JP2019535791A - 血糖コントロールの改善並びに急性及び長期糖尿病合併症の低減のためのインスリンデグルデク - Google Patents
血糖コントロールの改善並びに急性及び長期糖尿病合併症の低減のためのインスリンデグルデク Download PDFInfo
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Abstract
Description
上記基礎インスリンが、インスリンデグルデクであり、
上記方法が、
- 重度の低血糖のリスクを低減させるか;又は
- 重度の低血糖の回数を低減させるか;又は
- 主要な有害心血管事象(MACE:major adverse cardiovascular event)を遅延させるか;又は
- MACEの回数及び/若しくは重症度を低減させる、
- 死亡リスクを低減させる、
方法に関する。
- 心血管疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、慢性腎不全及び慢性心不全からなる群から選択される1つ若しくは複数の血管疾患、並びに/又は
- 微量アルブミン尿、タンパク尿、高血圧、左室肥大、左室収縮不全、左室拡張不全及び0.9未満の足関節/上腕血圧指数からなる群から選択される血管疾患の1つ若しくは複数のリスク因子、並びに/又は
- 高い血液グルコース変動性、無自覚性低血糖及び慢性腎不全から選択される低血糖の1つ若しくは複数のリスク因子
を有する。
- インスリンデグルデク、
- 包装材料及び
- インスリンデグルデクでの治療を受容する対象が、本発明による方法により治療され得ることを示す、包装材料内に含有されるラベル又は添付文書
を含む、キットオブパーツに関する。
上記基礎インスリンが、インスリンデグルデクであり、
上記方法が、
- 重度の低血糖のリスクを低減させるか;又は
- 重度の低血糖の回数を低減させるか;又は
- 高血糖のリスクを低減させるか;又は
- 主要な有害心血管事象(MACE)を遅延させるか;又は
- MACEの回数及び/若しくは重症度を低減させるか;又は
- 死亡リスクを低減させる、
方法に関する。
上記基礎インスリンが、インスリンデグルデクであり、
上記方法が、
- 重度の低血糖のリスクを低減させるか;又は
- 重度の低血糖の回数を低減させるか;又は
- 主要な有害心血管事象(MACE)を遅延させるか;又は
- MACEの回数及び/若しくは重症度を低減させる、
方法に関する。
- 心血管疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、慢性腎不全及び慢性心不全からなる群から選択される1つ若しくは複数の血管疾患、並びに/又は
- 微量アルブミン尿、タンパク尿、高血圧、左室肥大、左室収縮不全、左室拡張不全及び0.9未満の足関節/上腕血圧指数からなる群から選択される血管疾患の1つ若しくは複数のリスク因子
を有する。
- 2型糖尿病並びに
- 7.0%以上のHbA1c
又は
7.0%未満のHbA1c及び20ユニット以上/日の基礎インスリンに対応する現行のインスリン治療並びに
- 1つ又は複数の経口又は注射用抗糖尿病剤での継続中の治療並びに
- スクリーニング時に50歳以上の年齢及び以下の状態の少なくとも1つ:
〇以前の心筋梗塞
〇以前の卒中若しくは以前の一過性脳虚血発作(TIA:transient ischaemic attack)
〇以前の冠状動脈、頸動脈若しくは末梢動脈血行再建
〇冠状動脈、頸動脈若しくは下肢動脈の血管造影若しくは他の画像上の50%を超える狭窄
〇積極的運動ストレス試験若しくは任意の心臓画像により実証される症候性冠状動脈心疾患の病歴若しくはECG変化での不安定狭心症
〇ポジティブ核画像試験若しくは運動試験若しくはドブタミンストレスエコーにより実証される無症候性心虚血
〇慢性心不全NYHAクラスII〜III
〇30〜59mL/分/1.73m2/CKD-EPIの糸球体濾過率に対応する慢性腎疾患
又は
スクリーニング時に60歳以上の年齢及び以下のリスク因子の少なくとも1つ:
〇微量アルブミン尿若しくはタンパク尿
〇高血圧及びECG若しくは画像による左室肥大
