JP2019537108A5 - - Google Patents
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上記の表中、マージンの欄における、「negative margins」、「Positive circumferential」、「Negative」、「Positive base」、「positive Apex margin」、「positive apex & circumferential margin」、「positive circumferential margin」、「positive apex」、「positive base margin」、「Positive base & circumferential」、「Positive complex」は、それぞれ「ネガティブマージン」、「ポジィティブサーカムフェレンシャル」、「ネガティブ」、「ポジィティブベース」、「ポジィティブアペックスマージン」、「ポジィティブアペックスアンドサーカムフェレンシャルマージン」、「ポジィティブサーカムフェレンシャルマージン」、「ポジィティブアペック」、「ポジィティブベースマージン」、「ポジィティブベースアンドサーカムフェレンシャル」、「ポジィティブコンプレックス」であり、嚢外伸展の欄の「Unknown」は、「未知」であり、ＢＣＲイベントの欄の「FALSE」、「TRUE」、はそれぞれ「偽」、「真」であり、ＩＣＧＣカテゴリーの欄の、「normal」、「unknown」はそれぞれ、「正常」、「未知」である。
本発明は以下の実施態様を含む。
実施態様第１項：以下を含む、癌を分類する方法、または癌の進行を予測する方法：
ａ） 患者から得られたサンプル中の複数の遺伝子の発現ステータスを決定し、患者の発現プロフィールを提供すること；
ｂ） 統計のベイズのクラスタリング分析あるいは他のクラスタリング分析を、患者の発現プロフィールおよび異なる患者からの同じ複数の遺伝子についての参照データセットについて行うこと；
ｃ） 任意に複数回、分析ステップｂ）を繰り返すこと；および
ｄ） 癌を分類すること、または癌の進行を予測すること。
実施態様第２項：前記ステップｂ）が少なくとも２回、少なくとも３回、少なくとも５回、少なくとも２０回、少なくとも５０回、あるいは少なくとも１００回繰り返される、実施態様第１項記載の方法。
実施態様第３項：異なるランダムなシードが各クラスタリング分析に使用される、実施態様第２項記載の方法。
実施態様第４項：前記の複数の遺伝子の発現ステータスを決定することが、複数の遺伝子の発現レベルを決定することを含む、実施態様第１から３のいずれか１項記載の方法。
実施態様第５項：少なくとも５０、少なくとも１００、少なくとも２００あるいは最も好ましくは少なくとも５００の遺伝子について発現ステータスが決定される、実施態様第１から４のいずれか１項記載の方法。
実施態様第６項：統計分析を行なう前に、参照データセットに対して患者の発現プロフィールを正規化することをさらに含む、実施態様第１から５のいずれか１項記載の方法。
実施態様第７項：ステップａ）の遺伝子が表１にリストされた遺伝子から選ばれる、実施態様第１から６のいずれか１項記載の方法。
実施態様第８項：前記ステップａ）は、少なくとも２０、少なくとも５０、少なくとも１００、少なくとも２００、少なくとも５００または少なくとも１０００の遺伝子の発現ステータスを決定することを含む、実施態様第１から７のいずれか１項記載の方法。
実施態様第９項：前記ステップａ）は、表１にリストされた遺伝子から選ばれる少なくとも１００の遺伝子の発現ステータスを決定することを含む、実施態様第１から８のいずれか１項記載の方法。
実施態様第１０項：前記ステップａ）は、表１にリストされたすべての５００の遺伝子の発現ステータスを決定することを含む、実施態様第１から９のいずれか１項記載の方法。
実施態様第１１項：その発現ステータスが統計分析のために決定されている遺伝子の部分集合を選択するステップをさらに含む、実施態様第１から１０のいずれか１項記載の方法。
実施態様第１２項：遺伝子の部分集合内のそれぞれの遺伝子の発現ステータスが、癌患者のサンプルにより変化することが知られている、実施態様第１１項記載の方法。
実施態様第１３項：統計分析の前に、患者の発現プロフィールにユニークなラベルを付することをさらに含む、実施態様第１から１２のいずれか１項記載の方法。
実施態様第１４項：前記ステップｄ）が、患者の癌サンプルのＤＥＳＮＴステータスを決定することを含む、実施態様第１から１３のいずれか１項記載の方法。
実施態様第１５項：前記ステップｄ）が、患者の癌サンプルのＤＥＳＮＴステータスを決定することを含む、実施態様第１から１４のいずれか１項記載の方法。
実施態様第１６項：該参照データセット内のそれぞれの発現プロフィールのＤＥＳＮＴステータスが知られている、実施態様第１から１５のいずれか１項記載の方法。
実施態様第１７項：該患者の発現プロフィールが、統計分析の前に少なくとも２つの参照データセットと組み合わされる、実施態様第１から１６のいずれか１項記載の方法。
実施態様第１８項：統計分析がＬＰＤ分析である、実施態様第１から１７のいずれか１項記載の方法。
実施態様第１９項：ＬＰＤ分析が個々の患者の発現プロフィールをグループに分ける、実施態様第１８項記載の方法。
実施態様第２０項：個々の患者の発現プロフィールをグループに分けることが、それぞれの発現プロフィールについて、ＬＤＰ分析を使用して、個々の患者の発現プロフィールについて全体の発現プロフィールへの各グループの貢献（ｐｉ）を決定することを含む、実施態様第１９項記載の方法。
実施態様第２１項：該患者の発現プロフィールが、全体の発現プロフィールに最も貢献するグループへ、個々のグループが分けられる、実施態様第２０項記載の方法。
実施態様第２２項：患者の癌進行が、全体の発現プロフィールへのＤＥＳＮＴプロセスへの貢献（ｐｉ値）により予測される、実施態様第２０または２１項記載の方法。
実施態様第２３項：全体の発現プロフィールへのＤＥＳＮＴプロセスへの貢献が、全体の発現プロフィールへの他のプロセスの貢献よりも大きい場合に、ＤＥＳＮＴ癌が予測される、実施態様第２２項記載の方法。
実施態様第２４項：全体の発現プロフィールへのＤＥＳＮＴプロセスへの貢献、患者の腫瘍のステージ、患者のグリーソンスコアおよび／または患者のＰＳＡスコアにより、ＤＥＳＮＴ癌が予測される、実施態様第２２項記載の方法。
実施態様第２５項：患者の癌サンプルのＤＥＳＮＴプロセスに対するｐｉ値が、少なくとも０．１、少なくとも０．２、少なくとも０．３、少なくとも０．４あるいは少なくとも０．５である場合、ＤＥＳＮＴ癌が予測される、実施態様第２２項記載の方法。
実施態様第２６項：グループがＤＥＳＮＴまたは非ＤＥＳＮＴステータスに分けられる、実施態様第１９項記載の方法。
実施態様第２７項：１グループのみがＤＥＳＮＴステータスに分けられる、実施態様第２６項記載の方法。
実施態様第２８項：１または複数の参照データセットから、患者のサンプルグループがＤＥＳＮＴ癌を有するとき、患者の癌が侵襲性と分類されるか、癌進行が予測される、実施態様第２７項記載の方法。
実施態様第２９項：統計分析が複数回行なわれ、統計分析の少なくとも６０％の検定で、１または複数の参照データセットから患者のサンプルグループがＤＥＳＮＴ癌を有するとき、患者の癌が侵襲性として分類され、癌進行が予測される、実施態様第２７項記載の方法。
実施態様第３０項：癌は前立腺癌である、実施態様第１から２９のいずれか１項記載の方法。
