JP2020164441A - Method for producing radioactive iodine-labeled 15-(4-iodophenyl)-3(r, s)-methylpentadecanoic acid - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、放射性ヨウ素標識１５−（４−ヨードフェニル）−３（Ｒ，Ｓ）−メチルペンタデカン酸の製造方法に関する。 The present invention relates to a method for producing radioactive iodine-labeled 15- (4-iodophenyl) -3 (R, S) -methylpentadecanoic acid.
虚血性心疾患等の心疾患の診断に用いられる心筋シンチグラフィ検査においては、塩化タリウム（２０１Ｔｌ）等の心筋血流情報を反映する放射性医薬、又は１５−（４−ヨードフェニル）ペンタデカン酸（１２３Ｉ）（１２３Ｉ−ＩＰＰＡ）や１５−（４−ヨードフェニル）−３（Ｒ，Ｓ）−メチルペンタデカン酸（１２３Ｉ）（１２３Ｉ−ＢＭＩＰＰ）などの心筋代謝情報や生理学的情報が得られる放射性医薬が知られている。１２３Ｉ−ＢＭＩＰＰは側鎖にメチル基を有する脂肪酸からなる放射性医薬であり、側鎖のない脂肪酸（例えばＩＰＰＡ）と同様に心筋に取り込まれる。１２３Ｉ−ＢＭＩＰＰは側鎖メチル基を有することでその代謝(β酸化)が遅れ、通常の脂肪酸より比較的長く心筋に留まるため、心筋局所の放射能分布を検出することで心筋代謝情報が得られる。 In myocardial scintigraphy examinations used for diagnosing heart diseases such as ischemic heart disease, radiopharmaceuticals that reflect myocardial blood flow information such as tallium chloride ( 201 Tl) or 15- (4-iodophenyl) pentadecanoic acid ( Obtained myocardial metabolic information and physiological information such as 123 I) ( 123 I-IPPA) and 15- (4-iodophenyl) -3 (R, S) -methylpentadecanoic acid ( 123 I) ( 123 I-BMIPP). Radiopharmaceuticals are known. 123 I-BMIPP is a radiopharmaceutical consisting of fatty acids having a methyl group in the side chain and is taken up by the myocardium in the same manner as fatty acids without side chains (eg IPPA). 123 I-BMIPP has a side chain methyl group, which delays its metabolism (β-oxidation) and stays in the myocardium for a relatively longer period of time than normal fatty acids. Be done.
特許文献1には、１２３Ｉ−ＢＭＩＰＰの製造方法として、アスコルビン酸及び銅触媒の存在下で、エタノール中の１５−（４−ヨードフェニル）−３−メチルペンタデカン酸とＮａ１２３Ｉとの間で、ヨウ素交換反応を行い、HPLCで精製する方法が記載されている。
非特許文献１には、１２３Ｉ又は１３１Ｉを含む水酸化ナトリウム溶液を、ω−フェニルペンタデカン酸を含む酢酸／硫酸混液（１０：１）に添加し、固体粒状の亜硝酸ナトリウム及びクロロホルムを加えて加熱することでヨウ素交換反応を行っており、標識後は硫酸と前駆体化合物を除去して標識化合物を精製するためにＨＰＬＣ精製を2回行う方法が記載されている。
Patent Document 1 describes a method for producing 123 I-BMIPP between 15- (4-iodophenyl) -3-methylpentadecanoic acid and Na 123 I in ethanol in the presence of ascorbic acid and a copper catalyst. , A method of carrying out an iodine exchange reaction and purifying by HPLC is described.
In Non-Patent Document 1, a sodium hydroxide solution containing 123 I or 131 I was added to an acetic acid / sulfuric acid mixed solution (10: 1) containing ω-phenylpentadecanoic acid, and solid granular sodium nitrite and chloroform were added. The iodine exchange reaction is carried out by heating the mixture, and after labeling, a method of performing HPLC purification twice in order to remove sulfuric acid and the precursor compound and purify the labeled compound is described.
特許文献１、非特許文献１に記載の製造方法では、ＨＰＬＣにより１２３Ｉ−ＢＭＩＰＰを精製するため、大型の機器を必要とし、かつ有機溶媒を多量に使用するために、商業生産規模の大量合成においては、製造手順のハンドリングが煩雑であり、かつ膨大な量の有機溶媒が必要であることが問題であった。 In the production methods described in Patent Document 1 and Non-Patent Document 1, in order to purify 123 I-BMIPP by HPLC, a large-scale device is required, and a large amount of organic solvent is used, so that a large-scale synthesis on a commercial production scale is required. In the above, there is a problem that the handling of the manufacturing procedure is complicated and a huge amount of organic solvent is required.
本発明者らは上記事情を鑑みて、鋭意工夫を重ねた結果、より簡便な方法で精製可能であり、商業生産規模の大量合成に適した放射性ヨウ素標識１５−（４−ヨードフェニル）−３（Ｒ，Ｓ）−メチルペンタデカン酸の製造方法を見出した。
すなわち、本発明の一態様は、１５−（４−ヨードフェニル）−３（Ｒ，Ｓ）−メチルペンタデカン酸（ＢＭＩＰＰ）と、放射性ヨウ素とから、ヨウ素交換反応によって放射性ヨウ素標識ＢＭＩＰＰを得る標識工程と、放射性ヨウ素標識ＢＭＩＰＰを、液液抽出法で精製する精製工程と、を含む、放射性ヨウ素標識ＢＭＩＰＰの製造方法を提供するものである。
In view of the above circumstances, the present inventors have made diligent efforts to purify the product by a simpler method, and the radioactive iodine label 15- (4-iodophenyl) -3 is suitable for mass synthesis on a commercial production scale. A method for producing (R, S) -methylpentadecanoic acid has been found.
That is, one aspect of the present invention is a labeling step of obtaining a radioactive iodine-labeled BMIPP from 15- (4-iodophenyl) -3 (R, S) -methylpentadecanoic acid (BMIPP) and radioactive iodine by an iodine exchange reaction. The present invention provides a method for producing a radioactive iodine-labeled BMIPP, which comprises a purification step of purifying the radioactive iodine-labeled BMIPP by a liquid-liquid extraction method.
また、本発明の他の態様は、上記の放射性ヨウ素標識ＢＭＩＰＰの製造方法を実行することにより放射性ヨウ素標識ＢＭＩＰＰの製造方法を実行する合成工程と、合成工程で得られた放射性ヨウ素標識ＢＭＩＰＰを製剤化する製剤化工程と、を含む、放射性ヨウ素標識ＢＭＩＰＰを含有する放射性医薬の製造方法である。 In addition, another aspect of the present invention comprises a synthetic step of carrying out the method for producing a radioactive iodine-labeled BMIPP by carrying out the above-mentioned method for producing a radioactive iodine-labeled BMIPP, and a synthetic step of carrying out the method for producing a radioactive iodine-labeled BMIPP, and the preparation of the radioactive iodine-labeled BMIPP obtained in the synthetic step. A method for producing a radiopharmaceutical containing a radioactive iodine-labeled BMIPP, which comprises a formulation step of converting.
