニズム１７０の残部と一緒にバルーン１７２を押し出させ、したがって、組織貫入部材１４０の展開はカプセル１２０によって妨害されない。使用すると、かかるアプローチは、カプセル１２０に収容されている組織貫入部材１４０の所望の貫入深度の達成とカプセル１２０に収容されているより多数の組織貫入部材１４０の送達の両方の点から見て、該部材の腸壁ＩＷへの進入がカプセル壁１２０ｗによって妨害されないので、組織貫入部材１４０の腸壁ＩＷへの貫入の確実性を向上させる。
上で説明したように、アライナバルーン１６０の膨張長１６０ｌは、カプセル１２０を腸の蠕動収縮から小腸の横軸と位置合わせするのに十分なものである。アライナ１６０についての好適な膨張長１６０ｌとしては、アライナ１６０の膨張前のカプセル１２０の長さ１２０ｌの約１／２倍から２倍の間の範囲を挙げることができる。アライナバルーン１６０についての好適な形状としては、ホットドッグ様形状などの様々な細長い形状を挙げることができる。具体的な実施形態では、バルーン１６０は、第一のセクション１６０’および第二のセクション１６０”を備えることができ、この場合、第一のセクション１６０’の拡張はカプセル１２０から送達メカニズム１７０を（典型的には から）進出させるように構成され、第二のセクション１６０”は送達バルーン１７２を膨張させるために用いられる。これらの実施形態および関連実施形態では、第一のセクション１６０’が先ず膨張してメカニズム１７０をカプセルから（典型的にはボディ部分１２０ｐ’から）押し出し、第二のセクション１６０”が膨張して送達部材１７２を膨張させる入れ子式膨張を有するように、第一のセクション１６０’および第二のセクション１６０”を構成することができる。これは、第一のセクション１６０’が（そのより小さい容積に起因して）先ず膨張し、第二のセクション１６０”に関しては第一のセクション６０’が実質的に膨張してしまうまで膨張しないように、第一のセクション１６０’を第二のセクション１６０”より小さい直径および容積を有するように構成することによって達成することができる。１つの実施形態において、これは、セクション１６０’内が最低圧力に達するまでガスにセクション１６０”を通過させない、セクション１６０’と１６０”を接続する（上で説明した）制御バルブ１５５の使用によって助長され得る。一部の実施形態において、アライナバルーンは、展開しているバルーンからの水または他の液体との混合によって反応する化学反応物を収容することができる。
多くの実施形態において、展開部材１３０は、展開バルーン１３０として公知の拡張可能なバルーンを含む。様々な実施形態において、展開バルーン３０は、ガスの使用、例えば、化学物質からのガス１６９の発生によりアライナバルーン１６０の展開／拡張を助長するように構成される。前記ガスは、固体化学反応物１６５、例えば酸１６６（例えば、クエン酸）と塩基１６６（例えば、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウムおよびこれらに類するもの）を反応させ、その後、それらを水または他の水性液１６８と混合することにより発生させることができる。化学量論的方法を用いて反応物の量を選択して、バルーン１３０、１６０および７２のうちの１つもしくは複数において選択圧力を生じさせることができる。反応物１６５および液体をバルーン１３０および１６０内に別々に保管し、その後、小腸内のｐＨ条件などのトリガー事象に応答して一緒にすることができる。反応物１６５および液体１６８をいずれのバルーン内に保管してもよいが、好ましい実施形態では、液体１６８はバルーン１３０内に保管され、反応物１６５はバルーン１６０内に保管される。反応を開始させるための液体１６８の通過および／または結果として生ずるガス１６９を可能にするために、下で説明する分解可能なバルブ１５０などの離隔手段１５０も典型的に備えているコネクタチューブ１６３によってバルーン１３０をアライナバルーン１６０に連結させることができる。バルーン１３０が液体を収容する実施形態については、チューブ１６３は、バルーン１６０はもちろんバルーン１７２も膨張させるために望ましい量のガスの生成に十分な水のバルーン１３０からバルーン６０への通過を可能にするのに十分な直径を有する。また、バルーン１３０が液体を収容しているとき、バルーン３０およびチューブ６３の一方または両方は、次のうちの１つもしくは複数によってバルーン１６０への液体の通行を可能にするように構成される：ｉ）曝露されたバルーン１３０に対する小腸の蠕動収縮によりバルーン１３０に加えられる圧縮力；およびｉｉ）毛細管作用によるチューブ１６３による液体の吸い上げ。
