JP2020007252A - Method for producing eszopiclone dibenzoyl-D-tartrate, method for producing eszopiclone, and crystal of eszopiclone dibenzoyl-D-tartrate - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、エスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の製造方法に関する。 The present invention relates to a method for producing eszopiclone dibenzoyl-D-tartrate.
ゾピクロンは睡眠障害改善剤として知られている（特許文献１、特許文献２）。そして、エスゾピクロンはゾピクロンの鏡像異性体のうち右旋性を有する単量体であり、化合物名は（＋）−（Ｓ）−（４−メチルピペラジン−１−カルボン酸）（６−（５−クロロピリジン−２−イル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５−Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）である（下記化学式１、特許文献１、特許文献２ 参照）。 Zopiclone is known as a sleep disorder improving agent (Patent Documents 1 and 2). S-zopiclone is a dextrorotatory monomer among the enantiomers of zopiclone, and the compound name is (+)-(S)-(4-methylpiperazine-1-carboxylic acid) (6- (5 -Chloropyridin-2-yl) -7-oxo-6,7-dihydro-5-H-pyrrolo [3,4-b] pyrazin-5-yl) (the following chemical formula 1, Patent Document 1, Patent Document 1). 2).
［化学式１］
エスゾピクロンの製造方法としては、エスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩を合成し、光学分割する方法が知られている（下記化学式２、特許文献１、特許文献２ 参照）。 As a method for producing eszopiclone, a method of synthesizing eszopiclone dibenzoyl-D-tartrate and performing optical resolution is known (see the following chemical formula 2, Patent Documents 1 and 2).
ここで、特許文献１には、エスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩に対し再結晶操作を行う方法が開示されている。特許文献１では、エスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の溶解時の溶媒として、アセトニトリルと水の混合溶媒を用いることが開示されている。 Here, Patent Literature 1 discloses a method of performing a recrystallization operation on eszopiclone dibenzoyl-D-tartrate. Patent Document 1 discloses that a mixed solvent of acetonitrile and water is used as a solvent for dissolving eszopiclone dibenzoyl-D-tartrate.
また、特許文献２には、エスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の溶解時の溶媒として、メタノールとアセトニトリルの混合溶媒を用いる形態や、メタノールとアセトンの混合溶媒（メタノール：アセトン＝１０：３）を用いる形態が開示されている。 Further, Patent Document 2 discloses a mode in which a mixed solvent of methanol and acetonitrile is used as a solvent for dissolving eszopiclone dibenzoyl-D-tartrate, and a mixed solvent of methanol and acetone (methanol: acetone = 10: 3). Is disclosed.
［化学式２］
上記先行技術のあるところ、本発明は、新規なエスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩を製造する技術を提供することを課題とする。
また、本発明の好ましい形態では、熱に対して安定なエスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩を提供することを課題とする。
In view of the above prior art, an object of the present invention is to provide a technique for producing a novel eszopiclone dibenzoyl-D-tartrate.
In a preferred embodiment of the present invention, it is an object to provide eszopiclone dibenzoyl-D-tartrate which is stable against heat.
上記課題を解決する本発明は、溶媒を用いてエスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩を溶解させる溶解工程と、
溶解工程後の前記溶媒から結晶を析出させる析出工程と、
を備えるエスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の結晶の製造方法であって、
前記溶媒は炭素数３以上１０以下のケトン類を主とすることを特徴とする、製造方法である。
本発明によれば、新規なエスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩を製造する技術を提供することができる。
The present invention for solving the above problems, a dissolving step of dissolving eszopiclone dibenzoyl-D-tartrate using a solvent,
A precipitation step of precipitating crystals from the solvent after the dissolution step,
A method for producing a crystal of eszopiclone dibenzoyl-D-tartrate comprising:
The method is characterized in that the solvent mainly comprises ketones having 3 to 10 carbon atoms.
According to the present invention, a technique for producing a novel eszopiclone dibenzoyl-D-tartrate salt can be provided.
本発明の好ましい実施の形態では、前記溶媒がアセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンから選ばれる１又は２以上の溶媒を主とすることを特徴とする。
アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンから選ばれる１又は２以上の溶媒を主とすることで、新規なエスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩を製造することができる。
In a preferred embodiment of the present invention, the solvent is mainly one or two or more solvents selected from acetone, methyl ethyl ketone and methyl isobutyl ketone.
By mainly using one or more solvents selected from acetone, methyl ethyl ketone and methyl isobutyl ketone, a novel eszopiclone dibenzoyl-D-tartrate can be produced.
本発明の好ましい実施の形態では、前記溶解工程は、エスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩１ｇにつき１０ｇ〜４０ｇの前記溶媒を用いることを特徴とする。
溶解工程で用いる溶媒の量を、エスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩１ｇにつき、上記範囲内とすることで、エスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の結晶をより効率よく製造することができる。
In a preferred embodiment of the present invention, the dissolving step uses 10 g to 40 g of the solvent per 1 g of eszopiclone dibenzoyl-D-tartrate.
