JP2019534057A - 標的指向性にされた蛍光分子を用いる神経のその場での視覚化のためのシステムおよび方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、医療処置中に患者内の標的部位のその場での視覚化を実現するためのシステムおよび方法に関する。したがって、前記システムは、患者内の標的部位の１つ以上の位置を選択的に標的とし、それに結合するように構成された複数の蛍光分子と、複数の蛍光分子を患者のなかの標的部位に向かって送達するための送達メカニズムとを含む。更に、前記システムは、標的部位に関する情報を含む検出可能な信号を生成し、この検出可能な信号を、医師などのユーザによる観察のために画像化システムに送信するように構成された検出装置を含む。したがって、蛍光分子は、患者の皮膚を通して観察するときの標的部位のその場での視覚化を実現する。【選択図】図１

Description

本発明は、一般的には医用イメージングの分野に関し、特に、標的指向性の複数の蛍光分子を使用して神経をその場で（すなわち皮膚を通して）視覚化するためのシステムおよび方法に関する。

ＣＴ、ＭＲＩ、および超音波などの従来の画像化（イメージング）技術は、体内構造の画像化による画像診断法として分類することができる。そのような画像診断法は一般に解剖学的構造を特定することができるが、欠点がないわけではない。例えば、特定の画像診断法は、従来の技術では、神経ブロックのための解剖学的構造、周囲の構造、および／またはニードル（針）の位置の鮮明な画像を得るためには効果的ではなかったので、神経ブロック処置中にあまり有用ではなかった。

しかし、最近の画像診断技術の進歩により、そのような画像化技術を用いて効果的な神経ブロック処置が行われるようになった。例えば、医用イメージングにおいて、選択的粒子が、癌細胞および／または神経束などの特定の種類の細胞に対して標的指向性とすることが可能であることが分かっている。具体的には、そのような細胞の画像コントラストを高めるために、多くの場合、磁性材料および／または磁性粒子が体内で使用される。磁性ナノ粒子は、デキストリン、クエン酸塩、ポリスチレン、および／またはジビニルベンゼンなどの生体適合性コーティングによって不動態化することができる。これらのコーティングは粒子を無毒化することもでき、その結果生体内での寿命が延びる。そのような（特定の細胞に対する）標的指向性にされた粒子は、画像診断法を用いるそのような細胞の画像化の実現のために有望である。

したがって、神経ブロック処置などの様々な医療処置中に医用イメージングを継続的に改善する体内構造の画像診断技術の開発は、当技術分野において歓迎されるであろう。具体的には、標的指向性にされた蛍光分子を用いて神経線維または神経束のエコー源性的な視覚化を実現し、更にその場での（すなわち皮膚を通しての）視覚化を確実に実現するためのシステムおよび方法は有益である。

本発明の目的および利点は、以下の詳細な説明に部分的に記載されているか、またはその説明から自明であるか、または本発明の実施を通して習得されよう。

一態様では、本発明は、医療処置中に患者内の標的部位のその場での視覚化を実現するためのシステムに関する。このシステムは、患者内の標的部位の１つ以上の位置を選択的に標的とし、それに結合するように構成された複数の蛍光分子を含む。更に、このシステムは、複数の蛍光分子を患者のなかの標的部位に向かって送達するための送達メカニズムを含む。更に、前記システムは、標的部位に対応する検出可能な信号を生成し、その検出可能な信号を画像化システムに送信するように構成された検出装置を含む。したがって、複数の蛍光分子は、患者の皮膚を通して観察したとき、ならびに画像化システムを介して観察したときに、標的部位のその場での視覚化を実現する。

一実施形態では、検出装置は、エミッタとレシーバとを有する少なくとも１つのセンサを含み得る。より具体的には、特定の実施形態では、センサ（複数可）は光ファイバセンサを含み得る。

別の実施形態では、複数の蛍光分子のそれぞれは、蛍光部分、蛍光タンパク質、ペプチド、または蛍光染料のうちの少なくとも１つを含み得る。さらなる実施形態では、蛍光分子のそれぞれは、約１ｎｍ〜約１００ｎｍの直径を有し得る。