〇画像による左室収縮及び拡張不全
〇0.9未満の足関節/上腕血圧指数
を有する対象の治療に関する。
致死性心筋梗塞(MI)又は非致死性卒中を低減又は遅延させる長期的な治療である。一部の実施形態では、インスリンデグルデクの上記投与は、インスリンデグルデクが少なくとも42ヶ月間投与され、上記方法が心血管死、非致死性心筋梗塞(MI)又は非致死性卒中を低減又は遅延させる長期的な治療である。
本発明に従ってインスリンデグルデクを投与される対象は、ヒト、例えばヒト成人であり得る。本発明の方法に従ってインスリンデグルデク投与を受容する対象は、2型糖尿病を有してもよく、(i)心血管疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、慢性腎不全及び/若しくは慢性心不全からなる群から選択される1つ若しくは複数の血管疾患、並びに/又は(ii)血管疾患の1つ若しくは複数のリスク因子を有する。一部の実施形態では、対象は、2型糖尿病並びに心血管疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、慢性腎不全及び/又は慢性心不全を有する。対象は、2型糖尿病及び心血管疾患を有し得る。対象は、2型糖尿病及び脳血管疾患を有し得る。対象は、2型糖尿病及び末梢血管疾患を有し得る。対象は、2型糖尿病及び慢性腎不全を有し得る。対象は、2型糖尿病及び慢性心不全を有し得る。一部の実施形態では、対象は、2型糖尿病及び血管疾患の1つ又は複数のリスク因子を有する。これらの血管疾患は、随伴性と呼ばれ得る、すなわち、1つ又は複数の血管疾患は、2型糖尿病と同時に対象において存在する。
インスリンデグルデクは、化合物NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)14CO)-γ-Glu)desB30ヒトインスリンである。インスリンデグルデクは、WO2005/012347で説明される通りに調製することができる。
インスリンデグルデクは、医薬組成物の形態で投与され得る。医薬組成物は、300〜1800nmol/mLの濃度のインスリンデグルデクを含み得る。一部の実施形態では、医薬組成物は、300〜1800nmol/mL、500〜1300nmol/mL、約600nmol/mL又は約1200nmol/mLのインスリンデグルデクを含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、600〜1200nmol/mLのインスリンデグルデクを含む。
インスリンデグルデクは、治療有効量、例えば糖尿病、例えば2型糖尿病を治療するのに治療的に有効な量で投与され得る。インスリンデグルデクの治療有効量は、短期(例えばSMPG測定を含む、空腹時及び食後血漿グルコース値)及び長期代謝測定(例えば(2〜3ヶ月間にわたる平均血液グルコースレベルを査定するために使用される)HbA1c並びに短期及び長期合併症に関連する病歴)の両方を使用して医師により査定され得る。インスリンデグルデクの投与量は、1〜100ユニット(U)、例えば20〜100Uの範囲であり得る。
本発明の非限定的な実施形態は、以下のものを含む:
1.必要のある対象への治療有効量の血糖コントロールの改善を与える基礎インスリンの投与を含む、糖尿病を治療するための方法であって、上記対象が、心血管疾患を有するか、若しくは心血管疾患を発症するリスクを有するか、又は低血糖のリスクを有するか、又は早世のリスクを有し、
上記基礎インスリンが、インスリンデグルデクであり、
上記方法が、
- 重度の低血糖のリスクを低減させるか;又は
- 重度の低血糖の回数を低減させるか;又は
- 低血糖のリスクを低減させるか;又は
- 主要な有害心血管事象(MACE)を遅延させるか;又は
- MACEの回数及び/若しくは重症度を低減させるか;又は
- 死亡リスクを低減させる、
方法。
2.必要のある対象への治療有効量の血糖コントロールの改善を与える基礎インスリンの投与を含む、糖尿病を治療するための方法であって、上記対象が、心血管疾患を有するか、又は心血管疾患を発症するリスクを有し、
上記基礎インスリンが、インスリンデグルデクであり、
上記方法が、