When the amount of the solvent used in the dissolving step is within the above range per 1 g of eszopiclone dibenzoyl-D-tartrate, crystals of eszopiclone dibenzoyl-D-tartrate can be produced more efficiently.
また、本発明の好ましい実施の形態では、前記析出工程は４０℃〜５０℃の温度帯で結晶を析出させる工程であることを特徴とする。
析出工程の温度帯を上記範囲内とすることで、エスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の結晶をより効率よく製造することができる。
In a preferred embodiment of the present invention, the precipitation step is a step of depositing crystals in a temperature range of 40 ° C. to 50 ° C.
By setting the temperature zone of the precipitation step within the above range, crystals of eszopiclone dibenzoyl-D-tartrate can be produced more efficiently.
また、本発明の好ましい実施の形態では、前記溶解工程は、４０℃〜前記溶媒の還流する温度の範囲内でエスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩を前記溶媒に溶解させる工程である。
溶解工程の温度帯を上記範囲内とすることで、エスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の結晶をより効率よく製造することができる。
In a preferred embodiment of the present invention, the dissolving step is a step of dissolving eszopiclone dibenzoyl-D-tartrate in the solvent within a temperature range from 40 ° C. to the reflux temperature of the solvent.
By setting the temperature zone of the dissolving step within the above range, crystals of eszopiclonedibenzoyl-D-tartrate can be produced more efficiently.
また、本発明は、前述のエスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の製造方法を含む、エスゾピクロンの製造方法でもある。 The present invention is also a method for producing eszopiclone, including the method for producing eszopiclone dibenzoyl-D-tartrate described above.
また、本発明は、エスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の結晶であって、前記結晶が、Ｃｕ−Ｋａ放射線を用いた粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、角度２θが１６．３４±０．２°、１９．３０±０．２°、２０．５２±０．２°、２３．４８±０．２°、２７．５４±０．２°で表される特徴的なピークを有することを特徴とする、エスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の結晶でもある。
上記特徴を有するエスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の結晶は、熱に対して安定である。
The present invention also relates to a crystal of eszopiclone dibenzoyl-D-tartrate, wherein the crystal has an angle 2θ of 16.34 ± 0.2 ° in a powder X-ray diffraction spectrum using Cu-Ka radiation. , 19.30 ± 0.2 °, 20.52 ± 0.2 °, 23.48 ± 0.2 °, 27.54 ± 0.2 °. Eszopiclone dibenzoyl-D-tartrate.
The crystals of eszopiclone dibenzoyl-D-tartrate having the above characteristics are stable to heat.
本発明の結晶の好ましい実施の形態では、前述のエスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の結晶は、Ｃｕ−Ｋａ放射線を用いた粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、角度２θが８．１０±０．２°、９．２０±０．２°、９．８０±０．２°、１２．７４±０．２°、１４．１４±０．２°、１４．７４±０．２°、１５．２２±０．２°、１６．３４±０．２°、１７．２０±０．２°、１７．６２±０．２°、１８．５２±０．２°、１９．３０±０．２°、１９．８０±０．２°、２０．５２±０．２°、２１．９０±０．２°、２３．４８±０．２°、２４．７４±０．２°、２６．０８±０．２°、２７．５４±０．２°で表される特徴的なピークを有することを特徴とする。
上記特徴を有するエスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の結晶は、熱に対して安定である。
In a preferred embodiment of the crystal of the present invention, the aforementioned crystal of eszopiclone dibenzoyl-D-tartrate has an angle 2θ of 8.10 ± 0.2 in a powder X-ray diffraction spectrum using Cu-Ka radiation. °, 9.20 ± 0.2 °, 9.80 ± 0.2 °, 12.74 ± 0.2 °, 14.14 ± 0.2 °, 14.74 ± 0.2 °, 15.22 ± 0.2 °, 16.34 ± 0.2 °, 17.20 ± 0.2 °, 17.62 ± 0.2 °, 18.52 ± 0.2 °, 19.30 ± 0.2 ° , 19.80 ± 0.2 °, 20.52 ± 0.2 °, 21.90 ± 0.2 °, 23.48 ± 0.2 °, 24.74 ± 0.2 °, 26.08 ± It has a characteristic peak represented by 0.2 ° and 27.54 ± 0.2 °.
The crystals of eszopiclone dibenzoyl-D-tartrate having the above characteristics are stable to heat.
本発明によれば、新規なエスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩を製造する技術を提供することができる。
また、本発明の好ましい形態によれば、熱に対して安定なエスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩を提供することができる。
According to the present invention, a technique for producing a novel eszopiclone dibenzoyl-D-tartrate salt can be provided.
Further, according to a preferred embodiment of the present invention, it is possible to provide heat-stable eszopiclone dibenzoyl-D-tartrate.
以下、本発明について詳細に説明するが、本発明の技術的範囲は以下の説明に限定されないことはいうまでもない。 Hereinafter, the present invention will be described in detail, but it goes without saying that the technical scope of the present invention is not limited to the following description.