さらなる実施形態では、複数の蛍光分子は、約１０００〜約１００万の蛍光分子の量で液体媒体中に懸濁され得る。そのような実施形態では、液体媒体は、送達メカニズムを介して、複数のファージを介して前記標的部位に送達することができる。例えば、一実施形態では、送達メカニズムはニードル（針）および／または注射器を含み得る。

特定の実施形態では、複数の蛍光分子は、患者内に拡散する前に、所定の滞留時間の間、標的部位の１つ以上の位置に一時的に結合し得る。そのような実施形態では、複数の蛍光分子の所定の滞留時間は、約１日〜約２日までを含み得る。

更に別の実施形態では、患者の標的部位は、神経細胞、癌細胞、神経鞘、神経束、神経線維、または患者内の他の任意の神経および／または細胞を含み得る。例えば、一実施形態では、前記医療処置は末梢神経ブロック処置を含み得る。

追加の実施形態では、画像化システムは、ＣＴスキャナ、ＭＲＩスキャナ、超音波画像化システムなどを含み得る。より具体的には、特定の実施形態では、画像化システムは、少なくとも、標的部位を表示するためのディスプレイを含み得る。したがって、蛍光分子は、ディスプレイによって観察するときに標的部位の視覚化を音響的に実現するように構成される。

別の態様では、本発明は、医療処置中に患者の皮膚を通して患者内の標的部位を検出するための方法に関する。この方法は、複数の蛍光分子を、送達メカニズムを介して、患者のなかの標的部位に向けて送達することを含む。前記方法はまた、複数の蛍光分子が選択的に標的部位を標的とし、前記標的部位に結合することを可能とすることを含む。前記方法はまた、蛍光分子が標的部位に結合したら患者の皮膚を通して患者の標的部位を観察することを含む。

一実施形態では、複数の蛍光分子を患者の標的部位に向かって送達するステップは、複数の蛍光分子を液体媒体中に懸濁し、液体媒体を、複数のファージを介して標的部位に送達するステップを含み得る。

別の実施形態では、前記方法はまた、医療処置の関数として、患者に送達される蛍光分子の量を調整することを含み得る。

さらなる実施形態では、前記方法は、標的部位に関する情報を含む検出可能な信号を生成し、検出可能な信号を画像化システムに送信する検出装置を介して、患者の皮膚を通して患者の標的部位を観察することを含み得る。より具体的には、特定の実施形態では、検出装置は、エミッタとレシーバとを有する少なくとも１つのセンサを備え得る。例えば、上述のように、センサ（複数可）は光ファイバセンサを含み得る。前記方法は、本明細書に記載される追加の方法ステップおよび／または特徴のうちのいずれかを更に含み得ることを理解されたい。

本発明のこれらのおよび他の特徴、態様、および効果は、以下の説明および添付の特許請求の範囲の請求項の記載を参照することにより、よりよく理解されるであろう。添付の図面は、本出願の一部を構成し、本発明の実施形態を示し、明細書の記載とともに本発明の原理を示す役割を果たす。

当業者に対して本発明の最良の実施の形態を含む本発明の完全かつ可能な開示が、本明細書において添付図面を参照して記載されている。

図１は、本開示による、蛍光を利用した、医療処置中に患者内の標的部位のその場での視覚化を実現するためのシステムの一実施形態を示す概略図である。 図２は、本開示による光ファイバセンサの光ファイバ設計の様々な例を示す図である。 図３は、本開示による光ファイバセンサの様々な光ファイバ束の概略図である。 図４は、本開示によるセンサを有する検出装置の一部の概略図である。 図５は、本開示による画像化システムの一実施形態を示す概略図である。 図６は、図５の画像化システムのプロセッサに含まれ得る適切な構成要素の一実施形態を示す概略図である。 図７は、本開示による、患者の標的部位の画像を生成するために患者の皮膚上に構成されたプローブの一実施形態を示す概略図である。 図８は、本開示による、患者の標的部位の画像を生成するために患者の皮膚上に構成されたプローブの一実施形態を示す概略図であり、具体的には、患者のなかの標的部位に向けて複数の標的指向性粒子（標的指向性分子）を送達する送達メカニズムを例示している。 図９は、本開示による、医療処置中に患者の皮膚を通して患者内の標的部位を検出するための方法の一実施形態を示す流れ図である。

