JP2020019757A - Palonosetron-containing liquid composition - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、有効成分としてパロノセトロンまたはその薬学的に許容される塩を含有する、パロノセトロン含有液体組成物に関する。 The present invention relates to a palonosetron-containing liquid composition containing palonosetron or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
パロノセトロン（Ｐａｒｏｎｏｓｅｔｒｏｎ）およびその薬学的に許容される塩類は、抗悪性腫瘍剤投与に伴う消化器症状（悪心、嘔吐）に対する治療剤として知られ、液体の静脈注射剤が販売されている（非特許文献１参照）。 Paronosetron and its pharmaceutically acceptable salts are known as therapeutic agents for gastrointestinal symptoms (nausea, vomiting) associated with administration of antineoplastic agents, and liquid intravenous injections are sold (Non-patented) Reference 1).
しかしながら、パロノセトロンは液体中で、安定性が低いことが知られており、パロノセトロンを含有する液体組成物の安定性を向上させる技術として、添加剤として酢酸および酢酸ナトリウム等の緩衝剤を使用するものが知られている（特許文献１参照）。 However, palonosetron is known to have low stability in a liquid, and as a technique for improving the stability of a liquid composition containing palonosetron, a technique using a buffer such as acetic acid and sodium acetate as an additive is used. Is known (see Patent Document 1).
しかしながら、本発明者が添加剤について鋭意検討したところ、酢酸および酢酸ナトリウムを添加した場合でも、パロノセトロンを含有する液体組成物の安定性は必ずしも十分ではなかった。 However, the present inventors have conducted extensive studies on additives, and found that even when acetic acid and sodium acetate were added, the stability of the liquid composition containing palonosetron was not always sufficient.
本発明は、有効成分としてパロノセトロンまたはその薬学的に許容される塩を含有する、安定なパロノセトロン含有液体組成物の提供を目的とする。 An object of the present invention is to provide a stable palonosetron-containing liquid composition containing palonosetron or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
本発明者が検討した結果、添加剤としてニコチン酸アミドを使用した場合、パロノセトロン含有液体組成物の安定性が優れることを見出した。
すなわち、本発明は以下の態様を有する。
［１］パロノセトロンまたはその薬学的に許容される塩と、ニコチン酸アミドを含有する、パロノセトロン含有液体組成物。
［２］ニコチン酸アミドを０．０１〜４０ｍｇ／ｍＬ含有する、［１］に記載のパロノセトロン含有液体組成物。
［３］ニコチン酸アミドを、パロノセトロン１質量部に対し、０．０５〜２５０質量部含有する、［１］または［２］に記載のパロノセトロン含有液体組成物。As a result of the study by the present inventors, it has been found that when nicotinamide is used as an additive, the stability of the palonosetron-containing liquid composition is excellent.
That is, the present invention has the following aspects.
[1] A palonosetron-containing liquid composition comprising palonosetron or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and nicotinamide.
[2] The palonosetron-containing liquid composition according to [1], comprising 0.01 to 40 mg / mL of nicotinamide.
[3] The palonosetron-containing liquid composition according to [1] or [2], which comprises 0.05 to 250 parts by mass of nicotinamide with respect to 1 part by mass of palonosetron.
本発明によれば、有効成分としてパロノセトロンまたはその薬学的に許容される塩を含有する、安定なパロノセトロン含有液体組成物を提供できる。 According to the present invention, a stable palonosetron-containing liquid composition containing palonosetron or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient can be provided.
以下に、本発明を詳細に説明する。
［パロノセトロン含有液体組成物］
本発明のパロノセトロン含有液体組成物（以下、単に液体組成物とも呼ぶ。）は、パロノセトロンまたはその薬学的に許容される塩と、ニコチン酸アミドを含む。Hereinafter, the present invention will be described in detail.
[Liquid composition containing palonosetron]
The palonosetron-containing liquid composition of the present invention (hereinafter, also simply referred to as a liquid composition) contains palonosetron or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and nicotinamide.