＜エスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の製造方法＞
本発明のエスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の製造方法は、溶解工程と析出工程を備える。
溶解工程は、炭素数３以上１０以下のケトン類を主とする溶媒を用いてエスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩を溶解させる工程である。
析出工程は、溶解工程後の前記溶媒から結晶を析出させる工程である。
<Method for producing eszopiclone dibenzoyl-D-tartrate>
The method for producing eszopiclone dibenzoyl-D-tartrate of the present invention includes a dissolution step and a precipitation step.
The dissolving step is a step of dissolving eszopiclonedibenzoyl-D-tartrate using a solvent mainly containing ketones having 3 to 10 carbon atoms.
The precipitation step is a step of depositing crystals from the solvent after the dissolution step.
以下、本発明のエスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の製造方法における溶解工程に関し、さらに好ましい実施の形態を説明する。 Hereinafter, more preferred embodiments of the dissolving step in the method for producing eszopiclone dibenzoyl-D-tartrate of the present invention will be described.
溶解工程では、炭素数３以上１０以下のケトン類、より好ましくは炭素数３以上８以下のケトン類、より好ましくは炭素数３以上６以下のケトン類、さらに好ましくは炭素数３以上５以下のケトン類、特に好ましくは炭素数３以上４以下のケトン類を主とする溶媒をエスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の溶解のために用いる。 In the dissolving step, ketones having 3 to 10 carbon atoms, more preferably ketones having 3 to 8 carbon atoms, more preferably ketones having 3 to 6 carbon atoms, still more preferably 3 to 5 carbon atoms. A solvent mainly containing ketones, particularly preferably ketones having 3 to 4 carbon atoms, is used for dissolving eszopiclonedibenzoyl-D-tartrate.
上述のケトン類としては、カルボニル基以外の官能基を有さないものが好ましい。 As the above-mentioned ketones, those having no functional group other than the carbonyl group are preferable.
上述のケトン類としては、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンを具体的に例示することができ、特にアセトンを最も好適に例示することができる。
これらケトン類を主とする溶媒を用いることで、エスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の結晶をより効率よく製造することができる。
As the above-mentioned ketones, acetone, methyl ethyl ketone and methyl isobutyl ketone can be specifically exemplified, and acetone can be most preferably exemplified.
By using a solvent mainly containing these ketones, crystals of eszopiclone dibenzoyl-D-tartrate can be produced more efficiently.
ここで、本明細書において、『主とする』との用語は、溶媒全量のうち最も高い割合を占めることをいう。
具体的には、上述のケトン類が占める割合が、好ましくは５０質量％以上、より好ましくは６０質量％以上、さらに好ましくは７０質量％以上、さらに好ましくは８０質量％以上、さらに好ましくは９０質量％以上、特に好ましくは９５質量％以上、特に好ましくは９９質量％以上、特に好ましくは全量である溶媒を溶解工程で用いる。
Here, in the present specification, the term “mainly” means that it occupies the highest proportion in the total amount of the solvent.
Specifically, the proportion occupied by the above-mentioned ketones is preferably 50% by mass or more, more preferably 60% by mass or more, further preferably 70% by mass or more, further preferably 80% by mass or more, further preferably 90% by mass or more. % Or more, particularly preferably 95% by weight or more, particularly preferably 99% by weight or more, and particularly preferably the total amount of the solvent is used in the dissolving step.
ここで、溶解工程における溶媒量の下限は、エスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩１ｇにつき、好ましくは５ｇ以上、より好ましくは７ｇ以上、さらに好ましくは１０ｇ以上である。
溶解工程で用いる溶媒の量を、エスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩１ｇにつき、下限以上とすることで、エスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の結晶をより効率よく製造することができる。
Here, the lower limit of the amount of the solvent in the dissolving step is preferably 5 g or more, more preferably 7 g or more, and still more preferably 10 g or more, per 1 g of eszopiclone dibenzoyl-D-tartrate.
By setting the amount of the solvent used in the dissolving step to the lower limit or more per 1 g of eszopiclone dibenzoyl-D-tartrate, crystals of eszopiclone dibenzoyl-D-tartrate can be produced more efficiently.
溶解工程における溶媒量の上限は、エスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩１ｇにつき、好ましくは６０ｇ以下、より好ましくは４０ｇ以下、より好ましくは３０ｇ以下、さらに好ましくは２５ｇ以下、さらに好ましくは１５ｇ以下、特に好ましくは１２ｇ以下である。
溶解工程で用いる溶媒の量を、エスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩１ｇにつき、上限以下とすることで、エスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の結晶をより効率よく製造することができる。
The upper limit of the amount of the solvent in the dissolving step is preferably 60 g or less, more preferably 40 g or less, more preferably 30 g or less, still more preferably 25 g or less, and still more preferably 15 g or less, per 1 g of eszopiclone dibenzoyl-D-tartrate. Particularly preferred is 12 g or less.
By setting the amount of the solvent used in the dissolving step to an upper limit or less per 1 g of eszopiclone dibenzoyl-D-tartrate, crystals of eszopiclone dibenzoyl-D-tartrate can be produced more efficiently.