実施態様第３１項：以下を含む、癌を分類する方法、または癌の進行を予測する方法：
ａ） データセット中の個々の患者のサンプルの癌進行ステータスが知られている参照データセットを提供すること；
ｂ） このデータセットから複数の遺伝子を選択すること、ここで複数の遺伝子が、表２にリストされたグループから選ばれた少なくとも５、少なくとも１０、少なくとも２０、少なくとも３０、少なくとも４０、あるいは少なくとも４５の遺伝子を含むか、または表３にリストされたグループから選ばれた少なくとも５、少なくとも１０、少なくとも１５あるいは少なくとも２０の遺伝子を含む；
ｃ） 任意に：
（ｉ） コントロールとして患者のサンプル中の少なくとも１つの異なる遺伝子の発現ステータスをさらに決定すること、ここでコントロール遺伝子は表２あるいは表３にリストされた遺伝子ではない；
（ｉｉ） 複数の遺伝子およびコントロール遺伝子の発現の相対的なレベルを決定すること；および
ｄ） これらの選択された遺伝子の発現ステータスを使用し、データセットにスーパーバイズされた機械学習アルゴリズムを適用し、癌の進行の予測を得ること；
ｅ） 患者から得られたサンプル中の同じ複数の遺伝子の発現ステータスを決定し、患者の発現プロフィールを提供すること；
ｆ） 任意に、参照データセットに対して患者の発現プロフィールを正規化すること；および
ｇ） 患者の発現プロフィールへ予測を適用し、癌を分類するか、または癌の進行を予測すること。
実施態様第３２項：該複数の遺伝子が、表２にリストされたグループから選ばれた少なくとも５、少なくとも１０、少なくとも２０、少なくとも３０、少なくとも４０、あるいは少なくとも４５の遺伝子を含む、実施態様第３１項記載の方法。
実施態様第３３項：該複数の遺伝子が、表３にリストされたグループから選ばれた少なくとも５、少なくとも１０、少なくとも１５あるいは少なくとも２０の遺伝子を含む、実施態様第３１項記載の方法。
実施態様第３４項：前記の発現の相対的なレベルを決定することが、患者のデータセットと参照データセットのそれぞれの遺伝子対の発現の比率を決定することを含む、実施態様第３１から３３のいずれか１項記載の方法。
実施態様第３５項：該機械学習アルゴリズムがランダムフォレスト分析である、実施態様第３１から３４のいずれか１項記載の方法。
実施態様第３６項：データセット中の個々の患者のサンプルの癌進行ステータスは、癌のＤＥＳＮＴステータスによって知られる、実施態様第３１から３５のいずれか１項記載の方法。
実施態様第３７項：癌のＤＥＳＮＴステータスはＬＰＤを含む分析を使用して、あらかじめ決定されている、実施態様第３１から３６のいずれか１項記載の方法。
実施態様第３８項：癌のＤＥＳＮＴステータスは、実施態様第１から２３のいずれか１項記載の方法を使用してあらかじめ決定されている、実施態様第３７項記載の方法。
実施態様第３９項：癌の分類または癌進行の予測は、癌のＤＥＳＮＴステータスを決定することを含む、実施態様第３１から３６のいずれか１項記載の方法。
実施態様第４０項：少なくとも１つのコントロール遺伝子は表６あるいは表７にリストされた遺伝子である、実施態様第３１から３９のいずれか１項記載の方法。
実施態様第４１項：少なくとも２つのコントロール遺伝子の発現ステータスが決定される、実施態様第３１から４０のいずれか１項記載の方法。
実施態様第４２項：以下を含む、癌を分類する方法、または癌の進行を予測する方法：
ａ） データセット中の個々の患者の癌進行ステータスが知られている参照データセット（例えばＬＰＤ分析によって決定される）を提供すること；
ｂ） このデータセットから複数の遺伝子を選択すること；
ｃ） これらの選択された遺伝子の発現ステータスを使用し、データセットにスーパーバイズされた機械学習アルゴリズムを適用し、癌の進行の予測を得ること；
ｄ） 患者から得られたサンプル中の同じ複数の遺伝子の発現ステータスを決定し、患者の発現プロフィールを提供すること；
ｅ） 任意に参照データセットへ患者の発現プロフィールを正規化すること；および
ｆ） 患者の発現プロフィールへ予測を適用し、癌を分類するか、または癌の進行を予測すること。
実施態様第４３項：データセット中の個々の患者のサンプルの癌進行ステータスが、癌のＤＥＳＮＴステータスによって知られている、実施態様第４２項記載の方法。
実施態様第４４項：癌のＤＥＳＮＴステータスはＬＰＤを含む分析を使用してあらかじめ決定されている、実施態様第４２または４３項記載の方法。
実施態様第４５項：癌のＤＥＳＮＴステータスは、実施態様第１から２３のいずれか１項記載の方法を使用してあらかじめ決定されている、実施態様第４４項記載の方法。
実施態様第４６項：該スーパーバイズされた機械学習アルゴリズムがランダムフォレスト分析である、実施態様第４２から４５のいずれか１項記載の方法。
実施態様第４７項：癌の分類または癌進行の予測は、癌のＤＥＳＮＴステータスを決定することを含む、実施態様第４２から４６のいずれか１項記載の方法。
実施態様第４８項：少なくとも１０、少なくとも２０、少なくとも３０、少なくとも４０あるいは少なくとも５０の遺伝子が、ステップｂ）で選択される、実施態様第４２から４７のいずれか１項記載の方法。
実施態様第４９項：ステップｂ）で選択された遺伝子が、進行しているかまたは進行するだろう癌内でダウンレギュレートされる、実施態様第４２から４８のいずれか１項記載の方法。
実施態様第５０項：ステップｂ）で選択された遺伝子が、表２にリストされたグループから選ばれた少なくとも５、少なくとも１０、少なくとも１５、少なくとも２０、少なくとも３０、少なくとも４０、あるいは４５のすべての遺伝子を含む、実施態様第４２から４９のいずれか１項記載の方法。
実施態様第５１項：以下を含む、癌を分類する方法、または癌の進行を予測する方法：
ａ） データセット中の個々の患者のサンプルのＤＥＳＮＴステータスが知られている１以上の参照データセット（例えばＬＰＤ分析によって決定される）を提供すること；
ｂ） このデータセットから、発現ステータスが癌が進行しているかまたは進行するだろう癌と、癌が進行していないかまたは進行しないだろう癌との間で発現ステータスが変化することが知られている複数の遺伝子を選択すること、；
ｃ） 選択された遺伝子にＬＡＳＳＯロジスティク回帰モデル分析を適用し、癌進行が予測された選択された遺伝子の部分集合を同定すること；
ｄ） 選択された遺伝子のこの部分集合の発現ステータスを使用し、スーパーバイズされた機械学習アルゴリズムをデータセットに適用し、ＤＥＳＮＴ癌についての予測を得ること；
ｅ） 患者から得られたサンプル中の選択された遺伝子の部分集合の発現ステータスを決定し、患者の発現プロフィールを提供すること；
ｆ） 任意に１または複数の参照データセットへ患者の発現プロフィールを正規化すること；および
ｇ） 患者の発現プロフィールへ予測を適用し、癌を分類するか、または癌の進行を予測すること。
実施態様第５２項：データセット中の個々の患者のサンプルの癌進行ステータスが、癌のＤＥＳＮＴステータスによって知られている、実施態様第５１項記載の方法。
実施態様第５３項：癌のＤＥＳＮＴステータスはＬＰＤを含む分析を使用してあらかじめ決定されている、実施態様第５１または５２項記載の方法。
実施態様第５４項：癌のＤＥＳＮＴステータスは、実施態様第１から２３のいずれか１項記載の方法を使用してあらかじめ決定されている、実施態様第５３項記載の方法。