パロノセトロンの薬学的に許容される塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸の塩や、酢酸、プロピオン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等の有機酸の塩が挙げられ、中でも塩酸塩が好ましい。
液体組成物中のパロノセトロンまたはその薬学的に許容される塩の含有量は、特に制限はないが、パロノセトロンとして０．００１〜０．５ｍｇ／ｍＬが好ましく、０．０１〜０．２ｍｇ／ｍＬがより好ましい。Pharmaceutically acceptable salts of palonosetron include salts of inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, and acetic acid, propionic acid, lactic acid, malonic acid, succinic acid, malic acid, fumaric acid and the like. Examples include salts of organic acids such as acid, tartaric acid, citric acid, methanesulfonic acid, and benzenesulfonic acid, and among them, hydrochloride is preferable.
The content of palonosetron or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the liquid composition is not particularly limited, but is preferably 0.001 to 0.5 mg / mL as palonosetron, and 0.01 to 0.2 mg / mL. More preferred.
本発明の液体組成物は、ニコチン酸アミドを含有する。ニコチン酸アミドを含有することにより、経時的な安定性が優れ、パロノセトロンの類縁物質の量が抑制された液体組成物とすることができる。 The liquid composition of the present invention contains nicotinamide. By containing nicotinamide, it is possible to obtain a liquid composition having excellent stability over time and a reduced amount of palonosetron-related substances.
液体組成物中のニコチン酸アミドの濃度は、０．０１〜４０ｍｇ／ｍＬが好ましく、０．０５〜２０ｍｇ／ｍＬがより好ましく、０．２〜１２．５ｍｇ／ｍＬがさらに好ましい。この範囲であれば、安定性に優れた液体組成物が得られやすい。
また、ニコチン酸アミドのパロノセトロン１質量部に対する量は、０．０５〜２５０質量部が好ましく、０．５〜１５０質量部がより好ましく、１．５〜８５質量部がさらに好ましい。この範囲であれば、安定性に優れた液体組成物が得られやすい。The concentration of nicotinamide in the liquid composition is preferably 0.01 to 40 mg / mL, more preferably 0.05 to 20 mg / mL, and even more preferably 0.2 to 12.5 mg / mL. Within this range, a liquid composition having excellent stability is easily obtained.
Further, the amount of nicotinamide to 1 part by mass of palonosetron is preferably 0.05 to 250 parts by mass, more preferably 0.5 to 150 parts by mass, and still more preferably 1.5 to 85 parts by mass. Within this range, a liquid composition having excellent stability is easily obtained.
本発明の液体組成物は、ニコチン酸アミド以外の１種以上の添加物を含有してもよい。添加物としては、たとえば等張化剤、ｐＨ調節剤、緩衝剤、安定化剤、キレート剤が挙げられ、医薬分野において使用可能な添加剤であれば、いずれも使用できる。 The liquid composition of the present invention may contain one or more additives other than nicotinamide. Examples of the additive include an isotonic agent, a pH adjuster, a buffer, a stabilizer, and a chelating agent, and any additive that can be used in the pharmaceutical field can be used.
等張化剤としては、たとえば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、グリセリン、プロピレングリコール、ブドウ糖、乳糖、ソルビトール、マンニトール等のうち１種以上を使用できる。 As the tonicity agent, for example, one or more of sodium chloride, potassium chloride, calcium chloride, magnesium chloride, glycerin, propylene glycol, glucose, lactose, sorbitol, mannitol and the like can be used.
ｐＨ調節剤としては、たとえば塩酸、水酸化ナトリウム等のうちの１種以上を使用できる。本発明の液体組成物は、ｐＨが４．０〜６．０の範囲内であることが好ましい。 As the pH adjuster, for example, one or more of hydrochloric acid, sodium hydroxide and the like can be used. The liquid composition of the present invention preferably has a pH in the range of 4.0 to 6.0.