ヨウ素交換反応によって得られた放射性ヨウ素標識ＢＭＩＰＰを、液液抽出法で精製することによって、製造手順のハンドリングがより簡便で、かつ使用する有機溶媒の量を低減することができ、放射性ヨウ素標識ＢＭＩＰＰの商業生産に貢献することが可能となる。 By purifying the radioactive iodine-labeled BMIPP obtained by the iodine exchange reaction by a liquid-liquid extraction method, the manufacturing procedure can be handled more easily and the amount of the organic solvent used can be reduced, and the radioactive iodine-labeled BMIPP can be used. It will be possible to contribute to the commercial production of iodine.
本発明の放射性ヨウ素標識ＢＭＩＰＰの製造方法は、以下［工程１］及び［工程２］の工程を順に実行するものである。
［工程１］１５−（４−ヨードフェニル）−３（Ｒ，Ｓ）−メチルペンタデカン酸（ＢＭＩＰＰ）と放射性ヨウ素とから、ヨウ素交換反応によって放射性ヨウ素標識ＢＭＩＰＰを得る標識工程。
［工程２］放射性ヨウ素標識ＢＭＩＰＰを含む溶液を、液液抽出法で精製する精製工程。
In the method for producing a radioactive iodine-labeled BMIPP of the present invention, the steps [step 1] and [step 2] are sequentially executed.
[Step 1] A labeling step of obtaining a radioactive iodine-labeled BMIPP from 15- (4-iodophenyl) -3 (R, S) -methylpentadecanoic acid (BMIPP) and radioactive iodine by an iodine exchange reaction.
[Step 2] A purification step of purifying a solution containing a radioactive iodine-labeled BMIPP by a liquid-liquid extraction method.
［工程１］標識工程
標識工程では、非放射性ＢＭＩＰＰと放射性ヨウ素とから、ヨウ素交換反応によって、放射性ヨウ素標識ＢＭＩＰＰを得る。
[Step 1] Labeling process In the labeling process, radioactive iodine-labeled BMIPP is obtained from non-radioactive BMIPP and radioactive iodine by an iodine exchange reaction.
ＢＭＩＰＰは、下記式（１）で表される構造を有する、γ炭素の側鎖にメチル基を有する脂肪酸誘導体である。下記式（１）中、「Ｉ」は放射性ヨウ素又は非放射性ヨウ素を示す。放射性ヨウ素は、後述するように、ヨウ素の放射性同位体である。非放射性ヨウ素はヨウ素の安定同位体であり、例えば１２７Ｉが挙げられる。本明細書において、下記式（１）において「Ｉ」が放射性ヨウ素であるＢＭＩＰＰを「放射性ヨウ素標識ＢＭＩＰＰ」といい、下記式（１）において「Ｉ」が非放射性ヨウ素であるＢＭＩＰＰを「非放射性ＢＭＩＰＰ」という。非放射性ＢＭＩＰＰは、公知の方法、例えば、米国特許公報第４５２４０５９号に従って製造することができる。 BMIPP is a fatty acid derivative having a structure represented by the following formula (1) and having a methyl group in the side chain of γ carbon. In the following formula (1), "I" represents radioactive iodine or non-radioactive iodine. Radioiodine is a radioactive isotope of iodine, as described below. Non-radioactive iodine is a stable isotope of iodine, such as 127 I. In the present specification, BMIPP in which "I" is radioactive iodine in the following formula (1) is referred to as "radioactive iodine-labeled BMIPP", and BMIPP in which "I" is non-radioactive iodine in the following formula (1) is "non-radioactive". It is called "BMIPP". Non-radioactive BMIPP can be prepared according to known methods, such as US Pat. No. 4,524,059.
標識工程で用いる非放射性ＢＭＩＰＰの量は、０．１〜１００ｍｇが好ましく、１〜６０ｍｇがより好ましく、２〜４０ｍｇがさらにより好ましい。 The amount of non-radioactive BMIPP used in the labeling step is preferably 0.1 to 100 mg, more preferably 1 to 60 mg, and even more preferably 2 to 40 mg.
本発明において、「放射性ヨウ素」とは、ヨウ素の放射性同位体を意味し、例えば、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ又は１３１Ｉが挙げられる。好ましくは１２３Ｉ又は１２５Ｉであり、より好ましくは１２３Ｉである。
放射性ヨウ素は、例えばサイクロトロンを用いて製造できる。放射性ヨウ素が１２３Ｉの場合は、サイクロトロンを用いて１２４Ｘｅに陽子を照射し、生成する１２３Ｃｓ及び１２３Ｘｅが壊変することで、１２３Ｉを得ることができる。
In the present invention, "radioactive iodine" means a radioactive isotope of iodine, and examples thereof include 123 I, 124 I, 125 I or 131 I. It is preferably 123 I or 125 I, and more preferably 123 I.
Radioiodine can be produced using, for example, a cyclotron. When the radioactive iodine is 123 I, 123 I can be obtained by irradiating 124 Xe with a proton using a cyclotron and decaying the produced 123 Cs and 123 Xe.
放射性ヨウ素は、アルカリ金属塩としてヨウ素交換反応に供することが好ましい。アルカリ金属塩として、好ましくは、ナトリウム塩又はカリウム塩が挙げられる。放射性ヨウ素のアルカリ金属塩は、放射性ヨウ素をアルカリ金属の水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム）と接触させることで調製することができる。 The radioactive iodine is preferably subjected to an iodine exchange reaction as an alkali metal salt. The alkali metal salt preferably includes a sodium salt or a potassium salt. Alkali metal salts of radioactive iodine can be prepared by contacting radioactive iodine with an alkali metal hydroxide (eg, sodium hydroxide or potassium hydroxide).
「ヨウ素交換反応」は、ヨウ素含有化合物に、質量数の異なるヨウ素を含むアルカリ金属塩を作用させて、質量数の異なるヨウ素を含むヨウ素含有化合物を得る反応をいう。本発明では、放射性ヨウ素および非放射性ＢＭＩＰＰに反応条件を与えることで実行することができる。
反応条件は、適宜加熱して反応温度を上昇させたり、触媒を添加したりすることが挙げられるが、ヨウ素交換反応を促進するための条件であればこれに限定されない。
The "iodine exchange reaction" refers to a reaction in which an iodine-containing compound is allowed to act on an alkali metal salt containing iodine having a different mass number to obtain an iodine-containing compound containing iodine having a different mass number. In the present invention, it can be carried out by giving reaction conditions to radioactive iodine and non-radioactive BMIPP.
The reaction conditions include, for example, raising the reaction temperature by appropriately heating and adding a catalyst, but the reaction conditions are not limited to these as long as they are conditions for promoting the iodine exchange reaction.