実施態様第５５項：複数の遺伝子が表４にリストされた少なくとも１００、少なくとも２００、少なくとも３００、少なくとも４００、少なくとも５００あるいは少なくとも１０００の遺伝子である、実施態様第５１から５４のいずれか１項記載の方法。
実施態様第５６項：癌のＤＥＳＮＴステータスによって、遺伝子が癌進行を予測する、実施態様第５１から５５のいずれか１項記載の方法。
実施態様第５７項：該スーパーバイズされた機械学習アルゴリズムがランダムフォレスト分析である、実施態様第５１から５６のいずれか１項記載の方法。
実施態様第５８項：癌の分類または癌進行の予測は、癌のＤＥＳＮＴステータスを決定することを含む、実施態様第５１から５７のいずれか１項記載の方法。
実施態様第５９項：癌は前立腺癌である、実施態様第１から５８のいずれか１項記載の方法。
実施態様第６０項：サンプルは、尿サンプル、精液サンプル、前立腺の滲出液サンプル、あるいは前立腺に由来する高分子または細胞を含んでいる任意のサンプル、全血サンプル、漿液サンプル、唾液、あるいは生検試料である、実施態様第１から５９のいずれか１項記載の方法。
実施態様第６１項：サンプルは前立腺生検、前立腺摘除あるいはＴＵＲＰサンプルである、実施態様第６０項記載の方法。
実施態様第６２項：患者からサンプルを得ることをさらに含む、実施態様第１から６１のいずれか１項記載の方法。
実施態様第６３項：少なくとも２、少なくとも３、または少なくとも５のサンプルに対して方法が実行される、実施態様第１から６２のいずれか１項記載の方法。
実施態様第６４項：方法は多数の患者サンプルに対して同時に行われる、実施態様第６３項記載の方法。
実施態様第６５項：方法は多数の患者サンプルに対して同時に行われる、実施態様第６３項記載の方法。
実施態様第６６項：１または複数のデータセットが複数の腫瘍、あるいは患者の発現プロフィールを含む、実施態様第１から６５のいずれか１項記載の方法。
実施態様第６７項：データセットは各々少なくとも２０、少なくとも５０、少なくとも１００、少なくとも２００、少なくとも３００、少なくとも４００あるいは少なくとも５００の患者もしくは腫瘍発現プロフィールを含む、実施態様第６６項記載の方法。
実施態様第６８項：患者または腫瘍の発現プロフィールは、少なくとも１０、少なくとも４０、少なくとも１００、少なくとも５００、少なくとも１０００、少なくとも１５００、少なくとも２０００、少なくとも５０００あるいは少なくとも１００００の遺伝子の発現ステータスについての情報を含む、実施態様第６６または６７項記載の方法。
実施態様第６９項：患者または腫瘍の発現プロフィールは、少なくとも１０、少なくとも４０、少なくとも１００、少なくとも５００、少なくとも１０００、少なくとも１５００、少なくとも２０００、少なくとも５０００あるいは少なくとも１００００の遺伝子の発現レベルについての情報を含む、実施態様第６６または６７項記載の方法。
実施態様第７０項：実施態様第１から６９のいずれか１項記載の方法によって診断がされた患者へ、治療薬を投与することを含む癌を治療する方法。
実施態様第７１項：ａ． 患者のサンプルを提供すること；
ｂ． 実施態様第１から６９のいずれか１項で定義される方法による癌進行の予測をすること；および
ｃ． ステップｂの予測の結果により、癌進行が予測されるか、検知されるか、疑われる場合に、患者へ癌の治療薬を投与することを含む、実施態様第７０項記載の方法。
実施態様第７２項：実施態様第１から６９のいずれか１項で定義される方法による癌進行の予測をすることを含む、癌の診断方法。
実施態様第７３項：実施態様第１から７２のいずれか１項記載の方法を実行するように構成されたコンピュータ装置。
実施態様第７４項：実施態様第１から７２のいずれか１項記載の方法を実行するようにプログラムされたコンピュータ読み取り可能なメディア。
実施態様第７５項：表２にリストされた遺伝子を少なくとも５、少なくとも１０、少なくとも２０、少なくとも３０、少なくとも４０あるいは４５のすべてを含むバイオマーカー・パネル。
実施態様第７６項：表２にリストされた遺伝子を少なくとも４０含む、実施態様第７５項記載のバイオマーカー・パネル。
実施態様第７７項：表２にリストされた４５遺伝子のすべてを含む、実施態様第７５項記載のバイオマーカー・パネル。
実施態様第７８項：表３にリストされた遺伝子を少なくとも５、少なくとも１０、少なくとも１５、あるいは２０のすべてを含むバイオマーカー・パネル。
実施態様第７９項：表３にリストされた遺伝子を少なくとも１５含む、実施態様第７８項記載のバイオマーカー・パネル。
実施態様第８０項：表３にリストされた２０遺伝子のすべてを含む、実施態様第７８項記載のバイオマーカー・パネル。
実施態様第８１項：表１にリストされた遺伝子を 少なくとも１０、少なくとも１５、少なくとも２０、少なくとも５０、少なくとも１００、少なくとも２００、少なくとも３００、少なくとも４００あるいは５００のすべてを含むバイオマーカー・パネル。
実施態様第８２項：表１にリストされた遺伝子を 少なくとも４００含む、実施態様第８１項記載のバイオマーカー・パネル。
実施態様第８３項：表１にリストされた５００遺伝子のすべてを含む、実施態様第８１項記載のバイオマーカー・パネル。
実施態様第８４項：表５にリストされた遺伝子を少なくとも５，少なくとも１０、少なくとも２０、少なくとも３０、あるいは３５のすべてを含むバイオマーカー・パネル。
実施態様第８５項：表５にリストされた遺伝子を少なくとも３０含む、実施態様第８４項記載のバイオマーカー・パネル。
実施態様第８６項：表５にリストされた３５遺伝子のすべてを含む、実施態様第８４項記載のバイオマーカー・パネル。
実施態様第８７項：実施態様第１から６９のいずれか１項記載の方法によって調製されたバイオマーカー・パネル。
実施態様第８８項：癌の診断での使用、あるいは癌進行の予測での使用のための、実施態様第７５から８７のいずれか１項記載のバイオマーカー・パネル。
実施態様第８９項：癌の診断または予後を予測する方法、癌進行の予測方法、または癌の分類方法における、実施態様第７５から８７のいずれか１項記載のバイオマーカー・パネル。
実施態様第９０項：実施態様第７５から８７のいずれか１項記載のバイオマーカー・パネルにおいて、遺伝子の発現レベルまたは発現ステータスを決定することを含む、癌の診断または予後を予測する方法、癌進行の予測方法、または癌の分類方法。
実施態様第９１項：測定されたバイオマーカーの発現レベルまたは発現ステータスを１つ以上の参照遺伝子と比較することをさらに含む、実施態様第９０項記載の方法。
実施態様第９２項：１つ以上の参照遺伝子がハウスキーピング遺伝子である、実施態様第９１項記載の方法。
実施態様第９３項：ハウスキーピング遺伝子が表６あるいは表７の中の遺伝子から選ばれる、実施態様第９２項記載の方法。
実施態様第９４項：測定されたバイオマーカーの発現レベルまたは発現ステータスを比較することを含む、実施態様第９３項記載の方法。
実施態様第９５項：バイオマーカー・パネルは、表２にリストされた遺伝子の少なくとも５、少なくとも１０、少なくとも２０、少なくとも３０、少なくとも４０あるいは４５のすべてを含むか、または表５にリストされた遺伝子の少なくとも５、少なくとも１０、少なくとも２０、少なくとも３０あるいは３５のすべてを含み、
参照との発現レベルまたは発現ステータスの比較は、健康な人または、進行しているかもしくは進行するだろう癌を持っていない患者からのサンプル内の１または複数の同じ遺伝子の発現レベルまたは発現ステータスを比較することを含む、実施態様第９４項記載の方法。
