JP2019537614A - 固形腫瘍を治療するための医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
第4の態様では、患者のNETを治療する方法であって、治療を必要としている患者への、200〜300mgの範囲の量の化合物Aの1日1回の投与を含み、該方法は30.0%超のORR(奏効率)、80.0%超のDCR(疾患制御率)、及び15.0か月を超えるPFS(無増悪生存期間)中央値(95%CI:10.3ヶ月−NR)を示す、方法が提供される。
I.CSF1Rの阻害
Fmsに対する化合物Aの阻害を、英国ユーロフィンファーマディスカバリーサービス社(Eurofins Pharma Discovery Services UK Ltd)が有する[32p−ATP]取り込みアッセイを使用して測定した。Fmsキナーゼを、8mMのMOPS(3−(N−モルホリノ)プロパンスルホン酸ナトリウム)pH7.0、0.2mMのEDTA(エチレンジニトリロ四酢酸二ナトリウム塩)、250μMのKKKSPGEYVNIEFG(ペプチド)、10mMの酢酸Mg及び[γ−33P−ATP](比活性およそ500cpm/pmol、必要に応じた濃度)とともにインキュベートした。反応はMgATP混合物の添加により開始した。室温で40分間のインキュベーションの後、反応を3%リン酸溶液の添加によって停止した。反応物のうち10μLを次いでP30フィルタマット(filtermat)上にスポットし、75mMのリン酸の中で5分間を3回及びメタノール中で1回洗浄してから乾燥及びシンチレーション計数を行った。
概要
この第1相試験(NCT02133157)では、進行した固形腫瘍の患者における化合物Aの最大耐用量(MTD)、第2相の推奨用量、安全性、及び薬物動態を評価した。
患者
患者は、中華人民共和国北京市の中国人民解放軍第307医院、及び中華人民共和国北京市の北京大学がん病院から募集した。再発性及び転移性のうち少なくともいずれか一方の悪性固形腫瘍の患者であって、標準的治療の後に疾患が進行したか若しくは標準的治療を受けることができなかった患者、又は標準的治療が無かった患者を、本研究に適格とした。適格の患者は、18〜75歳で、米国東海岸がん臨床試験グループ(ECOG)パフォーマンス・ステータスが≦1であり、かつ平均余命が3か月超であった。制御不良の脳転移を有する患者は除外した。治療前の評価には:理学的検査;ECOGパフォーマンス・ステータス;腎機能、肝機能、及び代謝機能についての検体検査;心臓機能(心電図及び心臓超音波検査);並びに出産年齢の女性患者についての妊娠試験、を含めた。
この非盲検でヒト初回投与の第1相試験(NCT02133157)の主目的は、化合物AのMTD及び第2相用量を決定すること、並びに進行した固形腫瘍の患者における化合物Aの安全性を評価することであった。二次的かつ試験的な目的には、化合物AのPK及び予備的な抗腫瘍活性の評価が含まれた。
用量漸増相の間、患者に化合物Aを単回投与し、有害事象(AE)について7日間モニタリングした。臨床的に重大な毒性が観察されなければ、患者は28日間の用量制限毒性(DLT)観察相に入ることが可能であり、そこでは患者に化合物Aを28日間連続して投与した。DLTは、28日間の最後に評価した。どの患者にも28日間の期間にDLTが生じなければ、用量を上げた(図1)。DLT観察相の完了後、患者は、中止基準(中止が患者にとって最善であるという治験責任医師の判断、許容不可能な毒性、疾患の進行)のうちいずれかを満たすまで、実施中の用量での化合物Aの治療を継続することが可能であった(患者が治療から利益を得ていると治験責任医師が判断した場合)。
MTD/第2相推奨用量が確立されて用量漸増相からの予備的効力データが有効用量範囲を実証した(部分奏効[PR]が観察された)後、進行した固形腫瘍の患者における特定された用量(300mg及び350mg、1日1回{QD}[処方物2])での腫瘍反応を調査するために研究を拡張した。神経内分泌腫瘍(NET)の患者は、用量漸増段階においてこれらの種類の腫瘍で予備的効力が示されたので、優先的に登録した。
毒性及びDLTの評価
安全性及び忍容性を、本研究全体を通じた治験薬投与のうち少なくとも1つの用量を投与された全ての患者において評価した。AEを本研究全体にわたって記録した。AEは全て、医薬規制用語集(Medical Dictionary for Regulatory Activities)(MedDRA)バージョン17.0による基本語(preferred terms)を用いて臓器系によりコード化した。AEは全て、米国国立がん研究所の有害事象共通用語規準(NCI CTCAE)バージョン3.0を使用して等級分けした。AEの頻度、種類、重症度、及び治験薬との関係を、重篤なAE(SAE)又は死亡の出現率と共に概括して作表した。治療関連AE(TRAE)は、本研究の治療と関連する可能性がある、恐らくは関連する、又は明確に関連するものと治験責任医師によってみなされたAEとして定義した。
定常状態における化合物AのPKの評価については、各患者から血漿試料を、QDコホートについては第14日の投与前、1、2、4、8、12、及び24時間において、又は1日2回(BID)コホートについては第14日の投与前、最初の投与後1、4、8、及び12時間において、採取した。