- 重度の低血糖のリスクを低減させるか;又は
- 重度の低血糖の回数を低減させるか;又は
- 主要な有害心血管事象(MACE)を遅延させるか;又は
- MACEの回数及び/若しくは重症度を低減させる、
方法。
3.必要のある対象への治療有効量の血糖コントロールの改善を与える基礎インスリンの投与を含む、糖尿病を治療するための方法であって、上記対象が、心血管疾患を有するか、若しくは心血管疾患を発症するリスクを有するか、又は低血糖のリスクを有するか、又は早世のリスクを有し、
上記基礎インスリンが、インスリンデグルデクであり、
上記方法が、
- 重度の低血糖のリスクを低減させるか;又は
- 重度の低血糖の回数を低減させるか;又は
- 主要な有害心血管事象(MACE)を遅延させるか;又は
- MACEの回数及び/若しくは重症度を低減させるか;又は
- 死亡リスクを低減させる、
方法。
4.上記対象が、
- 心血管疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、慢性腎不全及び慢性心不全からなる群から選択される1つ若しくは複数の血管疾患、並びに/又は
- 微量アルブミン尿、タンパク尿、高血圧、左室肥大、左室収縮不全、左室拡張不全及び0.9未満の足関節/上腕血圧指数からなる群から選択される血管疾患の1つ若しくは複数のリスク因子並びに/又は
- 血液グルコース変動性、無自覚性低血糖及び慢性腎不全から選択される低血糖の1つ若しくは複数のリスク因子
を有する、実施形態1から3のいずれか1つに記載の方法。
5.上記基礎インスリンが、7.0%未満のHbA1cの血糖標的を達成するための治療レジメンで使用される、実施形態1から4のいずれか1つに記載の方法。
6.上記対象が、
- 心血管疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、慢性腎不全及び慢性心不全からなる群から選択される1つ若しくは複数の血管疾患、並びに/又は
- 微量アルブミン尿、タンパク尿、高血圧、左室肥大、左室収縮不全、左室拡張不全及び0.9未満の足関節/上腕血圧指数からなる群から選択される血管疾患の1つ若しくは複数のリスク因子
を有する、実施形態1から5のいずれか1つに記載の方法。
7.上記インスリンデグルデクが、7.0%未満のHbA1cの血糖標的を達成するために使用される、実施形態1から6のいずれか1つに記載の方法。
8.上記対象が、心血管疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、慢性腎不全及び慢性心不全からなる群から選択される1つ又は複数の血管疾患を有する、実施形態1から7のいずれか1つに記載の方法。
9.上記対象が、微量アルブミン尿、タンパク尿、高血圧、左室肥大、左室収縮不全、左室拡張不全及び0.9未満の足関節/上腕血圧指数からなる群から選択される血管疾患の1つ又は複数のリスク因子を有する、実施形態1から8のいずれか1つに記載の方法。
10.上記対象が、
- 2型糖尿病並びに
- 7.0%以上のHbA1c
又は
7.0%未満のHbA1c及び20ユニット以上/日の基礎インスリンに対応する現行のインスリン治療並びに
- 1つ又は複数の経口又は注射用抗糖尿病剤での継続中の治療並びに
- スクリーニング時に50歳以上の年齢及び以下の状態の少なくとも1つ:
〇以前の心筋梗塞
〇以前の卒中若しくは以前の一過性脳虚血発作(TIA)
〇以前の冠状動脈、頸動脈若しくは末梢動脈血行再建
〇冠状動脈、頸動脈若しくは下肢動脈の血管造影若しくは他の画像上の50%を超える狭窄
〇積極的運動ストレス試験若しくは任意の心臓画像により実証される症候性冠状動脈心疾患の病歴若しくはECG変化での不安定狭心症
〇ポジティブ核画像試験若しくは運動試験若しくはドブタミンストレスエコーにより実証される無症候性心虚血
〇慢性心不全NYHAクラスII〜III
〇30〜59mL/分/1.73m2/CKD-EPIの糸球体濾過率に対応する慢性腎疾患
又は
スクリーニング時に60歳以上の年齢及び以下のリスク因子の少なくとも1つ:
〇微量アルブミン尿若しくはタンパク尿
〇高血圧及びECG若しくは画像による左室肥大
〇画像による左室収縮及び拡張不全