緩衝剤としては、たとえば酸と酸の塩との組み合わせや、トロメタモールが挙げられ、このうち１種以上を使用できる。酸としてはたとえば、リン酸、クエン酸、酢酸、炭酸、酒石酸等が挙げられ、酸の塩としてはたとえば、リン酸、クエン酸、酢酸、炭酸、酒石酸等の酸の、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩等の塩またはそれらの溶媒和物が使用できる。 Examples of the buffer include a combination of an acid and an acid salt and tromethamol, and one or more of them can be used. Examples of the acid include phosphoric acid, citric acid, acetic acid, carbonic acid, tartaric acid, and the like. Examples of the acid salt include, for example, sodium salt, potassium salt of an acid such as phosphoric acid, citric acid, acetic acid, carbonic acid, and tartaric acid. Salts such as calcium salts or solvates thereof can be used.
安定化剤としては、たとえばアスコルビン酸、アセチルトリプトファンナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、Ｌ−アルギニン、乾燥亜硫酸ナトリウム、グリシン、グルコン酸マグネシウム、Ｌ−グルタミン酸ナトリウム、Ｌ−グルタミン酸 Ｌ−リジン、サリチル酸ナトリウム、Ｌ−ヒスチジン、ピロ亜硫酸カリウム等のうちの１種以上を使用できる。 Examples of the stabilizer include ascorbic acid, sodium acetyltryptophan, sodium bisulfite, L-arginine, dried sodium sulfite, glycine, magnesium gluconate, sodium L-glutamate, L-glutamic acid L-lysine, sodium salicylate, and L-histidine. , Potassium pyrosulfite and the like can be used.
キレート剤としては、たとえば、エチレンジアミン、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸ナトリウム水和物、エデト酸四ナトリウム、エデト酸四ナトリウム四水塩等のうちの１種以上を使用できる。なお、キレート剤は液体組成物の安定性の確保のために使用してもよいが、本発明の液体組成物はニコチン酸アミドを含有することにより安定性が優れ、キレート剤を使用しないことが可能であり、キレート剤を使用しないことが好ましい。 As the chelating agent, for example, one or more of ethylenediamine, calcium disodium edetate, sodium edetate hydrate, tetrasodium edetate, tetrasodium edetate tetrahydrate and the like can be used. The chelating agent may be used to ensure the stability of the liquid composition.However, the liquid composition of the present invention has excellent stability by containing nicotinamide, and it is not necessary to use a chelating agent. It is possible, and it is preferable not to use a chelating agent.
本発明の液体組成物は、溶媒として、たとえば注射用水、エタノール等のような水性溶媒や、オレイン酸、ゴマ油等のような非水性溶媒を１種以上使用できる。 In the liquid composition of the present invention, for example, one or more aqueous solvents such as water for injection and ethanol, and one or more non-aqueous solvents such as oleic acid and sesame oil can be used as the solvent.
本発明の液体組成物は、液体組成物を製造する通常の方法で製造できる。たとえば、パロノセトロンまたはその薬学的に許容される塩とニコチン酸アミドを、溶媒に溶解または懸濁することにより製造できる。必要に応じて、溶解の際に熱等を加えてもよい。また、適宜滅菌段階を経てもよい。
本発明の液体組成物を凍結乾燥してもよい。また、本発明の液体組成物は、凍結乾燥物を溶媒に溶解または懸濁して得られた液体組成物であってもよい。The liquid composition of the present invention can be produced by a usual method for producing a liquid composition. For example, it can be produced by dissolving or suspending palonosetron or a pharmaceutically acceptable salt thereof and nicotinamide in a solvent. If necessary, heat or the like may be added during melting. Moreover, you may pass through a sterilization stage suitably.
The liquid composition of the present invention may be freeze-dried. Further, the liquid composition of the present invention may be a liquid composition obtained by dissolving or suspending a lyophilized product in a solvent.
