JP2020105072A

JP2020105072A - Polyethylene glycol derivative

Info

Publication number: JP2020105072A
Application number: JP2017060137A
Authority: JP
Inventors: 川知之西; Tomoyuki Nishikawa; 浦祐輔三; Yusuke Miura; 本道寛前; Michihiro Maemoto; 見篤史細; Atsushi HOSOMI
Original assignee: Mitsubishi Tanabe Pharma Corp; Kyowa Kirin Co Ltd
Current assignee: Mitsubishi Tanabe Pharma Corp; Kyowa Kirin Co Ltd
Priority date: 2017-03-24
Filing date: 2017-03-24
Publication date: 2020-07-09
Also published as: TW201840338A; WO2018174283A1

Abstract

To provide a long-lasting preparation of evocalcet or pharmaceutically acceptable salt thereof.SOLUTION: Provided is a polyethylene glycol derivative of evocalcet or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which has a calcium-sensitive receptor activating action and is expected to exhibit an anti-parathyroid hyperfunction action through a decrease in blood PTH (parathyroid hormone) concentration, and in which a polyethylene glycol derivative is bonded to the amino group of evocalcet (4-(3S-(1R-(1-naphthyl)ethylamino)pyrrolidin-1-yl)phenylacetic acid) represented by the following formula.SELECTED DRAWING: None

Description

本発明は、４−（３Ｓ−（１Ｒ−（１−ナフチル）エチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル酢酸のポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩に関する。 The present invention relates to a polyethylene glycol derivative of 4-(3S-(1R-(1-naphthyl)ethylamino)pyrrolidin-1-yl)phenylacetic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

副甲状腺ホルモン（PTH）は、骨吸収を誘導して血中カルシウム（Ca）を増加させる生理的機能を有し、血中Caの恒常性を保つための役割を担っているホルモンである。PTHの分泌亢進が慢性的に持続すると、骨からの持続的なCaの溶出によって血中Ca濃度が上昇し、代謝異常が生じる。このため、PTHの分泌と合成は、細胞外カルシウムイオン（Ca²⁺）濃度を感知するCa感受性受容体（CaSR）を介したシグナル伝達により厳密に制御されている。また、CaSRに対する活性化作用を有する化合物は、血中PTH濃度の低下を通じて抗副甲状腺機能亢進作用を示すことを期待されることが報告されている（特許文献１および非特許文献１〜５参照）。 Parathyroid hormone (PTH) is a hormone that has a physiological function of inducing bone resorption and increasing blood calcium (Ca), and plays a role in maintaining blood Ca homeostasis. When PTH secretion is chronically maintained, blood Ca concentration rises due to continuous Ca elution from bone, which causes metabolic abnormality. Therefore, PTH secretion and synthesis are tightly regulated by signaling through Ca-sensitive receptors (CaSR) that sense extracellular calcium ion (Ca ²⁺ ) levels. Further, it has been reported that a compound having an activating effect on CaSR is expected to exhibit an anti-parathyroid function enhancing effect through a decrease in blood PTH concentration (see Patent Document 1 and Non-Patent Documents 1 to 5). ).

CaSR活性化作用を有する、4-(3S-(1R-(1-ナフチル)エチルアミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル酢酸［エボカルセト（Evocalcet）。以下、エボカルセト］が知られている（特許文献１参照）。

4-(3S-(1R-(1-naphthyl)ethylamino)pyrrolidin-1-yl)phenylacetic acid [Evocalcet having a CaSR activating effect. Hereinafter, evocalcet] is known (see Patent Document 1).

低分子化合物、ペプチド、タンパク質などの薬物をポリエチレングリコール（PEG）で修飾することで、免疫原性の低下、酵素分解からの保護、血中半減期の増大などにより、薬物の生体内での安定性を向上できることが知られている（特許文献３並びに非特許文献６、７、８、９、１０および１１参照）。 By modifying drugs such as low-molecular compounds, peptides, and proteins with polyethylene glycol (PEG), the drug is stable in vivo due to reduced immunogenicity, protection from enzymatic degradation, increased half-life in blood, etc. It is known that the property can be improved (see Patent Document 3 and Non-Patent Documents 6, 7, 8, 9, 10 and 11).

一方、CaSR活性化作用を有する化合物とポリエチレングリコールなどの水溶性オリゴマーが結合した化合物が知られている（特許文献２参照）。 On the other hand, a compound in which a compound having a CaSR activating action is bound to a water-soluble oligomer such as polyethylene glycol is known (see Patent Document 2).

国際公開第2005/115975号International Publication No. 2005/115975 国際公開第2011/056325号International Publication No. 2011/056325 国際公開第2011/140393号International Publication No. 2011/140393

Nature, 366: p.575-580, 1993Nature, 366: p.575-580, 1993 Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95: p.4040-4045，1998Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95: p.4040-4045, 1998 Annu. Rev. Nutr., 20: p.507-533, 2000Annu. Rev. Nutr., 20: p.507-533, 2000 The International Journal of Biochemistry & Cell Biology, 32: p.789-804, 2000The International Journal of Biochemistry & Cell Biology, 32: p.789-804, 2000 Curr. Opin. Nephrol. Hypertens., 9; p.123-132, 2000Curr. Opin. Nephrol. Hypertens., 9; p.123-132, 2000 Journal of Controlled Release, 34; p.223-232, 1995Journal of Controlled Release, 34; p.223-232, 1995 Advanced Drug Delivery Reviews, 61; p.1177-1188, 2009Advanced Drug Delivery Reviews, 61; p.1177-1188, 2009 Bioconjugate Chemistry, 19: p.849-859, 2008Bioconjugate Chemistry, 19: p.849-859, 2008 Journal of Medicinal Chemistry, 39: p.424-431, 1996Journal of Medicinal Chemistry, 39: p.424-431, 1996 Progress in Polymer Science, 38: p.421-444, 2013Progress in Polymer Science, 38: p.421-444, 2013 Journal of Medicinal Chemistry, 57: p.2303-2314, 2014Journal of Medicinal Chemistry, 57: p.2303-2314, 2014

本発明は、血漿中でのエボカルセトの持続的な放出を可能とするエボカルセトのポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩の提供を目的とする。 The object of the present invention is to provide a polyethylene glycol derivative of evocalcet or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which enables sustained release of evocalcet in plasma.

本発明者らは、エボカルセトのポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩を用いることにより、血漿中でのエボカルセトの持続的放出を実現できることを見出した。本発明はこれらの知見に基づくものである。 The present inventors have found that a sustained release of evocalcet in plasma can be achieved by using a polyethylene glycol derivative of evocalcet or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The present invention is based on these findings.

すなわち、本発明によれば、以下の発明が提供される。
（１）４−（３Ｓ−（１Ｒ−（１−ナフチル）エチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル酢酸のポリエチレングリコール誘導体、またはその薬学的に許容される塩。
（２）一以上の４−（３Ｓ−（１Ｒ−（１−ナフチル）エチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル酢酸部分が、一以上のポリエチレングリコール部分と直接またはリンカーを介して結合してなる、（１）に記載のポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（３）下記式（Ａ）で表される、（１）または（２）に記載のポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩：

［式中、
ＰＯＬＹは非マルチアーム型ポリエチレングリコール残基またはマルチアーム型ポリエチレングリコール残基を表し、ここで、
非マルチアーム型ポリエチレングリコール残基は−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ１−Ｍで表され、ここで、ｎ１は１０〜１０００の整数であり、かつＭはヒドロキシまたは置換されていてもよい低級アルコキシを表し、
マルチアーム型ポリエチレングリコール残基は、２〜２０のアームを有し、かつそれぞれのアームに−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ２−が含まれ、ｎ２はそれぞれ同一または異なってよく、１０〜１０００の整数であり、
Ａ１は、
下記式（Ｂ）：

（式中、
＊は、結合点を表し、
Ｘ^ａは、Ｘ^１ａＸ^２ａを表し、ここで
Ｘ^１ａは、結合、酸素原子、硫黄原子またはＮＲ^０ａ（式中、Ｒ^０ａは水素原子または置換されていてもよい低級アルキルを表す）を表し、
Ｘ^２ａは、結合、置換されていてもよい低級アルキレン、下記式：

［式中、ＺはＣＯまたはＮＲ^１ａ（式中、Ｒ^１ａは水素原子または置換されていてもよい低級アルキルを表す）を表し、Ｙ^１ＡおよびＹ^１Ｂは、同一または異なって、結合、置換されていてもよい低級アルキレン、ＣＨ_２Ｏ、酸素原子、硫黄原子、ＮＲ^２ａ（式中、Ｒ^２ａは水素原子または置換されていてもよい低級アルキルを表す）、置換されていてもよいシクロアルキレン、置換されていてもよいアリーレン、置換されていてもよい芳香族複素環ジイル、または置換されていてもよい脂肪族複素環ジイルを表す］、または下記式：

（式中、Ｒ^３ａは水素原子または低級アルキルを表す）
を表す）、
または、下記式（Ｃ）：

（式中、
＊は結合点を表し、
Ｒ^ａは、Ｒ^ａは水素原子または置換されていてもよい低級アルキルを表し、
Ｙは、Ｙ^１Ｙ^２Ｙ^３を表し、ここで、
Ｙ^１は、結合、置換されていてもよい低級アルキレン、または下記式を表し：

［式中、Ｘ^３ａは酸素原子、硫黄原子、またはＮＲ^４ａ（式中、Ｒ^４ａは水素原子または低級アルキルを表す）を表す］、
Ｙ^２は、結合または下記式を表し：

（式中、Ｒ^５ａは水素原子または置換されていてもよい低級アルキルを表す）、
Ｙ^３は、結合、置換されていてもよい低級アルキレン、下記式：

（式中、Ｒ^６ａはシクロアルキレン、置換されていてもよいアリーレンまたは置換されていてもよい脂肪族複素環ジイルを表し、Ｒ^７ａは結合またはＮＲ^８ａ（式中、Ｒ^８ａは水素原子または低級アルキルを表す）を表す）
または下記式を表す：

（式中、ｎ３は１〜５の整数を表し、Ｒ^９ａは水素原子または置換されていてもよい低級アルキルを表し、Ｒ^１０ａは水素原子、置換されていてもよい低級アルキル、または置換されていてもよいアリールを表し、ｎ３が２〜５の整数である場合、それぞれのＲ^９ａおよびＲ^１０ａは同一でも異なっていてもよい））を表し、
Ｌは、
（ｉ）下記式（Ｄ）：

（式中、
＊は、Ａ１との結合点を表し、
＊＊は、ＰＯＬＹとの結合点を表し、
Ｌ^１Ａは、結合、酸素原子、硫黄原子またはＮＲ^１１ａ（式中、Ｒ^１１ａは水素原子または置換されていてもよい低級アルキルを表すか、Ｒ^１１ａがＬ^２Ａとの間で結合を表す）を表し、
Ｌ^２Ａは、結合、置換されていてもよい低級アルキレン、置換されていてもよいシクロアルキレン、置換されていてもよいアリーレン、置換されていてもよい芳香族複素環ジイル、置換されていてもよい脂肪族複素環ジイル、または下記式を表し：

（式中、Ｒ^１２ａは水素原子または低級アルキルを表す）、
Ｌ^３Ａは、結合、置換されていてもよい低級アルキレン、置換されていてもよいシクロアルキレン、置換されていてもよいアリーレン、置換されていてもよい芳香族複素環ジイル、または置換されていてもよい脂肪族複素環ジイルまたは下記式を表し：

［式中、Ｙ^２ＡおよびＹ^２Ｂは、同一または異なって、結合、置換されていてもよい低級アルキレン、酸素原子、硫黄原子またはＮＲ^１３ａ（式中、Ｒ^１３ａは水素原子または置換されていてもよい低級アルキルを表す）を表す］、
Ｌ^４Ａは、結合、酸素原子、硫黄原子、置換されていてもよい低級アルキレン、置換されていてもよいシクロアルキレン、置換されていてもよいアリーレン、置換されていてもよい芳香族複素環ジイル、置換されていてもよい脂肪族複素環ジイル、または置換されていてもよい低級アルキレンオキシを表す）、または
（ｉｉ）下記式（Ｅ）：

（式中、
＊は、Ａ１との結合点を表し、
＊＊は、ＰＯＬＹとの結合点を表し、
Ｌ^１Ｂは、結合、置換されていてもよい低級アルキレン、または下記式を表し：

［式中、Ｘ^４ａは酸素原子、硫黄原子、またはＮＲ^１４ａ（式中、Ｒ^１４ａは水素原子または低級アルキルを表す）を表す］、
Ｌ^２Ｂは、結合または２〜５つの結合手を有する基であるリンカーを表し、
Ｌ^２Ｂが２つの結合手を有する基であるリンカーである場合には、ｍ１が１であり、Ｌ^２Ｂが３〜５つの結合手を有する基であるリンカーである場合には、それぞれｍ１が２〜４であり、各Ｌ^１Ｂは同一または異なっていてもよく、
Ｌ^３Ｂは、結合、または置換されていてもよい低級アルキレンを表し、
Ｌ^４Ｂは、結合、置換されていてもよい低級アルキレン、または下記式で表されるリンカーを表し：

［式中、Ｙ^３ＡおよびＹ^３Ｂは、同一または異なって、結合、置換されていてもよい低級アルキレン、酸素原子、硫黄原子またはＮＲ^１５ａ（式中、Ｒ^１５ａは水素原子または置換されていてもよい低級アルキルを表す）を表す］、
Ｌ^５Ｂは、結合、酸素原子、または置換されていてもよい低級アルキレンを表す）、または
（ｉｉｉ）下記式（Ｆ）：

（式中、
＊は、Ａ１との結合点を表し、
＊＊は、ＰＯＬＹとの結合点を表し、
Ｌ^１Ｃは、結合、置換されていてもよい低級アルキレン、または下記式を表し：

（式中、Ｘ^５ａは酸素原子、硫黄原子、またはＮＲ^１６ａ（式中、Ｒ^１６ａは水素原子または低級アルキルを表す）、
Ｌ^２Ｃは、結合または下記式を表し：

（式中、Ｒ^１７ａは水素原子または置換されていてもよい低級アルキルを表す）、
Ｌ^３Ｃは、結合、置換されていてもよい低級アルキレン、下記式：

（式中、ｎ４は１〜５の整数を表し、Ｒ^１８ａは水素原子、置換されていてもよい低級アルキルを表し、Ｒ^１９ａは水素原子、置換されていてもよい低級アルキル、または置換されていてもよいアリールを表し、ｎ４が２〜５の整数である場合、それぞれのＲ^１８ａおよびＲ^１９ａは同一でも異なっていてもよい）、または下記式を表す：

（式中、Ｙ^４は置換されていてもよい低級アルキレン、置換されていてもよいシクロアルキレン、置換されていてもよいアリーレン、置換されていてもよい芳香族複素環ジイル、または置換されていてもよい脂肪族複素環ジイルを表し、Ｙ^５はＮＲ^２０ａ（式中、Ｒ^２０ａは水素原子または置換されていてもよい低級アルキルを表す））、
Ｌ^４Ｃは、結合、置換されていてもよい低級アルキル、下記式：

（式中、Ｙ^６は置換されていてもよい低級アルキレンを表す）
または下記式を表す：

（式中、ｎ５は０〜５の整数を表し、ｎ６は１〜１０の整数を表し、Ｒ^２１ａは水素原子または置換されていてもよい低級アルキルを表す））、または
（ｉｖ）下記式（Ｇ）：

（式中、
＊は、Ａ１との結合点を表し、
＊＊は、ＰＯＬＹとの結合点を表し、
Ｌ^１Ｄは、結合、置換されていてもよい低級アルキレン、下記式：

［式中、Ｘ^６ａは酸素原子、硫黄原子、またはＮＲ^２２ａ（式中、Ｒ^２２ａは水素原子または低級アルキルを表す）を表す］、
または、下記式を表し：

（式中、ｎ７は０〜５の整数を表し、ｎ８は１〜１０の整数を表し、Ｒ^２３ａは水素原子または置換されていてもよい低級アルキルを表す）、
Ｌ^２Ｄは、結合、２〜５つの結合手を有する基であるリンカーを表し、
Ｌ^２Ｄが２つの結合手を有する基であるリンカーである場合には、ｍ２が１であり、Ｌ^２Ｄが３〜５つの結合手を有する基であるリンカーである場合には、それぞれｍ２が２〜４であり、各Ｌ^１Ｄは同一または異なっていてもよく、
各リンカーは下記式を介して結合されたリンカーであってもよく：

［式中、Ｘ^７ａは酸素原子、硫黄原子、またはＮＲ^２４ａ（式中、Ｒ^２４ａは水素原子または低級アルキルを表す）を表す］、
Ｌ^３Ｄは、結合、酸素原子、置換されていてもよい低級アルキレン、または下記式を表す：

（式中、Ｙ^７は置換されていてもよい低級アルキレンを表す））を表し、
ｍは、１〜２０の整数を表し、かつ
ｌは、１〜２０の整数を表す］。
（４）式（Ａ）中、Ａ１が式（Ｂ）を表し、Ｘ^１ａおよびＸ^１ａが共に結合であり、かつＬが式（Ｄ）を表す、（３）に記載のポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（５）ｎ１またはｎ２が１０〜１０００の整数である、（４）に記載のポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（６）ｎ１またはｎ２が２００〜１０００の整数である、（４）に記載のポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（７）ｍが１である、（４）〜（６）のいずれかに記載のポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（８）Ｌ^１Ａが結合または酸素原子である、（４）〜（７）のいずれかに記載のポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（９）Ｌ^２Ａが結合または置換されていてもよい低級アルキレンであり、
Ｌ^３Ａが結合、下記式：

または下記式を表し：

（式中、Ｙ^４ＡおよびＹ^４Ｂは、同一または異なって、結合、置換されていてもよい低級アルキレン、酸素原子、硫黄原子またはＮＲ^２５ａ（式中、Ｒ^２５ａは水素原子または置換されていてもよい低級アルキルを表す）を表す）、かつ
Ｌ^４Ａが酸素原子である、
（４）〜（８）のいずれかに記載のポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（１０）Ｌ^２Ａが下記式を表す、（４）に記載のポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩：

（１１）式（Ａ）中、Ａ１が式（Ｂ）を表し、Ｘ^１ａおよびＸ^１ａが同時に結合ではなく、かつＬが式（Ｅ）を表す、（３）に記載のポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（１２）ｎ１またはｎ２が１００〜４００の整数である、（１１）に記載のポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（１３）ｍが１または２である、（１１）または（１２）に記載のポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（１４）ｌが２〜８である、（１１）〜（１３）のいずれかに記載のポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（１５）Ｌ^１Ｂが下記式を表す、（１１）〜（１４）のいずれかに記載のポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩：

［式中、Ｘ^８ａは酸素原子を表す］。
（１６）Ｌ^２Ｂが下記式のいずれのリンカーである、（１１）〜（１５）のいずれかに記載のポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩：

（１７）Ｌ^２Ｂが下記式を表し：

Ｌ^３Ｂが結合を表し、
Ｌ^４Ｂが下記式を表し：

［式中、Ｙ^５ＡおよびＹ^５Ｂは、同一または異なって、結合または置換されていてもよい低級アルキレンを表す］、
Ｌ^５Ｂが、酸素原子を表す、
（１１）〜（１６）のいずれかに記載のポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（１８）式（Ｂ）中のＸ^１ａが結合または酸素原子である、（１１）〜（１７）のいずれかに記載のポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（１９）式（Ｂ）中のＸ^２ａが下記式：

（式中、
Ｙ^６Ａは結合を表し、
Ｙ^６Ｂは、置換されていてもよいシクロアルキレン、置換されていてもよいアリーレン、置換されていてもよい芳香族複素環ジイル、または置換されていてもよい脂肪族複素環ジイルを表す）、または下記式を表す：

（１１）〜（１８）のいずれかに記載のポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（２０）式（Ａ）中、Ａ１が式（Ｃ）を表し、Ｙ^１、Ｙ^２およびＹ^３が全て結合であり、かつＬが式（Ｆ）を表す、（３）に記載のポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（２１）ｎ１またはｎ２が５０〜１０００の整数である、（２０）に記載のポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（２２）
ｎ１またはｎ２が２００〜８００の整数である、（２０）に記載のポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（２３）ｍが１である、（２０）〜（２２）のいずれかに記載のポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（２４）ｌが１〜８である、（２０）〜（２３）のいずれかに記載のポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（２５）Ｌ^１Ｃが下記式である、（２０）〜（２４）のいずれかに記載のポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩：

（２６）Ｌ^２Ｃが下記式である、（２０）〜（２５）のいずれかに記載のポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩：

（式中、Ｒ^２７ａは水素原子または置換されていてもよい低級アルキルを表す）。
（２７）Ｌ^３Ｃが下記式である、（２０）〜（２６）のいずれかに記載のポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩：

（式中、ｎ９は１〜５の整数を表し、Ｒ^２８ａは水素原子、置換されていてもよい低級アルキルを表し、Ｒ^２９ａは水素原子、置換されていてもよい低級アルキル、または置換されていてもよいアリールを表し、ｎ９が２〜５の整数である場合、それぞれのＲ^２８ａおよびＲ^２９ａは同一でも異なっていてもよい）。
（２８）ｎ９が２であり、Ｒ^２８ａが水素原子であり、Ｒ^２９ａが置換されていてもよい低級アルキルである（２７）に記載のポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（２９）Ｒ^２９ａがイソプロピルまたは下記式で置換されたプロピルである、（２７）または（２８）に記載のポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩：

（３０）Ｌ^３Ｃが下記式である、（２０）〜（２９）のいずれかに記載のポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩：

（式中、ｎ９は１を表し、Ｒ^２８ａは水素原子を表し、Ｒ^２９ａは置換されていてもよい低級アルキルまたは置換されていてもよいアリールを表す）。
（３１）Ｒ^２９ａが置換されていてもよい低級アルキルを表す、（３０）に記載のポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（３２）Ｒ^２９ａが低級アルキルである、（３０）に記載のポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（３３）Ｌ^４Ｃが下記式である、（２０）〜（３２）のいずれかに記載のポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩：

（式中、Ｙ^８は置換されていてもよい低級アルキレンを表す）。
（３４）Ｙ^８がメチレンである、（３３）に記載のポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（３５）Ａ１が式（Ｃ）を表し、Ｙ^１、Ｙ^２およびＹ^３が同時に結合ではなく、かつＬが式（Ｇ）を表す、（３）に記載のポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（３６）ｎ１またはｎ２が１００〜１０００の整数である、（３５）に記載のポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（３７）ｍが１〜４である、（３５）または（３６）に記載のポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（３８）ｌが１〜８である、（３５）〜（３７）のいずれかに記載のポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（３９）Ｌ^１Ｄが下記式である、（３５）〜（３８）のいずれかに記載のポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩：

［式中、Ｘ^９ａは酸素原子を表す］。
（４０）Ｌ^１Ｄが下記式である、（３５）〜（３８）のいずれかに記載のポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩：

（式中、ｎ１１は０を表し、ｎ１２は２を表し、Ｒ^３２ａは水素原子を表す）。
（４１）Ｌ^２Ｄが下記式のいずれかのリンカーである、（３５）〜（４０）のいずれかに記載のポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩：

（４２）Ｌ^３Ｄが下記式を表す、（３５）〜（４１）のいずれかに記載のポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩：

（式中、Ｙ^９はメチレンを表す）。
（４３）（１）〜（４２）のいずれかに記載のポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩を含有する、副甲状腺機能亢進症の治療のための医薬組成物。
（４４）副甲状腺機能亢進症が二次性副甲状腺機能亢進症である、（４３）に記載の医薬組成物。
（４５）副甲状腺機能亢進症が原発性副甲状腺機能亢進症である、（４３）に記載の医薬組成物。
（４６）下記式で表される構造を有する、ポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩：

（式中、Ｒ^３３ａは水素原子または低級アルキルを表す）。 That is, according to the present invention, the following inventions are provided.
(1) A polyethylene glycol derivative of 4-(3S-(1R-(1-naphthyl)ethylamino)pyrrolidin-1-yl)phenylacetic acid, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(2) One or more 4-(3S-(1R-(1-naphthyl)ethylamino)pyrrolidin-1-yl)phenylacetic acid moieties are bonded to one or more polyethylene glycol moieties directly or via a linker. The polyethylene glycol derivative according to (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(3) The polyethylene glycol derivative according to (1) or (2) represented by the following formula (A) or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

[In the formula,
POLY represents a non-multi-armed polyethylene glycol residue or a multi-armed polyethylene glycol residue, where:
Non multi-armed polyethylene glycol residues _- _(OCH 2 _{CH 2)} is represented by n1 -M, wherein, n1 is an integer of 10 to 1,000, and M is hydroxy or optionally substituted lower alkoxy Represents
Multi-armed polyethylene glycol residue has 2 to 20 arms, and each arm _{_{_{- (OCH 2 CH 2) n2}}} - include, n2 may the same or different and each is 10 to 1000 integer And
A1 is
Formula (B) below:

(In the formula,
* Represents the point of attachment,
X ^a represents X ^1a X ^2a , wherein X ^1a represents a bond, an oxygen atom, a sulfur atom or NR ^0a (in the formula, R ^0a represents a hydrogen atom or an optionally substituted lower alkyl). ,
X ^2a represents a bond, an optionally substituted lower alkylene, or the following formula:

[In the formula, Z represents CO or NR ^1a (in the formula, R ^1a represents a hydrogen atom or an optionally substituted lower alkyl), Y ^1A and Y ^1B are the same or different, and are bonded or substituted. Optionally lower alkylene, CH ₂ O, oxygen atom, sulfur atom, NR ^2a (in the formula, R ^2a represents a hydrogen atom or optionally lower alkyl), optionally substituted cycloalkylene, Represents an optionally substituted arylene, an optionally substituted aromatic heterocyclic diyl, or an optionally substituted aliphatic heterocyclic diyl], or the following formula:

(In the formula, R ^3a represents a hydrogen atom or lower alkyl)
Represents),
Alternatively, the following formula (C):

(In the formula,
* Represents the point of attachment,
R ^a represents ^a hydrogen atom or an optionally substituted lower alkyl,
Y represents Y ¹ Y ² Y ³ , where:
Y ¹ represents a bond, an optionally substituted lower alkylene, or the following formula:

[In the formula, X ^3a represents an oxygen atom, a sulfur atom, or NR ^4a (in the formula, R ^4a represents a hydrogen atom or lower alkyl)],
Y ² represents a bond or the following formula:

(In the formula, R ^5a represents a hydrogen atom or an optionally substituted lower alkyl),
Y ³ is a bond, an optionally substituted lower alkylene, or the following formula:

(In the formula, R ^6a represents cycloalkylene, optionally substituted arylene or optionally substituted aliphatic heterocyclic diyl, R ^7a is a bond or NR ^8a (wherein, R ^8a is a hydrogen atom or a lower atom). Represents alkyl) represents)
Or represents the following formula:

(In the formula, n3 represents an integer of 1 to 5, R ^9a represents a hydrogen atom or optionally substituted lower alkyl, and R ^10a represents a hydrogen atom, optionally substituted lower alkyl, or substituted. And optionally represents aryl, and when n3 is an integer of 2 to 5, each R ^9a and R ^10a may be the same or different)).
L is
(I) The following formula (D):

(In the formula,
* Represents the point of attachment to A1,
** represents the point of attachment to POLY,
L ^1A represents a bond, an oxygen atom, a sulfur atom or NR ^11a (in the formula, R ^11a represents a hydrogen atom or an optionally substituted lower alkyl, or R ^11a represents a bond with L ^2A ). Represents
L ^2A is a bond, an optionally substituted lower alkylene, an optionally substituted cycloalkylene, an optionally substituted arylene, an optionally substituted aromatic heterocyclic diyl, or an optionally substituted. Aliphatic heterocyclic diyl or represents the following formula:

(In the formula, R ^12a represents a hydrogen atom or lower alkyl),
L ^3A represents a bond, an optionally substituted lower alkylene, an optionally substituted cycloalkylene, an optionally substituted arylene, an optionally substituted aromatic heterocyclic diyl, or an optionally substituted. Represents a good aliphatic heterocyclic diyl or the formula:

[In the formula, Y ^2A and Y ^2B are the same or different, and are a bond, a lower alkylene which may be substituted, an oxygen atom, a sulfur atom or NR ^13a (in the formula, R ^13a may be a hydrogen atom or a substituent). Represents a good lower alkyl]],
L ^4A represents a bond, an oxygen atom, a sulfur atom, a lower alkylene which may be substituted, a cycloalkylene which may be substituted, an arylene which may be substituted, an aromatic heterocyclic diyl which may be substituted, (Which represents an optionally substituted aliphatic heterocyclic diyl, or an optionally substituted lower alkyleneoxy), or (ii) the following formula (E):

(In the formula,
* Represents the point of attachment to A1,
** represents the point of attachment to POLY,
L ^1B represents a bond, an optionally substituted lower alkylene, or the following formula:

[In the formula, X ^4a represents an oxygen atom, a sulfur atom, or NR ^14a (in the formula, R ^14a represents a hydrogen atom or lower alkyl)],
L ^2B represents a linker that is a bond or a group having 2 to 5 bonds,
When L ^2B is a linker which is a group having two bonds, m1 is 1, and when L ^2B is a linker which is a group having 3 to 5 bonds, m1 is 2 respectively. To 4 and each L ^1B may be the same or different,
L ^3B represents a bond or an optionally substituted lower alkylene,
L ^4B represents a bond, an optionally substituted lower alkylene, or a linker represented by the following formula:

[In the formula, Y ^3A and Y ^3B are the same or different, and are a bond, a lower alkylene which may be substituted, an oxygen atom, a sulfur atom or NR ^15a (in the formula, R ^15a is a hydrogen atom or may be substituted). Represents a good lower alkyl]],
L ^5B represents a bond, an oxygen atom, or an optionally substituted lower alkylene), or (iii) the following formula (F):

(In the formula,
* Represents the point of attachment to A1,
** represents the point of attachment to POLY,
L ^1C represents a bond, an optionally substituted lower alkylene, or the following formula:

(In the formula, X ^5a represents an oxygen atom, a sulfur atom, or NR ^16a (in the formula, R ^16a represents a hydrogen atom or lower alkyl),
L ^2C represents a bond or the following formula:

(In the formula, R ^17a represents a hydrogen atom or an optionally substituted lower alkyl),
L ^3C is a bond, an optionally substituted lower alkylene, or the following formula:

(In the formula, n4 represents an integer of 1 to 5, R ^18a represents a hydrogen atom or optionally substituted lower alkyl, and R ^19a represents a hydrogen atom, optionally substituted lower alkyl, or substituted. Optionally represents aryl, and when n4 is an integer of 2 to 5, each R ^18a and R ^19a may be the same or different), or represents the following formula:

(In the formula, Y ⁴ is optionally substituted lower alkylene, optionally substituted cycloalkylene, optionally substituted arylene, optionally substituted aromatic heterocyclic diyl, or substituted Represents an aliphatic heterocyclic diyl, Y ⁵ is NR ^20a (in the formula, R ^20a represents a hydrogen atom or an optionally substituted lower alkyl),
L ^4C is a bond, optionally substituted lower alkyl, and the following formula:

(In the formula, Y ⁶ represents optionally substituted lower alkylene)
Or represents the following formula:

(In the formula, n5 represents an integer of 0 to 5, n6 represents an integer of 1 to 10, and R ^21a represents a hydrogen atom or optionally substituted lower alkyl)), or (iv) the following formula ( G):

(In the formula,
* Represents the point of attachment to A1,
** represents the point of attachment to POLY,
L ^1D is a bond, an ^optionally substituted lower alkylene, or the following formula:

[In the formula, X ^6a represents an oxygen atom, a sulfur atom, or NR ^22a (in the formula, R ^22a represents a hydrogen atom or lower alkyl)],
Or represent the following formula:

(In the formula, n7 represents an integer of 0 to 5, n8 represents an integer of 1 to 10, and R ^23a represents a hydrogen atom or an optionally substituted lower alkyl),
L ^2D represents a bond, a linker that is a group having 2 to 5 bond hands,
When L ^2D is a linker which is a group having two bonds, m2 is 1, and when L ^2D is a linker which is a group having 3 to 5 bonds, each m2 is 2 To 4 and each L ^1D may be the same or different,
Each linker may be a linker linked via the formula:

[In the formula, X ^7a represents an oxygen atom, a sulfur atom, or NR ^24a (in the formula, R ^24a represents a hydrogen atom or lower alkyl)],
L ^3D represents a bond, an oxygen atom, an optionally substituted lower alkylene, or the following formula:

(Wherein Y ⁷ represents optionally substituted lower alkylene),
m represents an integer of 1 to 20, and l represents an integer of 1 to 20].
(4) In formula (A), A1 represents formula (B), X ^1a and X ^1a are both a bond, and L represents formula (D), or a polyethylene glycol derivative according to (3). A pharmaceutically acceptable salt.
(5) The polyethylene glycol derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to (4), wherein n1 or n2 is an integer of 10 to 1000.
(6) The polyethylene glycol derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to (4), wherein n1 or n2 is an integer of 200 to 1000.
(7) The polyethylene glycol derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (4) to (6), wherein m is 1.
(8) The polyethylene glycol derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any of (4) to (7), wherein L ^1A is a bond or an oxygen atom.
(9) L ^2A is a lower alkylene which may be bonded or substituted,
L ^3A is bound, the following formula:

Or represents the following formula:

(In the formula, Y ^4A and Y ^4B are the same or different and are optionally bonded, a lower alkylene which may be substituted, an oxygen atom, a sulfur atom or NR ^25a (in the formula, R ^25a may be a hydrogen atom or a substituted one). Represents a good lower alkyl), and L ^4A is an oxygen atom,
The polyethylene glycol derivative according to any one of (4) to (8) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(10) The polyethylene glycol derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to (4), wherein L ^2A represents the following formula:

(11) In the formula (A), A1 represents the formula (B), X ^1a and X ^1a are not bonds at the same time, and L represents the formula (E), or a polyethylene glycol derivative according to (3). A pharmaceutically acceptable salt.
(12) The polyethylene glycol derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to (11), wherein n1 or n2 is an integer of 100 to 400.
(13) The polyethylene glycol derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to (11) or (12), wherein m is 1 or 2.
(14) The polyethylene glycol derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any of (11) to (13), wherein l is 2 to 8.
(15) The polyethylene glycol derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any of (11) to (14), wherein L ^1B represents the following formula:

[In the formula, X ^8a represents an oxygen atom].
(16) The polyethylene glycol derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any of (11) to (15), wherein L ^2B is a linker represented by any of the following formulas:

(17) L ^2B represents the following formula:

L ^3B represents a bond,
L ^4B represents the following formula:

[In the formula, Y ^5A and Y ^5B are the same or different and each represents a lower alkylene which may be bonded or substituted],
L ^5B represents an oxygen atom,
The polyethylene glycol derivative according to any one of (11) to (16) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(18) The polyethylene glycol derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any of (11) to (17), wherein X ^1a in formula (B) is a bond or an oxygen atom.
(19) X ^2a in the formula (B) is the following formula:

(In the formula,
Y ^6A represents a bond,
Y ^6B represents an optionally substituted cycloalkylene, an optionally substituted arylene, an optionally substituted aromatic heterocyclic diyl, or an optionally substituted aliphatic heterocyclic diyl), or Represents the following formula:

The polyethylene glycol derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (11) to (18).
(20) The polyethylene glycol according to (3), wherein in the formula (A), A1 represents the formula (C), Y ¹ , Y ² and Y ³ are all bonds, and L represents the formula (F). Derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof.
(21) The polyethylene glycol derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to (20), wherein n1 or n2 is an integer of 50 to 1000.
(22)
The polyethylene glycol derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to (20), wherein n1 or n2 is an integer of 200 to 800.
(23) The polyethylene glycol derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any of (20) to (22), wherein m is 1.
(24) The polyethylene glycol derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any of (20) to (23), wherein 1 is 1 to 8.
(25) The polyethylene glycol derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any of (20) to (24), wherein L ^1C is the following formula:

(26) The polyethylene glycol derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any of (20) to (25), wherein L ^{2 C} is the following formula:

(In the formula, R ^27a represents a hydrogen atom or an optionally substituted lower alkyl).
(27) The polyethylene glycol derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any of (20) to (26), wherein L ^3C is the following formula:

(In the formula, n9 represents an integer of 1 to 5, R ^28a represents a hydrogen atom or optionally substituted lower alkyl, and R ^29a represents a hydrogen atom, optionally substituted lower alkyl, or substituted. And optionally represents aryl, and when n9 is an integer of 2 to 5, each R ^28a and R ^29a may be the same or different).
(28) The polyethylene glycol derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to (27), wherein n9 is 2, R ^28a is a hydrogen atom, and R ^29a is an optionally substituted lower alkyl.
(29) The polyethylene glycol derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to (27) or (28), wherein R ^29a is isopropyl or propyl substituted with the following formula:

(30) The polyethylene glycol derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any of (20) to (29), wherein L ^{3 C} is the following formula:

(In the formula, n9 represents 1, R ^28a represents a hydrogen atom, and R ^29a represents an optionally substituted lower alkyl or an optionally substituted aryl).
(31) The polyethylene glycol derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to (30), wherein R ^29a represents an optionally substituted lower alkyl.
(32) The polyethylene glycol derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to (30), wherein R ^29a is lower alkyl.
(33) The polyethylene glycol derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any of (20) to (32), wherein L ⁴ C is the following formula:

(In the formula, Y ⁸ represents optionally substituted lower alkylene).
(34) The polyethylene glycol derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to (33), wherein Y ⁸ is methylene.
(35) The polyethylene glycol derivative according to (3), wherein A1 represents formula (C), Y ¹ , Y ² and Y ³ are not simultaneously bonded, and L represents formula (G), or a pharmaceutically acceptable derivative thereof. Acceptable salt.
(36) The polyethylene glycol derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to (35), wherein n1 or n2 is an integer of 100 to 1000.
(37) The polyethylene glycol derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to (35) or (36), wherein m is 1 to 4.
(38) The polyethylene glycol derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any of (35) to (37), wherein 1 is 1 to 8.
(39) The polyethylene glycol derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any of (35) to (38), wherein L ^1D is the following formula:

[In the formula, X ^9a represents an oxygen atom].
(40) The polyethylene glycol derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any of (35) to (38), wherein L ^1D is the following formula:

(In the formula, n11 represents 0, n12 represents 2, and R ^32a represents a hydrogen atom).
(41) The polyethylene glycol derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any of (35) to (40), wherein L ^2D is a linker represented by the following formula:

(42) The polyethylene glycol derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any of (35) to (41), wherein L ^3D represents the following formula:

(In the formula, Y ⁹ represents methylene).
(43) A pharmaceutical composition for treating hyperparathyroidism, which comprises the polyethylene glycol derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (42).
(44) The pharmaceutical composition according to (43), wherein the hyperparathyroidism is secondary hyperparathyroidism.
(45) The pharmaceutical composition according to (43), wherein the hyperparathyroidism is primary hyperparathyroidism.
(46) A polyethylene glycol derivative having a structure represented by the following formula or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

(In the formula, R ^33a represents a hydrogen atom or lower alkyl).

エボカルセトのポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩を用いることにより、血漿中安定性調節により持続的にエボカルセトを放出させ、持続的な薬効を得ることが可能となる。また、ポリエチレングリコール付加による水溶性獲得により静注製剤化が可能となる。 By using the polyethylene glycol derivative of evocalcet or a pharmaceutically acceptable salt thereof, it becomes possible to release evocalcet continuously by controlling the stability in plasma and to obtain a sustained drug effect. In addition, it becomes possible to make an intravenous formulation by acquiring water solubility by adding polyethylene glycol.

Detailed explanation of the invention

本発明は、４−（３Ｓ−（１Ｒ−（１−ナフチル）エチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル酢酸（エボカルセト）のポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩である。本発明の好ましい態様によれば、一以上の４−（３Ｓ−（１Ｒ−（１−ナフチル）エチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル酢酸部分が、一以上のポリエチレングリコール部分と直接またはリンカーを介して結合してなるポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩が提供される。ここで、ポリエチレングリコール部分とは、例えば、−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_Ｎ−（ここで、Ｎは整数を表す）が含まれる構造を意味する。また、４−（３Ｓ−（１Ｒ−（１−ナフチル）エチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル酢酸部分とは、例えば、上記式（Ｂ）または式（Ｃ）の構造または下記式の構造を意味する。

（式中、＊は結合点を表し、Ｒ^ａは水素原子または置換されていてもよい低級アルキルを表す）。 The present invention is a polyethylene glycol derivative of 4-(3S-(1R-(1-naphthyl)ethylamino)pyrrolidin-1-yl)phenylacetic acid (evocalcet) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. According to a preferred embodiment of the present invention, one or more 4-(3S-(1R-(1-naphthyl)ethylamino)pyrrolidin-1-yl)phenylacetic acid moieties are directly or linked to one or more polyethylene glycol moieties. A polyethylene glycol derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof is provided. Here, the polyethylene glycol moiety, _{_{_{e.g., - (OCH 2 CH 2)}}} N - ( where, N represents an integer) refers to a structure that contains. Further, the 4-(3S-(1R-(1-naphthyl)ethylamino)pyrrolidin-1-yl)phenylacetic acid moiety means, for example, a structure of the above formula (B) or formula (C) or a structure of the following formula. means.

(In the formula, * represents a point of attachment, and R ^a represents ^a hydrogen atom or an optionally substituted lower alkyl).

本発明のより好ましい態様によれば、下記式（Ａ）で表されるポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩が提供される：

［式中、
ＰＯＬＹは非マルチアーム型ポリエチレングリコール残基またはマルチアーム型ポリエチレングリコール残基を表し、ここで、
非マルチアーム型ポリエチレングリコールは残基−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ１−Ｍで表され、ここで、ｎ１は１０〜１０００の整数であり、かつＭはヒドロキシまたは置換されていてもよい低級アルコキシを表し、
マルチアーム型ポリエチレングリコール残基は、２〜２０のアームを有し、かつそれぞれのアームに−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ２−が含まれ、ｎ２はそれぞれ同一または異なってよく、１０〜１０００の整数であり、
Ａ１は、下記式（Ｂ）：

（式中、ｎ３は１〜５の整数を表し、Ｒ^９ａは水素原子または置換されていてもよい低級アルキルを表し、Ｒ^１０ａは水素原子、置換されていてもよい低級アルキル、または置換されていてもよいアリールを表し、ｎ３が２〜５の整数である場合、それぞれのＲ^９ａおよびＲ^１０ａは同一でも異なっていてもよい））を表し、
Ｌ（例えば、リンカーとして）は、
（ｉ）下記式（Ｄ）：

（式中、Ｒ^１２ａは水素原子または低級アルキルを表す）、
、
Ｌ^３Ａは、結合、置換されていてもよい低級アルキレン、置換されていてもよいシクロアルキレン、置換されていてもよいアリーレン、置換されていてもよい芳香族複素環ジイル、または置換されていてもよい脂肪族複素環ジイルまたは下記式を表し：

（式中、ｎ４は１〜５の整数を表し、Ｒ^１８ａは水素原子、置換されていてもよい低級アルキルを表し、Ｒ^１９ａは水素原子、置換されていてもよい低級アルキル、または置換されていてもよいアリールを表し、ｎ４が２〜５の整数である場合、それぞれのＲ^１８ａおよびＲ^１９ａは同一でも異なっていてもよい）、または下記式：

（式中、Ｙ^４は置換されていてもよい低級アルキレン、置換されていてもよいシクロアルキレン、置換されていてもよいアリーレン、置換されていてもよい芳香族複素環ジイル、または置換されていてもよい脂肪族複素環ジイルを表し、Ｙ^５はＮＲ^２０ａ（式中、Ｒ^２０ａは水素原子または置換されていてもよい低級アルキルを表す）を表す））、
Ｌ^４Ｃは、結合、酸素原子、置換されていてもよい低級アルキレン、下記式：

［式中、Ｘ^７ａは酸素原子、硫黄原子、またはＮＲ^２４ａ（式中、Ｒ^２４ａは水素原子または低級アルキルを表す）を表す］、
Ｌ^３Ｄは、結合、酸素原子、置換されていてもよい低級アルキル、または下記式を表す：

（式中、Ｙ^７は置換されていてもよい低級アルキレンを表す））を表し、
ｍは、１〜２０の整数を表し、かつ
ｌは、１〜２０の整数を表す］。 According to a more preferred embodiment of the present invention, there is provided a polyethylene glycol derivative represented by the following formula (A) or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

[In the formula,
POLY represents a non-multi-armed polyethylene glycol residue or a multi-armed polyethylene glycol residue, where:
Non multi-armed polyethylene glycol residues _- represented by _{_{(OCH 2 CH 2) n1 -M}} , wherein, n1 is an integer of 10 to 1,000, and M is hydroxy or optionally substituted lower alkoxy Represents
Multi-armed polyethylene glycol residue has 2 to 20 arms, and each arm _{_{_{- (OCH 2 CH 2) n2}}} - include, n2 may the same or different and each is 10 to 1000 integer And
A1 is the following formula (B):

(In the formula, n3 represents an integer of 1 to 5, R ^9a represents a hydrogen atom or optionally substituted lower alkyl, and R ^10a represents a hydrogen atom, optionally substituted lower alkyl, or substituted. And optionally represents aryl, and when n3 is an integer of 2 to 5, each R ^9a and R ^10a may be the same or different)).
L (eg, as a linker) is
(I) The following formula (D):

(In the formula, R ^12a represents a hydrogen atom or lower alkyl),
,
L ^3A represents a bond, an optionally substituted lower alkylene, an optionally substituted cycloalkylene, an optionally substituted arylene, an optionally substituted aromatic heterocyclic diyl, or an optionally substituted. Represents a good aliphatic heterocyclic diyl or the formula:

(In the formula, n4 represents an integer of 1 to 5, R ^18a represents a hydrogen atom or optionally substituted lower alkyl, and R ^19a represents a hydrogen atom, optionally substituted lower alkyl, or substituted. Represents an optionally substituted aryl, and when n4 is an integer of 2 to 5, each R ^18a and R ^19a may be the same or different), or the following formula:

(In the formula, Y ⁴ is optionally substituted lower alkylene, optionally substituted cycloalkylene, optionally substituted arylene, optionally substituted aromatic heterocyclic diyl, or substituted Represents an aliphatic heterocyclic diyl, Y ⁵ represents NR ^20a (in the formula, R ^20a represents a hydrogen atom or optionally substituted lower alkyl))),
L ^4C represents a bond, an oxygen atom, an optionally substituted lower alkylene, or the following formula:

[In the formula, X ^7a represents an oxygen atom, a sulfur atom, or NR ^24a (in the formula, R ^24a represents a hydrogen atom or lower alkyl)],
L ^3D represents a bond, an oxygen atom, an optionally substituted lower alkyl, or the following formula:

(Wherein Y ⁷ represents optionally substituted lower alkylene),
m represents an integer of 1 to 20, and l represents an integer of 1 to 20].

本発明において、マルチアーム型ポリエチレングリコール残基とは複数の分岐構造（結合手）（アーム、arm）をもつポリエチレングリコール残基であり、例えば、４−アーム−ポリエチレングリコール（４−ａｒｍ−ＰＥＧ）および８−アーム−ポリエチレングリコール（８−ａｒｍ−ＰＥＧ）は以下の構造である（ここで、以下の構造中、ｎは１０〜１０００であり、それぞれのｎは同一でも、異なっていてもよい）。マルチアーム型ポリエチレングリコール残基は１分子中に複数のエボカルセトまたはその薬学的に許容される塩を導入することが可能であり、原料としては希望の官能基数に応じた多価アルコールなどを使用することが一般的である。例えば、３−アーム型はグリセリン等、４−アーム型はペンタエリスリトール等を原料としてエチレンオキサイドを開環重合しており、６−アーム型や８−アーム型のポリエチレングリコールは、テトラグリセリンやヘキサグリセリンのようなポリグリセロールを低分子原料としたものが知られている。

（式中、●は上記式（Ａ）の［（Ａ１）_ｍ−Ｌ］_ｌ−との結合点を表す）。 In the present invention, the multi-arm type polyethylene glycol residue is a polyethylene glycol residue having a plurality of branched structures (bonds) (arms, arms), for example, 4-arm-polyethylene glycol (4-arm-PEG). And 8-arm-polyethylene glycol (8-arm-PEG) have the following structures (wherein n is 10 to 1000, and each n may be the same or different). .. The multi-arm type polyethylene glycol residue can introduce a plurality of evocalcet or a pharmaceutically acceptable salt thereof in one molecule, and a polyhydric alcohol or the like according to the desired number of functional groups is used as a raw material. Is common. For example, ethylene oxide is subjected to ring-opening polymerization of 3-arm type with glycerin or the like, 4-arm type with pentaerythritol or the like, and 6-arm type or 8-arm type polyethylene glycol is tetraglycerin or hexaglycerin. It is known that such a polyglycerol as a low molecular weight raw material is used.

(In the formula, ● represents a point of connection with [(A1) _m −L] ₁ − of the above formula (A)).

非マルチアーム型ポリエチレングリコール残基は分岐構造を有さないポリエチレングリコール残基であり、好ましくは−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ１−Ｍで表され、ここで、ｎ１は１０〜１０００の整数であり、かつＭはヒドロキシまたは置換されていてもよい低級アルコキシを表す。 Non multi-armed polyethylene glycol residue is polyethylene glycol residue having no branched structure, preferably _- _(OCH 2 _{CH 2)} is represented by n1 -M, wherein, n1 is an integer of 10 to 1000 , And M represents hydroxy or optionally substituted lower alkoxy.

本発明において、低級アルキルとは、例えば直鎖または分岐状の炭素数１〜１０のアルキルを表し、より具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどを表す。 In the present invention, the lower alkyl represents, for example, a linear or branched alkyl having 1 to 10 carbon atoms, and more specifically, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl. , Pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl and the like.

低級アルコキシにおける低級アルキル部分は、前記低級アルキルと同義である。 The lower alkyl moiety in lower alkoxy has the same meaning as the above lower alkyl.

本発明において、低級アルキレンおよび低級アルキレンオキシにおける低級アルキレンとは、例えば直鎖または分岐状の炭素数１〜１０のアルキレンを表し、より具体的にはメチレン、エチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレン、ノナメチレン、デカメチレンなどを表す。 In the present invention, lower alkylene and lower alkylene in lower alkyleneoxy represent, for example, linear or branched alkylene having 1 to 10 carbon atoms, and more specifically, methylene, ethylene, trimethylene, propylene, tetramethylene, pentamethylene. It represents methylene, hexamethylene, heptamethylene, octamethylene, nonamethylene, decamethylene and the like.

本発明において、シクロアルキレンとは、例えば炭素数３〜８のシクロアルキルから一つの水素原子を除いた基があげられ、より具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルから一つの水素原子を除いた基などを表す。 In the present invention, cycloalkylene includes, for example, a group in which one hydrogen atom is removed from cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms, and more specifically, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl. Represents a group in which one hydrogen atom has been removed.

本発明において、アリールとは、例えば炭素数６〜１４のアリールがあげられ、より具体的にはフェニル、ナフチル、アズレニル、アントリルなどを表す。 In the present invention, aryl includes, for example, aryl having 6 to 14 carbon atoms, and more specifically represents phenyl, naphthyl, azulenyl, anthryl and the like.

アリーレンとは、前記アリールから一つの水素原子を除いた基があげられる。 The arylene is a group obtained by removing one hydrogen atom from the aryl.

本発明において、芳香族複素環ジイルとは、芳香族複素環基から一つの水素原子を除いた基等を表す。芳香族複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む５員または６員の単環性芳香族複素環基、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む縮環性芳香族複素環基などがあげられ、より具体的にはフリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、イミダゾピリジニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニルなどを表す。 In the present invention, the aromatic heterocyclic diyl represents a group obtained by removing one hydrogen atom from an aromatic heterocyclic group. As the aromatic heterocyclic group, for example, a 5-membered or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group containing at least one atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom is condensed with a 3- to 8-membered ring. And a bicyclic or tricyclic condensed aromatic heterocyclic group containing at least one atom selected from nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom, and more specifically furyl, thienyl, pyrrolyl, Imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, benzofuranyl, benzothiophenyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, isoindolyl, indolyl, indazolyl, indazolyl. , Benzotriazolyl, oxazolopyrimidinyl, thiazolopyrimidinyl, pyrrolopyridinyl, pyrrolopyrimidinyl, imidazopyridinyl, purinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, naphthyridinyl and the like.

本発明において、脂肪族複素環ジイルとは、脂肪族複素環基から一つの水素原子を除いた基等を表す。脂肪族複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む５員または６員の単環性脂肪族複素環基、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む縮環性脂肪族複素環基などがあげられ、より具体的にはアジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、ピペリジニル、アゼパニル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピラゾリニル、オキシラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、オキサゾリジニル、モルホリノ、モルホリニル、チオキサゾリジニル、チオモルホリニル、２Ｈ−オキサゾリル、２Ｈ−チオキサゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリジニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチオキサゾリル、ベンゾジオキソリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロ−２Ｈ−クロマニル、ジヒドロ−１Ｈ−クロマニル、ジヒドロ−２Ｈ−チオクロマニル、ジヒドロ−１Ｈ−チオクロマニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロキナゾリニル、ジヒドロベンゾジオキサニルなどを表す。 In the present invention, the aliphatic heterocyclic diyl represents a group obtained by removing one hydrogen atom from an aliphatic heterocyclic group. As the aliphatic heterocyclic group, for example, a 5-membered or 6-membered monocyclic aliphatic heterocyclic group containing at least one atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom is condensed with a 3- to 8-membered ring. And a bicyclic or tricyclic nitrogen atom, an condensed heterocyclic aliphatic heterocyclic group containing at least one atom selected from an oxygen atom and a sulfur atom, and the like, more specifically, aziridinyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, Piperidino, piperidinyl, azepanyl, 1,2,5,6-tetrahydropyridyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, piperazinyl, homopiperazinyl, pyrazolinyl, oxiranyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydro-2H-pyranyl, 5,6-dihydro-2H-pyranyl, oxazolidinyl, Morpholino, morpholinyl, thioxazolidinyl, thiomorpholinyl, 2H-oxazolyl, 2H-thioxazolyl, dihydroindolyl, dihydroisoindolyl, dihydrobenzofuranyl, benzimidazolidinyl, dihydrobenzoxazolyl, dihydrobenzothioxazoli , Benzodioxolinyl, tetrahydroquinolyl, tetrahydroisoquinolyl, dihydro-2H-chromanyl, dihydro-1H-chromanyl, dihydro-2H-thiochromanyl, dihydro-1H-thiochromanyl, tetrahydroquinoxalinyl, tetrahydroquinazoli And nil, dihydrobenzodioxanyl and the like.