実施態様第９６項：遺伝子の発現レベルまたは発現ステータスの比較は、前記の患者からのものを使用する、実施態様第９０から９５のいずれか１項記載の方法。
実施態様第９７項：実施態様第１から６９のいずれか１項で定義された方法により統計分析を行う、実施態様第９０項記載の方法。
実施態様第９８項：実施態様第７５から８７のいずれか１項で定義されたバイオマーカー・パネルからの少なくとも５つの遺伝子の発現レベルまたは発現ステータスを検知するための手段を含むキット。
実施態様第９９項：実施態様第７５から８７のいずれか１項で定義されたバイオマーカー・パネルのすべての遺伝子の発現レベルまたは発現ステータスを検知するための手段を含む、実施態様第９８項記載のキット。
実施態様第１００項：１以上のコントロールあるいは参照遺伝子の発現レベルまたは発現ステータスを検知するための手段をさらに含む、実施態様第９８または９９項記載のキット。
実施態様第１０１項：使用のための指示をさらに含む、実施態様第９８から１００のいずれか１項記載のキット。
実施態様第１０２項：実施態様第７４で定義されたコンピュータ読み取り可能なメディアをさらに含む、実施態様第９８から１０１のいずれか１項記載のキット。
実施態様第１０３項：実施態様第７５から８７のいずれか１項で定義されたバイオマーカー・パネルからの少なくとも５つの遺伝子の発現レベルまたは発現ステータスを検知するように構成されたバイオセンサー。
実施態様第１０４項：実施態様第７５から８７のいずれか１項で定義されたバイオマーカー・パネルのすべての遺伝子の発現レベルまたは発現ステータスを検知するように構成された、実施態様第１０３項記載のバイオセンサー。
実施態様第１０５項：１以上のコントロールあるいは参照遺伝子の発現レベルまたは発現ステータスを検知するように構成される、実施態様第１０３または１０４項記載のバイオセンサー。
実施態様第１０６項：バイオセンサーはマイクロアレイである、実施態様第１０３から１０５のいずれか１項記載のバイオセンサー。
実施態様第１０７項：実施態様第１０３から１０６のいずれか１項で定義されたバイオセンサーを含む、実施態様第９８から１０２のいずれか１項記載のキット。
本発明は以下の実施態様を含む。
実施態様第１項：以下を含む、癌を分類する方法、または癌の進行を予測する方法：
ａ） 患者から得られたサンプル中の複数の遺伝子の発現ステータスを決定し、患者の発現プロフィールを提供すること；
ｂ） 統計のベイズのクラスタリング分析あるいは他のクラスタリング分析を、患者の発現プロフィールおよび異なる患者からの同じ複数の遺伝子についての参照データセットについて行うこと；
ｃ） 任意に複数回、分析ステップｂ）を繰り返すこと；および
ｄ） 癌を分類すること、または癌の進行を予測すること。
実施態様第２項：前記ステップｂ）が少なくとも２回、少なくとも３回、少なくとも５回、少なくとも２０回、少なくとも５０回、あるいは少なくとも１００回繰り返される、実施態様第１項記載の方法。
実施態様第３項：異なるランダムなシードが各クラスタリング分析に使用される、実施態様第２項記載の方法。
実施態様第４項：前記の複数の遺伝子の発現ステータスを決定することが、複数の遺伝子の発現レベルを決定することを含む、実施態様第１から３のいずれか１項記載の方法。
実施態様第５項：少なくとも５０、少なくとも１００、少なくとも２００あるいは最も好ましくは少なくとも５００の遺伝子について発現ステータスが決定される、実施態様第１から４のいずれか１項記載の方法。
実施態様第６項：統計分析を行なう前に、参照データセットに対して患者の発現プロフィールを正規化することをさらに含む、実施態様第１から５のいずれか１項記載の方法。
実施態様第７項：ステップａ）の遺伝子が表１にリストされた遺伝子から選ばれる、実施態様第１から６のいずれか１項記載の方法。
実施態様第８項：前記ステップａ）は、少なくとも２０、少なくとも５０、少なくとも１００、少なくとも２００、少なくとも５００または少なくとも１０００の遺伝子の発現ステータスを決定することを含む、実施態様第１から７のいずれか１項記載の方法。
実施態様第９項：前記ステップａ）は、表１にリストされた遺伝子から選ばれる少なくとも１００の遺伝子の発現ステータスを決定することを含む、実施態様第１から８のいずれか１項記載の方法。
実施態様第１０項：前記ステップａ）は、表１にリストされたすべての５００の遺伝子の発現ステータスを決定することを含む、実施態様第１から９のいずれか１項記載の方法。
実施態様第１１項：その発現ステータスが統計分析のために決定されている遺伝子の部分集合を選択するステップをさらに含む、実施態様第１から１０のいずれか１項記載の方法。
実施態様第１２項：遺伝子の部分集合内のそれぞれの遺伝子の発現ステータスが、癌患者のサンプルにより変化することが知られている、実施態様第１１項記載の方法。
実施態様第１３項：統計分析の前に、患者の発現プロフィールにユニークなラベルを付することをさらに含む、実施態様第１から１２のいずれか１項記載の方法。
実施態様第１４項：前記ステップｄ）が、患者の癌サンプルのＤＥＳＮＴステータスを決定することを含む、実施態様第１から１３のいずれか１項記載の方法。
実施態様第１５項：前記ステップｄ）が、患者の癌サンプルのＤＥＳＮＴステータスを決定することを含む、実施態様第１から１４のいずれか１項記載の方法。
実施態様第１６項：該参照データセット内のそれぞれの発現プロフィールのＤＥＳＮＴステータスが知られている、実施態様第１から１５のいずれか１項記載の方法。
実施態様第１７項：該患者の発現プロフィールが、統計分析の前に少なくとも２つの参照データセットと組み合わされる、実施態様第１から１６のいずれか１項記載の方法。
実施態様第１８項：統計分析がＬＰＤ分析である、実施態様第１から１７のいずれか１項記載の方法。
実施態様第１９項：ＬＰＤ分析が個々の患者の発現プロフィールをグループに分ける、実施態様第１８項記載の方法。
実施態様第２０項：個々の患者の発現プロフィールをグループに分けることが、それぞれの発現プロフィールについて、ＬＤＰ分析を使用して、個々の患者の発現プロフィールについて全体の発現プロフィールへの各グループの貢献（ｐｉ）を決定することを含む、実施態様第１９項記載の方法。
実施態様第２１項：該患者の発現プロフィールが、全体の発現プロフィールに最も貢献するグループへ、個々のグループが分けられる、実施態様第２０項記載の方法。
実施態様第２２項：患者の癌進行が、全体の発現プロフィールへのＤＥＳＮＴプロセスへの貢献（ｐｉ値）により予測される、実施態様第２０または２１項記載の方法。
実施態様第２３項：全体の発現プロフィールへのＤＥＳＮＴプロセスへの貢献が、全体の発現プロフィールへの他のプロセスの貢献よりも大きい場合に、ＤＥＳＮＴ癌が予測される、実施態様第２２項記載の方法。
実施態様第２４項：全体の発現プロフィールへのＤＥＳＮＴプロセスへの貢献、患者の腫瘍のステージ、患者のグリーソンスコアおよび／または患者のＰＳＡスコアにより、ＤＥＳＮＴ癌が予測される、実施態様第２２項記載の方法。
実施態様第２５項：患者の癌サンプルのＤＥＳＮＴプロセスに対するｐｉ値が、少なくとも０．１、少なくとも０．２、少なくとも０．３、少なくとも０．４あるいは少なくとも０．５である場合、ＤＥＳＮＴ癌が予測される、実施態様第２２項記載の方法。
実施態様第２６項：グループがＤＥＳＮＴまたは非ＤＥＳＮＴステータスに分けられる、実施態様第１９項記載の方法。
実施態様第２７項：１グループのみがＤＥＳＮＴステータスに分けられる、実施態様第２６項記載の方法。