ヨウ素交換反応は、溶液状態で行われることが好適である。反応溶媒としては、非放射性ＢＭＩＰＰ及び放射性ヨウ素を溶解するものであれば特に限定されないが、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、クロロホルム、酢酸エチル、塩化メチレン等の非極性有機溶媒；テトラヒドロフラン、アセトン、アセトニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒；水、炭素数１〜５のアルコール（メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、１−ペンタノール、２−ペンタノール等）等のプロトン性極性溶媒が挙げられる。これらの溶媒は１種単独で用いてもよく、２種以上を混合して用いてもよいが、水がより好ましい。 The iodine exchange reaction is preferably carried out in a solution state. The reaction solvent is not particularly limited as long as it dissolves non-radioactive BMIPP and radioactive iodine, but is a non-polar organic solvent such as hexane, benzene, toluene, diethyl ether, chloroform, ethyl acetate, methylene chloride; tetrahydrofuran, acetone, Aprotic polar solvents such as acetonitrile, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide; water, alcohols with 1-5 carbon atoms (methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 1-pentanol, Examples thereof include protic polar solvents such as 2-pentanol). These solvents may be used alone or in admixture of two or more, but water is more preferred.
また、ヨウ素交換反応は、酸の存在下に行うことが好ましく、酸としては、無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ホウ酸等）であっても、有機酸（ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ブタン酸、ペンタン酸、シュウ酸等）であってもよいが、炭素数３〜５のカルボン酸（プロピオン酸、ブタン酸、ペンタン酸）が好ましく、プロピオン酸がより好ましい。酸の添加量はヨウ素交換反応が進行する量であれば制限されないが、反応溶媒に対する体積比が、０．１〜１０が好ましく、０．５〜２がより好ましい。 Further, the iodine exchange reaction is preferably carried out in the presence of an acid, and even if the acid is an inorganic acid (hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitrate, phosphoric acid, boric acid, etc.), an organic acid ( It may be formic acid, acetic acid, propionic acid, butanoic acid, pentanic acid, oxalic acid, etc.), but carboxylic acids having 3 to 5 carbon atoms (propionic acid, butanoic acid, pentanoic acid) are preferable, and propionic acid is more preferable. .. The amount of the acid added is not limited as long as the iodine exchange reaction proceeds, but the volume ratio to the reaction solvent is preferably 0.1 to 10, more preferably 0.5 to 2.
また、ヨウ素交換反応は、触媒存在下に行うことが好適である。触媒としてはヨウ素交換反応の反応速度を速める物質で、反応物と中間体を構成してもよいが、触媒自身は反応の前後で変化しないものをいう。本発明においては、均一系触媒が好ましく、金属触媒がより好ましく、さらに好ましくは銅触媒である。 Further, the iodine exchange reaction is preferably carried out in the presence of a catalyst. The catalyst is a substance that accelerates the reaction rate of the iodine exchange reaction, and may form an intermediate with the reactant, but the catalyst itself does not change before and after the reaction. In the present invention, a homogeneous catalyst is preferable, a metal catalyst is more preferable, and a copper catalyst is more preferable.
銅触媒としては、無機銅触媒又は有機銅触媒が挙げられ、無機銅触媒は、塩化銅、硝酸銅、硫酸銅、炭酸銅又は酢酸銅が、有機銅触媒は、アセチレン銅、スルホン酸銅、カルボン酸銅又は銅錯化合物が挙げられる。また、銅触媒は無水物でも水和物でもよく、１種単独で用いても、２種以上を用いてもよい。好ましくは無機銅触媒であり、より好ましくは硫酸銅の水和物であり、さらにより好ましくは硫酸銅（II）五水和物である。 Examples of the copper catalyst include an inorganic copper catalyst or an organic copper catalyst. The inorganic copper catalyst is copper chloride, copper nitrate, copper sulfate, copper carbonate or copper acetate, and the organic copper catalyst is acetylene copper, copper sulfonate and carboxylic. Examples include copper acid acid or copper complex compounds. Further, the copper catalyst may be an anhydride or a hydrate, and may be used alone or in combination of two or more. It is preferably an inorganic copper catalyst, more preferably a hydrate of copper sulfate, and even more preferably a copper (II) sulfate pentahydrate.
触媒は、非放射性ＢＭＩＰＰに対して少量存在させればよく、精製工程で除去する観点からできるだけ少量であることが好ましい。触媒は、非放射性ＢＭＩＰＰに対して、０．００１〜０．１のモル比で存在させることができ、好ましくは０．０１〜０．０５である。 The catalyst may be present in a small amount with respect to the non-radioactive BMIPP, and is preferably as small as possible from the viewpoint of removal in the purification step. The catalyst can be present in a molar ratio of 0.001 to 0.1 with respect to the non-radioactive BMIPP, preferably 0.01 to 0.05.
ヨウ素交換反応は、１２３Ｉの場合、反応開始時において１００ＭＢｑ以上の放射性ヨウ素を用いることができ、好ましくは３７０ＭＢｑ以上の放射性ヨウ素を用いることができる。放射性ヨウ素標識ＢＭＩＰＰの商業生産規模の観点では、放射性ヨウ素は１ＧＢｑ以上を用いることが好ましい。上限はサイクロトロンが製造できる量であれば特に制限されないが、例えば、３００ＧＢｑ以下である。本発明では、１００ＧＢｑ以上の放射性ヨウ素を用いても高標識率かつ高収率で放射性ヨウ素標識ＢＭＩＰＰを得ることが可能である。 In the case of 123 I, 100 MBq or more of radioactive iodine can be used at the start of the reaction, and preferably 370 MBq or more of radioactive iodine can be used in the iodine exchange reaction. From the viewpoint of the commercial production scale of the radioactive iodine-labeled BMIPP, it is preferable to use 1 GBq or more of the radioactive iodine. The upper limit is not particularly limited as long as the amount of cyclotron can be produced, but is, for example, 300 GBq or less. In the present invention, it is possible to obtain a radioactive iodine-labeled BMIPP with a high labeling rate and a high yield even when radioactive iodine of 100 GBq or more is used.
ヨウ素交換反応は、加熱還流しながら行うことが好ましく、反応溶媒の沸点以上に加熱することがより好ましく、反応溶媒と酸との共沸温度以上に加熱することがさらに好ましい。具体的には１００℃以上が好ましく、より好ましくは１５０℃以上であり、よりさらに好ましくは１６０℃以上である。上限は限定されないが、２００℃以下が実用的である。 The iodine exchange reaction is preferably carried out while heating at reflux, more preferably above the boiling point of the reaction solvent, and even more preferably above the azeotropic temperature of the reaction solvent and the acid. Specifically, it is preferably 100 ° C. or higher, more preferably 150 ° C. or higher, and even more preferably 160 ° C. or higher. The upper limit is not limited, but 200 ° C. or lower is practical.
ヨウ素交換反応の反応時間は、特に限定されないが、１０〜６０分であることが好ましい。 The reaction time of the iodine exchange reaction is not particularly limited, but is preferably 10 to 60 minutes.
