JP2020063202A - Pharmaceutical compositions comprising caffeine and hyoscyamine and production methods thereof - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、カフェインとヒヨスチアミンを含有する医薬組成物およびその製造方法に関する。 The present invention relates to a pharmaceutical composition containing caffeine and hyoscyamine and a method for producing the same.
カフェインとヒヨスチアミンを含む鼻炎用医薬品が知られている。
カフェインは、解熱鎮痛成分の鎮痛作用を助けるためや、中枢に作用して眠気を抑えるために配合される。また、ヒヨスチアミンは、ベラドンナ総アルカロイドに含まれる成分の1つである。ベラドンナ総アルカロイドは副交感神経遮断薬（抗コリン薬）として知られており、鼻汁抑制を目的として配合される。カフェインおよびヒヨスチアミンのいずれも、ヒト生体内での消失半減期が4時間程度と短く、1日を通して安定した薬理効果を得るには1日3回の服用が必要となる。しかしながら、飲み忘れや服用の煩わしさなどを考慮すると、服用回数を減らすことが望ましく、カフェインおよびヒヨスチアミンの薬理効果を持続させることが可能な製剤が要望されている。
Pharmaceuticals for rhinitis containing caffeine and hyoscyamine are known.
Caffeine is added to help the analgesic action of the antipyretic analgesic component and to act on the central nervous system to suppress drowsiness. Hyoscyamine is one of the components contained in the total belladonna alkaloids. Belladonna total alkaloids are known as parasympathetic blockers (anticholinergics) and are included for the purpose of suppressing nasal discharge. Both caffeine and hyoscyamine have a short elimination half-life in human body of about 4 hours, and they need to be taken 3 times a day to obtain a stable pharmacological effect throughout the day. However, in consideration of forgetting to take the medicine and troublesomeness of taking the medicine, it is desirable to reduce the number of times of taking the medicine, and there is a demand for a preparation capable of maintaining the pharmacological effects of caffeine and hyoscyamine.
薬理効果を持続させる製剤技術として、放出制御がある。カフェインおよびヒヨスチアミンは、芯物質に、薬物層、コーンスターチまたはタルク層、高分子物質層を順に被覆することにより放出制御できることが報告されている（特許文献1）。 Controlled release is a formulation technique that maintains a pharmacological effect. It has been reported that caffeine and hyoscyamine can be controlled in release by sequentially coating a core layer with a drug layer, a cornstarch or talc layer, and a polymer layer (Patent Document 1).
また、カフェインとヒヨスチアミンを含む芯顆粒を徐放性膜で被覆した徐放性顆粒も知られている。しかしながら、当該顆粒を含む製剤では、所望のカフェインおよびヒヨスチアミンの溶出挙動を得ることができない場合があった。 Further, a sustained release granule in which a core granule containing caffeine and hyoscyamine is coated with a sustained release membrane is also known. However, in the preparation containing the granules, there were cases where desired elution behavior of caffeine and hyoscyamine could not be obtained.
本発明は、カフェインとヒヨスチアミンを含有し、安定な該有効成分の溶出挙動を示す医薬組成物およびその製造方法、ならびに当該医薬組成物を含むカプセル剤を提供することを目的とする。 An object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition containing caffeine and hyoscyamine and exhibiting stable dissolution behavior of the active ingredient, a method for producing the same, and a capsule containing the pharmaceutical composition.
本発明者らは、カフェインとヒヨスチアミンを含有する芯顆粒を所定の徐放性膜で被覆した第1の徐放性顆粒と、芯顆粒に対する重量比が第1の徐放性顆粒と異なるように芯顆粒を徐放性膜で被覆した第2の徐放性顆粒を、所定の割合で含む医薬組成物とすることにより、安定なカフェインおよびヒヨスチアミンの溶出挙動が得られることを見出し、本発明に至った。
すなわち、本発明は、以下の態様を含む。
[1] 第1の徐放性顆粒と第2の徐放性顆粒を含む医薬組成物であって、
各々の徐放性顆粒が、芯顆粒と徐放性膜を含み、
芯顆粒が、カフェインおよびヒヨスチアミンを含み、
徐放性膜が、芯顆粒を被覆する外層であって、エチルセルロース、タルクおよびグリセリン脂肪酸エステルを含み、
第1の徐放性顆粒が、徐放性膜の重量が芯顆粒の重量に対して3〜8重量％であり、
第2の徐放性顆粒が、徐放性膜の重量が芯顆粒の重量に対して9〜15重量％である、医薬組成物。
[2] 第1の徐放性顆粒と第2の徐放性顆粒の割合が、芯顆粒の重量に基づいて、40：60〜60：40である、[1]に記載の医薬組成物。
[3] 徐放性膜の重量に基づいて、エチルセルロースを67〜71重量％、タルクを21〜25重量％およびグリセリン脂肪酸エステルを6〜10重量％含む、[1]または[2]に記載の医薬組成物。
[4] 日本薬局方溶出試験第1液において、カフェインの溶出率が、溶出試験開始1時間後に25％以下、3時間後に8.3〜58.3％、5時間後に33.3％以上であり、ヒヨスチアミンの溶出率が、溶出試験開始後1時間に25〜55％、3時間後に45〜75％、5時間後に60％以上である、[1]〜[3]のいずれかに記載の医薬組成物。
[5] カフェインを含有する即放性顆粒をさらに含む、[1]〜[4]のいずれかに記載の医薬組成物。
[6] [1]〜[5]のいずれかに記載の医薬組成物を含む、カプセル剤。
[7] 日本薬局方溶出試験第1液において、カフェインおよびヒヨスチアミンの溶出率が、溶出試験開始1時間後に25〜55％、3時間後に45〜75％、5時間後に60％以上である、[5]に記載の医薬組成物または[6]に記載のカプセル剤。
[8] [1]〜[4]のいずれかに記載の医薬組成物の製造方法であって、
(1)カフェインおよびヒヨスチアミンを造粒して芯顆粒を得る工程、
(2)工程(1)で得られた芯顆粒の一部に、エチルセルロース、タルクおよびグリセリン脂肪酸エステルを含む被覆を施して、徐放性膜を形成する工程、
(3)工程(1)で得られた芯顆粒の残量と工程(2)で得られた顆粒の全量を混合し、該混合物に、エチルセルロース、タルクおよびグリセリン脂肪酸エステルを含む被覆を施して、徐放性膜を形成する工程
を含み、工程(2)で形成される徐放性膜の重量が、芯顆粒の重量に対して1〜11重量％であり、工程(3)で形成される徐放性膜の重量が、芯顆粒の重量に対して3〜9重量％である、製造方法。
[9] 工程(2)で被覆する芯顆粒が、工程(1)で得られた芯顆粒の40〜60重量％である、[8]に記載の製造方法。
The present inventors have provided a first sustained-release granule in which a core granule containing caffeine and hyoscyamine is coated with a predetermined sustained-release membrane, and a weight ratio to the core granule is different from that of the first sustained-release granule. It was found that stable elution behavior of caffeine and hyoscyamine can be obtained by preparing a pharmaceutical composition containing a second sustained-release granule in which core granules are coated with a sustained-release membrane as described above, in a predetermined ratio. The present invention has been reached.