本発明において、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルキレン、置換されていてもよい低級アルキレンオキシ、および置換されていてもよい低級アルコキシにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数１〜３の、ハロゲン、ヒドロキシ、スルファニル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_６−１４アリール、脂肪族複素環基、芳香族複素環基、Ｃ_１−１０アルコキシ、Ｃ_３−８シクロアルコキシ、Ｃ_６−１４アリールオキシ、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ、Ｃ_２−１１アルカノイルオキシ、Ｃ_７−１５アロイルオキシ、Ｃ_１−１０アルキルスルファニル、−ＮＲ^ＸＲ^Ｙ（式中、Ｒ^ＸおよびＲ^Ｙは同一または異なって、水素原子、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_６−１４アリール、芳香族複素環基、Ｃ_７−１６アラルキル、Ｃ_２−１１アルカノイル、Ｃ_７−１５アロイル、Ｃ_１−１０アルコキシカルボニルまたはＣ_７−１６アラルキルオキシカルボニルを表す）、Ｃ_２−１１アルカノイル、Ｃ_７−１５アロイル、Ｃ_１−１０アルコキシカルボニル、Ｃ_６−１４アリールオキシカルボニル、Ｃ_１−１０アルキルカルバモイル、ジＣ_１−１０アルキルカルバモイル、およびグアニジルからなる群から選ばれる置換基があげられる。 In the present invention, the substituents on the optionally substituted lower alkyl, the optionally substituted lower alkylene, the optionally substituted lower alkyleneoxy, and the optionally substituted lower alkoxy are the same or different. And, for example, halogen, hydroxy, sulfanyl, nitro, cyano, carboxy, carbamoyl, C _3-8 cycloalkyl, C _6-14 aryl, an aliphatic heterocyclic group, an aromatic heterocyclic group, and C having 1 to 3 substituents. _1-10 _{alkoxy, C 3-8} _{cycloalkoxy, C 6-14} _{aryloxy, C 7-16} _{aralkyloxy, C 2-11} _{alkanoyloxy, C 7-15} _{aroyloxy, C 1-10} alkylsulfanyl, ^-NR X R ^Y (In the formula, R ^X and R ^Y are the same or different and each represents a hydrogen atom, C _1-10 alkyl, C _3-8 cycloalkyl, C _6-14 aryl, an aromatic heterocyclic group, C _7-16 aralkyl, C _2-11 alkanoyl, C _7-15 aroyl, C _1-10 alkoxycarbonyl or C _7-16 aralkyloxycarbonyl), C _2-11 alkanoyl, C _7-15 aroyl, C _1-10 alkoxycarbonyl, C A substituent selected from the group consisting of _6-14 aryloxycarbonyl, C _1-10 alkylcarbamoyl, diC _1-10 alkylcarbamoyl, and guanidyl can be mentioned.

本発明において、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアリーレン、および置換基を有していてもよい芳香族複素環ジイルにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数１〜３の、ハロゲン、ヒドロキシ、スルファニル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ_１−１０アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_６−１４アリール、脂肪族複素環基、芳香族複素環基、Ｃ_１−１０アルコキシ、Ｃ_３−８シクロアルコキシ、Ｃ_６−１４アリールオキシ、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ、Ｃ_２−１１アルカノイルオキシ、Ｃ_７−１５アロイルオキシ、Ｃ_１−１０アルキルスルファニル、−ＮＲ^ＸａＲ^Ｙａ（式中、Ｒ^ＸａおよびＲ^Ｙａは同一または異なって、水素原子、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_６−１４アリール、芳香族複素環基、Ｃ_７−１６アラルキル、Ｃ_２−１１アルカノイル、Ｃ_７−１５アロイル、Ｃ_１−１０アルコキシカルボニルまたはＣ_７−１６アラルキルオキシカルボニルを表す）、Ｃ_２−１１アルカノイル、Ｃ_７−１５アロイル、Ｃ_１−１０アルコキシカルボニル、Ｃ_６−１４アリールオキシカルボニル、Ｃ_１−１０アルキルカルバモイルおよびジＣ_１−１０アルキルカルバモイル
からなる群から選ばれる置換基があげられる。 In the present invention, the substituents on the aryl that may have a substituent, the arylene that may have a substituent, and the aromatic heterocyclic diyl that may have a substituent are the same or different. Such as halogen, hydroxy, sulfanyl, nitro, cyano, carboxy, carbamoyl, C _1-10 alkyl, trifluoromethyl, C _3-8 cycloalkyl, C _6-14 aryl, and aliphatic hetero having 1 to 3 substituents. Cyclic group, aromatic heterocyclic group, C _1-10 alkoxy, C _3-8 cycloalkoxy, C _6-14 aryloxy, C _7-16 aralkyloxy, C _2-11 alkanoyloxy, C _7-15 aroyloxy, C _1-10 alkylsulfanyl, -NR ^Xa R ^Ya (in the formula, R ^Xa and R ^Ya are the same or different, and are a hydrogen atom, C _1-10 alkyl, C _3-8 cycloalkyl, C _6-14 aryl, aromatic A heterocyclic group, C _7-16 aralkyl, C _2-11 alkanoyl, C _7-15 aroyl, C _1-10 alkoxycarbonyl or C _7-16 aralkyloxycarbonyl), C _2-11 alkanoyl, C _7-15 Examples thereof include substituents selected from the group consisting of aroyl, C _1-10 alkoxycarbonyl, C _6-14 aryloxycarbonyl, C _1-10 alkylcarbamoyl and diC _1-10 alkylcarbamoyl.

本発明において、置換基を有していてもよいシクロアルキレン、および置換基を有していてもよい脂肪族複素環ジイルにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数１〜３の、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、スルファニル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ_１−１０アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_６−１４アリール、脂肪族複素環基、芳香族複素環基、Ｃ_１−１０アルコキシ、Ｃ_３−８シクロアルコキシ、Ｃ_６−１４アリールオキシ、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ、Ｃ_２−１１アルカノイルオキシ、Ｃ_７−１５アロイルオキシ、Ｃ_１−１０アルキルスルファニル、−ＮＲ^ＸｂＲ^Ｙｂ（式中、Ｒ^ＸｂおよびＲ^Ｙｂは同一または異なって、水素原子、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_６−１４アリール、芳香族複素環基、Ｃ_７−１６アラルキル、Ｃ_２−１１アルカノイル、Ｃ_７−１５アロイル、Ｃ_１−１０アルコキシカルボニルまたはＣ_７−１６アラルキルオキシカルボニルを表す）、Ｃ_２−１１アルカノイル、Ｃ_７−１５アロイル、Ｃ_１−１０アルコキシカルボニル、Ｃ_６−１４アリールオキシカルボニル、Ｃ_１−１０アルキルカルバモイルおよびジＣ_１−１０アルキルカルバモイルからなる群から選ばれる置換基があげられる。 In the present invention, the cycloalkylene optionally having a substituent, and the substituent in the aliphatic heterocyclic diyl optionally having a substituent are the same or different, for example, the number of substitutions 1 to 3, Oxo, halogen, hydroxy, sulfanyl, nitro, cyano, carboxy, carbamoyl, C _1-10 alkyl, trifluoromethyl, C _3-8 cycloalkyl, C _6-14 aryl, aliphatic heterocyclic group, aromatic heterocyclic group , C _1-10 alkoxy, C _3-8 cycloalkoxy, C _6-14 aryloxy, C _7-16 aralkyloxy, C _2-11 alkanoyloxy, C _7-15 aroyloxy, C _1-10 alkylsulfanyl, -NR. ^Xb R ^Yb (In the formula, R ^Xb and R ^Yb are the same or different, and are a hydrogen atom, C _1-10 alkyl, C _3-8 cycloalkyl, C _6-14 aryl, aromatic heterocyclic group, C _7-16. Aralkyl, C _2-11 alkanoyl, C _7-15 aroyl, C _1-10 alkoxycarbonyl or C _7-16 aralkyloxycarbonyl), C _2-11 alkanoyl, C _7-15 aroyl, C _1-10 alkoxycarbonyl And a substituent selected from the group consisting of C _6-14 aryloxycarbonyl, C _1-10 alkylcarbamoyl and diC _1-10 alkylcarbamoyl.

ここで示したＣ_１−１０アルキルならびにＣ_１−１０アルコキシ、Ｃ_２−１１アルカノイルオキシ、Ｃ_１−１０アルキルスルファニル、Ｃ_２−１１アルカノイル、Ｃ_１−１０アルコキシカルボニル、Ｃ_１−１０アルキルカルバモイルおよびジＣ_１−１０アルキルカルバモイルのＣ_１−１０アルキル部分としては、例えば前記低級アルキルの例示であげた基があげられる。ジＣ_１−１０アルキルカルバモイルにおける２つのＣ_１−１０アルキル部分は同一でも異なっていてもよい。 C _1-10 alkyl and C _1-10 alkoxy shown here, C _2-11 alkanoyloxy, C _1-10 alkylsulfanyl, C _2-11 alkanoyl, C _1-10 alkoxycarbonyl, C _1-10 alkylcarbamoyl and Examples of the C _1-10 alkyl moiety of diC _1-10 alkylcarbamoyl include the groups mentioned above as examples of lower alkyl. The two C _1-10 alkyl moieties in the di C _1-10 alkylcarbamoyl may be the same or different.

Ｃ_３−８シクロアルキルおよびＣ_３−８シクロアルコキシのシクロアルキル部分としては、例えば前記シクロアルキレンの例示であげた基に相当するシクロアルキルがあげられる。 The C _3-8 cycloalkyl and C _3-8 cycloalkyl moiety cycloalkoxy, for example cycloalkyl and the like corresponding to the groups mentioned for illustrative said cycloalkylene.

Ｃ_６−１４アリール、Ｃ_６−１４アリールオキシ、Ｃ_７−１５アロイル、Ｃ_７−１５アロイルオキシおよびＣ_６−１４アリールオキシカルボニルのアリール部分としては、例えば前記アリールの例示であげた基があげられる。 Examples of the aryl moiety of C _6-14 aryl, C _6-14 aryloxy, C _7-15 aroyl, C _7-15 aroyloxy and C _6-14 aryloxycarbonyl include the groups mentioned above as examples of aryl. ..

Ｃ_７−１６アラルキルオキシ、Ｃ_７−１６アラルキルおよびＣ_７−１６アラルキルオキシカルボニルのアリール部分としては、例えば前記アリールの例示であげた基があげられ、アルキル部分としては、例えばＣ_１−１０のアルキレンがあげられ、より具体的には前記低級アルキレンの例示であげた基があげられる。 Examples of the aryl moiety of C _7-16 aralkyloxy, C _7-16 aralkyl and C _7-16 aralkyloxycarbonyl include the groups mentioned above as examples of aryl, and the alkyl moiety includes, for example, C _1-10 . Examples thereof include alkylene, and more specifically, the groups exemplified in the above lower alkylene.

芳香族複素環基としては、例えば前記芳香族複素環基の例示であげた基があげられる。 Examples of the aromatic heterocyclic group include the groups mentioned above as examples of the aromatic heterocyclic group.

脂肪族複素環基としては、例えば前記脂肪族複素環基の例示であげた基があげられる。 Examples of the aliphatic heterocyclic group include the groups exemplified above as the aliphatic heterocyclic group.

本発明において、２〜５つの結合手を有する基であるリンカーとは、例えば、以下のような３つの結合手を有するリンカー：

を表し、これらのリンカーが直接または下記構造を介して複数のリンカー（好ましくは２〜１０個、より好ましくは２〜６個、さらに好ましくは３個）が繋がっていてもよい：

［式中、Ｘ^１０ａは酸素原子、硫黄原子、またはＮＲ^４（式中、Ｒ^４は水素原子または低級アルキルを表す）を表し、好ましくは酸素原子を表す］。
上記であげたリンカーが直接または上記であげた構造を介して複数繋がったリンカーとしては、例えば、下記のリンカーがあげられる。

In the present invention, the linker, which is a group having 2 to 5 bonds, is, for example, a linker having the following 3 bonds:

And a plurality of linkers (preferably 2 to 10, more preferably 2 to 6, and even more preferably 3) may be connected to these linkers directly or via the following structure:

[In the formula, X ^10a represents an oxygen atom, a sulfur atom, or NR ⁴ (in the formula, R ⁴ represents a hydrogen atom or lower alkyl), preferably an oxygen atom].
Examples of the linker in which a plurality of the above-mentioned linkers are connected directly or via the above-mentioned structures include the following linkers.

ポリエチレングリコール誘導体Ａ
本発明の好ましい態様によれば、上記式（Ａ）中、Ａ１が上記式（Ｂ）を表し、Ｘ^１ａおよびＸ^１ａが共に結合であり、かつＬが上記式（Ｄ）を表す、ポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩（以下、「ポリエチレングリコール誘導体Ａ」という）が提供される。 Polyethylene glycol derivative A
According to a preferred embodiment of the present invention, in the above formula (A), A1 represents the above formula (B), X ^1a and X ^1a are both a bond, and L represents the above formula (D). A derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof (hereinafter referred to as “polyethylene glycol derivative A”) is provided.

本発明のポリエチレングリコール誘導体Ａにおいて、上記式（Ａ）中、ＰＯＬＹは非マルチアーム型ポリエチレングリコール残基およびマルチアーム型ポリエチレングリコール残基のいずれでもよいが、非マルチアーム型ポリエチレングリコール残基（−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ１−Ｍ）であることが好ましい。また、ＰＯＬＹが非マルチアーム型ポリエチレングリコール残基である場合、Ｍはヒドロキシであることが好ましい。 In the polyethylene glycol derivative A of the present invention, POLY in the above formula (A) may be either a non-multi-arm polyethylene glycol residue or a multi-arm polyethylene glycol residue, but a non-multi-arm polyethylene glycol residue (- (OCH ₂ CH ₂ ) _n1- M) is preferred. Further, when POLY is a non-multi-arm polyethylene glycol residue, M is preferably hydroxy.

本発明のポリエチレングリコール誘導体Ａにおいて、ｎ１またはｎ２は、好ましくは１０〜１０００の整数であり、より好ましくは２００〜１０００の整数である。上記式（Ａ）中、ＰＯＬＹが非マルチアーム型ポリエチレングリコール残基である場合、ｎ１は１０〜１０００の整数であることが好ましく、２００〜１０００の整数であることがより好ましい。 In the polyethylene glycol derivative A of the present invention, n1 or n2 is preferably an integer of 10 to 1000, more preferably an integer of 200 to 1000. In the above formula (A), when POLY is a non-multi-arm polyethylene glycol residue, n1 is preferably an integer of 10 to 1000, and more preferably an integer of 200 to 1000.

本発明のポリエチレングリコール誘導体Ａにおいて、ｌは、好ましくは１〜２０であり、より好ましくは１〜１０であり、さらに好ましくは１である。 In the polyethylene glycol derivative A of the present invention, 1 is preferably 1 to 20, more preferably 1 to 10, and further preferably 1.

本発明のポリエチレングリコール誘導体Ａにおいて、ｍは、好ましくは１である。 In the polyethylene glycol derivative A of the present invention, m is preferably 1.

本発明のポリエチレングリコール誘導体Ａにおいて、ｌが１であり、かつｎ１が１０〜８００の整数であることが好ましく、ｌが１であり、かつｎ１が２００〜８００の整数であることがより好ましい。 In the polyethylene glycol derivative A of the present invention, 1 is preferably 1 and n1 is an integer of 10 to 800, more preferably 1 is 1 and n1 is an integer of 200 to 800.

本発明のポリエチレングリコール誘導体Ａにおいて、上記式（Ｄ）中、Ｌ^１Ａは、好ましくは結合または酸素原子である。 In the polyethylene glycol derivative A of the present invention, in the above formula (D), L ^1A is preferably a bond or an oxygen atom.

本発明のポリエチレングリコール誘導体Ａにおいて、好ましくは、Ｌ^２Ａが結合または置換されていてもよい低級アルキレンであり、Ｌ^３Ａが結合、下記式：

または下記式を表し：

（式中、Ｙ^４ＡおよびＹ^４Ｂは、同一または異なって、結合、置換されていてもよい低級アルキレン、酸素原子、硫黄原子またはＮＲ^２５ａ（式中、Ｒ^２５ａは水素原子または置換されていてもよい低級アルキルを表す））、
、かつ
Ｌ^４Ａが酸素原子である。 In the polyethylene glycol derivative A of the present invention, L ^2A is preferably a lower alkylene which may be bonded or substituted, and L ^3A is bonded, and the following formula:

Or represents the following formula:

(In the formula, Y ^4A and Y ^4B are the same or different, and may be a bond, a lower alkylene which may be substituted, an oxygen atom, a sulfur atom or NR ^25a (In the formula, R ^25a may be a hydrogen atom or a substituent) Represents a good lower alkyl)),
, And L ^4A is an oxygen atom.

本発明のポリエチレングリコール誘導体Ａにおいて、Ｌ^２Ａが下記の構造を有するものが好ましい態様である：

In the polyethylene glycol derivative A of the present invention, one in which L ^2A has the following structure is a preferred embodiment:

ポリエチレングリコール誘導体Ｂ
本発明の別の好ましい態様によれば、上記式（Ａ）中、Ａ１が上記式（Ｂ）を表し、Ｘ^１ａおよびＸ^１ａが同時に結合ではなく、かつＬが上記式（Ｅ）を表す、ポリエチレングリコール誘導体（以下、「ポリエチレングリコール誘導体Ｂ」という）が提供される。 Polyethylene glycol derivative B
According to another preferred embodiment of the present invention, in the above formula (A), A1 represents the above formula (B), X ^1a and X ^1a are not simultaneously a bond, and L represents the above formula (E), A polyethylene glycol derivative (hereinafter referred to as “polyethylene glycol derivative B”) is provided.

本発明のポリエチレングリコール誘導体Ｂにおいて、上記式（Ａ）中、ＰＯＬＹは非マルチアーム型ポリエチレングリコール残基およびマルチアーム型ポリエチレングリコール残基のいずれでもよいが、マルチアーム型ポリエチレングリコール残基であることが好ましい。ＰＯＬＹがマルチアーム型ポリエチレングリコールである場合、２〜１５のアームを有することが好ましく、３〜８のアームを有することがより好ましく、４または８のアームを有することがさらに好ましい。また、ＰＯＬＹがマルチアーム型ポリエチレングリコール残基である場合、それぞれのアームに−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ２−が含まれ、ｎ２はそれぞれ同一または異なってよく１０〜１０００の整数であり、好ましくは１００〜４００の整数である。 In the polyethylene glycol derivative B of the present invention, POLY in the above formula (A) may be either a non-multi-arm polyethylene glycol residue or a multi-arm polyethylene glycol residue, but it is a multi-arm polyethylene glycol residue. Is preferred. When POLY is a multi-arm polyethylene glycol, it preferably has 2 to 15 arms, more preferably 3 to 8 arms, and even more preferably 4 or 8 arms. Also, if the POLY is a multi-armed polyethylene glycol residues, each of the arms _{_{_{- (OCH 2 CH 2) n2}}} - include, n2 are the same or different and well 10 to 1000 integer of, preferably It is an integer of 100 to 400.

本発明のポリエチレングリコール誘導体Ｂにおいて、ｌは、好ましくは１〜２０であり、より好ましくは１〜１０であり、さらに好ましくは２〜８である。ｌは、ＰＯＬＹがマルチアーム型ポリエチレングリコール残基である場合のアーム数に対応してもよい。 In the polyethylene glycol derivative B of the present invention, 1 is preferably 1 to 20, more preferably 1 to 10, and further preferably 2 to 8. l may correspond to the number of arms when POLY is a multi-arm polyethylene glycol residue.

本発明のポリエチレングリコール誘導体Ｂにおいて、ｍは、好ましくは１または２である。 In the polyethylene glycol derivative B of the present invention, m is preferably 1 or 2.

本発明のポリエチレングリコール誘導体Ｂにおいて、Ｌ^１Ｂは好ましくは下記式を表す：

［式中、Ｘ^８ａは酸素原子を表す］。 In the polyethylene glycol derivative B of the present invention, L ^1B preferably represents the following formula:

[In the formula, X ^8a represents an oxygen atom].

本発明のポリエチレングリコール誘導体Ｂにおいて、Ｌ^２Ｂは、好ましくは２〜５つの結合手を有する基であるリンカーを表し、より好ましくは３つの結合手を有する複素環基であるリンカーを表し、さらに好ましくは下記式のいずれのリンカーを表す：

In the polyethylene glycol derivative B of the present invention, L ^2B represents a linker which is preferably a group having 2 to 5 bonds, more preferably a linker which is a heterocyclic group having 3 bonds, and further preferably Represents any linker of the formula:

本発明のポリエチレングリコール誘導体Ｂにおいて、好ましくは、Ｌ^２Ｂが２つの結合手を有する基であるリンカーである場合には、ｍ１が１であり、Ｌ^２Ｂが３〜５つの結合手を有する基であるリンカーである場合には、それぞれｍ１が２〜４であり、各Ｌ^１Ｂは同一または異なっていてもよいが、より好ましくはＬ^２Ｂが３つの結合手を有する基であるリンカーであり、ｍ１が２であり、かつ各Ｌ^１Ｂはそれぞれ同じである。 In the polyethylene glycol derivative B of the present invention, preferably, when L ^2B is a linker having two bonds, m1 is 1 and L ^2B is a group having 3 to 5 bonds. In the case of a certain linker, m1 is 2 to 4, and each L ^1B may be the same or different, but more preferably, L ^2B is a linker having 3 bonds, m1 Is 2 and each L ^1B is the same.

本発明のポリエチレングリコール誘導体Ｂの好ましい態様において、Ｌ^２Ｂが下記式を表し：

Ｌ^３Ｂが結合を表し、
Ｌ^４Ｂが下記式を表し：

［式中、Ｙ^５ＡおよびＹ^５Ｂは、同一または異なって、結合または置換されていてもよい低級アルキレンを表す］、かつ
Ｌ^５Ｂが、酸素原子を表す。 In a preferred embodiment of the polyethylene glycol derivative B of the present invention, L ^2B represents the following formula:

L ^3B represents a bond,
L ^4B represents the following formula:

[In the formula, Y ^5A and Y ^5B are the same or different and each represents a lower alkylene which may be bonded or substituted], and L ^5B represents an oxygen atom.

本発明のポリエチレングリコール誘導体Ｂにおいて、好ましくは、式（Ｂ）中のＸ^１ａが結合または酸素原子である。 In the polyethylene glycol derivative B of the present invention, X ^1a in the formula (B) is preferably a bond or an oxygen atom.

本発明のポリエチレングリコール誘導体Ｂにおいて、好ましくは、式（Ｂ）中のＸ^２ａが下記式：

（式中、
Ｙ^６Ａは結合を表し、
Ｙ^６Ｂは、置換されていてもよいシクロアルキレン、置換されていてもよいアリーレン、置換されていてもよい芳香族複素環ジイル、または置換されていてもよい脂肪族複素環ジイルを表す。Ｙ^６ＡはＬと結合することが好ましい）、または下記式を表す：

In the polyethylene glycol derivative B of the present invention, X ^2a in the formula (B) is preferably the following formula:

(In the formula,
Y ^6A represents a bond,
Y ^6B represents an optionally substituted cycloalkylene, an optionally substituted arylene, an optionally substituted aromatic heterocyclic diyl, or an optionally substituted aliphatic heterocyclic diyl. Y ^6A is preferably bonded to L) or represents the following formula:

ポリエチレングリコール誘導体Ｃ
本発明の別の好ましい態様によれば、上記式（Ａ）中、Ａ１が上記式（Ｃ）を表し、Ｙ^１、Ｙ^２およびＹ^３が同時に結合であり、かつＬが上記式（Ｆ）を表す、ポリエチレングリコール誘導体（以下、「ポリエチレングリコール誘導体Ｃ」という）が提供される。 Polyethylene glycol derivative C
According to another preferred embodiment of the present invention, in the above formula (A), A1 represents the above formula (C), Y ¹ , Y ² and Y ³ are simultaneously a bond, and L is the above formula (F). A polyethylene glycol derivative having the following formula (hereinafter referred to as “polyethylene glycol derivative C”) is provided.

本発明のポリエチレングリコール誘導体Ｃにおいて、上記式（Ａ）中、ＰＯＬＹは非マルチアーム型ポリエチレングリコール残基およびマルチアーム型ポリエチレングリコール残基のいずれでもよいが、非マルチアーム型ポリエチレングリコール残基（−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ１−Ｍ）であることが好ましい。また、ＰＯＬＹが非マルチアーム型ポリエチレングリコール残基である場合、Ｍはヒドロキシであることが好ましい。 In the polyethylene glycol derivative C of the present invention, POLY in the above formula (A) may be either a non-multi-arm polyethylene glycol residue or a multi-arm polyethylene glycol residue, but a non-multi-arm polyethylene glycol residue (- (OCH ₂ CH ₂ ) _n1- M) is preferred. Further, when POLY is a non-multi-arm polyethylene glycol residue, M is preferably hydroxy.

本発明のポリエチレングリコール誘導体Ｃにおいて、ｎ１またはｎ２が、好ましくは５０〜１０００の整数であり、より好ましくは２００〜８００の整数である。上記式（Ａ）中、ＰＯＬＹが非マルチアーム型ポリエチレングリコール残基である場合、ｎ１は５０〜１０００の整数であることが好ましく、２００〜８００の整数であることがより好ましい。 In the polyethylene glycol derivative C of the present invention, n1 or n2 is preferably an integer of 50 to 1000, more preferably an integer of 200 to 800. In the above formula (A), when POLY is a non-multi-arm polyethylene glycol residue, n1 is preferably an integer of 50 to 1000, and more preferably an integer of 200 to 800.

本発明のポリエチレングリコール誘導体Ｃにおいて、ｌは、好ましくは１〜２０であり、より好ましくは１〜１０であり、さらに好ましくは１〜８である。 In the polyethylene glycol derivative C of the present invention, 1 is preferably 1 to 20, more preferably 1 to 10, and further preferably 1 to 8.

本発明のポリエチレングリコール誘導体Ｃにおいて、ｍは、好ましくは１である。 In the polyethylene glycol derivative C of the present invention, m is preferably 1.

本発明のポリエチレングリコール誘導体Ｃにおいて、好ましくは、ｍが1であり、かつｌが１〜８である。 In the polyethylene glycol derivative C of the present invention, m is preferably 1 and l is 1 to 8.

本発明のポリエチレングリコール誘導体Ｃにおいて、好ましくは、Ｌ^１Ｃが下記式である：

In the polyethylene glycol derivative C of the present invention, preferably L ^1C has the following formula:

本発明のポリエチレングリコール誘導体Ｃにおいて、好ましくは、Ｌ^２Ｃが下記式である：

（式中、Ｒ^２７は水素原子または置換されていてもよい低級アルキルを表す）。 In the polyethylene glycol derivative C of the present invention, preferably L ^2C has the following formula:

(In the formula, R ²⁷ represents a hydrogen atom or an optionally substituted lower alkyl).

本発明のポリエチレングリコール誘導体Ｃにおいて、好ましくは、Ｌ^３Ｃが下記式である：

（式中、ｎ９は１〜５の整数を表し、Ｒ^２８は水素原子、置換されていてもよい低級アルキルを表し、Ｒ^２９は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル、または置換されていてもよいアリールを表し、ｎ９が２〜５の整数である場合、それぞれのＲ^２８およびＲ^２９は同一でも異なっていてもよい）。 In the polyethylene glycol derivative C of the present invention, preferably L ^3C has the following formula:

(In the formula, n9 represents an integer of 1 to 5, R ²⁸ represents a hydrogen atom or optionally substituted lower alkyl, and R ²⁹ represents a hydrogen atom, optionally substituted lower alkyl, or substituted. Optionally represents aryl, and when n9 is an integer of 2 to 5, each R ²⁸ and R ²⁹ may be the same or different).

（式中、ｎ９は２の整数を表し、Ｒ^２８ａは水素原子を表し、Ｒ^２９ａは置換されていてもよい低級アルキルを表す）。 In the polyethylene glycol derivative C of the present invention, preferably L ^3C has the following formula:

(In the formula, n9 represents an integer of 2, R ^28a represents a hydrogen atom, and R ^29a represents an ^optionally substituted lower alkyl).

本発明のポリエチレングリコール誘導体Ｃにおいて、好ましくは、上記式において、Ｒ^２９ａがイソプロピルまたは下記式で置換されたプロピルである：

In the polyethylene glycol derivative C of the present invention, preferably R ^29a in the above formula is isopropyl or propyl substituted with the following formula:

本発明のポリエチレングリコール誘導体Ｃにおいて、より好ましくは、Ｌ^３Ｃが下記式である：

（式中、ｎ９は１を表し、Ｒ^２８ａは水素原子を表し、Ｒ^２９ａは置換されていてもよい低級アルキルまたは置換されていてもよいアリールを表す。窒素原子側の末端がＬ^４Ｃと結合することが好ましい）。 In the polyethylene glycol derivative C of the present invention, more preferably L ^{3 C} has the following formula:

(In the formula, n9 represents 1, R ^28a represents a hydrogen atom, and R ^29a represents an optionally substituted lower alkyl or an optionally substituted aryl. The terminal on the nitrogen atom side is bonded to L ^4C . Preferably).

本発明のポリエチレングリコール誘導体Ｃにおいて、好ましくは、上記式において、Ｒ^２９ａは置換されていてもよい低級アルキルを表す。 In the polyethylene glycol derivative C of the present invention, preferably R ^29a in the above formula represents an ^optionally substituted lower alkyl.

本発明のポリエチレングリコール誘導体Ｃにおいて、より好ましくは、上記式において、Ｒ^２９ａは低級アルキルを表す。 In the polyethylene glycol derivative C of the present invention, more preferably, in the above formula, R ^29a represents lower alkyl.

本発明のポリエチレングリコール誘導体Ｃにおいて、好ましくは、Ｌ^４Ｃが下記式である：

（式中、Ｙ^８は置換されていてもよい低級アルキレンを表す）。 In the polyethylene glycol derivative C of the present invention, preferably L ^4C has the following formula:

(In the formula, Y ⁸ represents optionally substituted lower alkylene).

本発明のポリエチレングリコール誘導体Ｃにおいて、好ましくは、上記式において、Ｙ^８がメチレンである。 In the polyethylene glycol derivative C of the present invention, preferably Y ⁸ is methylene in the above formula.

ポリエチレングリコール誘導体Ｄ
本発明の別の好ましい態様によれば、上記式（Ａ）中、Ａ１が上記式（Ｃ）を表し、Ｙ^１、Ｙ^２およびＹ^３が同時に結合ではなく、かつＬが上記式（Ｇ）を表す、ポリエチレングリコール誘導体（以下、「ポリエチレングリコール誘導体Ｄ」という）が提供される。 Polyethylene glycol derivative D
According to another preferred embodiment of the present invention, in the above formula (A), A1 represents the above formula (C), Y ¹ , Y ² and Y ³ are not simultaneously a bond, and L is the above formula (G). A polyethylene glycol derivative (hereinafter, referred to as “polyethylene glycol derivative D”) is provided.

本発明のポリエチレングリコール誘導体Ｄにおいて、ｎ１またはｎ２が、好ましくは１００〜１０００の整数であり、より好ましくは２００〜８００の整数である。 In the polyethylene glycol derivative D of the present invention, n1 or n2 is preferably an integer of 100 to 1000, and more preferably an integer of 200 to 800.

本発明のポリエチレングリコール誘導体Ｄにおいて、好ましくは、ｍが２〜８であり、より好ましくは２〜４である。 In the polyethylene glycol derivative D of the present invention, m is preferably 2-8, more preferably 2-4.

本発明のポリエチレングリコール誘導体Ｄにおいて、好ましくは、ｌが１〜８であり、より好ましくは、４または８であり、かつＰＯＬＹはマルチアーム型ポリエチレングリコール残基である。 In the polyethylene glycol derivative D of the present invention, 1 is preferably 1 to 8, more preferably 4 or 8, and POLY is a multi-arm polyethylene glycol residue.

本発明のポリエチレングリコール誘導体Ｄにおいて、好ましくは、式（Ｃ）中、Ｙ^１が下記式である：

In the polyethylene glycol derivative D of the present invention, preferably, in the formula (C), Y ¹ is the following formula:

本発明のポリエチレングリコール誘導体Ｄにおいて、好ましくは、式（Ｃ）中、Ｙ^２が下記式である：

（式中、Ｒ^５は低級アルキルを表す）。 In the polyethylene glycol derivative D of the present invention, preferably Y ² in the formula (C) is the following formula:

(In the formula, R ⁵ represents lower alkyl).

本発明のポリエチレングリコール誘導体Ｄにおいて、好ましくは、Ｙ^３が下記式である：

（式中、ｎ３は１の整数を表し、Ｒ^９は水素原子または置換されていてもよい低級アルキルを表し、Ｒ^１０は水素原子を表す）。 In the polyethylene glycol derivative D of the present invention, Y ³ preferably has the following formula:

(In the formula, n3 represents an integer of 1, R ⁹ represents a hydrogen atom or an optionally substituted lower alkyl, and R ¹⁰ represents a hydrogen atom).

本発明のポリエチレングリコール誘導体Ｄにおいて、好ましくは、式（Ｇ）中、Ｌ^１Ｄが下記式である：

［式中、Ｘ^９ａは酸素原子を表す］。 In the polyethylene glycol derivative D of the present invention, preferably, in the formula (G), L ^1D has the following formula:

[In the formula, X ^9a represents an oxygen atom].

（式中、ｎ１１は０を表し、ｎ１２は２を表し、Ｒ^３２は水素原子を表す）。 In the polyethylene glycol derivative D of the present invention, preferably, in the formula (G), L ^1D has the following formula:

(In the formula, n11 represents 0, n12 represents 2, and R ³² represents a hydrogen atom).

本発明のポリエチレングリコール誘導体Ｄにおいて、好ましくは、式（Ｇ）中、Ｌ^２Ｄは、好ましくは２〜５つの結合手を有する基であるリンカーを表し、より好ましくは３つの結合手を有する複素環基であるリンカーを表し、さらに好ましくは下記式のいずれのリンカーを表す：

In the polyethylene glycol derivative D of the present invention, preferably, in the formula (G), L ^2D represents a linker which is a group having preferably 2 to 5 bonds, and more preferably a heterocycle having 3 bonds. Represents a linker that is a group, and more preferably represents any of the following formulas:

本発明のポリエチレングリコール誘導体Ｄにおいて、好ましくは、Ｌ^２Ｄが２つの結合手を有する基であるリンカーである場合には、ｍ２が１であり、Ｌ^２Ｄが３〜５つの結合手を有する基であるリンカーである場合には、それぞれｍ２が２〜４であり、各Ｌ^２Ｄは同一または異なっていてもよいが、より好ましくはＬ^２Ｄが３つの結合手を有する基であるリンカーであり、ｍ２が２であり、かつ各Ｌ^１Ｄはそれぞれ同じである。 In the polyethylene glycol derivative D of the present invention, preferably, when L ^2D is a linker having two bonds, m 2 is 1 and L ^2D is a group having 3 to 5 bonds. In the case of a certain linker, m2 is 2 to 4, and each L ^2D may be the same or different, but more preferably, L ^2D is a linker having 3 bonds, m2 Is 2 and each L ^1D is the same.

本発明のポリエチレングリコール誘導体Ｄにおいて、好ましくは、Ｌ^３Ｄが下記式である：

（式中、Ｙ^９はメチレンを表す）。 In the polyethylene glycol derivative D of the present invention, preferably L ^3D has the following formula:

(In the formula, Y ⁹ represents methylene).

ポリエチレングリコール誘導体Ｅ
本発明の別の好ましい態様によれば、Ａ１が上記式（Ｂ）を表し、かつＬが上記式（Ｅ）を表す、ポリエチレングリコール誘導体（以下、「ポリエチレングリコール誘導体Ｅ」という）が提供される。 Polyethylene glycol derivative E
According to another preferable aspect of the present invention, there is provided a polyethylene glycol derivative (hereinafter, referred to as “polyethylene glycol derivative E”) in which A1 represents the above formula (B) and L represents the above formula (E). ..

本発明のポリエチレングリコール誘導体Ｅにおいて、好ましくは、ＰＯＬＹがマルチアーム型ポリエチレングリコール残基であり、ｍが１であり、ｌが８である。 In the polyethylene glycol derivative E of the present invention, preferably POLY is a multi-arm polyethylene glycol residue, m is 1 and l is 8.

本発明のポリエチレングリコール誘導体Ｅにおいて、より好ましくは、上記式（Ｂ）中、Ｘ^１ａが結合であり、Ｘ^２ａが下記式を表す：

（式中、Ｒ^３aは水素原子を表す）。 In the polyethylene glycol derivative E of the present invention, more preferably, in the formula (B), X ^1a represents a bond and X ^2a represents the following formula:

(In the formula, R ^3a represents a hydrogen atom).

本発明のポリエチレングリコール誘導体Ｅにおいて、好ましくは、式（Ｅ）中、Ｌ^２Ｂは、好ましくは２〜５つの結合手を有する基であるリンカーを表し、より好ましくは下記式のいずれのリンカーを表す：

In the polyethylene glycol derivative E of the present invention, preferably, in the formula (E), L ^2B represents a linker which is preferably a group having 2 to 5 bonds, and more preferably any linker of the following formulas. :

また、上記アザビシクロ[2.2.1]へプタン環がカルボニル等を介して連結したリンカーも好適であり、以下にその例を示す。

Further, a linker in which the azabicyclo[2.2.1]heptane ring is linked via a carbonyl or the like is also suitable, and examples thereof will be shown below.

本発明において、「薬学的に許容される塩」は、例えば薬学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩などを包含する。薬学的に許容される酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩などの有機酸塩などがあげられ、薬学的に許容される金属塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩などがあげられ、薬学的に許容されるアンモニウム塩としては、例えばアンモニウム、テトラメチルアンモニウムなどの塩があげられ、薬学的に許容される有機アミン付加塩としては、例えばモルホリン、ピペリジンなどの付加塩があげられ、薬学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、例えばリジン、グリシン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸などの付加塩があげられる。 In the present invention, the "pharmaceutically acceptable salt" includes, for example, a pharmaceutically acceptable acid addition salt, metal salt, ammonium salt, organic amine addition salt, amino acid addition salt and the like. Examples of the pharmaceutically acceptable acid addition salt include inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, nitrate, sulfate and phosphate, acetate, oxalate, maleate and fumarate. , Citrate, benzoate, organic acid salts such as methanesulfonate, and the like. Examples of the pharmaceutically acceptable metal salt include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, magnesium salt, calcium salt. Examples thereof include alkaline earth metal salts such as salts, aluminum salts, zinc salts, and the like. Examples of the pharmaceutically acceptable ammonium salt include salts such as ammonium and tetramethylammonium. Examples of the amine addition salt include addition salts such as morpholine and piperidine, and examples of the pharmaceutically acceptable amino acid addition salt include addition salts such as lysine, glycine, phenylalanine, aspartic acid and glutamic acid.

エボカルセトのポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩の中には、幾何異性体、光学異性体などの立体異性体、互変異性体などが存在し得るものもあるが、本発明は、これらを含め、全ての可能な異性体およびそれらの混合物を包含する。 Among the polyethylene glycol derivative of evocalcet or a pharmaceutically acceptable salt thereof, geometric isomers, stereoisomers such as optical isomers, and tautomers may exist, but the present invention is It includes all possible isomers and mixtures thereof, including these.

エボカルセトのポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩中の各原子の一部またはすべては、それぞれ対応する同位体原子で置き換わっていてもよく、本発明は、これら同位体原子で置き換わったポリエチレングリコール誘導体も包含する。 A part or all of each atom in the polyethylene glycol derivative of evocalcet or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be replaced with a corresponding isotope atom. It also includes glycol derivatives.

本発明のエボカルセトのポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩は、エボカルセトの活性代謝物（活性代謝物としては、例えば各種の抱合体等が挙げられる）のポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩をも包含する。 The polyethylene glycol derivative of evocalcet or a pharmaceutically acceptable salt thereof of the present invention is a polyethylene glycol derivative of an active metabolite of evocalcet (the active metabolite includes, for example, various conjugates) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Also included are acceptable salts.

本発明の化合物の製造法について以下に説明する。
なお、以下に示す製造法において、定義した基が該製造法の条件下で変化するか、又は該製造法を実施するのに不適切な場合、有機合成化学で常用される保護基の導入、及び除去方法［例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第3版（Protective Groups in Organic Synthesis, third edition）、グリーン（T. W. Greene）著、John Wiley ＆ Sons Inc.（1999年）等に記載の方法］等を用いることにより、目的化合物を製造することができる。また、必要に応じて置換基導入等の反応工程の順序を変えることもできる。 The production method of the compound of the present invention is described below.
In the production method shown below, when the defined group changes under the conditions of the production method or is inappropriate for carrying out the production method, introduction of a protecting group commonly used in synthetic organic chemistry, And removal method [For example, described in Protective Groups in Organic Synthesis, third edition, by TW Greene, John Wiley & Sons Inc. (1999), etc. Method] and the like can be used to produce the target compound. Further, the order of reaction steps such as introduction of substituents can be changed as necessary.

製造法１
本発明の化合物のうち、下記に示す化合物（b-9）及び（b-10）は、例えば以下の工程に従い製造することができる。

（式中、R⁴はリンカーであり、R⁶はエチル、ベンジルまたはtert-ブチルからなる群から選択され、R⁷は鎖状または環状アルキルからなる群から選択され、R⁸、R⁹は水素、メチル、イソプロピル、tert-ブチルからなる群から選択され、Pはtert-ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルからなる群から選択され、Xはハロゲン原子を表す） Manufacturing method 1
Among the compounds of the present invention, the compounds (b-9) and (b-10) shown below can be produced, for example, according to the following steps.

(Wherein, R ⁴ is a linker, R ⁶ is selected from the group consisting of ethyl, benzyl or tert-butyl, R ⁷ is selected from the group consisting of linear or cyclic alkyl, and R ⁸ and R ⁹ are hydrogen. , Methyl, isopropyl, tert-butyl, P is selected from the group consisting of tert-butoxycarbonyl or benzyloxycarbonyl, and X represents a halogen atom.)

工程1
化合物(b-3)は、化合物(b-1)と0.5〜5当量の化合物(b-2)を、溶媒中、1〜5当量の縮合剤の存在下、必要により1〜5当量の添加剤の存在下、-20 ℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間〜96時間反応させることにより製造することができる。 Process 1
Compound (b-3) is compound (b-1) and 0.5 to 5 equivalents of compound (b-2), in the presence of 1 to 5 equivalents of a condensing agent in a solvent, if necessary 1 to 5 equivalents added. It can be produced by reacting in the presence of an agent at a temperature between −20° C. and the boiling point of the solvent used for 5 minutes to 96 hours.

縮合剤としては、例えば1,3-ジシクロヘキサンカルボジイミド（DCC）、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド・塩酸塩（EDC）、カルボニルジイミダゾール（CDI）、ヨウ化 2-クロロ-1-メチルピリジニウム、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（HBTU）、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（HATU）、1-シアノ-2-エトキシ-2-オキソエチリデンアミノオキシ)ジメチルアミノ-モルホリノ-カルベニウムヘキサフルオロリン酸塩（COMU）等があげられる。 Examples of the condensing agent include 1,3-dicyclohexanecarbodiimide (DCC), 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide/hydrochloride (EDC), carbonyldiimidazole (CDI), and 2-chloroiodide. -1-methylpyridinium, O-(benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HBTU), O-(7-azabenzotriazole-1 -Yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU), 1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethylideneaminooxy)dimethylamino-morpholino-carbenium hexa Fluorophosphate (COMU) etc. are mentioned.

添加剤としては、例えば1-ヒドロキシベンゾトリアゾール・一水和物（HOBt）、トリエチルアミン（TEA）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）等があげられる。 Examples of the additive include 1-hydroxybenzotriazole monohydrate (HOBt), triethylamine (TEA), N,N-diisopropylethylamine (DIPEA) and the like.

溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン（DCM）、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（THF）、1,2-ジメトキシエタン（DME）、ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド（DMF）、N,N-ジメチルアセトアミド(DMA）、N-メチルピロリドン（NMP）、ピリジン、水等があげられ、これらは単独で又は混合して用いられる。 Examples of the solvent include methanol, ethanol, dichloromethane (DCM), chloroform, 1,2-dichloroethane, toluene, ethyl acetate, acetonitrile, diethyl ether, tetrahydrofuran (THF), 1,2-dimethoxyethane (DME), dioxane, N. , N-dimethylformamide (DMF), N,N-dimethylacetamide (DMA), N-methylpyrrolidone (NMP), pyridine, water and the like, and these may be used alone or in a mixture.

化合物（b-1）は、公知の方法[WO2015/034031、20-24項]もしくはそれらに準じた方法により得ることができる。 Compound (b-1) can be obtained by a known method [WO2015/034031, item 20-24] or a method analogous thereto.

化合物（b-2）は、市販品として得られるか、又は公知の方法もしくはそれらに準じた方法により得ることができる。 Compound (b-2) can be obtained as a commercially available product, or can be obtained by a known method or a method analogous thereto.

また、化合物（b-3）は、化合物（b-1）を大過剰量の化合物（b-2）の存在下、無溶媒でまたは溶媒中、好ましくは1当量〜大過剰量の酸の存在下、0 ℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、5分間〜96時間処理することによっても製造することができる。 In addition, the compound (b-3) is the compound (b-1) in the presence of a large excess amount of the compound (b-2), without solvent or in the solvent, preferably in the presence of 1 equivalent to a large excess amount of the acid. It can also be produced by treating at a temperature between 0° C. and the boiling point of the solvent used for 5 minutes to 96 hours.

酸としては、例えば塩酸、硫酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸（TFA）、p-トルエンスルホン酸（TsOH）、メタンスルホン酸、四塩化チタン、三フッ化ホウ素などがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。 Examples of the acid include hydrochloric acid, sulfuric acid, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid (TFA), p-toluenesulfonic acid (TsOH), methanesulfonic acid, titanium tetrachloride, boron trifluoride, etc. Or they are mixed and used.

溶媒としては、例えばDCM、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、THF、DME、ジオキサン、DMF、DMA、NMPなどがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。 Examples of the solvent include DCM, chloroform, 1,2-dichloroethane, toluene, ethyl acetate, acetonitrile, diethyl ether, THF, DME, dioxane, DMF, DMA, NMP and the like, and these are used alone or as a mixture. To be

工程2
化合物（b-5）は、化合物（b-3）と0.5〜5当量の化合物（b-4）を、溶媒中、1〜5当量の添加剤の存在下、-20 ℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間〜96時間反応させることにより製造することができる。 Process 2
Compound (b-5) is compound (b-3) and 0.5 to 5 equivalents of compound (b-4) in a solvent, in the presence of 1 to 5 equivalents of an additive and -20°C, and the boiling point of the solvent used. It can be produced by reacting for 5 minutes to 96 hours at a temperature of between.

添加剤としては、例えばTEA、DIPEA等があげられる。 Examples of the additive include TEA and DIPEA.

溶媒としては、例えばDCM、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、THF、DME、ジオキサン、DMF、DMA、NMP、ピリジン等があげられ、これらは単独で又は混合して用いられる。 Examples of the solvent include DCM, chloroform, 1,2-dichloroethane, toluene, ethyl acetate, acetonitrile, diethyl ether, THF, DME, dioxane, DMF, DMA, NMP, pyridine and the like, and these may be used alone or in a mixture. Used.

化合物（b-4）は、市販品として得られるか、又は公知の方法もしくはそれらに準じた方法により得ることができる。 Compound (b-4) can be obtained as a commercially available product, or can be obtained by a known method or a method analogous thereto.

工程3
化合物（b-7）は、化合物（b-6）と0.5〜5当量の化合物（b-4）を、溶媒中、1〜5当量の添加剤の存在下、-20 ℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間〜96時間反応させることにより製造することができる。 Process 3
Compound (b-7) is compound (b-6) and 0.5 to 5 equivalents of compound (b-4) in a solvent in the presence of 1 to 5 equivalents of an additive and -20°C, and the boiling point of the solvent used. It can be produced by reacting for 5 minutes to 96 hours at a temperature of between.

化合物（b-6）は、市販品として得られるか、又は公知の方法もしくはそれらに準じた方法により得ることができる。 Compound (b-6) can be obtained as a commercially available product, or can be obtained by a known method or a method analogous thereto.

工程4
化合物（b-8）は、Pがtert-ブチルカルボニルの場合、化合物（b-8）を無溶媒でまたは溶媒中、好ましくは1当量〜大過剰量の酸の存在下、0 ℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、5分間〜96時間処理することにより製造することができる。 Process 4
When P is tert-butylcarbonyl, the compound (b-8) is a solvent used with or without the compound (b-8), preferably in the presence of 1 equivalent to a large excess of acid, at 0°C. It can be produced by treating at a temperature between the boiling point of and for 5 minutes to 96 hours.

酸としては、例えば塩酸、硫酸、ギ酸、酢酸、TFA、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、四塩化チタン、三フッ化ホウ素などがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。 Examples of the acid include hydrochloric acid, sulfuric acid, formic acid, acetic acid, TFA, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, titanium tetrachloride, boron trifluoride and the like, and these are used alone or in a mixture.

溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、DCM、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、THF、DME、ジオキサン、DMF、DMA、NMPなどがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。 Examples of the solvent include methanol, ethanol, DCM, chloroform, 1,2-dichloroethane, toluene, ethyl acetate, acetonitrile, diethyl ether, THF, DME, dioxane, DMF, DMA, NMP and the like, and these alone or Used as a mixture.

また、Pがベンジルオキシカルボニル基の場合、化合物（b-8）を溶媒中、水素雰囲気下でまたは水素源の存在下で、触媒の存在下、-20 ℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、常圧または加圧下で、5分間〜72時間処理することにより製造することができる。 When P is a benzyloxycarbonyl group, compound (b-8) is added in a solvent in a hydrogen atmosphere or in the presence of a hydrogen source, in the presence of a catalyst, between -20°C and the boiling point of the solvent used. It can be produced by treating at temperature for 5 minutes to 72 hours under normal pressure or pressure.

触媒としては、例えばパラジウム炭素、パラジウム、水酸化パラジウム、酢酸パラジウム、パラジウム黒などがあげられ、これらは化合物（b-8）に対して好ましくは0.01〜200重量％用いられる。 Examples of the catalyst include palladium carbon, palladium, palladium hydroxide, palladium acetate, palladium black and the like, and these are preferably used in an amount of 0.01 to 200% by weight based on the compound (b-8).

水素源としては、例えばギ酸、ギ酸アンモニウム、ギ酸ナトリウム、シクロヘキサジエン、ヒドラジンなどがあげられ、これらは化合物(b-8)に対して好ましくは2当量〜大過剰量用いられる。 Examples of the hydrogen source include formic acid, ammonium formate, sodium formate, cyclohexadiene, hydrazine and the like, and these are preferably used in 2 equivalent to large excess amount with respect to compound (b-8).

溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、THF、DME、ジオキサン、DMF、DMA、NMP、水などがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。 Examples of the solvent include methanol, ethanol, toluene, ethyl acetate, acetonitrile, diethyl ether, THF, DME, dioxane, DMF, DMA, NMP, water and the like, and these may be used alone or as a mixture.

工程5
化合物（b-9）は、化合物（b-8）と0.001〜5当量の化合物（a-5）を、溶媒中、1〜1000当量の縮合剤の存在下、必要により1〜5当量の添加剤の存在下、-20℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間〜96時間反応させることにより製造することができる。 Process 5
The compound (b-9) is obtained by adding the compound (b-8) and the compound (a-5) in an amount of 0.001 to 5 equivalents in a solvent in the presence of a condensing agent in the amount of 1 to 1000 equivalents, if necessary in an amount of 1 to 5 equivalents. It can be produced by reacting in the presence of an agent at a temperature between −20° C. and the boiling point of the solvent used for 5 minutes to 96 hours.

縮合剤としては、例えばDCC、EDC、CDI、ヨウ化 2-クロロ-1-メチルピリジニウム、HBTU、HATU、COMU等があげられる。 Examples of the condensing agent include DCC, EDC, CDI, 2-chloro-1-methylpyridinium iodide, HBTU, HATU, COMU and the like.

添加剤としては、例えばHOBt、TEA、DIPEA等があげられる。 Examples of the additive include HOBt, TEA, DIPEA and the like.

溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、DCM、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、THF、DME、ジオキサン、DMF、DMA、NMP、ピリジン、水等があげられ、これらは単独で又は混合して用いられる。 Examples of the solvent include methanol, ethanol, DCM, chloroform, 1,2-dichloroethane, toluene, ethyl acetate, acetonitrile, diethyl ether, THF, DME, dioxane, DMF, DMA, NMP, pyridine, water and the like. Are used alone or in combination.

化合物（a-5）は、市販品として得られるか、又は公知の方法もしくはそれらに準じた方法により得ることができる。 Compound (a-5) can be obtained as a commercially available product, or can be obtained by a known method or a method analogous thereto.