実施態様第２８項：１または複数の参照データセットから、患者のサンプルグループがＤＥＳＮＴ癌を有するとき、患者の癌が侵襲性と分類されるか、癌進行が予測される、実施態様第２７項記載の方法。
実施態様第２９項：統計分析が複数回行なわれ、統計分析の少なくとも６０％の検定で、１または複数の参照データセットから患者のサンプルグループがＤＥＳＮＴ癌を有するとき、患者の癌が侵襲性として分類され、癌進行が予測される、実施態様第２７項記載の方法。
実施態様第３０項：癌は前立腺癌である、実施態様第１から２９のいずれか１項記載の方法。
実施態様第３１項：以下を含む、癌を分類する方法、または癌の進行を予測する方法：
ａ） データセット中の個々の患者のサンプルの癌進行ステータスが知られている参照データセットを提供すること；
ｂ） このデータセットから複数の遺伝子を選択すること、ここで複数の遺伝子が、表２にリストされたグループから選ばれた少なくとも５、少なくとも１０、少なくとも２０、少なくとも３０、少なくとも４０、あるいは少なくとも４５の遺伝子を含むか、または表３にリストされたグループから選ばれた少なくとも５、少なくとも１０、少なくとも１５あるいは少なくとも２０の遺伝子を含む；
ｃ） 任意に：
（ｉ） コントロールとして患者のサンプル中の少なくとも１つの異なる遺伝子の発現ステータスをさらに決定すること、ここでコントロール遺伝子は表２あるいは表３にリストされた遺伝子ではない；
（ｉｉ） 複数の遺伝子およびコントロール遺伝子の発現の相対的なレベルを決定すること；および
ｄ） これらの選択された遺伝子の発現ステータスを使用し、データセットにスーパーバイズされた機械学習アルゴリズムを適用し、癌の進行の予測を得ること；
ｅ） 患者から得られたサンプル中の同じ複数の遺伝子の発現ステータスを決定し、患者の発現プロフィールを提供すること；
ｆ） 任意に、参照データセットに対して患者の発現プロフィールを正規化すること；および
ｇ） 患者の発現プロフィールへ予測を適用し、癌を分類するか、または癌の進行を予測すること。
実施態様第３２項：該複数の遺伝子が、表２にリストされたグループから選ばれた少なくとも５、少なくとも１０、少なくとも２０、少なくとも３０、少なくとも４０、あるいは少なくとも４５の遺伝子を含む、実施態様第３１項記載の方法。
実施態様第３３項：該複数の遺伝子が、表３にリストされたグループから選ばれた少なくとも５、少なくとも１０、少なくとも１５あるいは少なくとも２０の遺伝子を含む、実施態様第３１項記載の方法。
実施態様第３４項：前記の発現の相対的なレベルを決定することが、患者のデータセットと参照データセットのそれぞれの遺伝子対の発現の比率を決定することを含む、実施態様第３１から３３のいずれか１項記載の方法。
実施態様第３５項：該機械学習アルゴリズムがランダムフォレスト分析である、実施態様第３１から３４のいずれか１項記載の方法。
実施態様第３６項：データセット中の個々の患者のサンプルの癌進行ステータスは、癌のＤＥＳＮＴステータスによって知られる、実施態様第３１から３５のいずれか１項記載の方法。
実施態様第３７項：癌のＤＥＳＮＴステータスはＬＰＤを含む分析を使用して、あらかじめ決定されている、実施態様第３１から３６のいずれか１項記載の方法。
実施態様第３８項：癌のＤＥＳＮＴステータスは、実施態様第１から２３のいずれか１項記載の方法を使用してあらかじめ決定されている、実施態様第３７項記載の方法。
実施態様第３９項：癌の分類または癌進行の予測は、癌のＤＥＳＮＴステータスを決定することを含む、実施態様第３１から３６のいずれか１項記載の方法。
実施態様第４０項：少なくとも１つのコントロール遺伝子は表６あるいは表７にリストされた遺伝子である、実施態様第３１から３９のいずれか１項記載の方法。
実施態様第４１項：少なくとも２つのコントロール遺伝子の発現ステータスが決定される、実施態様第３１から４０のいずれか１項記載の方法。
実施態様第４２項：以下を含む、癌を分類する方法、または癌の進行を予測する方法：
ａ） データセット中の個々の患者の癌進行ステータスが知られている参照データセット（例えばＬＰＤ分析によって決定される）を提供すること；
ｂ） このデータセットから複数の遺伝子を選択すること；
ｃ） これらの選択された遺伝子の発現ステータスを使用し、データセットにスーパーバイズされた機械学習アルゴリズムを適用し、癌の進行の予測を得ること；
ｄ） 患者から得られたサンプル中の同じ複数の遺伝子の発現ステータスを決定し、患者の発現プロフィールを提供すること；
ｅ） 任意に参照データセットへ患者の発現プロフィールを正規化すること；および
ｆ） 患者の発現プロフィールへ予測を適用し、癌を分類するか、または癌の進行を予測すること。
実施態様第４３項：データセット中の個々の患者のサンプルの癌進行ステータスが、癌のＤＥＳＮＴステータスによって知られている、実施態様第４２項記載の方法。
実施態様第４４項：癌のＤＥＳＮＴステータスはＬＰＤを含む分析を使用してあらかじめ決定されている、実施態様第４２または４３項記載の方法。
実施態様第４５項：癌のＤＥＳＮＴステータスは、実施態様第１から２３のいずれか１項記載の方法を使用してあらかじめ決定されている、実施態様第４４項記載の方法。
実施態様第４６項：該スーパーバイズされた機械学習アルゴリズムがランダムフォレスト分析である、実施態様第４２から４５のいずれか１項記載の方法。
実施態様第４７項：癌の分類または癌進行の予測は、癌のＤＥＳＮＴステータスを決定することを含む、実施態様第４２から４６のいずれか１項記載の方法。
実施態様第４８項：少なくとも１０、少なくとも２０、少なくとも３０、少なくとも４０あるいは少なくとも５０の遺伝子が、ステップｂ）で選択される、実施態様第４２から４７のいずれか１項記載の方法。
実施態様第４９項：ステップｂ）で選択された遺伝子が、進行しているかまたは進行するだろう癌内でダウンレギュレートされる、実施態様第４２から４８のいずれか１項記載の方法。
実施態様第５０項：ステップｂ）で選択された遺伝子が、表２にリストされたグループから選ばれた少なくとも５、少なくとも１０、少なくとも１５、少なくとも２０、少なくとも３０、少なくとも４０、あるいは４５のすべての遺伝子を含む、実施態様第４２から４９のいずれか１項記載の方法。
実施態様第５１項：以下を含む、癌を分類する方法、または癌の進行を予測する方法：
ａ） データセット中の個々の患者のサンプルのＤＥＳＮＴステータスが知られている１以上の参照データセット（例えばＬＰＤ分析によって決定される）を提供すること；
ｂ） このデータセットから、発現ステータスが癌が進行しているかまたは進行するだろう癌と、癌が進行していないかまたは進行しないだろう癌との間で発現ステータスが変化することが知られている複数の遺伝子を選択すること、；
ｃ） 選択された遺伝子にＬＡＳＳＯロジスティク回帰モデル分析を適用し、癌進行が予測された選択された遺伝子の部分集合を同定すること；
ｄ） 選択された遺伝子のこの部分集合の発現ステータスを使用し、スーパーバイズされた機械学習アルゴリズムをデータセットに適用し、ＤＥＳＮＴ癌についての予測を得ること；
ｅ） 患者から得られたサンプル中の選択された遺伝子の部分集合の発現ステータスを決定し、患者の発現プロフィールを提供すること；
ｆ） 任意に１または複数の参照データセットへ患者の発現プロフィールを正規化すること；および
ｇ） 患者の発現プロフィールへ予測を適用し、癌を分類するか、または癌の進行を予測すること。