That is, the present invention includes the following aspects.
[1] A pharmaceutical composition comprising a first sustained release granule and a second sustained release granule,
Each sustained release granule comprises a core granule and a sustained release membrane,
The core granules contain caffeine and hyoscyamine,
The sustained-release membrane is an outer layer that coats the core granules and contains ethyl cellulose, talc and glycerin fatty acid ester,
The first sustained release granule has a sustained release membrane weight of 3 to 8% by weight relative to the weight of the core granules,
The second sustained release granule, wherein the weight of the sustained release membrane is 9 to 15% by weight based on the weight of the core granules.
[2] The pharmaceutical composition according to [1], wherein the ratio of the first sustained release granules and the second sustained release granules is 40:60 to 60:40, based on the weight of the core granules.
[3] The composition according to [1] or [2], which contains 67 to 71% by weight of ethyl cellulose, 21 to 25% by weight of talc and 6 to 10% by weight of glycerin fatty acid ester, based on the weight of the sustained-release membrane. Pharmaceutical composition.
[4] In the Japanese Pharmacopoeia dissolution test No. 1 solution, the dissolution rate of caffeine was 25% or less 1 hour after the start of the dissolution test, 8.3 to 58.3% after 3 hours, and 33.3% or more after 5 hours. The pharmaceutical composition according to any one of [1] to [3], wherein the dissolution rate is 25 to 55% after 1 hour from the start of the dissolution test, 45 to 75% after 3 hours, and 60% or more after 5 hours.
[5] The pharmaceutical composition according to any one of [1] to [4], further including immediate release granules containing caffeine.
[6] A capsule containing the pharmaceutical composition according to any one of [1] to [5].
[7] The dissolution rate of caffeine and hyoscyamine was 25-55% 1 hour after the start of the dissolution test, 45-75% 3 hours after the start of the dissolution test, and 60% or more after 5 hours in the 1st solution of the Japanese Pharmacopoeia dissolution test. The pharmaceutical composition according to [5] or the capsule according to [6].
[8] A method for producing the pharmaceutical composition according to any one of [1] to [4],
(1) a step of granulating caffeine and hyoscyamine to obtain core granules,
(2) Part of the core granules obtained in step (1), a coating containing ethyl cellulose, talc and glycerin fatty acid ester is applied to form a sustained release film,
(3) The remaining amount of the core granules obtained in step (1) and the total amount of the granules obtained in step (2) are mixed, and the mixture is subjected to a coating containing ethyl cellulose, talc and glycerin fatty acid ester, Including the step of forming a sustained-release film, the weight of the sustained-release film formed in step (2) is 1 to 11% by weight based on the weight of the core granules, and formed in step (3) The production method, wherein the weight of the sustained-release membrane is 3 to 9% by weight with respect to the weight of the core granules.
[9] The production method according to [8], wherein the core granules coated in the step (2) are 40 to 60% by weight of the core granules obtained in the step (1).
本発明によれば、カフェインおよびヒヨスチアミンの所望の徐放性を示す、1日2回服用の医薬品を得ることができる。また、本発明によれば、安定した有効成分の溶出挙動を提供する医薬組成物の製造が可能であり、一貫した医薬品の品質を保証することができるようになる。 According to the present invention, it is possible to obtain a medicinal product which exhibits desired sustained release properties of caffeine and hyoscyamine and which is taken twice a day. Further, according to the present invention, it is possible to manufacture a pharmaceutical composition that provides a stable dissolution behavior of an active ingredient, and it is possible to ensure consistent pharmaceutical quality.
本発明に用いられる「カフェイン」は、カフェイン水和物、無水カフェインを含み、好ましくは無水カフェインである。これらは、公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いてもよい。また、カフェイン水和物および無水カフェインは、第17改正日本薬局方に収載されている。服用者の年齢、症状などに応じて、適宜検討して決定すればよいが、カフェインは、例えば、1日当たり無水カフェイン換算で、5〜500mg、好ましくは10〜200mg、特に好ましくは100〜120mg投与される。 The "caffeine" used in the present invention includes caffeine hydrate and anhydrous caffeine, and preferably anhydrous caffeine. These are known compounds, which can be produced by known methods, or commercially available compounds may be used. In addition, caffeine hydrate and anhydrous caffeine are listed in the 17th revised Japanese Pharmacopoeia. Depending on the age of the recipient, symptoms, etc., it may be appropriately examined and determined, but caffeine is, for example, in terms of anhydrous caffeine per day, 5 to 500 mg, preferably 10 to 200 mg, particularly preferably 100 to 120 mg is administered.
本発明に用いられる「ヒヨスチアミン」は、ベラドンナ総アルカロイドにスコポラミンと共に含まれる総アルカロイドの1つである。当該化合物は、公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いてもよい。また、ベラドンナ総アルカロイドは、第17改正日本薬局方に収載されている。ヒヨスチアミンは、例えば、ベラドンナ総アルカロイドとして1日当たり、0.05〜2mg、好ましくは0.1〜1mg、より好ましくは0.4mg投与される。 The "hyoscyamine" used in the present invention is one of the total alkaloids contained in the belladonna total alkaloid together with scopolamine. The compound is a known compound and can be produced by a known method, or a commercially available one may be used. The total belladonna alkaloids are listed in the 17th revised Japanese Pharmacopoeia. Hyoscyamine is administered, for example, as a belladonna total alkaloid in an amount of 0.05 to 2 mg, preferably 0.1 to 1 mg, more preferably 0.4 mg per day.
芯顆粒中に含まれるカフェインの含有量は、特に限定されないが、例えば、芯顆粒全体の5〜50重量％、好ましくは13〜32重量％である。また、芯顆粒中に含まれるヒヨスチアミンの含有量は、特に限定されないが、例えば、芯顆粒全体の0.05〜0.40重量％、好ましくは0.09〜0.25重量％である。 The content of caffeine contained in the core granules is not particularly limited, but is, for example, 5 to 50% by weight, preferably 13 to 32% by weight of the whole core granules. The content of hyoscyamine contained in the core granules is not particularly limited, but is, for example, 0.05 to 0.40% by weight, preferably 0.09 to 0.25% by weight of the whole core granules.
本発明に用いられる「エチルセルロース」、「タルク」、「グリセリン脂肪酸エステル」は、公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いてもよい。 “Ethyl cellulose”, “talc”, and “glycerin fatty acid ester” used in the present invention are known compounds and can be produced by known methods, or commercially available products may be used.
本発明の医薬組成物におけるエチルセルロースの含有量は、特に限定されず、カフェインおよびヒヨスチアミンの含有量などに応じて適宜検討して決定すればよいが、徐放性膜の重量に基づいて67〜71重量％、好ましくは69重量％である。また、医薬組成物におけるタルクの含有量は、特に限定されず、カフェインおよびヒヨスチアミンの含有量などに応じて適宜検討して決定すればよいが、徐放性膜の重量に基づいて21〜25重量％、好ましくは23重量％である。医薬組成物におけるグリセリン脂肪酸エステルの含有量は、特に限定されず、カフェインおよびヒヨスチアミンの含有量などに応じて適宜検討して決定すればよいが、徐放性膜の重量に基づいて6〜10重量％、好ましくは8重量％である。 The content of ethyl cellulose in the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, and may be determined by appropriately examining depending on the content of caffeine and hyoscyamine, etc., but based on the weight of the sustained-release film 67 ˜71 wt%, preferably 69 wt%. Further, the content of talc in the pharmaceutical composition is not particularly limited, may be determined by appropriate examination depending on the content of caffeine and hyoscyamine, etc., but is 21-based on the weight of the sustained-release film. It is 25% by weight, preferably 23% by weight. The content of the glycerin fatty acid ester in the pharmaceutical composition is not particularly limited and may be determined by appropriately examining depending on the content of caffeine and hyoscyamine, and the like, but is 6 to 6 based on the weight of the sustained-release film. It is 10% by weight, preferably 8% by weight.