以下、本発明の１つ以上の実施形態、実施例、図示されている実施例を詳細に説明する。各実施例は、本発明の説明のために提示されたものであり、本発明を限定するものではない。例えば、ある実施形態の一部として図示または説明される特徴を、他の実施形態とともに使用して更に別の実施形態を生み出すことができる。すなわち、本発明は、添付の特許請求の範囲およびその均等物の範囲内に入るそのような改変および変形を包含することが意図されている。

ここで図面を参照する。図１は、蛍光を用いた、医療処置中に患者内の標的部位１６のその場での視覚化を実現するためのシステム１０を示す。特定の実施形態では、患者の標的部位１６は、神経細胞、癌細胞、神経鞘、神経束、神経線維、または患者内の他の任意の神経および／または細胞を含み得る。したがって、一実施形態では、医療処置は末梢神経ブロック処置を含み得る。より具体的には、図示のように、システム１０は、患者内の検出可能なマーカー（信号）１８をコード化するように、標的部位１６の１つ以上の位置を選択的に標的にして結合するように構成された複数の蛍光分子１２を含む。更に、システム１０は、蛍光分子１２を患者に送達するための送達メカニズム２０を含む。更に、システム１０は、医師などのユーザが観察するために標的部位１６に関する情報を含む検出可能な信号を生成して画像化システム１０（図５）に送信するように構成された検出装置２６を含むことができる。したがって、蛍光分子１２は、画像化システムを介してだけでなく、患者の皮膚を通して観察するときの標的部位のその場での視覚化を実現する。

より具体的には、蛍光分子１２は、約１０００〜約１００万の量の蛍光分子で液体媒体中に懸濁させることができる。したがって、図示のように、送達メカニズム２０は、標的部位１６に特異的に結合し得る１つ以上のファージ１４を介して蛍光分子１２を含む液体媒体を患者に送達するように構成される。本明細書に記載の送達メカニズム２０は、ニードル２２を用いて構成された注射器２４、ニードルガイドアセンブリ、または任意の他の適切な送達メカニズムを含み得る。更に、送達メカニズム２０がニードルガイドアセンブリに対応する特定の実施形態では、アセンブリは少なくともニードルおよびカテーテルを含み得る。したがって、本明細書に記載の蛍光分子１２を送達するために、ニードルならびにニードルガイドアセンブリのカテーテルを任意の特定の順序でまたは同時に患者に挿入することが可能であることは理解されよう。例えば、一実施形態では、ニードルガイドアセンブリは、カテーテルがニードルの上に同軸に取り付けられているオーバーザニードル（ＯＴＮ）カテーテルアセンブリを含むことができる。代替的には、ニードルをカテーテルの上に取り付けることができる。そのような実施形態では、ニードルは、蛍光分子１２を送達するためにカテーテルを患者の体内に配置し、後で除去されるように導入器として機能することができる。

本明細書に記載の蛍光分子１２は、蛍光部分、蛍光タンパク質、ペプチド、または蛍光染料を含むがこれらに限定されない任意の適切な蛍光を含み得る。例えば、特定の実施形態において、医薬組成物が、本明細書に開示されている標的指向性蛍光分子１２を含み得る。本明細書に記載の医薬組成物は、作用成分剤を薬学的に使用される調製物に加工するのを容易にする賦形剤および補助剤を含む１つまたは複数の生理学的に許容される担体を使用して製剤化することができる。適切な製剤は選択された投与経路によって決まる。

特定の実施形態において、本明細書に開示される医薬組成物は、薬学的に許容される希釈剤、賦形剤、または担体を含み得る。いくつかの実施形態では、医薬組成物は他の医薬品または医薬品、担体、アジュバントを含んでもよく、例えば、保存剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩類、および／または緩衝剤を含むことができる。更に、医薬組成物は他の治療上の価値のある物質も含む。

特定の実施形態において、本明細書に開示される医薬組成物は、限定しないが、非経口（静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、血管内、髄腔内、硝子体内、注入または局所）投与を含む任意の適切な投与経路によって患者に投与され得る。より具体的には、筋肉内注射、皮下注射、または静脈内注射に適した製剤には、生理学的に許容される無菌の水溶液または非水溶液、分散液、懸濁液または乳濁液、および無菌注射用溶液または分散液に再構成する無菌粉末が含まれる。適切な水性および非水性の担体、希釈剤、溶媒、またはビヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール、クレモフォアなど）、それらの適切な混合物、植物油（オリーブ油など）、およびオレイン酸エチルなどの注射用有機エステル等が挙げられる。適切な流動性は、例えばレシチンのようなコーティングの使用により、分散液の場合には必要な粒径の維持により、および界面活性剤の使用により維持される。皮下注射に適した製剤は、保存剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤などの任意の添加剤も含有する。

