JP2020094008A - Drug delivery system containing metal acene complex - Google Patents
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Abstract
Description
本開示は、生体内または組織内で薬剤を送達するためのシステムに関する。 The present disclosure relates to systems for delivering drugs in vivo or in tissues.
薬物の作用が求められる体内の標的部位に薬物を送達するためのシステムは、一般にドラッグデリバリーシステム(DDS)と呼ばれる。DDS技術には、薬物の投与ルートに関するもの、放出制御に関するもの、代謝制御に関するもの、毒性制御に関するもの、標的指向化に関するものなどが含まれる。 A system for delivering a drug to a target site in the body where the action of the drug is required is generally called a drug delivery system (DDS). DDS technologies include those related to drug administration routes, controlled release, metabolic control, toxicity control, targeting, and the like.
最も典型的かつ研究が進んでいるDDSの一例はリポソームである。リポソームは、水溶性、脂溶性を問わず様々な化合物を封入でき(封入とはリポソーム脂質層そのものに化合物が結合される場合も含む)、タンパク質や核酸のような高分子量分子も封入でき、尚早な分解や吸収を防ぎながらこれらの物質を送達することができる。また、血中安定性を向上させるためのポリエチレングリコール鎖、さらには標的指向性その他の機能を付与するための糖鎖、抗体、各種リガンド等で表面を修飾することもできる。さらに、リポソームに磁性体を共封入することにより、磁力を利用して標的指向性を付与することも可能である(非特許文献1)。 One example of the most typical and well-studied DDS is liposomes. Liposomes can encapsulate various compounds regardless of whether they are water-soluble or fat-soluble (encapsulation also includes the case where compounds are bound to the liposome lipid layer itself), and high molecular weight molecules such as proteins and nucleic acids can also be encapsulated. These substances can be delivered while avoiding significant degradation and absorption. Further, the surface can be modified with a polyethylene glycol chain for improving blood stability, a sugar chain for imparting a targeting property or other functions, an antibody, various ligands and the like. Furthermore, by co-encapsulating a magnetic material in the liposome, it is possible to use magnetic force to impart targeting property (Non-Patent Document 1).
磁場の適用による位置の誘導を可能にする磁性(以下、単に「磁性」という)を、活性薬物分子自体にもたせるという技術も知られている。例えば、特許文献1〜5は、自己磁性を有する金属サレン錯体または金属アセン錯体を抗腫瘍活性(細胞致死活性)成分とする抗腫瘍薬を記載している。 There is also known a technique in which the active drug molecule itself is provided with magnetism (hereinafter, simply referred to as “magnetism”) that enables position induction by applying a magnetic field. For example, Patent Documents 1 to 5 describe antitumor drugs containing a metal-salen complex or a metal-acene complex having self-magnetism as an antitumor activity (cell-killing activity) component.
さらに、活性薬物分子に、磁性を有する特定の有機化合物を共有結合的に連結させる技術も知られている。非特許文献2は、自己磁性および抗腫瘍活性を有する金属サレン錯体にさらに別の抗腫瘍化合物を連結させた抗腫瘍薬を記載している。別の薬物を送達するための磁性体としてはFe3O4やFePtがより一般的であるが、金属サレン錯体は、磁性だけでなく抗腫瘍性も同時に提供できること、および有機化合物ならではの構造的修飾や分解特性を提供できることといった特徴を有する。 Further, a technique is also known in which a specific organic compound having magnetism is covalently linked to an active drug molecule. Non-Patent Document 2 describes an antitumor drug in which a metal salen complex having automagnetism and antitumor activity is further linked to another antitumor compound. Fe 3 O 4 and FePt are more commonly used as magnetic materials for delivering other drugs, but the metal-salen complex can simultaneously provide not only magnetic properties but also antitumor properties, and the structural characteristics of organic compounds. It is characterized by the ability to provide modification and degradation characteristics.
これら磁性薬物および磁性担体に共通するさらなる利点として、投与後の体内動態をMRI等で追跡することが可能なこと、および、交流磁場の適用によって体内で発熱させることも可能であることが挙げられる。 Further advantages common to these magnetic drugs and magnetic carriers are that the pharmacokinetics after administration can be tracked by MRI and the like, and it is also possible to generate heat in the body by applying an alternating magnetic field. .
上述した文献に記載された金属錯体は、自らが磁性とともに強い細胞毒性(細胞致死活性)を有するため、抗腫瘍薬における使用に適している。すなわち、これらいずれかの金属錯体を含む組成物を生体に投与後、体外から磁場を適用することによって、金属錯体を患部に誘導すると、細胞致死活性を局所に集中させることになる。しかしながら、これらの金属錯体は、標的組織の致死を必ずしも目的とはしない薬剤のための標的指向性DDS担体としての使用には適していない。 Since the metal complexes described in the above-mentioned documents have magnetism and strong cytotoxicity (cell killing activity), they are suitable for use in antitumor drugs. That is, when a metal complex is induced to the affected area by applying a magnetic field from outside the body after administering a composition containing any of these metal complexes to a living body, the cell-killing activity is locally concentrated. However, these metal complexes are not suitable for use as targeting DDS carriers for drugs that are not necessarily aimed at killing the target tissue.
構造、磁性、および/または細胞毒性においてさらなるバリエーションを提供できる有機化合物ベースの磁性担体を含む薬剤送達システムに対するニーズが存在する。本開示の実施形態は、このようなニーズに応える新規の薬剤送達システムを提供するものである。 There is a need for drug delivery systems that include organic compound-based magnetic carriers that can provide additional variations in structure, magnetism, and/or cytotoxicity. The embodiments of the present disclosure provide a novel drug delivery system that meets such needs.
本発明者らは、金属アセン錯体を金属部分においてハロゲン化または二量体化すると、それらの非ハロゲン化対応物および非二量体化対応物ならびにサレン錯体対応物と比較して、磁性が著しく増強され、かつ細胞毒性が著しく低下することを発見した。また、それらハロゲン化金属アセン錯体および金属アセン錯体二量体に他の薬剤を効果的に連結できることを見出した。本開示の実施形態はこれらの発見に基づくものである。 We have found that when halogenated or dimerized metal acene complexes have significant magnetic properties compared to their non-halogenated and non-dimerized counterparts and their salen complex counterparts. It was found to be enhanced and the cytotoxicity was significantly reduced. Moreover, they have found that other agents can be effectively linked to the metal halide acene complex and the metal acene complex dimer. The embodiments of the present disclosure are based on these findings.
本開示は以下の実施形態を含む。
[1]
標的組織を生存させながら前記標的組織に薬剤を送達するための薬剤送達システム組成物であって、
下記式(I):
組成物。
[2]
前記MはFe、Mn、Cr、またはCuである、[1]に記載の組成物。
[3]
標的組織を生存させながら前記標的組織に薬剤を送達するための薬剤送達システム組成物であって、
下記式(I’)
組成物。
[4]
下記式(III):
Aはハロゲン化物イオンであり、
MはFe、Cr、Mn、Co、Ni、Mo、Ru、Rh、Pd、W、Re、Os、Ir、Pt、Nd、Sm、Eu、およびGdからなる群より選択される金属イオンであり、
R1〜R6はそれぞれ、水素原子であるか、または、ヒドロキシ基と結合を形成することができる基を有するリンカー化合物に由来するリンカー基であり、
O*は前記金属アセン錯体上のヒドロキシ基に由来する酸素原子であって、前記水素原子とともにヒドロキシ基を形成しているか、または前記リンカー化合物と前記結合を形成しており、
R1およびR2のうちの少なくとも1つ、ならびにR3〜R6のうちの少なくとも1つは、前記O*と結合した末端とは別の末端において前記薬剤と結合しているリンカー基である、
[3]に記載の組成物。
[5]
前記MはFe、Mn、Cr、またはCuである、[3]または[4]に記載の組成物。
[6]
前記O*と結合した末端とは別の末端において前記薬剤と結合しているリンカー基は、前記薬剤上のスルフヒドリル基を介して前記薬剤と結合している、[4]に記載の組成物。
[7]
前記R1〜R6のうち、前記薬剤と結合しているリンカー基であるものは下記式(V)で表される構造を有し、
[6]に記載の組成物。
[8]
前記O*と結合した末端とは別の末端において前記薬剤と結合しているリンカー基は、前記薬剤上のアミノ基を介して前記薬剤と結合している、[4]に記載の組成物。
[9]
前記R1〜R6のうち、前記薬剤と結合しているリンカー基であるものは下記式(VIII)で表される構造を有し、
[8]に記載の組成物。
The present disclosure includes the following embodiments.
[1]
A drug delivery system composition for delivering a drug to a target tissue while allowing the target tissue to survive, comprising:
Formula (I) below:
Composition.
[2]
The composition according to [1], wherein M is Fe, Mn, Cr, or Cu.
[3]
A drug delivery system composition for delivering a drug to a target tissue while allowing the target tissue to survive, comprising:
The following formula (I')
Composition.