本発明の医薬組成物は、下記の第1の徐放性顆粒および第2の徐放性顆粒を含有する。
第1の徐放性顆粒：芯顆粒の重量に対する徐放性膜の重量が、第2の徐放性顆粒における芯顆粒の重量に対する徐放性膜の重量より小さい顆粒
第2の徐放性顆粒：芯顆粒の重量に対する徐放性膜の重量が、第1の徐放性顆粒における芯顆粒の重量に対する徐放性膜の重量より大きい顆粒
本発明の第1の徐放性顆粒における、芯顆粒の重量に対する徐放性膜の重量は、例えば3〜8重量％、好ましくは4〜6重量％である。本発明の第2の徐放性顆粒における、芯顆粒の重量に対する徐放性膜の重量は、例えば9〜15重量％、好ましくは12〜14重量％である。
また本発明において、第1の徐放性顆粒と第2の徐放性顆粒との割合は、芯顆粒の重量に基づいて、例えば40：60〜60：40、好ましくは45：55〜55：45である。
The pharmaceutical composition of the present invention contains the following first sustained release granules and second sustained release granules.
First sustained release granule: Granule in which the weight of the sustained release membrane relative to the weight of the core granule is smaller than the weight of the sustained release membrane relative to the weight of the core granule in the second sustained release granule Second sustained release granule : A granule in which the weight of the sustained-release membrane relative to the weight of the core granule is greater than the weight of the sustained-release membrane in relation to the weight of the core granule in the first sustained-release granule, the core granule in the first sustained-release granule of the present invention The weight of the sustained-release film relative to the weight of is, for example, 3 to 8% by weight, preferably 4 to 6% by weight. In the second sustained-release granules of the present invention, the weight of the sustained-release film with respect to the weight of the core granules is, for example, 9 to 15% by weight, preferably 12 to 14% by weight.
In the present invention, the ratio of the first sustained release granules and the second sustained release granules is, for example, 40:60 to 60:40, preferably 45:55 to 55: based on the weight of the core granules. 45.
本発明の医薬組成物中に含まれるカフェインの含有量は、特に限定されないが、例えば、医薬組成物全体の4〜46重量％、好ましくは11〜30重量％である。また、医薬組成物中に含まれるヒヨスチアミンの含有量は、特に限定されないが、例えば、医薬組成物全体の0.03〜0.37重量％、好ましくは0.08〜0.20重量％である。 The content of caffeine contained in the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, but is, for example, 4 to 46% by weight, preferably 11 to 30% by weight of the entire pharmaceutical composition. The content of hyoscyamine contained in the pharmaceutical composition is not particularly limited, but is, for example, 0.03 to 0.37% by weight, preferably 0.08 to 0.20% by weight of the entire pharmaceutical composition.
本発明の医薬組成物において、第17改正日本薬局方の溶出試験法により日本薬局方溶出試験第1液（pH1.2）で溶出試験を行ったとき、好ましくは、カフェインの溶出率は、カフェインの溶出率は、溶出試験開始1時間後に25％以下、3時間後に8.3〜58.3％、5時間後に33.3％以上であり、ヒヨスチアミンの溶出率は、溶出試験開始後1時間に25〜55％、3時間後に45〜75％、5時間後に60％以上である。 In the pharmaceutical composition of the present invention, when the dissolution test is performed by the Japanese Pharmacopoeia dissolution test first liquid (pH 1.2) by the dissolution test method of the 17th revised Japanese Pharmacopoeia, preferably, the dissolution rate of caffeine is The dissolution rate of caffeine is 25% or less 1 hour after the start of the dissolution test, 8.3 to 58.3% after 3 hours, and 33.3% or higher after 5 hours, and the dissolution rate of hyoscyamine is 25 to 1 hour after the start of the dissolution test. 55%, 45-75% after 3 hours, 60% or more after 5 hours.
本発明の医薬組成物は、第1の徐放性顆粒と第2の徐放性顆粒と共に、即放性顆粒をさらに含んでもよい。即放性顆粒はカフェインを含み得る。この場合、即放性顆粒に含まれるカフェインの含有量は、即放性顆粒全体の例えば2〜30重量％、好ましくは4〜10重量％である。 The pharmaceutical composition of the present invention may further contain immediate release granules together with the first sustained release granules and the second sustained release granules. The immediate release granules may include caffeine. In this case, the content of caffeine contained in the immediate release granules is, for example, 2 to 30% by weight, preferably 4 to 10% by weight of the entire immediate release granules.
本明細書において「徐放性」とは、製剤の投与後長時間にわたって薬物の有効血中濃度が維持できるように薬物の溶出が制御されていることを意味し、「即放性」とは、製剤の投与直後に薬物を放出する、すなわち、薬物の放出が制御されていないことを意味する。 In the present specification, "sustained release" means that the dissolution of the drug is controlled so that the effective blood concentration of the drug can be maintained for a long time after administration of the preparation, and "immediate release" means , Which means that the drug is released immediately after administration of the formulation, ie the release of the drug is uncontrolled.
本発明のカプセル剤は、本発明の医薬組成物（第1の徐放性顆粒および第2の徐放性顆粒）を含み、好ましくは即放性顆粒をさらに含む。カプセル剤中に含まれる上記医薬組成物と即放性顆粒の割合は、例えば20：80〜50：50、好ましくは30：70〜40：60である。 The capsule of the present invention contains the pharmaceutical composition of the present invention (first sustained-release granules and second sustained-release granules), and preferably further contains immediate-release granules. The ratio of the above-mentioned pharmaceutical composition and immediate release granules contained in the capsule is, for example, 20:80 to 50:50, preferably 30:70 to 40:60.
本発明のカプセル剤に含まれるカフェインの含有量は、特に限定されないが、例えば、カプセル剤全体の2.5〜24重量％、好ましくは4〜16重量％である。また、カプセル剤に含まれるヒヨスチアミンの含有量は、特に限定されないが、例えば、カプセル剤全体の0.01〜0.096重量％、好ましくは0.019〜0.063重量％である。 The content of caffeine contained in the capsule of the present invention is not particularly limited, but is, for example, 2.5 to 24% by weight, preferably 4 to 16% by weight of the entire capsule. The content of hyoscyamine contained in the capsule is not particularly limited, but is, for example, 0.01 to 0.096% by weight, preferably 0.019 to 0.063% by weight, based on the whole capsule.