ここで、溶解工程における溶解時の温度の下限は、好ましくは４０℃以上、より好ましくは４５℃以上、さらに好ましくは４７℃以上である。
溶解工程の温度帯を下限以上とすることで、エスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の結晶をより効率よく製造することができる。
Here, the lower limit of the temperature at the time of dissolution in the dissolving step is preferably 40 ° C. or higher, more preferably 45 ° C. or higher, and further preferably 47 ° C. or higher.
By setting the temperature zone of the dissolving step to the lower limit or more, crystals of eszopiclone dibenzoyl-D-tartrate can be produced more efficiently.
溶解工程における溶解時の温度の上限は、溶媒の還流する温度以下、より好ましくは溶媒の沸点以下であることが好ましい。
溶解時の温度を上限以下とすることで、エスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の結晶をより効率よく製造することができる。
The upper limit of the temperature at the time of dissolution in the dissolving step is preferably equal to or lower than the reflux temperature of the solvent, more preferably equal to or lower than the boiling point of the solvent.
By setting the temperature at the time of dissolution at or below the upper limit, crystals of eszopiclone dibenzoyl-D-tartrate can be produced more efficiently.
ここで、溶媒がメチルイソブチルケトンである場合の溶解時の温度は、好ましくは１２０℃以下、より好ましくは１１０℃以下、さらに好ましくは８０℃以下である。 Here, when the solvent is methyl isobutyl ketone, the temperature at the time of dissolution is preferably 120 ° C. or lower, more preferably 110 ° C. or lower, and further preferably 80 ° C. or lower.
また、溶媒がメチルエチルケトンである場合の溶解時の温度は、好ましくは８０℃以下、より好ましくは７５℃以下、さらに好ましくは６０℃以下である。 When the solvent is methyl ethyl ketone, the temperature at the time of dissolution is preferably 80 ° C. or lower, more preferably 75 ° C. or lower, and further preferably 60 ° C. or lower.
また、溶媒がアセトンである場合の溶解時の温度は、好ましくは６０℃以下、より好ましくは５５℃以下、特に好ましくは５０℃以下である。 When the solvent is acetone, the temperature at the time of dissolution is preferably 60 ° C. or lower, more preferably 55 ° C. or lower, and particularly preferably 50 ° C. or lower.
以下、本発明のエスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の製造方法における析出工程に関し、さらに好ましい実施の形態を説明する。 Hereinafter, a more preferred embodiment of the precipitation step in the method for producing eszopiclone dibenzoyl-D-tartrate of the present invention will be described.
析出工程における析出工程時の温度の下限は、好ましくは４０℃以上、より好ましくは４５℃以上、さらに好ましくは４７℃以上である。
析出工程時の温度を下限以上とすることで、エスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の結晶をより効率よく製造することができる。
The lower limit of the temperature in the precipitation step in the precipitation step is preferably 40 ° C. or higher, more preferably 45 ° C. or higher, and further preferably 47 ° C. or higher.
By setting the temperature at the time of the precipitation step to be equal to or higher than the lower limit, crystals of eszopiclone dibenzoyl-D-tartrate can be produced more efficiently.
析出工程における析出工程時の温度の上限は、溶媒の還流する温度以下、より好ましくは溶媒の沸点以下である。
析出工程時の温度を上限以下とすることで、エスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の結晶をより効率よく製造することができる。
The upper limit of the temperature in the precipitation step in the precipitation step is not higher than the reflux temperature of the solvent, more preferably not higher than the boiling point of the solvent.
By setting the temperature during the precipitation step to the upper limit or less, crystals of eszopiclone dibenzoyl-D-tartrate can be produced more efficiently.
ここで、溶媒がメチルイソブチルケトンである場合の析出工程時の温度は、好ましくは１２０℃以下、より好ましくは１１０℃以下、さらに好ましくは８０℃以下である。
析出工程時の温度を上限以下とすることで、エスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の結晶をより効率よく製造することができる。
Here, when the solvent is methyl isobutyl ketone, the temperature during the precipitation step is preferably 120 ° C. or lower, more preferably 110 ° C. or lower, and further preferably 80 ° C. or lower.
By setting the temperature during the precipitation step to the upper limit or less, crystals of eszopiclone dibenzoyl-D-tartrate can be produced more efficiently.
また、溶媒がメチルエチルケトンである場合の析出工程時の温度は、好ましくは８０℃以下、より好ましくは７５℃以下、さらに好ましくは６０℃以下である。
析出工程時の温度を上限以下とすることで、エスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の結晶をより効率よく製造することができる。
When the solvent is methyl ethyl ketone, the temperature during the precipitation step is preferably 80 ° C. or lower, more preferably 75 ° C. or lower, and further preferably 60 ° C. or lower.
By setting the temperature during the precipitation step to the upper limit or less, crystals of eszopiclone dibenzoyl-D-tartrate can be produced more efficiently.
また、溶媒がアセトンである場合の析出工程時の温度は、好ましくは６０℃以下、より好ましくは５５℃以下、特に好ましくは５０℃以下である。
析出工程時の温度を上限以下とすることで、エスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の結晶をより効率よく製造することができる。
When the solvent is acetone, the temperature during the precipitation step is preferably 60 ° C. or lower, more preferably 55 ° C. or lower, particularly preferably 50 ° C. or lower.