[4]
Formula (III) below:
A is a halide ion,
M is a metal ion selected from the group consisting of Fe, Cr, Mn, Co, Ni, Mo, Ru, Rh, Pd, W, Re, Os, Ir, Pt, Nd, Sm, Eu, and Gd,
R 1 to R 6 are each a hydrogen atom or a linker group derived from a linker compound having a group capable of forming a bond with a hydroxy group,
O * is an oxygen atom derived from a hydroxy group on the metal acene complex and forms a hydroxy group with the hydrogen atom, or forms a bond with the linker compound,
At least one of R 1 and R 2 , and at least one of R 3 to R 6 is a linker group bonded to the drug at a terminal other than the terminal bound to the O *. ,
The composition according to [3].
[5]
The composition according to [3] or [4], wherein M is Fe, Mn, Cr, or Cu.
[6]
The composition according to [4], wherein the linker group bonded to the drug at a terminal other than the terminal bound to the O * is bonded to the drug via a sulfhydryl group on the drug.
[7]
Of R 1 to R 6, the linker group bonded to the drug has a structure represented by the following formula (V):
The composition according to [6].
[8]
The composition according to [4], wherein a linker group bonded to the drug at a terminal other than the terminal bonded to the O * is bonded to the drug via an amino group on the drug.
[9]
Of R 1 to R 6, the linker group bonded to the drug has a structure represented by the following formula (VIII),
The composition according to [8].
本開示の実施形態により、強い磁性を有しかつ細胞毒性が低い有機化合物に基づく磁性担体を含む薬剤送達システムを提供することができる。 The embodiments of the present disclosure can provide a drug delivery system including a magnetic carrier based on an organic compound having strong magnetism and low cytotoxicity.
本開示の一側面において、標的組織を生存させながらその標的組織に薬剤(pharmaceutical agent)を送達するための薬剤送達システム組成物であって、ハロゲン化金属アセン錯体構造またはハロゲン化金属アセン錯体二量体構造を磁性担体として含む組成物が提供される。本開示から明らかなように、アセン(acen;acacenともいう)とは、アセチルアセトンに関連する構造であって、ベンゼン環が直線状に縮合した化合物であるアセン(acene)と混合すべきではない。磁性担体とは、対象への投与後に磁場を適用することによって対象内の特定の位置もしくは領域または特定の方向に誘導することを可能にする磁性を帯びた担体を意味する。例えば、組成物がリポソームの形態を有し、磁性担体が、送達されるべき薬剤とともにリポソーム脂質層内に封入され得る。別の例では、後述するように、薬剤が共有結合を介して磁性担体と連結され得る。本開示において、結合とは、他に明示されない限り共有結合を意味する。 In one aspect of the present disclosure, a drug delivery system composition for delivering a pharmaceutical agent to a target tissue while allowing the target tissue to survive, the metal halide acene complex structure or the metal halide acene complex dimer. Compositions are provided that include a body structure as a magnetic carrier. As is clear from the present disclosure, acene (also referred to as acacen) is a structure related to acetylacetone and should not be mixed with acene, which is a compound in which benzene rings are linearly condensed. By magnetic carrier is meant a magnetic carrier that allows it to be directed to a particular location or area or direction within a subject by application of a magnetic field after administration to the subject. For example, the composition may have the form of liposomes and the magnetic carrier may be encapsulated within the liposomal lipid layer with the agent to be delivered. In another example, as described below, the drug can be linked to the magnetic carrier via a covalent bond. In the present disclosure, bond means covalent bond unless otherwise specified.
本開示において、組成物の投与の「対象」は、好ましくは動物の個体であり、より好ましくは哺乳類の個体であり、特に好ましくはヒトの個体である。しかしながら、例えば生物医学的研究においてインビトロ培養組織が投与の対象となる態様も企図される。 In the present disclosure, the "subject" of administration of the composition is preferably an animal individual, more preferably a mammalian individual, and particularly preferably a human individual. However, embodiments are also contemplated in which in vitro cultured tissues are the subject of administration, for example in biomedical research.
本実施形態の組成物に含まれる磁性担体は、低細胞毒性ないし無細胞毒性である。細胞毒性とは、対象の細胞を殺す活性または対象の細胞増殖を阻止する活性を意味する。実施例欄記載のように、ヒト卵巣癌細胞株OVK18(理化学研究所バイオリソース研究センター等から入手可能)に鉄サレン錯体二量体を2.5mg/Lの量で投与して17時間培養した場合には、非投与対照と比べて細胞生存率が50%未満まで低下する。これは強細胞毒性と解される。同じ投与量の条件で、非投与対照と比較して50%以上の細胞生存率を維持できる金属錯体は低細胞毒性と定義され、80%以上の細胞生存率を維持できるものは無細胞毒性と定義される。このような低細胞毒性または無細胞毒性のため、標的組織を生存させることができる。 The magnetic carrier contained in the composition of the present embodiment has low cytotoxicity or cytotoxicity. Cytotoxic means the activity of killing cells of a subject or inhibiting the growth of cells of a subject. As described in the Examples section, when the human salen complex dimer was administered to the human ovarian cancer cell line OVK18 (available from RIKEN BioResource Research Center etc.) in an amount of 2.5 mg/L and cultured for 17 hours Reduce cell viability by less than 50% compared to untreated controls. This is understood as strong cytotoxicity. A metal complex that can maintain a cell viability of 50% or more under the same dose condition is defined as low cytotoxicity, and a metal complex that can maintain a cell viability of 80% or more is acellular. Is defined. Due to such low cytotoxicity or cytotoxicity, the target tissue can survive.
上述した従来の金属錯体に基づく磁性担体は、自ら強い細胞毒性を有していたため、標的組織を殺す目的の送達には適していたが、磁性担体の細胞毒性を抑えながら薬剤を送達する目的には適していなかった。それに対し本実施形態の組成物は、磁性担体の細胞毒性を抑えながら、すなわち磁性担体自体による標的組織の致死は防ぎながら、従って標的組織を生存させながら、その磁性担体の磁性に基づいて薬剤を標的組織に送達することができる。 The magnetic carrier based on the conventional metal complex described above has strong cytotoxicity by itself, and thus it is suitable for delivery for the purpose of killing the target tissue, but for the purpose of delivering the drug while suppressing the cytotoxicity of the magnetic carrier. Was not suitable. On the other hand, the composition of the present embodiment suppresses the cytotoxicity of the magnetic carrier, that is, while preventing the lethality of the target tissue by the magnetic carrier itself, thus allowing the target tissue to survive, the drug based on the magnetism of the magnetic carrier is used. It can be delivered to the target tissue.
本開示において、「標的組織」とは、薬剤が投与される対象を構成する組織またはその部分であってその薬剤の送達先となることが意図される組織またはその部分である。対象において寄生、感染、もしくは共生している生物体(対象とは生物種が異なる)は、たとえそれが薬剤の作用標的であっても、薬剤送達システム組成物の標的組織とはいわない。例えば、対象としての人体に感染している細菌細胞は、たとえそれが薬剤の作用標的であっても「標的組織」とは解されず、「標的組織」はあくまでその細菌が感染している人体組織の方であると解される。 In the present disclosure, the “target tissue” is a tissue or a part thereof that constitutes a subject to which a drug is administered and is intended to be a delivery destination of the drug or a part thereof. An organism that is parasitic, infected, or symbiotic in a subject (a different species than the subject) is not the target tissue for the drug delivery system composition, even if it is the target of action of the drug. For example, a bacterial cell that infects a human body as a target is not understood as a "target tissue" even if it is the target of action of a drug, and the "target tissue" is only a human body infected by the bacterium. It is understood to be an organization.
一実施形態において、薬剤送達システム組成物は、
下記式(I):
または下記式(II):
Formula (I) below:
Or the following formula (II):
一実施形態において、薬剤送達システム組成物は、上記式(I)または式(II)の金属アセン錯体がリンカー構造を介して薬剤に連結されてなる金属アセン錯体−薬剤結合体を含む。リンカー構造は、式(I)または式(II)においてNとOを連結する炭化水素半環構造のうちメチル基を有していない中央の炭素原子に結合していることが好ましい。以下、この特定の炭素原子をリンカー結合部炭素原子という。リンカー基は、リンカー結合部炭素原子に結合した酸素原子を介して金属アセン錯体に結合していることが好ましい。 In one embodiment, the drug delivery system composition comprises a metal acene complex-drug conjugate in which the metal acene complex of formula (I) or formula (II) above is linked to the drug via a linker structure. The linker structure is preferably bonded to the central carbon atom having no methyl group in the hydrocarbon semicyclic structure connecting N and O in formula (I) or formula (II). Hereinafter, this specific carbon atom is referred to as a linker bond carbon atom. The linker group is preferably bonded to the metal acene complex via an oxygen atom bonded to a carbon atom in the linker bond portion.