本発明において用いられるカプセルは、通常、硬カプセルである。硬カプセルの基剤としては、例えば、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどが挙げられる。ゼラチンとしては、例えば、牛、豚、鳥、魚などに由来するゼラチン、コハク化ゼラチンなどのアシル化ゼラチンなどが挙げられる。カプセルのサイズは、特に限定されないが、例えば、0〜3号のカプセルを用い得る。 The capsule used in the present invention is usually a hard capsule. Examples of the base for hard capsules include gelatin and hydroxypropylmethyl cellulose. Examples of gelatin include gelatin derived from cattle, pigs, birds, fish and the like, and acylated gelatin such as succinated gelatin. The size of the capsule is not particularly limited, but capsules of Nos. 0 to 3 can be used, for example.
本発明の医薬組成物またはカプセル剤が即放性顆粒をさらに含む場合、第17改正日本薬局方の溶出試験法により日本薬局方溶出試験第1液（pH1.2）で溶出試験を行ったとき、好ましくはカフェインおよびヒヨスチアミンの溶出率はいずれも、溶出試験開始1時間後に25〜55％、3時間後に45〜75％、5時間後に60％以上である。 When the pharmaceutical composition or capsule of the present invention further comprises immediate release granules, when the dissolution test is carried out with the Japanese Pharmacopoeia dissolution test No. 1 liquid (pH 1.2) by the dissolution test method of the 17th revision Japanese Pharmacopoeia Preferably, the elution rates of caffeine and hyoscyamine are both 25 to 55% after 1 hour from the start of the dissolution test, 45 to 75% after 3 hours, and 60% or more after 5 hours.
本発明の医薬組成物およびカプセル剤は、鼻づまりおよび鼻水などの鼻炎症状、ならびに頭痛などの鼻炎症状に伴う症状の予防または治療のために用いられ得る。 The pharmaceutical composition and capsule of the present invention can be used for the prevention or treatment of nasal inflammation such as nasal congestion and runny nose, and symptoms associated with nasal inflammation such as headache.
本発明における顆粒、医薬組成物またはカプセル剤は、カフェイン、ヒヨスチアミンに加えて抗鼻炎作用成分を含み得る。例えば、抗ヒスタミン剤、交換神経興奮剤（血管収縮剤）、抗炎症剤を含み得る。 The granule, pharmaceutical composition or capsule of the present invention may contain an anti-rhinitis active ingredient in addition to caffeine and hyoscyamine. For example, it may include antihistamines, sympathomimetics (vasoconstrictors), anti-inflammatory agents.
抗ヒスタミン剤としては、例えば、塩酸イソチペンジル、塩酸イプロヘプチン、リン酸ジフェテロール、ジフェニルピラリン塩酸塩、ジフェンヒドラミン塩酸塩、トリプロリジン塩酸塩水和物、塩酸トリペレナミン、塩酸トンジルアミン、プロメタジン塩酸塩、塩酸メトジラジン、ジフェンヒドラミンサリチル酸塩、ジフェニルジスルホン酸カルビノキサミン、アリメマジン酒石酸塩、ジフェニルピラリンテオクル酸塩、マレイン酸カルビノキサミン、クロルフェニラミンマレイン酸塩、プロメタジンメチレンジサリチル酸塩などが挙げられる。
交換神経刺激剤（血管収縮剤）としては、例えば、メチルエフェドリン塩酸塩、プソイドエフェドリン塩酸塩、フェニレフリン塩酸塩、メトキシフェナミン塩酸塩またはそれらの塩などが挙げられる。
抗炎症剤としては、例えば、グリチルリチン酸、その誘導体またはそれらの塩（例えば、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸モノアンモニウムなど）が挙げられる。
As the antihistamine, for example, isothipendyl hydrochloride, iproheptin hydrochloride, difeterol phosphate, diphenylpyraline hydrochloride, diphenhydramine hydrochloride, triprolidine hydrochloride hydrate, triperenamine hydrochloride, tonzylamine hydrochloride, promethazine hydrochloride, metzirazine hydrochloride, diphenhydramine salicylate, diphenyl. Examples thereof include carbinoxamine disulfonate, alimemazine tartrate, diphenylpyraline theoclate, carbinoxamine maleate, chlorpheniramine maleate, and promethazine methylene disalicylate.
Examples of the sympathomimetic agent (vasoconstrictor) include methylephedrine hydrochloride, pseudoephedrine hydrochloride, phenylephrine hydrochloride, methoxyphenamine hydrochloride or salts thereof.
Examples of the anti-inflammatory agent include glycyrrhizic acid, its derivatives or salts thereof (for example, dipotassium glycyrrhizinate, monoammonium glycyrrhizinate, etc.).
本発明における顆粒、医薬組成物またはカプセル剤は、カフェイン、ヒヨスチアミンおよび抗鼻炎成分に加えて、鼻炎薬に一般的に配合される成分、例えばビタミン類、生薬、解熱鎮痛剤、鎮咳剤、去痰剤を含み得る。 The granules, pharmaceutical compositions or capsules of the present invention include, in addition to caffeine, hyoscyamine, and anti-rhinitis components, components commonly used in rhinitis drugs, such as vitamins, crude drugs, antipyretic analgesics, antitussives, expectorants. Agents may be included.
ビタミン類としては、例えば、ビタミンB1、ビタミンB2、ビタミンC、ヘスペリジン、その誘導体またはそれらの塩などが挙げられる。
生薬としては、例えば、ショウキョウ、カンゾウ、ニンジン、マオウ、ケイガイ、サイシン、ナンテンジツ、オウヒ、ビャクシ、ゼンコ、キキョウ、シャゼンシ、ゴオウ、ガジュツ、ビャクジュツ、ゲンチアナ、チクセツニンジン、チョウジ、セネガ、シャゼンソウ、シャジン、シンイまたはそれらの抽出物（例えば、エキス、チンキ、乾燥エキスなど）などが挙げられる。
解熱鎮痛剤としては、例えば、アスピリン、アスピリンアルミニウム、アセトアミノフェン、エテンザミド、サザピリン、サリチルアミド、ラクチルフェネチジン、イブプロフェン、などが挙げられる。
鎮咳剤としては、例えば、塩酸アロクラミド、クロペラスチン塩酸塩、ペントキシベリンクエン酸塩、チペピジンヒベンズ酸塩、ジブナートナトリウム、デキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物、ジヒドロコデインリン酸塩、ノスカピンなどが挙げられる。
去痰剤としては、例えば、グアヤコールスルホン酸カリウム、グアイフェネシンなどが挙げられる。
Examples of vitamins include vitamin B 1 , vitamin B 2 , vitamin C, hesperidin, derivatives thereof or salts thereof.
The herbal medicines include, for example, ginger, licorice, carrot, mahout, kayigai, saishin, nantenjitsu, halibut, juniper, zenko, zelkova, chazenshi, gohaku, gakujutsu, juniper, gentian, gentian, ginseng, shajin , Shiny or their extracts (for example, extract, tincture, dried extract, etc.) and the like.
Examples of the antipyretic analgesic include aspirin, aspirin aluminum, acetaminophen, etenzamid, sazapyrine, salicylamide, lactylphenetidine, ibuprofen, and the like.
Examples of the antitussive agent include aloclamide hydrochloride, cloperastine hydrochloride, pentoxyberine citrate, tipepidine hibenzate, sodium dibnate, dextromethorphan hydrobromide hydrate, dihydrocodeine phosphate, noscapine and the like. .