静脈内注射の場合、作用成分剤は、水溶液、好ましくは生理学的に適合する緩衝液（例えばハンクス液、リンゲル液、または生理食塩水緩衝液）中に、選択に応じて配合され得る。

非経口注射は、選択に応じてボーラス注射または持続注入を含む。注射用製剤は、選択に応じて保存料を加えた単位剤形、例えば、アンプルまたはマルチドーズ容器に入れてもよい。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、油性または水性ビヒクル中の滅菌懸濁液、溶液またはエマルジョンとして非経口注射に適した形態であってもよく、懸濁剤、安定剤および／または分散剤などの製剤化剤を含有し得る。非経口投与用の医薬製剤は、水溶性形態の作用成分剤の水溶液を含む。更に、懸濁液は、選択に応じて適切な油性注射懸濁液として調製されてもよい。

いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、正確な投与量の単回投与に適した単位剤形であり得る。単位剤形において、製剤は、本明細書に開示されている適切な量の活性剤を含有する単位用量に分割される。いくつかの実施形態では、単位投与量は、離散量の製剤を含有するパッケージの形態である。非限定的な例として、包装された錠剤またはカプセル、およびバイアルまたはアンプル中の粉末が挙げられる。いくつかの実施形態では、水性懸濁液組成物は単回投与用の再密閉できない容器にパッケージングされている。あるいは、複数回投与用の再密閉可能な容器が使用され、その場合、組成物中に防腐剤を含めるのが一般的である。単なる例示として、非経口注射用の製剤は単位剤形で提示され、限定しないが、防腐剤を添加したアンプル、または複数回投与用容器を含む。

更に、述べたように、蛍光分子１２は蛍光部分（例えば、蛍光タンパク質、ペプチド、または蛍光染料分子）を含むことができる。したがって、全ての蛍光部分は用語「蛍光部分」内に包含される。本明細書に示される蛍光部分の具体例は例示であり、本明細書に開示される標的指向性分子と共に使用するための蛍光部分を、これらに限定することを意味しない。

蛍光染料の例としては、限定しないが、キサンテン（例えば、ローダミン、ロドールおよびフルオレセイン、ならびにそれらの誘導体）；ビマーネス；クマリンおよびそれらの誘導体（例えば、ウンベリフェロンおよびアミノメチルクマリン）；芳香族アミン類（例、ダンシル；スクアレート染料）；ベンゾフラン；蛍光シアニン；カルバゾール；ジシアノメチレンピラン；ポリメチン；オキサベンズアントラン；キサンテン；ピリリウム；カルボスチリル；ペリレン；アクリドン；キナクリドン；ルブレン；アントラセン；コロネン；フェナントレセン；ピレン；ブタジエン；スチルベン；ポルフィリン；フタロシアニン；ランタニド金属キレート錯体；希土類金属キレート錯体；およびそのような染料の誘導体等が挙げられる。

いくつかの実施形態では、蛍光部分はフルオレセイン染料であり得る。フルオレセイン染料の例としては、５−カルボキシフルオレセイン、フルオレセイン−５−イソチオシアネートおよび６−カルボキシフルオレセインが挙げられるが、これらに限定されない。さらなる実施形態では、蛍光部分はローダミン染料であり得る。ローダミン染料の例としては、限定しないが、テトラメチルローダミン−６−イソチオシアネート、５−カルボキシテトラメチルローダミン、５−カルボキシロドール誘導体、テトラメチルおよびテトラエチルローダミン、ジフェニルジメチルおよびジフェニルジエチルローダミン、ジナフチルローダミン、ローダミン１０１スルホニルクロリド（ＴＥＸＡＳ ＲＥＤ（登録商標）の商品名で販売されている）等が挙げられる。さらなる実施形態では、蛍光部分はシアニン染料であり得る。シアニン色素の例としては、Ｃｙ３、Ｃｙ３Ｂ、Ｃｙ３．５、Ｃｙ５、Ｃｙ５．５、Ｃｙ７が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、蛍光部分はペプチドであり得る。いくつかの実施形態では、蛍光部分は緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）である。いくつかの実施形態では、蛍光部分はＧＦＰの誘導体（例えば、ＥＢＦＰ、ＥＢＦＰ２、Ａｚｕｒｉｔｅ（登録商標）、ｍＫａｌａｍａ１（登録商標）、ＥＣＦＰ、セルリアン、ＣｙＰｅｔ、ＹＦＰ、Ｃｉｔｒｉｎｅ（登録商標）、Ｖｅｎｕｓ（登録商標）、ＹＰｅｔ）である。