ヨウ素交換反応の反応容器としては、反応液が収容可能な容量のガラス容器若しくは溶媒に耐性のあるプラスチック容器を用いることができる。また、加熱器としては、特に限定されないが、例えばブロックヒーター、エアヒーター又はマントルヒーターが用いられる。 As the reaction vessel for the iodine exchange reaction, a glass vessel having a capacity capable of accommodating the reaction solution or a plastic vessel resistant to a solvent can be used. The heater is not particularly limited, but for example, a block heater, an air heater, or a mantle heater is used.
［工程１］の標識工程を行うことで、放射性ヨウ素標識ＢＭＩＰＰを得ることができる。ヨウ素交換反応の反応残渣には、放射性ヨウ素標識ＢＭＩＰＰの他、少なくとも未反応の非放射性ＢＭＩＰＰ及び未反応の放射性ヨウ素が含まれる。 By performing the labeling step of [Step 1], a radioactive iodine-labeled BMIPP can be obtained. The reaction residue of the iodine exchange reaction includes at least unreacted non-radioactive BMIPP and unreacted radioactive iodine in addition to the radioactive iodine-labeled BMIPP.
［工程２］精製工程
精製工程では、放射性ヨウ素標識ＢＭＩＰＰを、液液抽出法で精製する。この精製工程は、好ましくは、以下の［工程２−１］及び［工程２−２］をこの順で実行する。
［工程２−１］放射性ヨウ素標識ＢＭＩＰＰを有機層に抽出する抽出工程。
［工程２−２］［工程２−１］の有機層を洗浄する洗浄工程。
[Step 2] Purification step In the purification step, the radioactive iodine-labeled BMIPP is purified by a liquid-liquid extraction method. In this purification step, the following [Step 2-1] and [Step 2-2] are preferably carried out in this order.
[Step 2-1] An extraction step of extracting the radioactive iodine-labeled BMIPP into an organic layer.
[Step 2-2] A cleaning step for cleaning the organic layer in [Step 2-1].
本発明において、「液液抽出法」は、互いに混ざり合わない極性溶媒と非極性溶媒とを混合し、化合物の分配を利用して分離若しくは濃縮する方法をいう。用いる極性溶媒と非極性溶媒は、互いに混ざり合わず、反応を起こさず、かつ除去しやすい溶媒が好ましい。液液抽出法を用いることで、非極性溶媒により溶けやすい化合物は、非極性溶媒層に移動し、極性溶媒により溶けやすい化合物は、極性溶媒層に移動する。これを分液漏斗や抽出フラスコ等の器具を用いて分離することで、目的の化合物を含んだ溶液を得ることができる。
液液抽出法に用いる極性溶媒は、主に水が用いられる。液液抽出法に用いる非極性溶媒は水と互いに混ざり合わない非極性有機溶媒であり、ヘキサン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルムなどが用いられる。
極性溶媒と非極性溶媒とが比重によって互いに二層に分離した場合に、極性溶媒の層を一般に「水層」と表現し、非極性溶媒の層を一般に「有機層」と表現する。極性溶媒として水を用い、非極性溶媒としてヘキサン又はジエチルエーテルを用いた場合は、水層が下層になり、有機層が上層になる。また、非極性溶媒としてジクロロメタン又はクロロホルムを用いた場合は、水層が上層になり、有機層が下層になる。
In the present invention, the "liquid-liquid extraction method" refers to a method in which a polar solvent and a non-polar solvent that are immiscible with each other are mixed and separated or concentrated by utilizing the distribution of the compound. The polar solvent and the non-polar solvent to be used are preferably solvents that do not mix with each other, do not cause a reaction, and are easily removed. By using the liquid-liquid extraction method, the compound easily soluble in the non-polar solvent moves to the non-polar solvent layer, and the compound easily soluble in the polar solvent moves to the polar solvent layer. By separating this using an instrument such as a separating funnel or an extraction flask, a solution containing the target compound can be obtained.
Water is mainly used as the polar solvent used in the liquid-liquid extraction method. The non-polar solvent used in the liquid-liquid extraction method is a non-polar organic solvent that is immiscible with water, and hexane, diethyl ether, dichloromethane, chloroform and the like are used.
When the polar solvent and the non-polar solvent are separated into two layers by specific gravity, the polar solvent layer is generally referred to as an "aqueous layer", and the non-polar solvent layer is generally referred to as an "organic layer". When water is used as the polar solvent and hexane or diethyl ether is used as the non-polar solvent, the aqueous layer becomes the lower layer and the organic layer becomes the upper layer. When dichloromethane or chloroform is used as the non-polar solvent, the aqueous layer becomes the upper layer and the organic layer becomes the lower layer.
［工程２−１］抽出工程
抽出工程では、放射性ヨウ素標識ＢＭＩＰＰを有機層に抽出する。
[Step 2-1] Extraction step In the extraction step, the radioactive iodine-labeled BMIPP is extracted into the organic layer.
抽出工程に用いる極性溶媒は水であり、非極性溶媒はヘキサン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン又はクロロホルムから適宜選択することができる。放射性ヨウ素標識ＢＭＩＰＰは、脂肪酸誘導体であるため、脂溶性が高く非極性溶媒により溶けやすい。そのため、抽出工程により、放射性ヨウ素標識ＢＭＩＰＰを選択的に主に有機層に移動させることができる。 The polar solvent used in the extraction step is water, and the non-polar solvent can be appropriately selected from hexane, diethyl ether, dichloromethane or chloroform. Since the radioactive iodine-labeled BMIPP is a fatty acid derivative, it is highly lipophilic and easily soluble in a non-polar solvent. Therefore, the radioactive iodine-labeled BMIPP can be selectively transferred mainly to the organic layer by the extraction step.
抽出工程は、放射性ヨウ素標識ＢＭＩＰＰの抽出率を向上させるために複数回繰り返して行うことができる。この場合、放射性ヨウ素標識ＢＭＩＰＰを含む有機層を回収したあとに、分離した水層に、非極性溶媒を再度添加して分離する工程を繰り返す。 The extraction step can be repeated a plurality of times in order to improve the extraction rate of the radioactive iodine-labeled BMIPP. In this case, after recovering the organic layer containing the radioactive iodine-labeled BMIPP, the step of adding the non-polar solvent again to the separated aqueous layer and separating the layers is repeated.
［工程２−２］洗浄工程
洗浄工程では、抽出工程で得られた放射性ヨウ素標識ＢＭＩＰＰを含む有機層を洗浄する。
[Step 2-2] Cleaning step In the cleaning step, the organic layer containing the radioactive iodine-labeled BMIPP obtained in the extraction step is washed.