チューブ１６３は、バルブが分解するまでバルーン１３０の内容物（例えば、水１５８）をバルーン１６０の内容物（例えば、反応物１６５）から離隔する、分解可能な離隔バルブまたは他の離隔手段１５０を典型的に備える。バルブ１５０は、該バルブが消化管内で様々な液体と共に水に曝露されると開口するように液体水によって分解可能な材料、例えばマルトースから製造することができる。腸液中で見いだされるより高いｐＨに応答して分解することができる材料、例えばメタクリレート系コーティングからそれを作製することもできる。前記バルブは、バルーン１３０の上に突出し、かつ／または別様に十分に露出されているチューブ１６３上の位置に望ましくは位置するので、キャップ１２０ｐ’が分解するとカプセルに侵入する腸液にバルブ１５０は曝露される。様々な実施形態において、（図１６ａおよび１６ｂの実施形態に示すように）バルブ１５０は、バルーン１３０の表面にあるようにまたはさらにはその上に突出するように位置することができ、その結果、キャップ１２０ｐ’が分解するとバルブ１５０は腸液に明確に曝露される。本発明の様々な実施形態は、離隔バルブ１５０についての多数の構造、例えば、ビーム様構造（この場合、バルブは、チューブ１６３および／または接続セクション１３６を圧迫するビームを含む）、または鍔型構造（この場合、バルブは、チューブ１６３および／または接続セクション１３６上にある鍔を含む）を提供する。さらに他のバルブ構造も企図される。
バルーン１３０は、展開状態および非展開状態を有する。展開状態では、展開バルーン１３０は、カプセルの末端の形状に対応するドーム形状１３０ｄを有することができる。展開されたバルーン１３０についての他の形状１３０ｓ、例えば球形、チューブ状なども企図される。反応物１６５は、典型的に少なくとも２つの反応物１６６および１６７、例えば、クエン酸などの酸、および重炭酸ナトリウムなどの塩基を含む。他の酸、例えば酢酸（ａｓｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）、および塩基、例えば水酸化ナトリウムをはじめとする他の反応物１６５も企図される。バルブまたは他の離隔手段１５０が開口すると、反応物は液体中で混ざり、二酸化炭素などのガスを生成し、このガスがアライナバルーン１６０または他の拡張可能な部材を拡張させる。
図１３ｂに示す代替実施形態において、展開バルーン１３０は、チューブ３６または他の接続手段１３６（例えば、接続セクション）によって接続された第一のバルーン１３０’および第二のバルーン１３０”を実際に含むことができる。接続チューブ１３６は、上で説明したような液体および／または小腸内で見いだされる塩基性ｐＨ（例えば、５．５もしくは６．５）などの特定のｐＨを有する液体によって分解可能である離隔バルブ１５０を典型的に備える。２つのバルーン１３０’および１３０”は、拡張状態のときにカプセルの末端部分にバルーン１３０’および１３０”が内嵌することを可能にする半ドーム形状１３０ｈｓを各々有することができる。一方のバルーンは、化学反応物（単数または複数）１６５（例えば、重炭酸ナトリウム、クエン酸など）を収容することができ、他方は、液体水１６８を収容することができ、したがって、バルブが分解されると前記二成分が混ざってガスを形成し、このガスがバルーン１３０’および１３０”の一方または両方を膨張させ、そして次にアライナバルーン１６０を膨張させる。
さらにもう１つの実施形態において、バルーン１３０は、多数の区画１３０ｃを有するように形成されるかまたは別様に構築される多区画バルーン１３０ｍｃを含むことができる。典型的に、区画１３０ｃは、図１４ａの実施形態に示すように離隔バルブ１５０または他の離隔手段１５０によって離隔されている第一の区画１３４および第二の区画１３５を少なくとも備える。多くの実施形態において、区画１３４および１３５は、離隔バルブ１５０が典型的に配置される場所であるそれらの間に小さい接続セクション１３６を少なくとも有する。図１４ａの実施形態に示されているように、液体１６８（典型的には水である）を、第一の区画１３４内に配置することができ、１つもしくは複数の反応物１６５（これは典型的には固体であるが液体を使用することもできる）を第二の区画１３５に配置することができる。バルブ１５０が（例えば、小腸内の流体に起因する分解から）開口すると、液体１６８は区画１３５に侵入し（もしくはその逆、または両方）、反応物（単数または複数）１６５がその液体と混ざって二酸化炭素などのガス１６９を生成し、それがバルーン１３０を拡張し、そしてまたそのガスを用いてバルーン１６０および１７２のうちの１つもしくは複数を拡張させることができる。
反応物１６５は、典型的に、少なくとも第一の反応物１６６および第二の反応物１６７、例えば、クエン酸などの酸、および重炭酸ナトリウムまたは重炭酸カリウムなどの塩基を含む。本明細書において論ずるように、様々な実施形態において、それらをバルーン１３０（区画１３４および１３５または半分部分１３０’および１３０”を含む）およびバルーン１６０のうちの１つもしくは複数の中に配置することができる。生成物により不活性ガスを生成する酸と塩基の他の組み合わせを含む、追加の反応物も企図される。クエン酸および重炭酸ナトリウムまたは重炭酸カリウムを使用する実施形態については、２つの反応物間（例えば、クエン酸対重炭酸カリウム）の比は、約１：３の具体的な比を伴う、約１：１から約１：４の範囲であり得る。望ましくは、固体反応物１６５は、殆どまたは全く吸収水を有さない。