いくつかの実施形態では、蛍光部分は水溶性ポリマーなどの高分子量分子にコンジュゲートすることができ、水溶性ポリマーの例としては、限定しないがデキストラン、ＰＥＧ、血清アルブミン、またはポリ（アミドアミン）デンドリマーを含む水溶性ポリマー等が挙げられる。

更に、特定の実施形態では、カーゴ（運搬手段）（例えば薬剤）は蛍光分子１２に直接付着していてもよい。あるいは、カーゴは、（例えば、リンカーを介して）本明細書に開示されている標的指向性分子に間接的に結合していてもよい。本明細書中で使用される場合、「リンカー」とは、一般に、本明細書中に開示される標的指向性分子に（例えば、共有結合的に）結合し得る任意の分子をいう。リンカーとしては、限定しないが、直鎖または分枝鎖の炭素リンカー、複素環式炭素リンカー、ペプチドリンカー、およびポリエーテルリンカー等が挙げられる。いくつかの実施形態において、リンカーは、共有結合によって本明細書に開示されている蛍光分子１２に結合する。例えば、特定の実施形態では、共有結合は、エーテル結合、チオエーテル結合、アミン結合、アミド結合、Ｃ−Ｃ結合、Ｃ−Ｎ結合、Ｃ−Ｏ結合、またはＣ−Ｓ結合を含む。

より具体的には、蛍光分子１２は、標的部位１６の１つまたは複数の場所に引き寄せられるそれらの化学構造または原子構造に基づいて選択することができる。例えば、患者の標的部位１６は、複数の神経線維を有する神経束を含み得る。したがって、蛍光分子１２は、神経ブロック処置中に１つまたは複数の神経線維を選択的に標的とし、それに結合するように構成される。そのような実施形態では、蛍光分子１２が患者に注入されると、蛍光分子１２は標的部位１６で神経線維に引き寄せられ、容易にそれに結合しようとするか、またはそれとの結合を形成する。

蛍光分子１２が神経細胞もしくは神経もしくはそれらの構成要素に結合できるか否かを決定することは、任意の適切な方法によって達成される。例えば、いくつかの実施形態では、蛍光分子１２が神経細胞または神経またはそれらの構成要素に結合することができるか否かの判定には、標的指向性分子および試験剤が結合複合体を形成することを可能にするのに十分な期間にわたって、蛍光分子１２のうちの１つを試験剤と接触させることが含まれ得る。結合複合体は、任意の適切な方法を用いて検出され得る。例えば、特定の実施形態では、適切な結合アッセイは、試験管内または生体内で実施することができ、ファージディスプレイ、ツーハイブリッドスクリーン、共沈、架橋、および発現クローニングを含み得るがこれらに限定されない。他の結合アッセイとしては、目的の標的に結合した分子を同定するための質量分析法またはＮＭＲ技術の使用等が挙げられる。そのようなアッセイにおいて利用される標的指向性分子は、天然に発現されるか、クローン化されるか、または合成され得る。

人体は体内に存在するすべての異物を自然に除去しようとするので、複数の蛍光分子１２は、患者内に拡散する前に、所定の滞留時間の間、標的部位１６の１つ以上の場所に一時的に結合することを理解されたい。したがって、特定の実施形態では、蛍光分子１２の所定の滞留時間は、約１日〜約２日を含み得る。さらなる実施形態では、１日未満または２日以上を含む任意の適切な滞留時間が、蛍光分子１２を標的部位１６に結合し、次いで体内に拡散するのに十分であり得る。例えば、一実施形態では、滞留時間は、医療処置の長さに実質的に対応する１時間単位の所定時間に対応し得る。