有機層の洗浄は、水又は無機塩類の水溶液を用いて行われる。
一般に有機化合物の水に対する溶解性は、無機塩類の存在によって著しく低下するため、放射性ヨウ素標識ＢＭＩＰＰを含む有機層に、無機塩類の水溶液、好ましくは無機塩類の飽和水溶液を添加して液液抽出を行うことで、有機層を洗浄し、放射性ヨウ素標識ＢＭＩＰＰの純度をより高めることができる。
The organic layer is washed with water or an aqueous solution of inorganic salts.
In general, the solubility of an organic compound in water is significantly reduced by the presence of inorganic salts. Therefore, an aqueous solution of inorganic salts, preferably a saturated aqueous solution of inorganic salts, is added to the organic layer containing the radioactive iodine-labeled BMIPP for liquid-liquid extraction. By doing so, the organic layer can be washed and the purity of the radioactive iodine-labeled BMIPP can be further increased.
無機塩類としては、塩化ナトリウム、水酸化ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、塩化カルシウム、炭酸ナトリウム、又は炭酸水素ナトリウムが用いられる。放射性ヨウ素標識ＢＭＩＰＰの純度をより高める観点では、無機塩類の濃度をできるだけ高く、好ましくは飽和濃度で存在させた水溶液を用いることが好ましい。
「飽和濃度」とは、当該工程を行う温度において、無機塩類が水に溶ける最大量を溶解させた濃度をいい、「無機塩類の飽和水溶液」とは、水に対して飽和濃度の無機塩類が溶解した水溶液をいう。
As the inorganic salts, sodium chloride, sodium hydroxide, sodium sulfite, sodium sulfate, calcium chloride, sodium carbonate, or sodium hydrogen carbonate is used. From the viewpoint of further increasing the purity of the radioiodine-labeled BMIPP, it is preferable to use an aqueous solution in which the concentration of the inorganic salts is as high as possible, preferably saturated.
The "saturated concentration" means the concentration at which the maximum amount of the inorganic salts dissolved in water is dissolved at the temperature at which the step is performed, and the "saturated aqueous solution of the inorganic salts" means the inorganic salts having a saturated concentration with respect to water. A dissolved aqueous solution.
有機層は、硫酸ナトリウムや硫酸マグネシウムなどの乾燥剤を用いて、水分を除去することもできる。 Moisture can also be removed from the organic layer by using a desiccant such as sodium sulfate or magnesium sulfate.
有機層は、溶媒を除去することで、精製された放射性ヨウ素標識ＢＭＩＰＰを得ることができる。溶媒の除去は、例えば、減圧下で溶媒を蒸散させて実行することができる。
溶媒の除去は、抽出工程で得られた有機層に対して行ってもよいし、洗浄工程で得られた有機層に対して行ってもよいし、乾燥剤による乾燥後の有機層に対して行ってもよい。
By removing the solvent from the organic layer, a purified radioactive iodine-labeled BMIPP can be obtained. Removal of the solvent can be carried out, for example, by evaporating the solvent under reduced pressure.
The solvent may be removed from the organic layer obtained in the extraction step, the organic layer obtained in the washing step, or the organic layer after drying with a desiccant. You may go.
精製工程として、液液抽出を行うことでと大型の機器を必要とするＨＰＬＣを必要とせず、有機溶媒の使用量を削減し、ハンドリングに優れた簡便な操作の製造手順で、純度の高い放射性ヨウ素標識ＢＭＩＰＰを得ることができる。 As a purification process, liquid-liquid extraction does not require HPLC, which requires large equipment, the amount of organic solvent used is reduced, and the manufacturing procedure is simple and easy to handle, and it is highly pure and radioactive. Iodine-labeled BMIPP can be obtained.
［工程３］製剤化工程
精製工程を経た放射性ヨウ素標識ＢＭＩＰＰは、さらに製剤化工程を実行することで、放射性医薬として用いることができる。
製剤化工程は、生理学的、薬学的又は化学的に許容される添加剤を添加して実行することができる。注射剤として調製する場合は、例えば、緩衝剤、可溶化剤、安定化剤、酸化防止剤又は担体を必要に応じて添加し、又は水や生理食塩液などの等張液で希釈する処理によって実行することができる。
[Step 3] Formulation step The radioactive iodine-labeled BMIPP that has undergone the purification step can be used as a radiopharmaceutical by further executing the formulation step.
The formulation step can be carried out with the addition of physiologically, pharmaceutically or chemically acceptable additives. When prepared as an injection, for example, by adding a buffer, a solubilizer, a stabilizer, an antioxidant or a carrier as necessary, or by diluting with an isotonic solution such as water or physiological saline. Can be executed.
「緩衝剤」は、他の酸や塩基が溶液にある程度まで加えられても溶液のｐＨを一定の数値範囲に保持されるようにするために、その溶液に加えられる化合物である。緩衝剤は、クエン酸緩衝液、ホウ酸緩衝液又はリン酸緩衝液などの公知の緩衝剤から適宜選択することができる。本発明に係る放射性医薬のｐＨとして好ましくは、２．０〜１０．０であり、好ましくは５．０〜１０．０であり、さらに好ましくは８．０〜１０．０である。 A "buffer" is a compound added to a solution so that the pH of the solution is maintained within a certain numerical range even when other acids or bases are added to the solution to some extent. The buffer can be appropriately selected from known buffers such as citrate buffer, boric acid buffer and phosphate buffer. The pH of the radiopharmaceutical according to the present invention is preferably 2.0 to 10.0, preferably 5.0 to 10.0, and even more preferably 8.0 to 10.0.
「可溶化剤」は、媒体に難溶又は不溶の物質を溶解させて均一な溶液とするために、若しくは媒体に難溶な化合物と可溶性の複合体を形成し溶解度を増加させるために、溶液に加えられる化合物である。可溶化剤は、ポリソルベート２０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０等の界面活性剤；コール酸、デオキシコール酸、ウルソデオキシコール酸等の乳化剤；第十七改正日本薬局方に定める溶解補助剤；又はその他公知の可溶化剤から１又は２以上を適宜選択することができる。 A "solubilizer" is a solution for dissolving a poorly soluble or insoluble substance in a medium to form a uniform solution, or for forming a soluble complex with a poorly soluble compound in a medium to increase the solubility. Is a compound added to. The solubilizer is a surfactant such as polysorbate 20, polysorbate 60, polysorbate 80; an emulsifier such as cholic acid, deoxycholic acid, ursodeoxycholic acid; a solubilizing agent specified in the 17th revised Japanese Pharmacy; or other known solubilizers. One or two or more can be appropriately selected from the solubilizers of.
「安定化剤」は、化合物の化学的分解、物理的変化を抑制する目的で溶液に加えられる化合物であり、放射性ヨウ素標識化合物の場合は、安定化剤は、放射線分解や放射性ヨウ素の遊離を抑制する効果を有することが好ましい。例えば、アスコルビン酸、ゲンチジン酸等から適宜選択することができる。 A "stabilizer" is a compound added to a solution for the purpose of suppressing chemical decomposition or physical change of the compound. In the case of a radioactive iodine-labeled compound, the stabilizer releases radiolysis or release of radioactive iodine. It is preferable to have an inhibitory effect. For example, ascorbic acid, gentisic acid and the like can be appropriately selected.