したがって、前記反応物の１つもしくは複数、例えば、重炭酸ナトリウムまたは重炭酸カリウムをバルーン１３０内に配置する前に（例えば、真空乾燥により）予備乾燥させることができる。他の酸、例えば酢酸（ａｓｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）、および塩基を含む、他の反応物１６５も企図される。反応物の組み合わせを含めて特定の反応物１６５の量は、特定の化学反応ならびにバルーンの膨張体積についての公知化学量論式と、理想気体の法則（例えば、ＰＶ＝ｎＲＴ）を用いて、特定の圧力を生じさせるように選択することができる。特定の実施形態では、バルーン１３０、１６０および１７２のうちの１つもしくは複数において、ｉ）腸壁内への特定の貫通深度を達成するため、ならびにバルーン１３０、１６０および１７２のうちの１つもしくは複数について特定の直径を生じさせるため、ならびにｉｉｉ）選択量の力を腸壁ＩＷに及ぼすための選択圧力を生じさせるように、反応物の量を選択することができる。特定の実施形態では、バルーン１３０、１６０および１７２のうちの１つもしくは複数において、より小さい圧力およびより大きい圧力も企図されるが、１０から１５ｐｓｉの範囲の圧力を達成するように、反応物（例えば、クエン酸および重炭酸カリウム）の量および比を選択することができる。さらにまた、公知化学量論式を用いて、これらの圧力を達成するための反応物の量および比を決定することができる。
ガス１６９を発生させるための化学反応物１６５を使用する本発明の様々な実施形態において、前記化学反応物は、単独でまたは展開バルーン１３０と組み合わせて、アライナバルーン１６０および送達メカニズム１７０（送達バルーン１７２を含む）の一方または両方を展開させるための展開エンジン１８０を構成し得る。展開エンジン１８０は、２つの展開バルーン１３０および１３０”を使用する実施形態（図１３ｂに示すような二重ドーム構成）を含むこともあり、または図１４ａに示すような多区画バルーン１３０ｍｃも含むことがある。展開エンジン１８０の他の形態、例えば、拡張性圧電材料（電圧の印加によって拡張する）、スプリングおよび他の形状記憶材料ならびに様々な熱拡張性材料の使用も、本発明の様々な実施形態によって企図される。
拡張可能なバルーン１３０、１６０および１７２のうちの１つもしくは複数は、典型的に、膨張後のバルーンのガス抜きに役立つガス抜きバルブ１５９も含む。ガス抜きバルブ１５９は、特定のバルーン内のガスの脱出のための開口部またはチャネルを生成するために小腸内の流体および／またはバルーンの区画のうちの１区画内の液体に曝露されると分解するように構成される生分解性材料を含むことができる。望ましくは、ガス抜きバルブ１５９は、該ガス抜きバルブが分解する前にバルーン１３０、１６０および１７２の膨張に十分な時間を与えるためにバルブ１５０より遅い速度で分解するように構成される。区画化バルーン１３０の様々な実施形態において、ガス抜きバルブ１５９は、図１４ａの実施形態に示すようにバルーンの末端部分１３１上に位置する分解可能なセクション１３９に対応し得る。この実施形態および関連実施形態において、分解可能なセクション１３９が前記液体への曝露から分解すると、バルーン壁１３２は、裂けるか、または別様にばらばらになって、急速なガス抜きの高度な保証を提供する。多数の分解可能なセクション１３９をバルーン壁１３２内の様々な位置に配置することができる。
バルーン１７２の様々な実施形態において、ガス抜きバルブ１５９は、図１３ｂの実施形態に示すように（アライナバルーンに連結される末端の反対側の）送達バルーン１７２の末端１７２ｅに取り付けられたチューブバルブ１７３に対応し得る。チューブバルブ１７３は、小腸内の流体などの流体への曝露により分解するマルトースなどの材料１７３ｍで選択位置１７３ｌにて遮断されている管腔を有する中空チューブ１７３ｔを含む。チューブ１７３ｔ内の遮断材料１７３ｍの位置１７３ｌは、該遮断材料が溶解してバルブ１７３を開口する前に送達バルーン１７２が膨張して腸壁ＩＷに組織貫入部材４０を送達するために十分な時間を提供するように選択される。典型的に、これは、液体が材料１７３ｍに到達する前に該液体がチューブ管腔内を吸い上がる時間を与えるために完全にはチューブ１７３ｔの末端１７３ｅではないが、その近くである。１つもしくは複数の実施形態によると、ガス抜きバルブ１７３が開口すると、それは、送達バルーン１７２のガス抜きに役立つばかりでなく、アライナバルーン１６０および展開バルーン１３０のガス抜きにも役立つ。多くの実施形態において、これら３つは、流体的に接続されている（アライナバルーンは送達バルーン１７２に流体的に接続されており、展開バルーン１３０はアライナバルーン１６０に流体的に接続されている）からである。ガス抜きバルブが小腸内の液体に良好に曝露されるように、アライナバルーン１６０の膨張によってカプセル１２０から押し出される送達バルーン１７２の末端１７２ｅにガス抜きバルブを配置することにより、ガス抜きバルブ１７３の開口を助長することができる。類似のチューブガス抜きバルブ１７３がアライナバルーン１６２および展開バルーン１３０の一方または両方の上に位置する場合もある。これらの後者の２ケースでは、送達バルーン１７２の膨張および組織貫入部材１４０の腸壁への進入のために十分な時間を与えるような期間にわたって分解するように、チューブバルブ内の遮断材料を構成することができる。