〇0.9未満の足関節/上腕血圧指数
を有する、実施形態1から9のいずれか1つに記載の方法。
11.上記糖尿病が、2型糖尿病である、実施形態1から10のいずれか1つに記載の方法。
12.上記糖尿病が、1型糖尿病である、実施形態1から5のいずれか1つに記載の方法。
13.上記血糖コントロールの改善が、自己モニター血漿グルコース(SMPG)の変動性の低下として反映される、実施形態1から12のいずれか1つに記載の方法。
14.自己モニター血漿グルコース(SMPG)の上記変動性が、日内の変動性である、実施形態8に記載の方法。
15.自己モニター血漿グルコース(SMPG)の上記変動性が、日間の変動性である、実施形態8又は9に記載の方法。
16.上記MACEが、心血管死、非致死性MI、非致死性卒中、冠状動脈血行再建及び心不全のための入院から選択される、実施形態1から15のいずれか1つに記載の方法。
17.上記MACEが、心血管死、非致死性MI及び非致死性卒中から選択される、実施形態1から16のいずれか1つに記載の方法。
18.上記MACEが、心血管死である、実施形態1から17のいずれか1つに記載の方法。
19.上記MACEが、非致死性MIである、実施形態1から12のいずれか1つに記載の方法。
20.上記MACEが、非致死性卒中である、実施形態1から12のいずれか1つに記載の方法。
21.上記方法が、MACEを遅延させる、実施形態1から20のいずれか1つに記載の方法。
22.インスリンデグルデクが、皮下投与される、実施形態1から21のいずれか1つに記載の方法。
23.インスリンデグルデクが、長期的な治療として少なくとも12ヶ月間投与される、実施形態1から22のいずれか1つに記載の方法。
24.インスリンデグルデクが、長期的な治療として少なくとも15ヶ月間投与される、実施形態1から23のいずれか1つに記載の方法。
25.インスリンデグルデクが、長期的な治療として少なくとも18ヶ月間投与される、実施形態1から24のいずれか1つに記載の方法。
26.インスリンデグルデクが、長期的な治療として少なくとも21ヶ月間投与される、実施形態1から25のいずれか1つに記載の方法。
27.インスリンデグルデクが、長期的な治療として少なくとも24ヶ月間投与される、実施形態1から26のいずれか1つに記載の方法。
28.インスリンデグルデクが、長期的な治療として少なくとも30ヶ月間投与される、実施形態1から27のいずれか1つに記載の方法。
29.インスリンデグルデクが、長期的な治療として少なくとも36ヶ月間投与される、実施形態1から28のいずれか1つに記載の方法。
30.上記心血管疾患又は心血管疾患の上記リスクが、インスリンデグルデクの投与開始前に存在していた、実施形態1から29のいずれか1つに記載の方法。
31.上記対象が、少なくとも30kg/m2のBMIを有する、実施形態1から30のいずれか1つに記載の方法。
32.上記対象が、少なくとも7%、例えば少なくとも7.5%又は少なくとも8.0%のHbA1cを有する、実施形態1から31のいずれか1つに記載の方法。
33.上記対象が、少なくとも7.0%のHbA1cを有するか、又は少なくとも20ユニット/日の基礎インスリンに対応するインスリン治療下にあることと組み合わせて7.0%未満のHbA1cを有する、実施形態1から32のいずれか1つに記載の方法。
34.上記対象が既に、1つ又は複数の経口抗糖尿病剤での治療を受容している、実施形態1から33のいずれか1つに記載の方法。
35.上記対象が既に、1つ又は複数の注射用抗糖尿病剤での治療を受容している、実施形態1から34のいずれか1つに記載の方法。
36.上記1つ又は複数の注射用抗糖尿病剤が、インスリングラルギンを含む、実施形態29に記載の方法。
37.上記対象が、少なくとも50歳である、実施形態1から36のいずれか1つに記載の方法。
38.上記対象が、少なくとも60歳である、実施形態1から37のいずれか1つに記載の方法。
39.上記対象が、中程度及び/又は重度の腎機能障害を有する、実施形態1から38のいずれか1つに記載の方法。
40.上記対象が、中程度の腎機能障害を有する、実施形態1から39のいずれか1つに記載の方法。