薬剤送達システム組成物は、下記式(I’)または式(II’)で表される部分構造を有する化合物を含み得る。
Goodenough-Kanamori-Anderson則により、磁性イオン−陰イオン−磁性イオンの結合角が90度に近ければ強磁性を示すことが知られている。さらに、鉄サレン錯体二量体にリンカー分子と薬剤を結合させた先行研究(非特許文献2)において、結合するリンカーおよび薬剤の数に応じて変動するFe−O−Feの結合角が128.257度から171.237度の範囲で、強磁性を有した。金属アセン錯体でも同様に、リンカーと薬剤を結合させても、磁性金属イオン−陰イオン−磁性金属イオンの結合角は強磁性を示す角度であることが予想されるため、式(I)または(II)の構造にリンカー基および薬剤を結合させても磁性は失われない。また、薬剤、リンカー分子ともに毒性はなく、アセン錯体も細胞毒性が低いことが実験的に明らかであるため、上記の金属アセン錯体−薬剤結合体は細胞毒性が低いことが理解される。 It is known from the Goodenough-Kanamori-Anderson rule that if the bond angle of magnetic ion-anion-magnetic ion is close to 90 degrees, it exhibits ferromagnetism. Furthermore, in a previous study (Non-patent Document 2) in which a linker molecule and a drug were bound to an iron-salen complex dimer, the Fe-O-Fe bond angle, which varies depending on the number of the linker and the drug bound, is 128. It had ferromagnetism in the range of 257 degrees to 171.237 degrees. Similarly, even in the case of a metal acene complex, even when the linker and the drug are bonded, the bond angle of magnetic metal ion-anion-magnetic metal ion is expected to be an angle exhibiting ferromagnetism, and therefore the formula (I) or ( Magnetism is not lost when a linker group and a drug are attached to the structure of II). Further, since it is experimentally clear that neither drug nor linker molecule is toxic, and the acene complex has low cytotoxicity, it is understood that the above metal acene complex-drug conjugate has low cytotoxicity.
上述のように酸素原子を介してリンカー基が結合した金属アセン錯体は、リンカー結合部炭素原子にヒドロキシ基が結合した構造(完成した金属アセン錯体をなしているとは限らず、金属アセン錯体を合成するための中間体でもあり得る)を元にして調製できる。すなわち、ヒドロキシ基と反応して結合を形成することができる基を有するリンカー化合物を、上記構造上のヒドロキシ基と反応させて結合を形成させることによって調製できることが理解される。この場合、複数あるヒドロキシ基のすべてにリンカー化合物が結合するか、あるいは一部のヒドロキシ基のみにリンカー化合物が結合するかは、反応条件次第で変動し得るため、どちらの態様もあり得る。後者の場合には、リンカー化合物が結合しなかったヒドロキシ基は、ヒドロキシ基のまま最終的な金属アセン錯体−薬剤結合体に残存し得る。すなわち、最終的な金属アセン錯体−薬剤結合体では、すべてのリンカー結合部炭素原子にリンカー基が結合していてもよいし、あるいは、一部のリンカー結合部炭素原子にリンカー基が結合し残りのリンカー結合部炭素原子にはヒドロキシ基が結合していてもよい。すべてのリンカー結合部炭素原子にリンカー基が結合していることがより好ましい。 As described above, the metal acene complex in which a linker group is bonded via an oxygen atom has a structure in which a hydroxy group is bonded to a carbon atom in the linker bond portion (not necessarily forming a completed metal acene complex, but a metal acene complex Can also be an intermediate for the synthesis). That is, it is understood that a linker compound having a group capable of reacting with a hydroxy group to form a bond can be prepared by reacting with a hydroxy group on the above structure to form a bond. In this case, whether the linker compound is bound to all of a plurality of hydroxy groups or the linker compound is bound to only some of the hydroxy groups can be varied depending on the reaction conditions, and therefore both modes are possible. In the latter case, the hydroxy group to which the linker compound has not been bound may remain as the hydroxy group in the final metal acene complex-drug conjugate. That is, in the final metal acene complex-drug conjugate, a linker group may be bonded to all the linker bond carbon atoms, or a linker group may be bonded to some of the linker bond carbon atoms and the rest may remain. A hydroxy group may be bonded to the carbon atom of the linker bond portion of. It is more preferable that a linker group is bonded to all the linker bond carbon atoms.
同様に、リンカー基の他方の末端、すなわち金属アセン錯体と結合した末端とは別の末端には、送達されるべき薬剤が結合されるが、複数あるリンカー基のすべてに薬剤が結合していてもよいし、あるいは一部のリンカー基のみに薬剤が結合していてもよい。ハロゲン化金属アセン錯体の場合は、金属アセン錯体1分子あたりに1分子または2分子の薬剤が結合することができ、2分子の薬剤が結合していることがより好ましい。金属アセン錯体二量体の場合は、金属アセン錯体1分子あたり1〜4分子の薬剤が結合することができ、2分子以上(例えば2分子)の薬剤が結合していることがより好ましい。金属アセン錯体二量体に2分子の薬剤が結合している場合、1つめの薬剤分子が一方の一量体に結合し、2つめの薬剤分子が他方の一量体に結合していることが好ましい。 Similarly, the drug to be delivered is bound to the other end of the linker group, which is different from the end bound to the metal acene complex, but the drug is bound to all of the multiple linker groups. Alternatively, the drug may be bound to only some of the linker groups. In the case of the metal halide acene complex, one molecule or two molecules of the drug can be bonded per one molecule of the metal ace complex, and it is more preferable that two molecules of the drug are bonded. In the case of the metal-acene complex dimer, 1 to 4 molecules of the drug can be bonded per 1 molecule of the metal-acene complex, and it is more preferable that 2 or more molecules (for example, 2 molecules) of the drug are bonded. When two molecules of drug are bound to the metal-acene complex dimer, the first drug molecule is bound to one monomer and the second drug molecule is bound to the other monomer. Is preferred.
リンカー化合物またはリンカー基と薬剤との結合様式は、当業者が通常の知識に基づいて適宜選択することができる。例えば、リンカー基は、薬剤分子上のスルフヒドリル基、アミノ基、カルボキシル基、カルボニル基、またはヒドロキシ基を介して薬剤分子に結合し得る。換言すると、リンカー化合物は、これらの基と結合を形成することができる基を、金属アセン錯体と結合する末端とは別の末端に有し得る。 The linking mode between the linker compound or linker group and the drug can be appropriately selected by those skilled in the art based on ordinary knowledge. For example, the linker group can be attached to the drug molecule via a sulfhydryl group, amino group, carboxyl group, carbonyl group, or hydroxy group on the drug molecule. In other words, the linker compound may have a group capable of forming a bond with these groups at a terminal other than the terminal that bonds to the metal acene complex.
より具体的には、本実施形態の薬剤送達システム組成物は、上記部分構造を有する化合物として、
下記式(III):
Formula (III) below:
R1〜R6はそれぞれ、水素原子であるか、または、ヒドロキシ基と結合を形成することができる基を有するリンカー化合物に由来するリンカー基である。式(III)のハロゲン化金属アセン錯体の場合、R1およびR2のうちの少なくとも一方は、水素原子ではなくリンカー基である。R1およびR2の両方が、水素原子ではなくリンカー基であることがより好ましい。式(IV)の金属アセン錯体二量体の場合、R3〜R6のうちの少なくとも1つは、水素原子ではなくリンカー基である。R3〜R6のうちの2つ以上が、水素原子ではなくリンカー基であることがより好ましく、3つ以上が水素原子ではなくリンカー基であることがより好ましく、4つ全てが水素原子ではなくリンカー基であることがさらに好ましい。 Each of R 1 to R 6 is a hydrogen atom or a linker group derived from a linker compound having a group capable of forming a bond with a hydroxy group. In the case of the metal halide acene complex of formula (III), at least one of R 1 and R 2 is a linker group rather than a hydrogen atom. More preferably, both R 1 and R 2 are linker groups rather than hydrogen atoms. In the case of the metal acene complex dimer of the formula (IV), at least one of R 3 to R 6 is a linker group instead of a hydrogen atom. It is more preferable that two or more of R 3 to R 6 are not hydrogen atoms but linker groups, and that three or more are not hydrogen atoms but linker groups, and all four are hydrogen atoms. More preferably, it is a linker group.