工程6
化合物（b-10）は、R⁶がtert-ブチル基の場合、化合物（b-9)を無溶媒でまたは溶媒中、好ましくは1当量〜大過剰量の酸の存在下、0 ℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、5分間〜96時間処理することにより製造することができる。 Process 6
When R ⁶ is a tert-butyl group, compound (b-10) is used at 0° C. without solvent or in a solvent, preferably in the presence of 1 equivalent to a large excess of acid. It can be produced by treating at a temperature between the boiling point of the solvent and 5 minutes to 96 hours.

酸としては、例えば塩酸、硫酸、ギ酸、酢酸、TFA、TsOH、メタンスルホン酸、四塩化チタン、三フッ化ホウ素などがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。 Examples of the acid include hydrochloric acid, sulfuric acid, formic acid, acetic acid, TFA, TsOH, methanesulfonic acid, titanium tetrachloride, boron trifluoride and the like, and these are used alone or in a mixture.

また、R⁶がベンジル基の場合、化合物（b-9)を溶媒中、水素雰囲気下でまたは水素源の存在下で、触媒の存在下、-20 ℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、常圧または加圧下で、5分間〜72時間処理することにより製造することができる。 When R ⁶ is a benzyl group, the compound (b-9) is heated in a solvent in a hydrogen atmosphere or in the presence of a hydrogen source in the presence of a catalyst at a temperature between −20° C. and the boiling point of the solvent used. It can be produced by treating the product at atmospheric pressure or under pressure for 5 minutes to 72 hours.

製造法２
本発明の化合物のうち、下記に示す化合物（b-13）及び（b-14）は、例えば以下の工程に従い製造することができる。

Manufacturing method 2
Of the compounds of the present invention, the compounds (b-13) and (b-14) shown below can be produced, for example, according to the following steps.

工程1
化合物（b-11）は、化合物（b-5）と0.5〜5当量の化合物（a-7）を、溶媒中、1〜5当量の添加剤の存在下、-20℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間〜96時間反応させることにより製造することができる。 Process 1
Compound (b-11) is compound (b-5) and 0.5 to 5 equivalents of compound (a-7) in a solvent, in the presence of 1 to 5 equivalents of an additive and -20°C, and the boiling point of the solvent. It can be produced by reacting for 5 minutes to 96 hours at a temperature of between.

化合物（a-7）は、市販品として得られるか、又は公知の方法もしくはそれらに準じた方法により得ることができる。 Compound (a-7) can be obtained as a commercially available product, or can be obtained by a known method or a method analogous thereto.

工程2
化合物（b-12）は、化合物(b-11）を無溶媒でまたは溶媒中、好ましくは1当量〜大過剰量の酸の存在下、0 ℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、5分間〜96時間処理することにより製造することができる。 Process 2
The compound (b-12) is a compound (b-11) without solvent or in a solvent, preferably in the presence of 1 equivalent to a large excess of an acid, at a temperature between 0° C. and the boiling point of the solvent used, It can be produced by treating for 5 minutes to 96 hours.

工程3
化合物（b-13)は、化合物（b-12）と0.001〜5当量の化合物（a-5）を、溶媒中、1〜1000当量の縮合剤の存在下、必要により1〜5当量の添加剤の存在下、-20℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間〜96時間反応させることにより製造することができる。 Process 3
The compound (b-13) is obtained by adding 0.001 to 5 equivalents of the compound (a-5) to the compound (b-12) in a solvent in the presence of 1 to 1000 equivalents of a condensing agent, and if necessary, 1 to 5 equivalents. It can be produced by reacting in the presence of an agent at a temperature between −20° C. and the boiling point of the solvent used for 5 minutes to 96 hours.

縮合剤としては、例えばDCC、EDC、CDI、ヨウ化2-クロロ-1-メチルピリジニウム、HBTU、HATU、COMU等があげられる。 Examples of the condensing agent include DCC, EDC, CDI, 2-chloro-1-methylpyridinium iodide, HBTU, HATU, COMU and the like.

工程6
化合物（b-14）は、R⁶がtert-ブチル基の場合、化合物（b-13）を無溶媒でまたは溶媒中、好ましくは1当量〜大過剰量の酸の存在下、0 ℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、5分間〜96時間処理することにより製造することができる。 Process 6
When R ⁶ is a tert-butyl group, the compound (b-14) is used at 0° C. in the absence of solvent or in the solvent, preferably in the presence of 1 equivalent to a large excess of acid. It can be produced by treating at a temperature between the boiling point of the solvent and 5 minutes to 96 hours.

また、R⁶がベンジル基の場合、化合物（b-13)を溶媒中、水素雰囲気下でまたは水素源の存在下で、触媒の存在下、-20 ℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、常圧または加圧下で、5分間〜72時間処理することにより製造することができる。 When R ⁶ is a benzyl group, the compound (b-13) is heated in a solvent in a hydrogen atmosphere or in the presence of a hydrogen source in the presence of a catalyst at a temperature between -20°C and the boiling point of the solvent used. It can be produced by treating the product at atmospheric pressure or under pressure for 5 minutes to 72 hours.

製造法３
本発明の化合物のうち、下記に示す化合物(a-6)は、例えば以下の工程に従い製造することができる。

（式中、R¹、R²はヘテロ原子を含んでいてもよい鎖状または環状アルキルからなる群より構成され、R³はPEG単位を含む群より構成され、Xは酸素原子又は窒素原子を表す） Manufacturing method 3
Of the compounds of the present invention, compound (a-6) shown below can be produced, for example, according to the following steps.

(In the formula, R ¹ and R ² are each composed of a group consisting of a chain or cyclic alkyl which may contain a hetero atom, R ³ is composed of a group containing a PEG unit, and X is an oxygen atom or a nitrogen atom. Represent)

工程1
化合物(a-3)は、化合物(a-1)と0.5〜5当量の化合物(a-2)を、溶媒中、1〜5当量の縮合剤の存在下、必要により1〜5当量の添加剤の存在下、-20℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間〜96時間反応させることにより製造することができる。 Process 1
Compound (a-3), compound (a-1) and 0.5 to 5 equivalents of compound (a-2), in the presence of 1 to 5 equivalents of a condensing agent in a solvent, if necessary 1 to 5 equivalents It can be produced by reacting in the presence of an agent at a temperature between −20° C. and the boiling point of the solvent used for 5 minutes to 96 hours.

化合物(a-1)は、公知の方法[WO2015/034031、20-24項]もしくはそれらに準じた方法により得ることができる。 Compound (a-1) can be obtained by a known method [WO2015/034031, item 20-24] or a method analogous thereto.

化合物(a-2)は、市販品として得られるか、又は公知の方法[例えば、US2015/0166518、11-12項]もしくはそれらに準じた方法により得ることができる。 The compound (a-2) can be obtained as a commercially available product, or can be obtained by a known method [for example, US2015/0166518, Item 11-12] or a method analogous thereto.

工程2
化合物(a-4)は、化合物(a-3)を無溶媒でまたは溶媒中、好ましくは1当量〜大過剰量の酸の存在下、0℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、5分間〜96時間処理することにより製造することができる。 Process 2
Compound (a-4), compound (a-3) without solvent or in a solvent, preferably in the presence of 1 equivalent to a large excess of acid, at a temperature between 0 ° C. and the boiling point of the solvent used, It can be produced by treating for 5 minutes to 96 hours.

工程3
化合物(a-6)は、化合物(a-4)と0.001〜5当量の化合物(a-5)を、溶媒中、1〜1000当量の縮合剤の存在下、必要により1〜5当量の添加剤の存在下、-20℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間〜96時間反応させることにより製造することができる。 Process 3
The compound (a-6), the compound (a-4) and 0.001 to 5 equivalents of the compound (a-5), in the presence of 1 to 1000 equivalents of a condensing agent in a solvent, if necessary 1 to 5 equivalents addition It can be produced by reacting in the presence of an agent at a temperature between -20°C and the boiling point of the solvent used for 5 minutes to 96 hours.

溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、DCM、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、THF、DME、ジオキサン、DMF、DMA、NMP、ピリジン、水等があげられ、これらは単独で又は混合して用いられる。 Examples of the solvent include methanol, ethanol, DCM, chloroform, 1,2-dichloroethane, toluene, ethyl acetate, acetonitrile, diethyl ether, THF, DME, dioxane, DMF, DMA, NMP, pyridine, water and the like. Are used alone or as a mixture.

化合物(a-5)は、市販品として得られるか、又は公知の方法もしくはそれらに準じた方法により得ることができる。 Compound (a-5) can be obtained as a commercially available product, or can be obtained by a known method or a method analogous thereto.

製造法４
本発明の化合物のうち、下記に示す化合物(a-10)は、例えば以下の工程に従い製造することができる。

（式中、R¹、R²、R³及びR³はそれぞれ前記と同義であり、R⁴はリンカーであり、Xは酸素原子又は窒素原子を表す） Manufacturing method 4
Of the compounds of the present invention, compound (a-10) shown below can be produced, for example, according to the following steps.

(In the formula, R ¹ , R ² , R ³ and R ³ are as defined above, R ⁴ is a linker, and X represents an oxygen atom or a nitrogen atom.)

工程1
化合物(a-8)は、化合物(a-4)と0.1〜5当量の化合物(a-7)を、溶媒中、1〜5当量の縮合剤の存在下、必要により1〜20当量の添加剤の存在下、-20 ℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間〜96時間反応させることにより製造することができる。 Process 1
Compound (a-8), compound (a-4) and 0.1 to 5 equivalents of compound (a-7), in the presence of 1 to 5 equivalents of a condensing agent in a solvent, if necessary 1 to 20 equivalents addition It can be produced by reacting in the presence of an agent at a temperature between −20° C. and the boiling point of the solvent used for 5 minutes to 96 hours.

化合物(a-7)は、市販品として得られるか、又は公知の方法もしくはそれらに準じた方法により得ることができる。 Compound (a-7) can be obtained as a commercially available product, or can be obtained by a known method or a method analogous thereto.

工程2
化合物(a-9)は、化合物(a-8)を無溶媒でまたは溶媒中、好ましくは1当量〜大過剰量の酸の存在下、0 ℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、5分間〜96時間処理することにより製造することができる。 Process 2
Compound (a-9), compound (a-8) without solvent or in a solvent, preferably in the presence of 1 equivalent to a large excess of acid, at a temperature between 0 ° C. and the boiling point of the solvent used, It can be produced by treating for 5 minutes to 96 hours.

工程3
化合物(a-10)は、化合物(a-9)と0.001〜5当量の化合物(a-5)を、溶媒中、1〜1000当量の縮合剤の存在下、必要により1〜5当量の添加剤の存在下、-20 ℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間〜96時間反応させることにより製造することができる。 Process 3
Compound (a-10) is compound (a-9) and 0.001 to 5 equivalents of compound (a-5), in the presence of 1 to 1000 equivalents of a condensing agent in a solvent, if necessary 1 to 5 equivalents are added. It can be produced by reacting in the presence of an agent at a temperature between −20° C. and the boiling point of the solvent used for 5 minutes to 96 hours.

製造法５
本発明の化合物のうち、下記に示す化合物(a-12)は、例えば以下の工程に従い製造することができる。

(式中、R³はPEG単位を含む群より構成される) Manufacturing method 5
Of the compounds of the present invention, compound (a-12) shown below can be produced, for example, according to the following steps.

(In the formula, R ³ is composed of a group containing a PEG unit)

工程1
化合物(a-12)は、化合物(a-1)と0.5〜5当量の化合物(a-11)を、溶媒中、1〜5当量の縮合剤の存在下、必要により1〜5当量の添加剤の存在下、-20 ℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間〜96時間反応させることにより製造することができる。 Process 1
Compound (a-12) is compound (a-1) and 0.5 to 5 equivalents of compound (a-11), in the presence of 1 to 5 equivalents of a condensing agent in a solvent, if necessary 1 to 5 equivalents are added. It can be produced by reacting in the presence of an agent at a temperature between −20° C. and the boiling point of the solvent used for 5 minutes to 96 hours.

化合物(a-2)は、市販品として得られるか、又は公知の方法もしくはそれらに準じた方法により得ることができる。 Compound (a-2) can be obtained as a commercially available product, or can be obtained by a known method or a method analogous thereto.

製造法4
本発明の化合物のうち、以下の化合物(a-15)は、例えば以下の工程に従い製造することができる。

(式中、R’はヘテロ原子を含んでいてもよい鎖状もしくは環状アルキル、R’’はPEG単位を含む群より構成される) Manufacturing method 4
Of the compounds of the present invention, the following compound (a-15) can be produced, for example, according to the following steps.

(In the formula, R′ is a chain or cyclic alkyl which may contain a hetero atom, and R″ is composed of a group containing a PEG unit)

工程1
化合物(a-14)は、化合物(a-1)と0.5〜5当量の化合物(a-13)を、溶媒中、1〜5当量の縮合剤の存在下、必要により1〜5当量の添加剤の存在下、-20 ℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間〜96時間反応させることにより製造することができる。 Process 1
Compound (a-14), compound (a-1) and 0.5 to 5 equivalents of compound (a-13), in the presence of 1 to 5 equivalents of a condensing agent in a solvent, if necessary 1 to 5 equivalents addition It can be produced by reacting in the presence of an agent at a temperature between −20° C. and the boiling point of the solvent used for 5 minutes to 96 hours.

化合物(a-13)は、市販品として得られるか、又は公知の方法もしくはそれらに準じた方法により得ることができる。 Compound (a-13) can be obtained as a commercially available product, or can be obtained by a known method or a method analogous thereto.

工程2
化合物(a-15)は、化合物(a-14)と0.1〜5等量の添加剤の存在下、-20 ℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間〜96時間反応させることにより製造することができる。 Process 2
Compound (a-15) is reacted with compound (a-14) in the presence of 0.1 to 5 equivalents of an additive at a temperature between -20°C and the boiling point of the solvent used for 5 minutes to 96 hours. It can be manufactured.

添加剤としては、例えば硫酸銅5水和物、アスコルビン酸ナトリウム等があげられる。 Examples of the additive include copper sulfate pentahydrate, sodium ascorbate and the like.

化合物(a-14)は、市販品として得られるか、又は公知の方法もしくはそれらに準じた方法により得ることができる。 Compound (a-14) can be obtained as a commercially available product, or can be obtained by a known method or a method analogous thereto.

本発明の別の態様によれば、エボカルセトのポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物が提供される。この医薬組成物は、例えば、副甲状腺機能亢進症、副甲状腺癌または副甲状腺摘出術不能もしくは術後再発の原発性副甲状腺機能亢進症における高カルシウム血症の予防や治療薬等に用いることができ、好ましくは副甲状腺機能亢進症（より好ましくは、二次性副甲状腺機能亢進症）の予防や治療薬に用いることができる。 According to another aspect of the present invention, there is provided a pharmaceutical composition comprising a polyethylene glycol derivative of evocalcet or a pharmaceutically acceptable salt thereof. This pharmaceutical composition can be used, for example, as a prophylactic or therapeutic drug for hypercalcemia in hyperparathyroidism, parathyroid cancer, or primary hyperparathyroidism that cannot be parathyroidectomized or relapses after surgery. It can be used as a preventive or therapeutic drug for hyperparathyroidism (more preferably, secondary hyperparathyroidism).

本発明の医薬組成物には、医薬として使用されるものであれば特に限定されるものではないが、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、および光沢化剤などが含まれていてもよい。 The pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited as long as it can be used as a medicine, and includes an excipient, a binder, a disintegrating agent, a lubricant, a coloring agent, a brightening agent and the like. May be included.

本発明の医薬組成物は、経口用製剤または非経口用製剤のいずれでもよく、好ましくは非経口用製剤であり、この非経口用製剤（例えば、注射剤）には塩溶液、ブドウ糖溶液または塩水とブドウ糖溶液の混合液等の希釈剤または溶剤等をさらに添加することができる。 The pharmaceutical composition of the present invention may be either an oral preparation or a parenteral preparation, preferably a parenteral preparation, and this parenteral preparation (for example, an injection) has a salt solution, glucose solution or saline solution. It is possible to further add a diluent such as a mixed solution of glucose solution and glucose solution, a solvent, or the like.

本発明の医薬組成物の形状は、特に限定されないが、固形製剤であってもよく、錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤またはドライシロップの形状を有することが好ましい。 The shape of the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, but may be a solid preparation, and preferably has a tablet, powder, fine granule, granule, capsule or dry syrup shape.

本発明の医薬組成物の製造方法は、特に限定されるものではないが、例えば、圧縮成形等の製剤学の技術分野において一般的に用いられる方法により製造することができ、例えば、押し出し造粒法(スクリュー押し出し造粒装置、ロール押し出し式造粒装置等による)、転動造粒法(回転ドラム型造粒装置、遠心転動型造粒装置等による)、流動層造粒法(流動層造粒装置、転動流動層造粒装置等による)、攪拌造粒法(攪拌造粒装置等による)等を用いて湿式造粒を行うことより製造することができる。 The method for producing the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, and for example, it can be produced by a method generally used in the technical field of formulation such as compression molding, and for example, extrusion granulation. Method (by screw extrusion granulator, roll extrusion granulator etc.), rolling granulation method (rotating drum type granulator, centrifugal rolling granulator etc.), fluidized bed granulation method (fluidized bed) It can be produced by performing wet granulation using a granulator, a tumbling fluidized bed granulator, etc.), a stirring granulation method (using a stirring granulator, etc.), and the like.

本発明の別の態様によれば、有効量のエボカルセトのポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩を含む組成物を、対象（好ましくは、それを必要とする対象）に投与することを含む、治療または予防方法が提供される。この治療または予防方法は、好ましくは副甲状腺機能亢進症の治療または予防方法である。 According to another aspect of the invention, administering a composition comprising an effective amount of a polyethylene glycol derivative of evocalcet or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a subject, preferably a subject in need thereof. Methods of treatment or prophylaxis are provided that include. This method for treating or preventing is preferably a method for treating or preventing hyperparathyroidism.

本発明の別の態様によれば、医薬としての使用のための、エボカルセトのポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩を含む組成物が提供される。 According to another aspect of the invention, there is provided a composition comprising a polyethylene glycol derivative of evocalcet or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use as a medicament.

本発明の別の態様によれば、副甲状腺機能亢進症の治療または予防に使用するための、エボカルセトのポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩を含む組成物が提供される。 According to another aspect of the present invention, there is provided a composition comprising a polyethylene glycol derivative of evocalcet or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in treating or preventing hyperparathyroidism.

本発明の別の態様によれば、副甲状腺機能亢進症の治療または予防のための薬剤の製造における、エボカルセトのポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩を含む組成物の使用が提供される。 According to another aspect of the present invention, there is provided use of a composition comprising a polyethylene glycol derivative of evocalcet or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the manufacture of a medicament for treating or preventing hyperparathyroidism. It

本発明の別の態様によれば、副甲状腺機能亢進症の治療または予防のための、エボカルセトのポリエチレングリコール誘導体またはその薬学的に許容される塩を含む組成物の使用が提供される。 According to another aspect of the present invention, there is provided use of a composition comprising a polyethylene glycol derivative of evocalcet or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the treatment or prevention of hyperparathyroidism.

以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明の技術的範囲はこれらの例示に限定されるものではない。 Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to Examples, but the technical scope of the present invention is not limited to these exemplifications.

以下の実施例において、Ｅｔはエチルを表し、Ｍｅはメチルを表し、ｉＰｒはイソプロピルを表し、ｉＢｕはイソブチルを表し、ｔＢｕはｔｅｒｔ−ブチルを表す。また、以下の実施例において、ＰＥＧＭＷは各ポリエチレングリコール誘導体中のポリエチレングリコールの分子量を表し、マルチアーム型ポリエチレングリコールの場合には、全てのアーム中のポリエチレングリコールの合計分子量を表す。ＰＥＧＭＷ（ポリエチレングリコールの分子量）中の、例えば、１０Ｋは分子量１０,０００を表す。mPEGはＭｅＯ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎ１（式中、ｎ１は前記と同義である）を表す。 In the examples below, Et represents ethyl, Me represents methyl, iPr represents isopropyl, iBu represents isobutyl and tBu represents tert-butyl. In the following examples, PEG MW represents the molecular weight of polyethylene glycol in each polyethylene glycol derivative, and in the case of multi-arm polyethylene glycol, represents the total molecular weight of polyethylene glycol in all arms. In PEG MW (molecular weight of polyethylene glycol), for example, 10K represents a molecular weight of 10,000. mPEG represents MeO(CH ₂ CH ₂ O) _n1 (wherein n1 has the same meaning as defined above).

以下の実施例において、化合物の純度分析には、以下の二通りのいずれかの条件によるHPLC分析法を用いた。 In the following examples, the HPLC analysis method under the following two conditions was used for the compound purity analysis.

分析条件A
使用機器：日立L-2000シリーズ
使用カラム：XBridge RP Shield (2.5μm 3.0x50mm)
温度：40 ℃
送液条件：0.05%TFA/アセトニトリル
分析時間：8分
流速：1 mL/min Analysis condition A
Equipment used: Hitachi L-2000 series Column used: XBridge RP Shield (2.5 μm 3.0x50 mm)
Temperature: 40 ℃
Liquid transfer conditions: 0.05% TFA/acetonitrile Analysis time: 8 minutes Flow rate: 1 mL/min

分析条件B
使用機器：日立L-2000シリーズ
使用カラム：XBridge Shield RP18 (2.5μm 3.0x50mm)
温度：40 ℃
送液条件：0.05%TFA/アセトニトリル
分析時間：10分
流速：0.9 mL/min Analysis condition B
Equipment used: Hitachi L-2000 series Column used: XBridge Shield RP18 (2.5 μm 3.0x50 mm)
Temperature: 40 ℃
Liquid transfer conditions: 0.05% TFA/acetonitrile Analysis time: 10 minutes Flow rate: 0.9 mL/min

参考例1
公知の方法[WO2015/034031、20-24項]に記載された方法でエボカルセトを得た。 Reference example 1
Evocalcet was obtained by the method described in a known method [WO2015/034031, item 20-24].

参考例2
参考例1で得られるエボカルセト（1.30 g, 3.47 mmol）をDCM（6 mL）に溶解し、EDC（799 mg, 4.17 mmol）、ベンジルアルコール（433 μL, 4.17 mmol）、4-ジメチルアミノピリジン（DMAP）（42.0 mg, 0.347 mmol）を加え、終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン/酢酸エチル=80/20, 60/40）で精製し、ベンジル2-(4-((S)-3-(((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)アセテート（1.58 g、収率98%）を油状物質として得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 8.23 (1H, t, J = 4.5 Hz), 7.88 (1H, dt, J = 8.3, 2.6 Hz), 7.76 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.69 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.49 (3H, tt, J = 9.1, 3.1 Hz), 7.32 (5H, dtd, J = 15.8, 5.8, 3.4 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.44 (2H, dd, J = 7.0, 4.8 Hz), 5.10 (2H, s), 3.55 (2H, s), 3.41 (3H, tt, J = 14.5, 4.5 Hz), 3.22-3.16 (1H, m), 3.06 (1H, dd, J = 8.6, 5.4 Hz), 2.22-2.14 (1H, m), 1.94-1.85 (1H, m), 1.52 (3H, d, J = 6.8 Hz).
ESI/MS m/z : 465[M+H]⁺ Reference example 2
Evocalcet (1.30 g, 3.47 mmol) obtained in Reference Example 1 was dissolved in DCM (6 mL), EDC (799 mg, 4.17 mmol), benzyl alcohol (433 μL, 4.17 mmol), 4-dimethylaminopyridine (DMAP). ) (42.0 mg, 0.347 mmol) was added, and the mixture was stirred overnight. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated. The obtained crude product was purified by silica gel column chromatography (heptane/ethyl acetate=80/20, 60/40), and benzyl 2-(4-((S)-3-(((R)-1- (Naphthalen-1-yl)ethyl)amino)pyrrolidin-1-yl)phenyl)acetate (1.58 g, yield 98%) was obtained as an oily substance.
¹ H-NMR (400MHz, CDCl ₃ ) δ: 8.23 (1H, t, J = 4.5 Hz), 7.88 (1H, dt, J = 8.3, 2.6 Hz), 7.76 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.69 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.49 (3H, tt, J = 9.1, 3.1 Hz), 7.32 (5H, dtd, J = 15.8, 5.8, 3.4 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.44 (2H, dd, J = 7.0, 4.8 Hz), 5.10 (2H, s), 3.55 (2H, s), 3.41 (3H, tt, J = 14.5, 4.5 Hz), 3.22-3.16 ( 1H, m), 3.06 (1H, dd, J = 8.6, 5.4 Hz), 2.22-2.14 (1H, m), 1.94-1.85 (1H, m), 1.52 (3H, d, J = 6.8 Hz).
ESI/MS m/z: 465[M+H] ⁺

参考例3
参考例1で得られるエボカルセト（900 mg, 2.403 mmol）をエタノール（10 mL）に溶解し、硫酸（0.320 mL, 6.01 mmol）を加え、4時間加熱還流した。反応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、油状物質としてエチル2-(4-((S)-3-(((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)アセテート（1.03g, 106%）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 8.25-8.19 (1H, m), 7.91-7.86 (1H, m), 7.78-7.74 (1H, m), 7.71-7.67 (1H, m), 7.52-7.43 (3H, m), 7.13-7.06 (2H, m), 6.47-6.40 (2H, m), 4.84-4.73 (1H, m), 4.17-4.03 (2H, q, J = 6.8 Hz), 3.51-3.46 (2H, s), 3.46-3.33 (3H, m), 3.25-3.14 (1H, m), 3.11-3.01 (1H, m), 2.24-2.11 (1H, m), 2.07-2.01 (1H, m), 1.95-1.81 (1H, m), 1.54-1.48 (3H, d, J = 6.3Hz), 1.29-1.18 (3H, t, J = 7.2 Hz).
ESI/MS m/z : 403[M+H]⁺ Reference example 3
Evocalcet (900 mg, 2.403 mmol) obtained in Reference Example 1 was dissolved in ethanol (10 mL), sulfuric acid (0.320 mL, 6.01 mmol) was added, and the mixture was heated under reflux for 4 hours. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the reaction mixture, the mixture was extracted with ethyl acetate and dried over magnesium sulfate, and ethyl 2-(4-((S)-3-(((R)-1-(naphthalene-1) was obtained as an oily substance. There was obtained -yl)ethyl)amino)pyrrolidin-1-yl)phenyl)acetate (1.03 g, 106%).
¹ H-NMR (400MHz, CDCl ₃ ) δ: 8.25-8.19 (1H, m), 7.91-7.86 (1H, m), 7.78-7.74 (1H, m), 7.71-7.67 (1H, m), 7.52- 7.43 (3H, m), 7.13-7.06 (2H, m), 6.47-6.40 (2H, m), 4.84-4.73 (1H, m), 4.17-4.03 (2H, q, J = 6.8 Hz), 3.51- 3.46 (2H, s), 3.46-3.33 (3H, m), 3.25-3.14 (1H, m), 3.11-3.01 (1H, m), 2.24-2.11 (1H, m), 2.07-2.01 (1H, m ), 1.95-1.81 (1H, m), 1.54-1.48 (3H, d, J = 6.3Hz), 1.29-1.18 (3H, t, J = 7.2Hz).
ESI/MS m/z: 403[M+H] ⁺

参考例4
公知の方法（WO2002024702）でラセミ体の(1R,2S,3S,4S)-7-(tert-ブトキシカルボニル)-7-アザビシクロ[2.2.1]へプタン-2,3-ジカルボン酸（下式）を得た。

Reference example 4
Racemic (1R,2S,3S,4S)-7-(tert-butoxycarbonyl)-7-azabicyclo[2.2.1]heptane-2,3-dicarboxylic acid (the following formula) according to a known method (WO2002024702) Got

参考例5
公知の方法（Organic Letters, 3(17), 2637-2640; 2001）で5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)イソフタル酸（下式）を得た。

Reference example 5
5-((tert-Butoxycarbonyl)amino)isophthalic acid (the following formula) was obtained by a known method (Organic Letters, 3(17), 2637-2640; 2001).

参考例6
市販のチオモルホリンを用い、公知の方法[US2015/0166518、11-12項]に記載された方法でtert-ブチル 1-イミノ-1λ6-チオモルホリン-4-カルボキシレート 1-オキシドを得た。 Reference example 6
Using commercially available thiomorpholine, tert-butyl 1-imino-1λ6-thiomorpholine-4-carboxylate 1-oxide was obtained by the method described in the known method [US2015/0166518, Item 11-12].

参考例7
市販の1-アミノ-4-メチルペンタン-2-オール塩酸塩（100 mg, 0.651 mmol）をアセトニトリル（4 mL）に溶解し、二炭酸ジ-tert-ブチル（0.166 mL, 0.716 mmol）、TEA（0.272 mL, 1.95 mmol）を加え、20時間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水、酢酸エチルを加え、Presep（登録商標; けいそう土、顆粒状タイプM, 4.5 g/25 mL）を通してろ過し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン/酢酸エチル=50/50）で精製し、tert-ブチル (2-ヒドロキシ-4-メチルペンチル)カルバメート（143 mg, 収率quant.）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 4.94 (br s, 1H), 3.83-3.73 (m, 1H), 3.35-3.25 (m, 1H), 3.05-2.93 (m, 1H), 2.27-2.21 (br m, 1H), 1.84-1.71 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.43-1.34 (m, 1H), 1.28-1.16 (m, 1H), 0.96-0.89 (m, 6H). Reference example 7
Commercially available 1-amino-4-methylpentan-2-ol hydrochloride (100 mg, 0.651 mmol) was dissolved in acetonitrile (4 mL), di-tert-butyl dicarbonate (0.166 mL, 0.716 mmol), TEA ( 0.272 mL, 1.95 mmol) was added and stirred for 20 hours. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and ethyl acetate were added to the reaction mixture, the mixture was filtered through Presep (registered trademark; diatomaceous earth, granular type M, 4.5 g/25 mL), and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (heptane/ethyl acetate=50/50) to obtain tert-butyl (2-hydroxy-4-methylpentyl)carbamate (143 mg, yield quant.).
¹ H-NMR (400MHz, CDCl ₃ ) δ: 4.94 (br s, 1H), 3.83-3.73 (m, 1H), 3.35-3.25 (m, 1H), 3.05-2.93 (m, 1H), 2.27-2.21 (br m, 1H), 1.84-1.71 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.43-1.34 (m, 1H), 1.28-1.16 (m, 1H), 0.96-0.89 (m, 6H).

参考例8
市販の1-アミノ-4,4-ジメチルペンタン-2-オールを用いて、参考例7と同様にして、tert-ブチル (2-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブチル)カルバメート（171 mg, 収率97%）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 4.92 (br s, 1H), 3.45-3.37 (m, 1H), 3.36-3.29 (m, 1H), 3.03-2.93 (m, 1H), 2.34-2.28 (br m, 1H), 1.45 (s, 9H), 0.93 (s, 9H). Reference example 8
Using commercially available 1-amino-4,4-dimethylpentan-2-ol, in the same manner as in Reference Example 7, tert-butyl (2-hydroxy-3,3-dimethylbutyl)carbamate (171 mg, yield 97%) was obtained.
¹ H-NMR (400MHz, CDCl ₃ ) δ: 4.92 (br s, 1H), 3.45-3.37 (m, 1H), 3.36-3.29 (m, 1H), 3.03-2.93 (m, 1H), 2.34-2.28 (br m, 1H), 1.45 (s, 9H), 0.93 (s, 9H).

参考例9
市販の1-アミノ-4-フェニルブタン-2-オールを用いて、参考例7と同様にして、tert-ブチル (2-ヒドロキシ-3-ジフェニルプロピル)カルバメート（157 mg, 収率99%）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 7.35-7.29 (m, 2H), 7.26-7.19 (m, 3H), 4.94 (br s, 1H), 3.99-3.88 (m, 1H), 3.43-3.34 (m, 1H), 3.12-3.03 (m, 1H), 2.84-2.68 (m, 2H), 2.48-2.42 (br m, 1H), 1.46 (s, 9H). Reference example 9
Using commercially available 1-amino-4-phenylbutan-2-ol, tert-butyl (2-hydroxy-3-diphenylpropyl)carbamate (157 mg, yield 99%) was prepared in the same manner as in Reference Example 7. Obtained.
¹ H-NMR (400MHz, CDCl ₃ ) δ: 7.35-7.29 (m, 2H), 7.26-7.19 (m, 3H), 4.94 (br s, 1H), 3.99-3.88 (m, 1H), 3.43-3.34 (m, 1H), 3.12-3.03 (m, 1H), 2.84-2.68 (m, 2H), 2.48-2.42 (br m, 1H), 1.46 (s, 9H).

参考例10
市販の4-アミノ-2-メチルフェノールを用いて、参考例7と同様にして、tert-ブチル (4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)カルバメート（165 mg, 収率91%）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 7.20-7.12 (br m, 1H), 6.99 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.29 (br s, 1H), 4.73 (s, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.51 (s, 9H). Reference example 10
Tert-Butyl (4-hydroxy-3-methylphenyl)carbamate (165 mg, yield 91%) was obtained in the same manner as in Reference Example 7 using commercially available 4-amino-2-methylphenol.
¹ H-NMR (400MHz, CDCl ₃ ) δ: 7.20-7.12 (br m, 1H), 6.99 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.29 ( br s, 1H), 4.73 (s, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.51 (s, 9H).

参考例11
市販の4-アミノ-2,6-ジメチルフェノールを用いて、参考例7と同様にして、tert-ブチル (4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)カルバメート（108 mg, 収率66%）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 6.97 (s, 2H), 6.24 (br s, 1H), 4.44 (s, 1H), 2.21 (s, 6H), 1.50 (s, 9H). Reference example 11
Using commercially available 4-amino-2,6-dimethylphenol, tert-butyl (4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)carbamate (108 mg, yield 66%) was prepared in the same manner as in Reference Example 7. Obtained.
¹ H-NMR (400MHz, CDCl ₃ ) δ: 6.97 (s, 2H), 6.24 (br s, 1H), 4.44 (s, 1H), 2.21 (s, 6H), 1.50 (s, 9H).

実施例1
化合物N-1の合成
工程1
参考例2で得られるベンジル2-(4-((S)-3-(((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)アセテート（1.58 g, 3.40 mmol）をDCM（10 mL）に溶解し、DIPEA（1.19 mL, 6.79 mmol）、クロロギ酸α-クロロエチル（728 mg, 5.10 mmol）を加え、室温で0.5時間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた粗生成物ベンジル2-(4-((3S)-3-(((1-クロロエトキシ)カルボニル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)アセテート（1.94 g）をそのまま次の反応に用いた。 Example 1
Synthesis step 1 of compound N-1
Benzyl 2-(4-((S)-3-(((R)-1-(naphthalen-1-yl)ethyl)amino)pyrrolidin-1-yl)phenyl)acetate obtained in Reference Example 2 (1.58 g , 3.40 mmol) was dissolved in DCM (10 mL), DIPEA (1.19 mL, 6.79 mmol) and α-chloroethyl chloroformate (728 mg, 5.10 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 0.5 hr. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the reaction mixture, the mixture was extracted with ethyl acetate and then dried over magnesium sulfate. Obtained crude product benzyl 2-(4-((3S)-3-(((1-chloroethoxy)carbonyl)((R)-1-(naphthalen-1-yl)ethyl)amino)pyrrolidine-1 The -yl)phenyl)acetate (1.94 g) was used as such in the next reaction.

工程2
工程1の生成物（1.94 g, 3.40 mmol）をアセトニトリル（5 mL）に溶解し、TEA（1.42 mL, 10.2 mmol）、N-Boc-L-ロイシン（3.22 g, 13.9 mmol）を加え、70 ℃で終夜撹拌した。溶媒を留去した後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン/酢酸エチル=90/10, 70/30）で精製し、1-((((S)-1-(4-(2-(ベンジルオキシ)-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)エチル(tert-ブトキシカルボニル)-L-ロイシネート（2.74 g, 二段階収率 105%）を油状物質として得た。
ESI/MS m/z : 766[M+H]⁺ Process 2
The product of Step 1 (1.94 g, 3.40 mmol) was dissolved in acetonitrile (5 mL), TEA (1.42 mL, 10.2 mmol) and N-Boc-L-leucine (3.22 g, 13.9 mmol) were added, and the temperature was 70°C. Stirred overnight. After the solvent was distilled off, the obtained crude product was purified by silica gel column chromatography (heptane/ethyl acetate=90/10, 70/30), and 1-((((S)-1-(4- (2-(Benzyloxy)-2-oxoethyl)phenyl)pyrrolidin-3-yl)((R)-1-(naphthalen-1-yl)ethyl)carbamoyl)oxy)ethyl(tert-butoxycarbonyl)-L- Leucinate (2.74 g, two-step yield 105%) was obtained as an oily substance.
ESI/MS m/z: 766[M+H] ⁺

工程3
工程2の生成物（530 mg, 0.692 mmol）をDCM（1 mL）に溶解し、0 ℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（1 mL）を加え、1時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗生成物を酢酸エチルに溶解し、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた粗生成物(2S)-1-((((S)-1-(4-(2-(ベンジルオキシ)-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)エチル 2-アミノ-4-メチルペンタノエート（461 mg, 100%）をそのまま次の反応に用いた。
ESI/MS m/z : 666[M+H]⁺ Process 3
The product of Step 2 (530 mg, 0.692 mmol) was dissolved in DCM (1 mL), cooled to 0° C., trifluoroacetic acid (1 mL) was added, and the mixture was stirred for 1 hr. The crude product obtained by distilling off the solvent was dissolved in ethyl acetate, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off and the obtained crude product (2S)-1-((((S)-1-(4-(2-(benzyloxy)-2-oxoethyl)phenyl)pyrrolidin-3-yl) ((R)-1-(naphthalen-1-yl)ethyl)carbamoyl)oxy)ethyl 2-amino-4-methylpentanoate (461 mg, 100%) was used as such for the next reaction.
ESI/MS m/z: 666[M+H] ⁺

工程4
工程3の生成物（461 mg, 0.692 mmol）をDCM（30 mL）に溶解し、mPEG-AA, MW 10k（Creative PEGWorks社、カタログNo. PSB-226）（2.93 g, 0.277 mmol）、EDC（663 mg, 3.46 mmol）、DMAP・TsOH（81.0 mg, 0.277 mmol）を加え、室温で終夜撹拌した。溶媒を留去した後、得られた粗生成物を少量のクロロホルムに溶解し、ジエチルエーテル/2-プロパノール（1:1）を滴下することで析出した固体をろ取した。固体をジエチルエーテル/2-プロパノール（1:1）で洗浄した後、真空乾燥することで生成物（3.01 g, 収率97%）を取得した。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が2.21wt%であることが示された。なお、定量実験は以下の手順に従って行った。 Process 4
The product of Step 3 (461 mg, 0.692 mmol) was dissolved in DCM (30 mL), and mPEG-AA, MW 10k (Creative PEG Works, Catalog No. PSB-226) (2.93 g, 0.277 mmol), EDC ( 663 mg, 3.46 mmol) and DMAP*TsOH (81.0 mg, 0.277 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. After the solvent was distilled off, the obtained crude product was dissolved in a small amount of chloroform, and diethyl ether/2-propanol (1:1) was added dropwise to collect a precipitated solid by filtration. The solid was washed with diethyl ether/2-propanol (1:1) and dried in vacuum to obtain the product (3.01 g, yield 97%). A quantitative experiment by hydrolysis showed that the evocalcet content was 2.21 wt%. The quantitative experiment was performed according to the following procedure.

得られた固体42.4 mgをメタノール200 μL、4 mol/L NaOH水溶液150 μLに溶解し、終夜撹拌することで完全にエボカルセトへ分解した。続いて、反応溶液をメタノールを用いて1 mLにメスアップした。メスアップした溶液200 μLと内部標準物質としてo-ターフェニルのメタノール溶液（1 mg/mL）200 μLを混合し、溶液Aを調製した。続いて、エボカルセト標準溶液（1 mg/mL）200 μLと、o-ターフェニルのメタノール溶液（1 mg/mL）200 μLを混合し、溶液Bを調製した。HPLC分析による吸光ピーク面積から、以下の計算式に従ってエボカルセト含量を算出した。 42.4 mg of the obtained solid was dissolved in 200 μL of methanol and 150 μL of a 4 mol/L NaOH aqueous solution, and stirred overnight to completely decompose it into evocalcet. Subsequently, the reaction solution was diluted to 1 mL with methanol. A solution A was prepared by mixing 200 μL of the diluted solution with 200 μL of a methanol solution of o-terphenyl (1 mg/mL) as an internal standard substance. Subsequently, 200 μL of a standard solution of evocalcet (1 mg/mL) and 200 μL of a methanol solution of o-terphenyl (1 mg/mL) were mixed to prepare a solution B. The evocalcet content was calculated from the absorption peak area by HPLC analysis according to the following calculation formula.

エボカルセト含量（wt%）=（溶液Aのエボカルセト面積/溶液Aのo-ターフェニル面積）×（溶液Bのo-ターフェニル面積/溶液Bのエボカルセト面積）×（100/用いた試料質量） Evocalcet content (wt%) = (Evocalcet area of solution A / o-terphenyl area of solution A) x (o-terphenyl area of solution B / evocalcet area of solution B) x (100/sample mass used)

工程5
工程4の生成物（3.00 g, 0.267 mmol）をアセトニトリル（120 mL）に溶解し、使用直前にアセトニトリルで洗浄した10% Pd/C（3.00 g）を加えた。水素雰囲気に置換した後、室温で2時間撹拌した。アセトニトリル（780 mL）を加えて希釈した後、0.2 μmメンブランフィルターを用いてろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、得られた固体をジエチルエーテル/2-プロパノール（1:1）で洗浄した後、真空乾燥することで化合物N-1（2.52 g、収率85%）を取得した。生成物のHPLC分析の結果、純度70%だった（条件A; RT:4.9-6.0 min）。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が1.64wt%であることが示された。 Process 5
The product of Step 4 (3.00 g, 0.267 mmol) was dissolved in acetonitrile (120 mL), and 10% Pd/C (3.00 g) washed with acetonitrile immediately before use was added. After replacing with a hydrogen atmosphere, the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Acetonitrile (780 mL) was added to dilute, and the mixture was filtered using a 0.2 μm membrane filter. The filtrate was concentrated under reduced pressure, the obtained solid was washed with diethyl ether/2-propanol (1:1), and then vacuum dried to obtain compound N-1 (2.52 g, yield 85%). .. As a result of HPLC analysis of the product, the purity was 70% (condition A; RT: 4.9-6.0 min). Quantitative experiment by hydrolysis showed that the evocalcet content was 1.64 wt%.

実施例2
化合物N-2の合成
工程1
参考例3で得られるエチル2-(4-((S)-3-(((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)アセテートを用い、実施例1の工程1と同様にして、エチル 2-(4-((3S)-3-(((1-クロロエトキシ)カルボニル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)アセテートの粗生成物を得て、そのまま次の反応に用いた。
工程2〜3
工程1の生成物を用い、実施例1の工程2および3と同様にして、1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)エチル L-ロイシネートの粗生成物を得て、そのまま次の反応に用いた。
ESI/MS m/z : 604[M+H]⁺ Example 2
Synthesis step 1 of compound N-2
Using ethyl 2-(4-((S)-3-(((R)-1-(naphthalen-1-yl)ethyl)amino)pyrrolidin-1-yl)phenyl)acetate obtained in Reference Example 3, In the same manner as in Step 1 of Example 1, ethyl 2-(4-((3S)-3-(((1-chloroethoxy)carbonyl)((R)-1-(naphthalen-1-yl)ethyl)) A crude product of (amino)pyrrolidin-1-yl)phenyl)acetate was obtained and used as it is in the next reaction.
Process 2-3
Using the product of Step 1 and in analogy to Steps 2 and 3 of Example 1, 1-((((S)-1-(4-(2-ethoxy-2-oxoethyl)phenyl)pyrrolidine-3- (R)-1-(naphthalen-1-yl)ethyl)carbamoyl)oxy)ethyl L-leucinate was obtained as a crude product and used as such in the next reaction.
ESI/MS m/z: 604[M+H] ⁺

工程4
工程3の生成物（23.0 mg, 0.038 mmol）を用いて、実施例1の工程4と同様にして、化合物N-2（71.0 mg, 85%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度94.1%だった（条件A; RT:5.53 min）。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が2.63wt%であることが示された。 Process 4
Using the product of Step 3 (23.0 mg, 0.038 mmol) and in the same manner as in Step 4 of Example 1, compound N-2 (71.0 mg, 85%) was obtained as a white solid. As a result of HPLC analysis of the product, the purity was 94.1% (condition A; RT: 5.53 min). Quantitative experiments by hydrolysis showed that the evocalcet content was 2.63 wt%.

実施例3
化合物N-3の合成
実施例2の工程3で得られた1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)エチル L-ロイシネート（18.0 mg, 0.0290 mmol）及びmPEG-AA, MW 20k（Creative PEGWorks社、カタログNo. PSB-225）（250 mg, 0.0120 mmol）を用い、実施例1の工程4と同様にして、化合物N-3（211 mg, 82%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度91%だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が0.740wt%であることが示された。 Example 3
Synthesis of compound N-3 1-(((((S)-1-(4-(2-ethoxy-2-oxoethyl)phenyl)pyrrolidin-3-yl)((R )-1-(Naphthalen-1-yl)ethyl)carbamoyl)oxy)ethyl L-leucinate (18.0 mg, 0.0290 mmol) and mPEG-AA, MW 20k (Creative PEGWorks, Catalog No. PSB-225) (250 mg , 0.0120 mmol) and in the same manner as in Step 4 of Example 1 to obtain compound N-3 (211 mg, 82%) as a white solid. As a result of HPLC analysis of the product, the purity was 91%. Quantitative experiments by hydrolysis showed that the evocalcet content was 0.740 wt%.

実施例4
化合物N-4の合成
実施例2の工程3で得られた1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)エチル L-ロイシネート（11.0 mg, 0.0190 mmol）、mPEG-AA, MW 30k（Creative PEGWorks社、カタログNo. PSB-224）（230 mg, 0.00750 mmol）、DMAP（0.90 mg, 0.00750 mmol）、EDC（18.0 mg, 0.0940 mmol）、DCM（2 mL）を用いて化合物N-4（182 mg, 78%）を白色個体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度97%だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が0.98wt%であることが示された。 Example 4
Synthesis of compound N-4 1-(((((S)-1-(4-(2-ethoxy-2-oxoethyl)phenyl)pyrrolidin-3-yl)((R )-1-(Naphthalen-1-yl)ethyl)carbamoyl)oxy)ethyl L-leucinate (11.0 mg, 0.0190 mmol), mPEG-AA, MW 30k (Creative PEGWorks, Catalog No. PSB-224) (230 mg , 0.00750 mmol), DMAP (0.90 mg, 0.00750 mmol), EDC (18.0 mg, 0.0940 mmol) and DCM (2 mL) were used to obtain Compound N-4 (182 mg, 78%) as a white solid. As a result of HPLC analysis of the product, the purity was 97%. Quantitative experiments by hydrolysis showed that the evocalcet content was 0.98 wt%.

実施例5
化合物N-5の合成
工程1
実施例2の工程1で得られたエチル 2-(4-((3S)-3-(((1-クロロエトキシ)カルボニル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)アセテート（250 mg, 0.621 mmol）及びN-Boc-グリシン（143 mg, 0.813 mmol）を用いて、実施例1の工程2と同様にして、(2R,3R)-1-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)アセトキシ)エチル 2-(3-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニルイミダゾリジン-1-イル)-3-(ナフタレン-1-イル)ブタノエート（105 mg, 82%）を得た。
ESI/MS m/z : 648 [M+H]⁺ Example 5
Synthesis step 1 of compound N-5
Ethyl 2-(4-((3S)-3-(((1-chloroethoxy)carbonyl)((R)-1-(naphthalen-1-yl)ethyl)ethyl)amino obtained in step 1 of Example 2 )Pyrrolidin-1-yl)phenyl)acetate (250 mg, 0.621 mmol) and N-Boc-glycine (143 mg, 0.813 mmol) were used in the same manner as in Step 2 of Example 1 to give (2R,3R). -1-(2-((tert-butoxycarbonyl)amino)acetoxy)ethyl 2-(3-(4-(2-ethoxy-2-oxoethyl)phenylimidazolidin-1-yl)-3-(naphthalene-1 -Yl) butanoate (105 mg, 82%) was obtained.
ESI/MS m/z: 648 [M+H] ⁺

工程2〜3
工程1の生成物を用いて、実施例1の工程3〜4と同様にして、化合物N-5（170 mg, 2段階92%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度98.6%だった（条件A; RT:5.41 min）。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が2.98wt%であることが示された。 Process 2-3
Using the product of Step 1 and in the same manner as in Steps 3 to 4 of Example 1, compound N-5 (170 mg, 2-step 92%) was obtained as a white solid. As a result of HPLC analysis of the product, the purity was 98.6% (condition A; RT: 5.41 min). A quantitative experiment by hydrolysis showed that the evocalcet content was 2.98 wt %.

実施例6
化合物N-6の合成
工程1
実施例2の工程1で得られたエチル 2-(4-((3S)-3-(((1-クロロエトキシ)カルボニル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)アセテート（98.0 mg, 0.193 mmol）及びN-Boc-L-バリン（171 mg, 0.789 mmol）を用いて、実施例1の工程2と同様にして、(2R,3R)-1-(((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)オキシ)エチル 2-(3-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)イミダゾリジン-1-イル)3-(ナフタレン-1-イル)ブタノエート（85.0 mg, 64%）を油状物質として得た。
ESI/MS m/z : 690[M+H]⁺ Example 6
Compound N-6 Synthesis Step 1
Ethyl 2-(4-((3S)-3-(((1-chloroethoxy)carbonyl)((R)-1-(naphthalen-1-yl)ethyl)amino)amino obtained in step 1 of Example 2 )Pyrrolidin-1-yl)phenyl)acetate (98.0 mg, 0.193 mmol) and N-Boc-L-valine (171 mg, 0.789 mmol) were used in the same manner as in Step 2 of Example 1 to give (2R, 3R)-1-(((S)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-methylbutanoyl)oxy)ethyl 2-(3-(4-(2-ethoxy-2-oxoethyl)phenyl )Imidazolidin-1-yl)3-(naphthalen-1-yl)butanoate (85.0 mg, 64%) was obtained as an oily substance.
ESI/MS m/z: 690[M+H] ⁺

工程2〜3
工程1の生成物を用いて、実施例1の工程3〜4と同様にして、化合物N-6（145 mg, 2段階100%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度87.8%だった（条件A; RT:5.55 min）。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が2.87wt%であることが示された。 Process 2-3
Using the product of Step 1 and in the same manner as in Steps 3 to 4 of Example 1, compound N-6 (145 mg, 100% for 2 steps) was obtained as a white solid. As a result of HPLC analysis of the product, the purity was 87.8% (condition A; RT: 5.55 min). Quantitative experiments by hydrolysis showed that the evocalcet content was 2.87 wt%.

実施例7
化合物N-7の合成
工程1
実施例2の工程1で得られたエチル 2-(4-((3S)-3-(((1-クロロエトキシ)カルボニル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)アセテート（103 mg, 0.202 mmol）及びN-Boc-L-アラニン（157 mg, 0.830 mmol）を用いて、実施例1の工程2と同様にして、(2R,3R)-1-(((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロパノイル)オキシ)エチル 2-(3-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)イミダゾリジン-1-イル)-3-(ナフタレン-1-イル)ブタノエート（110 mg, 82%）を油状物質として得た（110 mg, 82%）。
ESI/MS m/z : 662[M+H]⁺ Example 7
Synthesis step 1 of compound N-7
Ethyl 2-(4-((3S)-3-(((1-chloroethoxy)carbonyl)((R)-1-(naphthalen-1-yl)ethyl)amino)amino obtained in step 1 of Example 2 )Pyrrolidin-1-yl)phenyl)acetate (103 mg, 0.202 mmol) and N-Boc-L-alanine (157 mg, 0.830 mmol) were used in the same manner as in Step 2 of Example 1 to give (2R, 3R)-1-(((S)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)propanoyl)oxy)ethyl 2-(3-(4-(2-ethoxy-2-oxoethyl)phenyl)imidazolidine-1 -Yl)-3-(naphthalen-1-yl)butanoate (110 mg, 82%) was obtained as an oil (110 mg, 82%).
ESI/MS m/z: 662[M+H] ⁺

工程2〜3
工程1の生成物を用いて、実施例1の工程3〜4と同様にして、化合物N-7（144 mg, 2段階85%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度90.6%だった（条件A; RT:5.45 min）。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が2.75wt%であることが示された。 Process 2-3
Using the product of Step 1 and in the same manner as in Steps 3 to 4 of Example 1, compound N-7 (144 mg, 85% for 2 steps) was obtained as a white solid. As a result of HPLC analysis of the product, the purity was 90.6% (condition A; RT: 5.45 min). Quantitative experiments by hydrolysis showed that the evocalcet content was 2.75 wt%.

実施例8
化合物N-8の合成
工程1
実施例2の工程1で得られたエチル 2-(4-((3S)-3-(((1-クロロエトキシ)カルボニル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)アセテート（92.0 mg, 0.181 mmol）及びN-Boc-L-フェニルアラニン（197 mg, 0.741 mmol）を用いて、実施例1の工程2と同様にして、(2R,3R)-1-(((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ-3-フェニルプロパノイル)オキシ)エチル 2-(3-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)イミダゾリジン-1-イル)-3-(ナフタレン-1-イル)ブタノエート（104 mg, 78%）を油状物質として得た。
ESI/MS m/z : 738[M+H]⁺ Example 8
Compound N-8 synthesis process 1
Ethyl 2-(4-((3S)-3-(((1-chloroethoxy)carbonyl)((R)-1-(naphthalen-1-yl)ethyl)amino)amino obtained in step 1 of Example 2 )Pyrrolidin-1-yl)phenyl)acetate (92.0 mg, 0.181 mmol) and N-Boc-L-phenylalanine (197 mg, 0.741 mmol) were used in the same manner as in Step 2 of Example 1 to give (2R, 3R)-1-(((S)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino-3-phenylpropanoyl)oxy)ethyl 2-(3-(4-(2-ethoxy-2-oxoethyl)phenyl) Imidazoridin-1-yl)-3-(naphthalen-1-yl)butanoate (104 mg, 78%) was obtained as an oil.
ESI/MS m/z: 738[M+H] ⁺

工程2〜3
工程1の生成物を用いて、実施例1の工程3〜4と同様にして、化合物N-8（160 mg, 2段階89%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度94%だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が2.57wt%であることが示された。 Process 2-3
Using the product of Step 1 and in the same manner as in Steps 3 to 4 of Example 1, compound N-8 (160 mg, 2 steps 89%) was obtained as a white solid. As a result of HPLC analysis of the product, the purity was 94%. Quantitative experiments by hydrolysis showed that the evocalcet content was 2.57 wt%.