「担体」は、放射性ヨウ素標識化合物と同じ化学構造の非放射性化合物であり、本発明においては、非放射性ＢＭＩＰＰである。 The "carrier" is a non-radioactive compound having the same chemical structure as the radioactive iodine-labeled compound, and in the present invention, it is a non-radioactive BMIPP.
製剤化工程を経て得られた放射性医薬は、放射性ヨウ素として１２３Ｉ若しくは１２５Ｉを用いた場合は、単一光子放射断層撮影（ＳＰＥＣＴ）用の放射性医薬として、１２４Ｉを用いた場合は、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）用の放射性医薬として、若しくは１３１Ｉを用いた場合は、β線による治療用の放射性医薬として用いることができる。 The radiopharmaceutical obtained through the formulation step is a positron when 123 I or 125 I is used as the radioactive iodine and 124 I is used as the radiopharmaceutical for single photon emission tomography (SPECT). It can be used as a radiopharmaceutical for radiotomography (PET), or as a radiopharmaceutical for treatment with β-rays when 131 I is used.
以下、実施例を記載して本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの内容に限定されるものではない。 Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples, but the present invention is not limited to these contents.
（実施例１〜４）123Ｉ−ＢＭＩＰＰの製造
（実施例１）
ヨードバルク（１２３Ｉ）溶液に、水酸化ナトリウムを適量添加して、加熱蒸散し、ヨウ化ナトリウム（１２３Ｉ）を得た。また、非放射性ＢＭＩＰＰは公知の方法に従って製造した。
反応容器（１０ｍＬ容量、ガラス製）にプロピオン酸０．３ｍＬ及び水０．３ｍＬを入れ、非放射性ＢＭＩＰＰ１０ｍｇと、触媒として硫酸銅（ＩＩ）五水和物２００μｇを溶解させた。次いで、ヨウ化ナトリウム（１２３Ｉ）を放射能量として０．３７〜１０ＧＢｑ（１０〜２７０ｍＣｉ、ｎ＝６）添加した。マントルヒーターを用いて１５４℃で３５分間加熱し、ヨウ素交換反応を行った。
標識後、下記の条件による薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）法で分析した。薄層板全体の放射能量を１００％とした場合に、１２３Ｉ−ＢＭＩＰＰの放射能量の割合を標識率（％）とした。ＴＬＣの条件は、以下に示すとおりである。
（ＴＬＣ条件）
薄層版：Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ６０ Ｆ２５４（製品名、メルク社製）
展開溶媒：クロロホルム・酢酸（９５：５）
ＲＩ検出器：ＪＴＣ―６００型（アロカ社製）
(Examples 1 to 4) 123 Production of I-BMIPP (Example 1)
An appropriate amount of sodium hydroxide was added to the iodide bulk ( 123 I) solution and evaporated by heating to obtain sodium iodide ( 123 I). In addition, non-radioactive BMIPP was produced according to a known method.
0.3 mL of propionic acid and 0.3 mL of water were placed in a reaction vessel (10 mL volume, made of glass), and 10 mg of non-radioactive BMIPP and 200 μg of copper (II) sulfate pentahydrate as a catalyst were dissolved. Then, sodium iodide ( 123 I) was added as a radioactivity amount of 0.37 to 10 GBq (10 to 270 mCi, n = 6). The iodine exchange reaction was carried out by heating at 154 ° C. for 35 minutes using a mantle heater.
After labeling, analysis was performed by thin layer chromatography (TLC) under the following conditions. When the radioactivity of the entire thin layer plate was 100%, the ratio of the radioactivity of 123 I-BMIPP was defined as the labeling rate (%). The conditions of TLC are as shown below.
(TLC conditions)
Thin-layer version: Silica gel 60 F254 (product name, manufactured by Merck & Co., Ltd.)
Developing solvent: chloroform / acetic acid (95: 5)
RI detector: JTC-600 type (manufactured by Aloka)
（実施例２）
酸として酢酸０．３ｍＬ、ヨウ化ナトリウム（１２３Ｉ）を放射能量として０．３７ＧＢｑ（１０ｍＣｉ）を用いてヨウ素交換反応を行った以外は、実施例１と同様に行った。
(Example 2)
The iodine exchange reaction was carried out in the same manner as in Example 1 except that the iodine exchange reaction was carried out using 0.3 mL of acetic acid as an acid and 0.37 GBq (10 mCi) as a radioactivity amount of sodium iodide ( 123 I).
（実施例３）
ヨウ化ナトリウム（１２３Ｉ）を放射能量として０．３７ＧＢｑ（１０ｍＣｉ）を用いて、マントルヒーターで１７０℃に加熱してヨウ素交換反応を行った以外は、実施例1と同様に行った。
(Example 3)
The same procedure as in Example 1 was carried out except that sodium iodide ( 123 I) was used as a radioactivity amount of 0.37 GBq (10 mCi) and heated to 170 ° C. with a mantle heater to carry out an iodine exchange reaction.
（実施例４）
ヨウ化ナトリウム（１２３Ｉ）を放射能量として０．３７〜７．４０ＧＢｑ（１０〜２００ｍＣｉ、ｎ＝５）を用いて、マントルヒーターで１７０℃に加熱してヨウ素交換反応を行った以外は、実施例１と同様に行った。
(Example 4)
It was carried out except that sodium iodide ( 123 I) was used as a radioactivity amount of 0.37 to 7.40 GBq (10 to 200 mCi, n = 5) and heated to 170 ° C. with a mantle heater to carry out an iodine exchange reaction. The procedure was the same as in Example 1.
実施例１〜４のヨウ素交換反応で用いた酸の種類及び反応温度、標識率（％）、収率（％）を表１に示した。表１中、標識率は上記のＴＬＣ法により算出し、収率は仕込み放射能に対する１２３Ｉ−ＢＭＩＰＰの放射能量から算出した。 Table 1 shows the types of acids used in the iodine exchange reactions of Examples 1 to 4, the reaction temperature, the labeling rate (%), and the yield (%). In Table 1, the labeling rate was calculated by the above TLC method, and the yield was calculated from the amount of 123 I-BMIPP with respect to the charged radioactivity.
酸としてプロピオン酸を用いた場合は、酢酸を用いた場合に比べて標識率が高い傾向を示した（実施例１〜４）。
また、酢酸を使用した場合は反応器への吸着が２０％程度生じたが（実施例２）、プロピオン酸（実施例１）では吸着が抑えられ、１２３Ｉ−ＢＭＩＰＰの収率が高かった。
When propionic acid was used as the acid, the labeling rate tended to be higher than when acetic acid was used (Examples 1 to 4).
In addition, when acetic acid was used, adsorption to the reactor occurred by about 20% (Example 2), but with propionic acid (Example 1), adsorption was suppressed and the yield of 123 I-BMIPP was high.