ヒドロキシ基と結合を形成することができる基は当業者に知られており、その好適な例としては、カルボキシル基、クロロぎ酸エステル基、およびイソシアネート基が挙げられるが、これらに限定されない。カルボキシル基およびクロロぎ酸エステル基が特に好ましい。ヒドロキシ基と反応してカルボキシル基はカルボン酸エステル結合を、クロロぎ酸エステル基は炭酸エステル結合を、イソシアネート基はウレタン結合を、それぞれ形成する。これらの反応基をはじめ、本開示で言及される反応基を有するリンカー化合物は当業者に多数知られており、市販もされており、また、当業者が通常の知識に基づいて適宜合成することもできる。 Groups capable of forming a bond with a hydroxy group are known to those skilled in the art, and suitable examples thereof include, but are not limited to, a carboxyl group, a chloroformate group, and an isocyanate group. Carboxyl groups and chloroformate groups are particularly preferred. Upon reaction with the hydroxy group, the carboxyl group forms a carboxylic acid ester bond, the chloroformic acid ester group forms a carbonic acid ester bond, and the isocyanate group forms a urethane bond. Many linker compounds having a reactive group referred to in the present disclosure, including these reactive groups, are known to those skilled in the art, and are commercially available, and those skilled in the art can appropriately synthesize them. You can also
O*は、金属アセン錯体上に結合されたヒドロキシ基に由来する酸素原子である。R1〜R6のいずれかが水素原子である場合には、O*は、その水素原子とともにヒドロキシ基を形成している。R1〜R6のいずれかが、ヒドロキシ基と結合を形成することができるリンカー化合物に由来するリンカー基である場合には、O*は、リンカー化合物とともにその結合を形成している。このリンカー基と同一のリンカー構造が、必ずしもヒドロキシ基が関与しない他の反応ルートから形成される可能性を排除するものではなく、構造が同一である限り、そのリンカー構造は本実施形態の範囲に含まれると解されるべきである。 O * is an oxygen atom derived from the hydroxy group bonded on the metal acene complex. When any of R 1 to R 6 is a hydrogen atom, O * forms a hydroxy group together with the hydrogen atom. When any of R 1 to R 6 is a linker group derived from a linker compound capable of forming a bond with a hydroxy group, O * forms the bond with the linker compound. It does not exclude the possibility that the same linker structure as this linker group is formed from other reaction routes not necessarily involving a hydroxy group, and as long as the structures are the same, the linker structure falls within the scope of the present embodiment. It should be understood to be included.
R1およびR2のうちの少なくとも1つは、O*と結合した末端とは別の末端において、送達されるべき薬剤と結合しているリンカー基である。つまり少なくとも1つのリンカー基は、リンカー・薬剤結合体である。R1およびR2の両方が、O*と結合した末端とは別の末端において薬剤と結合しているリンカー基であることが好ましい。同様に、R3〜R6のうちの少なくとも1つは、O*と結合した末端とは別の末端において薬剤と結合しているリンカー基である。好ましくは、R3〜R6のうちの2つ以上(例えば2つ)、より好ましくは3つ以上、さらに好ましくは4つ全てが、O*と結合した末端とは別の末端において薬剤と結合しているリンカー基であり得る。R3〜R6のうちの2つが薬剤と結合しているリンカー基である場合には、R3およびR6がその2つの薬剤結合リンカー基であることが好ましい。 At least one of R 1 and R 2 is a linker group attached to the agent to be delivered at a terminus other than the terminus attached to O * . That is, at least one linker group is a linker-drug conjugate. It is preferred that both R 1 and R 2 are linker groups that are attached to the drug at a terminus other than the terminus attached to O * . Similarly, at least one of R 3 to R 6 is a linker group attached to the drug at a terminus other than the terminus coupled to O * . Preferably, two or more (e.g. two) of R 3 to R 6, more preferably three or more, more preferably all four is combined with the drug in another end terminated bound to O * Linker group. When two of R 3 to R 6 are linker groups bonded to a drug, it is preferable that R 3 and R 6 are the two drug-bonding linker groups.
一実施形態では、O*と結合した末端とは別の末端において薬剤と結合しているリンカー基は、薬剤上のスルフヒドリル基を介して薬剤と結合している。換言すると、リンカー化合物は、スルフヒドリル基と結合を形成することができる基を、金属アセン錯体と結合する末端とは別の末端に有し得る。スルフヒドリル基と結合を形成することができる基の例としては、マレイミド基、ハロアセチル基、およびピリジルジスルフィド基が挙げられるが、これらに限定されない。マレイミド基が特に好ましい。 In one embodiment, the linker group attached to the drug at a terminus other than the terminus attached to O * is attached to the drug via a sulfhydryl group on the drug. In other words, the linker compound may have a group capable of forming a bond with a sulfhydryl group, at a terminal other than the terminal at which the metal acene complex is bonded. Examples of groups that can form a bond with a sulfhydryl group include, but are not limited to, maleimide groups, haloacetyl groups, and pyridyl disulfide groups. Maleimide groups are particularly preferred.
特定の一実施形態では、R1〜R6のうち、薬剤と結合したリンカー基であるものは下記式(V)で表される構造を有し、
構造が異なる2種類以上の薬剤Xが金属アセン錯体−薬剤結合体に含まれていてもよい。例えば、R1〜R2またはR3〜R6のうち1つ以上が、Xとして第1の薬剤を有し、R1〜R2またはR3〜R6のうち別の1つ以上が、Xとして第2の薬剤(例えばL−システイン)を有し得る。R1〜R6のうち、薬剤と結合したリンカー基以外のものは全て式(VI)で表される基(すなわち、薬剤と結合していないリンカー基)であることが好ましい。この実施形態のためのリンカー化合物は、下記式(VII)で表される構造を有し得る。
別の一実施形態では、O*と結合した末端とは別の末端において薬剤と結合しているリンカー基は、薬剤上のアミノ基を介して薬剤と結合している。換言すると、リンカー化合物は、アミノ基と結合を形成することができる基を、金属アセン錯体と結合する末端とは別の末端に有し得る。アミノ基と結合を形成することができる基の例としては、4−ニトロフェノキシ基、N−ヒドロキシスクシンイミド(NHS)エステル基、スルホ−NHSエステル基、およびイミドエステル基が挙げられるが、これらに限定されない。4−ニトロフェノキシ基が特に好ましい。 In another embodiment, the linker group attached to the drug at an end other than the end attached to O * is attached to the drug via an amino group on the drug. In other words, the linker compound may have a group capable of forming a bond with an amino group at a terminal other than the terminal that bonds to the metal acene complex. Examples of groups capable of forming a bond with an amino group include, but are not limited to, 4-nitrophenoxy group, N-hydroxysuccinimide (NHS) ester group, sulfo-NHS ester group, and imidoester group. Not done. The 4-nitrophenoxy group is particularly preferred.
特定の一実施形態では、R1〜R6のうち、薬剤と結合したリンカー基であるものは下記式(VIII)で表される構造を有し、
リンカー基およびリンカー化合物の具体的構造および付随する反応基の具体的種類は、当業者が通常の知識に基づいて、および具体的な送達薬剤に応じて、適宜選択することができる。特に、送達されるべき薬剤とリンカーとを連結する反応基の組合せは、ユーザーが個々のアプリケーションに応じて適宜選択することができる。様々な実施形態においてリンカー化合物として使用され得る化合物の例として、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない:3−マレイミドプロピオン酸、クロロぎ酸4−ニトロフェニル、2−マレイミド酢酸、4−マレイミド酪酸 、5−マレイミドペンタン酸、6−マレイミドヘキサン酸、3−シクロヘキセン−1−カルボン酸、4−メチル−3−シクロヘキセン−1−カルボン酸、4−シクロヘキセン−1,2−ジカルボン酸、5−ノルボルネン−2−カルボン酸、アクリル酸、クロトン酸、メタクリル酸、3−シクロペンテン−1−カルボン酸、5−ノルボルネン−2−カルボン酸、19−マレイミド−17−オキソ−4,7,10,13−テトラオキサ−16−アザノナデカン酸。 The specific structure of the linker group and the linker compound and the specific type of the associated reactive group can be appropriately selected by those skilled in the art based on common knowledge and on the specific delivery agent. In particular, the combination of reactive groups linking the drug to be delivered and the linker can be chosen by the user as appropriate for the particular application. Examples of compounds that may be used as linker compounds in various embodiments include, but are not limited to, 3-maleimidopropionic acid, 4-nitrophenyl chloroformate, 2-maleimidoacetic acid, 4-maleimidoacetic acid. Maleimidobutyric acid, 5-maleimidopentanoic acid, 6-maleimidohexanoic acid, 3-cyclohexene-1-carboxylic acid, 4-methyl-3-cyclohexene-1-carboxylic acid, 4-cyclohexene-1,2-dicarboxylic acid, 5- Norbornene-2-carboxylic acid, acrylic acid, crotonic acid, methacrylic acid, 3-cyclopentene-1-carboxylic acid, 5-norbornene-2-carboxylic acid, 19-maleimido-17-oxo-4,7,10,13- Tetraoxa-16-azanonadecanoic acid.
リンカー化合物において、金属アセン錯体上のヒドロキシ基と結合する基と、薬剤と結合する基とは、互いに直接結合しているか、または、両基の間に典型的には20オングストローム以下、好ましくは10オングストローム以下のスペーサーが存在し得る。スペーサーとしては様々な構造が当業者に知られており、これらは炭化水素鎖に基づくものであって、酸素原子、窒素原子、硫黄原子等の非炭素原子を任意で含むこともできる。 In the linker compound, the group that binds to the hydroxy group on the metal acene complex and the group that binds to the drug are directly bound to each other, or between both groups, typically 20 angstroms or less, preferably 10 angstroms. Sub-Angstrom spacers may be present. Various structures of spacers are known to those skilled in the art, and these are based on a hydrocarbon chain, and may optionally contain non-carbon atoms such as oxygen atom, nitrogen atom, and sulfur atom.