実施例9
化合物N-9の合成
工程1
実施例2の工程1で得られたエチル 2-(4-((3S)-3-(((1-クロロエトキシ)カルボニル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)アセテート（87.0 mg, 0.171 mmol）及びN-Boc-イソロイシン（162 mg, 0.701 mmol）を用いて、実施例1の工程2と同様にして、(3S)-1-(((2R, 3R)-2-(3-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)イミダゾリジン-1-イル)-3-(ナフタレン-1-イル)ブタノイル)オキシ)エチル 2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルペンタノエート（98 mg, 81%）を油状物質として得た。
ESI/MS m/z : 704[M+H]⁺ Example 9
Synthesis step 1 of compound N-9
Ethyl 2-(4-((3S)-3-(((1-chloroethoxy)carbonyl)((R)-1-(naphthalen-1-yl)ethyl)ethyl)amino obtained in step 1 of Example 2 )Pyrrolidin-1-yl)phenyl)acetate (87.0 mg, 0.171 mmol) and N-Boc-isoleucine (162 mg, 0.701 mmol) were used in the same manner as in Step 2 of Example 1 to give (3S)-1. -(((2R, 3R)-2-(3-(4-(2-ethoxy-2-oxoethyl)phenyl)imidazolidin-1-yl)-3-(naphthalen-1-yl)butanoyl)oxy)ethyl 2-((tert-Butoxycarbonyl)amino)-3-methylpentanoate (98 mg, 81%) was obtained as an oil.
ESI/MS m/z: 704[M+H] ⁺

工程2〜3
工程1の生成物を用いて、実施例1の工程3〜4と同様にして、化合物N-9（153 mg, 2段階87%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度98%だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が2.39wt%であることが示された。 Process 2-3
Using the product of Step 1 and in the same manner as in Steps 3 to 4 of Example 1, compound N-9 (153 mg, 87% in 2 steps) was obtained as a white solid. As a result of HPLC analysis of the product, the purity was 98%. A quantitative experiment by hydrolysis showed that the evocalcet content was 2.39 wt %.

実施例10
化合物N-10の合成
工程1
参考例3で得られるエチル2-(4-((S)-3-(((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)アセテート（41.3 mg, 0.103 mmol）及びククロロギ酸クロロメチル（14.0 μL, 0.154 mmol）を用いて、実施例1の工程1と同様にして、2-(4-((S)-3-(((クロロメトキシ)カルボニル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)アセテートの粗生成物（63.3 mg）を得て、そのまま次の反応に用いた。 Example 10
Synthetic Step 1 of Compound N-10
Ethyl 2-(4-((S)-3-(((R)-1-(naphthalen-1-yl)ethyl)amino)pyrrolidin-1-yl)phenyl)acetate obtained in Reference Example 3 (41.3 mg , 0.103 mmol) and chloromethyl chlorochloroformate (14.0 μL, 0.154 mmol) in the same manner as in Step 1 of Example 1 for 2-(4-((S)-3-(((chloromethoxy)carbonyl) )((R)-1-(naphthalen-1-yl)ethyl)amino)pyrrolidin-1-yl)phenyl)acetate was obtained as a crude product (63.3 mg) and used as it was in the next reaction.

工程2〜3
工程1の生成物を用い、実施例1の工程2〜3と同様にして、(S)-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)メチル 2-アミノ-4-メチルペンタノエートの粗生成物を得て、そのまま次の反応に用いた。
ESI/MS m/z : 590[M+H]⁺ Process 2-3
Using the product of Step 1, similar to Steps 2 to 3 of Example 1, (S)-((((S)-1-(4-(2-ethoxy-2-oxoethyl)phenyl)pyrrolidine- A crude product of 3-yl)((R)-1(naphthalen-1-yl)ethyl)carbamoyl)oxy)methyl 2-amino-4-methylpentanoate was obtained and used as it is in the next reaction.
ESI/MS m/z: 590[M+H] ⁺

工程4
工程3の生成物（24.0 mg, 0.0410 mmol）を用いて、実施例1の工程4と同様にして、化合物N-10（172 mg, 93%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度96%だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が2.33wt%であることが示された。 Process 4
Using the product of Step 3 (24.0 mg, 0.0410 mmol) and in the same manner as in Step 4 of Example 1, compound N-10 (172 mg, 93%) was obtained as a white solid. As a result of HPLC analysis of the product, the purity was 96%. Quantitative experiments by hydrolysis showed that the evocalcet content was 2.33 wt%.

上記化合物番号Ｎ−１〜Ｎ−１０の構造は以下の通りである。

The structures of the above compound numbers N-1 to N-10 are as follows.

実施例11
化合物N-11の合成
工程1
実施例2の工程1で得られたエチル 2-(4-((3S)-3-(((1-クロロエトキシ)カルボニル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)アセテート（60.0 mg, 0.118 mmol）及び(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,3-ジメチルブタノイックアシッド（112 mg, 0.483 mmol）を用いて、実施例1の工程2と同様にして、(2S)-1-(((2R, 3R)-2-(3-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)イミダゾリジン-1-イル)-3-(ナフタレン-1-イル)ブタノイル)オキシ)エチル 2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,3-ジメチルブタノエート（67.8 mg, 82%）を油状物質として得た。
ESI/MS m/z : 704[M+H]⁺ Example 11
Compound N-11 Synthesis Step 1
Ethyl 2-(4-((3S)-3-(((1-chloroethoxy)carbonyl)((R)-1-(naphthalen-1-yl)ethyl)ethyl)amino obtained in step 1 of Example 2 )Pyrrolidin-1-yl)phenyl)acetate (60.0 mg, 0.118 mmol) and (S)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3,3-dimethylbutanoic acid (112 mg, 0.483 mmol) In the same manner as in Step 2 of Example 1, (2S)-1-(((2R, 3R)-2-(3-(4-(2-ethoxy-2-oxoethyl)phenyl)imidazolidine -1-yl)-3-(naphthalen-1-yl)butanoyl)oxy)ethyl 2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3,3-dimethylbutanoate (67.8 mg, 82%) as an oil Got as.
ESI/MS m/z: 704[M+H] ⁺

工程2〜3
工程1の生成物を用いて、実施例1の工程3〜4と同様にして、化合物N-11（151 mg, 2段階83%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度97%だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が2.34wt%であることが示された。 Process 2-3
Using the product of Step 1 and in the same manner as in Steps 3 to 4 of Example 1, compound N-11 (151 mg, 2 steps 83%) was obtained as a white solid. As a result of HPLC analysis of the product, the purity was 97%. Quantitative experiments by hydrolysis showed that the evocalcet content was 2.34 wt%.

実施例12
化合物N-12の合成
工程1
参考例3で得られるエチル2-(4-((S)-3-(((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)アセテート（250 mg, 0.621 mmol）及びクロロギ酸1-クロロ-2-メチルプロピル（136 μL, 0.932 mmol）を用いて、実施例1の工程1と同様にして、2-(4-((3S)-3-(((1-クロロ-2-メチルプロポキシ)カルボニル)((R)-1(ナフタレン-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)アセテートの粗生成物（382 mg）を得て、そのまま次の反応に用いた。 Example 12
Synthesis step 1 of compound N-12
Ethyl 2-(4-((S)-3-(((R)-1-(naphthalen-1-yl)ethyl)amino)pyrrolidin-1-yl)phenyl)acetate obtained in Reference Example 3 (250 mg , 0.621 mmol) and 1-chloro-2-methylpropyl chloroformate (136 μL, 0.932 mmol) were used in the same manner as in Step 1 of Example 1 to prepare 2-(4-((3S)-3-( ((1-chloro-2-methylpropoxy)carbonyl)((R)-1(naphthalen-1-yl)ethyl)amino)pyrrolidin-1-yl)phenyl)acetate crude product (382 mg) was obtained. , Which was directly used for the next reaction.

工程2〜3
工程1の生成物を用いて、実施例1の工程2〜3と同様にして(2S)-1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)-2-メチルプロピル 2-アミノ-3-メチルブタノエートの粗生成物を得て、そのまま次の反応に用いた。
ESI/MS m/z : 618[M+H]⁺ Process 2-3
Using the product of Step 1, similar to Steps 2 to 3 of Example 1, (2S)-1-((((S)-1-(4-(2-ethoxy-2-oxoethyl)phenyl)) Pyrrolidin-3-yl)((R)-1-(naphthalen-1-yl)ethyl)carbamoyl)oxy)-2-methylpropyl 2-amino-3-methylbutanoate was obtained as a crude product as it is. Used for the next reaction.
ESI/MS m/z: 618[M+H] ⁺

工程4
工程3の生成物（23.0 mg, 0.038 mmol）を用い、実施例1の工程4と同様にして、化合物N-12（162 mg, 95%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度97%だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が2.54wt%であることが示された。 Process 4
Using the product of Step 3 (23.0 mg, 0.038 mmol) and in the same manner as in Step 4 of Example 1, compound N-12 (162 mg, 95%) was obtained as a white solid. As a result of HPLC analysis of the product, the purity was 97%. Quantitative experiments by hydrolysis showed that the evocalcet content was 2.54 wt%.

実施例13
化合物N-13の合成
実施例12の工程3で得られた(2S)-1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)-2-メチルプロピル 2-アミノ-3-メチルブタノエート（109 mg, 0.176 mmol）及びmPEG-AA, MW 20k（1.50 g, 0.0700 mmol）を用い、実施例1の工程4と同様にして、化合物N-13（1.30 g, 84%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度94%（条件A; RT:5.41 min）だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が0.751wt%であることが示された。 Example 13
Synthesis of Compound N-13 Obtained in Step 3 of Example 12 (2S)-1-((((S)-1-(4-(2-ethoxy-2-oxoethyl)phenyl)pyrrolidin-3-yl )((R)-1-(naphthalen-1-yl)ethyl)carbamoyl)oxy)-2-methylpropyl 2-amino-3-methylbutanoate (109 mg, 0.176 mmol) and mPEG-AA, MW 20k (1.50 g, 0.0700 mmol) was used and in the same manner as in Step 4 of Example 1, compound N-13 (1.30 g, 84%) was obtained as a white solid. As a result of HPLC analysis of the product, the purity was 94% (condition A; RT: 5.41 min). A quantitative experiment by hydrolysis showed that the evocalcet content was 0.751 wt %.

実施例14
化合物N-14の合成
実施例12の工程3で得られた(2S)-1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)-2-メチルプロピル 2-アミノ-3-メチルブタノエート（101 mg, 0.163 mmol）及びmPEG-AA, MW 30k（2.00 g, 0.0650 mmol）を用い、実施例1の工程4と同様にして、化合物N-14（1.73 g, 85%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度99%（条件A; RT:5.34 min）だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が1.17wt%であることが示された。 Example 14
Synthesis of compound N-14 obtained in step 3 of Example 12 (2S)-1-((((S)-1-(4-(2-ethoxy-2-oxoethyl)phenyl)pyrrolidin-3-yl )((R)-1-(naphthalen-1-yl)ethyl)carbamoyl)oxy)-2-methylpropyl 2-amino-3-methylbutanoate (101 mg, 0.163 mmol) and mPEG-AA, MW 30k (2.00 g, 0.0650 mmol) was used and in the same manner as in Step 4 of Example 1, compound N-14 (1.73 g, 85%) was obtained as a white solid. As a result of HPLC analysis of the product, the purity was 99% (condition A; RT: 5.34 min). A quantitative experiment by hydrolysis showed that the evocalcet content was 1.17 wt %.

実施例15
化合物N-15の合成
工程1
参考例1で得られるエボカルセト（0.40 g, 1.07 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミドジ-tert-ブチルアセタール（1.09 g, 5.34 mmol）存在下80 ℃で終夜加熱撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン/酢酸エチル=1/0, 9/1）で精製し、2-(4-((S)-3-(((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)酢酸 tert-ブチルエステル（0.295g, 収率64%）を油状物質として得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 8.22 (1H, t, J = 4.8 Hz), 7.87 (1H, ddd, J = 11.6, 5.9, 3.4 Hz), 7.76 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.69 (1H, d, J = 6.3 Hz), 7.54-7.46 (3H, m), 7.09 (2H, d, J = 8.2 Hz), 6.44 (2H, d, J = 8.6 Hz), 4.79 (1H, q, J = 6.5 Hz), 3.46-3.35 (5H, m), 3.19 (1H, dt, J = 12.8, 4.6 Hz), 3.07 (1H, dd, J = 8.6, 5.4 Hz), 2.21-2.14 (1H, m), 1.89 (1H, dt, J = 19.8, 7.4 Hz), 1.52 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.42 (9H, s).
ESI/MS m/z : 431[M+H]⁺ Example 15
Compound N-15 Synthesis Step 1
The evocalcet (0.40 g, 1.07 mmol) obtained in Reference Example 1 was heated and stirred overnight at 80° C. in the presence of N,N-dimethylformamide di-tert-butylacetal (1.09 g, 5.34 mmol). After the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (heptane/ethyl acetate=1/0, 9/1), and 2-(4-((S)-3-(((R)- 1-(Naphthalen-1-yl)ethyl)amino)pyrrolidin-1-yl)phenyl)acetic acid tert-butyl ester (0.295 g, yield 64%) was obtained as an oily substance.
¹ H-NMR (400MHz, CDCl ₃ ) δ: 8.22 (1H, t, J = 4.8 Hz), 7.87 (1H, ddd, J = 11.6, 5.9, 3.4 Hz), 7.76 (1H, d, J = 8.2 Hz ), 7.69 (1H, d, J = 6.3 Hz), 7.54-7.46 (3H, m), 7.09 (2H, d, J = 8.2 Hz), 6.44 (2H, d, J = 8.6 Hz), 4.79 (1H , q, J = 6.5 Hz), 3.46-3.35 (5H, m), 3.19 (1H, dt, J = 12.8, 4.6 Hz), 3.07 (1H, dd, J = 8.6, 5.4 Hz), 2.21-2.14 ( 1H, m), 1.89 (1H, dt, J = 19.8, 7.4 Hz), 1.52 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.42 (9H, s).
ESI/MS m/z: 431[M+H] ⁺

工程2
工程1の生成物（0.993 g, 2.31 mmol）をDCM（10 mL）に溶解し、DIPEA（0.806 mL, 4.61 mmol）、クロロギ酸1-クロロ-2-メチルプロピル（0.473 g, 2.77 mmol）を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、2-(4-((3S)-3-(((1-クロロ-2-メチルプロポキシ)カルボニル)((R)-1-(ナフタレン-1-yl)エチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)酢酸 tert-ブチルエステルの粗生成物を得た。得られた粗生成物をそのまま次の反応に用いた。 Process 2
Dissolve the product from step 1 (0.993 g, 2.31 mmol) in DCM (10 mL) and add DIPEA (0.806 mL, 4.61 mmol) and 1-chloro-2-methylpropyl chloroformate (0.473 g, 2.77 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the reaction mixture, the mixture was extracted with ethyl acetate, dried over magnesium sulfate, and 2-(4-((3S)-3-(((1-chloro-2-methylpropoxy)carbonyl)(( A crude product of R)-1-(naphthalene-1-yl)ethyl)amino)pyrrolidin-1-yl)phenyl)acetic acid tert-butyl ester was obtained. The obtained crude product was directly used in the next reaction.

工程3
工程2の生成物（1.11 g, 1.96 mol）をアセトニトリル（10 mL）に溶解し、TEA（0.955 mL、6.86 mmol）、N-Cbz-バリン（1.97 g, 7.83 mmol）を加え、80 ℃で終夜撹拌した。溶媒を留去した後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン/酢酸エチル=1/0, 8/2）で精製し、tert-ブチル 1-((((S)-1-(4-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)-2-メチルプロピル((ベンジルオキシ)カルボニル)-L-バリネート（1.41 g, 二段階収率 93%）を油状物質として得た。
ESI/MS m/z : 780[M+H]⁺ Process 3
The product of Step 2 (1.11 g, 1.96 mol) was dissolved in acetonitrile (10 mL), TEA (0.955 mL, 6.86 mmol) and N-Cbz-valine (1.97 g, 7.83 mmol) were added, and the mixture was stirred at 80 °C overnight. It was stirred. After distilling off the solvent, the obtained crude product was purified by silica gel column chromatography (heptane/ethyl acetate=1/0, 8/2), and tert-butyl 1-(((((S)-1- (4-(2-(tert-butoxy)-2-oxoethyl)phenyl)pyrrolidin-3-yl)((R)-1-(naphthalen-1-yl)ethyl)carbamoyl)oxy)-2-methylpropyl( (Benzyloxy)carbonyl)-L-valinate (1.41 g, two-step yield 93%) was obtained as an oily substance.
ESI/MS m/z: 780[M+H] ⁺

工程4
工程3の生成物（0.34 g, 0.436 mmol）を使用直前にアセトニトリルで洗浄した10%Pd/C 0.2 gを加えた。水素雰囲気に置換した後、室温で終夜撹拌した。反応混合物をセライトろ過した後、ろ液を減圧濃縮し、1-((((S)-1-(4-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)-2-メチルプロピル L-バリネート（0.282 mg, 収率100%）を得た。
ESI/MS m/z : 646[M+H]⁺ Process 4
The product of Step 3 (0.34 g, 0.436 mmol) was added with 0.2 g of 10% Pd/C washed with acetonitrile immediately before use. After replacing the atmosphere with hydrogen, the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was filtered through Celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure, 1-((((S)-1-(4-(2-(tert-butoxy)-2-oxoethyl)phenyl)pyrrolidin-3-yl). ((R)-1-(naphthalen-1-yl)ethyl)carbamoyl)oxy)-2-methylpropyl L-valinate (0.282 mg, yield 100%) was obtained.
ESI/MS m/z: 646[M+H] ⁺

工程5
工程4の生成物（32 mg, 0.049 mmol）をDCM（3 mL）に溶解し、mPEG-AA, MW 30k（0.6 g, 0.02 mmol）、EDC（47 mg, 0.244 mmol）、DMAP（2.4 mg, 0.02 mmol）を加え、室温で終夜撹拌した。溶媒を留去した後、得られた粗生成物を少量のクロロホルムに溶解し、ジエチルエーテル/2-プロパノール（1:1）を滴下することで析出した固体をろ取した。固体をジエチルエーテル/2-プロパノール（1:1）で洗浄した後、真空乾燥することで粗生成物（546 mg, 収率89%）を白色固体として取得した。 Process 5
The product of step 4 (32 mg, 0.049 mmol) was dissolved in DCM (3 mL), mPEG-AA, MW 30k (0.6 g, 0.02 mmol), EDC (47 mg, 0.244 mmol), DMAP (2.4 mg, 0.02 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. After the solvent was distilled off, the obtained crude product was dissolved in a small amount of chloroform, and diethyl ether/2-propanol (1:1) was added dropwise to collect a precipitated solid by filtration. The solid was washed with diethyl ether/2-propanol (1:1) and dried in vacuum to obtain a crude product (546 mg, yield 89%) as a white solid.

工程6
工程5で得られた粗生成物（0.06 g）をDCM（0.8 mL）に溶解し、0 ℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（0.8 mL）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物をトルエンで希釈した後、減圧留去した。得られた残渣をエーテル/2-プロパノール（1:1）でリスラリーした後、真空乾燥することで化合物N-15（20.8 mg、収率35%）を白色固体として取得した。生成物のHPLC分析の結果、純度99%だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が0.64wt%であることが示された。 Process 6
The crude product (0.06 g) obtained in Step 5 was dissolved in DCM (0.8 mL), cooled to 0° C., trifluoroacetic acid (0.8 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was diluted with toluene and then evaporated under reduced pressure. The obtained residue was reslurried with ether/2-propanol (1:1), and then vacuum dried to obtain compound N-15 (20.8 mg, yield 35%) as a white solid. As a result of HPLC analysis of the product, the purity was 99%. Quantitative experiments by hydrolysis showed that the evocalcet content was 0.64 wt%.

実施例16
化合物N-16の合成
工程1
実施例12の工程1で得られた2-(4-((3S)-3-(((1-クロロ-2-メチルプロポキシ)カルボニル)((R)-1(ナフタレン-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)アセテート（80.0 mg, 0.149 mmol）及び(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,3-ジメチルブタノイックアシッド（141 mg, 0.611 mmol）を用いて、実施例1の工程2と同様にして、(2S)-1-(((2R,3R)-2-(3-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)イミダゾリジン-1-イル)-3-(ナフタレン-1-イル)ブタノイル)オキシ)-2-メチルプロピル 2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,3-ジメチルブタノエート（48.7 mg, 45%）を油状物質として得た。
ESI/MS m/z : 732[M+H]⁺ Example 16
Compound N-16 Synthesis Step 1
2-(4-((3S)-3-(((1-chloro-2-methylpropoxy)carbonyl)((R)-1(naphthalen-1-yl)ethyl) obtained in step 1 of Example 12 )Amino)pyrrolidin-1-yl)phenyl)acetate (80.0 mg, 0.149 mmol) and (S)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3,3-dimethylbutanoic acid (141 mg, 0.611 (2S)-1-(((2R,3R)-2-(3-(4-(2-ethoxy-2-oxoethyl)phenyl)) in the same manner as in Step 2 of Example 1 using Imidazolidin-1-yl)-3-(naphthalen-1-yl)butanoyl)oxy)-2-methylpropyl 2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3,3-dimethylbutanoate (48.7 mg, 45%) as an oil.
ESI/MS m/z: 732[M+H] ⁺

工程2〜3
工程1の生成物を用いて、実施例1の工程3〜4と同様にして、化合物N-16（154 mg, 2段階90%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度96%だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が2.69wt%であることが示された。 Process 2-3
Using the product of Step 1 and in the same manner as in Steps 3 to 4 of Example 1, compound N-16 (154 mg, 90% in 2 steps) was obtained as a white solid. As a result of HPLC analysis of the product, the purity was 96%. A quantitative experiment by hydrolysis showed that the evocalcet content was 2.69 wt %.

実施例17
化合物N-17の合成
工程1
実施例12の工程1で得られた2-(4-((3S)-3-(((1-クロロ-2-メチルプロポキシ)カルボニル)((R)-1(ナフタレン-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)アセテート（83.0 mg, 0.155 mmol）及びN-Boc-L-ロイシン（147 mg, 0.634 mmol）を用いて、実施例1の工程2と同様にして、(2S)-1-(((2R,3R)-2-(3-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)イミダゾリジン-1-イル)-3-(ナフタレン-1-イル)ブタノイル)オキシ)-2-メチルプロピル 2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-メチルペンタノエート（58.1 mg, 51%）を油状物質として得た。
ESI/MS m/z : 732[M+H]⁺ Example 17
Compound N-17 Synthesis Step 1
2-(4-((3S)-3-(((1-chloro-2-methylpropoxy)carbonyl)((R)-1(naphthalen-1-yl)ethyl) obtained in step 1 of Example 12 )Amino)pyrrolidin-1-yl)phenyl)acetate (83.0 mg, 0.155 mmol) and N-Boc-L-leucine (147 mg, 0.634 mmol) in the same manner as in Step 2 of Example 1 ( 2S)-1-(((2R,3R)-2-(3-(4-(2-ethoxy-2-oxoethyl)phenyl)imidazolidin-1-yl)-3-(naphthalen-1-yl)butanoyl )Oxy)-2-methylpropyl 2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-4-methylpentanoate (58.1 mg, 51%) was obtained as an oil.
ESI/MS m/z: 732[M+H] ⁺

工程2〜3
工程1の生成物を用いて、実施例1の工程3〜4と同様にして、化合物N-17（128 mg, 2段階75%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度95%だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が1.96wt%であることが示された。 Process 2-3
Using the product of Step 1 and in the same manner as in Steps 3 to 4 of Example 1, compound N-17 (128 mg, 75% in 2 steps) was obtained as a white solid. As a result of HPLC analysis of the product, the purity was 95%. A quantitative experiment by hydrolysis showed that the evocalcet content was 1.96 wt %.

上記化合物番号Ｎ−１１〜Ｎ−１７の構造は以下の通りである。

The structures of the above compound numbers N-11 to N-17 are as follows.

実施例18
化合物N-18の合成
工程1
実施例2の工程1で得られたエチル 2-(4-((3S)-3-(((1-クロロエトキシ)カルボニル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)アセテート（89.0 mg, 0.175 mmol）及びN-Boc-L-プロリン（154 mg, 0.717 mmol）を用いて、実施例1の工程2と同様にして、(2S)-1-tert-ブチル 2-(1-(((2R,3R)-2-(3-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)イミダゾリジン-1-イル)-3-(ナフタレン-1-イル)ブタノイル)オキシ)エチル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート（99 mg, 82%）を油状物質として得た。
ESI/MS m/z : 688[M+H]⁺ Example 18
Compound N-18 Synthesis Step 1
Ethyl 2-(4-((3S)-3-(((1-chloroethoxy)carbonyl))((R)-1-(naphthalen-1-yl)ethyl)amino obtained in Step 1 of Example 2 )Pyrrolidin-1-yl)phenyl)acetate (89.0 mg, 0.175 mmol) and N-Boc-L-proline (154 mg, 0.717 mmol) were used in the same manner as in Step 2 of Example 1 to prepare (2S). -1-tert-butyl 2-(1-(((2R,3R)-2-(3-(4-(2-ethoxy-2-oxoethyl)phenyl)imidazolidin-1-yl)-3-(naphthalene -1-yl)butanoyl)oxy)ethyl)pyrrolidine-1,2-dicarboxylate (99 mg, 82%) was obtained as an oily substance.
ESI/MS m/z: 688[M+H] ⁺

工程2〜3
工程1の生成物を用いて、実施例1の工程3〜4と同様にして、化合物N-18（142 mg, 2段階79%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度98%だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が2.84wt%であることが示された。 Process 2-3
Using the product of Step 1 and in the same manner as in Steps 3 to 4 of Example 1, compound N-18 (142 mg, 79% in 2 steps) was obtained as a white solid. As a result of HPLC analysis of the product, the purity was 98%. Quantitative experiments by hydrolysis showed that the evocalcet content was 2.84 wt%.

実施例19
化合物N-19の合成
工程1
実施例2の工程1で得られたエチル 2-(4-((3S)-3-(((1-クロロエトキシ)カルボニル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)アセテート（87.0 mg, 0.171 mmol）及び2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-メチルプロパノイックアシッド（142 mg, 0.701 mmol）を用いて、実施例1の工程2と同様にして、(2R,3R)-1-((2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-メチルプロパノイル)オキシ)エチル 2-(3-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)イミダゾリジン-1-イル)-3-(ナフタレン-1-イル)ブタノエート（90.4 mg, 78%）を油状物質として得た。
ESI/MS m/z : 676[M+H]⁺ Example 19
Synthesis process of compound N-19 1
Ethyl 2-(4-((3S)-3-(((1-chloroethoxy)carbonyl))((R)-1-(naphthalen-1-yl)ethyl)amino obtained in Step 1 of Example 2 )Pyrrolidin-1-yl)phenyl)acetate (87.0 mg, 0.171 mmol) and 2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-2-methylpropanoic acid (142 mg, 0.701 mmol). In the same manner as in Step 2 of 1, (2R,3R)-1-((2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-2-methylpropanoyl)oxy)ethyl 2-(3-(4-(2 -Ethoxy-2-oxoethyl)phenyl)imidazolidin-1-yl)-3-(naphthalen-1-yl)butanoate (90.4 mg, 78%) was obtained as an oil.
ESI/MS m/z: 676[M+H] ⁺

工程2〜3
工程1の生成物を用いて、実施例1の工程3〜4と同様にして、化合物N-19（143 mg, 2段階80%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度99%だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が1.98wt%であることが示された。 Process 2-3
Using the product of Step 1 and in the same manner as in Steps 3 to 4 of Example 1, compound N-19 (143 mg, 2 steps 80%) was obtained as a white solid. As a result of HPLC analysis of the product, the purity was 99%. A quantitative experiment by hydrolysis showed that the evocalcet content was 1.98 wt %.

実施例20
化合物N-20の合成
工程1
実施例2の工程1で得られた(2S)-1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)エチル 2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-メチルペンタノエート（80.7 mg, 0.159 mmol）及びN-Boc-D-ロイシン（150 mg, 0.65 mmol）を用いて、実施例1の工程2と同様にして、(2R)-1-(((2R,3R)-2-(3-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)イミダゾリジン-1-イル)-3-(ナフタレン-1-イル)ブタノイル)オキシ)エチル 2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ-4-メチルペンタノエート（64.4 mg, 58%）を油状物質として得た。
ESI/MS m/z : 704[M+H]⁺ Example 20
Compound N-20 synthesis process 1
(2S)-1-((((S)-1-(4-(2-ethoxy-2-oxoethyl)phenyl)pyrrolidin-3-yl) ((R)-obtained in step 1 of Example 2) 1-(naphthalen-1-yl)ethyl)carbamoyl)oxy)ethyl 2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-4-methylpentanoate (80.7 mg, 0.159 mmol) and N-Boc-D-leucine ( 150 mg, 0.65 mmol) and in the same manner as in Step 2 of Example 1, (2R)-1-(((2R,3R)-2-(3-(4-(2-ethoxy-2- (Oxoethyl)phenyl)imidazolidin-1-yl)-3-(naphthalen-1-yl)butanoyl)oxy)ethyl 2-((tert-butoxycarbonyl)amino-4-methylpentanoate (64.4 mg, 58%) Was obtained as an oily substance.
ESI/MS m/z: 704[M+H] ⁺

工程2〜3
工程1の生成物を用いて、実施例1の工程3〜4と同様にして、化合物N-20（161 mg, 2段階94%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度99%だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が2.27wt%であることが示された。 Process 2-3
Using the product of Step 1 and in the same manner as in Steps 3 to 4 of Example 1, compound N-20 (161 mg, 2 steps 94%) was obtained as a white solid. As a result of HPLC analysis of the product, the purity was 99%. Quantitative experiments by hydrolysis showed that the evocalcet content was 2.27 wt%.

実施例21
化合物N-21の合成
工程1
実施例2の工程1で得られたエチル 2-(4-((3S)-3-(((1-クロロエトキシ)カルボニル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)アセテート（83.0 mg, 0.163 mmol）及び1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-カルボン酸（153 mg, 0.669 mmol）を用いて、実施例1の工程2と同様にして、1-tert-ブチル 3-(1-(((2R,3R)-2-(3-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)イミダゾリジン-1-イル)-3-(ナフタレン-1-イル)ブタノイル)オキシ)エチル)ピペリジン-1,3-ジカルボキシレート（56.0 mg, 49%）を油状物質として得た。
ESI/MS m/z : 702[M+H]⁺ Example 21
Synthesis step 1 of compound N-21
Ethyl 2-(4-((3S)-3-(((1-chloroethoxy)carbonyl))((R)-1-(naphthalen-1-yl)ethyl)amino obtained in Step 1 of Example 2 )Pyrrolidin-1-yl)phenyl)acetate (83.0 mg, 0.163 mmol) and 1-(tert-butoxycarbonyl)piperidine-3-carboxylic acid (153 mg, 0.669 mmol) were used as in Step 2 of Example 1. Similarly, 1-tert-butyl 3-(1-(((2R,3R)-2-(3-(4-(2-ethoxy-2-oxoethyl)phenyl)imidazolidin-1-yl)-3 -(Naphthalen-1-yl)butanoyl)oxy)ethyl)piperidine-1,3-dicarboxylate (56.0 mg, 49%) was obtained as an oily substance.
ESI/MS m/z: 702[M+H] ⁺

工程2〜3
工程1の生成物を用いて、実施例1の工程3〜4と同様にして、化合物N-21（160 mg, 2段階93%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度98%だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が2.47wt%であることが示された。 Process 2-3
Using the product of Step 1 and in the same manner as in Steps 3 to 4 of Example 1, compound N-21 (160 mg, 2 steps 93%) was obtained as a white solid. As a result of HPLC analysis of the product, the purity was 98%. A quantitative experiment by hydrolysis showed that the evocalcet content was 2.47 wt %.

実施例22
化合物N-22の合成
工程1
実施例1の工程1で得られたベンジル2-(4-((3S)-3-(((1-クロロエトキシ)カルボニル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)アセテート（87.8 mg, 0.172 mmol）及び1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-カルボン酸（162 mg, 0.707 mmol）を用いて、実施例1の工程2と同様にして、1-tert-ブチル 4-(1-(((2R,3R)-2-(3-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)イミダゾリジン-1-イル)-3-(ナフタレン-1-イル)ブタノイル)オキシ)エチル)ピペリジン-1,4-ジカルボキシレート（92.0 mg, 76%）を油状物質として得た。
ESI/MS m/z : 702[M+H]⁺ Example 22
Synthesis process of compound N-22 1
Benzyl 2-(4-((3S)-3-(((1-chloroethoxy)carbonyl)((R)-1-(naphthalen-1-yl)ethyl)amino)amino obtained in step 1 of Example 1 )Pyrrolidin-1-yl)phenyl)acetate (87.8 mg, 0.172 mmol) and 1-(tert-butoxycarbonyl)piperidine-4-carboxylic acid (162 mg, 0.707 mmol) were used as in Step 2 of Example 1. Similarly, 1-tert-butyl 4-(1-(((2R,3R)-2-(3-(4-(2-ethoxy-2-oxoethyl)phenyl)imidazolidin-1-yl)-3 -(Naphthalen-1-yl)butanoyl)oxy)ethyl)piperidine-1,4-dicarboxylate (92.0 mg, 76%) was obtained as an oily substance.
ESI/MS m/z: 702[M+H] ⁺

工程2〜3
工程1の生成物を用いて、実施例1の工程3〜4と同様にして、化合物N-22（155 mg, 2段階89%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度98%だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が2.10wt%であることが示された。 Process 2-3
Using the product of Step 1 and in the same manner as in Steps 3 to 4 of Example 1, compound N-22 (155 mg, 2 steps 89%) was obtained as a white solid. As a result of HPLC analysis of the product, the purity was 98%. Quantitative experiments by hydrolysis showed that the evocalcet content was 2.10 wt%.

実施例23
化合物N-23の合成
工程1
実施例2の工程1で得られたエチル 2-(4-((3S)-3-(((1-クロロエトキシ)カルボニル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)アセテート（86.0 mg, 0.169 mmol）及び6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ヘキサノイックアシッド（160 mg, 0.693 mmol）を用いて、実施例1の工程2と同様にして、1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)エチル 6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ヘキサノエート（99.0 mg, 83%）を油状物質として得た。
ESI/MS m/z : 706[M+H]⁺ Example 23
Synthetic process 1 of compound N-23
Ethyl 2-(4-((3S)-3-(((1-chloroethoxy)carbonyl))((R)-1-(naphthalen-1-yl)ethyl)amino obtained in Step 1 of Example 2 )Pyrrolidin-1-yl)phenyl)acetate (86.0 mg, 0.169 mmol) and 6-((tert-butoxycarbonyl)amino)hexanoic acid (160 mg, 0.693 mmol), step 2 of Example 1. Similarly to, 1-((((S)-1-(4-(2-ethoxy-2-oxoethyl)phenyl)pyrrolidin-3-yl)((R)-1-(naphthalen-1-yl) Ethyl)carbamoyl)oxy)ethyl 6-((tert-butoxycarbonyl)amino)hexanoate (99.0 mg, 83%) was obtained as an oily substance.
ESI/MS m/z: 706[M+H] ⁺

工程2〜3
工程1の生成物を用いて、実施例1の工程3〜4と同様にして、化合物N-23（171 mg, 2段階89%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度98%だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が2.54wt%であることが示された。 Process 2-3
Using the product of Step 1 and in the same manner as in Steps 3 to 4 of Example 1, compound N-23 (171 mg, 2 steps 89%) was obtained as a white solid. As a result of HPLC analysis of the product, the purity was 98%. Quantitative experiments by hydrolysis showed that the evocalcet content was 2.54 wt%.

実施例24
化合物N-24の合成
工程1
実施例2の工程1で得られたエチル 2-(4-((3S)-3-(((1-クロロエトキシ)カルボニル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)アセテート（126 mg, 0.248 mmol）及びN-(tert-ブトキシカルボニル)-β-アラニン（187 mg, 0.990 mmol）を用いて、実施例1の工程2と同様にして、1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)エチル 3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピオネート（150 mg, 92%）を得た。
ESI/MS m/z : 662[M+H]⁺ Example 24
Synthesis process of compound N-24 1
Ethyl 2-(4-((3S)-3-(((1-chloroethoxy)carbonyl))((R)-1-(naphthalen-1-yl)ethyl)amino obtained in Step 1 of Example 2 )Pyrrolidin-1-yl)phenyl)acetate (126 mg, 0.248 mmol) and N-(tert-butoxycarbonyl)-β-alanine (187 mg, 0.990 mmol) were used in the same manner as in Step 2 of Example 1. , 1-((((S)-1-(4-(2-ethoxy-2-oxoethyl)phenyl)pyrrolidin-3-yl)((R)-1(naphthalen-1-yl)ethyl)carbamoyl) Oxy)ethyl 3-((tert-butoxycarbonyl)amino)propionate (150 mg, 92%) was obtained.
ESI/MS m/z: 662[M+H] ⁺

工程2〜3
工程1の生成物を用いて、実施例1の工程3〜4と同様にして、化合物N-24（415 mg, 2段階93%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度98%だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が2.70wt%であることが示された。 Process 2-3
Using the product of Step 1 and in the same manner as in Steps 3 to 4 of Example 1, compound N-24 (415 mg, 93% in 2 steps) was obtained as a white solid. As a result of HPLC analysis of the product, the purity was 98%. A quantitative experiment by hydrolysis showed that the evocalcet content was 2.70 wt %.

実施例25
化合物N-25の合成
工程1
実施例2の工程1で得られたエチル 2-(4-((3S)-3-(((1-クロロエトキシ)カルボニル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)アセテート（87.0 mg, 0.171 mmol）及び1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-2-カルボン酸（161 mg, 0.701 mmol）を用いて、実施例1の工程2と同様にして、1-tert-ブチル 2-(1-(((2R,3R)-2-(3-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)イミダゾリジン-1-イル)-3-(ナフタレン-1-イル)ブタノイル)オキシ)エチル)ピペリジン-1,2-ジカルボキシレート（94.0 mg, 78%）を油状物質として得た。
ESI/MS m/z : 702[M+H]⁺ Example 25
Synthesis process of compound N-25 1
Ethyl 2-(4-((3S)-3-(((1-chloroethoxy)carbonyl))((R)-1-(naphthalen-1-yl)ethyl)amino obtained in Step 1 of Example 2 )Pyrrolidin-1-yl)phenyl)acetate (87.0 mg, 0.171 mmol) and 1-(tert-butoxycarbonyl)piperidine-2-carboxylic acid (161 mg, 0.701 mmol) were used as described in Example 1, Step 2. Similarly, 1-tert-butyl 2-(1-(((2R,3R)-2-(3-(4-(2-ethoxy-2-oxoethyl)phenyl)imidazolidin-1-yl)-3 -(Naphthalen-1-yl)butanoyl)oxy)ethyl)piperidine-1,2-dicarboxylate (94.0 mg, 78%) was obtained as an oily substance.
ESI/MS m/z: 702[M+H] ⁺

工程2〜3
工程1で得られた1-tert-ブチル 2-(1-(((2R,3R)-2-(3-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)イミダゾリジン-1-イル)-3-(ナフタレン-1-イル)ブタノイル)オキシ)エチル)ピペリジン-1,2-ジカルボキシレートを用いて、実施例1の工程3〜4と同様にして、化合物N-25（129 mg, 2段階74%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度89%だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が1.62wt%であることが示された。 Process 2-3
1-tert-butyl 2-(1-(((2R,3R)-2-(3-(4-(2-ethoxy-2-oxoethyl)phenyl)imidazolidin-1-yl) obtained in step 1) 3-(naphthalen-1-yl)butanoyl)oxy)ethyl)piperidine-1,2-dicarboxylate was used in the same manner as in Steps 3 to 4 of Example 1 to give compound N-25 (129 mg, 2 steps 74%) was obtained as a white solid. As a result of HPLC analysis of the product, the purity was 89%. A quantitative experiment by hydrolysis showed that the evocalcet content was 1.62 wt%.

実施例26
化合物N-26の合成
工程1
実施例2の工程1で得られたエチル 2-(4-((3S)-3-(((1-クロロエトキシ)カルボニル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)アセテート（60.0 mg, 0.118 mmol）及び1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロペンタンカルボン酸（111 mg, 0.483 mmol）を用いて、実施例1の工程2と同様にして、1-(((2R,3R)-2-(3-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)イミダゾリジン-1-イル)-3-(ナフタレン-1-イル)ブタノイル)オキシ)エチル 1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロペンタンカルボキシレート（65.0 mg, 79%）を油状物質として得た。
ESI/MS m/z : 702[M+H]⁺ Example 26
Synthesis step 1 of compound N-26
Ethyl 2-(4-((3S)-3-(((1-chloroethoxy)carbonyl))((R)-1-(naphthalen-1-yl)ethyl)amino obtained in Step 1 of Example 2 )Pyrrolidin-1-yl)phenyl)acetate (60.0 mg, 0.118 mmol) and 1-((tert-butoxycarbonyl)amino)cyclopentanecarboxylic acid (111 mg, 0.483 mmol), step 2 of Example 1. In the same manner as 1-(((2R,3R)-2-(3-(4-(2-ethoxy-2-oxoethyl)phenyl)imidazolidin-1-yl)-3-(naphthalen-1-yl) ) Butanoyl)oxy)ethyl 1-((tert-butoxycarbonyl)amino)cyclopentanecarboxylate (65.0 mg, 79%) was obtained as an oily substance.
ESI/MS m/z: 702[M+H] ⁺

工程2〜3
工程1で得られた1-(((2R,3R)-2-(3-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)イミダゾリジン-1-イル)-3-(ナフタレン-1-イル)ブタノイル)オキシ)エチル 1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロペンタンカルボキシレートを用いて、実施例1の工程3〜4と同様にして、化合物N-26（157 mg, 2段階92%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度96%だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が1.75wt%であることが示された。 Process 2-3
1-(((2R,3R)-2-(3-(4-(2-ethoxy-2-oxoethyl)phenyl)imidazolidin-1-yl)-3-(naphthalene-1-obtained in step 1 Yield)butanoyl)oxy)ethyl 1-((tert-butoxycarbonyl)amino)cyclopentanecarboxylate in the same manner as in Steps 3 to 4 of Example 1, Compound N-26 (157 mg, 2-step 92 %) was obtained as a white solid. As a result of HPLC analysis of the product, the purity was 96%. Quantitative experiments by hydrolysis showed that the evocalcet content was 1.75 wt%.

実施例27
化合物N-27の合成
工程1
実施例12の工程1で得られた2-(4-((3S)-3-(((1-クロロ-2-メチルプロポキシ)カルボニル)((R)-1(ナフタレン-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)アセテート（80.0 mg, 0.149 mmol）及び3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)オキセタン-3-カルボン酸（133 mg, 0.611 mmol）を用いて、実施例1の工程2と同様にして、1-(((2R,3R)-2-(3-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)イミダゾリジン-1-イル)-3-(ナフタレン-1-イル)ブタノイル)オキシ)-2-メチルプロピル 3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)オキセタン-3-カルボキシレート（74.7 mg, 70%）を油状物質として得た。
ESI/MS m/z : 718[M+H]⁺ Example 27
Synthesis step 1 of compound N-27
2-(4-((3S)-3-(((1-chloro-2-methylpropoxy)carbonyl)((R)-1(naphthalen-1-yl)ethyl) obtained in step 1 of Example 12 )Amino)pyrrolidin-1-yl)phenyl)acetate (80.0 mg, 0.149 mmol) and 3-((tert-butoxycarbonyl)amino)oxetane-3-carboxylic acid (133 mg, 0.611 mmol). In the same manner as in Step 2 of 1, 1-(((2R,3R)-2-(3-(4-(2-ethoxy-2-oxoethyl)phenyl)imidazolidin-1-yl)-3-(naphthalene -1-yl)butanoyl)oxy)-2-methylpropyl 3-((tert-butoxycarbonyl)amino)oxetane-3-carboxylate (74.7 mg, 70%) was obtained as an oily substance.
ESI/MS m/z: 718[M+H] ⁺

工程2〜3
工程1の生成物を用いて、実施例1の工程3〜4と同様にして、化合物N-27（159 mg, 2段階93%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度96%だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が1.91wt%であることが示された。 Process 2-3
Using the product of Step 1 and in the same manner as in Steps 3 to 4 of Example 1, compound N-27 (159 mg, 2 steps 93%) was obtained as a white solid. As a result of HPLC analysis of the product, the purity was 96%. A quantitative experiment by hydrolysis showed that the evocalcet content was 1.91 wt %.

上記化合物番号Ｎ−１８〜Ｎ−２７の構造は以下の通りである。

The structures of the above compound numbers N-18 to N-27 are as follows.

実施例28
化合物N-28の合成
工程1
実施例2の工程1で得られるエチル 2-(4-((3S)-3-(((1-クロロエトキシ)カルボニル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)アセテート（103 mg, 0.202 mmol）及び参考例4で得られる7-(tert-ブトキシカルボニル)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,3-ジカルボン酸（23.0 mg, 0.0810 mmol）を用いて、実施例1の工程2と同様にして、7-tert-ブチル 2,3-ビス(1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルボモイル)オキシ)エチル) 7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,3,7-トリカルボキシレート（76.5 mg, 77%）を白色固体として得た。 Example 28
Synthetic Step 1 of Compound N-28
Ethyl 2-(4-((3S)-3-(((1-chloroethoxy)carbonyl)((R)-1-(naphthalen-1-yl)ethyl)amino) obtained in step 1 of Example 2) Pyrrolidin-1-yl)phenyl)acetate (103 mg, 0.202 mmol) and 7-(tert-butoxycarbonyl)-7-azabicyclo[2.2.1]heptane-2,3-dicarboxylic acid (23.0 obtained in Reference Example 4). mg, 0.0810 mmol) and in the same manner as in Step 2 of Example 1, 7-tert-butyl 2,3-bis(1-((((S)-1-(4-(2-ethoxy- 2-Oxoethyl)phenyl)pyrrolidin-3-yl)((R)-1-(naphthalen-1-yl)ethyl)carbomoyl)oxy)ethyl) 7-azabicyclo[2.2.1]heptane-2,3,7- Tricarboxylate (76.5 mg, 77%) was obtained as a white solid.

工程2
工程1の生成物（76.0 mg, 0.0620 mmol）を用いて、実施例1の工程3と同様にして、ビス(1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1(ナフタレン-1-イル)エチル)カルボモイル)オキシ)エチル) 7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,3-ジカルボキシレートの粗生成物（61.6 mg, 88%）を得て、そのまま次の反応に用いた。 Process 2
Using the product of Step 1 (76.0 mg, 0.0620 mmol) and in the same manner as in Step 3 of Example 1, bis(1-(((((S)-1-(4-(2-ethoxy-2- Oxoethyl)phenyl)pyrrolidin-3-yl)((R)-1(naphthalen-1-yl)ethyl)carbomoyl)oxy)ethyl) 7-azabicyclo[2.2.1]heptane-2,3-dicarboxylate crude The product (61.6 mg, 88%) was obtained and used as such in the next reaction.

工程3
工程2の生成物（32.0 mg, 0.0280 mmol）を用いて、実施例1の工程4と同様にして、化合物N-28（69.0 mg, 83%）を得た。生成物のHPLC分析の結果、純度97%だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が3.76wt%であることが示された。 Process 3
Compound N-28 (69.0 mg, 83%) was obtained in the same manner as in Step 4 of Example 1 using the product of Step 2 (32.0 mg, 0.0280 mmol). As a result of HPLC analysis of the product, the purity was 97%. A quantitative experiment by hydrolysis showed that the evocalcet content was 3.76 wt %.

実施例29
化合物N-29の合成
工程1
実施例28の工程2で得られたビス(1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルボモイル)オキシ)エチル) 7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,3-ジカルボキシレート（19.0 mg, 0.0160 mmol）及びmPEG-AA, MW 20k（140 mg, 0.00700 mmol）を用いて、実施例1の工程4と同様にして、化合物N-29（115 mg, 81%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度99%だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が1.35wt%であることが示された。 Example 29
Synthesis step 1 of compound N-29
Bis(1-(((((S)-1-(4-(2-ethoxy-2-oxoethyl)phenyl)pyrrolidin-3-yl)((R)-1-) obtained in Step 2 of Example 28 (Naphthalen-1-yl)ethyl)carbomoyl)oxy)ethyl) 7-azabicyclo[2.2.1]heptane-2,3-dicarboxylate (19.0 mg, 0.0160 mmol) and mPEG-AA, MW 20k (140 mg, Compound N-29 (115 mg, 81%) was obtained as a white solid in the same manner as in Step 4 of Example 1 using 0.00700 mmol). As a result of HPLC analysis of the product, the purity was 99%. Quantitative experiments by hydrolysis showed that the evocalcet content was 1.35 wt%.

実施例30
化合物N-30の合成
実施例28の工程2で得られたビス(1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1(ナフタレン-1-イル)エチル)カルボモイル)オキシ)エチル) 7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,3-ジカルボキシレート（13.0 mg, 0.0110 mmol）及びmPEG-AA, MW 30k（140 mg, 0.00500 mmol）を用いて、実施例1の工程4と同様にして、化合物N-30（122 mg, 84%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度93%だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が1.68wt%であることが示された。 Example 30
Synthesis of Compound N-30 Bis(1-((((S)-1-(4-(2-ethoxy-2-oxoethyl)phenyl)pyrrolidin-3-yl)(obtained in Step 2 of Example 28)( (R)-1(naphthalen-1-yl)ethyl)carbomoyl)oxy)ethyl) 7-azabicyclo[2.2.1]heptane-2,3-dicarboxylate (13.0 mg, 0.0110 mmol) and mPEG-AA, MW Compound N-30 (122 mg, 84%) was obtained as a white solid in the same manner as in Step 4 of Example 1 using 30k (140 mg, 0.00500 mmol). As a result of HPLC analysis of the product, the purity was 93%. A quantitative experiment by hydrolysis showed that the evocalcet content was 1.68 wt%.

実施例31
化合物N-31の合成
工程1
実施例10の工程1で得られる2-(4-((S)-3-(((クロロメトキシ)カルボニル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)アセテート（0.0450 g, 0.0910 mmol）、及び参考例4で得られる(1R,3S,4S)-7-(tert-ブトキシカルボニル)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,3-ジカルボキシリックアシッド（10.4 mg, 0.0360 mmol）を用いて、実施例1の工程2と同様にして、7-(tert-ブチル) 2,3-ビス(((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)メチル) (1R,3S,4S)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,3,7-トリカルボキシレート（41.0 mg, 94.0%）を白色固体として得た。
ESI/MS m/z : 1202[M+H]⁺ Example 31
Synthesis Step 1 of Compound N-31
2-(4-((S)-3-(((chloromethoxy)carbonyl)((R)-1-(naphthalen-1-yl)ethyl)amino)pyrrolidine-1 obtained in step 1 of Example 10 -Yl)phenyl)acetate (0.0450 g, 0.0910 mmol) and (1R,3S,4S)-7-(tert-butoxycarbonyl)-7-azabicyclo[2.2.1]heptane-2 obtained in Reference Example 4. Using 3-dicarboxylic acid (10.4 mg, 0.0360 mmol) in the same manner as in Step 2 of Example 1, 7-(tert-butyl)2,3-bis(((((S)-1- (4-(2-Ethoxy-2-oxoethyl)phenyl)pyrrolidin-3-yl)((R)-1-(naphthalen-1-yl)ethyl)carbamoyl)oxy)methyl) (1R,3S,4S)- 7-Azabicyclo[2.2.1]heptane-2,3,7-tricarboxylate (41.0 mg, 94.0%) was obtained as a white solid.
ESI/MS m/z: 1202[M+H] ⁺

工程2
工程1の生成物（0.0410 g, 0.0340 mmol）を用いて、実施例1の工程3と同様にして、ビス(((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)メチル) (1R,3S,4S)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,3-ジカルボキシレートの粗生成物（38.0 mg, quant.）を無色油状物質として得、そのまま次の反応に用いた。
ESI/MS m/z : 1102[M+H]⁺ Process 2
The product of Step 1 (0.0410 g, 0.0340 mmol) was used in the same manner as in Step 3 of Example 1 to give bis(((((S)-1-(4-(2-ethoxy-2-oxoethyl)). (Phenyl)pyrrolidin-3-yl)((R)-1-(naphthalen-1-yl)ethyl)carbamoyl)oxy)methyl) (1R,3S,4S)-7-azabicyclo[2.2.1]heptane-2, The crude product of 3-dicarboxylate (38.0 mg, quant.) was obtained as a colorless oily substance, which was directly used in the next reaction.
ESI/MS m/z: 1102[M+H] ⁺

工程3
工程2の生成物（0.0370 g, 0.0340 mmol）を用いて、実施例1の工程4と同様にして、化合物N-31（0.174 g, 88.0%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度91%（条件B; RT:6.43 min）だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が5.37wt%であることが示された。 Process 3
Using the product of Step 2 (0.0370 g, 0.0340 mmol) and in the same manner as in Step 4 of Example 1, compound N-31 (0.174 g, 88.0%) was obtained as a white solid. As a result of HPLC analysis of the product, the purity was 91% (condition B; RT: 6.43 min). Quantitative experiments by hydrolysis showed that the evocalcet content was 5.37 wt%.