実施態様第５２項：データセット中の個々の患者のサンプルの癌進行ステータスが、癌のＤＥＳＮＴステータスによって知られている、実施態様第５１項記載の方法。
実施態様第５３項：癌のＤＥＳＮＴステータスはＬＰＤを含む分析を使用してあらかじめ決定されている、実施態様第５１または５２項記載の方法。
実施態様第５４項：癌のＤＥＳＮＴステータスは、実施態様第１から２３のいずれか１項記載の方法を使用してあらかじめ決定されている、実施態様第５３項記載の方法。
実施態様第５５項：複数の遺伝子が表４にリストされた少なくとも１００、少なくとも２００、少なくとも３００、少なくとも４００、少なくとも５００あるいは少なくとも１０００の遺伝子である、実施態様第５１から５４のいずれか１項記載の方法。
実施態様第５６項：癌のＤＥＳＮＴステータスによって、遺伝子が癌進行を予測する、実施態様第５１から５５のいずれか１項記載の方法。
実施態様第５７項：該スーパーバイズされた機械学習アルゴリズムがランダムフォレスト分析である、実施態様第５１から５６のいずれか１項記載の方法。
実施態様第５８項：癌の分類または癌進行の予測は、癌のＤＥＳＮＴステータスを決定することを含む、実施態様第５１から５７のいずれか１項記載の方法。
実施態様第５９項：癌は前立腺癌である、実施態様第１から５８のいずれか１項記載の方法。
実施態様第６０項：サンプルは、尿サンプル、精液サンプル、前立腺の滲出液サンプル、あるいは前立腺に由来する高分子または細胞を含んでいる任意のサンプル、全血サンプル、漿液サンプル、唾液、あるいは生検試料である、実施態様第１から５９のいずれか１項記載の方法。
実施態様第６１項：サンプルは前立腺生検、前立腺摘除あるいはＴＵＲＰサンプルである、実施態様第６０項記載の方法。
実施態様第６２項：患者からサンプルを得ることをさらに含む、実施態様第１から６１のいずれか１項記載の方法。
実施態様第６３項：少なくとも２、少なくとも３、または少なくとも５のサンプルに対して方法が実行される、実施態様第１から６２のいずれか１項記載の方法。
実施態様第６４項：方法は多数の患者サンプルに対して同時に行われる、実施態様第６３項記載の方法。
実施態様第６５項：方法は多数の患者サンプルに対して同時に行われる、実施態様第６３項記載の方法。
実施態様第６６項：１または複数のデータセットが複数の腫瘍、あるいは患者の発現プロフィールを含む、実施態様第１から６５のいずれか１項記載の方法。
実施態様第６７項：データセットは各々少なくとも２０、少なくとも５０、少なくとも１００、少なくとも２００、少なくとも３００、少なくとも４００あるいは少なくとも５００の患者もしくは腫瘍発現プロフィールを含む、実施態様第６６項記載の方法。
実施態様第６８項：患者または腫瘍の発現プロフィールは、少なくとも１０、少なくとも４０、少なくとも１００、少なくとも５００、少なくとも１０００、少なくとも１５００、少なくとも２０００、少なくとも５０００あるいは少なくとも１００００の遺伝子の発現ステータスについての情報を含む、実施態様第６６または６７項記載の方法。
実施態様第６９項：患者または腫瘍の発現プロフィールは、少なくとも１０、少なくとも４０、少なくとも１００、少なくとも５００、少なくとも１０００、少なくとも１５００、少なくとも２０００、少なくとも５０００あるいは少なくとも１００００の遺伝子の発現レベルについての情報を含む、実施態様第６６または６７項記載の方法。
実施態様第７０項：実施態様第１から６９のいずれか１項記載の方法によって診断がされた患者へ、治療薬を投与することを含む癌を治療する方法。
実施態様第７１項：ａ． 患者のサンプルを提供すること；
ｂ． 実施態様第１から６９のいずれか１項で定義される方法による癌進行の予測をすること；および
ｃ． ステップｂの予測の結果により、癌進行が予測されるか、検知されるか、疑われる場合に、患者へ癌の治療薬を投与することを含む、実施態様第７０項記載の方法。
実施態様第７２項：実施態様第１から６９のいずれか１項で定義される方法による癌進行の予測をすることを含む、癌の診断方法。
実施態様第７３項：実施態様第１から７２のいずれか１項記載の方法を実行するように構成されたコンピュータ装置。
実施態様第７４項：実施態様第１から７２のいずれか１項記載の方法を実行するようにプログラムされたコンピュータ読み取り可能なメディア。
実施態様第７５項：表２にリストされた遺伝子を少なくとも５、少なくとも１０、少なくとも２０、少なくとも３０、少なくとも４０あるいは４５のすべてを含むバイオマーカー・パネル。
実施態様第７６項：表２にリストされた遺伝子を少なくとも４０含む、実施態様第７５項記載のバイオマーカー・パネル。
実施態様第７７項：表２にリストされた４５遺伝子のすべてを含む、実施態様第７５項記載のバイオマーカー・パネル。
実施態様第７８項：表３にリストされた遺伝子を少なくとも５、少なくとも１０、少なくとも１５、あるいは２０のすべてを含むバイオマーカー・パネル。
実施態様第７９項：表３にリストされた遺伝子を少なくとも１５含む、実施態様第７８項記載のバイオマーカー・パネル。
実施態様第８０項：表３にリストされた２０遺伝子のすべてを含む、実施態様第７８項記載のバイオマーカー・パネル。
実施態様第８１項：表１にリストされた遺伝子を 少なくとも１０、少なくとも１５、少なくとも２０、少なくとも５０、少なくとも１００、少なくとも２００、少なくとも３００、少なくとも４００あるいは５００のすべてを含むバイオマーカー・パネル。
実施態様第８２項：表１にリストされた遺伝子を 少なくとも４００含む、実施態様第８１項記載のバイオマーカー・パネル。
実施態様第８３項：表１にリストされた５００遺伝子のすべてを含む、実施態様第８１項記載のバイオマーカー・パネル。
実施態様第８４項：表５にリストされた遺伝子を少なくとも５，少なくとも１０、少なくとも２０、少なくとも３０、あるいは３５のすべてを含むバイオマーカー・パネル。
実施態様第８５項：表５にリストされた遺伝子を少なくとも３０含む、実施態様第８４項記載のバイオマーカー・パネル。
実施態様第８６項：表５にリストされた３５遺伝子のすべてを含む、実施態様第８４項記載のバイオマーカー・パネル。
実施態様第８７項：実施態様第１から６９のいずれか１項記載の方法によって調製されたバイオマーカー・パネル。
実施態様第８８項：癌の診断での使用、あるいは癌進行の予測での使用のための、実施態様第７５から８７のいずれか１項記載のバイオマーカー・パネル。
実施態様第８９項：癌の診断または予後を予測する方法、癌進行の予測方法、または癌の分類方法における、実施態様第７５から８７のいずれか１項記載のバイオマーカー・パネル。
実施態様第９０項：実施態様第７５から８７のいずれか１項記載のバイオマーカー・パネルにおいて、遺伝子の発現レベルまたは発現ステータスを決定することを含む、癌の診断または予後を予測する方法、癌進行の予測方法、または癌の分類方法。
実施態様第９１項：測定されたバイオマーカーの発現レベルまたは発現ステータスを１つ以上の参照遺伝子と比較することをさらに含む、実施態様第９０項記載の方法。
実施態様第９２項：１つ以上の参照遺伝子がハウスキーピング遺伝子である、実施態様第９１項記載の方法。
実施態様第９３項：ハウスキーピング遺伝子が表６あるいは表７の中の遺伝子から選ばれる、実施態様第９２項記載の方法。
実施態様第９４項：測定されたバイオマーカーの発現レベルまたは発現ステータスを比較することを含む、実施態様第９３項記載の方法。