薬剤は、典型的には何らかの薬理活性を有する薬物である。しかしながら、プロドラッグのように送達後に何らかの追加的な処理またはプロセシングを受けて初めて薬理活性を獲得する分子や、単に体内追跡検出のみを目的とする放射性物質や蛍光物質も本実施形態における薬剤となり得る。従って本実施形態において薬剤の薬理活性の存在は必須ではない。薬剤の例としては、ポリペプチド、ペプチド、酵素、抗体、抗原、オリゴヌクレオチド、核酸、放射性分子、蛍光分子、抗生物質、麻酔薬、およびその他の医薬化合物が挙げられるが、これらに限定されない。本実施形態の薬剤は、非抗腫瘍薬であることが好ましい。すなわち、本実施形態の薬剤は、癌組織/腫瘍組織を殺すあるいはその増殖を阻止する用途の薬でないことが好ましい。本実施形態の薬剤は、それ自体、低細胞毒性または無細胞毒性であることが好ましい。従って、金属アセン錯体、リンカー、および薬剤を含む金属アセン錯体−薬剤結合体全体として低細胞毒性または無細胞毒性となることが好ましい。 The drug is typically a drug with some pharmacological activity. However, a molecule such as a prodrug that acquires a pharmacological activity only after being subjected to some additional treatment or processing after delivery, or a radioactive substance or a fluorescent substance only for the purpose of in-vivo tracking detection may be a drug in the present embodiment. .. Therefore, the presence of the pharmacological activity of the drug is not essential in this embodiment. Examples of agents include, but are not limited to, polypeptides, peptides, enzymes, antibodies, antigens, oligonucleotides, nucleic acids, radioactive molecules, fluorescent molecules, antibiotics, anesthetics, and other pharmaceutical compounds. The drug of the present embodiment is preferably a non-tumor drug. That is, it is preferable that the drug of the present embodiment is not a drug for the purpose of killing cancer tissue/tumor tissue or inhibiting its growth. It is preferable that the drug of the present embodiment itself has low cytotoxicity or acytotoxicity. Therefore, it is preferable that the whole metal-acene complex-drug conjugate containing the metal-acene complex, the linker, and the drug has low cytotoxicity or non-cytotoxicity.
リンカーに結合する前の状態でスルフヒドリル基またはその誘導体を有する薬剤が好適である。例として、ペニシラミン、カプトプリル、チアマゾール、チオプロニン、グルタチオン、システイン(特に、L−システイン)、アセチルシステイン、メチルシステイン、エチルシステイン、ならびにシステイン残基を含むあらゆるペプチドおよびポリペプチド(例えばパパイン)が挙げられる。リンカーに結合する前の状態でアミノ基またはその誘導体を有する薬剤も好適である。例として、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、メピバカイン、ジブカイン、ブピバカイン、ロピバカイン、レボブピバカイン、ベンジルペニシリン、アモキシシリン、ピペラシリン、セフカペンピボキシル、セフジトレンピボキシル、セフジニル、セフェビム、ミノサイクリン、ドキシサイクリン、トスフロキサシン、ガレノキサシン、ペニシラミン、サラゾスルファピリジン、ブシラミン、ロベンザリット、メトトレキサート、ミゾリビン、レフルノミド、アザチオプリン、シクロホスファミド、シクロスポリン、エテンザミド、ロルノキシカム、メロキシカム、アセトアミノフェン、エトドラク、セレコキシブ、トラスツズマブ、カルムスチン、チアマゾール、チオプロニン、グルタチオン、システイン、アセチルシステイン、メチルシステイン、エチルシステイン、シスチン、セファロスポリン、スルファジメトキシン、スルファモノメトキシン、スルフイソキサゾール、スルファドキシン、スルファメトキサゾール、スルファジアジン、スルファクロルピリダジンナトリウム、スルファメラジンナトリウム、ザナミビル、オセルタミビル、エテンザミド、ジクロフェナク、ブロメライン、カテプシン、カスパーゼ、カルパイン、イブリツモマブ、ボルテゾミブ、リツキシマブ、イマチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、オシメルチニブ、ダサチニブ、ボスチニブ、バンデタニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、レンバチニブ、ラパチニブ、ニンテダニブ、ニロチニブ、クリゾチニブ、セリチニブ、ソラフェニブ、トラメチニブ、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、ペリンドプリル、デラプリル、エナラプリル、ベナゼプリル、イミダプリル、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン、グリメピリド、ナテグリニド、アカルボース、ボグリボース、メトホルミン、ブホルミン、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、リナグリプチン、アナグリプチン、エキセナチド、リキシセナチド、レパグリニド、ならびにペプチドおよびポリペプチドが挙げられる。 A drug having a sulfhydryl group or a derivative thereof before being bound to a linker is preferable. Examples include penicillamine, captopril, thiamazole, thiopronin, glutathione, cysteine (especially L-cysteine), acetyl cysteine, methyl cysteine, ethyl cysteine, and any peptide and polypeptide containing cysteine residues (eg papain). A drug having an amino group or a derivative thereof before being bound to a linker is also suitable. As an example, procaine, tetracaine, lidocaine, mepivacaine, dibucaine, bupivacaine, ropivacaine, levobupivacaine, benzylpenicillin, amoxicillin, piperacillin, cefcapene pivoxil, cefditoren pivoxil, cefdinir, Sefebimu, minocycline, doxycycline, tosufloxacin, garenoxacin, Penicillamine, salazosulfapyridine, bucillamine, lobenzarit, methotrexate, mizoribine, leflunomide, azathioprine, cyclophosphamide, cyclosporine, etenzamid, lornoxicam, meloxicam, acetaminophen, etodolac, celecoxib, trastuzumab, carmustine, thiamastine, thiamastine, thiamaxin. Cysteine, acetyl cysteine, methyl cysteine, ethyl cysteine, cystine, cephalosporin, sulfadimethoxine, sulfamonomethoxine, sulfisoxazole, sulfadoxine, sulfamethoxazole, sulfadiazine, sulfachlorpyridazine sodium, sulf Famelazine sodium, zanamivir, oseltamivir, etenzamid, diclofenac, bromelain, cathepsin, caspase, calpain, ibritumomab, bortezomib, rituximab, imatinib, gefitinib, nibinib, nibini, nibini, niger, niger, niger, niger, niger, niger, niger, niger, niger, niger, niger, niger, niger, niger, niger, niger. , Nilotinib, crizotinib, ceritinib, sorafenib, trametinib, bortezomib, carfilzomib, perindopril, delapril, enopril, benazepril, imidapril, fliboxamine, paroxetine, sertraline, glimepiride, ameliprid, natemriprin, carmezodine, carmezodine, carmezodine, carmezodine, carmezolib , Anagliptin, exenatide, lixisenatide, repaglinide, and peptides and polypeptides.
薬剤の分子量は、200,000以下であることが好ましく、30,000以下であることがより好ましく、5,000以下であることがさらに好ましく、1,000以下であることが特に好ましい。 The molecular weight of the drug is preferably 200,000 or less, more preferably 30,000 or less, further preferably 5,000 or less, and particularly preferably 1,000 or less.
上記各実施形態の組成物は、磁性担体としてのハロゲン化金属アセン錯体または金属アセン錯体二量体および送達される薬剤の他に、薬学的に許容される他成分を含み得る。その例としては、水、リポソーム脂質層、および/または薬学的に許容される賦形剤が挙げられるがこれらに限定されない。含まれ得る他成分のさらなる具体例としては、アルコール(例えばエタノールおよび/またはイソプロパノール)、グリセリン、ポリエチレングリコール、ゼラチン、セルロース、セルロース誘導体、ポリビニルピロリドン、デンプン、デキストリン、糖(例えばスクロース、ラクトース、およびグルコースから選択される1種以上)、糖アルコール、ステアリン酸マグネシウム、シリカ、タルク、鉱油、油脂、脂肪酸、着色剤、着香剤、甘味剤、および保存剤が挙げられるがこれらに限定されない。本実施形態の組成物は、ハロゲン化金属アセン錯体または金属アセン錯体二量体の他に磁性担体を含まないことが好ましい。 In addition to the metal halide acene complex or the metal acene complex dimer as a magnetic carrier and the drug to be delivered, the composition of each of the above embodiments may contain other pharmaceutically acceptable components. Examples include, but are not limited to, water, liposomal lipid layers, and/or pharmaceutically acceptable excipients. Further specific examples of other ingredients that may be included include alcohols (eg ethanol and/or isopropanol), glycerin, polyethylene glycol, gelatin, cellulose, cellulose derivatives, polyvinylpyrrolidone, starch, dextrins, sugars (eg sucrose, lactose, and glucose). One or more), sugar alcohol, magnesium stearate, silica, talc, mineral oil, fat and oil, fatty acid, colorant, flavoring agent, sweetening agent, and preservative, but are not limited thereto. The composition of the present embodiment preferably contains no magnetic carrier other than the metal halide acene complex or the metal acene complex dimer.
以下、実施例を示して実施形態をさらに具体的に説明するが、本開示はこれら実施例に限定されない。 Hereinafter, the embodiments will be described more specifically by showing examples, but the present disclosure is not limited to these examples.