41.上記対象が、60mL未満/分/1.73m2、例えば40mL未満/分/1.73m2又は30mL未満/分/1.73m2のeGFRを有し、上記eGFRが、MDRDにより決定され得る、実施形態1から40のいずれか1つに記載の方法。
42.上記対象が、30〜59mL/分/1.73m2の範囲のeGFRを有し、上記eGFRが、MDRDにより決定され得る、実施形態1から41のいずれか1つに記載の方法。
43.上記インスリンデグルデクが、1日1回投与される、実施形態1から42のいずれか1つに記載の方法。
44.上記インスリンデグルデクが、0〜100U/日、例えば20〜100U/日の範囲の量で1日1回投与される、実施形態1から43のいずれか1つに記載の方法。
45.上記インスリンデグルデクが、10〜100U/日、例えば20〜100U/日の範囲の量で1日1回投与される、実施形態1から44のいずれか1つに記載の方法。
46.上記インスリンデグルデクが、1〜100U/日、例えば20〜100U/日の範囲の量で1日1回投与される、実施形態1から45のいずれか1つに記載の方法。
47.上記対象が、GLP-1アゴニスト、例えばリラグルチドでの併用治療を受容する、実施形態1から46のいずれか1つに記載の方法。
48.上記対象が、インスリンデグルデク及びリラグルチドを含む組合せ製品の注射による、リラグルチドでの併用治療を受容する、実施形態1から47のいずれか1つに記載の方法。
49.- インスリンデグルデク、
- 包装材料及び
- インスリンデグルデクでの治療を受容する対象が、実施形態1〜48のいずれか1つに記載の方法により治療され得ることを示す、包装材料内に含有されるラベル又は添付文書
を含む、キットオブパーツ。
50.- インスリンデグルデク、
- 包装材料及び
- インスリンデグルデクでの治療を受容する対象が、実施形態1〜48のいずれか1つに記載の方法により治療され得、そのような治療において、
〇重度の低血糖のリスクが低減されるか;又は
〇重度の低血糖のリスクが低減されるか;又は
〇低血糖のリスクが低減されるか;又は
〇主要な有害心血管事象(MACE)が遅延されるか;又は
〇MACEの回数及び/若しくは重症度が低減されるか;又は
〇死亡リスクが低減されることを示す、
包装材料内に含有されるラベル又は添付文書
を含む、キットオブパーツ。
MACE:主要な有害心血管事象
HbA1c:糖化ヘモグロビン
BMI:肥満度指数
N:対象の数
CV:心血管
OAD:経口抗糖尿病薬
TIA:一過性脳虚血発作
CI:信頼区間
HR:ハザード比
CKD-EPI:慢性腎疾患疫学共同研究
MDRD:腎疾患における食事療法の改変
eGFR:糸球体濾過率の見積もり
CVD:心血管疾患
CKD:慢性腎疾患
NYHA:ニューヨーク心臓協会
SGLT2:ナトリウム依存性グルコース輸送体2型
SMPG:自己モニター血漿グルコース
MI:心筋梗塞
UAP:不安定狭心症
ACE:アンギオテンシン変換酵素
ASA:アセチルサリチル酸又はアセチルサリチル酸リジン
NS:有意でない
SBP:収縮期血圧
AACE:米国内分泌学会
ADA:米国糖尿病学会
EASD:欧州糖尿病学協会
ETD:治療差の見積もり
FPG:空腹時血漿グルコース
LDL:低密度リポタンパク質
HDL:高密度リポタンパク質
VLDL:超低密度リポタンパク質
IDeg:製品Tresiba(登録商標)としてのインスリンデグルデク
IDegLira:活性物質としてインスリンデグルデク及びリラグルチドを含有する組合せ製品(製品Xultophy(登録商標)として投与される)
IGlar:インスリングラルギン(Lantus(登録商標))
臨床試験:材料及び方法
7637人のヒト対象を含む、長期多施設多国間ランダム化二重盲検並行群活性コンパレータ対照試験を、少なくとも633例の陽性判定主要心血管事象が発生するまで継続し得る治療により行った。この試験は、現存の心血管疾患を有する対象を含む、心血管事象の高リスクを有する、2型糖尿病を有するヒト成人対象における心血管事象の発生に関連した。この試験の主要な目的は、インスリングラルギンの心血管安全性と比較した、インスリンデグルデクの心血管安全性を確認することであった。第2の目的は、心血管事象の高リスクを有する2型糖尿病を有する対象における、血糖コントロールのマーカーに対するインスリンデグルデクの有効性を査定すること、及び他のパラメータに対する安全性を査定することであった。試験の全期間全体を通して、全ての試験評価項目を収集し、査定した。対象選択基準及び除外基準は、Table 1(表2)に示す通りであった。