実施態様第９５項：バイオマーカー・パネルは、表２にリストされた遺伝子の少なくとも５、少なくとも１０、少なくとも２０、少なくとも３０、少なくとも４０あるいは４５のすべてを含むか、または表５にリストされた遺伝子の少なくとも５、少なくとも１０、少なくとも２０、少なくとも３０あるいは３５のすべてを含み、
参照との発現レベルまたは発現ステータスの比較は、健康な人または、進行しているかもしくは進行するだろう癌を持っていない患者からのサンプル内の１または複数の同じ遺伝子の発現レベルまたは発現ステータスを比較することを含む、実施態様第９４項記載の方法。
実施態様第９６項：遺伝子の発現レベルまたは発現ステータスの比較は、前記の患者からのものを使用する、実施態様第９０から９５のいずれか１項記載の方法。
実施態様第９７項：実施態様第１から６９のいずれか１項で定義された方法により統計分析を行う、実施態様第９０項記載の方法。
実施態様第９８項：実施態様第７５から８７のいずれか１項で定義されたバイオマーカー・パネルからの少なくとも５つの遺伝子の発現レベルまたは発現ステータスを検知するための手段を含むキット。
実施態様第９９項：実施態様第７５から８７のいずれか１項で定義されたバイオマーカー・パネルのすべての遺伝子の発現レベルまたは発現ステータスを検知するための手段を含む、実施態様第９８項記載のキット。
実施態様第１００項：１以上のコントロールあるいは参照遺伝子の発現レベルまたは発現ステータスを検知するための手段をさらに含む、実施態様第９８または９９項記載のキット。
実施態様第１０１項：使用のための指示をさらに含む、実施態様第９８から１００のいずれか１項記載のキット。
実施態様第１０２項：実施態様第７４で定義されたコンピュータ読み取り可能なメディアをさらに含む、実施態様第９８から１０１のいずれか１項記載のキット。
実施態様第１０３項：実施態様第７５から８７のいずれか１項で定義されたバイオマーカー・パネルからの少なくとも５つの遺伝子の発現レベルまたは発現ステータスを検知するように構成されたバイオセンサー。
実施態様第１０４項：実施態様第７５から８７のいずれか１項で定義されたバイオマーカー・パネルのすべての遺伝子の発現レベルまたは発現ステータスを検知するように構成された、実施態様第１０３項記載のバイオセンサー。
実施態様第１０５項：１以上のコントロールあるいは参照遺伝子の発現レベルまたは発現ステータスを検知するように構成される、実施態様第１０３または１０４項記載のバイオセンサー。
実施態様第１０６項：バイオセンサーはマイクロアレイである、実施態様第１０３から１０５のいずれか１項記載のバイオセンサー。
実施態様第１０７項：実施態様第１０３から１０６のいずれか１項で定義されたバイオセンサーを含む、実施態様第９８から１０２のいずれか１項記載のキット。
Claims (17)
- 以下を含む、前立腺癌の進行を予測する方法：
ａ） 患者から得られたサンプル中の少なくとも１００の遺伝子の発現ステータスを決定し、患者の発現プロフィールを提供すること、ここで前記の少なくとも１００の遺伝子は前立腺癌により発現レベルが変わることが知られている；
ｂ） ラテントプロセスデコンポジション（ＬＰＤ）分析を、患者の発現プロフィールおよび異なる患者からの同じ少なくとも１００の遺伝子についての参照データセットについて行うこと；
ｃ） 任意に複数回、分析ステップｂ）を繰り返すこと；および
ｄ） 前立腺癌の進行を予測すること、
ここで、ＬＰＤ分析が個々の患者の発現プロフィールをグループに分け、
該グループは予後不良（ＤＥＳＮＴ）または予後不良ではない（非ＤＥＳＮＴ）ステータスに分けられ、
それぞれの発現プロフィールについて、ＬＰＤ分析が個々の患者の発現プロフィールについて、全体の発現プロフィールへの各グループの貢献（ｐｉ）を決定する。 - 前記ステップａ）は、表１から選択された少なくとも５００の遺伝子の発現ステータスを決定することを含む、請求項１記載の方法。
- 以下のいずれかを含む、請求項１または２記載の方法：
ａ） 患者の前立腺癌進行が、全体の患者の発現プロフィールへの予後不良（ＤＥＳＮＴ）のグループの貢献（ｐｉ値）により予測され、全体の患者の発現プロフィールへの予後不良（ＤＥＳＮＴ）のグループの貢献（ｐｉ値）が高いほど悪い予測とされる；
ｂ） 該患者の発現プロフィールが、全体の発現プロフィールに最も貢献するグループにより個々のグループに分けられる；
ｃ） 全体の発現プロフィールへの予後不良（ＤＥＳＮＴ）のグループの貢献が、全体の発現プロフィールへの他のグループの単一での貢献よりも大きい場合に、前立腺癌の進行が予測される；
ｄ） 全体の発現プロフィールへの予後不良（ＤＥＳＮＴ）のグループの貢献、患者の腫瘍のステージ、患者のグリーソンスコアおよび／または患者のＰＳＡスコアにより、前立腺癌の進行が予測される；
ｅ） 患者の癌サンプルの予後不良（ＤＥＳＮＴ）のグループに対するｐｉ値が、少なくとも０．１、少なくとも０．２、少なくとも０．３、少なくとも０．４あるいは少なくとも０．５である場合、前立腺癌の進行が予測される；
ｆ） １グループのみが予後不良（ＤＥＳＮＴ）のステータスに分けられる；
ｇ） １または複数の参照データセットから、患者のサンプルが予後不良（ＤＥＳＮＴ）の癌とグループ化された時、癌進行が予測される；
ｈ） ＰＬＤ分析が複数回行なわれ、ＰＬＤ分析の少なくとも６０％の検定で、１または複数の参照データセットから予後不良（ＤＥＳＮＴ）の癌とグループ化された時、癌進行が予測される；
ｉ） 前記ステップｂ）が少なくとも２回、少なくとも３回、少なくとも５回、少なくとも２０回、少なくとも５０回、あるいは少なくとも１００回繰り返される；
ｊ） 異なるランダムなシードが各クラスタリング分析に使用される；
ｋ） 複数の遺伝子の発現ステータスを決定することが、複数の遺伝子の発現レベルを決定することを含む；
ｌ） 統計分析を行なう前に、参照データセットに対して患者の発現プロフィールを正規化することをさらに含む；
ｍ） 前記ステップａ）の遺伝子が表１にリストされた遺伝子から選ばれる；
ｎ） 前記ステップａ）は、少なくとも１０００の遺伝子の発現ステータスを決定することを含む；
ｏ） 前記ステップａ）は、表１にリストされた遺伝子から選ばれる少なくとも１００の遺伝子の発現ステータスを決定することを含む；
ｐ） 統計分析のためにその発現ステータスが決定されている遺伝子の部分集合を選択するステップをさらに含み、任意に該遺伝子の部分集合内のそれぞれの遺伝子の発現ステータスが、癌患者のサンプルで変化することが知られている；
ｑ） 統計分析の前に、患者の発現プロフィールにユニークなラベルを付することをさらに含む；
ｒ） 該参照データセット内のそれぞれの発現プロフィールの前立腺癌の予後不良（ＤＥＳＮＴ）ステータスが知られている；または、
ｓ） 該患者の発現プロフィールが、統計分析の前に少なくとも２つの参照データセットと組み合わされる。 - 以下を含む、前立腺癌の進行を予測する方法：
ａ） データセット中の個々の患者のサンプルの前立腺癌進行（ＤＥＳＮＴ）ステータスが知られている参照データセットを提供すること；
ｂ） このデータセットから複数の遺伝子を選択すること、ここで複数の遺伝子が、表２にリストされたグループから選ばれた少なくとも５、少なくとも１０、少なくとも２０、少なくとも３０、少なくとも４０、あるいは少なくとも４５の遺伝子を含むか、または表３にリストされたグループから選ばれた少なくとも５、少なくとも１０、少なくとも１５あるいは少なくとも２０の遺伝子を含む；
ｃ） 任意に：
（ｉ） コントロールとして患者のサンプル中の少なくとも１つの異なる遺伝子の発現ステータスをさらに決定すること、ここでコントロール遺伝子は表２あるいは表３にリストされた遺伝子ではない；