（実施例５−１〜５−２）１２３Ｉ−ＢＭＩＰＰの液液抽出
実施例３と同様の反応条件で１２３Ｉ−ＢＭＩＰＰを製造し、未精製の１２３Ｉ−ＢＭＩＰＰを含む溶液を得た。未精製の１２３Ｉ−ＢＭＩＰＰを含む溶液を抽出フラスコに入れ、水１５ｍＬ、亜硫酸ナトリウム水溶液５ｍＬを加え、混和したのちにジエチルエーテル３０ｍＬを加えて十分に振り混ぜた。室温で抽出フラスコを静置し、有機層と水層に分離したことを確認後、ジエチルエーテル層を分取した。
To produce a 123 I-BMIPP under the same reaction conditions (Example 5-1～5-2) 123 liquid-liquid extraction in Example 3 of I-BMIPP, to obtain a solution containing 123 I-BMIPP crude. A solution containing unpurified 123 I-BMIPP was placed in an extraction flask, 15 mL of water and 5 mL of an aqueous sodium sulfite solution were added, and after mixing, 30 mL of diethyl ether was added and the mixture was sufficiently shaken. The extraction flask was allowed to stand at room temperature, and after confirming that it was separated into an organic layer and an aqueous layer, the diethyl ether layer was separated.
分取したジエチルエーテル層を再度抽出フラスコに入れ、炭酸水素ナトリウム水溶液（７％重量／体積％、２０ｍＬ）を加えて、十分に振り混ぜた。室温で抽出フラスコを静置し、有機層と水層に分離したことを確認後、水層を除去した。 The separated diethyl ether layer was placed in the extraction flask again, an aqueous sodium hydrogen carbonate solution (7% by weight / volume%, 20 mL) was added, and the mixture was sufficiently shaken. The extraction flask was allowed to stand at room temperature, and after confirming that it was separated into an organic layer and an aqueous layer, the aqueous layer was removed.
抽出フラスコ内のジエチルエーテル層に、適量の水を滴下し、十分に振り混ぜた。室温で抽出フラスコを静置し、有機層と水層に分離したことを確認後、水層を除去した。この操作を２回繰り返した。 An appropriate amount of water was added dropwise to the diethyl ether layer in the extraction flask, and the mixture was thoroughly shaken. The extraction flask was allowed to stand at room temperature, and after confirming that it was separated into an organic layer and an aqueous layer, the aqueous layer was removed. This operation was repeated twice.
抽出フラスコ内のジエチルエーテル層を取り出し、減圧留去して媒体を除去した。そこにデオキシコール酸水溶液（３．６ｍｇ／ｍＬ）を加えて溶解し、放射能量を計測して、これをジエチルエーテル層の放射能量とした。また、分離した水層を全て合わせて放射能量を計測して、これを水層の放射能量とした。標識率は上記のＴＬＣ法と同様に算出した。１２３Ｉ−ＢＭＩＰＰとしての収率は、「ジエチルエーテル層の放射能量／（ジエチルエーテル層の放射能量＋水層の放射能量）×１００」によって算出した。結果を表２に示す。 The diethyl ether layer in the extraction flask was taken out and distilled off under reduced pressure to remove the medium. An aqueous solution of deoxycholic acid (3.6 mg / mL) was added thereto to dissolve it, and the amount of radioactivity was measured, which was used as the amount of radioactivity in the diethyl ether layer. In addition, the amount of radioactivity was measured by combining all the separated water layers, and this was used as the amount of radioactivity in the water layer. The labeling rate was calculated in the same manner as in the TLC method described above. 123 The yield as I-BMIPP was calculated by "radiation amount of diethyl ether layer / (radiation amount of diethyl ether layer + radioactivity amount of aqueous layer) x 100". The results are shown in Table 2.
標識率はいずれも８５％を超え、液液抽出による精製（抽出工程、洗浄工程）を経た１２３Ｉ−ＢＭＩＰＰとしての収率はいずれも７０％を超える高い収率であった。 The labeling rates were all over 85%, and the yield as 123 I-BMIPP after purification by liquid-liquid extraction (extraction step, washing step) was a high yield of over 70%.
（実施例６）
反応容器（１０ｍＬ容量、ガラス製）にプロピオン酸０．６ｍＬ及び水０．６ｍＬを入れ、非放射性ＢＭＩＰＰ２０mｇ、硫酸銅（ＩＩ）五水和物１０２μgを溶解させた。次いで、ヨウ化ナトリウム（１２３Ｉ）を、放射能量として反応開始時において１３７〜１４９ＧＢｑ（７９５〜８６２ｍＣｉ、ｎ＝３）添加した。マントルヒーターを用いて１７３℃で４４分間加熱し、ヨウ素交換反応を行った。
標識後、ジエチルエーテル５５ｍＬ、炭酸水素ナトリウム２０ｍＬを添加してジエチルエーテル層に１２３Ｉ−ＢＭＩＰＰを抽出し、注射用水で洗浄して、減圧下濃縮した。下記ＴＬＣ法で標識率（％）を分析した。薄層板全体の放射能量を１００％とした場合に、１２３Ｉ−ＢＭＩＰＰの放射能量の割合を標識率（％）とした。また、ヨウ化ナトリウム（１２３Ｉ）の放射能量に対する１２３Ｉ−ＢＭＩＰＰの放射能量の割合から収率（％）を算出した。
（ＴＬＣ条件）
薄層板：ＫＣ−１８（製品名、Ｗｈａｔｍａｎ社製）
展開溶媒：メタノール・酢酸（４０：１）
ＲＩ検出器：ラジオクロマトスキャナーシステム（ユニバーサル技研社製）
(Example 6)
0.6 mL of propionic acid and 0.6 mL of water were placed in a reaction vessel (10 mL volume, made of glass) to dissolve 20 mg of non-radioactive BMIPP and 102 μg of copper (II) sulfate pentahydrate. Then, sodium iodide ( 123 I) was added as a radioactivity amount at 137 to 149 GBq (795-862 mCi, n = 3) at the start of the reaction. The iodine exchange reaction was carried out by heating at 173 ° C. for 44 minutes using a mantle heater.
After labeling, 55 mL of diethyl ether and 20 mL of sodium hydrogen carbonate were added to extract 123 I-BMIPP into the diethyl ether layer, washed with water for injection, and concentrated under reduced pressure. The labeling rate (%) was analyzed by the following TLC method. When the radioactivity of the entire thin layer plate was 100%, the ratio of the radioactivity of 123 I-BMIPP was defined as the labeling rate (%). In addition, the yield (%) was calculated from the ratio of the radioactivity amount of 123 I-BMIPP to the radioactivity amount of sodium iodide ( 123 I).