加えて、保証されたガス抜きのさらなる支援のために、バルーン（例えば、バルーン１３０、１６０、１７２）が完全に膨張すると、該バルーンは穿刺要素１８２と接触し、穿刺要素１８２によって穿刺されるように、１つもしくは複数の穿刺要素１８２をカプセルの内面１２４に取り付けることができる。穿刺要素１８２は、尖った先端を有する、表面１２４からの短い突出部を含むことができる。バルーンガス抜きのためもう１つの代案または追加の実施形態では、組織貫入部材１４０の１つもしくは複数を、バルーン１７２の１７２ｗの壁に直接連結させることができ、それらが取り外されるとそのバルーンから引き離され、その過程でそのバルーン壁を引き裂くように構成することができる。
ここで組織貫入部材１４０についての論述を提示する。様々な実施形態において、組織貫入部材１４０は、様々な薬物および他の治療剤１０１、１種もしくは複数種の医薬用賦形剤（例えば、崩壊剤、安定剤など）ならびに１種もしくは複数種の生分解性ポリマーから製造することができる。後のほうの材料は、前記貫入部材に所望の構造および材料特性（例えば、腸壁への挿入のための柱強度、または薬物の放出を制御するための多孔度および親水性）を付与するように選択される。ここで図１８ａ〜１８ｆを参照して、多くの実施形態において、図１８ａの実施形態に示すように、腸壁の組織に容易に貫入するためにシャフト１４４および針先１４５または他の尖った先端１４５を有するように貫入部材１４０を形成することができる。好ましい実施形態において、先端１４５は、図１８ｃの実施形態に示すようなトロカール形を有する。先端１４５は、該先端の硬度および組織貫入特性を増加させる様々な分解性材料、例えばスクロースまたは他の糖を（該先端のボディ内にまたはコーティングとして）含むことができる。腸壁内に配置されると、貫入部材１４０は、その壁組織内で腸液によって分解され、その結果、薬物または他の治療剤１０１がその流体に溶解し、血流に吸収される。大体数秒、数分またはさらに数時間内の薬物１０１の溶解および吸収を可能にするように、組織貫入部材１４０のサイズ、形状および化学組成のうちの１つもしくは複数を選択することができる。溶解速度を、製薬技術分野において公知の様々な崩壊剤の使用により制御することができる。崩壊剤の例としては、様々なデンプン、例えばデンプングリコール酸ナトリウム、および様々な架橋ポリマー、例えばカルボキシメチルセルロースが挙げられるが、これらに限定されない。崩壊剤の選択を小腸壁内の環境に特異的に合せることができる。
組織貫入部材１４０はまた、前進後に腸壁ＩＷの組織内に該貫入部材を留置するための１つもしくは複数の組織留置特徴部１４３、例えば返しまたはフックを典型的に備える。図１８ａおよび１８ｂの実施形態に示すような部材シャフト１４４の周囲におよび部材シャフト１４４に沿って対称にまたは別様に割り当てられた２つのまたは２つより多い返しなどの、組織留置を増進するような様々なパターン１４３ｐで、留置特徴部１４３を配列することができる。加えて、多くの実施形態において、貫入部材はまた、送達メカニズム１７０上の連結構成要素への取り付けのための溝または他の嵌め合い特徴部１４６を備える。
組織貫入部材１４０は、望ましくは、組織貫入部材１４０の腸壁への進入後に該貫入部材をバルーンから取り外すためにプラットホーム１７５（または送達メカニズム１７０の他の構成要素）に取り外し可能に連結されるように構成される。取り外し可能性（ｄｅｔａｃｈａｂｉｌｉｔｙ）は、ｉ）プラットホーム１７５における開口部１７４と部材シャフト１４４とがぴったりと合うこと、すなわちそれらの間の嵌合；ｉｉ）貫入部材１４０上の組織留置特徴部１４３の構成および配置；およびｉｉｉ）腸壁へのシャフト１４４の貫入深度をはじめとする様々な手段によって実現することができる。これらの因子のうちの１つもしくは複数を用いて、貫入部材１４０は、バルーンガス抜きの結果として（この場合、バルーンのガスが抜けるとまたは別様にバルーンが腸壁から引き戻されると留置特徴部１４３が貫入部材１４０を組織内に保持する）および／または小腸の蠕動収縮によってカプセル１２０に及ぼされる力の結果として取り外されるように構成される。
具体的な実施形態では、図１８ｃの実施形態に示すように逆テーパ１４４ｔを有するように組織貫入部材シャフト１４４を構成することによって腸壁ＩＷ内での組織貫入部材１４０の取り外し可能性および留置を向上させることができる。シャフト１４４上のテーパ１４４ｔは、該シャフトに腸壁からの蠕動収縮力が加わることが該シャフトを内方へ押しやる（例えば内方に圧搾する）結果となるように構成される。これは、シャフトテーパ１４４ｔが、横方向に加えられる蠕動力ＰＦを、腸壁の内方にシャフトを押しやるように作用する直交する力ＯＦに変換するためである。使用すると、かかる逆テーパ型シャフト構成は、バルーン１７２のガス抜きによりプラットホーム１７５（または送達メカニズム１７０の他の構成要素）から取り外されるように組織貫入部材１４０を腸壁内に留置するのに役立つ。さらなる実施形態において、逆テーパ型シャフトを有する組織貫入部材１４０はまた、挿入されると腸壁ＩＷ内での該組織貫入部材の留置をさらに増進させるような１つもしくは複数の留置特徴部１４３を備えることができる。