[磁性測定]
図1aは、超伝導量子干渉磁束計(Superconducting quantum interference device: SQUID)カンタム・デザイン社MPMSを用いて行った鉄アセン錯体二量体(acacen)の磁性特性評価の結果を示す。対応する鉄サレン錯体二量体(salen)から得られた結果も比較のために示している。下記に鉄アセン錯体二量体(左)と鉄サレン錯体二量体(右)の構造を示す。
FIG. 1a shows a result of magnetic property evaluation of an iron acene complex dimer (acacen) performed using a superconducting quantum interference device (SQUID) Quantum Design Inc. MPMS. The results obtained from the corresponding iron salen complex dimers are also shown for comparison. The structures of the iron-acene complex dimer (left) and the iron-salen complex dimer (right) are shown below.
図1aより、鉄アセン錯体二量体は、5Kという低温では特に強い飽和磁化率を示し、また、310Kにおいても、常磁性ではあるが、鉄サレン錯体二量体よりも著しく高い磁化率を有していることがわかる。 From Fig. 1a, the iron-acene complex dimer shows a particularly strong saturation magnetic susceptibility at a low temperature of 5K, and also at 310K, although it is paramagnetic, it has a significantly higher magnetic susceptibility than the iron-salen complex dimer. You can see that
図1bは、上記と同じ測定法で、下記構造を有する塩化鉄アセン錯体の磁性特性を評価した結果を示す。
図1aと比較して図1bを参照すると(縦軸のスケールの違いに注意)、塩化鉄アセン錯体は、鉄アセン錯体二量体よりさらに上回り、鉄サレン錯体二量体をはるかに凌駕する著しく高い磁化率を有していることがわかる。 With reference to FIG. 1b compared to FIG. 1a (note the difference in scale on the vertical axis), the iron chloride-acene complex is far superior to the iron-acene complex dimer and far exceeds the iron-salen complex dimer. It can be seen that it has a high magnetic susceptibility.
[細胞毒性評価]
ヒト卵巣癌細胞株であるOVK18細胞を、1.0×104細胞/ウェルの細胞密度になるよう96ウェルプレートに播種した(n=4)。37℃、5%CO2の標準的な条件下で2時間培養したのち、上記と同じ鉄サレン錯体二量体、鉄アセン錯体二量体、および塩化鉄アセン錯体を、2.5mg/L、5mg/L、または10mg/Lになるように細胞に投与した。その17時間後、生細胞を定量化するためのXTTアッセイキット(ATCC社、型番30−1011K)のactivation reagentを1/50 加えたXTT試薬を、ウェルあたり50μL加えた。さらに2時間培養した後、プレートリーダーで、490〜655nmの範囲における吸光度を測定した。なお、OVK18細胞の倍加時間は約48時間である。
[Cytotoxicity evaluation]
OVK18 cells, which is a human ovarian cancer cell line, were seeded in a 96-well plate at a cell density of 1.0×10 4 cells/well (n=4). After culturing at 37° C. under standard conditions of 5% CO 2 for 2 hours, the same iron salen complex dimer, iron acene complex dimer, and iron chloride acene complex as described above were added at 2.5 mg/L, The cells were administered at 5 mg/L or 10 mg/L. 17 hours later, 50 μL of an XTT reagent to which 1/50 of the activation reagent of the XTT assay kit (ATCC, Model No. 30-1011K) for quantifying living cells was added was added per well. After further culturing for 2 hours, the absorbance in the range of 490 to 655 nm was measured with a plate reader. The doubling time of OVK18 cells is about 48 hours.
結果を図2に示す。細胞生存率は、非投与対照における生細胞数を100%として求められる生細胞数のパーセンテージである。鉄サレン錯体を投与したサンプルでは、いずれの投与量においても、生理食塩水のみを加えた非投与対照(Control)と比較して細胞生存率が20%を下回るという、高い抗腫瘍効果(細胞致死効果)が確認された。それに対し、鉄アセン錯体二量体の抗腫瘍効果は著しく低く、2.5mg/Lの投与量では50%を上回る細胞生存率が維持された。塩化鉄アセン錯体を投与した場合の細胞生存率はさらに高く、いずれの投与量においても80%超の細胞生存率が維持されており、塩化鉄アセン錯体は実質的に抗腫瘍効果を有さないことが示された。このように、抗腫瘍剤として従来知られてきた金属錯体とは異なり、鉄アセン錯体二量体および塩化鉄アセン錯体は低細胞毒性ないし無細胞毒性であることが明らかになった。 The results are shown in Figure 2. The cell survival rate is a percentage of the number of viable cells calculated based on the number of viable cells in the non-administration control as 100%. In the sample administered with the iron-salen complex, the cell survival rate was lower than 20% as compared to the non-administered control (Control) to which only physiological saline was added at any dose, which showed a high antitumor effect (cell killing). Effect) was confirmed. In contrast, the antitumor effect of the iron acene complex dimer was remarkably low, and the cell viability of more than 50% was maintained at the dose of 2.5 mg/L. The cell viability when the iron chloride acene complex was administered was higher, and the cell viability was maintained at more than 80% at all doses, and the iron chloride acene complex has substantially no antitumor effect. Was shown. As described above, it was revealed that the iron-acene complex dimer and the iron chloride-acene complex have low cytotoxicity or cytotoxicity, unlike the metal complexes conventionally known as antitumor agents.
[合成例1]
ハロゲン化金属アセン錯体の合成は以下のスキームに従って行うことができる。塩化鉄アセン錯体の合成は、Bull. Chem. Soc. Jpn., 50(1), 119-122 (1977)にも記述されている。
[Synthesis example 1]
The metal halide acene complex can be synthesized according to the following scheme. The synthesis of iron chloride acene complexes is also described in Bull. Chem. Soc. Jpn., 50(1), 119-122 (1977).
10mL二口フラスコに、撹拌子とアセチルアセトン(acetylacetone)(40mmol)を入れ、撹拌しながらエチレンジアミン(ethylenediamine )(20mmol)を滴下し、しばらく室温で撹拌する。ヘキサンで洗い流しながら吸引ろ過をし、残渣を減圧乾燥させて、アセン配位子(H2 acacen ligand)を収率約99%で得る。 A stirring bar and acetylacetone (40 mmol) are put into a 10 mL two-necked flask, ethylenediamine (20 mmol) is added dropwise with stirring, and the mixture is stirred at room temperature for a while. Suction filtration is performed while washing with hexane, and the residue is dried under reduced pressure to obtain an acene ligand (H 2 acacen ligand) with a yield of about 99%.
200mL二口フラスコに撹拌子と上記アセン配位子(1.1g、0.005mol)を入れ、一方の口を真空窒素ラインに接続し、もう一方はラバーセプタムでふたをし、 減圧窒素置換を行う。撹拌しながら脱水メタノール(methanol)40mLを加えて溶解し、さらに、無水FeCl3(0.8g、0.005mol)を脱水メタノール40mLに溶解させた溶液を室温で加える。ここにトリエチルアミン(triethylamine)(1.4mL、0.01mol)を加える。これを60℃で10分間加熱し、その後室温で一晩静置する。得られた結晶を冷却メタノールで洗い流しながら吸引ろ過を行い、収率約50%で塩化鉄アセン錯体(Fe(acacen)Cl)を得る。このスキームに従いながら、金属錯体中の金属原子およびハロゲン原子の種類は、当業者の通常の知識に基づいて適宜変更することができる。 A stirrer and the above-mentioned acene ligand (1.1 g, 0.005 mol) were put into a 200 mL two-necked flask, one port was connected to a vacuum nitrogen line, and the other was covered with a rubber septum. To do. While stirring, 40 mL of dehydrated methanol (methanol) was added and dissolved, and further, a solution of anhydrous FeCl 3 (0.8 g, 0.005 mol) dissolved in 40 mL of dehydrated methanol was added at room temperature. Triethylamine (1.4 mL, 0.01 mol) is added here. This is heated at 60° C. for 10 minutes and then left at room temperature overnight. Suction filtration is performed while washing the obtained crystals with cold methanol to obtain an iron chloride acene complex (Fe(acacen)Cl) with a yield of about 50%. According to this scheme, the kinds of metal atom and halogen atom in the metal complex can be appropriately changed based on the ordinary knowledge of those skilled in the art.
[合成例2]
金属アセン錯体二量体の合成は以下のスキームに従って行うことができる。
[Synthesis example 2]
The metal acene complex dimer can be synthesized according to the following scheme.
上記のようにして得た塩化鉄アセン錯体(0.16g、0.5mmol)をジクロロメタン(CH2Cl2)10mLに溶解し紫色の溶液を得る。続いて0.5mol/LのKOH水溶液を、得られた溶液へ水層が紫色から橙色に変化するまで加える。反応溶液を減圧して有機層を濃縮し、冷蔵庫に一晩静置する。析出物をヘキサンで洗い流しながら吸引ろ過し、減圧乾燥して、ジクロロメタンを含む鉄アセン錯体二量体結晶を約0.20g得る。 The iron chloride acene complex (0.16 g, 0.5 mmol) obtained as described above is dissolved in 10 mL of dichloromethane (CH 2 Cl 2 ) to obtain a purple solution. Then, 0.5 mol/L KOH aqueous solution is added to the obtained solution until the aqueous layer changes from purple to orange. The reaction solution is depressurized, the organic layer is concentrated, and the mixture is left in a refrigerator overnight. The precipitate is suction filtered while washing with hexane and dried under reduced pressure to obtain about 0.20 g of dimer crystals of iron-acene complex dimer containing dichloromethane.