腫瘍反応(探索的エンドポイント)を、固形腫瘍の治療効果判定基準(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)(RECIST)バージョン1.0に従って評価し、かつベースライン時に、並びに最初の4サイクル及びその後1サイクルおきの各治療サイクルの終わりに、計測した。完全寛解(CR)又は部分奏効(PR)の初期評価を有する患者は、その結果を少なくとも4週間後の反復腫瘍評価によって確認する必要があった。次のパラメータすなわち:奏効率(ORR)(CR+PR);安定(SD)であって、研究への登録の少なくとも6週間後にSDが≧1の評価として定義されるもの;疾患制御率(DCR)(CR+PR+SD)、の計算を行った。奏効までの時間(TTR)、奏効期間(DoR)、及び無増悪生存期間(PFS)を、NET患者のサブグループにおいて評価した。
患者の基本的な特性
77名の中国人患者が2010年4月から2014年9月の間に登録され、2015年7月まで経過調査された。最初の43名の患者は化合物A処方物1を投与され、残り34名の患者は化合物A処方物2を投与された(図4)。処方物1及び2を用いて治療された患者についての基本的な人口統計学的かつ臨床的な特性は表1に概括されている。
66名の患者が用量漸増相に登録され;このうち53名(80.3%)が最初の治療サイクルを完了した。停止の理由は、疾患の進行(n=3)又は疾患の悪化(n=1;合計でn=4、6.1%)、同意の上の中止(consent withdrawal)(n=4、6.1%)、DLT(n=3、4.5%)、及び治験責任医師の判断(n=2、3.0%)であった。
処方物1
処方物1を投与されている42名の患者(97.7%)に1以上のAEが生じた。最も一般的なTRAE(≧10%の患者に発生)は:無力症;血中ビリルビン増加;蛋白尿;アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)増加;下痢;血圧上昇;低マグネシウム血症;白血球数増加;腹痛;血尿;低カルシウム血症;低カリウム血症;及び発熱であった。
処方物2を用いる治療を受けた全ての患者に少なくとも1つのAEが生じた。最もよく報告された全てのグレードのTRAE(患者の≧10%に発生)を表2にまとめる。グレード3及びグレード4のTRAEの全体的な発生率は47.1%であり、最も一般的なものは蛋白尿であった(14.7%;表2)。グレード5のAEは報告されなかった。
68名の患者が定常状態のPK評価に適格であり、化合物A処方物1を投与された40名の患者及び処方物2を投与された28名の患者が含まれていた(表3)。
50mg〜265mgの用量範囲内で14日間の連続QD投与の後、化合物A曝露量(AUCによって示される)は概して用量に比例して増加した。用量が265mgから300mgまで増加した時にはAUCの増加はなかった。Tmax中央値には1.8〜3.5時間の幅があった。Cmax及びAUCはいずれも高い被験者間変動を示し、最大でCmaxについては69.5%(75mgの群)及びAUCについては68.8%(300mgの群)のCV%であった。14日間のBID投与の後、平均AUC値は125及び150mgにおいて類似しており(1977対1952ng・h/mL)、CV%は最大で64.8%であった。
14日間の連続QD投与の後、200、300、及び350mgにおける平均AUCはそれぞれ4273、5116、及び5289ng・h/mLであったが、これは化合物A曝露量という点で300mg及び350mgは同様であるが200mgよりは高いということを示していた。被験者間の変動は、最大でAUCについては55%及びCmaxについては73.1%のCV%で示されるように、高かった。Tmax中央値は本試験の用量レベルでは1.0〜2.0時間の幅があった。
化合物A処方物1を用いる治療を受けた43名の患者の中で、12名の患者は、彼らが治療後の腫瘍の評価を受けなかったか、又は彼らが最初の治療後評価(第4週)においてはSDであったがそのSDがベースラインから最低6週間継続したことを実証するための追加の評価を受けなかったかのいずれかの理由で、効力については評価不能であった。RECIST基準によって評価可能な31名の患者のうち、いずれの患者もCR又はPRは達成せず;8名の患者がSD、23名が進行(PD)であった。
1.Cebe−Suarez S,Zehnder−Fjaellman A,Ballmer−Hofer K.、血管新生におけるVEGF受容体の役割;複雑なパートナーシップ(The role of VEGF receptors in angiogenesis;complex partnerships)、Cellular and Molecular Life Sciences、2006;63:601−15
2.Daniele G,Corral J,Molife LR,de Bono JS、FGF受容体阻害剤:癌治療における役割(FGF Receptor Inhibitors:Role in Cancer Therapy)、Current Oncology Reports、2012;14:111−9
3.Folkman J.、腫瘍の増殖と転移における血管新生の役割(Role of angiogenesis in tumor growth and metastasis)、Semin Oncol、2002;29:15−8
4.Ellis LM,Hicklin DJ、血管内皮成長因子標的療法に対する抵抗性を仲介する経路(Pathways Mediating Resistance to Vascular Endothelial Growth Factor−Targeted Therapy)、Clin Cancer Res、2008;14:6371−5