上で説明したように、様々な実施形態において、組織貫入部材１４０を多数の薬物および他の治療剤１０１から製造することができる。また、１つもしくは複数の実施形態によると、前記組織貫入部材は、完全に薬物１０１から製造され得るか、または、他の成分構成要素、例えば、様々な医薬用賦形剤（例えば、結合剤、保存剤、崩壊剤など）、所望の機械的特性を有するポリマーなどをさらに有し得る。さらに、様々な実施形態において、１つもしくは複数の組織貫入部材１４０が他の組織貫入部材と同じまたは異なる薬物１０１（または他の治療剤）を担持する場合がある。前者の構成によって、より大量の特定の薬物１０１の送達が可能になり、その一方で後者によって、多数の薬物の実質的同時送達を要する薬物処置レジメンを助長するように２種のまたは２種より多くの異なる薬物をほぼ同時に腸壁内に送達することが可能になる。多数の送達組立体１７８（例えば、２つ、バルーン１７２の各面に１つ）を有するデバイス１１０の実施形態において、第一の組立体１７８’は、第一の薬物１０１を有する組織貫入部材を担持することができ、第二の組立体１７８”は、第二の薬物１０１を有する組織貫入部材を担持することができる。
典型的に、組織貫入部材１４０によって担持される薬物または他の治療剤１０１は、組織貫入部材１４０を形成するための生分解性材料１０５と混合される。材料１０５としては、１種もしくは複数種の生分解性ポリマー、例えばＰＧＬＡ、セルロース、および糖、例えばマルトース、または本明細書に記載するかまたは当該技術分野において公知の他の生分解性材料を挙げることができる。かかる実施形態において、貫入部材１４０は、薬物１０１と生分解性材料１０５の実質的に不均一な混合物を含むことがある。あるいは、組織貫入部材１４０は、図１８ｄの実施形態に示すように、生分解性材料１０５から実質的に形成される部分１４１と、薬物１０１から形成されるかまたは薬物１０１を収容する別のセクション１４２とを含むことがある。１つもしくは複数の実施形態において、セクション１４２は、薬物１０１のペレット、スラグ、円柱形または他の形状のセクション１４２ｓに対応し得る。造形されたセクション１４２ｓを別個のセクションとして予備成形することができ、その後、そのセクションを、図１８ｅおよび１８ｆの実施形態に示すように組織貫入部材１４０内のキャビティ１４２ｃに挿入する。あるいは、セクション１４２ｓをキャビティ１４２ｃへの薬物製剤１００の添加によって形成することができる。薬物製剤１００がキャビティ１４２ｃに添加される実施形態では、キャビティ１４２ｃに流し込まれるかまたは注入される粉末、液体またはゲルとして、製剤を添加することができる。造形されたセクション１４２ｓは、薬物１０１自体から形成されることもあり、または薬物１０１と１種もしくは複数種の結合剤、保存剤、崩壊剤および他の賦形剤とを含有する薬物製剤から形成されることもある。好適な結合剤としては、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）および当該技術分野において公知の他の結合剤が挙げられる。様々な実施形態において、前記ＰＥＧまたは他の結合剤は、セクション１４２ｓの約１０から９０重量パーセントの範囲を構成することがあり、インスリン製剤についての好ましい実施形態では約２５〜９０重量パーセントを構成することがある。結合剤として使用することができる他の賦形剤としては、ＰＬＡ、ＰＬＧＡ、シクロデキストリン、セルロース、メチルセルロース、マルトース、デキストリン、スクロースおよびＰＧＡを挙げることができる。セクション１４２における賦形剤の重量パーセントに関するさらなる情報は、表３において見つけることができる。論述を容易にするために、セクション１４２をこの表ではペレットと呼ぶが、表中のデータは、本明細書に記載するセクション１４２の他の実施形態にもあてはまる。
様々な実施形態において、組織貫入部材１４０の重量は、約１０から約１５ｍｇの間の範囲であり得るが、より重い重量およびより軽い重量が企図される。マルトースから製造された組織貫入部材１４０の実施形態について、その重量は、約１１から１４ｍｇの範囲であり得る。様々な実施形態において、薬物１０１および所望の送達用量に応じて、部材１４０における薬物の重量パーセントは、約０．１から約１５％の範囲であり得る。例示的実施形態において、これらの重量パーセントは、マルトースまたはＰＧＬＡから製造された部材１４０の実施形態に対応するが、それらは、部材１４０の製造に使用される生分解可能な材料１０５のいずれかにもあてはまる。部材１４０における薬物または他の治療剤１０１の重量パーセントを所望の用量に応じて調整できることはもちろん、該薬物の構造安定性および化学量論的安定性を与えるように、ならびにまた血液中のまたは体内の他の組織中の該薬物の所望の濃度プロファイルを達成するように調整することもできる。