[元素分析および粉末X線測定]
上記スキームに従って合成した塩化鉄アセン錯体および鉄アセン錯体二量体の元素分析を行った結果を、対応する理論値とともに下表に示す。
[Elemental analysis and powder X-ray measurement]
The results of elemental analysis of the iron chloride acene complex and the iron acene complex dimer synthesized according to the above scheme are shown in the following table together with the corresponding theoretical values.
また、得られた塩化鉄アセン錯体および鉄アセン錯体二量体の粉末X線測定結果を、対応する計算値(calc)とともに図3に示す。測定線源としてはCo線源を用いた。 The powder X-ray measurement results of the obtained iron chloride acene complex and iron acene complex dimer are shown in FIG. 3 together with the corresponding calculated values (calc). A Co radiation source was used as the measurement radiation source.
これらの結果により、塩化鉄アセン錯体および鉄アセン錯体二量体が合成されたことが確認された。 From these results, it was confirmed that an iron chloride acene complex and an iron acene complex dimer were synthesized.
[合成例3]
リンカー基および薬剤が結合されたハロゲン化金属アセン錯体の合成は以下のスキームに従って行うことができる。
[Synthesis example 3]
Synthesis of a metal halide acene complex having a linker group and a drug bound thereto can be performed according to the following scheme.
ステップ1:
まず、F. Davis et al., J. Am. Chem. Soc., 112, 6679-6690 (1990)に記述されたいわゆるDavis酸化反応によって、化合物1のケトンのα位にヒドロキシ基を導入する。化合物1に、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドのTHF(テトラヒドロフラン)溶液(0.6mL、1M)を加える。0.5mmolの化合物1を0.3mLのTHFに溶解させた溶液を滴下し、30分間撹拌する。さらに、187mg(0.75mmol)の(+)−(カンファリルスルホニル)オキサジリジンを3mLのTHFに溶解させた溶液を滴下する。15分後、−78℃で3mLの飽和NH4I水溶液、および10mLのジエチルエーテルを加えて反応を終了し、室温に戻す。有機層を飽和Na2S2O3および飽和NaCl水溶液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥後、吸引ろ過する。得られた混合物にペンタンを加えて吸引ろ過し、副生成物のカンファースルホンイミンを除去する。フラッシュクロマトグラフィーにて精製し、化合物2を得る。
Step 1:
First, a hydroxy group is introduced at the α-position of the ketone of compound 1 by the so-called Davis oxidation reaction described in F. Davis et al., J. Am. Chem. Soc., 112, 6679-6690 (1990). To Compound 1 is added a solution of sodium bis(trimethylsilyl)amide in THF (tetrahydrofuran) (0.6 mL, 1M). A solution prepared by dissolving 0.5 mmol of Compound 1 in 0.3 mL of THF is added dropwise and stirred for 30 minutes. Further, a solution prepared by dissolving 187 mg (0.75 mmol) of (+)-(camphorylsulfonyl)oxaziridine in 3 mL of THF is added dropwise. After 15 minutes, at −78° C., 3 mL of saturated NH 4 I aqueous solution and 10 mL of diethyl ether were added to terminate the reaction, and the temperature was returned to room temperature. The organic layer is washed with saturated Na 2 S 2 O 3 and saturated aqueous NaCl solution, dried over anhydrous MgSO 4 , and suction filtered. Pentane is added to the obtained mixture and suction filtration is performed to remove the by-product camphorsulfomine. Purification by flash chromatography gives compound 2.
リンカー化合物である化合物3は、Tetrahedron 63 (2007) 6404-6414に記載の通り取得することができる。 Compound 3, which is a linker compound, can be obtained as described in Tetrahedron 63 (2007) 6404-6414.
ステップ2:
ステップ2以降の手順は、従来サレン錯体で使用されてきたものと本質的に同様である。Tetrahedron 63 (2007) 6404-6414の記載に従って、リンカー基の結合を行う。まず、THF(20mL)にN,N−ジメチルアミノピリジンを0.1M溶かした溶液を調製する。この溶液に、化合物2(99.4mg、0.338mmol)と化合物3(121.9mg、0.721mmol)と、脱水縮合剤のジイソプロピルカーボジイミド(170μmol)と、NaHCO3(75mg、0.89mmol)を入れ室温で2時間撹拌する。反応溶液を濃縮して得られた液体を、エチルアセテート(酢酸エチル)とヘキサンの1:1混合溶媒を展開溶媒として用い、シリカゲル(20g)によるカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物4を得る。
Step 2:
The procedure after step 2 is essentially the same as that conventionally used for salen complexes. Linking of the linker group is performed as described in Tetrahedron 63 (2007) 6404-6414. First, a solution is prepared by dissolving 0.1 M of N,N-dimethylaminopyridine in THF (20 mL). In this solution, compound 2 (99.4 mg, 0.338 mmol), compound 3 (121.9 mg, 0.721 mmol), diisopropylcarbodiimide (170 μmol) as a dehydration condensing agent, and NaHCO 3 (75 mg, 0.89 mmol). And stir at room temperature for 2 hours. The liquid obtained by concentrating the reaction solution is purified by column chromatography on silica gel (20 g) using a 1:1 mixed solvent of ethyl acetate (ethyl acetate) and hexane as a developing solvent to obtain Compound 4.
ステップ3:
Bull. Chem. Soc. Jpn., 50(1), 119-122(1977)等に記載されているように、塩化鉄錯体を調製する。200mL二口フラスコに撹拌子と化合物4(2792.7mg、5mmol)を入れ、減圧窒素置換を行う。撹拌しながら脱水メタノール40mLを加え、溶解し、さらに、脱水メタノール40mLに無水FeCl3(0.8g、0.005mol)を溶解させた溶液を室温で加える。ここにトリエチルアミン(1.4mL、10mmol)を加える。これを60℃で10分間加熱し、その後室温で一晩静置する。得られた結晶を冷却メタノールで洗い流しながら吸引ろ過を行い、化合物5を得る。
Step 3:
An iron chloride complex is prepared as described in Bull. Chem. Soc. Jpn., 50(1), 119-122 (1977). A stir bar and compound 4 (2792.7 mg, 5 mmol) are placed in a 200 mL two-necked flask, and vacuum nitrogen substitution is performed. While stirring, 40 mL of dehydrated methanol was added and dissolved, and further, a solution of anhydrous FeCl 3 (0.8 g, 0.005 mol) in 40 mL of dehydrated methanol was added at room temperature. Triethylamine (1.4 mL, 10 mmol) is added here. This is heated at 60° C. for 10 minutes and then left at room temperature overnight. Suction filtration is performed while washing the obtained crystals with cold methanol to obtain compound 5.
ステップ4:
Tetrahedron 63 (2007) 6404-6414に記載された常法に従い、化合物5のリンカー基に、スルフヒドリル基を有する薬剤を結合させる。この例では、薬剤Xとしてのタンパク質(シグマアルドリッチ社から購入したパパイン凍結乾燥物、10mg)とL−システイン(10mg)を水(H2O、1mL)に入れて30分間撹拌する。その後、リン酸緩衝液(300μL、1M、pH=7.01)を加えて撹拌する。そして、撹拌から6時間後、リンカー基の少なくとも1つにパパイン(X)が結合した化合物6が取得される。
Step 4:
According to the conventional method described in Tetrahedron 63 (2007) 6404-6414, a drug having a sulfhydryl group is bound to the linker group of compound 5. In this example, protein as drug X (10 mg of lyophilized papain purchased from Sigma-Aldrich) and L-cysteine (10 mg) are put in water (H 2 O, 1 mL) and stirred for 30 minutes. Then, phosphate buffer (300 μL, 1M, pH=7.01) is added and stirred. Then, 6 hours after stirring, the compound 6 in which papain (X) is bound to at least one of the linker groups is obtained.
[合成例4]
リンカー基および薬剤が結合された金属アセン錯体二量体の合成は以下のスキームに従って行うことができる。
[Synthesis example 4]
The metal acene complex dimer having a linker group and a drug bound thereto can be synthesized according to the following scheme.
ステップ4’:
上記の化合物5(324.9mg、5mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶解し、続いて0.5mol/LのKOHを1mL加え、撹拌する。反応溶液を濃縮し、冷蔵庫に一晩静置する。析出物をヘキサンで洗い流しながら吸引ろ過する。得られた固体をジクロロメタンに溶解し、ヘキサンを加えて再結晶させる。吸引ろ過して減圧乾燥することで、化合物7を得る。
Step 4':
The above compound 5 (324.9 mg, 5 mmol) is dissolved in dichloromethane (10 mL), and subsequently 1 mL of 0.5 mol/L KOH is added and stirred. The reaction solution is concentrated and left in the refrigerator overnight. The precipitate is suction filtered while washing with hexane. The obtained solid is dissolved in dichloromethane, and hexane is added for recrystallization. Compound 7 is obtained by suction filtration and drying under reduced pressure.