Examples of the expectorant include potassium guaiacolsulfonate, guaifenesin and the like.
本発明における顆粒、医薬組成物またはカプセル剤は、上記成分の他、本発明の効果を阻害しない限り、製剤技術分野において慣用の薬学的に許容される担体または添加剤をさらに含有し得る。担体または添加剤としては、例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、流動化剤、着色剤、pH調整剤、界面活性剤、安定化剤、香料などが挙げられる。これら添加剤は、製剤技術分野において慣用の量が用いられる。 The granule, the pharmaceutical composition or the capsule in the present invention may further contain, in addition to the above-mentioned components, a pharmaceutically acceptable carrier or additive conventionally used in the technical field of formulation, as long as the effects of the present invention are not impaired. Examples of carriers or additives include excipients, disintegrants, binders, lubricants, fluidizers, colorants, pH adjusters, surfactants, stabilizers, and fragrances. These additives are used in conventional amounts in the technical field of formulation.
賦形剤としては、例えば、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コムギコデンプン、コメデンプン、アルファー化デンプン、有孔デンプンなどのデンプン類、乳糖、ショ糖、果糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビトール、エリスリトール、キシリトール、トレハロース、マルチトール、ラクチトールなどの糖または糖アルコール類、リン酸カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、結晶セルロース、粉末セルロース、沈降炭酸カルシウム、炭酸カルシウムなどが挙げられる。
崩壊剤としては、例えば、部分アルファー化デンプン、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。
結合剤としては、例えば、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム末、メチルセルロース、カルメロースナトリウム、デキストリン、プルラン、アラビアゴム、ゼラチン、トラガント、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、ビニルアルコール、デンプン糊、などが挙げられる。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウムなどが挙げられる。
流動化剤としては、例えば、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、タルクなどが挙げられる。
着色剤としては、例えば、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、食用青色1号、食用青色2号、食用黄色4号、食用黄色5号、食用緑色3号、食用赤色2号、食用赤色3号、食用赤色102号、リボフラビン、リボフラビンリン酸エステルナトリウムなどが挙げられる。
pH調整剤としては、例えば、クエン酸塩、リン酸塩、炭酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、酢酸塩、アミノ酸塩などが挙げられる。
界面活性剤として、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート80、ポリオキシエチレン(160)ポリオキシプロピレン(30)グリコールなどが挙げられる。
安定化剤としては、例えば、トコフェロール、エデト酸四ナトリウム、ニコチン酸アミド、シクロデキストリン類などが挙げられる。
香料としては、例えば、メントール、ハッカ油、レモン油、バニリンなどが挙げられる。
上記した担体または添加剤は、2種以上を適宜、混合して用いてもよい。
Examples of the excipient include starches such as corn starch, potato starch, wheat starch, rice starch, pregelatinized starch and perforated starch, lactose, sucrose, fructose, glucose, mannitol, sorbitol, erythritol, xylitol, trehalose. , Sugars or sugar alcohols such as maltitol and lactitol, calcium phosphate, anhydrous calcium hydrogen phosphate, crystalline cellulose, powdered cellulose, precipitated calcium carbonate, calcium carbonate and the like.
As the disintegrant, for example, partially pregelatinized starch, carmellose, carmellose calcium, sodium carboxymethyl starch, carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, sodium carboxymethyl starch, croscarmellose sodium, crospovidone, low-substituted hydroxypropyl cellulose, Examples thereof include hydroxypropyl starch and polyvinylpyrrolidone.
Examples of the binder include hydroxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, gum arabic powder, methylcellulose, carmellose sodium, dextrin, pullulan, gum arabic, gelatin, tragacanth, sodium alginate, polyvinyl alcohol, vinyl alcohol. , Starch paste, and the like.
Examples of the lubricant include stearic acid, magnesium stearate, calcium stearate, sucrose fatty acid ester, sodium stearyl fumarate, and the like.
Examples of the fluidizing agent include light anhydrous silicic acid, hydrous silicon dioxide, talc and the like.
As the colorant, for example, yellow ferric oxide, ferric oxide, food blue No. 1, food blue No. 2, food yellow No. 4, food yellow No. 5, food green No. 3, food red No. 2, food red No. 3 , Edible Red No. 102, riboflavin, sodium riboflavin phosphate, and the like.
Examples of the pH adjuster include citrate, phosphate, carbonate, tartrate, fumarate, acetate, amino acid salt and the like.
Examples of the surfactant include sodium lauryl sulfate, polysorbate 80, polyoxyethylene (160) polyoxypropylene (30) glycol and the like.
Examples of the stabilizer include tocopherol, tetrasodium edetate, nicotinic acid amide, cyclodextrins and the like.
Examples of the fragrance include menthol, peppermint oil, lemon oil, vanillin and the like.
Two or more kinds of the above carriers or additives may be appropriately mixed and used.
本発明の医薬組成物の製造方法は、
(1)カフェインおよびヒヨスチアミンを造粒して芯顆粒を得る工程、
(2)工程(1)で得られた芯顆粒の一部に、エチルセルロース、タルクおよびグリセリン脂肪酸エステルを含む被覆を施して、徐放性膜を形成する工程、
(3)工程(1)で得られた芯顆粒の残部と工程(2)で得られた顆粒の全量を混合し、該混合物に、エチルセルロース、タルクおよびグリセリン脂肪酸エステルを含む被覆を施して、徐放性膜を形成する工程含む。ここで、工程(2)で形成される徐放性膜の重量は、芯顆粒の重量に対して1〜11％であり得て、工程(3)で形成される徐放性膜の重量は、芯顆粒の重量に対して3〜9％であり得る。これにより、安定な溶出挙動を提供する顆粒を製造できる。
The method for producing the pharmaceutical composition of the present invention comprises
(1) a step of granulating caffeine and hyoscyamine to obtain core granules,
(2) Part of the core granules obtained in step (1), a coating containing ethyl cellulose, talc and glycerin fatty acid ester is applied to form a sustained release film,
(3) The rest of the core granules obtained in step (1) and the whole amount of the granules obtained in step (2) are mixed, and the mixture is coated with ethyl cellulose, talc and glycerin fatty acid ester, and the mixture is gradually added. It includes a step of forming a release film. Here, the weight of the sustained-release film formed in the step (2) may be 1 to 11% with respect to the weight of the core granules, and the weight of the sustained-release film formed in the step (3) is , Can be 3-9% by weight of the core granules. This makes it possible to produce granules that provide a stable elution behavior.
本発明の製造方法において、工程(2)で先に被覆を施される芯顆粒は、工程(1)で得られる芯顆粒全体の40〜60重量％、好ましくは45〜55重量％であり、工程(3)で加えられる芯顆粒の残部は、工程(1)で得られる芯顆粒全体の60〜40重量％、好ましくは55〜45重量％である。 In the production method of the present invention, the core granules previously coated in step (2) are 40 to 60% by weight, preferably 45 to 55% by weight, of the whole core granules obtained in step (1), The balance of the core granules added in step (3) is 60 to 40% by weight, preferably 55 to 45% by weight of the whole core granules obtained in step (1).