当該技術分野において公知の様々な安定性試験およびモデル（例えば、アレニウス式を使用する）ならびに／または公知の薬物化学分解速度を用いて、前記重量パーセント範囲内で特異的調整を行うことができる。表３は、組織貫入部材１４０によって送達することができるインスリンおよび多数の他の薬物の用量および重量パーセントの範囲を収載している。場合によっては、該表は、用量についての範囲および単一の値を収載している。これらの値は、例示的であり、請求項を含めてここに列挙する他の値も考慮されることは理解されるはずである。さらに、本発明の実施形態は、例えば、±１、±５、±１０、±２５およびさらにいっそう大きい変動を含めて、これらの値周辺の変動も考慮に入れる。かかる変動は、特定の値または値の範囲を請求する実施形態の範囲に入ると見なされる。この表は、様々な薬物および他の治療剤についてセクション１４２における薬物の重量パーセントも収載し、ここでは、重ねて論述を容易にするために、セクション１４２をペレットと呼ぶ。重ねて、本発明の実施形態は、上で説明した変動を考慮に入れる。
Figure 2020176152
 当該技術分野において公知の１つのもしくは１つより多いポリマーおよび医薬製造技術を用いて組織貫入部材１４０を製造することができる。例えば、薬物１０１（生分解性材料１０５を伴うまたは伴わない）は、固体形態である場合があり、そのときには１種もしくは複数種の結合剤を添加して、成形、圧縮または他の類似の方法を用いてそれを組織貫入部材１４０の形状にすることができる。あるいは、薬物１０１および／または薬物製剤１００は、固体または液体であることがあり、そのときには液体形態の生分解性材料１０５にそれを添加し、その後、ポリマー技術分野において公知の成形法または他の形成法を用いてその混合物を貫入部材１４０にすることができる。
望ましくは、薬物または他の治療剤１０１と生分解性材料１０５とを含む組織貫入部材１４０の実施形態は、様々なペプチドおよびタンパク質などの薬物をはじめとする薬物のいずれの実質的熱分解も生じさせない温度で形成される。これは、当該技術分野において公知の室温硬化性ポリマーならびに室温成形および溶媒蒸発技術の使用によって達成することができる。特定の実施形態において、前記組織貫入部材内の熱分解される薬物または他の治療剤の量は、望ましくは約１０重量％未満、そしてさらに好ましくは５％未満、さらにいっそう好ましくは１％未満である。特定の薬物の熱分解温度（単数または複数）は公知であるか、または当該技術分野において公知の方法を用いてそれを判定することができ、その後、この温度を用いて、薬物熱分解の温度および関連レベルを最小にするように特定のポリマー加工法（例えば、成形、硬化、溶媒蒸発法など）を選択および調整することができる。
送達メカニズム１７０について説明する。典型的に、このメカニズムは、図１６ａおよび１６ｂの実施形態に示すように、送達バルーン１７２に取り付けられている（組織貫入部材１４０を含有する）送達組立体１７８を含む。送達バルーンの膨張は、カプセルから腸壁ＩＷ内に外向きに送達組立体１７２を係合させて組織貫入部材１４０をその壁に挿入するための機械的力をもたらす。様々な実施形態において、送達バルーン１７２は、接合された部分から成る（ａｒｔｉｃｕｌａｔｅｄ）アコーディオンのようなボディ１７２ｂによって接続された２つの比較的平坦な面１７２ｆを伴う細長い形状を有し得る。組織貫入部材（ＴＰＭ）１４０を腸壁に挿入するためにバルーン１７２の拡張により腸壁（ＩＷ）を加圧するように前記平面１７２ｆを構成することができる。薬物収容ＴＰＭ４０の腸壁の両側への挿入を可能にするようにバルーン１７２の片方または両方の面１７２ｆにＴＰＭ１４０（それら自体、または下で説明するような送達組立体１７８の一部として）を位置させることができる。バルーン１７２の前記面１７２ｆは、多数の薬物収容ＴＰＭ１４０の各面への配置を可能にするために十分な表面積を有することができる。
ここで図１９を参照して、送達組立体１７８の組み立てについて説明する。第一段階３００において、支持プラットホーム１７５（プラットホーム１７５としても公知）に対応し得る生分解性前進構造１７５に１つもしくは複数の組織貫入部材１４０を取り外し可能に連結させることができる。好ましい実施形態において、プラットホーム１７５は、段階３００に示すように部材１４０の挿入のための１つのもしくは１つより多い開口部１７４を備えている。開口部１７４は、バルーン１７２の拡張前にプラットホーム１７５に部材１４０を挿入および留置することができるようなサイズである一方で、腸壁にそれらが貫入されるとプラットホームからそれらを取り外すことができるようなサイズである。次いで、段階３０１に示すように支持プラットホーム１７５を担持構造１７６内に配置することができる。担持構造１７６は、キャビティまたは開口部１７６ｃを規定する側壁１７６ｓと底壁１７６ｂとを有するウェル構造１７６に対応し得る。