追加の実施形態では、本明細書に記載の蛍光分子１２は任意の適切なサイズを有してもよい。例えば、特定の実施形態において、蛍光分子１２はナノ粒子に対応し得る。本明細書で使用されるとき、用語「ナノ粒子」は、一般に、約１ｎｍ〜約１００ｎｍの粒径を有する極めて小さい粒子を指す。

任意の適切な量の蛍光分子１２を患者に注入することができることを理解されたい。例えば、上述のように、約１０００〜約１００万の蛍光分子１２を、患者に注入または送達することができ、その手順および／または標的部位１６の解剖学的構造もしくは周囲の組織に基づいて決定することができる。追加の実施形態では、例えば医療処置および／または標的部位１６の性質に応じて異なる１０００個未満の粒子または１００万個を超える数の粒子を含む、任意の数の蛍光分子１２を患者に送達することができる。

最初の結合に続いて、蛍光分子１２は、標的部位１６に挿入されそして取り込まれ、そのとき蛍光分子１２は転写して検出可能なマーカー（信号）１８を生成する。検出可能なマーカー（信号）１８によって生成された光信号（νλ）を検出することができ（例えば、以下により詳細に記載される検出装置２６と同様に）、それから適切な視覚化を達成することができる。より具体的には、上述のように、検出装置２６は、医師などのユーザによる観察のために、標的部位１６の検出可能な信号１８（νλ）を生成して画像化システム（図５）に送信するように構成される。したがって、蛍光分子１２は、患者の皮膚を通して観察するときの標的部位１６のその場での視覚化を実現する。蛍光標識は、任意の適切な方法によって検出され得る。例えば、蛍光標識は、適切な波長の光で蛍光色素を励起し、そして生じた蛍光を、例えば顕微鏡検査、写真フィルムによる目視検査、電荷結合素子（ＣＣＤ）、光電子増倍管などの電子検出器の使用等で検出することによって検出することができる。より具体的には、図示のように、蛍光分子１２（蛍光粒子）は、光源（図示せず）を更に含むことができるエミッタ３０およびレシーバ３２を有するセンサ２８を少なくとも１つ含み得る検出装置２６を介して検出され得る。

図１〜図３を参照すると、検出可能な信号１８（νλ）が生成されると、検出装置２６のセンサ２８（複数可）を利用して検出可能な信号１８を検出して適切な担当者に送信することができる。例えば、一実施形態では、開示された方法は光ファイバベースのセンサを利用することができ、この場合、１つ以上の光ファイバケーブルを標的部位１６に配置することができる。選択に応じて、センサ２８（複数可）の光ファイバケーブルは、本明細書に記載されているように蛍光分子１２（例えばファージ１４を含む液体媒体）を運ぶことができる送達媒体を運ぶことができる。好ましくは、光ファイバは、例えば医療処置中にその部位を監視するために、比較的長期間にわたって対象部位に留置することができる生体適合性材料から形成することができる。加えて、除去時には、光ファイバの断面積が小さいため、その部位から光ファイバを、その部位において過度の組織損傷を引き起こす必要なく容易に除去することができる。

特に図２を参照すると、開示された特定の検出方法によるセンサに利用することができる光ファイバの、いくつかの実施形態の概略図が示されている。例えば、図示のように、光ファイバは、光が通過することができるコア３６と、外部クラッド層３８とを含むことができる。コア３６とクラッド層３８との間の屈折率の差によって、コア／クラッド界面において全反射が起こる臨界角が定まる。したがって、臨界角よりも大きい角度で界面に当たる光は完全に反射され、光がファイバを伝わって伝搬することが可能となる。

光ファイバは、一般に、約１０マイクロメートル（μｍ）より大きいコア直径を有するマルチモードファイバを含み得る。任意の特定の実施形態における好ましいコア直径は、他のシステムパラメータの中でも、励起光（要求される場合）および／または放射光の特性によって決まる。例えば、レーザが励起光源である実施形態では、コア直径は約５０μｍから約１００μｍの間、または約８０μｍであり得る。他の実施形態、例えば多波長発光ダイオード（ＬＥＤ）などの励起光源がよりコヒーレントでない放射光を生成する場合には、例えばより大きいコア直径、例えば約９０μｍ〜約４００μｍの間のコア直径を有するコアを含む光ファイバを利用することが好ましい。