本発明の液体組成物は、通常、液体組成物からなる医薬品の収容に適した容器に充填し、提供できる。このような容器としては、たとえば、バイアル、バッグ、アンプル、シリンジ等が挙げられる。容器は、容器から液体組成物への金属等の不純物の溶出を防ぐために、コーティング処理等の表面処理がなされた容器であってもよい。表面処理された容器としては、たとえばシリコート処理（ＳｉＯ２薄膜形成）、サルファー処理、シリコーンコート処理、ファイアブラスト処理等をされたガラス容器等が挙げられ、特にシリコート処理されたガラス容器が好ましい。また、容器は樹脂製であってもよく、樹脂製の容器に表面処理されたものであってもよい。
本発明の液体組成物は、公知の方法によって投与することができる。非経口投与が好ましく、静脈投与がより好ましい。The liquid composition of the present invention can be usually filled and provided in a container suitable for accommodating a pharmaceutical comprising the liquid composition. Such containers include, for example, vials, bags, ampules, syringes, and the like. The container may be a container which has been subjected to a surface treatment such as a coating treatment in order to prevent elution of impurities such as metals from the container into the liquid composition. Examples of the surface-treated container include a glass container that has been subjected to a silicide treatment (formation of a SiO 2 thin film), a sulfur treatment, a silicone coat treatment, a fire blast treatment, and the like, and a glass container that has been subjected to a silicate treatment is particularly preferable. Further, the container may be made of a resin, or may be a resin-made container surface-treated.
The liquid composition of the present invention can be administered by a known method. Parenteral administration is preferred, and intravenous administration is more preferred.
［例１〜６］
下記表１の処方に従い、例１〜６の液体組成物を製造した。
具体的には、適量の注射用水にパロノセトロン塩酸塩以外の添加物を加えて攪拌溶解し、当該溶液にパロノセトロン塩酸塩を加えてさらに攪拌溶解し、注射用水を加えて全量を５ｍＬとした。なお、例１〜５において、塩酸は液体組成物のｐＨを５．０とする量添加した。製造した各液体組成物を、シリコート処理されたガラス容器に充填した。
得られた液体組成物について、以下の通り、安定性を評価した。[Examples 1 to 6]
The liquid compositions of Examples 1 to 6 were produced according to the formulation shown in Table 1 below.
Specifically, an additive other than palonosetron hydrochloride was added to an appropriate amount of water for injection and dissolved by stirring, and palonosetron hydrochloride was added to the solution and further dissolved by stirring, and water for injection was added to a total volume of 5 mL. In Examples 1 to 5, hydrochloric acid was added in an amount to adjust the pH of the liquid composition to 5.0. Each of the manufactured liquid compositions was filled into a glass container that had been subjected to a silicide treatment.
The stability of the obtained liquid composition was evaluated as follows.
［安定性］
例１〜６について、加速試験を行った。結果を表２に示す。
具体的には、４０℃、相対湿度７５％の条件下での、保存前、２ヶ月保存後、３ヶ月保存後に、各液体組成物中の総類縁物質量を、液体クロマトグラフィーを用いた自動分析法によって測定した。表２に示した総類縁物質の値は、パロノセトロン塩酸塩由来のピーク面積に対する、類縁物質によるピーク面積の割合を百分率で示したものである。なお、各例の試験結果は、２検体の平均値である。[Stability]
Examples 1 to 6 were subjected to an acceleration test. Table 2 shows the results.
Specifically, before storage, after storage for 2 months, and after storage for 3 months under the conditions of 40 ° C. and a relative humidity of 75%, the total amount of related substances in each liquid composition was automatically determined using liquid chromatography. Measured by analytical method. The values of the total analogs shown in Table 2 are the percentages of the peak area of analogs to the peak area of palonosetron hydrochloride. In addition, the test result of each example is an average value of two samples.
表２に示すように、ニコチン酸アミドを含有する例１〜５では、ニコチン酸アミドを含まず、酢酸及び酢酸ナトリウムを含む例６よりも、保存後の総類縁物質量が低く抑えられていた。 As shown in Table 2, in Examples 1 to 5 containing nicotinamide, the total amount of related substances after storage was suppressed lower than in Example 6 containing no nicotinamide and containing acetic acid and sodium acetate. .
以上のとおり、ニコチン酸アミドを含有するパロノセトロン含有液体組成物は、保存時の安定性に優れていた。 As described above, the palonosetron-containing liquid composition containing nicotinamide was excellent in storage stability.
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