By setting the temperature during the precipitation step to the upper limit or less, crystals of eszopiclone dibenzoyl-D-tartrate can be produced more efficiently.
また、析出工程は、溶媒の攪拌を伴う形態であることが好ましい。
析出工程を溶媒の攪拌を伴う形態とすることで、より効率よく結晶を析出させることができる。ここで、溶媒を攪拌する手段としては、攪拌子を用いる方法を好ましく挙げることができる。
Further, the precipitation step is preferably in a form involving stirring of the solvent.
By making the precipitation step a form involving stirring of the solvent, crystals can be more efficiently precipitated. Here, as a means for stirring the solvent, a method using a stirrer can be preferably mentioned.
また、析出工程は、溶解後に溶媒の昇温を伴わないことが好ましい。
析出工程を溶媒の昇温を伴わない形態とすることで、エスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の結晶をより効率よく製造することができる。
Further, it is preferable that the precipitation step does not involve raising the temperature of the solvent after dissolution.
By making the precipitation step a form that does not involve raising the temperature of the solvent, crystals of eszopiclonedibenzoyl-D-tartrate can be produced more efficiently.
また、析出工程は、溶解後に溶媒の冷却を伴わないことが好ましい。
析出工程を溶媒の冷却を伴わない形態とすることで、熱に安定なエスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の結晶をより効率よく製造することができる。
Further, it is preferable that the precipitation step does not involve cooling of the solvent after dissolution.
By performing the precipitation step without cooling the solvent, heat-stable crystals of eszopiclonedibenzoyl-D-tartrate can be produced more efficiently.
また、溶解時の温度と析出工程における温度の差が、１０℃以下、より好ましくは５℃以下、さらに好ましくは３℃以下であることが好ましい。
溶解時の温度と析出工程における温度の差を上記範囲内とすることで、熱に安定なエスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の結晶をより効率よく製造することができる。
Further, the difference between the temperature at the time of melting and the temperature in the precipitation step is preferably 10 ° C. or less, more preferably 5 ° C. or less, and further preferably 3 ° C. or less.
By setting the difference between the temperature at the time of dissolution and the temperature in the precipitation step within the above range, heat-stable crystals of eszopiclonedibenzoyl-D-tartrate can be produced more efficiently.
また、本発明の好ましい実施の形態では、さらに、析出後の結晶をろ過する工程を含む。
ここで、結晶をろ過する手段としては、減圧ろ過装置（吸引ろうと、ブフナロート 等）を用いる方法を好ましく挙げることができる。
Further, a preferred embodiment of the present invention further includes a step of filtering the precipitated crystals.
Here, as a means for filtering the crystals, a method using a reduced pressure filtration device (such as a suction funnel or a Buchnaroth) can be preferably exemplified.
また、本発明の好ましい実施の形態では、さらに、洗浄溶媒により析出後の結晶を洗浄する洗浄工程を含む。 Further, the preferred embodiment of the present invention further includes a washing step of washing the precipitated crystals with a washing solvent.
洗浄工程における、洗浄溶媒はアセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンから選ばれる１又は２以上の溶媒を主として用いることが好ましい。中でも、洗浄溶媒はアセトンであることがさらに好ましい。
洗浄溶媒にアセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンから選ばれる１又は２以上の溶媒を主として用いることで、エスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の結晶をより安定した状態で取り扱うことができる。
In the washing step, it is preferable to mainly use one or more solvents selected from acetone, methyl ethyl ketone and methyl isobutyl ketone as the washing solvent. Among them, the washing solvent is more preferably acetone.
By mainly using one or two or more solvents selected from acetone, methyl ethyl ketone and methyl isobutyl ketone as the washing solvent, crystals of eszopiclone dibenzoyl-D-tartrate can be handled in a more stable state.
また、洗浄工程に用いる洗浄溶媒は、溶解工程で用いた溶媒と同一の溶媒を用いることが好ましい。
洗浄溶媒に溶解工程で用いた溶媒と同一の溶媒を用いることで、エスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の結晶をより安定した状態で取り扱うことができる。
Further, as the washing solvent used in the washing step, it is preferable to use the same solvent as the solvent used in the dissolving step.
By using the same solvent as the solvent used in the dissolving step as the washing solvent, crystals of eszopiclone dibenzoyl-D-tartrate can be handled in a more stable state.
なお、洗浄工程に用いる洗浄溶媒に妥当する技術的事項については、前述した溶解工程で用いる溶媒の説明を準用することができる。 In addition, about the technical matter applicable to the washing | cleaning solvent used for a washing | cleaning process, the description of the solvent used for a dissolution process mentioned above can be applied mutatis mutandis.
また、本発明の好ましい実施の形態では、さらに、析出後の結晶を乾燥させる乾燥工程を含む。
ここで、結晶を乾燥させる手段としては、温風下での乾燥、自然乾燥、減圧条件下での乾燥、ろ紙を用いた乾燥、を挙げることができる。
Further, the preferred embodiment of the present invention further includes a drying step of drying the precipitated crystals.
Here, as means for drying the crystals, drying under warm air, natural drying, drying under reduced pressure conditions, and drying using filter paper can be mentioned.
エスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の製造方法における原料は、ＷＯ２００８／１２６１０５Ａ２号明細書に記載の方法により製造することができる。
具体的には、２−アミノ−５−クロロピリジンを出発原料として、以下の（ｉ）、（ｉｉ）の工程を経ることにより、エスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の製造方法における原料を製造することができる。
The raw material in the method for producing eszopiclone dibenzoyl-D-tartrate can be produced by the method described in WO2008 / 126105A2.
Specifically, starting from 2-amino-5-chloropyridine as a starting material, the following steps (i) and (ii) are carried out to produce the raw material in the method for producing eszopiclone dibenzoyl-D-tartrate. can do.
（ｉ）６−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−７−オキソ−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピラジン（6-(5-chloropyridin-2-yl)-5-hydroxy-7-oxo-5,6-dihydropyrrolo [3,4-b] pyrazine）と１−クロロカルボニル−４−メチルピペラジン（l-chlorocarbonyl-4-methylpiperazine）を縮合することにより、ゾピクロン（Zopiclone）を得る工程（下記 化学式３ 参照）。 (I) 6- (5-chloropyridin-2-yl) -5-hydroxy-7-oxo-5,6-dihydropyrrolo [3,4-b] pyrazine (6- (5-chloropyridin-2-yl) By condensing 1-chlorocarbonyl-4-methylpiperazine with 1-chlorocarbonyl-4-methylpiperazine, zopiclone (3,4-dihydropyrrolo [3,4-b] pyrazine) Zopiclone) (see Chemical Formula 3 below).
［化学式３］
（ii）ゾピクロン（Zopiclone）とＤ（＋）−０、０’−ジベンゾイル酒石酸とを混合し、再結晶操作をすることにより、エスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩を得る工程（下記 化学式４ 参照）。 (Ii) A step of obtaining eszopiclone dibenzoyl-D-tartrate by mixing zopiclone and D (+)-0,0′-dibenzoyltartaric acid and performing a recrystallization operation (see the following chemical formula 4) ).
［化学式４］
なお、本実施例のエスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の製造方法における、原料となるエスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の純度に特に制限はなく、好ましくは５０％以上、より好ましくは７０％以上、より好ましくは８０％以上、さらに好ましくは９０％以上、特に好ましくは９５％以上、特に好ましくは９９％以上である。 In the method for producing eszopiclone dibenzoyl-D-tartrate of the present example, the purity of eszopiclone dibenzoyl-D-tartrate as a raw material is not particularly limited, and is preferably 50% or more, more preferably 70% or more. % Or more, more preferably 80% or more, further preferably 90% or more, particularly preferably 95% or more, and particularly preferably 99% or more.
＜エスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の結晶＞
本発明のエスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の結晶は、Ｃｕ−Ｋａ放射線を用いた粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、角度２θが１６．３４±０．２°、１９．３０±０．２°、２０．５２±０．２°、２３．４８±０．２°、２７．５４±０．２°で表される特徴的なピークを有する。
上記特徴を有するエスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の結晶は、熱に対して安定である。
<Crystal of eszopiclone dibenzoyl-D-tartrate>
The crystals of eszopiclone dibenzoyl-D-tartrate of the present invention have an angle 2θ of 16.34 ± 0.2 ° and 19.30 ± 0.2 ° in a powder X-ray diffraction spectrum using Cu-Ka radiation. And characteristic peaks represented by 20.52 ± 0.2 °, 23.48 ± 0.2 °, and 27.54 ± 0.2 °.
The crystals of eszopiclone dibenzoyl-D-tartrate having the above characteristics are stable to heat.
以下、本発明のエスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の結晶に関し、さらに好ましい実施の形態を説明する。 Hereinafter, a more preferred embodiment of the crystal of eszopiclone dibenzoyl-D-tartrate of the present invention will be described.
本発明の好ましい実施の形態では、エスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の結晶は、Ｃｕ−Ｋａ放射線を用いた粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、角度２θが８．１０±０．２°、９．２０±０．２°、９．８０±０．２°、１２．７４±０．２°、１４．１４±０．２°、１４．７４±０．２°、１５．２２±０．２°、１６．３４±０．２°、１７．２０±０．２°、１７．６２±０．２°、１８．５２±０．２°、１９．３０±０．２°、１９．８０±０．２°、２０．５２±０．２°、２１．９０±０．２°、２３．４８±０．２°、２４．７４±０．２°、２６．０８±０．２°、２７．５４±０．２°で表される特徴的なピークを有する。
上記特徴を有するエスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の結晶は、熱に対して安定である。
In a preferred embodiment of the present invention, the crystals of eszopiclone dibenzoyl-D-tartrate have an angle 2θ of 8.10 ± 0.2 °, 9.9 in a powder X-ray diffraction spectrum using Cu-Ka radiation. 20 ± 0.2 °, 9.80 ± 0.2 °, 12.74 ± 0.2 °, 14.14 ± 0.2 °, 14.74 ± 0.2 °, 15.22 ± 0.2 °, 16.34 ± 0.2 °, 17.20 ± 0.2 °, 17.62 ± 0.2 °, 18.52 ± 0.2 °, 19.30 ± 0.2 °, 19.80 ± 0.2 °, 20.52 ± 0.2 °, 21.90 ± 0.2 °, 23.48 ± 0.2 °, 24.74 ± 0.2 °, 26.08 ± 0.2 ° , 27.54 ± 0.2 °.