(TLC conditions)
Thin plate: KC-18 (product name, Whatman)
Developing solvent: methanol / acetic acid (40: 1)
RI detector: Radio chromatographic scanner system (manufactured by Universal Giken)
実施例６の結果、標識率９９．６±０．６３５％（ｎ＝３、平均値±標準偏差）、収率８０．０±４．８３％（ｎ＝３、平均値±標準偏差）で１２３Ｉ−ＢＭＩＰＰを得た。 As a result of Example 6, the labeling rate was 99.6 ± 0.635% (n = 3, mean ± standard deviation), and the yield was 80.0 ± 4.83% (n = 3, mean ± standard deviation). 123 I-BMIPP was obtained.
得られた１２３Ｉ−ＢＭＩＰＰに、日本薬局方ウルソデオキシコール酸、日本薬局方リン酸水素ナトリウム及び日本薬局方水酸化ナトリウムを加えて１２３Ｉ−ＢＭＩＰＰを含有する放射性医薬を得た。 To the obtained 123 I-BMIPP, Japanese Pharmacopoeia ursodeoxycholic acid, Japanese Pharmacopoeia sodium hydrogen phosphate and Japanese Pharmacopoeia sodium hydroxide were added to obtain a radiopharmaceutical containing 123 I-BMIPP.
以上説明した通り、本発明に係る放射性ヨウ素標識ＢＭＩＰＰの製造方法によれば、製造手順のハンドリングがより簡便で、かつ使用する有機溶媒の量を低減することかでき、放射性ヨウ素標識ＢＭＩＰＰの商業生産に貢献することを可能とする。
本発明は、以下の技術的思想を包含するものである。
As described above, according to the method for producing a radioactive iodine-labeled BMIPP according to the present invention, the handling of the production procedure can be simplified and the amount of the organic solvent used can be reduced, and the commercial production of the radioactive iodine-labeled BMIPP can be performed. It is possible to contribute to.
The present invention includes the following technical ideas.
（１）１５−（４−ヨードフェニル）−３（Ｒ，Ｓ）−メチルペンタデカン酸（ＢＭＩＰＰ）と、放射性ヨウ素とから、ヨウ素交換反応によって放射性ヨウ素標識ＢＭＩＰＰを得る標識工程と、
前記放射性ヨウ素標識ＢＭＩＰＰを、液液抽出法で精製する精製工程と、
を含む、放射性ヨウ素標識ＢＭＩＰＰの製造方法。
（２）前記放射性ヨウ素が、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ又は１３１Ｉのいずれかである、（１）記載の放射性ヨウ素標識ＢＭＩＰＰの製造方法。
（３）前記標識工程が、炭素数３〜５のカルボン酸の存在下で反応条件を与えることを特徴とする、（１）又は（２）に記載の放射性ヨウ素標識ＢＭＩＰＰの製造方法。
（４）前記カルボン酸がプロピオン酸である、（３）に記載の放射性ヨウ素標識ＢＭＩＰＰの製造方法。
（５）前記ヨウ素交換反応が、銅触媒存在下で実行される、（１）乃至（４）いずれか１項に記載の放射性ヨウ素標識ＢＭＩＰＰの製造方法。
（６）前記銅触媒が硫酸銅（ＩＩ）五水和物である、（５）記載の放射性ヨウ素標識ＢＭＩＰＰの製造方法。
（７）前記標識工程の開始時において、１ＧＢｑ以上の放射性ヨウ素を用いて前記標識工程を実行する、（１）乃至（６）いずれか１項に記載の放射性ヨウ素標識ＢＭＩＰＰの製造方法。
（８）（１）乃至（７）いずれか１項に記載の放射性ヨウ素標識ＢＭＩＰＰの製造方法を実行する合成工程と、
前記合成工程で得られた放射性ヨウ素標識ＢＭＩＰＰを製剤化する製剤化工程と、
を含む、放射性ヨウ素標識ＢＭＩＰＰを含有する放射性医薬の製造方法。
(1) A labeling step of obtaining a radioactive iodine-labeled BMIPP from 15- (4-iodophenyl) -3 (R, S) -methylpentadecanoic acid (BMIPP) and radioactive iodine by an iodine exchange reaction.
A purification step of purifying the radioactive iodine-labeled BMIPP by a liquid-liquid extraction method, and
A method for producing a radioactive iodine-labeled BMIPP, which comprises.
(2) The method for producing a radioiodine-labeled BMIPP according to (1), wherein the radioiodine is either 123 I, 124 I, 125 I or 131 I.
(3) The method for producing a radioactive iodine-labeled BMIPP according to (1) or (2), wherein the labeling step gives reaction conditions in the presence of a carboxylic acid having 3 to 5 carbon atoms.
(4) The method for producing a radioiodine-labeled BMIPP according to (3), wherein the carboxylic acid is propionic acid.
(5) The method for producing a radioactive iodine-labeled BMIPP according to any one of (1) to (4), wherein the iodine exchange reaction is carried out in the presence of a copper catalyst.
(6) The method for producing a radioactive iodine-labeled BMIPP according to (5), wherein the copper catalyst is copper (II) sulfate pentahydrate.
(7) The method for producing a radioactive iodine-labeled BMIPP according to any one of (1) to (6), wherein the labeling step is carried out using 1 GBq or more of radioactive iodine at the start of the labeling step.
(8) A synthetic step of carrying out the method for producing a radioiodine-labeled BMIPP according to any one of (1) to (7), and
A formulation step of formulating the radioactive iodine-labeled BMIPP obtained in the synthesis step, and a formulation step.
A method for producing a radiopharmaceutical containing a radioiodine-labeled BMIPP.
Claims (8)
前記放射性ヨウ素標識ＢＭＩＰＰを、液液抽出法で精製する精製工程と、
を含む、放射性ヨウ素標識ＢＭＩＰＰの製造方法。 A labeling step of obtaining a radioactive iodine-labeled BMIPP from 15- (4-iodophenyl) -3 (R, S) -methylpentadecanoic acid (BMIPP) and radioactive iodine by an iodine exchange reaction.
A purification step of purifying the radioactive iodine-labeled BMIPP by a liquid-liquid extraction method, and
A method for producing a radioactive iodine-labeled BMIPP, which comprises.
前記標識工程の開始時において、１ＧＢｑ以上の放射性ヨウ素を用いて前記標識工程を実行する、請求項１乃至６いずれか１項に記載の放射性ヨウ素標識ＢＭＩＰＰの製造方法。 The radioactive iodine is 123 I,
The method for producing a radioactive iodine-labeled BMIPP according to any one of claims 1 to 6, wherein the labeling step is carried out using 1 GBq or more of radioactive iodine at the start of the labeling step.
前記合成工程で得られた放射性ヨウ素標識ＢＭＩＰＰを製剤化する製剤化工程と、
を含む、放射性ヨウ素標識ＢＭＩＰＰを含有する放射性医薬の製造方法。
A synthetic step of carrying out the method for producing a radioiodine-labeled BMIPP according to any one of claims 1 to 7.
A formulation step of formulating the radioactive iodine-labeled BMIPP obtained in the synthesis step, and a formulation step.
A method for producing a radiopharmaceutical containing a radioiodine-labeled BMIPP.
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