臨床試験:材料及び方法
各々32週間の2つの治療期間からなる、501人のヒト対象を含む、ランダム化二重盲検交差活性コンパレータ対照試験。各治療期間は、16週間の滴定期間、続いて16週間の維持期間を含んだ。試験は、低血糖を発症するリスクの増大と関連付けられる1つ又は複数の因子を有する1型糖尿病を有するヒト成人対象における、低血糖エピソードの率及び発生に関連した。
・重度の、又はBG確認症候性夜間低血糖の点での、インスリングラルギンOD+インスリンアスパルトと比較したインスリンデグルデクOD+インスリンアスパルトの非劣性を確認すること。これは、率比の95%信頼区間の上限が1.10の非劣性の限度より低いか、又はそれに等しく、確認された場合、1.00の優位性限界より低いか、又はそれに等しいことを示すことにより行われた。
・重度の低血糖エピソードを有する対象の割合の点での、インスリングラルギンOD+インスリンアスパルトと比較したインスリンデグルデクOD+インスリンアスパルトの優位性を確認すること。
・32週間の治療後のHbA1cのベースラインからの変化についての血糖コントロールにおける、インスリンデグルデクOD+インスリンアスパルトの有効性を比較すること。これは、インスリンデグルデクOD+インスリンアスパルトとインスリングラルギンOD+インスリンアスパルトとの間の、32週間の治療後のHbA1cのベースラインから0.4%の非劣性限界までの変化の差を比較することにより行われる。
・安全性、血糖コントロールの他のパラメータ及び患者報告転帰(PRO:patient-reported outcome)の点で、インスリンデグルデクOD+インスリンアスパルトとインスリングラルギンOD+インスリンアスパルトとを比較すること。
臨床試験:材料及び方法
交差設計の、各々32週間の2つの治療期間からなる、720人のヒト対象を含む、ランダム化二重盲検交差活性コンパレータ対照試験。各治療期間は、16週間の滴定期間、続いて16週間の維持期間を含んだ。試験は、低血糖を発症するリスクの増大と関連付けられる1つ又は複数の因子を有する2型糖尿病を有するヒト成人対象における、低血糖エピソードの発生に関連した。
・重度の、又はBG確認症候性夜間低血糖の点での、インスリングラルギンODと比較したインスリンデグルデクODの優位性を確認すること。
・重度の低血糖エピソードを有する対象の割合の点での、インスリングラルギンODと比較したインスリンデグルデクODの優位性を確認すること。
・32週間の治療後のHbA1cのベースラインからの変化についての血糖コントロールにおける、インスリングラルギンODに対するインスリンデグルデクODの有効性を比較すること。これは、インスリンデグルデクODとインスリングラルギンODとの間の、32週間の治療後のHbA1cのベースラインから0.4%の非劣性限界までの変化の差を比較することにより行われる。
・安全性、血糖コントロールの他のパラメータ及び患者報告転帰(PRO)の点で、インスリンデグルデクOD及びインスリングラルギンODを比較すること。
心血管疾患を有することが知られていない個体について、心血管疾患を発症するリスクは、例えばフレーミンハム心疾患研究からのデータに基づいて開発されたフレーミンハムジェネラルリスクスコア(Framingham General Risk Score)を使用することにより、決定することができる(Goffら、2013 ACC/AHA Guideline on the Assessment of Cardiovascular Risk A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines、Circulation、2014年;129巻[補遺2]:S49〜S73を参照されたい)。例えば年齢、性別、喫煙状況、コレステロール及び血圧に基づく高スコアは、CV疾患をこれから10年以内に発症する高リスクがあることを意味する。