The crystals of eszopiclone dibenzoyl-D-tartrate having the above characteristics are stable to heat.
また、本発明の好ましい実施の形態では、エスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の結晶は、ＤＳＣ（示差走査熱量測定）で測定したときに、１７５℃〜１８５℃、より好ましくは１７８℃〜１８２℃、さらに好ましくは１８０℃〜１８１℃に吸熱ピーク(分解点)を有する。 In a preferred embodiment of the present invention, the crystals of eszopiclone dibenzoyl-D-tartrate are 175 ° C to 185 ° C, more preferably 178 ° C to 182, when measured by DSC (differential scanning calorimetry). C., more preferably 180 ° C. to 181 ° C., having an endothermic peak (decomposition point).
本発明のエスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の結晶は、前述の製造方法により、製造することができる。 The crystals of eszopiclone dibenzoyl-D-tartrate of the present invention can be produced by the above-mentioned production method.
＜エスゾピクロンの製造方法＞
本発明のエスゾピクロンの製造方法は、前述のエスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の製造方法を含む。
<Production method of S-zopiclone>
The method for producing eszopiclone of the present invention includes the method for producing eszopiclone dibenzoyl-D-tartrate described above.
本発明のエスゾピクロンの製造方法では、前述のエスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩を製造した後、ＷＯ２００９／１０１６３４Ａ２号明細書に記載の方法を採用することができる。
具体的には、エスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩に対し、脱塩処理を行うことにより、エスゾピクロンを製造することができる。
In the method for producing eszopiclone of the present invention, after the above-mentioned eszopiclone dibenzoyl-D-tartrate is produced, the method described in WO 2009 / 101634A2 can be employed.
Specifically, eszopiclone can be produced by subjecting eszopiclone dibenzoyl-D-tartrate to desalting treatment.
以下、実施例を示しながら本発明についてより詳細に説明する。なお、純度はＨＰＬＣを用いて目的物ピークの面積比によって求めた。 Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to examples. The purity was determined by HPLC using the peak area ratio of the target substance.
［実施例１］
まず、ＷＯ２００８／１２６１０５Ａ２号明細書の記載に従って製造したエスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩０．５ｇを、５０℃に加温したアセトン５．０４ｇ中に溶解させた。
[Example 1]
First, 0.5 g of eszopiclone dibenzoyl-D-tartrate produced according to the description in WO2008 / 126105A2 was dissolved in 5.04 g of acetone heated to 50 ° C.
エスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩をアセトンに溶解させた後、同温で撹拌していると結晶が析出しはじめた。
ここで、結晶の析出について観察したところ、溶媒の明確な減少はみられなかった。そのため、本実施例でのエスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の結晶の析出は、使用溶媒により溶解度の異なる結晶となったことによるものと考えられる。すなわち、析出は、溶媒の冷却を伴わない形態であってもよいことがわかった。
After dissolving eszopiclone dibenzoyl-D-tartrate in acetone, the crystals started to precipitate when stirred at the same temperature.
Here, when the precipitation of crystals was observed, no clear decrease in the solvent was observed. Therefore, it is considered that the precipitation of the crystals of eszopiclone dibenzoyl-D-tartrate in the present example was caused by the crystals having different solubility depending on the solvent used. That is, it was found that the precipitation may be in a form without cooling the solvent.
次に、エスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩を溶解させてから４時間経過後に結晶をろ過し、アセトンで洗浄した。
得られた湿結晶を６０℃温風下で乾燥させ、エスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩０．１７ｇ（純度９９．９０％）の結晶を得た。
Next, 4 hours after the dissolution of eszopiclone dibenzoyl-D-tartrate, the crystals were filtered and washed with acetone.
The obtained wet crystals were dried under hot air at 60 ° C. to obtain 0.17 g (purity 99.90%) of eszopiclonedibenzoyl-D-tartrate.
［実施例２］エスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の結晶の構造について
次に、製造したエスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の結晶の構造について、Ｃｕ−Ｋａ放射線を用いた粉末Ｘ線回折スペクトルにより確認した。結果を表１及び、図１に示す。
[Example 2] Crystal structure of eszopiclone dibenzoyl-D-tartrate Next, with respect to the crystal structure of the produced eszopiclone dibenzoyl-D-tartrate, powder X-ray diffraction using Cu-Ka radiation Confirmed by spectrum. The results are shown in Table 1 and FIG.
表１及び、図１より、アセトンを用いて製造された（実施例１で製造した）エスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の結晶は、Ｃｕ−Ｋａ放射線を用いた粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、角度２θが１６．３４±０．２°、１９．３０±０．２°、２０．５２±０．２°、２３．４８±０．２°、２７．５４±０．２°で表される特徴的なピークを有することがわかった。 From Table 1 and FIG. 1, the crystals of eszopiclonedibenzoyl-D-tartrate produced using acetone (produced in Example 1) show the powder X-ray diffraction spectrum using Cu-Ka radiation. Angle 2θ is represented by 16.34 ± 0.2 °, 19.30 ± 0.2 °, 20.52 ± 0.2 °, 23.48 ± 0.2 °, 27.54 ± 0.2 ° It was found to have characteristic peaks.