プラットホーム１７５は、望ましくは、当該技術分野において公知の接着剤または他の接合法を用いて底壁１７６ｂの内面に取り付けられる。ウェル構造１７６は、様々なポリマー材料を含むことができ、ポリマー加工技術分野において公知の真空成形技術を用いてそれを形成することができる。多くの実施形態において、段階３０２に示すように開口部１７６ｏを保護フィルム１７７で被覆することができる。保護フィルム１７７は、下で説明するように湿分および酸化から組織貫入部材１４０を保護するバリアとして機能するが、組織貫入部材１４０がなおそのフィルムに貫入できるように選択された特性を有する。フィルム１７７は、様々な水および／または酸素不透過性ポリマーを含むことができ、これらのポリマーは、望ましくは、小腸内で生分解性であるように、かつ／または、消化管を不活性状態で通過するように構成される。それは、所与の物質、例えば酸素、水蒸気などに対する不透過性について選択された特定の層を有する多層構造を有することもある。使用すると、保護フィルム１７７を利用する実施形態は、組織貫入部材１４０内の治療剤１０１の保存寿命の増加に役立ち、そしてまたそれがデバイス１１０の保存寿命の増加に役立つ。まとめると、組織貫入部材１４０、ウェル構造１７６およびフィルム１７７を取り付けた支持プラットホーム１７５が送達組立体１７８を構成する場合がある。組織貫入部材４０または他の薬物送達手段に収容された１種もしくは複数種の薬物または治療剤１０１を有する送達組立体１７８を事前に製造し、保管し、その後、後日、デバイス１１０の製造に使用することができる。密閉組立体１７８のキャビティ１７６ｃに窒素などの不活性ガスを充填することにより、組立体１７８の保存寿命をさらに向上させることができる。
戻って図１６ａおよび１６ｂを参照して、組立体１７８は、バルーン１７２の一方または両方の面１７２ｆに位置することができる。好ましい実施形態において、組立体１７８は、バルーン１７２の拡張時に腸壁ＩＷの両側に実質的に均等に力を分配するように（図１６ａに示すように）両方の面１７２ｆに位置する。組立体１７８は、ポリマー技術分野において公知の接着剤または他の接合法を用いて面１７２ｆに取り付けることができる。バルーン１７２が拡張すると、ＴＰＭ１４０は、フィルム１７７に貫入し、腸壁ＩＷに侵入し、そしてバルーン１７２のガスが抜かれるとプラットホーム１７５から取り外されるように留置要素１４３および／またはＴＰＭ１４０の他の留置特徴部（例えば、逆テーパ型シャフト１４４ｔ）によってそこに留置される。
様々な実施形態において、バルーン１３０、１６０および１７２のうちの１つもしくは複数をカプセル１２０の内部に、該カプセルの内容積１２４ｖ内の空間を維持するように折り畳まれたか、畳まれたかまたは別様に望ましい構成で、パッケージすることができる。折り畳みは、予備成形された折り目または医療用バルーン技術分野において公知の他の折り畳み特徴または方法を用いて行うことができる。特定の実施形態では、バルーン１３０、１６０および１７２を、次のうちの１つもしくは複数を達成するように選択された向きに折り畳むことができる：ｉ）空間を維持する、ｉｉ）所望の向きの特定の膨張バルーンを生じさせる；およびｉｉｉ）所望のバルーン膨張順序を助長する。図１５ａ〜１５ｆに示す実施形態は、折り畳み方法および様々な折り畳み配列の実施形態を例証する。しかし、この折り畳み配列および結果として生ずるバルーンの向きが例示的なものであり、他のものも用いることができることは理解されるはずである。この実施形態および関連実施形態では、折り畳みを手で、自動機械によって、または両方の組み合わせによって行うことができる。また、多くの実施形態において、図１３ａおよび１３ｂの実施形態に示すように、バルーン１３０、１６０、１７０とバルブチャンバ１５８と多彩な接続チュービング１６２とを含む単一のマルチバルーン組立体７（本明細書では組立体７）を使用することによって折り畳みを助長することができる。図１３ａは、バルーン１３０について単一ドーム構造を有する組立体７の実施形態を示し、その一方で図１３ｂは、バルーン１３０について二重バルーン／ドーム構成を有する組立体７の実施形態を示す。組立体７は、ポリマー加工技術分野において公知の様々な真空成形法および他の関連方法を用いて所望の形状に真空成形される薄いポリマーフィルムを使用して製造することができる。好適なポリマーフィルムとしては、０．００５”の具体的な実施形態を伴う、約０．００３から約０．０１０”の範囲の厚みを有するポリエチレンフィルムが挙げられる。好ましい実施形態では、前記組立体の１つもしくは複数の構成要素（例えば、バルーン１３０、１６０など）を接合する必要をなくすために単体構造を有するように前記組立体を製造する。しかし、組立体７を多数の部分（例えば、半分部分）、または構成要素（例えば、バルーン）から製造し、その後、ポリマー／医療デバイス技術分野において公知の様々な接合法を用いてそれらを接合することも企図される。