実施例32
化合物N-32の合成
工程1
実施例12の工程1で得られる2-(4-((3S)-3-(((1-クロロ-2-メチルプロポキシ)カルボニル)((R)-1(ナフタレン-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)アセテート（0.0500 g, 0.0930 mmol）を、アセトニトリル（1.00 mL）に溶解し、参考例4で得られる(1R,3S,4S)-7-(tert-ブトキシカルボニル)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,3-ジカルボキシリックアシッド（10.6 mg, 0.0370 mmol)、DIPEA（0.0200 mL, 0.112 mmol）、ヨウ化ナトリウム（0.0170 g, 0.112 mmol）を加え、80 ℃で終夜撹拌した。酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、得られた粗生成物をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン/酢酸エチル=100/0, 70/30）で精製し、7-(tert-ブチル) 2,3-ビス(1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)-2-メチルプロピル) (1R,3S,4S)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,3,7-トリカルボキシレート（0.0184 g, 38.4%）を無色油状物質として得た。
ESI/MS m/z : 1286[M+H]⁺ Example 32
Synthesis step 1 of compound N-32
2-(4-((3S)-3-(((1-chloro-2-methylpropoxy)carbonyl))((R)-1(naphthalen-1-yl)ethyl) obtained in Step 1 of Example 12 Amino)pyrrolidin-1-yl)phenyl)acetate (0.0500 g, 0.0930 mmol) was dissolved in acetonitrile (1.00 mL) to obtain (1R,3S,4S)-7-(tert-butoxycarbonyl) obtained in Reference Example 4. )-7-Azabicyclo[2.2.1]heptane-2,3-dicarboxylic acid (10.6 mg, 0.0370 mmol), DIPEA (0.0200 mL, 0.112 mmol) and sodium iodide (0.0170 g, 0.112 mmol) were added, The mixture was stirred overnight at 80°C. It was diluted with ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After distilling off the solvent, the obtained crude product was purified by NH silica gel column chromatography (heptane/ethyl acetate=100/0, 70/30), and 7-(tert-butyl) 2,3-bis( 1-((((S)-1-(4-(2-ethoxy-2-oxoethyl)phenyl)pyrrolidin-3-yl)((R)-1-(naphthalen-1-yl)ethyl)carbamoyl)oxy )-2-Methylpropyl) (1R,3S,4S)-7-azabicyclo[2.2.1]heptane-2,3,7-tricarboxylate (0.0184 g, 38.4%) was obtained as a colorless oily substance.
ESI/MS m/z: 1286[M+H] ⁺

工程2
工程1の生成物（0.0184 g, 0.0140 mmol）を用いて、実施例1の工程3と同様にして、ビス(((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)2-メチルプロピル) (1R,3S,4S)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,3-ジカルボキシレートの粗生成物（17.0 mg, quant.）を無色油状物質として得、そのまま次の反応に用いた。
ESI/MS m/z : 1186[M+H]⁺ Process 2
Using the product of Step 1 (0.0184 g, 0.0140 mmol) and in the same manner as in Step 3 of Example 1, bis(((((S)-1-(4-(2-ethoxy-2-oxoethyl)) (Phenyl)pyrrolidin-3-yl)((R)-1-(naphthalen-1-yl)ethyl)carbamoyl)oxy)2-methylpropyl) (1R,3S,4S)-7-azabicyclo[2.2.1]heptane A crude product of -2,3-dicarboxylate (17.0 mg, quant.) was obtained as a colorless oily substance, which was directly used in the next reaction.
ESI/MS m/z: 1186[M+H] ⁺

工程3
工程2の生成物（0.0170 g, 0.0140 mmol）を用いて、実施例1の工程4と同様にして、化合物N-32（0.0733 g, 66.0%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度97%（条件B; RT:6.86 min）だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が5.43wt%であることが示された。 Process 3
Using the product of Step 2 (0.0170 g, 0.0140 mmol) and in the same manner as in Step 4 of Example 1, compound N-32 (0.0733 g, 66.0%) was obtained as a white solid. As a result of HPLC analysis of the product, the purity was 97% (condition B; RT: 6.86 min). Quantitative experiments by hydrolysis showed that the evocalcet content was 5.43 wt%.

上記化合物番号Ｎ−２８〜Ｎ−３２の構造は以下の通りである。

The structures of the above compound numbers N-28 to N-32 are as follows.

実施例33
化合物N-33の合成
工程1
実施例4で得られる(1R,3S,4S)-7-(tert-ブトキシカルボニル)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,3-ジカルボキシルアシッド（50.0 mg, 0.175 mmol）を、DCM（1.00 mL）に溶解し、塩化チオニル（0.0640 mL, 0.876 mmol）、DMF（0.00136 mL, 0.0180 mmol）を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた粗生成物tert-ブチル (1R,3S,4S)-2,3-ビス(クロロカルボニル)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-カルボキシレート（0.0560 g, quant.）を白色固体として得、そのまま次の反応に用いた。 Example 33
Synthesis step 1 of compound N-33
(1R,3S,4S)-7-(tert-butoxycarbonyl)-7-azabicyclo[2.2.1]heptane-2,3-dicarboxylic acid (50.0 mg, 0.175 mmol) obtained in Example 4 was added to DCM. It melt|dissolved in (1.00 mL), thionyl chloride (0.0640 mL, 0.876 mmol) and DMF (0.00136 mL, 0.0180 mmol) were added, and it stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated and the resulting crude product tert-butyl (1R,3S,4S)-2,3-bis(chlorocarbonyl)-7-azabicyclo[2.2.1]heptane-7-carboxylate (0.0560 g , quant.) was obtained as a white solid and used as such in the next reaction.

工程2
実施例12の工程3で得られた(2S)-1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)-2-メチルプロピル 2-アミノ-3-メチルブタノエート（173 mg, 0.279 mmol）を、DCM（2.00 mL）に溶解し、実施例33の工程1で得られたtert-ブチル (1R,3S,4S)-2,3-ビス(クロロカルボニル)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-カルボキシレート（0.0560 g, quant.）、及びTEA（0.0580 mL, 0.419 mmol）を加え、室温で終夜撹拌した。溶媒を留去した後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン/酢酸エチル=100/0, 50/50）で精製し、tert-ブチル (1S,2S,4R)-2-(((2R)-1-(1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)-2-メチルプロポキシ)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル)カルバモイル)-3-(((2S)-1-(1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)-2-メチルプロポキシ)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル)カルバモイル)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-カルボキシレート（0.158 g, 76.0%）を白色固体として得た。
ESI/MS m/z : 1485[M+H]⁺ Process 2
(2S)-1-((((S)-1-(4-(2-ethoxy-2-oxoethyl)phenyl)pyrrolidin-3-yl)((R)-obtained in step 3 of Example 12) 1-(naphthalen-1-yl)ethyl)carbamoyl)oxy)-2-methylpropyl 2-amino-3-methylbutanoate (173 mg, 0.279 mmol) was dissolved in DCM (2.00 mL) Tert-Butyl (1R,3S,4S)-2,3-bis(chlorocarbonyl)-7-azabicyclo[2.2.1]heptane-7-carboxylate obtained in Step 1 of 33 (0.0560 g, quant.) , And TEA (0.0580 mL, 0.419 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. After distilling off the solvent, the obtained crude product was purified by silica gel column chromatography (heptane/ethyl acetate=100/0, 50/50), and tert-butyl (1S,2S,4R)-2-( ((2R)-1-(1-((((S)-1-(4-(2-ethoxy-2-oxoethyl)phenyl)pyrrolidin-3-yl)((R)-1-(naphthalene-1 -Yl)ethyl)carbamoyl)oxy)-2-methylpropoxy)-3-methyl-1-oxobutan-2-yl)carbamoyl)-3-(((2S)-1-(1-((((S)) -1-(4-(2-Ethoxy-2-oxoethyl)phenyl)pyrrolidin-3-yl)((R)-1-(naphthalen-1-yl)ethyl)carbamoyl)oxy)-2-methylpropoxy)- 3-Methyl-1-oxobutan-2-yl)carbamoyl)-7-azabicyclo[2.2.1]heptane-7-carboxylate (0.158 g, 76.0%) was obtained as a white solid.
ESI/MS m/z: 1485[M+H] ⁺

工程3
工程2の生成物（0.0300 g, 0.0200 mmol）を、DCM（1.00 mL）に溶解し、TFA（0.233 mL, 3.03 mmol）を加え、0 ℃で2時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗生成物を酢酸エチルに溶解し、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた粗生成物1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)-2-メチルプロピル ((1R,3S,4S)-3-(((2R)-1-(1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)-2-メチルプロポキシ)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル)カルバモイル)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-L-バリネート（0.0280 g, quant.）を無色油状物質として得、そのまま次の反応に用いた。
ESI/MS m/z : 1385[M+H]⁺ Process 3
The product of Step 2 (0.0300 g, 0.0200 mmol) was dissolved in DCM (1.00 mL), TFA (0.233 mL, 3.03 mmol) was added, and the mixture was stirred at 0°C for 2 hr. The crude product obtained by distilling off the solvent was dissolved in ethyl acetate, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off, and the obtained crude product 1-((((S)-1-(4-(2-ethoxy-2-oxoethyl)phenyl)pyrrolidin-3-yl)((R)-1- (Naphthalen-1-yl)ethyl)carbamoyl)oxy)-2-methylpropyl ((1R,3S,4S)-3-(((2R)-1-(1-((((S)-1-( 4-(2-Ethoxy-2-oxoethyl)phenyl)pyrrolidin-3-yl)((R)-1-(naphthalen-1-yl)ethyl)carbamoyl)oxy)-2-methylpropoxy)-3-methyl- 1-oxobutan-2-yl)carbamoyl)-7-azabicyclo[2.2.1]heptane-2-carbonyl)-L-valinate (0.0280 g, quant.) was obtained as a colorless oil and used as such in the next reaction. ..
ESI/MS m/z: 1385[M+H] ⁺

工程4
工程3の生成物（0.0280 g, 0.02 mmol）を用いて、実施例1の工程4と同様にして、化合物N-33（0.0970 g, 78.0%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度94%（条件B; RT:7.04 min）だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が4.97wt%であることが示された。 Process 4
Using the product of Step 3 (0.0280 g, 0.02 mmol) and in the same manner as in Step 4 of Example 1, compound N-33 (0.0970 g, 78.0%) was obtained as a white solid. As a result of HPLC analysis of the product, the purity was 94% (condition B; RT: 7.04 min). A quantitative experiment by hydrolysis showed that the evocalcet content was 4.97 wt %.

実施例34
化合物N-34の合成
工程1
実施例2の工程1〜3で得られる1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)エチル L-ロイシネート（0.0490 g, 0.0810 mmol）を用いて、実施例33の工程2と同様にして、tert-ブチル (1S,2S,4R)-2-(((2R)-1-(1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)エトキシ)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)カルバモイル)-3-(((2S)-1-(1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)エトキシ)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)カルバモイル)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-カルボキシレート（0.0230 g, 39.1%）を白色固体として得た。
ESI/MS m/z : 1457[M+H]⁺ Example 34
Synthesis step 1 of compound N-34
1-(((((S)-1-(4-(2-ethoxy-2-oxoethyl)phenyl)pyrrolidin-3-yl)((R)-1-() obtained in Steps 1 to 3 of Example 2) Naphthalen-1-yl)ethyl)carbamoyl)oxy)ethyl L-leucinate (0.0490 g, 0.0810 mmol) was used in the same manner as in Step 2 of Example 33 to carry out tert-butyl (1S,2S,4R)-2. -(((2R)-1-(1-((((S)-1-(4-(2-ethoxy-2-oxoethyl)phenyl)pyrrolidin-3-yl)((R)-1-(naphthalene -1-yl)ethyl)carbamoyl)oxy)ethoxy)-4-methyl-1-oxopentan-2-yl)carbamoyl)-3-(((2S)-1-(1-((((S)- 1-(4-(2-ethoxy-2-oxoethyl)phenyl)pyrrolidin-3-yl)((R)-1-(naphthalen-1-yl)ethyl)carbamoyl)oxy)ethoxy)-4-methyl-1 -Oxopentan-2-yl)carbamoyl)-7-azabicyclo[2.2.1]heptane-7-carboxylate (0.0230 g, 39.1%) was obtained as a white solid.
ESI/MS m/z: 1457[M+H] ⁺

工程2
工程1の生成物（0.0230 g, 0.0160 mmol）を用いて、実施例32の工程3と同様にして、1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)エチル ((1R,3S,4S)-3-(((2R)-1-(1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)エトキシ)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)カルバモイル)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-L-ロイシネート（0.00690 g, 32.2%）を無色油状物質として得、そのまま次の反応に用いた。
ESI/MS m/z : 1356[M+H]⁺ Process 2
1-((((S)-1-(4-(2-ethoxy-2-oxoethyl)) was used in the same manner as in Step 3 of Example 32 using the product of Step 1 (0.0230 g, 0.0160 mmol). (Phenyl)pyrrolidin-3-yl)((R)-1-(naphthalen-1-yl)ethyl)carbamoyl)oxy)ethyl ((1R,3S,4S)-3-(((2R)-1-(1 -((((S)-1-(4-(2-ethoxy-2-oxoethyl)phenyl)pyrrolidin-3-yl)((R)-1-(naphthalen-1-yl)ethyl)carbamoyl)oxy) (Ethoxy)-4-methyl-1-oxopentan-2-yl)carbamoyl)-7-azabicyclo[2.2.1]heptane-2-carbonyl)-L-leucinate (0.00690 g, 32.2%) was obtained as a colorless oily substance. , Which was directly used in the next reaction.
ESI/MS m/z: 1356[M+H] ⁺

工程3
工程2の生成物（0.00690 g, 0.00515 mmol）を用いて、実施例1の工程4と同様にして、化合物N-34（0.0260 g, 64.1%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度99%（条件B; RT:6.90 min）だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が4.99wt%であることが示された。 Process 3
Using the product of Step 2 (0.00690 g, 0.00515 mmol) and in the same manner as in Step 4 of Example 1, compound N-34 (0.0260 g, 64.1%) was obtained as a white solid. As a result of HPLC analysis of the product, the purity was 99% (condition B; RT: 6.90 min). A quantitative experiment by hydrolysis showed that the evocalcet content was 4.99 wt %.

実施例35
化合物N-35の合成
工程1
実施例6の工程1〜3で得られる1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)エチル L-ロイシネート（0.0480 g, 0.0810 mmol）を用いて、実施例33の工程2と同様にして、tert-ブチル (1S,2S,4R)-2-(((2R)-1-(1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)エトキシ)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル)カルバモイル)-3-(((2S)-1-(1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)エトキシ)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル)カルバモイル)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-カルボキシレート（0.0342 g, 59.3%）を白色固体として得た。
ESI/MS m/z : 1429[M+H]⁺ Example 35
Synthesis step 1 of compound N-35
1-(((((S)-1-(4-(2-ethoxy-2-oxoethyl)phenyl)pyrrolidin-3-yl)((R)-1-() obtained in Steps 1 to 3 of Example 6) Naphthalen-1-yl)ethyl)carbamoyl)oxy)ethyl L-leucinate (0.0480 g, 0.0810 mmol) was used in the same manner as in Step 2 of Example 33 to carry out tert-butyl (1S,2S,4R)-2. -(((2R)-1-(1-((((S)-1-(4-(2-ethoxy-2-oxoethyl)phenyl)pyrrolidin-3-yl)((R)-1-(naphthalene -1-yl)ethyl)carbamoyl)oxy)ethoxy)-3-methyl-1-oxobutan-2-yl)carbamoyl)-3-(((2S)-1-(1-((((S)-1 -(4-(2-Ethoxy-2-oxoethyl)phenyl)pyrrolidin-3-yl)((R)-1-(naphthalen-1-yl)ethyl)carbamoyl)oxy)ethoxy)-3-methyl-1- Oxobutan-2-yl)carbamoyl)-7-azabicyclo[2.2.1]heptane-7-carboxylate (0.0342 g, 59.3%) was obtained as a white solid.
ESI/MS m/z: 1429[M+H] ⁺

工程2
工程1の生成物（0.0342 g, 0.0240 mmol）を用いて、実施例32の工程3と同様にして、1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)エチル ((1R,3S,4S)-3-(((2R)-1-(1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)エトキシ)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル)カルバモイル)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-L-バリネート（0.00720 g, 22.6%）を無色油状物質として得、そのまま次の反応に用いた。
ESI/MS m/z : 1328[M+H]⁺ Process 2
1-((((S)-1-(4-(2-ethoxy-2-oxoethyl)) was obtained in the same manner as in Step 3 of Example 32 using the product of Step 1 (0.0342 g, 0.0240 mmol). (Phenyl)pyrrolidin-3-yl)((R)-1-(naphthalen-1-yl)ethyl)carbamoyl)oxy)ethyl ((1R,3S,4S)-3-(((2R)-1-(1 -((((S)-1-(4-(2-ethoxy-2-oxoethyl)phenyl)pyrrolidin-3-yl)((R)-1-(naphthalen-1-yl)ethyl)carbamoyl)oxy) (Ethoxy)-3-methyl-1-oxobutan-2-yl)carbamoyl)-7-azabicyclo[2.2.1]heptane-2-carbonyl)-L-valinate (0.00720 g, 22.6%) was obtained as a colorless oily substance, It was directly used in the next reaction.
ESI/MS m/z: 1328[M+H] ⁺

工程3
工程2の生成物（0.00724 g, 0.00545 mmol）を用いて、実施例1の工程4と同様にして、化合物N-35（0.0342 g, 69.1%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度99%（条件B; RT:6.80 min）だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が3.75wt%であることが示された。 Process 3
Using the product of Step 2 (0.00724 g, 0.00545 mmol) and in the same manner as in Step 4 of Example 1, compound N-35 (0.0342 g, 69.1%) was obtained as a white solid. As a result of HPLC analysis of the product, the purity was 99% (condition B; RT: 6.80 min). A quantitative experiment by hydrolysis showed that the evocalcet content was 3.75 wt %.

上記化合物番号Ｎ−３３〜Ｎ−３５の構造は以下の通りである。

The structures of the above compound numbers N-33 to N-35 are as follows.

実施例36
化合物N-36の合成
工程1
参考例3で得られるエチル2-(4-((S)-3-(((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)アセテート（0.300 g, 0.683 mmol）を用い、実施例１の工程1と同様にして、エチル 2-(4-((3S)-3-(((1-クロロエトキシ)カルボニル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)アセテート（0.170 g, 48.9%）を無色油状物質として得た。
ESI/MS m/z : 509[M+H]⁺ Example 36
Synthetic Step 1 of Compound N-36
Ethyl 2-(4-((S)-3-(((R)-1-(naphthalen-1-yl)ethyl)amino)pyrrolidin-1-yl)phenyl)acetate obtained in Reference Example 3 (0.300 g , 0.683 mmol) and ethyl 2-(4-((3S)-3-(((1-chloroethoxy)carbonyl)((R)-1-(naphthalene) in the same manner as in Step 1 of Example 1). -1-yl)ethyl)amino)pyrrolidin-1-yl)phenyl)acetate (0.170 g, 48.9%) was obtained as a colorless oil.
ESI/MS m/z: 509[M+H] ⁺

工程2
工程1の生成物（0.0560 g, 0.110 mmol）、及び1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロパン-1-カルボキシリックアシッド（0.0890 g, 0.440 mmol）を用いて、実施例1の工程2と同様にして、1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)エチル 1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロパン-1-カルボキシレート（0.0740 g, quant.）を白色アモルファスとして得た。
ESI/MS m/z : 674[M+H]⁺ Process 2
Using the product of Step 1 (0.0560 g, 0.110 mmol) and 1-((tert-butoxycarbonyl)amino)cyclopropane-1-carboxylic acid (0.0890 g, 0.440 mmol), Step 2 of Example 1 Similarly to, 1-((((S)-1-(4-(2-ethoxy-2-oxoethyl)phenyl)pyrrolidin-3-yl)((R)-1-(naphthalen-1-yl) Ethyl)carbamoyl)oxy)ethyl 1-((tert-butoxycarbonyl)amino)cyclopropane-1-carboxylate (0.0740 g, quant.) was obtained as a white amorphous.
ESI/MS m/z: 674[M+H] ⁺

工程3
工程2の生成物（0.0724 g, 0.107 mmol）を用いて、実施例1の工程3と同様にして、1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)エチル 1-アミノシクロプロパン-1-カルボキシレート（0.0620 g, quant.）を無色油状物質として得た。 Process 3
1-((((S)-1-(4-(2-ethoxy-2-oxoethyl)) was used in the same manner as in Step 3 of Example 1 using the product of Step 2 (0.0724 g, 0.107 mmol). Phenyl)pyrrolidin-3-yl)((R)-1-(naphthalen-1-yl)ethyl)carbamoyl)oxy)ethyl 1-aminocyclopropane-1-carboxylate (0.0620 g, quant.) as a colorless oily substance Got as.

工程4
工程3の生成物（0.0610 g, 0.107 mmol）、及び実施例33の工程1で得られるtert-ブチル (1R,3S,4S)-2,3-ビス(クロロカルボニル)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-カルボキシレート（0.0160 g, 0.050 mmol）を用いて、実施例33の工程2と同様にして、ビス(1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)エチル) 1,1'-(((1R,3S,4S)-7-(tert-ブトキシカルボニル)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,3-ジカルボニル)ビス(アザネジイル))ビス(シクロプロパン-1-カルボキシレート)（0.0246 g, 35.5%）を白色固体として得た。
ESI/MS m/z : 1396[M+H]⁺ Process 4
The product of step 3 (0.0610 g, 0.107 mmol) and tert-butyl (1R,3S,4S)-2,3-bis(chlorocarbonyl)-7-azabicyclo[2.2. 1] Heptane-7-carboxylate (0.0160 g, 0.050 mmol) was used in the same manner as in Step 2 of Example 33 to give bis(1-(((((S)-1-(4-(2-ethoxy) -2-oxoethyl)phenyl)pyrrolidin-3-yl)((R)-1-(naphthalen-1-yl)ethyl)carbamoyl)oxy)ethyl) 1,1'-(((1R,3S,4S)- White 7-(tert-butoxycarbonyl)-7-azabicyclo[2.2.1]heptane-2,3-dicarbonyl)bis(azanediyl))bis(cyclopropane-1-carboxylate) (0.0246 g, 35.5%) Obtained as a solid.
ESI/MS m/z: 1396[M+H] ⁺

工程5
工程4の生成物（0.0246 g, 0.0180 mmol）を用いて、実施例33の工程3と同様にして、ビス(1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)エチル) 1,1'-(((1R,3S,4S)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,3-ジカルボニル)ビス(アザネジイル))ビス(シクロプロパン-1-カルボキシレート)（0.0230 g, quant.）を白色固体として得た。 Process 5
Using the product of Step 4 (0.0246 g, 0.0180 mmol) and in the same manner as in Step 3 of Example 33, bis(1-((((S)-1-(4-(2-ethoxy-2- (Oxoethyl)phenyl)pyrrolidin-3-yl)((R)-1-(naphthalen-1-yl)ethyl)carbamoyl)oxy)ethyl) 1,1′-(((1R,3S,4S)-7-azabicyclo [2.2.1] Heptane-2,3-dicarbonyl)bis(azanesyl))bis(cyclopropane-1-carboxylate) (0.0230 g, quant.) was obtained as a white solid.

工程6
工程5の生成物を用いて、実施例1の工程4と同様にして、化合物N-36（0.0570 g, 50.8%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度99%（条件B; RT:6.43 min）だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が5.33wt%であることが示された。 Process 6
Using the product of Step 5 and in the same manner as in Step 4 of Example 1, compound N-36 (0.0570 g, 50.8%) was obtained as a white solid. As a result of HPLC analysis of the product, the purity was 99% (condition B; RT: 6.43 min). Quantitative experiments by hydrolysis showed that the evocalcet content was 5.33 wt%.

実施例37
化合物N-37の合成
工程1
実施例36の工程1で得られるエチル 2-(4-((3S)-3-(((1-クロロエトキシ)カルボニル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)アセテート（0.0560 g, 0.110 mmol）及び(S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-2-カルボキシリックアシッド（0.101 g, 0.440 mmol）を用いて、実施例1の工程3と同様にして、1-(tert-ブチル) 2-(1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)エチル) (2S)-ピペリジン-1,2-ジカルボキシレート（0.0731 g, 95.0%）を白色アモルファスとして得た。
ESI/MS m/z : 702[M+H]⁺ Example 37
Compound N-37 Synthesis Step 1
Ethyl 2-(4-((3S)-3-(((1-chloroethoxy)carbonyl)((R)-1-(naphthalen-1-yl)ethyl)amino) obtained in step 1 of Example 36) Example 1 using pyrrolidin-1-yl)phenyl)acetate (0.0560 g, 0.110 mmol) and (S)-1-(tert-butoxycarbonyl)piperidine-2-carboxylic acid (0.101 g, 0.440 mmol). In the same manner as in Step 3 of 1-(tert-butyl) 2-(1-((((S)-1-(4-(2-ethoxy-2-oxoethyl)phenyl)pyrrolidin-3-yl)( (R)-1-(Naphthalen-1-yl)ethyl)carbamoyl)oxy)ethyl)(2S)-piperidine-1,2-dicarboxylate (0.0731 g, 95.0%) was obtained as a white amorphous.
ESI/MS m/z: 702[M+H] ⁺

工程2
工程1の生成物（0.0731 g, 0.104 mmol）を用いて、実施例1の工程3と同様にして、1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)エチル (2S)-ピペリジン-2-カルボキシレート（0.0630 g, quant.）を無色油状物質として得た。 Process 2
1-((((S)-1-(4-(2-ethoxy-2-oxoethyl)) was used in the same manner as in Step 3 of Example 1 using the product of Step 1 (0.0731 g, 0.104 mmol). Phenyl)pyrrolidin-3-yl)((R)-1-(naphthalen-1-yl)ethyl)carbamoyl)oxy)ethyl (2S)-piperidine-2-carboxylate (0.0630 g, quant.) as colorless oily substance Got as.

工程3
工程2の生成物を用いて、実施例36の工程4と同様にして、ビス(1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)エチル) 1,1'-((1R,3R,4S)-7-(tert-ブトキシカルボニル)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,3-ジイル)(2S,2'S)-ビス(ピペリジン-2-カルボキシレート)（0.0420 g, 58.2 %）を白色固体として得た。
ESI/MS m/z : 1452[M+H]⁺ Process 3
Using the product of Step 2 and bis(1-((((S)-1-(4-(2-ethoxy-2-oxoethyl)phenyl)pyrrolidine-3) as in Step 4 of Example 36. -Yl)((R)-1-(naphthalen-1-yl)ethyl)carbamoyl)oxy)ethyl) 1,1′-((1R,3R,4S)-7-(tert-butoxycarbonyl)-7- Azabicyclo[2.2.1]heptane-2,3-diyl)(2S,2'S)-bis(piperidine-2-carboxylate) (0.0420 g, 58.2%) was obtained as a white solid.
ESI/MS m/z: 1452[M+H] ⁺

工程4
工程3の生成物（0.0420 g, 0.0290 mmol）を用いて、実施例33の工程3と同様にして、ビス(1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)エチル) 1,1'-((1R,3R,4S)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,3-ジイル)(2S,2'S)-ビス(ピペリジン-2-カルボキシレート)（0.0390 g, quant.）を無色油状物質として得た。 Process 4
Using the product of Step 3 (0.0420 g, 0.0290 mmol) and in the same manner as in Step 3 of Example 33, bis(1-(((((S)-1-(4-(2-ethoxy-2- (Oxoethyl)phenyl)pyrrolidin-3-yl)((R)-1-(naphthalen-1-yl)ethyl)carbamoyl)oxy)ethyl) 1,1′-((1R,3R,4S)-7-azabicyclo[ 2.2.1]Heptane-2,3-diyl)(2S,2'S)-bis(piperidine-2-carboxylate) (0.0390 g, quant.) was obtained as a colorless oily substance.

工程5
工程4の生成物（0.0390 g, 0.0290 mmol）を用いて、実施例1の工程4と同様にして、化合物N-37（0.133 g, 79.0%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度95%（条件B; RT:6.78 min）だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が4.95wt%であることが示された。 Process 5
Using the product of Step 4 (0.0390 g, 0.0290 mmol) and in the same manner as in Step 4 of Example 1, compound N-37 (0.133 g, 79.0%) was obtained as a white solid. As a result of HPLC analysis of the product, the purity was 95% (condition B; RT: 6.78 min). A quantitative experiment by hydrolysis showed that the evocalcet content was 4.95 wt %.

上記化合物番号Ｎ−３６およびＮ−３７の構造は以下の通りである。

The structures of the above compound numbers N-36 and N-37 are as follows.

実施例38
化合物N-38の合成
工程1
実施例28の工程2で得られる(1R,3S,4S)-ビス(1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1(ナフタレン-1-イル)エチル)カルボモイル)オキシ)エチル) 7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,3-ジカルボキシレート（0.0650 g, 0.0570 mmol）、及び、実施例33の工程1で得られるtert-ブチル(1R,3S,4S)-2,3-ビス(クロロカルボニル)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-カルボキシレート（0.00900 g, 0.0280 mmol）を、ピリジン（1.00 mL）に溶解し、TEA（0.0190 mL, 0.140 mmmol）を加え、50 ℃で終夜撹拌した。酢酸エチルで希釈し、1N塩酸、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン/酢酸エチル=70/30, 100/0）で精製し、
生成物（0.0486 g, 69.3%）を白色固体で得た。
ESI/MS m/z : 2509[M+H]⁺ Example 38
Compound N-38 synthesis process 1
Obtained in step 2 of Example 28 (1R,3S,4S)-bis(1-((((S)-1-(4-(2-ethoxy-2-oxoethyl)phenyl)pyrrolidin-3-yl) ((R)-1(naphthalen-1-yl)ethyl)carbomoyl)oxy)ethyl) 7-azabicyclo[2.2.1]heptane-2,3-dicarboxylate (0.0650 g, 0.0570 mmol), and Examples Tert-butyl(1R,3S,4S)-2,3-bis(chlorocarbonyl)-7-azabicyclo[2.2.1]heptane-7-carboxylate (0.00900 g, 0.0280 mmol) obtained in Step 1 of 33 , Pyridine (1.00 mL), TEA (0.0190 mL, 0.140 mmmol) was added, and the mixture was stirred at 50° C. overnight. The mixture was diluted with ethyl acetate, washed with 1N hydrochloric acid and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After the solvent was distilled off, the obtained crude product was purified by silica gel column chromatography (heptane/ethyl acetate=70/30, 100/0),
The product (0.0486 g, 69.3%) was obtained as a white solid.
ESI/MS m/z: 2509[M+H] ⁺

工程2
工程1の生成物（0.0486 g, 0.0190 mmol）を用いて、実施例33の工程3と同様にして、生成物（0.0250 g, 53.6%）を白色アモルファスとして得、そのまま次の反応に用いた。
ESI/MS m/z : 2410[M+H]⁺ Process 2
Using the product of Step 1 (0.0486 g, 0.0190 mmol) and in the same manner as in Step 3 of Example 33, the product (0.0250 g, 53.6%) was obtained as a white amorphous product and used as it was in the next reaction.
ESI/MS m/z: 2410[M+H] ⁺

工程3
工程2の生成物（0.0140 g, 0.00586 mmol）を用いて、実施例1の工程4と同様にして、化合物N-38（0.0964 g, 89.0%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度99%（条件B; RT:6.77 min）だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が2.74wt%であることが示された。 Process 3
Using the product of Step 2 (0.0140 g, 0.00586 mmol) and in the same manner as in Step 4 of Example 1, compound N-38 (0.0964 g, 89.0%) was obtained as a white solid. As a result of HPLC analysis of the product, the purity was 99% (condition B; RT: 6.77 min). A quantitative experiment by hydrolysis showed that the evocalcet content was 2.74 wt %.

実施例39
化合物N-39の合成
実施例38の工程2の生成物（0.0106 g, 0.00440 mmol）を用いて、実施例1の工程4と同様にして、化合物N-39（0.0921 g, 87.0%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度97%（条件B; RT:6.54 min）だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が1.50wt%であることが示された。 Example 39
Synthesis of Compound N-39 Using the product of Step 2 of Example 38 (0.0106 g, 0.00440 mmol), Compound N-39 (0.0921 g, 87.0%) was white-colored in the same manner as in Step 4 of Example 1. Obtained as a solid. As a result of HPLC analysis of the product, the purity was 97% (condition B; RT: 6.54 min). Quantitative experiments by hydrolysis showed that the evocalcet content was 1.50 wt%.

上記化合物番号Ｎ−３８およびＮ−３９の構造は以下の通りである。

The structures of the above compound numbers N-38 and N-39 are as follows.

実施例40
化合物N-40の合成
工程1
実施例2の工程1で得られたエチル 2-(4-((3S)-3-(((1-クロロエトキシ)カルボニル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)アセテート（104 mg, 0.204 mmol）及び参考例5で得られる5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)イソフタリックアシッド（23.0 mg, 0.0820 mmol）を用い、実施例1の工程2と同様にして、ビス(1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)エチル) 5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)イソフタレート（86.3 mg, 85%）を白色固体として得た。 Example 40
Compound N-40 Synthesis Step 1
Ethyl 2-(4-((3S)-3-(((1-chloroethoxy)carbonyl))((R)-1-(naphthalen-1-yl)ethyl)amino obtained in Step 1 of Example 2 )Pyrrolidin-1-yl)phenyl)acetate (104 mg, 0.204 mmol) and 5-((tert-butoxycarbonyl)amino)isophthalic acid (23.0 mg, 0.0820 mmol) obtained in Reference Example 5 were used. In the same manner as in Step 2 of 1, bis(1-((((S)-1-(4-(2-ethoxy-2-oxoethyl)phenyl)pyrrolidin-3-yl)((R)-1-( Naphthalen-1-yl)ethyl)carbamoyl)oxy)ethyl) 5-((tert-butoxycarbonyl)amino)isophthalate (86.3 mg, 85%) was obtained as a white solid.

工程2
工程1の生成物（62.5 mg, 0.0510 mmol）を用いて、実施例1の工程3と同様にして、ビス(1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)エチル) 5-アミノイソフタレートの粗生成物（62.2 mg, 108%）を得て、そのまま次の反応に用いた。 Process 2
Using the product of Step 1 (62.5 mg, 0.0510 mmol) and in the same manner as in Step 3 of Example 1, bis(1-(((((S)-1-(4-(2-ethoxy-2- Oxoethyl)phenyl)pyrrolidin-3-yl)((R)-1-(naphthalen-1-yl)ethyl)carbamoyl)oxy)ethyl)5-aminoisophthalate crude product (62.2 mg, 108%) was obtained. And used as such for the next reaction.

工程3
工程2の生成物（37.0 mg, 0.0330 mmol）を用い、実施例1の工程4と同様にして、化合物N-40（132 mg, 85%）を白色個体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度99%だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が3.74wt%であることが示された。 Process 3
Using the product of Step 2 (37.0 mg, 0.0330 mmol) and in the same manner as in Step 4 of Example 1, compound N-40 (132 mg, 85%) was obtained as a white solid. As a result of HPLC analysis of the product, the purity was 99%. Quantitative experiments by hydrolysis showed that the evocalcet content was 3.74 wt%.

実施例41
化合物N-41の合成
実施例40の工程2で得られたビス(1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)エチル) 5-アミノイソフタレート（14.0 mg, 0.0120 mmol）及びmPEG-AA, MW 20k（105 mg, 0.00500 mmol）を用いて、実施例1の工程4と同様にして、化合物N-41（98.4 mg, 85%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度95%だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が0.790wt%であることが示された。 Example 41
Synthesis of compound N-41 Bis(1-((((S)-1-(4-(2-ethoxy-2-oxoethyl)phenyl)pyrrolidin-3-yl)(obtained in Step 2 of Example 40)( (R)-1-(naphthalen-1-yl)ethyl)carbamoyl)oxy)ethyl) 5-aminoisophthalate (14.0 mg, 0.0120 mmol) and mPEG-AA, MW 20k (105 mg, 0.00500 mmol) In the same manner as in Step 4 of Example 1, compound N-41 (98.4 mg, 85%) was obtained as a white solid. As a result of HPLC analysis of the product, the purity was 95%. Quantitative experiment by hydrolysis showed that the evocalcet content was 0.790 wt %.

実施例42
化合物N-42の合成
実施例40の工程2で得られたビス(1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)エチル) 5-アミノイソフタレート（12.0 mg, 0.0110 mmol）及びmPEG-AA, MW 30k（130 mg, 0.00400 mmol）を用いて、実施例1の工程4と同様にして、化合物N-42（111 mg, 82%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度99%だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が0.730wt%であることが示された。 Example 42
Synthesis of compound N-42 Bis(1-(((((S)-1-(4-(2-ethoxy-2-oxoethyl)phenyl)pyrrolidin-3-yl) obtained in step 2 of Example 40)( (R)-1-(naphthalen-1-yl)ethyl)carbamoyl)oxy)ethyl) 5-aminoisophthalate (12.0 mg, 0.0110 mmol) and mPEG-AA, MW 30k (130 mg, 0.00400 mmol) In the same manner as in Step 4 of Example 1, compound N-42 (111 mg, 82%) was obtained as a white solid. As a result of HPLC analysis of the product, the purity was 99%. A quantitative experiment by hydrolysis showed that the evocalcet content was 0.730 wt %.

実施例43
化合物N-43の合成
工程1
実施例2の工程1で得られたエチル 2-(4-((3S)-3-(((1-クロロエトキシ)カルボニル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)アセテート（104 mg, 0.204 mmol）及び市販のN-(tert-ブトキシカルボニル)イミノ二酢酸（19.0 mg, 0.0810 mmol）を用いてビス(1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)エチル) 2,2’-((tert-ブトキシカルボニル)アザネジル)ジアセテート（71.7 mg, 75%）を得た。 Example 43
Synthesis step 1 of compound N-43
Ethyl 2-(4-((3S)-3-(((1-chloroethoxy)carbonyl))((R)-1-(naphthalen-1-yl)ethyl)amino obtained in Step 1 of Example 2 )Pyrrolidin-1-yl)phenyl)acetate (104 mg, 0.204 mmol) and commercially available N-(tert-butoxycarbonyl)iminodiacetic acid (19.0 mg, 0.0810 mmol) were used for bis(1-((((S )-1-(4-(2-Ethoxy-2-oxoethyl)phenyl)pyrrolidin-3-yl)((R)-1-(naphthalen-1-yl)ethyl)carbamoyl)oxy)ethyl) 2,2′ -((tert-Butoxycarbonyl)azanesyl)diacetate (71.7 mg, 75%) was obtained.

工程2
工程1の生成物（37.9 mg, 0.0320 mmol）を用いて、実施例1の工程3と同様にして、ビス(1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)エチル) 2,2’-アザネジルジアセテートの粗生成物（34.9 mg, 101%）を得て、そのまま次の反応に用いた。 Process 2
Using the product of Step 1 (37.9 mg, 0.0320 mmol) and in the same manner as in Step 3 of Example 1, bis(1-(((((S)-1-(4-(2-ethoxy-2- (Oxoethyl)phenyl)pyrrolidin-3-yl)((R)-1-(naphthalen-1-yl)ethyl)carbamoyl)oxy)ethyl) 2,2'-azanezyl diacetate crude product (34.9 mg, 101 %) was obtained and used as such for the next reaction.

工程3
工程2の生成物（35.0 mg, 0.0330 mmol）を用いて、実施例1の工程4と同様にして、化合物N-43（143 mg, 93%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度99%だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が3.75wt%であることが示された。 Process 3
Using the product of Step 2 (35.0 mg, 0.0330 mmol) and in the same manner as in Step 4 of Example 1, compound N-43 (143 mg, 93%) was obtained as a white solid. As a result of HPLC analysis of the product, the purity was 99%. A quantitative experiment by hydrolysis showed that the evocalcet content was 3.75 wt %.

実施例44
化合物N-44の合成
実施例43の工程2で得られたビス(1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)エチル) 2,2’-アザネジルジアセテート（7.00 mg, 0.0070 mmol）及びmPEG-AA, MW 30k（80 mg, 0.000300 mmol）を用いて、実施例1の工程4と同様にして、化合物N-44（69.0 mg, 83%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度93%だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が1.00wt%であることが示された。 Example 44
Synthesis of Compound N-44 Bis(1-(((((S)-1-(4-(2-ethoxy-2-oxoethyl)phenyl)pyrrolidin-3-yl)(obtained in Step 2 of Example 43) (R)-1-(naphthalen-1-yl)ethyl)carbamoyl)oxy)ethyl) 2,2'-azanezyl diacetate (7.00 mg, 0.0070 mmol) and mPEG-AA, MW 30k (80 mg, 0.000300 mmol) ) Was used in the same manner as in Step 4 of Example 1 to obtain compound N-44 (69.0 mg, 83%) as a white solid. As a result of HPLC analysis of the product, the purity was 93%. Quantitative experiments by hydrolysis showed that the evocalcet content was 1.00 wt%.

上記化合物番号Ｎ−４１〜Ｎ−４４の構造は以下の通りである。

The structures of the above compound numbers N-41 to N-44 are as follows.

実施例45
化合物N-45の合成
工程1
N-(tert-ブトキシカルボニル)イミノ二酢酸（0.0405 g, 0.174 mmol）をDMF（2.00 mL）に溶解し、COMU（0.223 g, 0.521 mmol）、DIPEA（0.0910 mL, 0.521 mmol）を加え、室温で30分間撹拌した。実施例12の工程3で得られる(2S)-1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)-2-メチルプロピル 2-アミノ-3-メチルブタノエート（0.0405 g, 0.174 mmol）を加え、室温で1時間撹拌した。酢酸エチルを加えて希釈し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン/酢酸エチル=70/30, 100/0）で精製し、1-(((1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)-2-メチルプロピル N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-(2-(((2S)-1-(1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)-2-メチルプロポキシ)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル)アミノ)-2-オキソエチル)グリシル-L-バリネート（0.187 g, 75.0%）を白色固体として得た。
ESI/MS m/z : 1433[M+H]⁺ Example 45
Compound N-45 Synthesis Step 1
Dissolve N-(tert-butoxycarbonyl)iminodiacetic acid (0.0405 g, 0.174 mmol) in DMF (2.00 mL), add COMU (0.223 g, 0.521 mmol) and DIPEA (0.0910 mL, 0.521 mmol), and at room temperature. Stir for 30 minutes. (2S)-1-(((((S)-1-(4-(2-ethoxy-2-oxoethyl)phenyl)pyrrolidin-3-yl)((R)-1) obtained in Step 3 of Example 12 -(Naphthalen-1-yl)ethyl)carbamoyl)oxy)-2-methylpropyl 2-amino-3-methylbutanoate (0.0405 g, 0.174 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The mixture was diluted with ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off, and the obtained crude product was purified by silica gel column chromatography (heptane/ethyl acetate=70/30, 100/0), and 1-(((1-(4-(2-ethoxy- 2-oxoethyl)phenyl)pyrrolidin-3-yl)((R)-1-(naphthalen-1-yl)ethyl)carbamoyl)oxy)-2-methylpropyl N-(tert-butoxycarbonyl)-N-(2 -(((2S)-1-(1-((((S)-1-(4-(2-ethoxy-2-oxoethyl)phenyl)pyrrolidin-3-yl)((R)-1-(naphthalene -1-yl)ethyl)carbamoyl)oxy)-2-methylpropoxy)-3-methyl-1-oxobutan-2-yl)amino)-2-oxoethyl)glycyl-L-valinate (0.187 g, 75.0%) Obtained as a white solid.
ESI/MS m/z: 1433[M+H] ⁺

工程2
工程1の生成物（0.0500 g, 0.0350 mmol）を用いて、実施例1の工程3と同様にして、1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)-2-メチルプロピル (2-(((2S)-1-(1-(((1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)-2-メチルプロポキシ)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル)アミノ)-2-オキソエチル)グリシル-L-バリネートの粗生成物（0.0470 g, quant.）を得て、そのまま次の反応に用いた。 Process 2
1-((((S)-1-(4-(2-ethoxy-2-oxoethyl)) was used in the same manner as in Step 3 of Example 1 using the product of Step 1 (0.0500 g, 0.0350 mmol). (Phenyl)pyrrolidin-3-yl)((R)-1-(naphthalen-1-yl)ethyl)carbamoyl)oxy)-2-methylpropyl (2-(((2S)-1-(1-(( 1-(4-(2-ethoxy-2-oxoethyl)phenyl)pyrrolidin-3-yl)((R)-1-(naphthalen-1-yl)ethyl)carbamoyl)oxy)-2-methylpropoxy)-3 A crude product of -methyl-1-oxobutan-2-yl)amino)-2-oxoethyl)glycyl-L-valinate (0.0470 g, quant.) was obtained and used as it is in the next reaction.

工程3
工程2の生成物（0.0180 g, 0.0140 mmol）を用いて、実施例1の工程4と同様にして、化合物N-45（0.0729 g, 81.0%）を白色個体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度91%（条件B; RT:6.90 min）だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が1.94wt%であることが示された。 Process 3
Using the product of Step 2 (0.0180 g, 0.0140 mmol) and in the same manner as in Step 4 of Example 1, compound N-45 (0.0729 g, 81.0%) was obtained as a white solid. As a result of HPLC analysis of the product, the purity was 91% (condition B; RT: 6.90 min). Quantitative experiments by hydrolysis showed that the evocalcet content was 1.94 wt%.

上記化合物番号Ｎ−４５の構造は以下の通りである。

The structure of compound No. N-45 is as follows.

実施例46
化合物N-46の合成
実施例28の工程2で得られる(1R,3S,4S)-ビス(1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1(ナフタレン-1-イル)エチル)カルボモイル)オキシ)エチル) 7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,3-ジカルボキシレート（0.0220 g, 0.0200 mmol）及び、AA-PEG-AA 40k（Creative PEGWorks社、カスタム合成品）（0.200g, 0.00488 mmol）を用いて、実施例1の工程4と同様にして、化合物N-46（0.162g, 77.0%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度93%（条件B; RT:6.51 min）だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が3.94wt%であることが示された。 Example 46
Synthesis of compound N-46 obtained in step 2 of Example 28 (1R,3S,4S)-bis(1-((((S)-1-(4-(2-ethoxy-2-oxoethyl)phenyl)phenyl) Pyrrolidin-3-yl)((R)-1(naphthalen-1-yl)ethyl)carbomoyl)oxy)ethyl) 7-azabicyclo[2.2.1]heptane-2,3-dicarboxylate (0.0220 g, 0.0200 mmol ) And AA-PEG-AA 40k (Creative PEGWorks, custom synthesized product) (0.200 g, 0.00488 mmol) in the same manner as in Step 4 of Example 1, using compound N-46 (0.162 g, 77.0%). ) Was obtained as a white solid. As a result of HPLC analysis of the product, the purity was 93% (condition B; RT: 6.51 min). A quantitative experiment by hydrolysis showed that the evocalcet content was 3.94 wt %.

上記化合物番号Ｎ−４６の構造は以下の通りである。

The structure of Compound No. N-46 is as follows.

実施例47
化合物N-47の合成
実施例38の工程2の生成物（0.0120 g, 0.00497 mmol）、及びAA-PEG-AA 40k（0.0650 g, 0.00159 mmol）を用いて、実施例1の工程4と同様にして化合物N-47（0.0619 g, 85.0%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度99%（条件B; RT:6.20-9.00 min）だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が6.37wt%であることが示された。 Example 47
Synthesis of Compound N-47 Using the product of Step 2 of Example 38 (0.0120 g, 0.00497 mmol) and AA-PEG-AA 40k (0.0650 g, 0.00159 mmol) as in Step 4 of Example 1. Thus, compound N-47 (0.0619 g, 85.0%) was obtained as a white solid. As a result of HPLC analysis of the product, the purity was 99% (condition B; RT: 6.20-9.00 min). A quantitative experiment by hydrolysis showed that the evocalcet content was 6.37 wt %.

上記化合物番号Ｎ−４７の構造は以下の通りである。

The structure of Compound No. N-47 is as follows.

実施例48
化合物N-48の合成
工程1
実施例28の工程1で得られる(1R,3S,4S)-7-tert-ブチル 2,3-ビス(1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルボモイル)オキシ)エチル) 7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,3,7-トリカルボキシレート（0.143 g, 0.127 mmol）及び、実施例32の工程1で得られるtert-ブチル (1R,3S,4S)-2,3-ビス(クロロカルボニル)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-カルボキシレート（0.0190 g, 0.296 mmol）を、DCM（1.00 mL）に溶解し、TEA（0.0410 mL, 0.296 mmmol）を加え、室温で終夜撹拌した。溶媒を留去した後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン/酢酸エチル=70/30, 100/0）で精製し、 (1R,3S,4S)-3-((1R,3S,4S)-2,3-ビス((1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)エトキシ)カルボニル)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-カルボニル)-7-(tert-ブトキシカルボニル)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシリックアシッド（0.00468 g, 56.6%）を白色アモルファスとして得た。
ESI/MS m/z : 1398[M+H]⁺ Example 48
Compound N-48 Synthesis Step 1
Obtained in Step 1 of Example 28 (1R,3S,4S)-7-tert-butyl 2,3-bis(1-((((S)-1-(4-(2-ethoxy-2-oxoethyl )Phenyl)pyrrolidin-3-yl)((R)-1-(naphthalen-1-yl)ethyl)carbomoyl)oxy)ethyl) 7-azabicyclo[2.2.1]heptane-2,3,7-tricarboxylate (0.143 g, 0.127 mmol) and tert-butyl (1R,3S,4S)-2,3-bis(chlorocarbonyl)-7-azabicyclo[2.2.1]heptane-7 obtained in Step 1 of Example 32. -Carboxylate (0.0190 g, 0.296 mmol) was dissolved in DCM (1.00 mL), TEA (0.0410 mL, 0.296 mmmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. After distilling off the solvent, the obtained crude product was purified by silica gel column chromatography (heptane/ethyl acetate=70/30, 100/0), and (1R,3S,4S)-3-((1R, 3S,4S)-2,3-Bis((1-((((S)-1-(4-(2-ethoxy-2-oxoethyl)phenyl)pyrrolidin-3-yl)((R)-1- (Naphthalen-1-yl)ethyl)carbamoyl)oxy)ethoxy)carbonyl)-7-azabicyclo[2.2.1]heptane-7-carbonyl)-7-(tert-butoxycarbonyl)-7-azabicyclo[2.2.1] Heptane-2-carboxylic acid (0.00468 g, 56.6%) was obtained as a white amorphous.
ESI/MS m/z: 1398[M+H] ⁺

工程2
工程1の生成物（0.0234 g, 0.0170 mmol）を、DCM（1.00 mL）に溶解し、COMU（0.0140 g, 0.0330 mmol）、DIPEA（0.00585 mL, 0.0330 mmol）を加え、室温で10分間撹拌した。実施例12の工程3で得られる(2S)-1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)-2-メチルプロピル 2-アミノ-3-メチルブタノエート（0.0160 g, 0.0250 mmol）を加え、室温で3時間撹拌した。酢酸エチルを加えて希釈し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン/酢酸エチル=70/30, 100/0）で精製し、ビス(1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)エチル) (1R,3S,4S)-7-((1S,2S,4R)-7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(((2R)-1-(1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)-2-メチルプロポキシ)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル)カルバモイル)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,3-ジカルボキシレート（0.0117 g, 35.0%）を茶色固体として得た。
ESI/MS m/z : 1997[M+H]⁺ Process 2
The product of Step 1 (0.0234 g, 0.0170 mmol) was dissolved in DCM (1.00 mL), COMU (0.0140 g, 0.0330 mmol) and DIPEA (0.00585 mL, 0.0330 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. (2S)-1-(((((S)-1-(4-(2-ethoxy-2-oxoethyl)phenyl)pyrrolidin-3-yl)((R)-1) obtained in Step 3 of Example 12 -(Naphthalen-1-yl)ethyl)carbamoyl)oxy)-2-methylpropyl 2-amino-3-methylbutanoate (0.0160 g, 0.0250 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The mixture was diluted with ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off, and the obtained crude product was purified by silica gel column chromatography (heptane/ethyl acetate=70/30, 100/0), and bis(1-(((((S)-1-(4 -(2-Ethoxy-2-oxoethyl)phenyl)pyrrolidin-3-yl)((R)-1-(naphthalen-1-yl)ethyl)carbamoyl)oxy)ethyl) (1R,3S,4S)-7- ((1S,2S,4R)-7-(tert-Butoxycarbonyl)-3-(((2R)-1-(1-((((S)-1-(4-(2-ethoxy-2- (Oxoethyl)phenyl)pyrrolidin-3-yl)((R)-1-(naphthalen-1-yl)ethyl)carbamoyl)oxy)-2-methylpropoxy)-3-methyl-1-oxobutan-2-yl)carbamoyl )-7-Azabicyclo[2.2.1]heptane-2-carbonyl)-7-azabicyclo[2.2.1]heptane-2,3-dicarboxylate (0.0117 g, 35.0%) was obtained as a brown solid.
ESI/MS m/z: 1997[M+H] ⁺

工程3
工程2の生成物（0.0117 g, 0.00586 mmol）を、実施例1の工程3と同様にして、ビス(1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)エチル) (1R,3S,4S)-7-((1S,2S,4R)-3-(((2R)-1-(1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)-2-メチルプロポキシ)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル)カルバモイル)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,3-ジカルボキシレート（0.0110 g, quant.）を白色アモルファスとして得た。 Process 3
The product of Step 2 (0.0117 g, 0.00586 mmol) was treated with bis(1-((((S)-1-(4-(2-ethoxy-2-oxoethyl)) in the same manner as in Step 3 of Example 1. (Phenyl)pyrrolidin-3-yl)((R)-1-(naphthalen-1-yl)ethyl)carbamoyl)oxy)ethyl) (1R,3S,4S)-7-((1S,2S,4R)-3 -(((2R)-1-(1-((((S)-1-(4-(2-ethoxy-2-oxoethyl)phenyl)pyrrolidin-3-yl)((R)-1-(naphthalene -1-yl)ethyl)carbamoyl)oxy)-2-methylpropoxy)-3-methyl-1-oxobutan-2-yl)carbamoyl)-7-azabicyclo[2.2.1]heptane-2-carbonyl)-7- Azabicyclo[2.2.1]heptane-2,3-dicarboxylate (0.0110 g, quant.) was obtained as a white amorphous.