ケーブル３４のコア／クラッド境界は、ステップ屈折率ファイバの場合のように急峻であり得るか、またはグレーデッドインデックスファイバのように緩やかであり得る。グレーデッドインデックスファイバは、ファイバを通って進行する複数のモードの分散を低減することができるので、一部の実施形態ではグレーデッドインデックスファイバが好ましい場合がある。これは開示されたセンサの要件ではないが、特に光ファイバの長さが、分散が大きな問題にならない程度の長さである実施形態では、ステップインデックスファイバを代わりに利用することができる。

光ファイバは、標的部位となり得る部位に、１つの特定の実施形態においては外科手術部位に安全に配置および保持され得る、滅菌可能な生体適合性材料から形成され得る。例えば、限定しないが、シリカガラス、フルオロジルコネートガラス、フルオロアルミネートガラス、任意のカルコゲナイドガラスなどを含む、任意の適切な種類のガラスからコアおよび／またはクラッドが形成された光ファイバを使用することができる。ポリマー光ファイバ（ＰＯＦ）も本開示に含まれる。例えば、適切なアクリレートコア／クラッドの組み合わせ、例えばポリメチルメタクリレートから形成された光ファイバを利用することができる。いくつかの実施形態では、ファイバの曲げに起因するＰＯＦに共通の損失を少なくするためにマルチコアＰＯＦを利用することが好ましい場合がある。この構成は、例えばセンサの光ファイバが使用中に非線形構造にある実施形態では好ましい場合がある。

繊維の端部は所望に応じて成形することができる。例えば図２Ａ〜図２Ｅに示すように、ファイバの端面に研磨または他の方法で特定の角度を形成することによって、矢印で示すようにファイバの視野を回転させながらファイバの許容角度αおよび収集効率を維持することができる。ファイバ端部の角度に応じて、（例えば、図２Ｅに示されるように）光はファイバ軸の最大約９０°の角度からファイバに入ることができる。

センサの光ファイバは、ファイバの終端部に加えて、ファイバの長さに沿った位置で光を検出するように形成されてもよい。例えば、光ファイバの長さに沿った位置では、光がクラッド層３８を通過することを可能とし、励起光（必要なとき）がこれらの位置で光ファイバに入るように、（選択に応じて所定の角度で）曲げられるかまたは刻み目を入れることができる。例えば、ファイバのクラッド層３８は、ファイバ内に「窓」を形成するために所定の角度で曲げられるか、そうでなければノッチが付けられてもよい。

本明細書に記載されるように使用するための光ファイバセンサは、センサの特定の設計に応じて、単一の光ファイバまたは複数の光ファイバからなる光ファイバケーブルを更に含むことができる。例えば、複数の光ファイバを接合して、生体内の対象部位に配置されるサイズ（例えば、断面直径が約１．５ｍｍ未満）の単一のファイバケーブルを形成することができる。

ファイバ束またはケーブル内で複数のファイバを利用する場合、より広い検出角度を提供するように個々のファイバを互いに関連して形成および配置することができる。例えば、図３Ａ〜図３Ｃは、複数の光ファイバ３５を束ねて有する光ファイバケーブル３４のいくつかの異なる実施形態を示している。具体的には、図３Ａに示すように、単一の断面積に複数のファイバ端部を配置することによって、結合されたファイバ３５によって覆われる全視野面積が単一のファイバ３５の場合よりも大きくなるので、集光を向上させることができる。更に、図３Ｂの実施形態に示されるように、ケーブル３４に含まれる異なるファイバ３５の端面の幾何学的形状は、様々な異なる方向からの集光を可能にするように互いに異なっていてもよい。また、図３Ｃに示すように、集光領域の軸方向の長さを長くし、軸方向の探査領域を大きくするために、ファイバ端部をその長さ分にわたって交互に配置してもよい。当然ながら、そのような設計の組み合わせ、ならびに信号領域の収集を改善するための他のファイバ設計（上述の方法および当業者に一般に知られている方法を含む）も同様に利用することができる。