カフェインおよびヒヨスチアミンを含む芯顆粒は、賦形剤、結合剤および製剤技術分野で通常慣用されるその他の添加剤と共に造粒して製造される。造粒方法としては、押出造粒、転動造粒、撹拌造粒、流動層造粒などの製剤技術分野で通常慣用される方法を用いることができ、好ましくは、押出造粒により芯顆粒を造粒する。得られた芯顆粒を、必要に応じて、球形整粒機により球形化した後、流動層乾燥器または棚型乾燥器で乾燥してもよい。
本発明における即放性顆粒もまた、賦形剤、結合剤、崩壊剤および製剤技術分野で通常慣用されるその他の添加剤と共に造粒して製造され、好ましくは押出造粒して製造される。
Core granules containing caffeine and hyoscyamine are prepared by granulation with excipients, binders and other additives commonly used in the pharmaceutical art. As the granulation method, it is possible to use a method usually used in the technical field of formulation such as extrusion granulation, tumbling granulation, stirring granulation, fluidized bed granulation, etc. Preferably, core granules are prepared by extrusion granulation. Granulate. The obtained core granules may be spheroidized by a spherical sizing machine, if necessary, and then dried in a fluidized bed dryer or a shelf dryer.
Immediate release granules according to the invention are also prepared by granulation, preferably by extrusion granulation, with excipients, binders, disintegrants and other additives customarily used in the technical field of formulation. .
芯顆粒を被覆する方法としては、流動層コーティング、転動流動層コーティングなどの製剤技術分野で通常慣用される方法を用いることができ、好ましくは流動層コーティングである。例えば、アルコールなどの溶媒（例えば70〜99％エタノール）にエチルセルロース、タルクおよびグリセリン脂肪酸エステルを溶解・分散させて、コーティング液を調製し、流動層コーティング機中に、カフェインおよびヒヨスチアミンを含む芯顆粒を流動させ、コーティング液をスプレーコーティングするより、芯顆粒に徐放性膜を形成する。 As the method for coating the core granules, methods commonly used in the technical field of formulation such as fluidized bed coating and rolling fluidized bed coating can be used, and fluidized bed coating is preferred. For example, ethyl cellulose, talc, and glycerin fatty acid ester are dissolved and dispersed in a solvent such as alcohol (for example, 70 to 99% ethanol) to prepare a coating solution, and a core containing caffeine and hyoscyamine is placed in a fluidized bed coating machine. The sustained-release film is formed on the core granules by fluidizing the granules and spray-coating the coating solution.
以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。 Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples, but the present invention is not limited thereto.
［実施例1］
本発明に従い、第1の徐放性顆粒と第2の徐放性顆粒を含む医薬組成物を製造した。当該医薬組成物の処方を表1に示す。
カフェイン31.5kg、ベラドンナ総アルカロイド（ヒヨスチアミン）0.21kg、トウモロコシデンプン37kg、結晶セルロースを18kg、ヒドロキシプロピルセルロース2.1kgおよび乳糖123kgを練合機に加え、混合後、水を加えてさらに練合した。得られた混合物を押出造粒し、流動層で乾燥して、芯顆粒を得た。
エチルセルロース13kg、グリセリン脂肪酸エステル1.5kgおよびタルク4.5kgを75%エタノール224kgに分散・溶解させて、コーティング懸濁液を調製した。コーティング懸濁液110.1kgを、まず半分量の芯顆粒105.9kgに対して、流動層コーティング機を用いスプレーコーティングした。その後、残りの芯顆粒105.9kgを流動層コーティング機に加え、コーティング懸濁液132.9kgをスプレーコーティングして、医薬組成物を製造した。当該医薬組成物に含まれる第1の徐放性顆粒と第2の徐放性顆粒の割合は、50：50であった。また、第1の徐放性顆粒に含まれる徐放性膜は、芯顆粒に対して5重量％であり、第2の徐放性顆粒に含まれる徐放性膜は、芯顆粒に対して13重量％であった。
According to the present invention, a pharmaceutical composition containing the first sustained release granules and the second sustained release granules was produced. The formulation of the pharmaceutical composition is shown in Table 1.
Caffeine 31.5 kg, belladonna total alkaloid (hyoscyamine) 0.21 kg, corn starch 37 kg,
13 kg of ethyl cellulose, 1.5 kg of glycerin fatty acid ester and 4.5 kg of talc were dispersed / dissolved in 224 kg of 75% ethanol to prepare a coating suspension. First, 110.1 kg of the coating suspension was spray-coated on 105.9 kg of the core granules by half using a fluidized bed coating machine. Then, the remaining core granules (105.9 kg) were added to a fluidized bed coating machine, and 132.9 kg of the coating suspension was spray-coated to produce a pharmaceutical composition. The ratio of the first sustained release granules and the second sustained release granules contained in the pharmaceutical composition was 50:50. The sustained-release film contained in the first sustained-release granules was 5% by weight based on the core granules, and the sustained-release film contained in the second sustained-release granules was based on the core granules. It was 13% by weight.
［比較例1］
芯顆粒に対する徐放性膜の重量が一定である徐放性顆粒を製造した。徐放性顆粒の組成は、表1に示す処方例の成分割合と同一である。
カフェイン15.75kg、ベラドンナ総アルカロイド（ヒヨスチアミン）0.105kg、トウモロコシデンプン18.5kg、結晶セルロース9kg、ヒドロキシプロピルセルロース1.05kgおよび乳糖61.5kgを練合機に加え、混合後、水を加えてさらに練合した。得られた混合物を押出造粒し、流動層で乾燥して、芯顆粒を得た。
エチルセルロース6.5kg、グリセリン脂肪酸エステル0.75kgおよびタルク2.25kgを85%エタノール112kgに分散・溶解させて、コーティング懸濁液を調製した。コーティング懸濁液121.5kgを、芯顆粒の全量105.905kgに対して、流動層コーティング機を用いスプレーコーティングして、徐放性顆粒を製造した。芯顆粒に対する徐放性膜の重量は、9重量％であった。
上記製造方法により、徐放性顆粒をさらに1ロット製造した。
[Comparative Example 1]
Sustained release granules having a constant weight of the sustained release membrane relative to the core granules were produced. The composition of the sustained-release granules is the same as the composition ratio of the formulation examples shown in Table 1.
Caffeine 15.75 kg, belladonna total alkaloid (hyoscyamine) 0.105 kg, corn starch 18.5 kg,
6.5 kg of ethyl cellulose, 0.75 kg of glycerin fatty acid ester, and 2.25 kg of talc were dispersed and dissolved in 112 kg of 85% ethanol to prepare a coating suspension. 121.5 kg of the coating suspension was spray-coated on a total amount of 105.905 kg of core granules using a fluidized bed coating machine to produce sustained release granules. The weight of the sustained-release film with respect to the core granules was 9% by weight.
One lot of sustained release granules was produced by the above production method.