工程4
工程3の生成物（0.0110 g, 0.00586 mmol）、及びAA-PEG-AA 40k（0.0800 g, 0.00195 mmol）を用いて、実施例1の工程4と同様にして化合物N-48（0.0811 g, 92.0%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度99%（条件B; RT:5.90-8.60 min）だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が4.17wt%であることが示された。 Process 4
Using the product of Step 3 (0.0110 g, 0.00586 mmol) and AA-PEG-AA 40k (0.0800 g, 0.00195 mmol), Compound N-48 (0.0811 g, 92.0 g) was prepared in the same manner as in Step 4 of Example 1. %) was obtained as a white solid. As a result of HPLC analysis of the product, the purity was 99% (condition B; RT: 5.90-8.60 min). Quantitative experiments by hydrolysis showed that the evocalcet content was 4.17 wt%.

上記化合物番号Ｎ−４８の構造は以下の通りである。

The structure of the above compound No. N-48 is as follows.

実施例49
化合物N-49の合成
実施例2の工程3で得られた1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)エチル L-ロイシネート（82.0 mg, 0.135 mmol）及び4-Arm PEG-acid, MW 10k（Creative PEGWorks社、カタログNo. PSB-481）（150 mg, 0.0140 mmol）を用いて、実施例1の工程4と同様にして、化合物N-49（142 mg, 78%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度94.2%だった（条件A; RT:5.20-7.50 min）。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が10.1wt%であることが示された。 Example 49
Synthesis of Compound N-49 1-(((((S)-1-(4-(2-ethoxy-2-oxoethyl)phenyl)pyrrolidin-3-yl)((R )-1-(Naphthalen-1-yl)ethyl)carbamoyl)oxy)ethyl L-leucinate (82.0 mg, 0.135 mmol) and 4-Arm PEG-acid, MW 10k (Creative PEGWorks, Catalog No. PSB-481) (150 mg, 0.0140 mmol) was used in the same manner as in Step 4 of Example 1 to obtain compound N-49 (142 mg, 78%) as a white solid. As a result of HPLC analysis of the product, the purity was 94.2% (condition A; RT: 5.20-7.50 min). A quantitative experiment by hydrolysis showed that the evocalcet content was 10.1 wt %.

実施例50
化合物N-50の合成
工程1
実施例2の工程3で得られた1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)エチル L-ロイシネート（48.0 mg, 0.0800 mmol）及び4-Arm PEG-acid, MW 20k（Creative PEGWorks社、カタログNo. PSB-482）（160 mg, 0.0080 mmol）を用いて、実施例1の工程4と同様にして、化合物N-50（159 mg, 89%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度97.6%だった（条件A; RT:5.00-7.10 min）。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が2.79wt%であることが示された。 Example 50
Compound N-50 synthesis process 1
1-((((S)-1-(4-(2-ethoxy-2-oxoethyl)phenyl)pyrrolidin-3-yl)((R)-1-(naphthalene) obtained in Step 3 of Example 2 1-yl)ethyl)carbamoyl)oxy)ethyl L-leucinate (48.0 mg, 0.0800 mmol) and 4-Arm PEG-acid, MW 20k (Creative PEG Works, Catalog No. PSB-482) (160 mg, 0.0080 mmol) Was used in the same manner as in Step 4 of Example 1 to obtain compound N-50 (159 mg, 89%) as a white solid. As a result of HPLC analysis of the product, the purity was 97.6% (condition A; RT: 5.00-7.10 min). Quantitative experiments by hydrolysis showed that the evocalcet content was 2.79 wt%.

実施例51
化合物N-51の合成
実施例12の工程3で得られる(2S)-1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)-2-メチルプロピル 2-アミノ-3-メチルブタノエート（0.0240 g, 0.0390 mmol）及び4-Arm PEG-acid, MW 20k（0.100 g, 0.00487 mmol）を用いて、実施例1の工程4と同様にして化合物N-51（0.0655 g, 58.6%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度99%（条件B; RT:5.79-7.88 min）だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が5.36wt%であることが示された。 Example 51
Synthesis of compound N-51 obtained in step 3 of Example 12 (2S)-1-((((S)-1-(4-(2-ethoxy-2-oxoethyl)phenyl)pyrrolidin-3-yl) ((R)-1-(naphthalen-1-yl)ethyl)carbamoyl)oxy)-2-methylpropyl 2-amino-3-methylbutanoate (0.0240 g, 0.0390 mmol) and 4-Arm PEG-acid, Compound N-51 (0.0655 g, 58.6%) was obtained as a white solid in the same manner as in Step 4 of Example 1 using MW 20k (0.100 g, 0.00487 mmol). As a result of HPLC analysis of the product, the purity was 99% (condition B; RT: 5.79-7.88 min). A quantitative experiment by hydrolysis showed that the evocalcet content was 5.36 wt %.

実施例52
化合物N-52の合成
実施例12の工程3で得られる(2S)-1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)-2-メチルプロピル 2-アミノ-3-メチルブタノエート（0.0110 g, 0.019 mmol）及び、4arm PEG Carboxyl, MW 40000（JenKem Technology USA社、A7066）（0.100 g, 0.00233 mmol）を用いて、実施例1の工程4と同様にして化合物N-52（0.0840 g, 80.0%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度97%（条件B; RT:6.00-6.49 min）だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が3.31wt%であることが示された。 Example 52
Synthesis of Compound N-52 Obtained in Step 3 of Example 12 (2S)-1-((((S)-1-(4-(2-ethoxy-2-oxoethyl)phenyl)pyrrolidin-3-yl) ((R)-1-(naphthalen-1-yl)ethyl)carbamoyl)oxy)-2-methylpropyl 2-amino-3-methylbutanoate (0.0110 g, 0.019 mmol) and 4arm PEG Carboxyl, MW 40000 (JenKem Technology USA Co., A7066) (0.100 g, 0.00233 mmol) was used to obtain Compound N-52 (0.0840 g, 80.0%) as a white solid in the same manner as in Step 4 of Example 1. As a result of HPLC analysis of the product, the purity was 97% (condition B; RT: 6.00-6.49 min). Quantitative experiments by hydrolysis showed that the evocalcet content was 3.31 wt%.

実施例53
化合物N-53の合成
工程1
実施例15の工程5で得られた化合物（0.014 g, 0.022 mmol）および4arm PEG Carboxyl, MW 40000（0.12 g）を用いて、実施例1の工程4と同様にして、生成物（100 mg, 79%）を白色固体として得た。 Example 53
Synthesis step 1 of compound N-53
Using the compound obtained in Step 5 of Example 15 (0.014 g, 0.022 mmol) and 4arm PEG Carboxyl, MW 40000 (0.12 g) in the same manner as in Step 4 of Example 1, the product (100 mg, 79%) as a white solid.

工程2
工程1の生成物（60 mg）を用いて、実施例15の工程6と同様にして、化合物N-53（20.8 mg）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度98.7%だった（条件A; RT:5.30-7.00 min）。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が2.52wt%であることが示された。 Process 2
The product of Step 1 (60 mg) was used in the same manner as in Step 6 of Example 15 to obtain compound N-53 (20.8 mg) as a white solid. As a result of HPLC analysis of the product, the purity was 98.7% (condition A; RT: 5.30-7.00 min). A quantitative experiment by hydrolysis showed that the evocalcet content was 2.52 wt%.

上記化合物番号Ｎ−４９〜Ｎ−５３の構造は以下の通りである。

The structures of the above compound numbers N-49 to N-53 are as follows.

実施例54
化合物N-54の合成
工程1
実施例12の工程3で得られる(2S)-1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)-2-メチルプロピル 2-アミノ-3-メチルブタノエート（0.103 g, 0.167 mmol）をDMF（1.00 mL）に溶解し、1-(9H-フルオレン-9-イル)-3-オキソ-2,7,10-トリオキサ-4-アザドデカン-12-オイックアシッド（0.0970 g, 0.251 mmol）、HATU（0.0950 g, 0.251 mmol）、DIPEA（0.0880 mL, 0.501 mmol）を加え、室温で2.5時間撹拌した。酢酸エチルを加えて希釈し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン/酢酸エチル=90/10, 75/25）で精製し、1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)-2-メチルプロピル (1-(9H-フルオレン-9-イル)-3-オキソ-2,7,10-トリオキサ-4-アザドデカン-12-オイル)-L-バリネート（0.0710 g, 43.2%）を白色アモルファスとして得た。
ESI/MS m/z : 985[M+H]⁺ Example 54
Synthesis step 1 of compound N-54
(2S)-1-(((((S)-1-(4-(2-ethoxy-2-oxoethyl)phenyl)pyrrolidin-3-yl)((R)-1) obtained in Step 3 of Example 12 -(Naphthalen-1-yl)ethyl)carbamoyl)oxy)-2-methylpropyl 2-amino-3-methylbutanoate (0.103 g, 0.167 mmol) was dissolved in DMF (1.00 mL), and 1-(9H -Fluoren-9-yl)-3-oxo-2,7,10-trioxa-4-azadodecane-12-oic acid (0.0970 g, 0.251 mmol), HATU (0.0950 g, 0.251 mmol), DIPEA (0.0880 mL) , 0.501 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2.5 hours. The mixture was diluted with ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was evaporated, the obtained crude product was purified by silica gel column chromatography (heptane/ethyl acetate=90/10, 75/25), and 1-((((S)-1-(4-( 2-Ethoxy-2-oxoethyl)phenyl)pyrrolidin-3-yl)((R)-1-(naphthalen-1-yl)ethyl)carbamoyl)oxy)-2-methylpropyl (1-(9H-fluorene-9 -Yl)-3-oxo-2,7,10-trioxa-4-azadodecane-12-oil)-L-valinate (0.0710 g, 43.2%) was obtained as a white amorphous.
ESI/MS m/z: 985[M+H] ⁺

工程2
工程1の生成物（0.0150 g, 0.015 mmol）をDMF（1.00 mL）に溶解し、ピペリジン（0.00754 mL, 0.0760 mmol）を加え、室温で30分間撹拌した。酢酸エチルを加えて希釈し、2 mol/L塩酸を加え、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。粗生成物の1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)-2-メチルプロピル (2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)アセチル)-L-バリネート（0.0120 g, quant.）を得て、そのまま次の反応へと用いた。
ESI/MS m/z : 763[M+H]⁺ Process 2
The product of Step 1 (0.0150 g, 0.015 mmol) was dissolved in DMF (1.00 mL), piperidine (0.00754 mL, 0.0760 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, added with 2 mol/L hydrochloric acid, washed with saturated brine, and dried over magnesium sulfate. Crude product 1-((((S)-1-(4-(2-ethoxy-2-oxoethyl)phenyl)pyrrolidin-3-yl)((R)-1-(naphthalen-1-yl)ethyl ) Carbamoyl)oxy)-2-methylpropyl (2-(2-(2-aminoethoxy)ethoxy)acetyl)-L-valinate (0.0120 g, quant.) was obtained and used as such for the next reaction.
ESI/MS m/z: 763[M+H] ⁺

工程3
工程2の生成物（0.0110 g, 0.0150 mmol）及び4-Arm PEG-Acid, MW 20k（0.0500 g, 0.00244 mmol）を用いて、実施例1の工程4と同様にして化合物N-54（0.0466 g, 81.0%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度99%（条件B; RT:5.20-8.20 min）だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が2.11wt%であることが示された。 Process 3
Using the product of Step 2 (0.0110 g, 0.0150 mmol) and 4-Arm PEG-Acid, MW 20k (0.0500 g, 0.00244 mmol) and in the same manner as in Step 4 of Example 1, compound N-54 (0.0466 g , 81.0%) was obtained as a white solid. As a result of HPLC analysis of the product, the purity was 99% (condition B; RT: 5.20-8.20 min). A quantitative experiment by hydrolysis showed that the evocalcet content was 2.11 wt%.

実施例55
化合物N-55の合成
工程1
実施例12の工程1で得られる2-(4-((3S)-3-(((1-クロロ-2-メチルプロポキシ)カルボニル)((R)-1(ナフタレン-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)アセテート（0.350 g, 0.652 mmol）、及び（tert-ブトキシカルボニル）グリシン（0.457 g, 2.61 mmol）を用いて、実施例1の工程2と同様にして、1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)-2-メチルプロピル (tert-ブトキシカルボニル)グリシネート（0.205 g, 46.6%）を無色油状物質として得た。
ESI/MS m/z : 676[M+H]⁺ Example 55
Synthesis step 1 of compound N-55
2-(4-((3S)-3-(((1-chloro-2-methylpropoxy)carbonyl))((R)-1(naphthalen-1-yl)ethyl) obtained in Step 1 of Example 12 Amino)pyrrolidin-1-yl)phenyl)acetate (0.350 g, 0.652 mmol) and (tert-butoxycarbonyl)glycine (0.457 g, 2.61 mmol) were used in the same manner as in Step 2 of Example 1 to give 1 -((((S)-1-(4-(2-ethoxy-2-oxoethyl)phenyl)pyrrolidin-3-yl)((R)-1-(naphthalen-1-yl)ethyl)carbamoyl)oxy) 2-Methylpropyl (tert-butoxycarbonyl)glycinate (0.205 g, 46.6%) was obtained as a colorless oil.
ESI/MS m/z: 676[M+H] ⁺

工程2
工程1の生成物（0.205 g, 0.303 mmol）を用いて、実施例1の工程3と同様にして、1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)-2-メチルプロピルグリシネート（0.175 g, quant.）を無色油状物質として得た。 Process 2
1-((((S)-1-(4-(2-ethoxy-2-oxoethyl)) was used in the same manner as in Step 3 of Example 1 using the product of Step 1 (0.205 g, 0.303 mmol). (Phenyl)pyrrolidin-3-yl)((R)-1-(naphthalen-1-yl)ethyl)carbamoyl)oxy)-2-methylpropylglycinate (0.175 g, quant.) was obtained as a colorless oily substance.

工程3
工程2の生成物（0.174 g, 0.303 mmol）をDMF（2.00 mL）に溶解し、ジシクロヘキシルアミン2,2-ジメチル-4-オキソ-3,8,11-トリオキサ-5-アザトリデカン-13オエイト（0.202 g, 0.455 mmol）、HATU（0.173 g, 0.455 mmol）、DIPEA（0.159 mL, 0.909 mmol）を加え、室温で2時間撹拌した。酢酸エチルを加えて希釈し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン/酢酸エチル=100/0, 50/50）で精製し、1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)-2-メチルプロピル (2,2-ジメチル-4-オキソ-3,8,11-トリオキサ-5-アザトリデカン-13-オイル)グリシネート（0.149 g, 59.8%）を無色油状物質として得た。
ESI/MS m/z : 821[M+H]⁺ Process 3
The product of step 2 (0.174 g, 0.303 mmol) was dissolved in DMF (2.00 mL) and dicyclohexylamine 2,2-dimethyl-4-oxo-3,8,11-trioxa-5-azatridecane-13 oate (0.202 g, 0.455 mmol), HATU (0.173 g, 0.455 mmol), DIPEA (0.159 mL, 0.909 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The mixture was diluted with ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off, and the obtained crude product was purified by silica gel column chromatography (heptane/ethyl acetate=100/0, 50/50), and 1-((((S)-1-(4-( 2-Ethoxy-2-oxoethyl)phenyl)pyrrolidin-3-yl)((R)-1-(naphthalen-1-yl)ethyl)carbamoyl)oxy)-2-methylpropyl (2,2-dimethyl-4- Oxo-3,8,11-trioxa-5-azatridecane-13-oil)glycinate (0.149 g, 59.8%) was obtained as a colorless oily substance.
ESI/MS m/z: 821[M+H] ⁺

工程4
工程3の生成物（0.0900 g, 0.110 mmol）を用いて、実施例1の工程3と同様にして、1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)-2-メチルプロピル (2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)アセチル)グリシネート（0.0790 g, quant.）を無色油状物質として得た。 Process 4
1-((((S)-1-(4-(2-ethoxy-2-oxoethyl)) was obtained in the same manner as in Step 3 of Example 1 using the product of Step 3 (0.0900 g, 0.110 mmol). (Phenyl)pyrrolidin-3-yl)((R)-1-(naphthalen-1-yl)ethyl)carbamoyl)oxy)-2-methylpropyl (2-(2-(2-aminoethoxy)ethoxy)acetyl)glycinate (0.0790 g, quant.) was obtained as a colorless oily substance.

工程5
工程4の生成物（0.00805 g, 0.0110 mmol）、及び4arm PEG Carboxyl, MW 40000（0.0800 g, 0.00186 mmol）を用いて、実施例1の工程4と同様にして化合物N-55（0.0680 g, 80.0%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度99%（条件B; RT:5.30-6.90 min）だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が1.98wt%であることが示された。 Process 5
Using the product of Step 4 (0.00805 g, 0.0110 mmol), and 4arm PEG Carboxyl, MW 40000 (0.0800 g, 0.00186 mmol), in the same manner as in Step 4 of Example 1, compound N-55 (0.0680 g, 80.0 %) was obtained as a white solid. As a result of HPLC analysis of the product, the purity was 99% (condition B; RT: 5.30-6.90 min). A quantitative experiment by hydrolysis showed that the evocalcet content was 1.98 wt %.

実施例56
化合物N-56の合成
工程1
実施例10の工程1で得られる2-(4-((S)-3-(((クロロメトキシ)カルボニル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)アセテート（0.400 g, 0.808 mmol）及び(tert-ブトキシカルボニル)-L-バリン（0.702 g, 3.23 mmol）を用いて、実施例1の工程2と同様にして、((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)メチル (tert-ブトキシカルボニル)-L-バリネート（0.194 g, 35.5%）を無色油状物質として得た。
ESI/MS m/z : 676[M+H]⁺ Example 56
Synthesis step 1 of compound N-56
2-(4-((S)-3-(((chloromethoxy)carbonyl)((R)-1-(naphthalen-1-yl)ethyl)amino)pyrrolidine-1 obtained in step 1 of Example 10 -Yl)phenyl)acetate (0.400 g, 0.808 mmol) and (tert-butoxycarbonyl)-L-valine (0.702 g, 3.23 mmol) in the same manner as in Step 2 of Example 1 ((((( S)-1-(4-(2-Ethoxy-2-oxoethyl)phenyl)pyrrolidin-3-yl)((R)-1-(naphthalen-1-yl)ethyl)carbamoyl)oxy)methyl (tert-butoxy Carbonyl)-L-valinate (0.194 g, 35.5%) was obtained as a colorless oil.
ESI/MS m/z: 676[M+H] ⁺

工程2
工程１の生成物（0.194 g, 0.286 mmol）を用いて、実施例1の工程3と同様にして、((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)メチル L-バリネート（0.165 g, quant.）を無色油状物質として得た。 Process 2
Using the product of Step 1 (0.194 g, 0.286 mmol) and in analogy to Step 3 of Example 1, ((((S)-1-(4-(2-ethoxy-2-oxoethyl)phenyl)) Pyrrolidin-3-yl)((R)-1-(naphthalen-1-yl)ethyl)carbamoyl)oxy)methyl L-valinate (0.165 g, quant.) was obtained as a colorless oil.

工程3
工程2の生成物（0.165 g, 0.286 mmol）を用いて、実施例55の工程3と同様にして、((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)メチル (2,2-ジメチル-4-オキソ-3,8,11-トリオキサ-5-アザトリデカン-13-オイル)-L-バリネート（0.196 g, 84.0%）を無色油状物質として得た。
ESI/MS m/z : 821[M+H]⁺ Process 3
Using the product of Step 2 (0.165 g, 0.286 mmol) and in analogy to Step 3 of Example 55, ((((S)-1-(4-(2-ethoxy-2-oxoethyl)phenyl)) Pyrrolidin-3-yl)((R)-1-(naphthalen-1-yl)ethyl)carbamoyl)oxy)methyl (2,2-dimethyl-4-oxo-3,8,11-trioxa-5-azatridecane- 13-Oil)-L-valinate (0.196 g, 84.0%) was obtained as a colorless oil.
ESI/MS m/z: 821[M+H] ⁺

工程4
工程3の生成物（0.110 g, 0.134 mmol）を用いて、実施例1の工程3と同様にして、((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)メチル (2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)アセチル)-L-バリネート（0.0970 g, quant.）を無色油状物質として得た。 Process 4
Using the product of Step 3 (0.110 g, 0.134 mmol) and in the same manner as in Step 3 of Example 1, ((((S)-1-(4-(2-ethoxy-2-oxoethyl)phenyl)) Pyrrolidin-3-yl)((R)-1-(naphthalen-1-yl)ethyl)carbamoyl)oxy)methyl (2-(2-(2-aminoethoxy)ethoxy)acetyl)-L-valinate (0.0970 g , quant.) was obtained as a colorless oily substance.

工程5
工程4の生成物（0.00805 g, 0.0110 mmol）、及び4arm PEG Carboxyl, MW 40000（0.0800 g, 0.00186 mmol）を用いて、実施例1の工程4と同様にして化合物N-56（0.0604 g, 70.9%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度99%（条件B; RT:5.70-6.40 min）だった。
加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が2.80wt%であることが示された。 Process 5
Using the product of Step 4 (0.00805 g, 0.0110 mmol) and 4arm PEG Carboxyl, MW 40 000 (0.0800 g, 0.00186 mmol), Compound N-56 (0.0604 g, 70.9 mmol) was prepared in the same manner as in Step 4 of Example 1. %) was obtained as a white solid. As a result of HPLC analysis of the product, the purity was 99% (condition B; RT: 5.70-6.40 min).
A quantitative experiment by hydrolysis showed that the evocalcet content was 2.80 wt %.

上記化合物番号Ｎ−５４〜Ｎ−５６の構造は以下の通りである。

The structures of the above compound numbers N-54 to N-56 are as follows.

実施例57
化合物N-57の合成
工程1
実施例12の工程1で得られる2-(4-((3S)-3-(((1-クロロ-2-メチルプロポキシ)カルボニル)((R)-1(ナフタレン-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)アセテート（0.223 g, 0.415 mmol）、及びジシクロヘキシルアミン2,2-ジメチル-4-オキソ-3,8,11-トリオキサ-5-アザトリデカン-13オエイト（0.185 g, 0.415 mmol）を用いて、実施例1の工程2と同様にして、1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)-2-メチルプロピル 2,2-ジメチル-4-オキソ-3,8,11-トリオキサ-5-アザトリデカン-13-オエート（0.141 g, 44.4%）を黄色アモルファスとして得た。
ESI/MS m/z : 764[M+H]⁺ Example 57
Compound N-57 Synthesis Step 1
2-(4-((3S)-3-(((1-chloro-2-methylpropoxy)carbonyl))((R)-1(naphthalen-1-yl)ethyl) obtained in Step 1 of Example 12 Amino)pyrrolidin-1-yl)phenyl)acetate (0.223 g, 0.415 mmol), and dicyclohexylamine 2,2-dimethyl-4-oxo-3,8,11-trioxa-5-azatridecane-13 oate (0.185 g, 0.415 mmol) in the same manner as in step 2 of Example 1-((((S)-1-(4-(2-ethoxy-2-oxoethyl)phenyl)pyrrolidin-3-yl)( (R)-1-(naphthalen-1-yl)ethyl)carbamoyl)oxy)-2-methylpropyl 2,2-dimethyl-4-oxo-3,8,11-trioxa-5-azatridecane-13-oate ( 0.141 g, 44.4%) was obtained as a yellow amorphous.
ESI/MS m/z: 764[M+H] ⁺

工程2
工程1の生成物（0.141 g, 0.184 mmol）を用いて、実施例1の工程3と同様にして、1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)-2-メチルプロピル 2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)アセテート（0.122 g, quant.）を無色油状物質として得た。 Process 2
1-((((S)-1-(4-(2-ethoxy-2-oxoethyl)) was used in the same manner as in Step 3 of Example 1 using the product of Step 1 (0.141 g, 0.184 mmol). (Phenyl)pyrrolidin-3-yl)((R)-1-(naphthalen-1-yl)ethyl)carbamoyl)oxy)-2-methylpropyl 2-(2-(2-aminoethoxy)ethoxy)acetate (0.122 g , quant.) was obtained as a colorless oily substance.

工程3
工程3の生成物（0.0102 g, 0.0150 mmol）、及び4arm PEG Carboxyl, MW 40000（0.110 g, 0.00256 mmol）を用いて、実施例1の工程4と同様にして化合物N-57（0.0900 g, 77.0%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度99%（条件B; RT:5.30-6.90 min）だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が0.95wt%であることが示された。 Process 3
Using the product of Step 3 (0.0102 g, 0.0150 mmol) and 4arm PEG Carboxyl, MW 40000 (0.110 g, 0.00256 mmol), and in the same manner as in Step 4 of Example 1, compound N-57 (0.0900 g, 77.0 %) was obtained as a white solid. As a result of HPLC analysis of the product, the purity was 99% (condition B; RT: 5.30-6.90 min). Quantitative experiments by hydrolysis showed that the evocalcet content was 0.95 wt%.

上記化合物番号Ｎ−５７の構造は以下の通りである。

The structure of the above compound No. N-57 is as follows.

実施例58
化合物番N-58の合成
工程1
実施例12の工程3で得られる(2S)-1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)-2-メチルプロピル 2-アミノ-3-メチルブタノエート（0.327 g, 0.529 mmol）、及びN^α-[(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニル]-N^ω-(2,2,4,6,7-ペンタメチルジヒドロベンゾフラン-5-スルホニル)-L-アルギニン（1.03 g, 1.59 mmol）を用いて、実施例54の工程1と同様にして、1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)-2-メチルプロピル N^α-(((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)-N^ω-((2,2,4,6,7-ペンタメチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)スルフォニル)-L-アルギニル-L-バリネート（1.0 g, quant.）を白色固体として得た。
ESI/MS m/z : 1248[M+H]⁺ Example 58
Compound No. N-58 synthesis process 1
(2S)-1-(((((S)-1-(4-(2-ethoxy-2-oxoethyl)phenyl)pyrrolidin-3-yl)((R)-1) obtained in Step 3 of Example 12 -(Naphthalen-1-yl)ethyl)carbamoyl)oxy)-2-methylpropyl 2-amino-3-methylbutanoate (0.327 g, 0.529 mmol), and N ^α -[(9H-fluoren-9-ylmethoxy ) ^carbonyl] -N ω - (2,2,4,6,7- pentamethyl-dihydrobenzofuran-5-sulfonyl) -L- arginine (1.03 g, with 1.59 mmol), similar to the step 1 of example 54 And 1-((((S)-1-(4-(2-ethoxy-2-oxoethyl)phenyl)pyrrolidin-3-yl)((R)-1-(naphthalen-1-yl)ethyl) Carbamoyl)oxy)-2-methylpropyl N ^α -(((9H-fluoren-9-yl)methoxy)carbonyl)-N ^ω -((2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro Benzofuran-5-yl)sulfonyl)-L-arginyl-L-valinate (1.0 g, quant.) was obtained as a white solid.
ESI/MS m/z: 1248[M+H] ⁺

工程2
工程1の生成物（0.0512 g, 0.0410 mmol）を用いて、実施例54の工程2と同様にして、1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)-2-メチルプロピル N^ω-((2,2,4,6,7-ペンタメチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)スルフォニル)-L-アルギニル-L-バリネート（0.0420 g, quant.）を無色油状物質として得た。 Process 2
1-((((S)-1-(4-(2-ethoxy-2-oxoethyl)) was used in the same manner as in Step 2 of Example 54 using the product of Step 1 (0.0512 g, 0.0410 mmol). (Phenyl)pyrrolidin-3-yl)((R)-1-(naphthalen-1-yl)ethyl)carbamoyl)oxy)-2-methylpropyl N ^ω -((2,2,4,6,7-pentamethyl- 2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl)sulfonyl)-L-arginyl-L-valinate (0.0420 g, quant.) was obtained as a colorless oily substance.

工程3
工程2の生成物（0.0400 g, 0.0390 mmol）、及び4-Arm PEG-Acid, MW 20k（0.100 g, 0.00487 mmol）を用いて、実施例1の工程4と同様にして生成物（0.0910 g, 76.0%）を白色固体として得た。 Process 3
Using the product of Step 2 (0.0400 g, 0.0390 mmol) and 4-Arm PEG-Acid, MW 20k (0.100 g, 0.00487 mmol), the same procedure as in Step 4 of Example 1 (0.0910 g, 76.0%) was obtained as a white solid.

工程4
工程3の生成物（0.0300 g, 0.00122 mmol）を、TFA（0.489 mL）に溶解し、室温で終夜撹拌した。溶媒を留去した後、得られた粗生成物を少量のクロロホルムに溶解し、ジエチルエーテル/2-プロパノール（1:1）を滴下することで析出した固体をろ取した。固体をジエチルエーテル/2-プロパノール（1:1）で洗浄した後、真空乾燥することで化合物N-58（0.0227 g, 79.0%）を白色固体として取得した。生成物のHPLC分析の結果、純度97%（条件B; RT:5.10-6.80 min）だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が1.59wt%であることが示された。 Process 4
The product of Step 3 (0.0300 g, 0.00122 mmol) was dissolved in TFA (0.489 mL) and stirred at room temperature overnight. After the solvent was distilled off, the obtained crude product was dissolved in a small amount of chloroform, and diethyl ether/2-propanol (1:1) was added dropwise to collect a precipitated solid by filtration. The solid was washed with diethyl ether/2-propanol (1:1) and dried in vacuum to obtain compound N-58 (0.0227 g, 79.0%) as a white solid. As a result of HPLC analysis of the product, the purity was 97% (condition B; RT: 5.10-6.80 min). A quantitative experiment by hydrolysis showed that the evocalcet content was 1.59 wt %.

実施例59
化合物N-59の合成
工程1
実施例12の工程3で得られる(2S)-1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)-2-メチルプロピル 2-アミノ-3-メチルブタノエート（0.128 g, 0.207 mmol）、及びN^α-(tert-ブトキシカルボニル)-N^ω-((4-メトキシ-2,3,6-トリメチルフェニル)スルフォニル)-L-アルギニン（0.151 g, 0.311 mmol）を用いて、実施例54の工程1と同様にして、1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)-2-メチルプロピル N^α-(tert-ブトキシカルボニル)-N^ω-((4-メトキシ-2,3,6-トリメチルフェニル)スルフォニル)-L-アルギニル-L-バリネート（0.212 g, 94.0%）を無色油状物質として得た。
ESI/MS m/z : 1086[M+H]⁺ Example 59
Synthesis step 1 of compound N-59
(2S)-1-(((((S)-1-(4-(2-ethoxy-2-oxoethyl)phenyl)pyrrolidin-3-yl)((R)-1) obtained in Step 3 of Example 12 -(Naphthalen-1-yl)ethyl)carbamoyl)oxy)-2-methylpropyl 2-amino-3-methylbutanoate (0.128 g, 0.207 mmol), and N ^α -(tert-butoxycarbonyl)-N ^ω -((4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)sulfonyl)-L-arginine (0.151 g, 0.311 mmol) was used in the same manner as in Step 1 of Example 54 to give 1-(((( S)-1-(4-(2-Ethoxy-2-oxoethyl)phenyl)pyrrolidin-3-yl)((R)-1-(naphthalen-1-yl)ethyl)carbamoyl)oxy)-2-methylpropyl N ^α -(tert-butoxycarbonyl)-N ^ω -((4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)sulfonyl)-L-arginyl-L-valinate (0.212 g, 94.0%) as colorless oil Obtained.
ESI/MS m/z: 1086[M+H] ⁺

工程2
工程1の生成物（0.212 g, 0.195 mmol）をDCM（2.00 mL）に溶解し、TFA（0.752 mL, 0.00976 mmol）を加え、室温で3時間撹拌した。溶媒を留去し、粗生成物の1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)-2-メチルプロピル N^ω-((4-メトキシ-2,3,6-トリメチルフェニル)スルフォニル)-L-アルギニル-L-バリネート（0.192 g, quant.）を無色油状物質として得た。
ESI/MS m/z : 986[M+H]⁺ Process 2
The product of Step 1 (0.212 g, 0.195 mmol) was dissolved in DCM (2.00 mL), TFA (0.752 mL, 0.00976 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The solvent was distilled off, and the crude product 1-((((S)-1-(4-(2-ethoxy-2-oxoethyl)phenyl)pyrrolidin-3-yl)((R)-1-(naphthalene 1-yl) ethyl) carbamoyl) oxy) -2-methylpropyl ^N ω - ((4- methoxy-2,3,6-trimethylphenyl) sulfonyl) -L- arginyl -L- valinate (0.192 g, quant. ) Was obtained as a colorless oil.
ESI/MS m/z: 986[M+H] ⁺

工程3
工程2の生成物（0.0190 g, 0.0200 mmol）、及び4arm PEG Carboxyl, MW 40000（0.140 g, 0.00326 mmol）を用いて、実施例1の工程4と同様にして生成物（0.139 g, 91.0%）を白色固体として得た。 Process 3
Using the product of step 2 (0.0190 g, 0.0200 mmol) and 4arm PEG Carboxyl, MW 40000 (0.140 g, 0.00326 mmol), the same as step 4 of Example 1 (0.139 g, 91.0%) Was obtained as a white solid.

工程4
工程3の生成物（0.139 g, 0.00296 mmol）をTFA/トリイソプロピルシラン（1.00 mL/0.0500 mL）溶液に溶解し、室温で終夜撹拌した。溶媒を留去した後、得られた粗生成物を少量のクロロホルムに溶解し、ジエチルエーテル/2-プロパノール（1:1）を滴下することで析出した固体をろ取した。固体をジエチルエーテル/2-プロパノール（1:1）で洗浄した後、真空乾燥することで化合物N-59（0.105 g, 77.0%）を白色固体として取得した。生成物のHPLC分析の結果、純度99%（条件B; RT:5.40-6.40 min）だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が0.80wt%であることが示された。 Process 4
The product of Step 3 (0.139 g, 0.00296 mmol) was dissolved in a TFA/triisopropylsilane (1.00 mL/0.0500 mL) solution, and the mixture was stirred at room temperature overnight. After the solvent was distilled off, the obtained crude product was dissolved in a small amount of chloroform, and diethyl ether/2-propanol (1:1) was added dropwise to collect a precipitated solid by filtration. The solid was washed with diethyl ether/2-propanol (1:1) and then dried in vacuum to obtain compound N-59 (0.105 g, 77.0%) as a white solid. As a result of HPLC analysis of the product, the purity was 99% (condition B; RT: 5.40-6.40 min). A quantitative experiment by hydrolysis showed that the evocalcet content was 0.80 wt %.

上記化合物番号Ｎ−５８および５９の構造は以下の通りである。

The structures of the above compound Nos. N-58 and 59 are as follows.

実施例60
化合物N-60の合成
実施例33の工程3で得られる1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)-2-メチルプロピル ((1R,3S,4S)-3-(((2R)-1-(1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)-2-メチルプロポキシ)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル)カルバモイル)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-L-バリネート（0.0540 g, 0.0390 mmol）及び、4-Arm PEG-Acid, MW 20k（0.100 g, 0.00487 mmol）を用いて、実施例1の工程4と同様にして、化合物N-60（0.0927 g, 73.2%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度99%（条件B; RT:4.50-9.50 min）だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が10.0wt%であることが示された。 Example 60
Synthesis of Compound N-60 1-(((((S)-1-(4-(2-ethoxy-2-oxoethyl)phenyl)pyrrolidin-3-yl)((R) obtained in Step 3 of Example 33) -1-(Naphthalen-1-yl)ethyl)carbamoyl)oxy)-2-methylpropyl ((1R,3S,4S)-3-(((2R)-1-(1-((((S)- 1-(4-(2-ethoxy-2-oxoethyl)phenyl)pyrrolidin-3-yl)((R)-1-(naphthalen-1-yl)ethyl)carbamoyl)oxy)-2-methylpropoxy)-3 -Methyl-1-oxobutan-2-yl)carbamoyl)-7-azabicyclo[2.2.1]heptane-2-carbonyl)-L-valinate (0.0540 g, 0.0390 mmol) and 4-Arm PEG-Acid, MW 20k (0.100 g, 0.00487 mmol) was used in the same manner as in Step 4 of Example 1 to obtain compound N-60 (0.0927 g, 73.2%) as a white solid. As a result of HPLC analysis of the product, the purity was 99% (condition B; RT: 4.50-9.50 min). Quantitative experiments by hydrolysis showed that the evocalcet content was 10.0 wt%.

実施例61
化合物N-61の合成
実施例33の工程3で得られる1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)-2-メチルプロピル ((1R,3S,4S)-3-(((2R)-1-(1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)-2-メチルプロポキシ)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル)カルバモイル)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-L-バリネート（0.0320 g, 0.0230 mmol）及び、4arm PEG Carboxyl, MW 40000（0.100 g, 0.00233 mmol）を用いて、実施例1の工程4と同様にして、化合物N-61（0.0690 g, 61.2%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度99%(条件B; RT:6.60-8.90 min)だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が6.11wt%であることが示された。 Example 61
Synthesis of Compound N-61 1-(((((S)-1-(4-(2-ethoxy-2-oxoethyl)phenyl)pyrrolidin-3-yl)((R) obtained in Step 3 of Example 33) -1-(Naphthalen-1-yl)ethyl)carbamoyl)oxy)-2-methylpropyl ((1R,3S,4S)-3-(((2R)-1-(1-((((S)- 1-(4-(2-ethoxy-2-oxoethyl)phenyl)pyrrolidin-3-yl)((R)-1-(naphthalen-1-yl)ethyl)carbamoyl)oxy)-2-methylpropoxy)-3 -Methyl-1-oxobutan-2-yl)carbamoyl)-7-azabicyclo[2.2.1]heptane-2-carbonyl)-L-valinate (0.0320 g, 0.0230 mmol) and 4arm PEG Carboxyl, MW 40000 (0.100 g , 0.00233 mmol) and in the same manner as in Step 4 of Example 1 to obtain compound N-61 (0.0690 g, 61.2%) as a white solid. As a result of HPLC analysis of the product, the purity was 99% (condition B; RT: 6.60-8.90 min). A quantitative experiment by hydrolysis showed that the evocalcet content was 6.11 wt%.

上記化合物番号Ｎ−６０およびＮ−６１の構造は以下の通りである。

The structures of the above compound numbers N-60 and N-61 are as follows.

実施例62
化合物N-62の合成
工程1
参考例4で得られる(1R,3S,4S)-7-(tert-ブトキシカルボニル)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,3-ジカルボキシリックアシッド（6.61 mg, 0.0230 mmol）をDMF（1.00 mL）に溶解し、COMU（0.0300 g, 0.0700 mmol）、DIPEA（0.0200 mL, 0.116 mmol）を加え、室温で10分間撹拌した。実施例54の工程2で得られる1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)-2-メチルプロピル (2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)アセチル)-L-バリネート（0.0390 g, 0.0510 mmol）を加え、50℃で2時間撹拌したのち、室温で終夜撹拌した。酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール=100/0, 90/10）で精製し、tert-ブチル (1R,3S,4S)-2-(((2R,9S)-3-((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)-6,9-ジイソプロピル-2-(ナフタレン-1-イル)-4,8,11-トリオキソ-5,7,13,16-テトラオキサ-3,10-ジアザオクタデカン-18-イル)カルバモイル)-3-(((2R,9S)-3-((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)-6,9-ジイソプロピル-2-(ナフタレン-1-イル)-4,8,11-トリオキソ-5,7,15,18-テトラオキサ-3,10-ジアザイコサン-20-イル)カルバモイル)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-カルボキシレート（0.0560 g, quant.）を得た。 Example 62
Synthesis step 1 of compound N-62
(1R,3S,4S)-7-(tert-butoxycarbonyl)-7-azabicyclo[2.2.1]heptane-2,3-dicarboxylic acid (6.61 mg, 0.0230 mmol) obtained in Reference Example 4 was added to DMF. It melt|dissolved in (1.00 mL), COMU (0.0300 g, 0.0700 mmol) and DIPEA (0.0200 mL, 0.116 mmol) were added, and it stirred at room temperature for 10 minutes. 1-((((S)-1-(4-(2-ethoxy-2-oxoethyl)phenyl)pyrrolidin-3-yl)((R)-1-(naphthalene-obtained in step 2 of Example 54) 1-yl)ethyl)carbamoyl)oxy)-2-methylpropyl (2-(2-(2-aminoethoxy)ethoxy)acetyl)-L-valinate (0.0390 g, 0.0510 mmol) was added and the mixture was heated at 50°C for 2 hours. After stirring, the mixture was stirred at room temperature overnight. It was diluted with ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After distilling off the solvent, the obtained crude product was purified by silica gel column chromatography (chloroform/methanol=100/0, 90/10), and tert-butyl (1R,3S,4S)-2-(( (2R,9S)-3-((S)-1-(4-(2-ethoxy-2-oxoethyl)phenyl)pyrrolidin-3-yl)-6,9-diisopropyl-2-(naphthalen-1-yl) )-4,8,11-Trioxo-5,7,13,16-tetraoxa-3,10-diazaoctadecan-18-yl)carbamoyl)-3-(((2R,9S)-3-((S )-1-(4-(2-Ethoxy-2-oxoethyl)phenyl)pyrrolidin-3-yl)-6,9-diisopropyl-2-(naphthalen-1-yl)-4,8,11-trioxo-5 There was obtained 7,7,15,18-tetraoxa-3,10-diazaicosan-20-yl)carbamoyl)-7-azabicyclo[2.2.1]heptane-7-carboxylate (0.0560 g, quant.).

工程2
工程1の生成物（0.0560 g, 0.0320 mmol）をDCM（1.00 mL）に溶解し、TFA（0.243 mL, 0.00315 mmol）を加えて、0 ℃で2時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、得られた粗生成物を分取HPLCを用いて精製し、生成物（0.0110 g, 20.8%）を黄色油状物質として得た。
ESI/MS m/z : 1675[M+H]⁺ Process 2
The product of step 1 (0.0560 g, 0.0320 mmol) was dissolved in DCM (1.00 mL), TFA (0.243 mL, 0.00315 mmol) was added, and the mixture was stirred at 0°C for 2 hr. It was diluted with ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After the solvent was distilled off, the obtained crude product was purified by using preparative HPLC to obtain the product (0.0110 g, 20.8%) as a yellow oily substance.
ESI/MS m/z: 1675[M+H] ⁺

工程3
工程2の生成物（0.0110 g, 0.00658 mmol）、及び4-Arm PEG-Acid, MW 20k（0.0300 g, 0.00146 mmol）を用いて、実施例1の工程4と同様にして、化合物N-62（0.0320 g, 81.0%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度99%（条件B; RT:5.80-9.50 min）だった。
加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が5.56wt%であることが示された。 Process 3
Using the product of Step 2 (0.0110 g, 0.00658 mmol), and 4-Arm PEG-Acid, MW 20k (0.0300 g, 0.00146 mmol), in the same manner as in Step 4 of Example 1, compound N-62 ( 0.0320 g, 81.0%) was obtained as a white solid. As a result of HPLC analysis of the product, the purity was 99% (condition B; RT: 5.80-9.50 min).
A quantitative experiment by hydrolysis showed that the evocalcet content was 5.56 wt%.

上記化合物番号Ｎ−６２の構造は以下の通りである。

The structure of Compound No. N-62 is as follows.

実施例63
化合物N-63の合成
実施例40の工程2で得られたビス(1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)エチル) 5-アミノイソフタレート（33.0 mg, 0.0290 mmol）及び4-Arm PEG-Acid, MW 20k（75.0 mg, 0.00400 mmol）を用いて、実施例1の工程4と同様にして、化合物N-63（56.0 mg, 61%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度100%だった（条件A; RT:5.10-7.50 min）。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が4.96wt%であることが示された。 Example 63
Synthesis of compound N-63 Bis(1-(((((S)-1-(4-(2-ethoxy-2-oxoethyl)phenyl)pyrrolidin-3-yl)(obtained in Step 2 of Example 40) (R)-1-(Naphthalen-1-yl)ethyl)carbamoyl)oxy)ethyl) 5-aminoisophthalate (33.0 mg, 0.0290 mmol) and 4-Arm PEG-Acid, MW 20k (75.0 mg, 0.00400 mmol) In the same manner as in Step 4 of Example 1 using Compound 1, compound N-63 (56.0 mg, 61%) was obtained as a white solid. As a result of HPLC analysis of the product, the purity was 100% (condition A; RT: 5.10-7.50 min). A quantitative experiment by hydrolysis showed that the evocalcet content was 4.96 wt %.

上記化合物番号Ｎ−６３の構造は以下の通りである。

The structure of Compound No. N-63 is as follows.

実施例64
化合物N-64の合成
実施例45の工程2で得られる1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)-2-メチルプロピル (2-(((2S)-1-(1-(((1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)-2-メチルプロポキシ)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル)アミノ)-2-オキソエチル)グリシル-L-バリネート（0.0250 g, 0.0190 mmol）及び、4arm PEG Carboxyl, MW 40000（0.100 g, 0.0233 mmol）を用いて、実施例1の工程4と同様にして、化合物N-64（0.0849 g, 76.0%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度99%（条件B; RT:5.60-7.90 min）だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が1.62wt%であることが示された。 Example 64
Synthesis of Compound N-64 1-(((((S)-1-(4-(2-ethoxy-2-oxoethyl)phenyl)pyrrolidin-3-yl)((R) obtained in Step 2 of Example 45) -1-(Naphthalen-1-yl)ethyl)carbamoyl)oxy)-2-methylpropyl (2-(((2S)-1-(1-(((1-(4-(2-ethoxy-2- (Oxoethyl)phenyl)pyrrolidin-3-yl)((R)-1-(naphthalen-1-yl)ethyl)carbamoyl)oxy)-2-methylpropoxy)-3-methyl-1-oxobutan-2-yl)amino )-2-Oxoethyl)glycyl-L-valinate (0.0250 g, 0.0190 mmol) and 4arm PEG Carboxyl, MW 40000 (0.100 g, 0.0233 mmol) were used in the same manner as in step 4 of Example 1 to give compound N -64 (0.0849 g, 76.0%) was obtained as a white solid. As a result of HPLC analysis of the product, the purity was 99% (condition B; RT: 5.60-7.90 min). A quantitative experiment by hydrolysis showed that the evocalcet content was 1.62 wt%.

上記化合物番号Ｎ−６４の構造は以下の通りである。

The structure of Compound No. N-64 is as follows.

実施例65
化合物N-65の合成
実施例33の工程3で得られる1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)-2-メチルプロピル ((1R,3S,4S)-3-(((2R)-1-(1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)-2-メチルプロポキシ)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル)カルバモイル)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-L-バリネート（0.0170 g, 0.0280 mmol）及び、8-Arm PEG-Acid, MW 40k（Creative PEGWorks社、カタログNo. PSB-834）（0.100 g, 0.00232 mmol）を用いて、実施例1の工程4と同様にして、化合物N-65（0.0840 g, 76.0%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度99%（条件B; RT:5.50-8.40 min）だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が5.28wt%であることが示された。 Example 65
Synthesis of Compound N-65 1-(((((S)-1-(4-(2-ethoxy-2-oxoethyl)phenyl)pyrrolidin-3-yl)((R) obtained in Step 3 of Example 33) -1-(Naphthalen-1-yl)ethyl)carbamoyl)oxy)-2-methylpropyl ((1R,3S,4S)-3-(((2R)-1-(1-((((S)- 1-(4-(2-ethoxy-2-oxoethyl)phenyl)pyrrolidin-3-yl)((R)-1-(naphthalen-1-yl)ethyl)carbamoyl)oxy)-2-methylpropoxy)-3 -Methyl-1-oxobutan-2-yl)carbamoyl)-7-azabicyclo[2.2.1]heptane-2-carbonyl)-L-valinate (0.0170 g, 0.0280 mmol) and 8-Arm PEG-Acid, MW 40k (Creative PEG Works, Catalog No. PSB-834) (0.100 g, 0.00232 mmol) was used to obtain Compound N-65 (0.0840 g, 76.0%) as a white solid in the same manner as in Step 4 of Example 1. It was As a result of HPLC analysis of the product, the purity was 99% (condition B; RT: 5.50-8.40 min). Quantitative experiments by hydrolysis showed that the evocalcet content was 5.28 wt%.

実施例66
化合物N-66の合成
工程1
実施例15の工程5で得られた化合物（0.024 g, 0.037 mmol）および8-Arm PEG-Acid, MW 40k（0.1g）を用いて、実施例1の工程4と同様にして、生成物（87.7 mg, 79%）を白色固体として得た。 Example 66
Synthesis step 1 of compound N-66
Using the compound obtained in Step 5 of Example 15 (0.024 g, 0.037 mmol) and 8-Arm PEG-Acid, MW 40k (0.1 g) in the same manner as in Step 4 of Example 1, the product ( 87.7 mg, 79%) was obtained as a white solid.

工程2
工程1の生成物（87.7 mg）、実施例15の工程6と同様にして、化合物N-66（61.3 mg,収率71%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度98.6%だった（条件A; RT:5.20-6.90 min）。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が3.76wt%であることが示された。 Process 2
The product of Step 1 (87.7 mg) and Compound N-66 (61.3 mg, yield 71%) were obtained as white solids in the same manner as in Step 6 of Example 15. As a result of HPLC analysis of the product, the purity was 98.6% (condition A; RT: 5.20-6.90 min). A quantitative experiment by hydrolysis showed that the evocalcet content was 3.76 wt %.

上記化合物番号Ｎ−６５および６６の構造は以下の通りである。

The structures of the above compound Nos. N-65 and 66 are as follows.

実施例67
化合物N-67の合成
実施例55の工程4で得られる1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)-2-メチルプロピル (2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)アセチル)グリシネート（0.0560 g, 0.0780 mmol）、及び8-Arm PEG-Acid, MW 40k（0.280 g, 0.00650 mmol）を用いて、実施例1の工程4と同様にして、化合物N-67（0.280 g, 88.0%）を淡黄色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度99%（条件B; RT:5.30-7.20 min）だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が2.51wt%であることが示された。 Example 67
Synthesis of Compound N-67 1-(((((S)-1-(4-(2-ethoxy-2-oxoethyl)phenyl)pyrrolidin-3-yl)((R) obtained in Step 4 of Example 55) -1-(Naphthalen-1-yl)ethyl)carbamoyl)oxy)-2-methylpropyl (2-(2-(2-aminoethoxy)ethoxy)acetyl)glycinate (0.0560 g, 0.0780 mmol), and 8-Arm Compound N-67 (0.280 g, 88.0%) was obtained as a pale yellow solid in the same manner as in Step 4 of Example 1 using PEG-Acid, MW 40k (0.280 g, 0.00650 mmol). As a result of HPLC analysis of the product, the purity was 99% (condition B; RT: 5.30-7.20 min). A quantitative experiment by hydrolysis showed that the evocalcet content was 2.51 wt%.

実施例68
化合物N-68の合成
実施例56の工程4で得られる((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)メチル (2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)アセチル)-L-バリネート（0.0680 g, 0.0950 mmol）、及び8-Arm PEG-Acid, MW 40k（0.340 g, 0.00789 mmol）を用いて、実施例1の工程4と同様にして、化合物N-68（0.285 g, 74.1%）を淡黄色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度99%（条件B; RT:5.30-7.40 min）だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が3.14wt%であることが示された。 Example 68
Synthesis of Compound N-68 Obtained in Step 4 of Example 56 ((((S)-1-(4-(2-ethoxy-2-oxoethyl)phenyl)pyrrolidin-3-yl)((R)-1 -(Naphthalen-1-yl)ethyl)carbamoyl)oxy)methyl (2-(2-(2-aminoethoxy)ethoxy)acetyl)-L-valinate (0.0680 g, 0.0950 mmol), and 8-Arm PEG-Acid Using MW 40k (0.340 g, 0.00789 mmol) and in the same manner as in Step 4 of Example 1, compound N-68 (0.285 g, 74.1%) was obtained as a pale yellow solid. As a result of HPLC analysis of the product, the purity was 99% (condition B; RT:5.30-7.40 min). A quantitative experiment by hydrolysis showed that the evocalcet content was 3.14 wt %.

上記化合物番号Ｎ−６７および６８の構造は以下の通りである。

The structures of the above compound numbers N-67 and 68 are as follows.

実施例69
化合物N-69の合成
実施例57の工程2で得られる1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)-2-メチルプロピル 2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)アセテート（0.0810 g, 0.123 mmol）、及び8-Arm PEG-Acid, MW 40k（0.440 g, 0.0102 mmol）を用いて、実施例1の工程4と同様にして、化合物N-69（0.423 g, 86.0%）を淡黄色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度99%（条件B; RT:5.30-7.80 min）だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が1.99wt%であることが示された。 Example 69
Synthesis of Compound N-69 1-(((((S)-1-(4-(2-ethoxy-2-oxoethyl)phenyl)pyrrolidin-3-yl)((R) obtained in Step 2 of Example 57) -1-(naphthalen-1-yl)ethyl)carbamoyl)oxy)-2-methylpropyl 2-(2-(2-aminoethoxy)ethoxy)acetate (0.0810 g, 0.123 mmol), and 8-Arm PEG-Acid Using MW 40k (0.440 g, 0.0102 mmol) and in the same manner as in Step 4 of Example 1, compound N-69 (0.423 g, 86.0%) was obtained as a pale yellow solid. As a result of HPLC analysis of the product, the purity was 99% (condition B; RT:5.30-7.80 min). A quantitative experiment by hydrolysis showed that the evocalcet content was 1.99 wt%.