5.Sitohy B,Nagy JA,Dvorak HF、癌に対する抗VEGF/VEGFR療法:標的の見直し(Anti−VEGF/VEGFR therapy for cancer:Reassessing the target)、Cancer Research、2012;72:1909−14
6.Voron T,Colussi O,Marcheteau E,Pernot S,Nizard M,Pointet AL他、VEGF−Aは腫瘍のCD8(+)T細胞上の抑制性チェックポイントの発現を調節する(VEGF−A modulates expression of inhibitory checkpoints on CD8(+) T cells in tumors)、The Journal of Experimental Medicine、2015;212:139−48
7.Katoh MASA、FGFR阻害剤:癌細胞、腫瘍の微小環境および全身恒常性に対する影響(総説)(FGFR inhibitors:Effects on cancer cells,tumor microenvironment and whole−body homeostasis(Review))、International Journal of Molecular Medicine、2016;38:3−15
8.ハッチソン メディファーマ リミテッド(Hutchison Medipharma Limited)、化学構造および合成(Chemical structure and synthesis)、米国特許第8658658B2号(2014年)
9.Motzer RJ,Hutson TE,Tomczak P,Michaelson MD,Bukowski RM,Rixe O他、転移性腎細胞癌におけるスニチニブ対インターフェロンアルファ(Sunitinib versus Interferon Alfa in Metastatic Renal−Cell Carcinoma)、N Engl J Med、2007;356:115−24
10.Escudier B,Eisen T,Stadler WM,Szczylik C,Oudard Sp,Siebels M他、進行性明細胞腎細胞癌におけるソラフェニブ(Sorafenib in Advanced Clear−Cell Renal−Cell Carcinoma)、N Engl J Med、2007;356:125−34
11.Raymond E,Dahan L,Raoul JL,Bang YJ,Borbath I,Lombard−Bohas C他、膵神経内分泌腫瘍の治療のためのリンゴ酸スニチニブ(Sunitinib Malate for the Treatment of Pancreatic Neuroendocrine Tumors)、N Engl J Med、2011;364:501−13
12.Zhou A,Zhang W,Chang C,Chen X,Zhong D,Qin Q他、ファミチニブの安全性、薬物動態および抗腫瘍活性に関する第I相試験(Phase I study of the safety,pharmacokinetics and antitumor activity of famitinib)、Cancer Chemotherapy and Pharmacology、2013;72:1043−53
13.Oberg K,Knigge U,Kwekkeboom D,Perren A,ESMOガイドラインワーキンググループを代表して(on behalf of the ESMO Guidelines Working Group)、神経内分泌胃腸膵腫瘍:診断、治療および経過観察のためのESMO診療ガイドライン(Neuroendocrine gastro−entero−pancreatic tumors:ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis,treatment and follow−up)、Annals of Oncology、2012;23:vii124−vii130
14.Oberg K,Hellman P,Ferolla P,Papotti M,ESMOガイドラインワーキンググループを代表して(on behalf of the ESMO Guidelines Working Group)、神経内分泌気管支および胸腺腫瘍:診断、治療および経過観察のためのESMO診療ガイドライン(Neuroendocrine bronchial and thymic tumors:ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis,treatment and follow−up)、Annals of Oncology、2012;23:vii120−vii123
15.Wong MH,Chan DL,Lee A,Li BT,Lumba S,Clarke SJ他、進行性および転移性神経内分泌腫瘍(NET)における化学療法の役割に関する系統的レビューおよびメタ分析(Systematic Review and Meta−Analysis on the Role of Chemotherapy in Advanced and Metastatic Neuroendocrine Tumor (NET))、PLoS ONE、2016;11:e0158140