臨床試験:材料及び方法
SU又はグリニドを伴う、又は伴わない、基礎インスリン及びメトホルミンでの管理が不十分な、2型糖尿病を有する413人のヒト対象における、26週ランダム化並行2アーム二重盲検多施設多国間治療対標的試験を、1日1回のインスリンデグルデク+リラグルチド(Xultophy(登録商標)、IDegLira)の有効性及び安全性を1日1回のインスリンデグルデク(Tresiba(登録商標)、IDeg)と比較して、共にメトホルミンに付加して、行った。主要な目的は、2型糖尿病を有するヒト対象での血糖コントロールにおけるIDegに対するIDegLiraの優位性を確認することであった。第2の目的は、26週間の治療後のIDegLira及びIDegの全体的な有効性及び安全性パラメータを比較することであった。試験の全期間全体を通して、全ての試験評価項目を収集し、査定した。対象選択基準及び除外基準は、Table 26(表27)に説明する通りであった。
IDegLiraで収縮期血圧のより大きな減少があり(Table 29(表30))、小さいが、統計的に有意な平均心拍数の増大が、IDegに対してIDegLiraで観察された(共にp<0.001)。IDegでの体重増加に対して、IDegLiraは体重減少と関連付けられた(治療差の見積もり[ETD]-2.5kg[-3.2;-1.8]95%CI p<0.0001)。IDegLiraで脂質プロファイルが改善した;総コレステロール及び低密度リポタンパク質(LDL)コレステロールは、IDegに対して有意に低かった(Table 30(表31))。加えて、アポリポタンパク質B(Apo-B)及び脳性ナトリウム利尿ペプチド(BNP:brain natriuretic peptide)は、IDegに対してIDegLiraで有意に低かった(治療比の見積もり[ETR:estimated treatment ratio]、それぞれ、0.92[0.88;0.95]95%CI p<0.0001及び0.66[0.55;0.79]95%CI p<0.0001)が、高感度C反応性タンパク質(hsCRP:high-sensitivity C-reactive protein)は、治療の26週間後に同様であった(ETR 0.90[0.78;1.04]95%CI p=有意でない)。
臨床試験:材料及び方法
メトホルミンとの組合せの20ユニット以上50ユニット以下の1日用量のインスリングラルギン(IGlar、Lantus(登録商標))での管理が不十分なT2DMを有する557人のヒト対象における、26週多国間多施設非盲検2アーム並行ランダム化、治療対標的試験を行った。主要な目的は、IGlarで以前に治療したT2DMを有するヒト対象での血糖コントロールにおけるIDegLiraの有効性を確認することであった。第2の目的は、26週間の治療後のIGlarに対するIDegLiraの安全性を比較すること、及び以下のもののうちの1つ又は複数についての26週間の治療後のIGlarに対するIDegLiraの優位性を確認することであった:HbA1cのベースラインからの変化、確認された低血糖、体重のベースラインからの変化。試験の全期間全体を通して、全ての試験評価項目を収集し、査定した。対象選択基準及び除外基準は、Table 31(表32)に示す通りであった。
IDegLiraで収縮期血圧のより大きな減少があり(Table 34(表35))、平均心拍数の小さいが、統計的に有意な増大が、IGlarに対してIDegLiraで観察された(共にp<0.001)。IGlarでの体重増加に対して、IDegLiraは体重減少と関連付けられた(治療差の見積もり[ETD]-3.2kg[-3.8;-2.6]95%CI p<0.005)。IDegLiraで脂質プロファイルが改善した;総コレステロール及び低密度リポタンパク質(LDL)コレステロールは、IGlarに対して有意に低かった(Table 35(表36))。
Claims (15)
- 必要のある対象への治療有効量の血糖コントロールの改善を与える基礎インスリンの投与を含む、糖尿病を治療するための方法であって、前記対象が、心血管疾患を有するか、若しくは心血管疾患を発症するリスクを有するか、又は低血糖のリスクを有するか、又は早世のリスクを有し、