上記化合物番号Ｎ−６９の構造は以下の通りである。

The structure of Compound No. N-69 is as follows.

実施例70
化合物N-70の合成
工程1
実施例59の工程2で得られる1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)-2-メチルプロピル N^ω-((4-メトキシ-2,3,6-トリメチルフェニル)スルフォニル)-L-アルギニル-L-バリネート（0.104 g, 0.106 mmol）、及び8-Arm PEG-Acid, MW 40k（0.380 g, 0.00882 mmol）を用いて、実施例1の工程4と同様にして、生成物（0.374 g, 83.0%）を白色固体として得た。 Example 70
Compound N-70 synthesis process 1
1-((((S)-1-(4-(2-ethoxy-2-oxoethyl)phenyl)pyrrolidin-3-yl)((R)-1-(naphthalene-obtained in step 2 of Example 59) 1-yl) ethyl) carbamoyl) oxy) -2-methylpropyl ^N ω - ((4- methoxy-2,3,6-trimethylphenyl) sulfonyl) -L- arginyl -L- valinate (0.104 g, 0.106 mmol) And 8-Arm PEG-Acid, MW 40k (0.380 g, 0.00882 mmol) were used in the same manner as in Step 4 of Example 1 to obtain the product (0.374 g, 83.0%) as a white solid.

工程2
工程1の生成物（0.374 g, 0.00735 mmol）を用いて、実施例59の工程4と同様にして、N-70（0.300 g, 83.0%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度98%（条件B; RT:5.40-6.70 min）だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が0.46wt%であることが示された。 Process 2
Using the product of Step 1 (0.374 g, 0.00735 mmol) and in the same manner as Step 4 of Example 59, N-70 (0.300 g, 83.0%) was obtained as a white solid. As a result of HPLC analysis of the product, the purity was 98% (condition B; RT: 5.40-6.70 min). Quantitative experiments by hydrolysis showed that the evocalcet content was 0.46 wt%.

上記化合物番号Ｎ−７０の構造は以下の通りである。

The structure of Compound No. N-70 is as follows.

実施例71
化合物N-71の合成
実施例28の工程2で得られる(1R,3S,4S)-ビス(1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1(ナフタレン-1-イル)エチル)カルボモイル)オキシ)エチル) 7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,3-ジカルボキシレート（0.0630 g, 0.0560 mmol）、及び8-Arm PEG-Acid, MW 40k（0.200 g, 0.00464 mmol）を用いて、実施例1の工程4と同様にして、化合物N-71（0.197 g, 82.0%）を薄黄色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度99%（条件B; RT:6.50-9.80 min）だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が7.10wt%であることが示された。 Example 71
Synthesis of compound N-71 obtained in step 2 of Example 28 (1R,3S,4S)-bis(1-((((S)-1-(4-(2-ethoxy-2-oxoethyl)phenyl)phenyl) Pyrrolidin-3-yl)((R)-1(naphthalen-1-yl)ethyl)carbomoyl)oxy)ethyl) 7-azabicyclo[2.2.1]heptane-2,3-dicarboxylate (0.0630 g, 0.0560 mmol ) And 8-Arm PEG-Acid, MW 40k (0.200 g, 0.00464 mmol) in the same manner as in Step 4 of Example 1 to give compound N-71 (0.197 g, 82.0%) as a pale yellow solid. Obtained. As a result of HPLC analysis of the product, the purity was 99% (condition B; RT: 6.50-9.80 min). A quantitative experiment by hydrolysis showed that the evocalcet content was 7.10 wt %.

上記化合物番号Ｎ−７１の構造は以下の通りである。

The structure of Compound No. N-71 is as follows.

実施例72
化合物N-72の合成
実施例33の工程3で得られる1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)-2-メチルプロピル ((1R,3S,4S)-3-(((2R)-1-(1-((((S)-1-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)オキシ)-2-メチルプロポキシ)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル)カルバモイル)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-L-バリネート（0.0580 g, 0.0420 mmol）及び8-Arm PEG-Acid, MW 40k（0.150 g, 0.00348 mmol）を用いて、実施例1の工程4と同様にして、化合物N-72（0.147 g, 78.0%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度99%（条件B; RT:4.50-9.80 min）だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が8.34wt%であることが示された。 Example 72
Synthesis of Compound N-72 1-(((((S)-1-(4-(2-ethoxy-2-oxoethyl)phenyl)pyrrolidin-3-yl)((R) obtained in Step 3 of Example 33) -1-(Naphthalen-1-yl)ethyl)carbamoyl)oxy)-2-methylpropyl ((1R,3S,4S)-3-(((2R)-1-(1-((((S)- 1-(4-(2-ethoxy-2-oxoethyl)phenyl)pyrrolidin-3-yl)((R)-1-(naphthalen-1-yl)ethyl)carbamoyl)oxy)-2-methylpropoxy)-3 -Methyl-1-oxobutan-2-yl)carbamoyl)-7-azabicyclo[2.2.1]heptane-2-carbonyl)-L-valinate (0.0580 g, 0.0420 mmol) and 8-Arm PEG-Acid, MW 40k ( Compound N-72 (0.147 g, 78.0%) was obtained as a white solid in the same manner as in Step 4 of Example 1 using 0.150 g, 0.00348 mmol). As a result of HPLC analysis of the product, the purity was 99% (condition B; RT: 4.50-9.80 min). A quantitative experiment by hydrolysis showed that the evocalcet content was 8.34 wt %.

上記化合物番号Ｎ−７２の構造は以下の通りである。

The structure of Compound No. N-72 is as follows.

実施例73
化合物C-1の合成
参考例1で得られるエボカルセト（140 mg, 0.375 mmol）をDCM（2 mL）に懸濁し、mPEG-OH, MW 1k（Creative PEGWorks社、カタログNo. PJK-206）（150 mg, 0.150 mmol）、EDC（144 mg, 0.750 mmol）、DMAP（18.0 mg, 0.150 mmol）を加えて終夜撹拌した。反応溶液を直接シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール=100/0, 90/10）で精製し、化合物C-1（112 mg, 55%）をろう状化合物として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度99%だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が26.6wt%であることが示された。 Example 73
Synthesis of Compound C-1 Evocalcet (140 mg, 0.375 mmol) obtained in Reference Example 1 was suspended in DCM (2 mL), and mPEG-OH, MW 1k (Creative PEGWorks, Catalog No. PJK-206) (150 mg, 0.150 mmol), EDC (144 mg, 0.750 mmol), DMAP (18.0 mg, 0.150 mmol) were added, and the mixture was stirred overnight. The reaction solution was directly purified by silica gel chromatography (chloroform/methanol=100/0, 90/10) to obtain compound C-1 (112 mg, 55%) as a waxy compound. As a result of HPLC analysis of the product, the purity was 99%. A quantitative experiment by hydrolysis showed that the evocalcet content was 26.6 wt %.

実施例74
化合物C-2の合成
参考例1で得られるエボカルセト（70.0 mg, 0.188 mmol）を用いて、実施例73と同様にして、化合物C-2（109 mg, 62%）をろう状化合物として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度99%だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が16.3wt%であることが示された。 Example 74
Synthesis of Compound C-2 Using the evocalcet (70.0 mg, 0.188 mmol) obtained in Reference Example 1, Compound C-2 (109 mg, 62%) was obtained as a waxy compound in the same manner as in Example 73. .. As a result of HPLC analysis of the product, the purity was 99%. Quantitative experiments by hydrolysis showed that the evocalcet content was 16.3 wt%.

実施例75
化合物C-3の合成
参考例1で得られるエボカルセト（9.00 mg, 0.131 mmol）をDCM（1 mL）に懸濁させ、塩化オキサリル（0.023 mL, 0.262 mmol）、DMF 1滴を加えて0 ℃で5分撹拌した。溶媒を減圧留去した後、溶媒と過剰の塩化オキサリルを減圧留去した後、粗生成物をDCM（1 mL）に溶解させた。mPEG-OH, MW 5k（Creative PEGWorks社、カタログNo. PJK-204）（262 mg, 0.052 mmol）を加え、室温で1時間撹拌した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール=100/0, 90/10）で精製し、冷ジエチルエーテルを加えて析出させることで化合物C-3（208 mg, 74%）を得た。生成物のHPLC分析の結果、純度91%だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が3.6wt%であることが示された。 Example 75
Synthesis of compound C-3 Evocalcet (9.00 mg, 0.131 mmol) obtained in Reference Example 1 was suspended in DCM (1 mL), oxalyl chloride (0.023 mL, 0.262 mmol) and 1 drop of DMF were added, and the mixture was stirred at 0°C. Stir for 5 minutes. After the solvent was distilled off under reduced pressure, the solvent and excess oxalyl chloride were distilled off under reduced pressure, and the crude product was dissolved in DCM (1 mL). After adding mPEG-OH, MW 5k (Creative PEG Works, Catalog No. PJK-204) (262 mg, 0.052 mmol) and stirring at room temperature for 1 hour, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (chloroform/methanol=100/0, 90/10), and cold diethyl ether was added for precipitation to obtain compound C-3 (208 mg, 74%). As a result of HPLC analysis of the product, the purity was 91%. Quantitative experiments by hydrolysis showed that the evocalcet content was 3.6 wt%.

上記化合物番号Ｃ−１〜Ｃ−３の構造は以下の通りである。

The structures of the above compound numbers C-1 to C-3 are as follows.

実施例76
化合物C-4 の合成
工程1
参考例1で得られるエボカルセト（100 mg, 0.267 mmol）をDCM（2 mL）に溶解し、EDC（77.0 mg, 0.401 mmol）、N-Boc-L-バリノール（65.0 mg, 0.320 mmol）、DMAP（9.80 mg, 0.080 mmol）、TEA（0.0570 mL, 0.0800 mmol）を加え、10時間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水、酢酸エチルを加え、Presep（登録商標; けいそう土、顆粒状タイプM, 4.5 g/25 mL）を通してろ過し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=70/30)で精製し、(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブチル 2-(4-((S)-3-(((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)アセテート（158 mg, 収率106%）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 8.25-8.20 (m, 1H), 7.91-7.86 (m, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.54-7.45 (m, 3H), 7.09 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.44 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.80 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.16-4.03 (m, 2H), 3.68-3.58 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.46-3.35 (m, 3H), 3.23-3.14 (m, 1H), 3.09-3.02 (m, 1H), 2.23-2.13 (m, 1H), 1.95-1.80 (m, 1H), 1.79-1.66 (m, 1H), 1.52 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.47-1.42 (m, 9H), 0.98-0.86 (m, 6H).
ESI/MS m/z : 560[M+H]⁺ Example 76
Synthesis step 1 of compound C-4
Evocalcet (100 mg, 0.267 mmol) obtained in Reference Example 1 was dissolved in DCM (2 mL), EDC (77.0 mg, 0.401 mmol), N-Boc-L-valinol (65.0 mg, 0.320 mmol), DMAP ( 9.80 mg, 0.080 mmol) and TEA (0.0570 mL, 0.0800 mmol) were added, and the mixture was stirred for 10 hours. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and ethyl acetate were added to the reaction mixture, the mixture was filtered through Presep (registered trademark; diatomaceous earth, granular type M, 4.5 g/25 mL), and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (heptane/ethyl acetate=70/30), and (S)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-methylbutyl 2-(4-((S )-3-(((R)-1-(naphthalen-1-yl)ethyl)amino)pyrrolidin-1-yl)phenyl)acetate (158 mg, yield 106%) was obtained.
¹ H-NMR (400MHz, CDCl ₃ ) δ: 8.25-8.20 (m, 1H), 7.91-7.86 (m, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 6.8 Hz , 1H), 7.54-7.45 (m, 3H), 7.09 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.44 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.80 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.16-4.03 (m, 2H), 3.68-3.58 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.46-3.35 (m, 3H), 3.23-3.14 (m , 1H), 3.09-3.02 (m, 1H), 2.23-2.13 (m, 1H), 1.95-1.80 (m, 1H), 1.79-1.66 (m, 1H), 1.52 (d, J = 6.6 Hz, 3H ), 1.47-1.42 (m, 9H), 0.98-0.86 (m, 6H).
ESI/MS m/z: 560[M+H] ⁺

工程2
工程1で得られた(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブチル 2-(4-((S)-3-(((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)アセテート（40.0 mg, 0.0710 mmol）をDCM（1 mL）に溶解し、TFA（1 mL）を加え、2時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗生成物をクロロホルムに溶解し、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。
続いて、mPEG-AA, MW 10k（200 mg, 0.0190 mmol）、EDC（46.0 mg, 0.238 mmol）、DMAP（2.30 mg, 0.0190 mmol）を加え、減圧下一定量の溶媒を留去した後に、室温で終夜撹拌した。溶媒を留去した後、得られた粗生成物を少量のクロロホルムに溶解し、ジエチルエーテル/2-プロパノール（1:1）を滴下することで析出した固体をろ取した。得られた固体を2-プロパノールに懸濁させ、室温で1時間撹拌した。その後、固体をろ取し、2-プロパノールで洗浄した後、真空乾燥することで化合物C-4（133 mg, 収率64%）を取得した。生成物のHPLC分析の結果、純度85%（条件A; RT:4.85 min）だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が1.88wt%であることが示された。 Process 2
Obtained in step 1 (S)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-methylbutyl 2-(4-((S)-3-(((R)-1-(naphthalene-1- Il)ethyl)amino)pyrrolidin-1-yl)phenyl)acetate (40.0 mg, 0.0710 mmol) was dissolved in DCM (1 mL), TFA (1 mL) was added, and the mixture was stirred for 2 hr. The crude product obtained by distilling off the solvent was dissolved in chloroform, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, and dried over sodium sulfate.
Then, mPEG-AA, MW 10k (200 mg, 0.0190 mmol), EDC (46.0 mg, 0.238 mmol), DMAP (2.30 mg, 0.0190 mmol) were added, and a certain amount of solvent was distilled off under reduced pressure, followed by room temperature. Stirred overnight. After the solvent was distilled off, the obtained crude product was dissolved in a small amount of chloroform, and diethyl ether/2-propanol (1:1) was added dropwise to collect a precipitated solid by filtration. The obtained solid was suspended in 2-propanol and stirred at room temperature for 1 hour. Then, the solid was collected by filtration, washed with 2-propanol, and then vacuum dried to obtain compound C-4 (133 mg, yield 64%). As a result of HPLC analysis of the product, the purity was 85% (condition A; RT: 4.85 min). A quantitative experiment by hydrolysis showed that the evocalcet content was 1.88 wt%.

実施例77
化合物C-5の合成
工程1
参考例1で得られるエボカルセト（89.3 mg, 0.186 mmol）及びN-Boc-L-ロイシノール（0.053 mg, 0.241 mmol）を用いて、実施例76の工程1と同様にして、((S)-4-メチル-1-(2-(4-((S-3-((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)アセトアミド)ペンタン-2-イル)カルバメート（104 mg, 98%）を油状物質として得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 8.25-8.20 (1H, m), 7.90-7.86 (1H, m), 7.76 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.72-7.69 (1H, d, J = 6.2 Hz), 7.52-7.44(3H, m), 7.09 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.44 (2H, d, J = 8.4 Hz), 4.79 (1H, q, J = 6.6 Hz), 4.39 (1H, br), 4.03 (2H, d, J = 4.4 Hz), 389 (1H, br), 3.51 (2H, s), 3.45-3.33 (3H, m), 3.23-3.13 (1H, m), 3.09-3.01 (1H, m), 2.25-2.11 (1H, m), 1.95-1.82 (1H, m), 1.52 (3H, d, J = 9.2 Hz), 1.45-1.41 (9H, s), 1.30-1.18 (2H, m), 0.90-0.85 (6H, dd, J = 6.6, 2.2 Hz).
ESI/MS m/z : 574[M+H]⁺ Example 77
Synthesis step 1 of compound C-5
Using the evocalcet (89.3 mg, 0.186 mmol) and N-Boc-L-leucinol (0.053 mg, 0.241 mmol) obtained in Reference Example 1 in the same manner as in Step 1 of Example 76, ((S)-4 -Methyl-1-(2-(4-((S-3-((R)-1-(naphthalen-1-yl)ethyl)amino)pyrrolidin-1-yl)phenyl)acetamido)pentan-2-yl ) Carbamate (104 mg, 98%) was obtained as an oil.
¹ H-NMR (400MHz, CDCl ₃ ) δ: 8.25-8.20 (1H, m), 7.90-7.86 (1H, m), 7.76 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.72-7.69 (1H, d, J = 6.2 Hz), 7.52-7.44(3H, m), 7.09 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.44 (2H, d, J = 8.4 Hz), 4.79 (1H, q, J = 6.6 Hz) , 4.39 (1H, br), 4.03 (2H, d, J = 4.4 Hz), 389 (1H, br), 3.51 (2H, s), 3.45-3.33 (3H, m), 3.23-3.13 (1H, m ), 3.09-3.01 (1H, m), 2.25-2.11 (1H, m), 1.95-1.82 (1H, m), 1.52 (3H, d, J = 9.2 Hz), 1.45-1.41 (9H, s), 1.30-1.18 (2H, m), 0.90-0.85 (6H, dd, J = 6.6, 2.2 Hz).
ESI/MS m/z: 574[M+H] ⁺

工程2
工程1で得られた((S)-4-メチル-1-(2-(4-((S-3-((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)アセトアミド)ペンタン-2-イル)カルバメートを用いて、実施例4の工程2と同様にして、化合物C-5（158 mg, 94%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度98.8%だった（条件A; RT:4.00-5.50 min）。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が2.23wt%であることが示された。 Process 2
Obtained in Step 1 ((S)-4-methyl-1-(2-(4-((S-3-((R)-1-(naphthalen-1-yl)ethyl)amino)pyrrolidine-1 Compound C-5 (158 mg, 94%) was obtained as a white solid in the same manner as in Step 2 of Example 4 using -yl)phenyl)acetamido)pentan-2-yl)carbamate. As a result of HPLC analysis of the product, the purity was 98.8% (condition A; RT: 4.00-5.50 min). Quantitative experiments by hydrolysis showed that the evocalcet content was 2.23 wt%.

実施例78
化合物C-6の合成
工程1
参考例1で得られるエボカルセト（100 mg, 0.267 mmol）及び (S)-(-)-N-Boc-tert-ロイシノール（70.0 mg, 0.320 mmol）を用いて、実施例76の工程1と同様にして、(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,3-ジメチルブチル 2-(4-((S)-3-(((R)-1(ナフタレン-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)アセテート（173 mg, quant.）を得た。
¹H-NMR (400MHZ, CDCl₃) δ: 8.25-8.20 (m, 1H), 7.91-7.86 (m, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.54-7.45 (m, 3H), 7.09 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.44 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.80 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.21-4.15 (m, 1H), 4.14-4.02 (m, 1H), 3.72-3.64 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.46-3.35 (m, 3H), 3.23-3.14 (m, 1H), 3.09-3.03 (m, 1H), 2.23-2.12 (m, 1H), 1.94-1.83 (m, 1H), 1.52 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.48-1.42 (m, 6H), 0.91 (s, 9H).
ESI/MS m/z : 574[M+H]⁺ Example 78
Synthesis step 1 of compound C-6
Using evocalcet (100 mg, 0.267 mmol) and (S)-(-)-N-Boc-tert-leucinol (70.0 mg, 0.320 mmol) obtained in Reference Example 1 in the same manner as in Step 1 of Example 76. , (S)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3,3-dimethylbutyl 2-(4-((S)-3-(((R)-1(naphthalen-1-yl)) Ethyl)amino)pyrrolidin-1-yl)phenyl)acetate (173 mg, quant.) was obtained.
¹ H-NMR (400MHZ, CDCl ₃ ) δ: 8.25-8.20 (m, 1H), 7.91-7.86 (m, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 6.8 Hz , 1H), 7.54-7.45 (m, 3H), 7.09 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.44 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.80 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.21-4.15 (m, 1H), 4.14-4.02 (m, 1H), 3.72-3.64 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.46-3.35 (m , 3H), 3.23-3.14 (m, 1H), 3.09-3.03 (m, 1H), 2.23-2.12 (m, 1H), 1.94-1.83 (m, 1H), 1.52 (d, J = 6.5 Hz, 3H ), 1.48-1.42 (m, 6H), 0.91 (s, 9H).
ESI/MS m/z: 574[M+H] ⁺

工程2
工程1の生成物を用いて、実施例4の工程2と同様にして、化合物C-6（137 mg, 66%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度90%（条件A; RT:4.85 min）だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が1.84wt%であることが示された。 Process 2
Using the product of Step 1 and in the same manner as in Step 2 of Example 4, compound C-6 (137 mg, 66%) was obtained as a white solid. As a result of HPLC analysis of the product, the purity was 90% (condition A; RT: 4.85 min). Quantitative experiments by hydrolysis showed that the evocalcet content was 1.84 wt%.

実施例79
化合物C-7の合成
工程1
参考例1で得られるエボカルセト（100 mg, 0.267 mmol）及びN-(tert-ブトキシカルボニル)-L-2-フェニルグリシノール（76.0 mg, 0.320 mmol）を用いて、実施例76の工程1と同様にして、(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-フェニルエチル 2-(4-((S)-3-(((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)アセテート（141 mg, 89%）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 8.25-8.20 (m, 1H), 7.91-7.86 (m, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.54-7.45 (m, 3H), 7.40-7.19 (m, 5H), 7.03 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.42 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.06 (br s, 1H), 4.96 (br s, 1H), 4.80 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.32-4.23 (m, 2H), 3.89-3.83 (m, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.47-3.35 (m, 3H), 3.23-3.15 (m, 1H), 3.09-3.03 (m, 1H), 2.24-2.13 (m, 1H), 1.95-1.84 (m, 1H), 1.52 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.48-1.36 (m, 9H).
ESI/MS m/z : 594[M+H]⁺ Example 79
Synthesis step 1 of compound C-7
Using evocalcet (100 mg, 0.267 mmol) and N-(tert-butoxycarbonyl)-L-2-phenylglycinol (76.0 mg, 0.320 mmol) obtained in Reference Example 1 as in Step 1 of Example 76 Then, (S)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-2-phenylethyl 2-(4-((S)-3-(((R)-1-(naphthalen-1-yl)) Ethyl)amino)pyrrolidin-1-yl)phenyl)acetate (141 mg, 89%) was obtained.
¹ H-NMR (400MHz, CDCl ₃ ) δ: 8.25-8.20 (m, 1H), 7.91-7.86 (m, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.2 Hz , 1H), 7.54-7.45 (m, 3H), 7.40-7.19 (m, 5H), 7.03 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.42 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.06 (br s , 1H), 4.96 (br s, 1H), 4.80 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.32-4.23 (m, 2H), 3.89-3.83 (m, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.47 -3.35 (m, 3H), 3.23-3.15 (m, 1H), 3.09-3.03 (m, 1H), 2.24-2.13 (m, 1H), 1.95-1.84 (m, 1H), 1.52 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.48-1.36 (m, 9H).
ESI/MS m/z: 594[M+H] ⁺

工程2
工程1の生成物を用いて、実施例4の工程2と同様にして、化合物C-7（154 mg, 74%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度93%（条件A; RT:4.84 min）だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が2.64wt%であることが示された。 Process 2
Using the product of Step 1 and in the same manner as in Step 2 of Example 4, compound C-7 (154 mg, 74%) was obtained as a white solid. As a result of HPLC analysis of the product, the purity was 93% (condition A; RT: 4.84 min). A quantitative experiment by hydrolysis showed that the evocalcet content was 2.64 wt%.

実施例80
化合物C-8 の合成
工程1
参考例1で得られるエボカルセト（100 mg, 0.267 mmol）及びN-(tert-ブトキシカルボニル)-L-フェニルアラニノール（81.0 mg, 0.320 mmol）を用いて、実施例76の工程1と同様にして、(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-フェニルプロピル 2-(4-((S)-3-(((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)アセテート（154 mg, 95%）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.25-8.20 (m, 1H), 7.91-7.86 (m, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.54-7.45 (m, 3H), 7.34-7.15 (m, 3H), 7.12 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.46 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.80 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.62-4.56 (br m, 1H), 4.08-3.94 (m, 3H), 3.53 (s, 2H), 3.46-3.35 (m, 3H), 3.23-3.14 (m, 1H), 3.10-3.03 (m, 1H), 2.87-2.82 (br m, 1H), 2.81-2.73 (m, 1H), 2.72-2.63 (m, 1H), 2.23-2.13 (m, 1H), 1.95-1.83 (m, 1H), 1.52 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.44-1.37 (m, 9H).
ESI/MS m/z : 609[M+H]⁺ Example 80
Synthesis step 1 of compound C-8
Using evocalcet (100 mg, 0.267 mmol) and N-(tert-butoxycarbonyl)-L-phenylalaninol (81.0 mg, 0.320 mmol) obtained in Reference Example 1 in the same manner as in Step 1 of Example 76. , (S)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-phenylpropyl 2-(4-((S)-3-(((R)-1-(naphthalen-1-yl)ethyl)) Amino)pyrrolidin-1-yl)phenyl)acetate (154 mg, 95%) was obtained.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ: 8.25-8.20 (m, 1H), 7.91-7.86 (m, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.54-7.45 (m, 3H), 7.34-7.15 (m, 3H), 7.12 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.46 (d , J = 8.6 Hz, 2H), 4.80 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.62-4.56 (br m, 1H), 4.08-3.94 (m, 3H), 3.53 (s, 2H), 3.46-3.35 (m, 3H), 3.23-3.14 (m, 1H), 3.10-3.03 (m, 1H), 2.87-2.82 (br m, 1H), 2.81-2.73 (m, 1H), 2.72-2.63 (m, 1H ), 2.23-2.13 (m, 1H), 1.95-1.83 (m, 1H), 1.52 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.44-1.37 (m, 9H).
ESI/MS m/z: 609[M+H] ⁺

工程2
工程1の生成物を用いて、実施例4の工程2と同様にして、化合物C-8（156 mg, 75%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度93%（条件A; RT:4.86 min）だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が2.30wt%であることが示された。 Process 2
Using the product of Step 1 and in the same manner as in Step 2 of Example 4, compound C-8 (156 mg, 75%) was obtained as a white solid. As a result of HPLC analysis of the product, the purity was 93% (condition A; RT: 4.86 min). Quantitative experiments by hydrolysis showed that the evocalcet content was 2.30 wt%.

実施例81
化合物C-9の合成
工程1
参考例1で得られるエボカルセト（100 mg, 0.267 mmol）及び参考例7で得られるtert-ブチル (2-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)カルバメート（70.0 mg, 0.320 mmol）を用いて、実施例76の工程1と同様にして、1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ-4-メチルペンタン-2-イル 2-(4-((S)-3-((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)アセテート（137 mg, 89%）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.25-8.20 (m, 1H), 7.91-7.86 (m, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.54-7.45 (m, 3H), 7.09 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.44 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.02-4.94 (m, 1H), 4.80 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.58-4.51 (br m, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.46-3.35 (m, 3H), 3.34-3.26 (m, 1H), 3.23-3.03 (m, 3H), 2.23-2.13 (m, 1H), 1.95-1.83 (m, 1H), 1.52 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.47-1.39 (m, 9H), 1.33-1.22 (m, 3H), 0.96-0.82 (m, 6H).
ESI/MS m/z : 575[M+H]⁺ Example 81
Synthesis step 1 of compound C-9
Using evocalcet (100 mg, 0.267 mmol) obtained in Reference Example 1 and tert-butyl (2-hydroxy-4-methylphenyl)carbamate (70.0 mg, 0.320 mmol) obtained in Reference Example 7, In the same manner as in Step 1, 1-((tert-butoxycarbonyl)amino-4-methylpentan-2-yl 2-(4-((S)-3-((R)-1-(naphthalene-1- Il)ethyl)amino)pyrrolidin-1-yl)phenyl)acetate (137 mg, 89%) was obtained.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ: 8.25-8.20 (m, 1H), 7.91-7.86 (m, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.54-7.45 (m, 3H), 7.09 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.44 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.02-4.94 (m, 1H), 4.80 (q , J = 6.5 Hz, 1H), 4.58-4.51 (br m, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.46-3.35 (m, 3H), 3.34-3.26 (m, 1H), 3.23-3.03 (m, 3H), 2.23-2.13 (m, 1H), 1.95-1.83 (m, 1H), 1.52 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.47-1.39 (m, 9H), 1.33-1.22 (m, 3H) , 0.96-0.82 (m, 6H).
ESI/MS m/z: 575[M+H] ⁺

工程2
工程1の生成物を用いて、実施例4の工程2と同様にして、化合物C-9（167 mg, 80%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度99%（条件A; RT:4.78 min）だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が2.45wt%であることが示された。 Process 2
Using the product of Step 1 and in the same manner as in Step 2 of Example 4, compound C-9 (167 mg, 80%) was obtained as a white solid. As a result of HPLC analysis of the product, the purity was 99% (condition A; RT: 4.78 min). A quantitative experiment by hydrolysis showed that the evocalcet content was 2.45 wt %.

実施例82
化合物C-10の合成
工程1
参考例1で得られるエボカルセト（100 mg, 0.267 mmol）及び参考例8で得られるtert-ブチル (2-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブチル)カルバメート（70.0 mg, 0.320 mmol）を用いて、実施例76の工程1と同様にして、1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ-3,3-ジメチルブタン-2-イル 2-(4-((S)-3-(((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)アセテート（125 mg, 82%）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 8.25-8.20 (m, 1H), 7.91-7.86 (m, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.54-7.45 (m, 3H), 7.11 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.44 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.80 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.75-4.68 (m, 1H), 4.52-4.44 (br m, 1H), 3.52 (s, 2H), 3.49-3.34 (m, 4H), 3.18 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 3.10-2.98 (m, 2H), 2.24-2.13 (m, 1H), 1.95-1.83 (m, 1H), 1.52 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.40 (s, 9H), 0.87 (s, 9H).
ESI/MS m/z : 575[M+H]⁺ Example 82
Synthesis step 1 of compound C-10
Example using evocalcet (100 mg, 0.267 mmol) obtained in Reference Example 1 and tert-butyl (2-hydroxy-3,3-dimethylbutyl)carbamate (70.0 mg, 0.320 mmol) obtained in Reference Example 8 In the same manner as in step 1 of 76, 1-((tert-butoxycarbonyl)amino-3,3-dimethylbutan-2-yl 2-(4-((S)-3-(((R)-1- (Naphthalen-1-yl)ethyl)amino)pyrrolidin-1-yl)phenyl)acetate (125 mg, 82%) was obtained.
¹ H-NMR (400MHz, CDCl ₃ ) δ: 8.25-8.20 (m, 1H), 7.91-7.86 (m, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 6.3 Hz , 1H), 7.54-7.45 (m, 3H), 7.11 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.44 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.80 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.75 -4.68 (m, 1H), 4.52-4.44 (br m, 1H), 3.52 (s, 2H), 3.49-3.34 (m, 4H), 3.18 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 3.10-2.98 ( m, 2H), 2.24-2.13 (m, 1H), 1.95-1.83 (m, 1H), 1.52 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.40 (s, 9H), 0.87 (s, 9H).
ESI/MS m/z: 575[M+H] ⁺

工程2
工程1の生成物を用いて、実施例4の工程2と同様にして、化合物C-10（156 mg, 75%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度99%（条件A; RT:4.75 min）だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が3.21wt%であることが示された。 Process 2
Using the product of Step 1 and in the same manner as in Step 2 of Example 4, compound C-10 (156 mg, 75%) was obtained as a white solid. As a result of HPLC analysis of the product, the purity was 99% (condition A; RT: 4.75 min). Quantitative experiments by hydrolysis showed that the evocalcet content was 3.21 wt%.

実施例83
化合物C-11の合成
工程1
参考例1で得られるエボカルセト（100 mg, 0.267 mmol）及び参考例9で得られるtert-ブチル (2-ヒドロキシ-3-フェニルプロピル)カルバメート（81.0 mg, 0.320 mmol）を用いて、実施例76の工程1と同様にして、1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-フェニルプロパン-2-イル 2-(4-((S)-3-(((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)アセテート（147 mg, 91%）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 8.25-8.20 (m, 1H), 7.91-7.86 (m, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.54-7.45 (m, 3H), 7.26-7.16 (m, 3H), 7.15-7.10 (m, 2H), 7.03 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.42 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.13-5.04 (m, 1H), 4.80 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.61-4.53 (br m, 1H), 3.48-3.30 (m, 6H), 3.23-3.12 (m, 2H), 3.09-3.03 (m, 1H), 2.91-2.75 (m, 2H), 2.23-2.14 (m, 1H), 1.95-1.84 (m, 1H), 1.52 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.41 (s, 9H).
ESI/MS m/z : 609[M+H]⁺ Example 83
Synthesis step 1 of compound C-11
Using evocalcet (100 mg, 0.267 mmol) obtained in Reference Example 1 and tert-butyl (2-hydroxy-3-phenylpropyl)carbamate (81.0 mg, 0.320 mmol) obtained in Reference Example 9, In the same manner as in Step 1, 1-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-phenylpropan-2-yl 2-(4-((S)-3-(((R)-1-(naphthalene- 1-yl)ethyl)amino)pyrrolidin-1-yl)phenyl)acetate (147 mg, 91%) was obtained.
¹ H-NMR (400MHz, CDCl ₃ ) δ: 8.25-8.20 (m, 1H), 7.91-7.86 (m, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.2 Hz , 1H), 7.54-7.45 (m, 3H), 7.26-7.16 (m, 3H), 7.15-7.10 (m, 2H), 7.03 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.42 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.13-5.04 (m, 1H), 4.80 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.61-4.53 (br m, 1H), 3.48-3.30 (m, 6H), 3.23-3.12 (m , 2H), 3.09-3.03 (m, 1H), 2.91-2.75 (m, 2H), 2.23-2.14 (m, 1H), 1.95-1.84 (m, 1H), 1.52 (d, J = 6.5 Hz, 3H ), 1.41 (s, 9H).
ESI/MS m/z: 609[M+H] ⁺

工程2
工程1で得られた1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-フェニルプロパン-2-イル 2-(4-((S)-3-(((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)アセテートを用いて、実施例76の工程2と同様にして、化合物C-11（154 mg, 74%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度97%（条件A; RT:4.76 min）だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が2.57wt%であることが示された。 Process 2
1-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-phenylpropan-2-yl 2-(4-((S)-3-(((R)-1-(naphthalene-1) obtained in step 1 Compound C-11 (154 mg, 74%) was obtained as a white solid in the same manner as in Step 2 of Example 76 using -yl)ethyl)amino)pyrrolidin-1-yl)phenyl)acetate. As a result of HPLC analysis of the product, the purity was 97% (condition A; RT: 4.76 min). Quantitative experiments by hydrolysis showed that the evocalcet content was 2.57 wt%.

上記化合物番号Ｃ−４〜Ｃ−１１の構造は以下の通りである。

The structures of the above compound numbers C-4 to C-11 are as follows.

実施例84
化合物C-12の合成
工程1
参考例1で得られるエボカルセト（100 mg, 0.267 mmol）及びN-Boc-2-アミノ-2-メチル-1-プロパノール（61.0 mg, 0.320 mmol）を用いて、実施例76の工程1と同様にして、2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-メチルプロピル 2-(4-((S)-3-(((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)アセテート（145 mg, quant.）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 8.25-8.20 (m, 1H), 7.92-7.86 (m, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.54-7.45 (m, 3H), 7.10 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.43 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.80 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.47 (br s, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.46-3.35 (m, 3H), 3.23-3.14 (m, 1H), 3.09-3.03 (m, 1H), 2.23-2.13 (m, 1H), 1.95-1.84 (m, 1H), 1.52 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.46-1.38 (m, 9H), 1.23 (s, 6H).
ESI/MS m/z : 547[M+H]⁺ Example 84
Synthesis step 1 of compound C-12
Using evocalcet (100 mg, 0.267 mmol) and N-Boc-2-amino-2-methyl-1-propanol (61.0 mg, 0.320 mmol) obtained in Reference Example 1 in the same manner as in Step 1 of Example 76. 2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-2-methylpropyl 2-(4-((S)-3-(((R)-1-(naphthalen-1-yl)ethyl)amino)pyrrolidine -1-yl)phenyl)acetate (145 mg, quant.) was obtained.
¹ H-NMR (400MHz, CDCl ₃ ) δ: 8.25-8.20 (m, 1H), 7.92-7.86 (m, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 6.3 Hz , 1H), 7.54-7.45 (m, 3H), 7.10 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.43 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.80 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.47 (br s, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.46-3.35 (m, 3H), 3.23-3.14 (m, 1H), 3.09-3.03 (m, 1H), 2.23- 2.13 (m, 1H), 1.95-1.84 (m, 1H), 1.52 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.46-1.38 (m, 9H), 1.23 (s, 6H).
ESI/MS m/z: 547[M+H] ⁺

工程2
工程1の生成物を用いて、実施例76の工程2と同様にして、化合物C-12（136 mg, 65%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度85%（条件A; RT:4.84 min）だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が1.65wt%であることが示された。 Process 2
Using the product of Step 1 and in the same manner as in Step 2 of Example 76, compound C-12 (136 mg, 65%) was obtained as a white solid. As a result of HPLC analysis of the product, the purity was 85% (condition A; RT: 4.84 min). A quantitative experiment by hydrolysis showed that the evocalcet content was 1.65 wt%.

実施例85
化合物番号C-13の合成
工程1
参考例1で得られるエボカルセト（200 mg, 0.534 mmol）及びtert-ブチル-(R)-3-ヒドロキシピロリジン1-カルボキシレート（150 mg, 0.801 mmol）を用いて、実施例76の工程1と同様にして、
tert-ブチル(R)-3-(2-(4-((S)-3-(((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)アセトキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート（311 mg, quant.）を得た。
ESI/MS m/z : 544[M+H]⁺ Example 85
Synthetic Step 1 of Compound No. C-13
Same as step 1 of Example 76 using evocalcet (200 mg, 0.534 mmol) and tert-butyl-(R)-3-hydroxypyrrolidine 1-carboxylate (150 mg, 0.801 mmol) obtained in Reference Example 1. And then
tert-Butyl (R)-3-(2-(4-((S)-3-(((R)-1-(naphthalen-1-yl)ethyl)amino)pyrrolidin-1-yl)phenyl)acetoxy ) Pyrrolidine-1-carboxylate (311 mg, quant.) was obtained.
ESI/MS m/z: 544[M+H] ⁺

工程2
工程1の生成物（277 mg, 0.051 mmol）を用いて、実施例1の工程3と同様にして、(R)-ピロリジン-3-イル-2-(4-((S)-3-(((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)アセテート（167 mg, 74%）を得た。
ESI/MS m/z :444 [M+H]⁺ Process 2
Using the product of Step 1 (277 mg, 0.051 mmol) and in the same manner as in Step 3 of Example 1, (R)-pyrrolidin-3-yl-2-(4-((S)-3-( ((R)-1-(naphthalen-1-yl)ethyl)amino)pyrrolidin-1-yl)phenyl)acetate (167 mg, 74%) was obtained.
ESI/MS m/z :444 [M+H] ⁺

工程3
工程2で得られた(R)-ピロリジン-3-イル-2-(4-((S)-3-(((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)アセテート（16 mg, 0.36 mmol）及びmPEG-AA, MW 10k（150 mg, 0.014 mmol）を用いて、実施例1の工程4と同様にして、化合物C-13（136 mg, 87%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度90%（条件A; rt 4.9 min）だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が2.74wt%であることが示された。 Process 3
(R)-pyrrolidin-3-yl-2-(4-((S)-3-(((R)-1-(naphthalen-1-yl)ethyl)amino)pyrrolidine-1 obtained in step 2 -Yl)phenyl)acetate (16 mg, 0.36 mmol) and mPEG-AA, MW 10k (150 mg, 0.014 mmol) were used in the same manner as in Step 4 of Example 1 to give compound C-13 (136 mg, 87%) was obtained as a white solid. As a result of HPLC analysis of the product, the purity was 90% (condition A; rt 4.9 min). A quantitative experiment by hydrolysis showed that the evocalcet content was 2.74 wt %.

実施例86
化合物番号C-14の合成
工程1
参考例1で得られるエボカルセト（200 mg, 0.534 mmol）及びtert-ブチル-(R)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート（101 mg, 0.502 mmol）を用いて、実施例76の工程1と同様にして、
tert-ブチル-(R)-3-(2-(4-((S)-3-(((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシレート（230mg, 78%）を得た。
ESI/MS m/z : 558[M+H]⁺ Example 86
Compound No. C-14 synthesis process 1
Using evocalcet (200 mg, 0.534 mmol) and tert-butyl-(R)-3-hydroxypiperidine-1-carboxylate (101 mg, 0.502 mmol) obtained in Reference Example 1 and Step 1 of Example 76 Similarly,
tert-Butyl-(R)-3-(2-(4-((S)-3-(((R)-1-(naphthalen-1-yl)ethyl)amino)pyrrolidine-1-carboxylate (230 mg , 78%).
ESI/MS m/z: 558[M+H] ⁺

工程2
工程1の生成物（291mg, 0.052mmol）を用いて、実施例1の工程3と同様にして、(R)-ピペリジン3-イル-2-(4-((S)-(((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)アセテート（212 mg, 89%）を得た。
ESI/MS m/z :458[M+H]⁺ Process 2
Using the product of Step 1 (291 mg, 0.052 mmol) and in the same manner as in Step 3 of Example 1, (R)-piperidin-3-yl-2-(4-((S)-(((R)) -1-(Naphthalen-1-yl)ethyl)amino)pyrrolidin-1-yl)phenyl)acetate (212 mg, 89%) was obtained.
ESI/MS m/z :458[M+H] ⁺

工程3
工程2の生成物(16 mg, 0.36 mmol)及びmPEG-AA, MW 10k（150 mg, 0.014 mmol）を用いて、実施例1の工程4と同様にして、化合物C-13（143 mg, 91%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度93%（条件A; rt 4.88 min）だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が3 wt%であることが示された。 Process 3
Using the product of Step 2 (16 mg, 0.36 mmol) and mPEG-AA, MW 10k (150 mg, 0.014 mmol) and in the same manner as in Step 4 of Example 1, compound C-13 (143 mg, 91 %) was obtained as a white solid. As a result of HPLC analysis of the product, the purity was 93% (condition A; rt 4.88 min). Quantitative experiments by hydrolysis showed that the evocalcet content was 3 wt%.

実施例87
化合物C-15の合成
工程1
参考例1で得られるエボカルセト（100 mg, 0.267 mmol）及び(1S,2S)-トランス-N-Boc-アミノシクロヘキサノール（69.0 mg, 0.320 mmol）を用いて、実施例76の工程1と同様にして、(1S,2S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキシル 2-(4-((S)-3-(((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)アセテート（86.0 mg, 収率56%）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 8.25-8.20 (m, 1H), 7.91-7.86 (m, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.54-7.45 (m, 3H), 7.08 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.43 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.80 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.63-4.49 (m, 2H), 3.60-3.46 (m, 3H), 3.45-3.35 (m, 3H), 3.22-3.14 (m, 1H), 3.09-3.03 (m, 1H), 2.22-2.13 (m, 1H), 2.10-2.02 (m, 1H), 1.95-1.83 (m, 2H), 1.75-1.63 (m, 2H), 1.52 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.33-1.10 (m, 4H).
ESI/MS m/z : 573[M+H]⁺ Example 87
Synthesis step 1 of compound C-15
Using evocalcet (100 mg, 0.267 mmol) and (1S,2S)-trans-N-Boc-aminocyclohexanol (69.0 mg, 0.320 mmol) obtained in Reference Example 1 in the same manner as in Step 1 of Example 76. , (1S,2S)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)cyclohexyl 2-(4-((S)-3-(((R)-1-(naphthalen-1-yl)ethyl)amino) )Pyrrolidin-1-yl)phenyl)acetate (86.0 mg, yield 56%) was obtained.
¹ H-NMR (400MHz, CDCl ₃ ) δ: 8.25-8.20 (m, 1H), 7.91-7.86 (m, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 6.3 Hz , 1H), 7.54-7.45 (m, 3H), 7.08 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.43 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.80 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.63 -4.49 (m, 2H), 3.60-3.46 (m, 3H), 3.45-3.35 (m, 3H), 3.22-3.14 (m, 1H), 3.09-3.03 (m, 1H), 2.22-2.13 (m, 1H), 2.10-2.02 (m, 1H), 1.95-1.83 (m, 2H), 1.75-1.63 (m, 2H), 1.52 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.33 -1.10 (m, 4H).
ESI/MS m/z: 573[M+H] ⁺

工程2
工程1の生成物（30.0 mg, 0.0520 mmol）をDCM（1 mL）に溶解し、トリフルオロ酢酸（1 mL）を加え、2時間撹拌した。溶媒を留去し、得られた粗生成物(1S,2S)-2-アミノシクロヘキシル 2-(4-((S)-3-(((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)アセテートをそのまま次の反応に用いた。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 8.08 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.96 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.70-7.57 (m, 3H), 7.17 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.52 (br s, 2H), 4.46-4.35 (m, 2H), 3.94-3.80 (m, 3H), 3.70 (q, J = 8.6 Hz, 1H), 3.65-3.58 (m, 1H), 3.57-3.49 (m, 1H), 3.45-3.37 (m, 1H), 3.33-3.24 (m, 1H), 3.00-2.88 (m, 1H), 2.68-2.58 (m, 1H), 2.32-2.24 (m, 1H), 2.15-1.98 (m, 2H), 1.85-1.75 (m, 4H), 1.49-1.21 (m, 6H). Process 2
The product of Step 1 (30.0 mg, 0.0520 mmol) was dissolved in DCM (1 mL), trifluoroacetic acid (1 mL) was added, and the mixture was stirred for 2 hours. The solvent was distilled off, and the resulting crude product (1S,2S)-2-aminocyclohexyl 2-(4-((S)-3-(((R)-1-(naphthalen-1-yl)yl)ethyl) )Amino)pyrrolidin-1-yl)phenyl)acetate was used as such in the next reaction.
¹ H-NMR (400MHz, CDCl ₃ ) δ: 8.08 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.96 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.70- 7.57 (m, 3H), 7.17 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.52 (br s, 2H), 4.46-4.35 (m, 2H), 3.94- 3.80 (m, 3H), 3.70 (q, J = 8.6 Hz, 1H), 3.65-3.58 (m, 1H), 3.57-3.49 (m, 1H), 3.45-3.37 (m, 1H), 3.33-3.24 ( m, 1H), 3.00-2.88 (m, 1H), 2.68-2.58 (m, 1H), 2.32-2.24 (m, 1H), 2.15-1.98 (m, 2H), 1.85-1.75 (m, 4H), 1.49-1.21 (m, 6H).

工程3
工程2の生成物（27.0 mg, 0.0460 mmol）をDCM（2 mL）に溶解し、mPEG-AA, MW 10k（200 mg, 0.0180 mmol）、EDC（44.0 mg, 0.231 mmol）、DMAP（2.30 mg, 0.0180 mmol）、TEA（0.0520 mL, 0.370 mmol）を加え、室温で終夜撹拌した。溶媒を留去した後、得られた粗生成物を少量のクロロホルムに溶解し、ジエチルエーテル/2-プロパノール（1:1）を滴下することで析出した固体をろ取した。得られた固体を2-プロパノールに懸濁させ、室温で1時間撹拌した。その後、固体をろ取し、2-プロパノールで洗浄した後、真空乾燥することで化合物C-15（168 mg, 収率81%）を取得した。生成物のHPLC分析の結果、純度98%（条件A; RT:4.77 min）だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が3.32wt%であることが示された。 Process 3
The product of Step 2 (27.0 mg, 0.0460 mmol) was dissolved in DCM (2 mL), and mPEG-AA, MW 10k (200 mg, 0.0180 mmol), EDC (44.0 mg, 0.231 mmol), DMAP (2.30 mg, 0.0180 mmol) and TEA (0.0520 mL, 0.370 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. After the solvent was distilled off, the obtained crude product was dissolved in a small amount of chloroform, and diethyl ether/2-propanol (1:1) was added dropwise to collect a precipitated solid by filtration. The obtained solid was suspended in 2-propanol and stirred at room temperature for 1 hour. Then, the solid was collected by filtration, washed with 2-propanol, and then vacuum dried to obtain compound C-15 (168 mg, yield 81%). As a result of HPLC analysis of the product, the purity was 98% (condition A; RT: 4.77 min). Quantitative experiments by hydrolysis showed that the evocalcet content was 3.32 wt%.

実施例88
化合物C-16の合成
工程1
参考例1で得られるエボカルセト（100 mg, 0.267 mmol）及び(1R,2S)-シス-N-Boc-2-アミノシクロヘキサノール（69.0 mg, 0.320 mmol）を用いて、実施例76の工程1と同様にして、(1R,2S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキシル 2-(4-((S)-3-(((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)アセテート（102 mg, 収率67%）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 8.25-8.20 (m, 1H), 7.91-7.86 (m, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.54-7.45 (m, 3H), 7.11 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.45 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.03-4.98 (m, 1H), 4.80 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.41-4.33 (br m, 1H), 3.67-3.55 (m, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.46-3.35 (m, 3H), 3.23-3.15 (m, 1H), 3.10-3.03 (m, 1H), 2.24-2.13 (m, 1H), 1.95-1.84 (m, 2H), 1.69-1.60 (m, 2H), 1.52 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.47-1.23 (m, 14H).
ESI/MS m/z : 573[M+H]⁺ Example 88
Synthesis step 1 of compound C-16
Using evocalcet (100 mg, 0.267 mmol) and (1R,2S)-cis-N-Boc-2-aminocyclohexanol (69.0 mg, 0.320 mmol) obtained in Reference Example 1 and Step 1 of Example 76 Similarly, (1R,2S)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)cyclohexyl 2-(4-((S)-3-(((R)-1-(naphthalen-1-yl)ethyl)ethyl )Amino)pyrrolidin-1-yl)phenyl)acetate (102 mg, yield 67%) was obtained.
¹ H-NMR (400MHz, CDCl ₃ ) δ: 8.25-8.20 (m, 1H), 7.91-7.86 (m, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 6.8 Hz , 1H), 7.54-7.45 (m, 3H), 7.11 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.45 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.03-4.98 (m, 1H), 4.80 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.41-4.33 (br m, 1H), 3.67-3.55 (m, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.46-3.35 (m, 3H), 3.23-3.15 (m, 1H ), 3.10-3.03 (m, 1H), 2.24-2.13 (m, 1H), 1.95-1.84 (m, 2H), 1.69-1.60 (m, 2H), 1.52 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.47-1.23 (m, 14H).
ESI/MS m/z: 573[M+H] ⁺

工程2〜3
工程1の生成物を用いて、実施例87の工程2〜3と同様にして、化合物C-16（161 mg, 77%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度95%（条件A; RT:4.78 min）だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が1.99wt%であることが示された。 Process 2-3
Using the product of Step 1 and in the same manner as in Steps 2 and 3 of Example 87, compound C-16 (161 mg, 77%) was obtained as a white solid. As a result of HPLC analysis of the product, the purity was 95% (condition A; RT: 4.78 min). A quantitative experiment by hydrolysis showed that the evocalcet content was 1.99 wt%.

実施例89
化合物C-17の合成
工程1
参考例1で得られるエボカルセト（150 mg, 0.401 mmol）及び(1S,2S)-トランス-N-Boc-2-アミノシクロペンタノール（105 mg, 0.521 mmol）を用いて、実施例76の工程1と同様にして、(1S,2S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロペンチル 2-(4-((S)-3-(((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)アセテート（209 mg, 収率94%）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.25-8.20 (m, 1H), 7.91-7.86 (m, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.54-7.45 (m, 3H), 7.08 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.43 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.95-4.88 (m, 1H), 4.80 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.74-4.56 (br m, 1H), 3.95-3.80 (br m, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.46-3.35 (m, 3H), 3.22-3.14 (m, 1H), 3.10-3.02 (m, 1H), 2.23-2.05 (m, 2H), 2.04-1.83 (m, 2H), 1.81-1.58 (m, 4H), 1.52 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.48-1.38 (m, 9H).
ESI/MS m/z : 559[M+H]⁺ Example 89
Synthetic Step 1 of Compound C-17
Using evocalcet (150 mg, 0.401 mmol) and (1S,2S)-trans-N-Boc-2-aminocyclopentanol (105 mg, 0.521 mmol) obtained in Reference Example 1, Step 1 of Example 76 In the same manner as in (1S,2S)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)cyclopentyl 2-(4-((S)-3-(((R)-1-(naphthalen-1-yl)) Ethyl)amino)pyrrolidin-1-yl)phenyl)acetate (209 mg, yield 94%) was obtained.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ: 8.25-8.20 (m, 1H), 7.91-7.86 (m, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.54-7.45 (m, 3H), 7.08 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.43 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.95-4.88 (m, 1H), 4.80 (q , J = 6.5 Hz, 1H), 4.74-4.56 (br m, 1H), 3.95-3.80 (br m, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.46-3.35 (m, 3H), 3.22-3.14 (m , 1H), 3.10-3.02 (m, 1H), 2.23-2.05 (m, 2H), 2.04-1.83 (m, 2H), 1.81-1.58 (m, 4H), 1.52 (d, J = 6.5 Hz, 3H ), 1.48-1.38 (m, 9H).
ESI/MS m/z: 559[M+H] ⁺

工程2〜3
工程1の生成物を用いて、実施例87の工程2〜3と同様にして、化合物C-17（164 mg, 79%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度99%（条件A; RT:4.74 min）だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が2.42wt%であることが示された。 Process 2-3
Using the product of Step 1 and in a manner similar to Steps 2 to 3 of Example 87, compound C-17 (164 mg, 79%) was obtained as a white solid. As a result of HPLC analysis of the product, the purity was 99% (condition A; RT: 4.74 min). Quantitative experiments by hydrolysis showed that the evocalcet content was 2.42 wt%.