16.Yao JC,Hassan M,Phan A,Dagohoy C,Leary C,Mares JE他、カルチノイド投与から100年後の米国における35,825例の神経内分泌腫瘍の疫学と予後因子(One Hundred Years After Carcinoid:Epidemiology of and Prognostic Factors for Neuroendocrine Tumors in 35,825 Cases in the United States)、Journal of Clinical Oncology、2008;26:3063−72
17.Yao JC,Shah MH,Ito T,Bohas CL,Wolin EM,Van Cutsem E他、進行膵神経内分泌腫瘍に対するエベロリムス(Everolimus for Advanced Pancreatic Neuroendocrine Tumors)、N Engl J Med、2011;364:514−23
18.Yao JC,Fazio N,Singh S,Buzzoni R,Carnaghi C,Wolin E他、肺または消化管の進行性非機能性神経内分泌腫瘍(RADIANT−4)の治療のためのエベロリムス:無作為化プラセボ対照第3相試験(Everolimus for the treatment of advanced,non−functional neuroendocrine tumours of the lung or gastrointestinal tract(RADIANT−4):a randomised,placebo−controlled,phase 3 study)、The Lancet、2016;387:968−77
19.Gross S,Rahal R,Stransky N,Lengauer C,Hoeflich KP、キナーゼ阻害剤による癌の標的化(Targeting cancer with kinase inhibitors)、J Clin Invest、2015;125:1780−9
Claims (13)
- 患者の固形腫瘍を治療する方法であって、それを必要としている患者への、治療上有効な量の化合物であってVEGFR1、2、及び3、FGFR1、並びにCSF1Rの阻害剤である化合物の投与を含む方法。
- 化合物はN−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−1−(3−((4−((2−メチル−1H−インドール−5−イル)オキシ)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)−メタンスルホンアミドである、請求項1に記載の方法。
- 固形腫瘍は神経内分泌腫瘍(NET)である、請求項1又は2に記載の方法。
- 患者の固形腫瘍を治療する方法であって、それを必要としている患者への、200〜350mgの範囲の量の1日1回のN−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−1−(3−((4−((2−メチル−1H−インドール−5−イル)オキシ)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)−メタンスルホンアミドの投与を含む方法。
- 1日1回のN−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−1−(3−((4−((2−メチル−1H−インドール−5−イル)オキシ)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)−メタンスルホンアミドは、200、300、又は350mgの量である、請求項4に記載の方法。
- 固形腫瘍はNETである、請求項4又は5に記載の方法。
- 該方法は20.0%超のORR(奏効率)及び65.0%超のDCR(疾患制御率)を示す、請求項4又は5に記載の方法。
- 1日1回のN−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−1−(3−((4−((2−メチル−1H−インドール−5−イル)オキシ)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)−メタンスルホンアミドは300mgの量である、請求項5に記載の方法。
- 該方法は20.0%超のORR(奏効率)及び60.0%超のDCR(疾患制御率)を示す、請求項8に記載の方法。
- 1日1回のN−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−1−(3−((4−((2−メチル−1H−インドール−5−イル)オキシ)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)−メタンスルホンアミドは350mgの量である、請求項5に記載の方法。
- 該方法は30.0%超のORR(奏効率)及び70.0%超のDCR(疾患制御率)を示す、請求項10に記載の方法。
- 該方法は30.0%超のORR(奏効率)、80.0%超のDCR(疾患制御率)、及び15.0か月を超えるPFS(無増悪生存期間)中央値(95%CI:10.3−NR)を示す、請求項6に記載の方法。
- 患者のNETを治療する方法であって、それを必要とする患者への、300mgの量の1日1回のN−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−1−(3−((4−((2−メチル−1H−インドール−5−イル)オキシ)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)−メタンスルホンアミドの投与を含む方法。
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