前記基礎インスリンが、インスリンデグルデクであり、
前記方法が、
- 重度の低血糖のリスクを低減させるか;又は
- 重度の低血糖の回数を低減させるか;又は
- 主要な有害心血管事象(MACE)を遅延させるか;又は
- MACEの回数及び/若しくは重症度を低減させるか;又は
- 死亡リスクを低減させる、
方法。 - 前記基礎インスリンが、自己モニター血漿グルコース(SMPG)の変動性を低減させることにより血糖コントロールの改善を与え、前記対象が、心血管疾患を有するか、又は心血管疾患を発症するリスクを有し、
前記方法が、
- 重度の低血糖のリスクを低減させるか;又は
- 重度の低血糖の回数を低減させるか;又は
- 主要な有害心血管事象(MACE)を遅延させるか;又は
- MACEの回数及び/若しくは重症度を低減させる、
請求項1に記載の方法。 - 前記対象が、
- 心血管疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、慢性腎不全及び慢性心不全からなる群から選択される1つ若しくは複数の血管疾患、並びに/又は
- 微量アルブミン尿、タンパク尿、高血圧、左室肥大、左室収縮不全、左室拡張不全及び0.9未満の足関節/上腕血圧指数からなる群から選択される血管疾患の1つ若しくは複数のリスク因子
を有する、請求項1又は2に記載の方法。 - 前記糖尿病が、2型糖尿病である、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
- 自己モニター血漿グルコース(SMPG)の変動性が、日内の変動性である、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
- 自己モニター血漿グルコース(SMPG)の変動性が、日間の変動性である、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
- インスリンデグルデクが、長期的な治療として少なくとも12ヶ月間投与される、請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、少なくとも30kg/m2のBMIを有する、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、少なくとも7%、例えば少なくとも7.5%又は少なくとも8.0%のHbA1cを有する、請求項1から8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、少なくとも7.0%のHbA1cを有するか、又は少なくとも20ユニット/日の基礎インスリンに対応するインスリン治療下にあることと組み合わせて7.0%未満のHbA1cを有する、請求項1から9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が既に、1つ又は複数の経口抗糖尿病剤での治療を受容している、請求項1から10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が既に、1つ又は複数の注射用抗糖尿病剤での治療を受容している、請求項1から11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記インスリンデグルデクが、1〜100U/日、例えば20〜100U/日の範囲の量で1日1回投与される、請求項1から12のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、GLP-1アゴニスト、例えばリラグルチドでの併用治療を受容する、請求項1から13のいずれか一項に記載の方法。
- - インスリンデグルデク、
- 包装材料及び
- インスリンデグルデクでの治療を受容する対象が、請求項1から14のいずれか一項に記載の方法により治療され得ることを示す、前記包装材料内に含有されるラベル又は添付文書
を含む、キットオブパーツ。
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