実施例90
化合物C-18の合成
工程1〜2
実施例89の工程1で得られた(1S,2S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロペンチル 2-(4-((S)-3-(((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)アセテート及びmPEG-AA, MW 30kを用いて、実施例15の工程2〜3と同様にして、化合物C-18（2.09 g, 86%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度99%（条件A; RT:4.83 min）だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が0.743wt%であることが示された。 Example 90
Compound C-18 synthesis steps 1-2
Obtained in step 1 of Example 89 (1S,2S)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)cyclopentyl 2-(4-((S)-3-(((R)-1-(naphthalene) -1-yl)ethyl)amino)pyrrolidin-1-yl)phenyl)acetate and mPEG-AA, MW 30k, in the same manner as in Steps 2 to 3 of Example 15, compound C-18 (2.09 g, 86%) was obtained as a white solid. As a result of HPLC analysis of the product, the purity was 99% (condition A; RT: 4.83 min). A quantitative experiment by hydrolysis showed that the evocalcet content was 0.743 wt%.

実施例91
化合物C-19の合成
工程1
参考例1で得られるエボカルセト（100 mg, 0.267 mmol）及び(1R,2S)-シス-N-Boc-2-アミノシクロペンタノール（64.0 mg, 0.320 mmol）を用いて、実施例76の工程1と同様にして、(1R,2S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロペンチル 2-(4-((S)-3-(((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)アセテート（134 mg, 収率90%）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 8.25-8.20 (m, 1H), 7.92-7.86 (m, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.54-7.45 (m, 3H), 7.10 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.44 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.10-5.06 (m, 1H), 4.80 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.46-4.38 (br m, 1H), 4.00-3.88 (br m, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.47-3.35 (m, 3H), 3.23-3.15 (m, 1H), 3.09-3.03 (m, 1H), 2.24-2.14 (m, 1H), 2.01-1.84 (m, 3H), 1.76-1.64 (m, 3H), 1.61-1.50 (m, 4H), 1.48-1.36 (m, 9H).
ESI/MS m/z : 559[M+H]⁺ Example 91
Synthetic Step 1 of Compound C-19
Using evocalcet (100 mg, 0.267 mmol) and (1R,2S)-cis-N-Boc-2-aminocyclopentanol (64.0 mg, 0.320 mmol) obtained in Reference Example 1, Step 1 of Example 76 In the same manner as in (1R,2S)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)cyclopentyl 2-(4-((S)-3-(((R)-1-(naphthalen-1-yl)) Ethyl)amino)pyrrolidin-1-yl)phenyl)acetate (134 mg, yield 90%) was obtained.
¹ H-NMR (400MHz, CDCl ₃ ) δ: 8.25-8.20 (m, 1H), 7.92-7.86 (m, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 6.8 Hz , 1H), 7.54-7.45 (m, 3H), 7.10 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.44 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.10-5.06 (m, 1H), 4.80 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.46-4.38 (br m, 1H), 4.00-3.88 (br m, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.47-3.35 (m, 3H), 3.23-3.15 (m, 1H), 3.09-3.03 (m, 1H), 2.24-2.14 (m, 1H), 2.01-1.84 (m, 3H), 1.76-1.64 (m, 3H), 1.61-1.50 (m, 4H), 1.48- 1.36 (m, 9H).
ESI/MS m/z: 559[M+H] ⁺

工程2〜3
工程1の生成物を用いて、実施例87の工程2〜3と同様にして、化合物C-19（162 mg, 78%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度99%（条件A; RT:4.69 min）だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が2.79wt%であることが示された。 Process 2-3
The product of Step 1 was used and the same as in Steps 2 to 3 of Example 87 to give compound C-19 (162 mg, 78%) as a white solid. As a result of HPLC analysis of the product, the purity was 99% (condition A; RT: 4.69 min). Quantitative experiments by hydrolysis showed that the evocalcet content was 2.79 wt%.

上記化合物番号Ｃ−１２〜Ｃ−１９の構造は以下の通りである。

The structures of the above compound numbers C-12 to C-19 are as follows.

実施例92
化合物C-20の合成
工程1
参考例1で得られるエボカルセト（100 mg, 0.267 mmol）及N-Boc-4-ヒドロキシアニリン（67.0 mg, 0.320 mmol）を用いて、実施例76の工程1と同様にして、4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)フェニル 2-(4-((S)-3-((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチルアミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)アセテート（131 mg, 収率87%）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.25-8.20 (m, 1H), 7.91-7.86 (m, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.54-7.45 (m, 3H), 7.35-7.29 (m, 2H), 7.19 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.99-6.93 (m, 2H), 6.50-6.40 (m, 3H), 4.80 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.47-3.37 (m, 3H), 3.25-3.16 (m, 1H), 3.11-3.05 (m, 1H), 2.23-2.14 (m, 1H), 1.96-1.84 (m, 1H), 1.52 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.50 (s, 9H).
ESI/MS m/z : 567[M+H]⁺ Example 92
Synthesis step 1 of compound C-20
Using evocalcet (100 mg, 0.267 mmol) and N-Boc-4-hydroxyaniline (67.0 mg, 0.320 mmol) obtained in Reference Example 1 in the same manner as in Step 1 of Example 76, 4-((tert -Butoxycarbonyl)amino)phenyl 2-(4-((S)-3-((R)-1-(naphthalen-1-yl)ethylamino)pyrrolidin-1-yl)phenyl)acetate (131 mg, yield Rate 87%).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ: 8.25-8.20 (m, 1H), 7.91-7.86 (m, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.54-7.45 (m, 3H), 7.35-7.29 (m, 2H), 7.19 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.99-6.93 (m, 2H), 6.50-6.40 (m, 3H), 4.80 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.47-3.37 (m, 3H), 3.25-3.16 (m, 1H), 3.11-3.05 (m, 1H), 2.23 -2.14 (m, 1H), 1.96-1.84 (m, 1H), 1.52 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.50 (s, 9H).
ESI/MS m/z: 567[M+H] ⁺

工程2〜3
工程1の生成物を用いて、実施例87の工程2〜3と同様にして、化合物C-20（136 mg, 65%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度99%（条件A; RT:4.82 min）だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が1.09wt%であることが示された。 Process 2-3
Using the product of Step 1 and in the same manner as in Steps 2 and 3 of Example 87, compound C-20 (136 mg, 65%) was obtained as a white solid. As a result of HPLC analysis of the product, the purity was 99% (condition A; RT: 4.82 min). A quantitative experiment by hydrolysis showed that the evocalcet content was 1.09 wt%.

実施例93
化合物C-21の合成
工程1
参考例1で得られるエボカルセト（100 mg, 0.267 mmol）及び参考例10で得られるtert-ブチル(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)カルバメート（72.0 mg, 0.320 mmol）を用いて、実施例76の工程1と同様にして、4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-メチルフェニル 2-(4-((S)-3-((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチルアミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)アセテート（135 mg, 収率87%）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.25-8.20 (m, 1H), 7.91-7.86 (m, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.53-7.45 (m, 3H), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.09-7.04 (m, 1H), 6.87 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.39 (br s, 1H), 4.80 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.50-3.36 (m, 3H), 3.24-3.16 (m, 1H), 3.12-3.05 (m, 1H), 2.24-2.14 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.96-1.84 (m, 1H), 1.52 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.50 (s, 9H).
ESI/MS m/z : 581[M+H]⁺ Example 93
Synthesis step 1 of compound C-21
Using evocalcet (100 mg, 0.267 mmol) obtained in Reference Example 1 and tert-butyl(4-hydroxy-3-methylphenyl)carbamate (72.0 mg, 0.320 mmol) obtained in Reference Example 10, In the same manner as in Step 1, 4-((tert-butoxycarbonyl)amino)-2-methylphenyl 2-(4-((S)-3-((R)-1-(naphthalen-1-yl)ethyl) Amino)pyrrolidin-1-yl)phenyl)acetate (135 mg, yield 87%) was obtained.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ: 8.25-8.20 (m, 1H), 7.91-7.86 (m, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.53-7.45 (m, 3H), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.09-7.04 (m, 1H), 6.87 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.47 (d , J = 8.2 Hz, 2H), 6.39 (br s, 1H), 4.80 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.50-3.36 (m, 3H), 3.24-3.16 (m , 1H), 3.12-3.05 (m, 1H), 2.24-2.14 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.96-1.84 (m, 1H), 1.52 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.50 (s, 9H).
ESI/MS m/z: 581[M+H] ⁺

工程2〜3
工程1の生成物を用いて、実施例87の工程2〜3と同様にして、化合物C-21（136 mg, 65%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度95%（条件A; RT:4.80 min）だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が0.111wt%であることが示された。 Process 2-3
Using the product of Step 1 and in a manner similar to Steps 2 to 3 of Example 87, compound C-21 (136 mg, 65%) was obtained as a white solid. As a result of HPLC analysis of the product, the purity was 95% (condition A; RT: 4.80 min). Quantitative experiments by hydrolysis showed that the evocalcet content was 0.111 wt%.

実施例94
化合物C-22の合成
工程1
参考例1で得られるエボカルセト（140 mg, 0.374 mmol）及び参考例11で得られるtert-ブチル(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)カルバメート（106 mg, 0.449 mmol）を用いて、実施例76の工程1と同様にして、4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2,6-ジメチルフェニル 2-(4-((S)-3-((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチルアミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)アセテート（189 mg, 収率85%）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 8.25-8.20 (m, 1H), 7.91-7.86 (m, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.53-7.44 (m, 3H), 7.21 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.02 (br s, 2H), 6.46 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.34 (br s, 1H), 4.80 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.48-3.36 (m, 3H), 3.24-3.16 (m, 1H), 3.11-3.05 (m, 1H), 2.25-2.12 (m, 1H), 1.98 (s, 6H), 1.96-1.85 (m, 1H), 1.52 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.49 (s, 9H).
ESI/MS m/z : 595[M+H]⁺ Example 94
Compound C-22 synthesis process 1
Example using evocalcet (140 mg, 0.374 mmol) obtained in Reference Example 1 and tert-butyl(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)carbamate (106 mg, 0.449 mmol) obtained in Reference Example 11 In the same manner as in step 1 of 76, 4-((tert-butoxycarbonyl)amino)-2,6-dimethylphenyl 2-(4-((S)-3-((R)-1-(naphthalene-1 -Yl)Ethylamino)pyrrolidin-1-yl)phenyl)acetate (189 mg, yield 85%) was obtained.
¹ H-NMR (400MHz, CDCl ₃ ) δ: 8.25-8.20 (m, 1H), 7.91-7.86 (m, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 6.8 Hz , 1H), 7.53-7.44 (m, 3H), 7.21 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.02 (br s, 2H), 6.46 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.34 (br s, 1H), 4.80 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.48-3.36 (m, 3H), 3.24-3.16 (m, 1H), 3.11-3.05 (m, 1H), 2.25 -2.12 (m, 1H), 1.98 (s, 6H), 1.96-1.85 (m, 1H), 1.52 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.49 (s, 9H).
ESI/MS m/z: 595[M+H] ⁺

工程2〜3
工程1で得られた4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2,6-ジメチルフェニル 2-(4-((S)-3-((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチルアミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)アセテートを用いて、実施例87の工程2〜3と同様にして、化合物C-22（157 mg, 75%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度99%（条件A; RT:4.84 min）だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が0.202wt%であることが示された。 Process 2-3
4-((tert-butoxycarbonyl)amino)-2,6-dimethylphenyl 2-(4-((S)-3-((R)-1-(naphthalen-1-yl)) obtained in Step 1 Compound C-22 (157 mg, 75%) was obtained as a white solid in the same manner as in Steps 2 to 3 of Example 87 using ethylamino)pyrrolidin-1-yl)phenyl)acetate. As a result of HPLC analysis of the product, the purity was 99% (condition A; RT: 4.84 min). Quantitative experiments by hydrolysis showed that the evocalcet content was 0.202 wt%.

実施例95
化合物C-23の合成
工程1
参考例1で得られるエボカルセト（527 mg, 1.41 mmol）をDCM（4 mL）に懸濁し、参考例6で得られるtert-ブチル 1-イミノ-1λ6-チオモルホリン-4-カルボキシレート 1-オキシド（0.22 g, 0.938 mmol）、EDC（360 mg, 1.87 mmol）、DMAP（23 mg, 0.188 mmol）を加えて終夜撹拌した。反応溶液を直接シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール=96/4）で精製し、tert-ブチル 1-((2-(4-((S)-3-(((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)アセチル)イミノ)-1λ6-チオモルホリン-4-カルボキシラート 1-オキシド（329 mg, 59%）を白色アモルファスとして得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.22 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.88 (1H, t, J = 4.8 Hz), 7.76 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.70 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.49 (3H, td, J = 9.1, 5.1 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.2 Hz), 6.44 (2H, d, J = 8.6 Hz), 4.80 (1H, d, J = 6.8 Hz), 4.02 (2H, br), 3.60 (2H, s), 3.52 (4H, t, J = 11.3 Hz), 3.44-3.37 (3H, m), 3.19 (1H, t, J = 8.4 Hz), 3.08 (3H, dt, J = 15.9, 5.7 Hz), 2.16 (1H, t, J = 10.6 Hz), 1.89 (1H, dd, J = 12.0, 7.5 Hz), 1.52 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.45 (9H, s).
ESI/MS m/z : 591[M+H]⁺ Example 95
Synthesis step 1 of compound C-23
Evocalcet (527 mg, 1.41 mmol) obtained in Reference Example 1 was suspended in DCM (4 mL), and tert-butyl 1-imino-1λ6-thiomorpholine-4-carboxylate 1-oxide (obtained in Reference Example 6) 0.22 g, 0.938 mmol), EDC (360 mg, 1.87 mmol) and DMAP (23 mg, 0.188 mmol) were added, and the mixture was stirred overnight. The reaction solution was directly purified by silica gel chromatography (chloroform/methanol=96/4) and tert-butyl 1-((2-(4-((S)-3-(((R)-1-(naphthalene- 1-yl)ethyl)amino)pyrrolidin-1-yl)phenyl)acetyl)imino)-1λ6-thiomorpholine-4-carboxylate 1-oxide (329 mg, 59%) was obtained as a white amorphous.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 8.22 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.88 (1H, t, J = 4.8 Hz), 7.76 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.70 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.49 (3H, td, J = 9.1, 5.1 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.2 Hz), 6.44 (2H, d, J = 8.6 Hz), 4.80 (1H, d, J = 6.8 Hz), 4.02 (2H, br), 3.60 (2H, s), 3.52 (4H, t, J = 11.3 Hz), 3.44-3.37 (3H, m), 3.19 (1H, t, J = 8.4 Hz), 3.08 (3H, dt, J = 15.9, 5.7 Hz), 2.16 (1H, t, J = 10.6 Hz), 1.89 (1H, dd, J = 12.0, 7.5 Hz), 1.52 (3H, d , J = 6.3 Hz), 1.45 (9H, s).
ESI/MS m/z: 591[M+H] ⁺

工程2
工程1の生成物（0.13 g, 0.22 mmol）をDCM（0.8 mL）に溶解し、トリフルオロ酢酸（0.8 mL）を加えて30分撹拌した。反応混合物をトルエンで希釈し、減圧濃縮した後、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し2-(4-((S)-3-(((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)-N-(1-オキシド-1λ6-チオモルホリン-1-イリデン)アセタミド（85.9 mg, 収率80%）を白色アモルファスとして得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.23 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 6.3, 3.1 Hz), 7.76 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.70 (1H, d, J = 6.7 Hz), 7.49 (3H, td, J = 9.1, 5.4 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.44 (2H, d, J = 8.5 Hz), 4.80 (1H, q, J = 6.4 Hz), 3.65 (2H, d, J = 13.0 Hz), 3.53 (2H, s), 3.40 (3H, dt, J = 17.1, 5.6 Hz), 3.29 (2H, dd, J = 8.5, 5.4 Hz), 3.18 (1H, dd, J = 16.6, 7.2 Hz), 3.14-3.04 (5H, m), 2.18 (1H, dd, J = 11.7, 6.3 Hz), 1.89 (1H, dd, J = 12.1, 7.2 Hz), 1.52 (4H, d, J = 6.3 Hz).
ESI/MS m/z : 491[M+H]⁺ Process 2
The product of Step 1 (0.13 g, 0.22 mmol) was dissolved in DCM (0.8 mL), trifluoroacetic acid (0.8 mL) was added, and the mixture was stirred for 30 minutes. The reaction mixture was diluted with toluene and concentrated under reduced pressure, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added, the mixture was extracted with ethyl acetate, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure 2-(4-((S)-3-((( R)-1-(Naphthalen-1-yl)ethyl)amino)pyrrolidin-1-yl)phenyl)-N-(1-oxide-1λ6-thiomorpholine-1-ylidene)acetamide (85.9 mg, 80% yield) ) Was obtained as a white amorphous.
¹ H-NMR (CDCl ₃ )δ: 8.23 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 6.3, 3.1 Hz), 7.76 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.70 ( 1H, d, J = 6.7 Hz), 7.49 (3H, td, J = 9.1, 5.4 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.44 (2H, d, J = 8.5 Hz), 4.80 ( 1H, q, J = 6.4 Hz), 3.65 (2H, d, J = 13.0 Hz), 3.53 (2H, s), 3.40 (3H, dt, J = 17.1, 5.6 Hz), 3.29 (2H, dd, J = 8.5, 5.4 Hz), 3.18 (1H, dd, J = 16.6, 7.2 Hz), 3.14-3.04 (5H, m), 2.18 (1H, dd, J = 11.7, 6.3 Hz), 1.89 (1H, dd, J = 12.1, 7.2 Hz), 1.52 (4H, d, J = 6.3 Hz).
ESI/MS m/z: 491[M+H] ⁺

工程3
工程2の生成物（29 mg,0.06 mmol）とmPEG-AA, MW 10k（0.25 g）を用い、実施例1と同様の方法で化合物C-23（0.208 g, 収率80%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度81%だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が2.72wt%であることが示された。 Process 3
Using the product of Step 2 (29 mg, 0.06 mmol) and mPEG-AA, MW 10k (0.25 g), compound C-23 (0.208 g, yield 80%) was obtained as a white solid in the same manner as in Example 1. Got as. As a result of HPLC analysis of the product, the purity was 81%. A quantitative experiment by hydrolysis showed that the evocalcet content was 2.72 wt%.

実施例96
化合物C-24の合成
実施例23工程2で得られる化合物（64 mg, 0.13 mmol）とmPEG-AA, MW 30k（1.6 g）を用い、実施例23の工程3と同様の方法にて化合物C-24（1.45g, 収率89%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度99%だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が1.23wt%であることが示された。 Example 96
Synthesis of Compound C-24 Using the compound (64 mg, 0.13 mmol) obtained in Step 2 of Example 23 and mPEG-AA, MW 30k (1.6 g), Compound C-24 was prepared in the same manner as in Step 3 of Example 23. -24 (1.45 g, 89% yield) was obtained as a white solid. As a result of HPLC analysis of the product, the purity was 99%. Quantitative experiments by hydrolysis showed that the evocalcet content was 1.23 wt%.

上記化合物番号Ｃ−２０〜Ｃ−２４の構造は以下の通りである。

The structures of the above compound numbers C-20 to C-24 are as follows.

実施例97
化合物C-25の合成
工程1
参考例1で得られるエボカルセト（200 mg, 0.534 mmol）をDCM（15 mL）に懸濁させ、EDC（133 mg, 0.694 mmol）、プロパルギルアルコール（0.0640 mL, 1.07 mmol）、HOBT（106 mg, 0.694 mmol）を加えて4時間撹拌した。反応液を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した後、溶媒を留去し濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=95/5)で精製し、プロプ-2-イン-1-イル 2-(4-((S)-3-(((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)アセテート（179 mg, 81%）を油状物質として得た。
¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ: 1.52 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.86-1.92 (1H, m), 2.15-2.19 (1H, m), 2.45 (1H, t, J = 2.4 Hz), 3.06 (1H, dd, J = 8.6, 5.3 Hz), 3.15-3.23 (1H, m), 3.35-3.47 (3H, m), 3.54 (2H, s), 4.66 (2H, d, J = 2.2 Hz), 4.79 (1H, q, J = 6.6 Hz), 6.42-6.45 (2H, m), 7.10 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.47-7.51 (3H, m), 7.69 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.76 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.86-7.89 (1H, m), 8.22 (1H, t, J = 4.8 Hz).
ESI/MS m/z : 413[M+H]⁺ Example 97
Synthesis step 1 of compound C-25
Evocalcet (200 mg, 0.534 mmol) obtained in Reference Example 1 was suspended in DCM (15 mL), EDC (133 mg, 0.694 mmol), propargyl alcohol (0.0640 mL, 1.07 mmol), HOBT (106 mg, 0.694). mmol) was added and the mixture was stirred for 4 hours. The reaction mixture was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, then the solvent was evaporated and the mixture was concentrated. The obtained crude product was purified by silica gel chromatography (chloroform/methanol=95/5), and prop-2-yn-1-yl 2-(4-((S)-3-(((R)- 1-(Naphthalen-1-yl)ethyl)amino)pyrrolidin-1-yl)phenyl)acetate (179 mg, 81%) was obtained as an oily substance.
¹ H NMR (300MHz, CDCl ₃ ) δ: 1.52 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.86-1.92 (1H, m), 2.15-2.19 (1H, m), 2.45 (1H, t, J = 2.4 Hz), 3.06 (1H, dd, J = 8.6, 5.3 Hz), 3.15-3.23 (1H, m), 3.35-3.47 (3H, m), 3.54 (2H, s), 4.66 (2H, d, J = 2.2 Hz), 4.79 (1H, q, J = 6.6 Hz), 6.42-6.45 (2H, m), 7.10 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.47-7.51 (3H, m), 7.69 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.76 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.86-7.89 (1H, m), 8.22 (1H, t, J = 4.8 Hz).
ESI/MS m/z: 413[M+H] ⁺

工程2
工程1の生成物（54.0 mg, 0.131 mmol）とmPEG-Azide, MW 10k（Creative PEGWorks社、カタログNo. PSB-2023）（450 mg, 0.0440 mmol）を1,4-ジオキサン（1 mL）、水（0.2 mL）に溶解させ、ナトリウム(R)-2-((S)-1,2-ジヒドロキシエチル)-4-ヒドロキシ-5-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-3-オラート)（17.0 mg, 0.0870 mmol）、硫酸銅五水和物（16.0 mg, 0.0650 mmol）を加えて48時間撹拌した。反応液にアンモニア水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、溶媒を留去し濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール=95/5、93/7）で精製した。得られた固体を冷ジエチルエーテルでリスラリーし、ろ取した。ろ物を酢酸エチルに懸濁し、遠心分離した後、取得した粉を乾燥させ、化合物C-25（124 mg, 26%）を得た。生成物のHPLC分析の結果、純度91%だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が3.2wt%であることが示された。 Process 2
Step 1 product (54.0 mg, 0.131 mmol) and mPEG-Azide, MW 10k (Creative PEGWorks, Catalog No. PSB-2023) (450 mg, 0.0440 mmol) in 1,4-dioxane (1 mL), water (0.2 mL), sodium (R)-2-((S)-1,2-dihydroxyethyl)-4-hydroxy-5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-olate) (17.0 mg , 0.0870 mmol) and copper sulfate pentahydrate (16.0 mg, 0.0650 mmol) were added, and the mixture was stirred for 48 hours. Aqueous ammonia was added to the reaction solution, followed by extraction with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline, and then the solvent was distilled off and concentrated. The obtained crude product was purified by silica gel chromatography (chloroform/methanol=95/5, 93/7). The obtained solid was reslurried with cold diethyl ether and collected by filtration. The filter cake was suspended in ethyl acetate and centrifuged, and the obtained powder was dried to obtain compound C-25 (124 mg, 26%). As a result of HPLC analysis of the product, the purity was 91%. A quantitative experiment by hydrolysis showed that the evocalcet content was 3.2 wt %.

上記化合物番号Ｃ−２５の構造は以下の通りである。

The structure of Compound No. C-25 is as follows.

実施例98
化合物C-26の合成
実施例81の工程1で得られた1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ-4-メチルペンタン-2-イル 2-(4-((S)-3-((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)アセテート及び4arm PEG Carboxyl, MW 40000を用いて、実施例76の工程2と同様にして、化合物C-26（876 mg, 84%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度99%（条件A; RT:4.95 min）だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が2.89wt%であることが示された。 Example 98
Synthesis of compound C-26 1-((tert-butoxycarbonyl)amino-4-methylpentan-2-yl 2-(4-((S)-3-((R )-1-(Naphthalen-1-yl)ethyl)amino)pyrrolidin-1-yl)phenyl)acetate and 4arm PEG Carboxyl, MW 40000 in the same manner as in Step 2 of Example 76 to give compound C-26. (876 mg, 84%) was obtained as a white solid. As a result of HPLC analysis of the product, the purity was 99% (condition A; RT: 4.95 min). A quantitative experiment by hydrolysis showed that the evocalcet content was 2.89 wt %.

実施例99
化合物C-27の合成
実施例11の工程1で得られた1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-フェニルプロパン-2-イル 2-(4-((S)-3-(((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)アセテート及び4arm PEG Carboxyl, MW 40000を用いて、実施例76の工程2と同様にして、化合物C-27（671 mg, 64%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度99%（条件A; RT:4.95 min）だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が2.50wt%であることが示された。 Example 99
Synthesis of compound C-27 1-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-phenylpropan-2-yl 2-(4-((S)-3-(( (R)-1-(naphthalen-1-yl)ethyl)amino)pyrrolidin-1-yl)phenyl)acetate and 4arm PEG Carboxyl, MW 40 000, in the same manner as in Step 2 of Example 76, Compound C -27 (671 mg, 64%) was obtained as a white solid. As a result of HPLC analysis of the product, the purity was 99% (condition A; RT: 4.95 min). A quantitative experiment by hydrolysis showed that the evocalcet content was 2.50 wt%.

実施例100
化合物C-28の合成
実施例23工程2で得られる化合物（160 mg, 0.326 mmo）と4arm PEG Carboxyl, MW 40000（1.4 g）を用い、実施例23の工程3と同様の方法にて化合物C-24（1.21 g, 収率83%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度96%だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が2.75wt%であることが示された。 Example 100
Synthesis of Compound C-28 Using the compound obtained in Step 2 of Example 23 (160 mg, 0.326 mmo) and 4arm PEG Carboxyl, MW 40000 (1.4 g), and in the same manner as in Step 3 of Example 23 -24 (1.21 g, 83% yield) was obtained as a white solid. As a result of HPLC analysis of the product, the purity was 96%. Quantitative experiments by hydrolysis showed that the evocalcet content was 2.75 wt%.

上記化合物番号Ｃ−２６〜Ｃ−２８の構造は以下の通りである。

The structures of the above compound numbers C-26 to C-28 are as follows.

実施例101
化合物C-29の合成
工程1
実施例83の工程1で得られた1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-フェニルプロパン-2-イル 2-(4-((S)-3(((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)アセテート（50.0 mg, 0.0820 mmol）をDCM（1 mL）に溶解し、TFA（1 mL）を加え、1時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗生成物をクロロホルムに溶解し、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。
続いて、参考例4で得られる7-(tert-ブトキシカルボニル)-7-アザビシク[2.2.1]ヘプタン-2,3-ジカルボキシリックアシッド（10.0 mg, 0.0350 mmol）、EDC（34.0 mg, 0.175 mmol）、DMAP（4.30 mg, 0.0350 mmol）を加え、減圧下一定量の溶媒を留去した後に、室温で終夜撹拌した。溶媒を留去して得られた粗生成物を酢酸エチルに溶解し、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン/酢酸エチル=40/60）で精製し、(((1R,3S,4S)-7-(tert-ブトキシカルボニル)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,3-ジカルボニル)ビス(アザネジル))ビス(3-フェニルプロパン-1,2-ジイル) ビス(2-(4-((S)-3-(((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)アセテート)（25.0 mg, 56%）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 8.25-8.19 (m, 2H), 7.90-7.85 (m, 2H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.53-7.44 (m, 6H), 7.24-7.14 (m, 6H), 7.13-7.07 (m, 4H), 7.06-6.98 (m, 4H), 6.45-6.37 (m, 4H), 5.16-5.06 (m, 2H), 4.83-4.74 (m, 2H), 4.42-4.16 (m, 2H), 3.69-3.23 (m, 14H), 3.22-3.12 (m, 2H), 3.11-3.00 (m, 2H), 2.92-2.68 (m, 4H), 2.22-2.10 (m, 2H), 1.94-1.82 (m, 2H), 1.78-1.64 (m, 2H), 1.51 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.45-1.38 (m, 9H).
ESI/MS m/z : 1265[M+H]⁺ Example 101
Synthesis step 1 of compound C-29
1-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-phenylpropan-2-yl 2-(4-((S)-3(((R)-1-() obtained in Step 1 of Example 83) Naphthalen-1-yl)ethyl)amino)pyrrolidin-1-yl)phenyl)acetate (50.0 mg, 0.0820 mmol) was dissolved in DCM (1 mL), TFA (1 mL) was added, and the mixture was stirred for 1 hr. The crude product obtained by distilling off the solvent was dissolved in chloroform, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, and dried over sodium sulfate.
Subsequently, 7-(tert-butoxycarbonyl)-7-azabicic[2.2.1]heptane-2,3-dicarboxylic acid (10.0 mg, 0.0350 mmol) obtained in Reference Example 4, EDC (34.0 mg, 0.175 mmol) and DMAP (4.30 mg, 0.0350 mmol) were added, and a certain amount of solvent was distilled off under reduced pressure, followed by stirring at room temperature overnight. The crude product obtained by distilling off the solvent was dissolved in ethyl acetate, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, and dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by amino silica gel column chromatography (heptane/ethyl acetate=40/60), (((1R,3S,4S)-7-(tert-butoxycarbonyl)-7- Azabicyclo[2.2.1]heptane-2,3-dicarbonyl)bis(azanezyl))bis(3-phenylpropane-1,2-diyl)bis(2-(4-((S)-3-((( R)-1-(Naphthalen-1-yl)ethyl)amino)pyrrolidin-1-yl)phenyl)acetate) (25.0 mg, 56%) was obtained.
¹ H-NMR (400MHz, CDCl ₃ ) δ: 8.25-8.19 (m, 2H), 7.90-7.85 (m, 2H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 6.8 Hz , 2H), 7.53-7.44 (m, 6H), 7.24-7.14 (m, 6H), 7.13-7.07 (m, 4H), 7.06-6.98 (m, 4H), 6.45-6.37 (m, 4H), 5.16 -5.06 (m, 2H), 4.83-4.74 (m, 2H), 4.42-4.16 (m, 2H), 3.69-3.23 (m, 14H), 3.22-3.12 (m, 2H), 3.11-3.00 (m, 2H), 2.92-2.68 (m, 4H), 2.22-2.10 (m, 2H), 1.94-1.82 (m, 2H), 1.78-1.64 (m, 2H), 1.51 (d, J = 6.5 Hz, 6H) , 1.45-1.38 (m, 9H).
ESI/MS m/z: 1265[M+H] ⁺

工程2
工程1の生成物（25.0 mg, 0.0200 mmol）及び4arm PEG Carboxyl, MW 40000（100 mg, 2.33 μmol）を用いて、実施例76の工程2と同様にして、化合物C-29（55.0 mg, 収率50%）を得た。生成物のHPLC分析の結果、純度97%（条件A; RT:5.01 min）だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が3.68wt%であることが示された。 Process 2
Using the product of Step 1 (25.0 mg, 0.0200 mmol) and 4arm PEG Carboxyl, MW 40000 (100 mg, 2.33 μmol), in the same manner as in Step 2 of Example 76, Compound C-29 (55.0 mg, yield) 50%) was obtained. As a result of HPLC analysis of the product, the purity was 97% (condition A; RT: 5.01 min). A quantitative experiment by hydrolysis showed that the evocalcet content was 3.68 wt %.

実施例102
化合物C-30の合成
工程1
実施例23の工程2で得られる化合物（150 mg, 0.307 mmol）と参考例4で得られる化合物（35 mg, 0.123 mmol）をDCM（2 mL）に溶解させ、EDC（118 mg, 0.613 mmol）、DMAP（15 mg, 0.123 mmol）、TEA（51 μL, 0.368 mmol）を加え終夜撹拌した。反応混合物を直接シリカゲルクロマトグラフィーで精製し（クロロホルム/メタノール=1/0、97/3）で精製し、tert-ブチル（1R,3S,4S）-2,3-ビス(1-((2-(4-((S)-3-(((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)アセチル)イミノ)-1-オキシド-1λ⁶-チオモルホリン4-カルボニル-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-カルボキシレート（138mg, 収率91%）を白色アモルファスとして得た。
ESI/MS m/z : 616[M/2+H]⁺ Example 102
Synthesis step 1 of compound C-30
The compound (150 mg, 0.307 mmol) obtained in Step 2 of Example 23 and the compound (35 mg, 0.123 mmol) obtained in Reference Example 4 were dissolved in DCM (2 mL), and EDC (118 mg, 0.613 mmol). , DMAP (15 mg, 0.123 mmol) and TEA (51 μL, 0.368 mmol) were added and stirred overnight. The reaction mixture was directly purified by silica gel chromatography (chloroform/methanol=1/0, 97/3) and tert-butyl (1R,3S,4S)-2,3-bis(1-((2- (4-((S)-3-(((R)-1-(naphthalen-1-yl)ethyl)amino)pyrrolidin-1-yl)phenyl)acetyl)imino)-1-oxide-1λ ⁶ -thio Morpholine 4-carbonyl-7-azabicyclo[2.2.1]heptane-7-carboxylate (138 mg, 91% yield) was obtained as a white amorphous.
ESI/MS m/z: 616[M/2+H] ⁺

工程2
工程1の生成物（0.19 g, 0.154 mmol）をDCM（2 mL）に溶解させた後、トリフルオロ酢酸（2 mL）を加え3時間撹拌した。反応混合物をトルエンで希釈した後減圧濃縮し、飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール=1/0, 85/15）で精製し、N,N’-(((1R,3S,4S)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,3-ジカルボニル)-ビス(1-オキシド-1λ⁶-チオモルホリン-4-イル-1-イリデン))ビス(2-(4-((S)-3-(((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)アセトアミド（120 mg, 収率69%）を白色アモルファスとして得た。
ESI/MS m/z : 566[M/2+H]⁺ Process 2
The product of Step 1 (0.19 g, 0.154 mmol) was dissolved in DCM (2 mL), trifluoroacetic acid (2 mL) was added, and the mixture was stirred for 3 hours. The reaction mixture was diluted with toluene, concentrated under reduced pressure, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (chloroform/methanol=1/0, 85/15), and N,N'-(((1R,3S,4S)-7-azabicyclo[2.2.1]heptane-2,3 -Dicarbonyl)-bis(1-oxide-1λ ⁶ -thiomorpholin-4-yl-1-ylidene))bis(2-(4-((S)-3-(((R)-1-(naphthalene -1-yl)ethyl)amino)pyrrolidin-1-yl)phenyl)acetamide (120 mg, yield 69%) was obtained as a white amorphous.
ESI/MS m/z: 566[M/2+H] ⁺

工程3
工程2の生成物（231 mg, 0.205 mol）と4arm PEG Carboxyl, MW 40000（0.88 g）をDMF（6 mL）に溶解させた後、COMU（0.11 g, 0.256 mmol）、TEA（43 μL, 0.307 mmol）を加え、終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈した後、限外ろ過によって精製し、化合物C-30（814 mg, 収率84%）を黄色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度96%だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が6.06wt%であることが示された。 Process 3
The product of step 2 (231 mg, 0.205 mol) and 4arm PEG Carboxyl, MW 40000 (0.88 g) were dissolved in DMF (6 mL), then COMU (0.11 g, 0.256 mmol), TEA (43 μL, 0.307 g). mmol) was added and the mixture was stirred overnight. The reaction mixture was diluted with water and then purified by ultrafiltration to obtain compound C-30 (814 mg, yield 84%) as a yellow solid. As a result of HPLC analysis of the product, the purity was 96%. Quantitative experiment by hydrolysis showed that the evocalcet content was 6.06 wt%.

上記化合物番号Ｃ２９およびＣ−３０の構造は以下の通りである。

The structures of the above compound numbers C29 and C-30 are as follows.

実施例103
化合物C-31の合成
実施例83の工程1で得られた1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-フェニルプロパン-2-イル 2-(4-((S)-3-(((R)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)アセテート及び8-Arm PEG-Acid, MW 40kを用いて、実施例4の工程2と同様にして、化合物C-31（102 mg, 47%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度99%（条件A; RT:4.92 min）だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が3.01wt%であることが示された。 Example 103
Synthesis of compound C-31 1-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-phenylpropan-2-yl 2-(4-((S)-3-(( (R)-1-(naphthalen-1-yl)ethyl)amino)pyrrolidin-1-yl)phenyl)acetate and 8-Arm PEG-Acid, MW 40k in the same manner as in Step 2 of Example 4. , Compound C-31 (102 mg, 47%) was obtained as a white solid. As a result of HPLC analysis of the product, the purity was 99% (condition A; RT: 4.92 min). A quantitative experiment by hydrolysis showed that the evocalcet content was 3.01 wt %.

実施例104
化合物C-32の合成
実施例23の工程2で得られる化合物（18 mg, 0.037 mmo）と8-Arm PEG-Acid, MW 40k（0.1 g）を用い、実施例23の工程3と同様の方法にて化合物C-32（72 mg, 収率66%）を白色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度99%だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が4.44 wt%であることが示された。 Example 104
Synthesis of Compound C-32 Using a compound (18 mg, 0.037 mmo) obtained in Step 2 of Example 23 and 8-Arm PEG-Acid, MW 40k (0.1 g), a method similar to that in Step 3 of Example 23 Thus, compound C-32 (72 mg, yield 66%) was obtained as a white solid. As a result of HPLC analysis of the product, the purity was 99%. Quantitative experiments by hydrolysis showed that the evocalcet content was 4.44 wt%.

上記化合物番号Ｃ−３１およびＣ−３２の構造は以下の通りである。

The structures of the above compound numbers C-31 and C-32 are as follows.

実施例105
化合物C-33の合成
実施例30の工程2で得られる化合物（273 mg、0.241 mmol）と4arm PEG Carboxyl, MW 40000（520 mg）を用い、実施例30の工程3と同様の方法にて化合物C-33（487 mg, 収率78%）を黄色固体として得た。生成物のHPLC分析の結果、純度99%だった。加水分解による定量実験から、エボカルセト含量が9.26 wt%であることが示された。 Example 105
Synthesis of Compound C-33 Using the compound (273 mg, 0.241 mmol) obtained in Step 2 of Example 30 and 4arm PEG Carboxyl, MW 40000 (520 mg), and a method similar to that in Step 3 of Example 30 C-33 (487 mg, yield 78%) was obtained as a yellow solid. As a result of HPLC analysis of the product, the purity was 99%. Quantitative experiments by hydrolysis showed that the evocalcet content was 9.26 wt%.

上記化合物番号Ｃ−３３の構造は以下の通りである。

The structure of Compound No. C-33 is as follows.

試験例１：カニクイザル血漿を用いた血漿中安定性評価
雄性カニクイザルのプール血漿（新日本科学、ヘパリン採血）に化合物を添加した時の血漿中安定性を評価した（各化合物n=2）。サル血漿を96ウェルプレートに分注し、CO₂インキュベーター内で37℃にて約3時間プレインキュベーションした。その後、リン酸緩衝液（PBS）（1/15 mol/L、pH7.4）あるいは超純水に溶解した試験化合物をエボカルセト濃度として1 μmol/Lの濃度になるよう血漿に添加し、十分に撹拌したものをCO₂インキュベーター内で24時間静置した。翌日各試料を回収し、内標準物質（50 ng/mL エボカルセト標識体。エボカルセト標識体は対応する原料を用いて公知の方法により合成した）及び0.1%ギ酸を含むアセトニトリルを加えて撹拌後、遠心分離（5000×g、4℃、5分）した。その上清50 μLを採取し、0.1%ギ酸100μLを添加し測定試料とした。 Test Example 1: Plasma stability evaluation using cynomolgus plasma Plasma stability was evaluated when a compound was added to pool plasma of male cynomolgus monkeys (Nippon Kagaku, Heparin blood sampling) (each compound n=2). Monkey plasma was dispensed into a 96-well plate and pre-incubated at 37° C. for about 3 hours in a CO ₂ incubator. Then, add the test compound dissolved in phosphate buffered saline (PBS) (1/15 mol/L, pH7.4) or ultrapure water to the plasma so that the concentration of evocalcet is 1 μmol/L, and add it sufficiently. The stirred product was left standing in a CO ₂ incubator for 24 hours. Next day, collect each sample, add internal standard substance (50 ng/mL evocalcet labeled substance. Evocalcet labeled substance was synthesized by known method using corresponding raw material) and acetonitrile containing 0.1% formic acid, and after stirring, centrifuge. Separated (5000 xg, 4°C, 5 minutes). 50 μL of the supernatant was collected and 100 μL of 0.1% formic acid was added to obtain a measurement sample.

測定試料中のエボカルセト濃度は液体クロマトグラム−タンデム型質量分析計（LC/MS/MS）を用いて測定した。定量したエボカルセト濃度を、添加した理論濃度で除する事によりエボカルセト放出率（%）を算出した。結果を表３９および４０に示す。表３９および４０の結果によれば、血漿添加後２４時間のエボカルセト放出率(%)が、いずれの化合物も０．５〜２５％の間に存在し、薬物動態学的観点から、良好であることが分かった。 The concentration of evocalcet in the measurement sample was measured using a liquid chromatogram-tandem mass spectrometer (LC/MS/MS). The evocalcet release rate (%) was calculated by dividing the quantified evocalcet concentration by the added theoretical concentration. The results are shown in Tables 39 and 40. According to the results of Tables 39 and 40, the evocalcet release rate (%) at 24 hours after the addition of plasma was good, from the viewpoint of pharmacokinetics, since all the compounds were present in the range of 0.5 to 25%. I found out.

LC/MS/MSを用いたエボカルセト定量方法を以下に示す。
機器
・ポンプ：ACQUITY Binary Solvent Manager (Waters)
・オートサンプラー：ACQUITY Sample Manager FTN (Waters)
・MS/MS：API6500QTRAP (ABSCIEX)
・Analystバージョン：Analyst 1.6.2
液体クロマトグラム条件
・移動相A：0.1%ギ酸
・移動相B：0.1%ギ酸含有アセトニトリル
・流速：0.25 mL/min
・グラジエント：以下の表３７に示す。 The method for quantifying evocalcet using LC/MS/MS is shown below.
Equipment/Pumps: ACQUITY Binary Solvent Manager (Waters)
・Autosampler: ACQUITY Sample Manager FTN (Waters)
・MS/MS: API6500QTRAP (ABSCIEX)
-Analyst version: Analyst 1.6.2
Liquid chromatogram conditions-Mobile phase A: 0.1% formic acid-Mobile phase B: 0.1% formic acid-containing acetonitrile-Flow rate: 0.25 mL/min
Gradient: shown in Table 37 below.

・分析カラム：ACQUITY UPLC BEH C18 (1.7μm, 2.1 mmI.D.×150 mm) (Waters)
・プレカラム：VanGuard Pre-Column BEH C18 (1.7μm, 2.1 mmI.D.×5 mm) (Waters )
・カラム温度：30℃
・注入量：5 μL ・Analytical column: ACQUITY UPLC BEH C18 (1.7 μm, 2.1 mm I.D.×150 mm) (Waters)
・Pre-column: VanGuard Pre-Column BEH C18 (1.7 μm, 2.1 mm I.D.×5 mm) (Waters)
・Column temperature: 30℃
・Injection volume: 5 μL

質量分析条件
・イオン化法：Electrospray ionization（ESI）、positive
・検出法：Multiple reaction monitoring（MRM）
・ソース温度：500℃
・イオンスプレー電位：5500 V
・ネブライザーガス：20
・カーテンガス：15
・コリジョンガス：12 Mass spectrometry conditions/Ionization method: Electrospray ionization (ESI), positive
・Detection method: Multiple reaction monitoring (MRM)
・Source temperature: 500℃
・Ion spray potential: 5500 V
・Nebulizer gas: 20
・Curtain gas: 15
・Collision gas: 12

試験例２：カニクイザルに静脈内投与した時の薬物動態評価
生理食塩水に溶解（エボカルセトとして0.5 mg/mL）した化合物を雄性カニクイザル（Nafovanny、年齢3-6歳）に静脈内投与した（投与量：エボカルセトとして1 mg/kg、各群n=2）。投与直前、投与後0.25、1、4、8、24、48、96及び168時間にヘパリン処理したシリンジを用いて血液（約500 μL）を採取し、遠心分離後血漿を得た。血漿試料に内標準物質を含むアセトニトリル（同上）及び0.1%ギ酸を加えて撹拌後、遠心分離（5000×g、4℃、5分）した。その上清50 μLを採取し、0.1%ギ酸100 μLを添加し測定試料とした。測定試料中のエボカルセト濃度はLC/MS/MS（条件は試験例1と同じ）を用いて測定した。また、エボカルセトの血漿中薬物動態パラメータ（最大血漿中濃度C_max、消失半減期t_1/2、血漿中濃度時間曲線下面積AUC_0-t、AUC_0-∞）をノンコンパートメントモデル解析により算出した。結果を表４１に示す。表４１の結果によれば、本発明のポリエチレングリコール誘導体はエボカルセトの持続的な血漿中放出を示した。 Test Example 2: Pharmacokinetic evaluation when intravenously administered to cynomolgus monkeys A compound dissolved in physiological saline (0.5 mg/mL as evocalcet) was intravenously administered to male cynomolgus monkeys (Nafovanny, age 3-6 years) (dose). : 1 mg/kg as evocalcet, n=2) in each group. Blood (about 500 μL) was collected using a heparinized syringe immediately before administration and 0.25, 1, 4, 8, 24, 48, 96 and 168 hours after administration, and plasma was obtained after centrifugation. Acetonitrile containing an internal standard (same as above) and 0.1% formic acid were added to the plasma sample, stirred, and then centrifuged (5000 xg, 4°C, 5 minutes). 50 μL of the supernatant was collected, and 100 μL of 0.1% formic acid was added to obtain a measurement sample. The concentration of evocalcet in the measurement sample was measured using LC/MS/MS (conditions are the same as in Test Example 1). The plasma pharmacokinetic parameters of evocalcet (maximum plasma concentration C _max , elimination half-life t _1/2 , area under the plasma concentration time curve AUC _0-t , AUC _0-∞ ) were calculated by non-compartmental model analysis. .. The results are shown in Table 41. According to the results in Table 41, the polyethylene glycol derivative of the present invention showed sustained plasma release of evocalcet.

Claims

A polyethylene glycol derivative of 4-(3S-(1R-(1-naphthyl)ethylamino)pyrrolidin-1-yl)phenylacetic acid, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

The one or more 4-(3S-(1R-(1-naphthyl)ethylamino)pyrrolidin-1-yl)phenylacetic acid moieties are linked to one or more polyethylene glycol moieties either directly or via a linker. 1. The polyethylene glycol derivative according to 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

The polyethylene glycol derivative according to claim 1 or 2, represented by the following formula (A), or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

[In the formula, X ^4a represents an oxygen atom, a sulfur atom, or NR ^14a (in the formula, R ^14a represents a hydrogen atom or lower alkyl)],
L ^2B represents a bond, or a linker that is a group having 2 to 5 bonds,
When L ^2B is a linker which is a group having two bonds, m1 is 1, and when L ^2B is a linker which is a group having 3 to 5 bonds, m1 is 2 respectively. To 4 and each L ^1B may be the same or different,
L ^3B represents a bond or an optionally substituted lower alkylene,
L ^4B represents a bond, an optionally substituted lower alkylene, or a linker represented by the following formula:

(In the formula, Y ⁴ is optionally substituted lower alkylene, optionally substituted cycloalkylene, optionally substituted arylene, optionally substituted aromatic heterocyclic diyl, or substituted Represents an aliphatic heterocyclic diyl, Y ⁵ is NR ^20a (in the formula, R ^20a represents a hydrogen atom or an optionally substituted lower alkyl),
L ^4C represents a bond, an oxygen atom, an optionally substituted lower alkyl, the following formula:

In the formula (A), A1 represents the formula (B), X ^1a and X ^1a are both a bond, and L represents the formula (D). Acceptable salt.

The polyethylene glycol derivative according to claim 4, wherein l is 1 and n1 is an integer of 10 to 800, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

The polyethylene glycol derivative according to claim 4, wherein l is 1 and n1 is an integer of 200 to 800, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

The polyethylene glycol derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 4 to 6, wherein m is 1.

The polyethylene glycol derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 4 to 7, wherein L ^1A is a bond or an oxygen atom.

L ^2A is a lower alkylene which may be bonded or substituted,
L ^3A is bound, the following formula:

Or represents the following formula:

(In the formula, Y ^4A and Y ^4B are the same or different and are optionally bonded, a lower alkylene which may be substituted, an oxygen atom, a sulfur atom or NR ^25a (in the formula, R ^25a may be a hydrogen atom or a substituted one). Represents a good lower alkyl)), and L ^4A is an oxygen atom,
The polyethylene glycol derivative according to any one of claims 4 to 8, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

The polyethylene glycol derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 4, wherein L ^2A represents the following formula:

In the formula (A), A1 represents the formula (B), X ^1a and X ^1a are not simultaneously bonded, and L represents the formula (E). Acceptable salt.

The polyethylene glycol derivative according to claim 11, wherein n1 or n2 is an integer of 100 to 400, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

The polyethylene glycol derivative according to claim 11 or 12, wherein m is 1 or 2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

The polyethylene glycol derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 11 to 13, wherein 1 is 2 to 8.

The polyethylene glycol derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 11 to 14, wherein L ^1B represents the following formula:

[In the formula, X ^8a represents an oxygen atom].

The polyethylene glycol derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 11 to 15, wherein L ^2B is a linker represented by any of the following formulas:

L ^2B represents the following formula:

L ^3B represents a bond,
L ^4B represents the following formula:

[In the formula, Y ^5A and Y ^5B are the same or different and each represents a lower alkylene which may be bonded or substituted],
L ^5B represents an oxygen atom,
The polyethylene glycol derivative according to any one of claims 11 to 16, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

The polyethylene glycol derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 11 to 17, wherein X ^1a in the formula (B) is a bond or an oxygen atom.

X ^2a in the formula (B) is the following formula:

The polyethylene glycol derivative according to any one of claims 11 to 18, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

In the formula (A), A1 represents the formula (C), Y ¹ , Y ² and Y ³ are all bonds, and L represents the formula (F). A pharmaceutically acceptable salt.

The polyethylene glycol derivative according to claim 20, wherein n1 or n2 is an integer of 50 to 1000, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

The polyethylene glycol derivative according to claim 20, wherein n1 or n2 is an integer of 200 to 800, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

The polyethylene glycol derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 20 to 22, wherein m is 1.

The polyethylene glycol derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 20 to 23, wherein 1 is 1 to 8.

The polyethylene glycol derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 20 to 24, wherein L ^1C is the following formula:

The polyethylene glycol derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 20 to 25, wherein L ^2C has the following formula:

(In the formula, R ^27a represents a hydrogen atom or an optionally substituted lower alkyl).

L ^3C is the following formula, a polyethylene glycol derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 20 to 26:

(In the formula, n9 represents an integer of 1 to 5, R ^28a represents a hydrogen atom or optionally substituted lower alkyl, and R ^29a represents a hydrogen atom, optionally substituted lower alkyl, or substituted. And optionally represents aryl, and when n9 is an integer of 2 to 5, each R ^28a and R ^29a may be the same or different).

The polyethylene glycol derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 27, wherein n9 is 2, R ^28a is a hydrogen atom, and R ^29a is an optionally substituted lower alkyl.

^29. The polyethylene glycol derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 27 or 28, wherein R ^29a is isopropyl or propyl substituted with the following formula:

The polyethylene glycol derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 20 to 29, wherein L ^{3 C} has the following formula:

(In the formula, n9 represents 1, R ^28a represents a hydrogen atom, and R ^29a represents an optionally substituted lower alkyl or an optionally substituted aryl).

The polyethylene glycol derivative according to claim 30, wherein R ^29a represents an optionally substituted lower alkyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

The polyethylene glycol derivative according to claim 30, wherein R ^29a is lower alkyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

L ^4C is a formula, a polyethylene glycol derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 20 to 32:

(In the formula, Y ⁸ represents optionally substituted lower alkylene).

34. The polyethylene glycol derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 33, wherein Y ⁸ is methylene.

The polyethylene glycol derivative according to claim 3, or a pharmaceutically acceptable thereof, wherein A1 represents formula (C), Y ¹ , Y ² and Y ³ are not simultaneously bonded, and L represents formula (G). salt.

36. The polyethylene glycol derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 35, wherein n1 or n2 is an integer of 100 to 1000.

The polyethylene glycol derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 35 or 36, wherein m is 1 to 4.

38. The polyethylene glycol derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 35 to 37, wherein 1 is 1 to 8.

The polyethylene glycol derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 35 to 38, wherein L ^1D is the following formula:

[In the formula, X ^9a represents an oxygen atom].

(In the formula, n11 represents 0, n12 represents 2, and R ^32a represents a hydrogen atom).

The polyethylene glycol derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 35 to 40, wherein L ^2D is a linker represented by the following formula:

L ^3D represents the formula, a polyethylene glycol derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 35 to 41:

(In the formula, Y ⁹ represents methylene).

A pharmaceutical composition for the treatment of hyperparathyroidism, which comprises the polyethylene glycol derivative according to any one of claims 1 to 42 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

44. The pharmaceutical composition according to claim 43, wherein the hyperparathyroidism is secondary hyperparathyroidism.

44. The pharmaceutical composition according to claim 43, wherein the hyperparathyroidism is primary hyperparathyroidism.

A polyethylene glycol derivative having a structure represented by the following formula or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

(In the formula, R ^33a represents a hydrogen atom or lower alkyl).