［試験例1］
実施例1で得られた医薬組成物と比較例1で得られた徐放性顆粒について、日本薬局方溶出試験第1液を用いて溶出試験を行った。結果を表2および図1に示す。1日2回服用とするために所望されるカフェインおよびヒヨスチアミンの溶出率を表2中に規格として示し、この溶出率範囲を図1中にバーにより示す。
The pharmaceutical composition obtained in Example 1 and the sustained-release granules obtained in Comparative Example 1 were subjected to a dissolution test using the Japanese Pharmacopoeia Dissolution Test No. 1 solution. The results are shown in Table 2 and FIG. The dissolution rates of caffeine and hyoscyamine desired to be taken twice a day are shown in Table 2 as standards, and the dissolution rate ranges are indicated by bars in FIG.
［実施例2］
本発明に従い、第1の徐放性顆粒と第2の徐放性顆粒を含む医薬組成物と、即放性顆粒とを含有するカプセル剤を製造した。即放性顆粒の処方を表3に示す。
カフェイン6kg、トウモロコシデンプン52.5kg、結晶セルロース30kg、ヒドロキシプロピルセルロース3kg、乳糖15kgおよびカルメロースカルシウム7.5kgを練合機に加え、混合後、水を加えてさらに練合した。得られた混合物を押出造粒し、流動層で乾燥して、即放性顆粒を得た。
得られた即放性顆粒200mgと実施例1において製造した医薬組成物110mgをカプセルに充填して、カプセル剤を製造した。
According to the present invention, a capsule containing the pharmaceutical composition containing the first sustained-release granules and the second sustained-release granules and the immediate-release granules was produced. The formulation of immediate release granules is shown in Table 3.
Caffeine (6 kg), corn starch (52.5 kg), crystalline cellulose (30 kg), hydroxypropyl cellulose (3 kg), lactose (15 kg) and carmellose calcium (7.5 kg) were added to the kneader, and after mixing, water was added to further knead. The resulting mixture was extrusion granulated and dried in a fluid bed to give immediate release granules.
The obtained immediate release granules (200 mg) and the pharmaceutical composition (110 mg) prepared in Example 1 were filled into capsules to prepare capsules.
［比較例2］
芯顆粒に対する徐放性膜の重量が一定である徐放性顆粒と即放性顆粒を含有するカプセル剤を製造した。
徐放性顆粒は、比較例1と同様に製造し、即放性顆粒は、実施例2と同様に製造した。即放性顆粒200mgと徐放性顆粒110mgをカプセルに充填して、カプセル剤を製造した。
上記製造方法により、カプセル剤をさらに1ロット製造した。
[Comparative Example 2]
Capsules containing the sustained-release granules and the immediate-release granules in which the weight of the sustained-release film with respect to the core granules was constant were manufactured.
The sustained-release granules were produced in the same manner as in Comparative Example 1, and the immediate-release granules were produced in the same manner as in Example 2. Immediate release granules (200 mg) and sustained release granules (110 mg) were filled into capsules to prepare capsules.
One lot of capsules was manufactured by the above manufacturing method.
［試験例2］
実施例2および比較例2で得られたカプセル剤について、日本薬局方溶出試験第1液を用いて溶出試験を行った。結果を表4および図2に示す。1日2回服用とするために所望されるカフェインおよびヒヨスチアミンの溶出率を表4中に規格として示し、この溶出率範囲を図2中にバーにより示す。
With respect to the capsules obtained in Example 2 and Comparative Example 2, a dissolution test was carried out using the Japanese Pharmacopoeia Dissolution Test No. 1 solution. The results are shown in Table 4 and FIG. The dissolution rates of caffeine and hyoscyamine desired to be taken twice a day are shown as standards in Table 4, and the dissolution rate ranges are indicated by bars in FIG.
［実施例3］
本発明に従い、第1の徐放性顆粒と第2の徐放性顆粒を含む医薬組成物を製造した。当該医薬組成物の処方を表5に示す。
カフェイン63kg、ベラドンナ総アルカロイド（ヒヨスチアミン）0.42kg、トウモロコシデンプン29kg、結晶セルロース15kg、ヒドロキシプロピルセルロース2.1kgおよび乳糖100kgを練合機に加え、混合後、水を加えてさらに練合した。得られた混合物を押出造粒し、流動層で乾燥して、芯顆粒を得た。
エチルセルロース13kg、グリセリン脂肪酸エステル1.5kgおよびタルク4.4kgを75%エタノール220kgに分散・溶解させて、コーティング懸濁液を調製した。コーティング懸濁液の119.45kgを、まず半分量の芯顆粒104.76kgに対して、流動層コーティング機を用いスプレーコーティングした。その後、残りの芯顆粒104.76kgを流動層コーティング機に加え、コーティング懸濁液119.45kgをスプレーコーティングして、医薬組成物を製造した。当該医薬組成物に含まれる第1の徐放性顆粒と第2の徐放性顆粒の割合は、50：50であった。また、第1の徐放性顆粒に含まれる徐放性膜は、芯顆粒に対して5重量％であり、第2の徐放性顆粒に含まれる徐放性膜は、芯顆粒に対して14重量％であった。
According to the present invention, a pharmaceutical composition containing the first sustained release granules and the second sustained release granules was produced. The formulation of the pharmaceutical composition is shown in Table 5.
Caffeine (63 kg), belladonna total alkaloid (hyoscyamine) 0.42 kg, corn starch (29 kg), crystalline cellulose (15 kg), hydroxypropyl cellulose (2.1 kg) and lactose (100 kg) were added to the kneader, and after mixing, water was added to further knead. The obtained mixture was extrusion granulated and dried in a fluidized bed to obtain core granules.
13 kg of ethyl cellulose, 1.5 kg of glycerin fatty acid ester and 4.4 kg of talc were dispersed and dissolved in 220 kg of 75% ethanol to prepare a coating suspension. 119.45 kg of the coating suspension was first spray-coated on a half amount of 104.76 kg of core granules using a fluidized bed coater. Then, 104.76 kg of the remaining core granules were added to a fluidized bed coating machine, and 119.45 kg of the coating suspension was spray-coated to produce a pharmaceutical composition. The ratio of the first sustained release granules and the second sustained release granules contained in the pharmaceutical composition was 50:50. The sustained-release film contained in the first sustained-release granules was 5% by weight based on the core granules, and the sustained-release film contained in the second sustained-release granules was based on the core granules. It was 14% by weight.
［比較例3］
芯顆粒に対する徐放性膜の重量が一定である徐放性顆粒を製造した。徐放性顆粒の組成は、表5に示す処方例の成分割合と同一である。
カフェイン24kg、ベラドンナ総アルカロイド（ヒヨスチアミン）0.16kg、トウモロコシデンプン11kg、結晶セルロース5.7kg、ヒドロキシプロピルセルロース0.8kgおよび乳糖38kgを練合機に加え、混合後、水を加えてさらに練合した。得られた混合物を押出造粒し、流動層で乾燥して、芯顆粒を得た。
エチルセルロース5kg、グリセリン脂肪酸エステル0.6kgおよびタルク1.7kgを90%エタノール84kgに分散・溶解させて、コーティング懸濁液を調製した。コーティング懸濁液91.3kgを、芯顆粒の全量79.66kgに対して、流動層コーティング機を用いスプレーコーティングして、徐放性顆粒を製造した。芯顆粒に対する徐放性膜の重量は、9重量％であった。
上記製造方法により、徐放性顆粒をさらに1ロット製造した。
[Comparative Example 3]
Sustained release granules having a constant weight of the sustained release membrane relative to the core granules were produced. The composition of the sustained-release granules is the same as the component ratio of the formulation examples shown in Table 5.