ここで図１５ａ〜１５ｆ、１６ａ〜１６ｂおよび１７ａ〜１７ｂを参照して、第一の折り畳み段階２１０では、バルーン１６０をバルーン１７２と共にバルブフィッティング１５８に外嵌し、その過程でバルブフィッティング１５８の反対側に反転させる（図１５ａ参照）。次いで、段階２１１において、バルーン１６０とバルブ１５８の折り畳まれた組み合わせに対して直角にバルーン１７２を折り畳む（図１５ｂ参照）。次いで、バルーン１３０の二重ドーム実施形態についての段階２１２では、バルーン１３０の２つの半分部分１３０’および１３０”を互いに折り重ね、曝露されたバルブ１５０を残す（例えば１５ｃを参照して、バルーン１３０の単一ドーム実施形態については、それ自体に折り重ねられる、図１５ｅ参照）。折り畳まれたバルーン１３０をバルブフィッティング１５８およびバルーン１６０の反対側に１８０°折り曲げる最終折り畳み段階２１３を行って、図１５ｅに示す二重ドーム構成についての最終折り畳み組立体８ならびに図１５ｅおよび１５ｆに示す単一ドーム構成についての最終折り畳み組立体８’を得ることができる。次いで、１つもしくは複数の送達組立体１７８を段階２１４において組立体８（典型的にはバルーン７２の２つの面７２ｆ）に取り付けて、（図１６ａおよび１６ｂの実施形態に示す）最終組立体９を得、その後、カプセル１２０にそれを挿入する。挿入段階２１５の後の組立体９が挿入された最終組み立てバージョンのデバイス１１０を図１７ａおよび１７ｂに示す。
ここで図２０ａ〜２０ｉを参照して、小腸壁または大腸壁などのＧＩ管内の部位に医薬品１０１を送達するためのデバイス１１０の使用方法を説明する。段階およびそれらの順番が例示的なものであり、他の段階および順番も企図されることは理解されるはずである。デバイス１１０が小腸ＳＩに侵入した後、キャップコーティング１２０ｃ’は、上部小腸における塩基性ｐＨによって分解され、それに起因して、図２０ｂの段階４００に示すようにキャップ１２０ｐ’が分解する。次いで、バルブ１５０は小腸内の流体に曝露され、それに起因して、図２０ｃの段階４０１に示すようにバルブが分解し始める。次いで、図２０ｄに示すように、段階４０２においてバルーン１３０が（ガス１６９生成に起因して）拡張する。次いで、図２０ｅに示すように、段階４０３においてバルーン１６０のセクション１６０’が拡張し始めて、カプセルボディからの組立体１７８の押し出しを開始する。次いで、図２０ｆに示すように、段階４０４において、バルーン１６０のセクション１６０’および１６０”が完全に膨張されてカプセルボディから組立体１７８を完全に押し出して、カプセルの横軸１２０ＡＬと小腸の横軸ＬＡＩを位置合わせするのに役立つようにカプセル長１２０ｌを伸長させる。この間に、（バルーンが完全に膨張して、他にガス１６９が行く場所がないことに起因して）バルーン６０内の圧力増加からバルブ１５５が働かなくなり始めている。次いで、図２０ｇに示すように、段階４０５では、バルブ１５５が完全に開口してバルーン１７２を膨張させ、そしてそのバルーン１７２が（ボディ１２０ｐ”から完全に押し出された）ここではもう完全に曝露された組立体１７８を径方向外方に腸壁ＩＷ内へと押す。次いで、図２０ｈに示すように、段階４０６において、バルーン１７２は、拡張し続けて、ここで、組織貫入部材を腸壁ＩＷに進入させる。次いで、段階４０７では、バルーン１７２は、（バルーン１６０および１３０と共に）空気が抜けてしまい、その結果、引き戻され、腸壁ＩＷに留置された組織貫入部材が残る。また、カプセルのボディ部分１２０ｐ”は、デバイス１１０の他の生分解性部分と共に、（コーティング１２０ｃ”の分解に起因して）完全に分解される。分解されなかったいずれの部分も消化からの蠕動収縮によって小腸により遠位に運ばれ、最終的には排泄される。
本発明の様々な実施形態の上述の説明は、例証および説明を目的として提供したものである。開示する寸分違わない形態に本発明を限定するためのものではない。多くの修飾、変形および洗練が当業者には明らかである。例えば、嚥下可能なデバイスの実施形態を、様々な小児科および新生児利用ならびに様々な獣医学的利用のためにサイズ調整または別様に適応させることができる。同様に、嚥下可能なデバイスの実施形態による治療剤の送達投薬量を、小児および新生児へ適用するために設定し、そして／または調整することができる。また、本明細書に記載する具体的なデバイスおよび方法の非常に多くの等価物を常例的実験のみを用いて突きとめることができることは、当業者には理解される。かかる等価物は、本発明の範囲内であると見なされ、下記添付クレームによって包含される。
１つの実施形態からの要素、特徴または行為を容易に組み換えて、または他の実施形態からの１つもしくは複数の要素、特徴または行為で置換して、本発明の範囲内で非常に多くの追加の実施形態を形成することができる。さらに、他の要素と組み合わせるように示されているかまたは記載されている要素は、様々な実施形態において、独立型要素として存在することができる。したがって、本発明の範囲は、記載した実施形態の明細に限定されず、代わりに、添付のクレームによってのみ限定される。

Claims (1)

  1. 明細書に記載の発明。
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