（ｉｉ） 複数の遺伝子およびコントロール遺伝子の発現の相対的なレベルを決定すること；および
ｄ） これらの選択された遺伝子の発現ステータスを使用し、データセットにスーパーバイズされた機械学習アルゴリズムを適用し、前立腺癌の進行の予測を得ること、ここで機械学習アルゴリズムはランダムフォレスト分析である；
ｅ） 患者から得られたサンプル中の同じ複数の遺伝子の発現ステータスを決定し、患者の発現プロフィールを提供すること；
ｆ） 任意に、参照データセットに対して患者の発現プロフィールを正規化すること；および
ｇ） 患者の発現プロフィールへ予測を適用し、前立腺癌の進行を予測すること。 - 該複数の遺伝子が、表２にリストされたグループから選ばれた少なくとも４５の遺伝子を含むか、または表３にリストされたグループから選ばれた少なくとも２０の遺伝子を含む、請求項４記載の方法。
- 以下のいずれかを含む、請求項４または５記載の方法：
ａ） 前記の発現の相対的なレベルを決定することが、患者のデータセットと参照データセットのそれぞれの遺伝子対の発現の比率を決定することを含む；
ｂ） 前立腺癌の進行（ＤＥＳＮＴ）ステータスはＬＰＤを含む分析を使用してあらかじめ決定されており、任意に前立腺癌の進行（ＤＥＳＮＴ）ステータスは請求項１から３のいずれか１項記載の方法を使用してあらかじめ決定されている；
ｃ） 少なくとも１つのコントロール遺伝子は表６あるいは表７にリストされた遺伝子である；および／または
ｄ） 少なくとも２つのコントロール遺伝子の発現ステータスが決定される。 - 以下のいずれかを含む、請求項１から６のいずれか１項記載の方法：
ａ） サンプルは、尿サンプル、精液サンプル、前立腺の滲出液サンプル、あるいは前立腺に由来する高分子または細胞を含んでいる任意のサンプル、全血サンプル、漿液サンプル、唾液、あるいは生検試料であり、任意にサンプルは前立腺生検、前立腺摘除あるいはＴＵＲＰサンプルである；
ｂ） 少なくとも２、少なくとも３、または少なくとも５のサンプルに対して方法が実行され、任意に方法は複数の患者サンプルに対して同時に行われる；および／または
ｃ） １または複数のデータセットが複数の腫瘍、あるいは患者の発現プロフィールを含み、任意にデータセットは各々少なくとも２０、少なくとも５０、少なくとも１００、少なくとも２００、少なくとも３００、少なくとも４００あるいは少なくとも５００の患者もしくは腫瘍発現プロフィールを含み、さらに任意に、ｉ． 患者または腫瘍の発現プロフィールは、少なくとも１０、少なくとも４０、少なくとも１００、少なくとも５００、少なくとも１０００、少なくとも１５００、少なくとも２０００、少なくとも５０００あるいは少なくとも１００００の遺伝子の発現ステータスについての情報を含むか、または
ｉｉ． 患者または腫瘍の発現プロフィールは、少なくとも１０、少なくとも４０、少なくとも１００、少なくとも５００、少なくとも１０００、少なくとも１５００、少なくとも２０００、少なくとも５０００あるいは少なくとも１００００の遺伝子の発現レベルについての情報を含む。 - 請求項１から７のいずれか１項記載の方法を実行するように構成されたコンピュータ装置、または請求項１から７のいずれか１項記載の方法を実行するようにプログラムされたコンピュータ読み取り可能なメディア。
- 以下のいずれかの発現レベルまたは発現ステータスを決定することを含む、前立腺癌進行の予測のインビボ方法：
ａ． 表２にリストされた遺伝子から選択された少なくとも５、少なくとも１０、少なくとも２０、少なくとも３０、少なくとも４０、あるいは少なくとも４５の遺伝子；
ｂ． 表３にリストされた遺伝子から選択された少なくとも５、少なくとも１０、少なくとも１５、あるいは少なくとも２０の遺伝子；
ｃ． 表５にリストされた遺伝子の少なくとも２０、少なくとも３０、あるいは３５のすべての遺伝子；または、
ｄ． 表１にリストされたすべての５００の遺伝子。 - 以下のいずれかの発現レベルまたは発現ステータスを決定することを含む、請求項９記載の方法：
ａ． 表２にリストされたすべての４５の遺伝子；
ｂ． 表３にリストされたすべての２０の遺伝子；
ｃ． 表５にリストされたすべての３５の遺伝子；または、
ｄ． 表１にリストされたすべての５００の遺伝子。 - 以下のいずれかである、請求項９または１０記載の方法：
ａ． 測定されたバイオマーカーの発現レベルまたは発現ステータスを１つ以上の参照遺伝子と比較することをさらに含み、任意に、１つ以上の参照遺伝子がハウスキーピング遺伝子であり、たとえばハウスキーピング遺伝子は表６あるいは表７の中の遺伝子から選ばれる；
ｂ． 遺伝子の発現レベルまたは発現ステータスは、患者から得られたサンプルを使用して行われる；または、
ｃ． 方法は請求項１から７のいずれか１項で定義された方法により統計分析を行うことを含む。 - 以下の遺伝子の発現レベルまたは発現ステータスを検知するための手段を含むキット：
ａ． 表２にリストされた遺伝子から選択された少なくとも５、少なくとも１０、少なくとも２０、少なくとも３０、少なくとも４０、あるいは少なくとも４５の遺伝子；
ｂ． 表３にリストされた遺伝子から選択された少なくとも５、少なくとも１０、少なくとも１５、あるいは少なくとも２０の遺伝子；
ｃ． 表５にリストされた遺伝子の少なくとも２０、少なくとも３０あるいは３５のすべての遺伝子；または、
ｄ． 表１にリストされたすべての５００の遺伝子；
ここで、遺伝子の発現レベルまたは発現ステータスを検知するための手段がマイクロアレイである。 - 以下の遺伝子の発現レベルまたは発現ステータスを検知するための手段を含む、請求項１２記載のキット：
ａ． 表２にリストされたすべての４５の遺伝子；
ｂ． 表３にリストされたすべての２０の遺伝子；
ｃ． 表５にリストされたすべての３５の遺伝子；または、
ｄ． 表１にリストされたすべての５００の遺伝子。 - さらに以下を含む、請求項１２または１３記載のキット：
ａ． １以上のコントロールあるいは参照遺伝子の発現レベルまたは発現ステータスを検知するための手段；
ｂ． 使用のための指示；および／または、
ｃ． 請求項８で定義されたコンピュータ読み取り可能なメディア。 - 以下の発現レベルまたは発現ステータスを検知するように構成されたマイクロアレイ：
ａ． 表２にリストされた遺伝子から選択された少なくとも５、少なくとも１０、少なくとも２０、少なくとも３０、少なくとも４０、あるいは少なくとも４５の遺伝子；
ｂ． 表３にリストされた遺伝子から選択された少なくとも５、少なくとも１０、少なくとも１５、あるいは少なくとも２０の遺伝子；
ｃ． 表５にリストされた遺伝子の少なくとも２０、少なくとも３０あるいは３５のすべての遺伝子；または、
ｄ． 表１にリストされたすべての５００の遺伝子； - バイオセンサーが、以下の発現レベルまたは発現ステータスを検知するように構成された、請求項１５記載のマイクロアレイ：
ａ． 表２にリストされたすべての４５の遺伝子；
ｂ． 表３にリストされたすべての２０の遺伝子；
ｃ． 表５にリストされたすべての３５の遺伝子；または、
ｄ． 表１にリストされたすべての５００の遺伝子。 - マイクロアレイが、１以上のコントロールあるいは参照遺伝子の発現レベルまたは発現ステータスを検知するように構成される、請求項１５または１６記載のマイクロアレイ。
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