また、表１及び、図１より、アセトンを用いて製造された（実施例１で製造した）エスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の結晶は、Ｃｕ−Ｋａ放射線を用いた粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、角度２θが８．１０±０．２°、９．２０±０．２°、９．８０±０．２°、１２．７４±０．２°、１４．１４±０．２°、１４．７４±０．２°、１５．２２±０．２°、１６．３４±０．２°、１７．２０±０．２°、１７．６２±０．２°、１８．５２±０．２°、１９．３０±０．２°、１９．８０±０．２°、２０．５２±０．２°、２１．９０±０．２°、２３．４８±０．２°、２４．７４±０．２°、２６．０８±０．２°、２７．５４±０．２°で表される特徴的なピークを有することがわかった。 In addition, from Table 1 and FIG. 1, the crystals of eszopiclone dibenzoyl-D-tartrate produced using acetone (produced in Example 1) show a powder X-ray diffraction spectrum using Cu-Ka radiation. , The angle 2θ is 8.10 ± 0.2 °, 9.20 ± 0.2 °, 9.80 ± 0.2 °, 12.74 ± 0.2 °, 14.14 ± 0.2 °, 14.74 ± 0.2 °, 15.22 ± 0.2 °, 16.34 ± 0.2 °, 17.20 ± 0.2 °, 17.62 ± 0.2 °, 18.52 ± 0 0.2 °, 19.30 ± 0.2 °, 19.80 ± 0.2 °, 20.52 ± 0.2 °, 21.90 ± 0.2 °, 23.48 ± 0.2 °, 24 It was found to have characteristic peaks represented by 0.74 ± 0.2 °, 26.08 ± 0.2 °, and 27.54 ± 0.2 °.
［実施例３］製造した結晶の熱に対する安定性について Example 3 Heat Stability of Produced Crystal
次に、製造したエスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の結晶について、ＤＳＣ（示差走査熱量測定）を用いて評価した（図２）。
また、比較例として、ＷＯ２００８／１２６１０５Ａ２号明細書に記載の方法（溶解時に用いる溶媒として、アセトニトリルと水の混合溶媒を用いた製造方法）により製造したエスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の結晶について、ＤＳＣ（示差走査熱量測定）による評価を行った（図３）。
結果を図２、図３に示す。
Next, the produced crystals of eszopiclone dibenzoyl-D-tartrate were evaluated using DSC (differential scanning calorimetry) (FIG. 2).
As a comparative example, crystals of eszopiclone dibenzoyl-D-tartrate produced by the method described in WO2008 / 126105A2 (a production method using a mixed solvent of acetonitrile and water as a solvent used for dissolution). And DSC (differential scanning calorimetry) (FIG. 3).
The results are shown in FIGS.
図２に示すように、実施例１で製造したエスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の結晶は、１８０．３℃近傍に吸熱ピーク(分解点)を有することがわかった。 As shown in FIG. 2, it was found that the crystals of eszopiclone dibenzoyl-D-tartrate produced in Example 1 had an endothermic peak (decomposition point) at around 180.3 ° C.
一方で、図３に示すように、ＷＯ２００８／１２６１０５Ａ２号明細書に記載の方法により製造されたエスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の結晶は、１４５．４℃付近に吸熱ピーク(分解点)を有することがわかった。 On the other hand, as shown in FIG. 3, the crystals of eszopiclone dibenzoyl-D-tartrate produced by the method described in WO2008 / 126105A2 have an endothermic peak (decomposition point) around 145.4 ° C. It was found to have.
すなわち、アセトンを用いて製造された（実施例１で製造した）エスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の結晶は、先行技術（ＷＯ２００８／１２６１０５Ａ２号明細書）に記載の結晶よりも、熱に対して安定な結晶であることがわかった。 That is, the crystals of eszopiclone dibenzoyl-D-tartrate produced using acetone (produced in Example 1) are more thermally resistant than the crystals described in the prior art (WO2008 / 126105A2). It was found to be a stable crystal.
本発明はエスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の結晶の製造に応用することができる。
The present invention can be applied to the production of crystals of eszopiclone dibenzoyl-D-tartrate.
Claims (8)
溶解工程後の前記溶媒から結晶を析出させる析出工程と、
を備えるエスゾピクロンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の結晶の製造方法であって、
前記溶媒は炭素数３以上１０以下のケトン類を主とすることを特徴とする、製造方法。 A dissolving step of dissolving eszopiclone dibenzoyl-D-tartrate using a solvent,
A precipitation step of precipitating crystals from the solvent after the dissolution step,
A method for producing a crystal of eszopiclone dibenzoyl-D-tartrate comprising:
The method according to claim 1, wherein the solvent is mainly a ketone having 3 to 10 carbon atoms.
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