化合物7と、薬剤Xとしてのタンパク質(シグマアルドリッチ社から購入したパパイン凍結乾燥物、10mg)とL−システイン(10mg)を水(H2O、1mL)に入れて30分間撹拌する。その後、リン酸緩衝液(300μL、1M、pH=7.01)を加えて撹拌する。そして、撹拌から6時間後、リンカー基の少なくとも1つにパパイン(X)が結合した化合物8が取得される。 Compound 7, the protein X as a drug X (10 mg of lyophilized papain purchased from Sigma-Aldrich) and L-cysteine (10 mg) were put in water (H 2 O, 1 mL) and stirred for 30 minutes. Then, phosphate buffer (300 μL, 1M, pH=7.01) is added and stirred. Then, 6 hours after stirring, the compound 8 in which papain (X) is bound to at least one of the linker groups is obtained.
合成例3および4において、リンカー化合物の具体的構造(例えば鎖長)、アセン構造および薬剤とそれぞれ結合を形成する反応基の種類、ならびに薬剤Xの種類は、具体的なアプリケーションに応じて、当業者が通常の知識に基づいて適宜変更することができる。同様に、金属錯体中の金属原子およびハロゲン原子の種類も、当業者が通常の知識に基づいて適宜変更することができる。 In Synthesis Examples 3 and 4, the specific structure (for example, chain length) of the linker compound, the type of reactive group that forms a bond with the acene structure and the drug, and the type of the drug X depend on the specific application. The trader can make appropriate changes based on ordinary knowledge. Similarly, the types of metal atom and halogen atom in the metal complex can be appropriately changed by those skilled in the art based on ordinary knowledge.
例えば、非特許文献2におけるアミノ化サレン錯体のアミノ基とパクリタキセルのヒドロキシ基との連結反応のように、クロロぎ酸4−ニトロフェニルを上記化合物3の代わりにリンカー化合物として用いることができる。この場合、一方の末端においてクロロぎ酸エステル基がアセン錯体上のヒドロキシ基と炭酸エステル結合を形成し、それから他方の末端が薬剤上のアミノ基と反応してウレタン結合を形成する。また、使用される具体的構造によっては、事前に薬剤とリンカー基を結合させて、次にそれをアセン錯体に結合させるという反応順序もあり得る。 For example, 4-nitrophenyl chloroformate can be used as a linker compound instead of the compound 3 as in the coupling reaction between the amino group of the aminated salen complex and the hydroxy group of paclitaxel in Non-Patent Document 2. In this case, the chloroformate group at one end forms a carbonate bond with the hydroxy group on the acene complex, then the other end reacts with the amino group on the drug to form a urethane bond. Also, depending on the specific structure used, there may be a reaction sequence in which the drug and the linker group are bound in advance and then it is bound to the acene complex.
[合成例5]
上記の化合物2は、Angew. Chem. Int. Ed. 53, 548-552 (2014)に記述された反応を以下のように利用して取得することもできる。
[Synthesis example 5]
The above compound 2 can also be obtained by utilizing the reaction described in Angew. Chem. Int. Ed. 53, 548-552 (2014) as follows.
ステップ1’:
上記の化合物1(112mg、0.5mmol)に、Cs2CO3(0.1mmol)、P(OEt)3(1.0mmol)、およびDMSO(2mL)を加え、酸素雰囲気下(常圧)、室温で48時間撹拌し、化合物2を得る。
Step 1':
Cs 2 CO 3 (0.1 mmol), P(OEt) 3 (1.0 mmol), and DMSO (2 mL) were added to the above compound 1 (112 mg, 0.5 mmol), and under an oxygen atmosphere (normal pressure), Stir at room temperature for 48 hours to give compound 2.
[合成例6]
上記の化合物2は、Bull. Chem. Soc. Jpn., 51(1), 335-336 (1978)に記述された反応を以下のように利用して取得することもできる。
[Synthesis example 6]
The above compound 2 can also be obtained by utilizing the reaction described in Bull. Chem. Soc. Jpn., 51(1), 335-336 (1978) as follows.
ステップ1’’:
アセチルアセトン(6.007g、0.06mol)を酢酸(50mL)と無水酢酸(5mL)の混合溶液に溶解し、30℃で撹拌する。5mLの硫酸を加え、温度が30℃に保たれるように30分間隔で(ジアセトキシヨード)ベンゼンを2gずつ加える(総量0.05mol)。30℃で6時間撹拌後、100mLの水で3回抽出し、抽出物を濃縮する。臭化カリウムを濃縮液に添加し、ジアリルヨードニウム塩の白色結晶を沈殿させる。100mLのクロロホルムまたはジエチルエーテルで3回抽出し、減圧下で濃縮する。濃縮液を減圧下で蒸留し、化合物9を得る。
Step 1'':
Acetylacetone (6.007 g, 0.06 mol) is dissolved in a mixed solution of acetic acid (50 mL) and acetic anhydride (5 mL), and the mixture is stirred at 30°C. 5 mL of sulfuric acid was added, and 2 g of (diacetoxyiodo)benzene was added at intervals of 30 minutes so that the temperature was kept at 30° C. (total amount: 0.05 mol). After stirring for 6 hours at 30° C., extract 3 times with 100 mL of water and concentrate the extract. Potassium bromide is added to the concentrate to precipitate white crystals of diallyl iodonium salt. Extract 3 times with 100 mL of chloroform or diethyl ether and concentrate under reduced pressure. The concentrated solution is distilled under reduced pressure to obtain compound 9.
10mL二口フラスコに撹拌子と化合物9(6.326g、0.04mol)を入れ、撹拌しながらエチレンジアミン(1.20g、0.02mol)を滴下し、しばらく室温で撹拌する。ヘキサンで洗い流しながら吸引ろ過し、残渣を減圧乾燥させ化合物10を得る。 A stirring bar and compound 9 (6.326 g, 0.04 mol) are put into a 10 mL two-necked flask, ethylenediamine (1.20 g, 0.02 mol) is added dropwise with stirring, and the mixture is stirred at room temperature for a while. Suction filtration is performed while washing with hexane, and the residue is dried under reduced pressure to obtain compound 10.
化合物10をエタノールに溶解し、NaOH水溶液を加えて撹拌する。酸水溶液で中和し、上記化合物2を得る。 Compound 10 is dissolved in ethanol, an aqueous NaOH solution is added, and the mixture is stirred. The compound 2 is obtained by neutralizing with an aqueous acid solution.
本開示の実施形態は、医学、獣医学、医薬、および生物医学的研究の分野で有用となり得る。
Embodiments of the present disclosure may be useful in the fields of medicine, veterinary medicine, medicine, and biomedical research.
Claims (9)
下記式(I):
組成物。 A drug delivery system composition for delivering a drug to a target tissue while allowing the target tissue to survive, comprising:
Formula (I) below:
Composition.
下記式(I’)
組成物。 A drug delivery system composition for delivering a drug to a target tissue while allowing the target tissue to survive, comprising:
The following formula (I')
Composition.
Aはハロゲン化物イオンであり、
MはFe、Cr、Mn、Co、Ni、Mo、Ru、Rh、Pd、W、Re、Os、Ir、Pt、Nd、Sm、Eu、およびGdからなる群より選択される金属イオンであり、
R1〜R6はそれぞれ、水素原子であるか、または、ヒドロキシ基と結合を形成することができる基を有するリンカー化合物に由来するリンカー基であり、
O*は前記金属アセン錯体上のヒドロキシ基に由来する酸素原子であって、前記水素原子とともにヒドロキシ基を形成しているか、または前記リンカー化合物と前記結合を形成しており、
R1およびR2のうちの少なくとも1つ、ならびにR3〜R6のうちの少なくとも1つは、前記O*と結合した末端とは別の末端において前記薬剤と結合しているリンカー基である、
請求項3に記載の組成物。 Formula (III) below:
A is a halide ion,
M is a metal ion selected from the group consisting of Fe, Cr, Mn, Co, Ni, Mo, Ru, Rh, Pd, W, Re, Os, Ir, Pt, Nd, Sm, Eu, and Gd,
R 1 to R 6 are each a hydrogen atom or a linker group derived from a linker compound having a group capable of forming a bond with a hydroxy group,
O * is an oxygen atom derived from a hydroxy group on the metal acene complex and forms a hydroxy group with the hydrogen atom, or forms a bond with the linker compound,
At least one of R 1 and R 2 , and at least one of R 3 to R 6 is a linker group bonded to the drug at a terminal other than the terminal bonded to the O *. ,
The composition according to claim 3.
請求項6に記載の組成物。 Of R 1 to R 6, the linker group bonded to the drug has a structure represented by the following formula (V):
The composition according to claim 6.
請求項8に記載の組成物。
Of R 1 to R 6, the linker group bonded to the drug has a structure represented by the following formula (VIII),
The composition according to claim 8.
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