Caffeine 24 kg, belladonna total alkaloid (hyoscyamine) 0.16 kg, corn starch 11 kg, crystalline cellulose 5.7 kg, hydroxypropyl cellulose 0.8 kg and lactose 38 kg were added to the kneader, and after mixing, water was added to further knead. The obtained mixture was extrusion granulated and dried in a fluidized bed to obtain core granules.
5 kg of ethyl cellulose, 0.6 kg of glycerin fatty acid ester and 1.7 kg of talc were dispersed / dissolved in 84 kg of 90% ethanol to prepare a coating suspension. 91.3 kg of the coating suspension was spray-coated on a total amount of core granules of 79.66 kg using a fluidized bed coating machine to produce sustained release granules. The weight of the sustained-release film with respect to the core granules was 9% by weight.
One lot of sustained release granules was produced by the above production method.
［試験例3］
実施例3で得られた医薬組成物および比較例3で得られた徐放性顆粒について、日本薬局方溶出試験第1液を用いて溶出試験を行った。結果を表6および図3に示す。1日2回服用とするために所望されるカフェインおよびヒヨスチアミンの溶出率を表6中に規格として示し、この溶出率範囲を図3中にバーにより示す。
The pharmaceutical composition obtained in Example 3 and the sustained-release granules obtained in Comparative Example 3 were subjected to a dissolution test using the Japanese Pharmacopoeia Dissolution Test No. 1 solution. The results are shown in Table 6 and FIG. The dissolution rates of caffeine and hyoscyamine desired to be taken twice a day are shown in Table 6 as standards, and the dissolution rate ranges are indicated by bars in FIG.
［実施例4］
本発明に従い、第1の徐放性顆粒と第2の徐放性顆粒を含む医薬組成物と、即放性顆粒とを含有するカプセル剤を製造した。即放性顆粒の処方を表7に示す。
カフェイン10kg、トウモロコシデンプン56kg、結晶セルロース30kg、ヒドロキシプロピルセルロース3kg、乳糖15kgおよびカルメロースカルシウム6kgを練合機に加え、混合後、水を加えてさらに練合した。得られた混合物を押出造粒し、流動層で乾燥して、即放性顆粒を得た。
得られた即放性顆粒240mgと実施例3において製造した医薬組成物110mgをカプセルに充填して、カプセル剤を製造した。
According to the present invention, a capsule containing the pharmaceutical composition containing the first sustained-release granules and the second sustained-release granules and the immediate-release granules was produced. The formulation of immediate release granules is shown in Table 7.
Caffeine (10 kg), corn starch (56 kg), crystalline cellulose (30 kg), hydroxypropyl cellulose (3 kg), lactose (15 kg) and carmellose calcium (6 kg) were added to the kneader, and after mixing, water was added to further knead. The resulting mixture was extrusion granulated and dried in a fluid bed to give immediate release granules.
240 mg of the immediate release granules thus obtained and 110 mg of the pharmaceutical composition prepared in Example 3 were filled into capsules to prepare capsules.
［比較例4］
芯顆粒に対する徐放性膜の重量が一定である徐放性顆粒と即放性顆粒を含有するカプセル剤を製造した。
徐放性顆粒は、比較例3と同様に製造し、即放性顆粒は、実施例4と同様に製造した。即放性顆粒240mgと徐放性顆粒110mgをカプセルに充填して、カプセル剤を製造した。
上記製造方法により、カプセル剤をさらに1ロット製造した。
[Comparative Example 4]
Capsules containing the sustained-release granules and the immediate-release granules in which the weight of the sustained-release film with respect to the core granules was constant were manufactured.
The sustained release granules were produced in the same manner as in Comparative Example 3, and the immediate release granules were produced in the same manner as in Example 4. Immediate release granules 240 mg and sustained release granules 110 mg were filled into capsules to prepare capsules.
One lot of capsules was manufactured by the above manufacturing method.
［試験例4］
実施例4および比較例4で得られたカプセル剤について、日本薬局方溶出試験第1液を用いて溶出試験を行った。結果を表8および図4に示す。1日2回服用とするために所望されるカフェインおよびヒヨスチアミンの溶出率を表8中に規格として示し、この溶出率範囲を図4中にバーにより示す。
With respect to the capsules obtained in Example 4 and Comparative Example 4, a dissolution test was carried out using the Japanese Pharmacopoeia Dissolution Test No. 1 solution. The results are shown in Table 8 and FIG. The dissolution rates of caffeine and hyoscyamine desired to be taken twice a day are shown as the standard in Table 8, and this dissolution rate range is shown by bars in FIG.
Claims (9)
各々の徐放性顆粒が、芯顆粒と徐放性膜を含み、
芯顆粒が、カフェインおよびヒヨスチアミンを含み、
徐放性膜が、芯顆粒を被覆する外層であって、エチルセルロース、タルクおよびグリセリン脂肪酸エステルを含み、
第1の徐放性顆粒が、徐放性膜の重量が芯顆粒の重量に対して3〜8重量％であり、
第2の徐放性顆粒が、徐放性膜の重量が芯顆粒の重量に対して9〜15重量％である、医薬組成物。 A pharmaceutical composition comprising a first sustained release granule and a second sustained release granule,
Each sustained release granule comprises a core granule and a sustained release membrane,
The core granules contain caffeine and hyoscyamine,
The sustained-release membrane is an outer layer that coats the core granules and contains ethyl cellulose, talc and glycerin fatty acid ester,
The first sustained release granule has a sustained release membrane weight of 3 to 8% by weight relative to the weight of the core granules,
The second sustained release granule, wherein the weight of the sustained release membrane is 9 to 15% by weight based on the weight of the core granules.
(1)カフェインおよびヒヨスチアミンを造粒して芯顆粒を得る工程、
(2)工程(1)で得られた芯顆粒の一部に、エチルセルロース、タルクおよびグリセリン脂肪酸エステルを含む被覆を施して、徐放性膜を形成する工程、
(3)工程(1)で得られた芯顆粒の残量と工程(2)で得られた顆粒の全量を混合し、該混合物に、エチルセルロース、タルクおよびグリセリン脂肪酸エステルを含む被覆を施して、徐放性膜を形成する工程
を含み、工程(2)で形成される徐放性膜の重量が、芯顆粒の重量に対して1〜11重量％であり、工程(3)で形成される徐放性膜の重量が、芯顆粒の重量に対して3〜9重量％である、製造方法。 A method for producing the pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 4,
(1) a step of granulating caffeine and hyoscyamine to obtain core granules,
(2) Part of the core granules obtained in step (1), a coating containing ethyl cellulose, talc and glycerin fatty acid ester is applied to form a sustained release film,
(3) The remaining amount of the core granules obtained in step (1) and the total amount of the granules obtained in step (2) are mixed, and the mixture is subjected to a coating containing ethyl cellulose, talc and glycerin fatty acid ester, Including the step of forming a sustained-release film, the weight of the sustained-release film formed in step (2) is 1 to 11% by weight based on the weight of the core granules, and formed in step (3) The production method, wherein the weight of the sustained-release membrane is 3 to 9% by weight with respect to the weight of the core granules.
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