光ファイバ３５の光ファイバ束またはケーブル３４は、一般に、ファイバ３５の可撓性を維持しながらそのユニット（単位束）を一緒に保持することができる任意の生体適合性シースを有する密着ユニットとして保持することができる。例えば、光ファイバケーブル３４は可撓性ポリウレタンの外側シースを含み得る。

本技術によれば、１つ以上の光ファイバ３５を可搬装置の使用によって収容することができるセンサ２８の一部として利用することができ、その一実施形態を図４に概略的に示す。より具体的には、図示のように、センサ２８は、エンクロージャ２９内に収容できるいくつかの構成要素を含む。例えば、エンクロージャ２９は、例えば医師によって容易に保持されるようなサイズの成形プラスチックエンクロージャであり得る。例えば、エンクロージャ２９は、医師の衣服または身体に取り付け可能であるように、クリップ、ループなどを含み得る。一般的に、エンクロージャ２９は、医師によって目立たないように運ばれるように、そして医師の動きの邪魔にならないように、比較的小さく、例えば約１０ｃｍ×約８ｃｍ×約５ｃｍ未満とすることができる。更に、エンクロージャ２９は、その中に含まれる構成要素を完全に外囲するか、またはその中に含まれる構成要素を部分的に外囲することができる。例えば、エンクロージャ２９は、エンクロージャ２９の内部へのアクセスを提供し得るアクセスポート（図示せず）を含み得る。一実施形態では、当技術分野で公知のように、アクセスポートを取り外し可能なカバーで覆うことができる。

更に図４を参照すると、エンクロージャ２９は、その中に収容されている様々な動作構成要素に電力を供給するように構成することができる電源３１を収容することができる。一実施形態では、電源３１はバッテリに対応し得るが、当業者であれば、外部交流（ＡＣ）電源に接続可能なものを含む他の電源を使用できるようにして、収容された電源が、そのような外部電源を、電源を必要とする他の構成要素に適した電源に変換するために必要な構成要素を含む構成にできることを理解されよう

更に、図示のように、光ファイバケーブル３４は、エンクロージャ２９から外部に、例えば標的部位１６内の探査領域まで延びるように構成される。また、エンクロージャ２９は、光ファイバケーブル３４に結合された光検出器３３を更に収容することができる。光検出器３３は、フォトダイオード、フォトレジスタなどに対応する。更に、光検出器３３は、背景光を除去し、光検出器３３における総入力光信号を１つ以上の診断上適切な発光ピークに低減することができる光フィルタ、ビームスプリッタなどを含むことができる。また、光検出器３３は、目標とする発光ピークに比例した信号を生成し、そのような信号を信号プロセッサ３７に送信するためにライン４１に接続することができる。

信号プロセッサ３７は、例えば、標的部位１６において光信号を蛍光分子１２に相関させ、信号送出装置３９への通過のためにライン４３に接続され得る検出信号を生成するためにライン４１を介して受信された出力信号の強度または他の特性を評価するように構成されたマイクロプロセッサを含み得る。したがって、検出可能な信号は信号送出装置３９で生成されてもよい。例示的な構成では、検出可能な信号は、着用者によって検出され得る信号送出装置３９を介してエンクロージャ２９の内部または表面で可視信号または可聴信号を生成することができる。エンクロージャ２９自体の視覚的および／または可聴信号に加えて、またはそれに代えて、信号送出装置３９は、検出可能信号の生成時に電磁信号をレシーバ３２に送信することができるトランスミッタ部分を含むことができる。更に、図示のように、レシーバ３２は信号送出装置３９から離れていてもよい。例えば、レシーバ３２は、着用者によって都合よく選択され得る着用者の体から離れた、信号送出装置３９から距離をおいた位置において着用者の身体上にあってもよい。

上述のように、本明細書に記載の検出装置２６はまた、画像化システム４０（図５）と共に使用することができる。具体的には、特定の実施形態では、検出装置２６は、標的部位１６から画像化システム４０に検出可能な信号νλを生成して送信するように構成される。例えば、図５および図６に示すように、本開示による画像化システム４０および関連するプロセッサ４２の一実施形態がそれぞれ示されている。本明細書に記載のように、画像化システム４０は、超音波画像化システム（図示）、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）スキャナ、磁気共鳴画像化（ＭＲＩ）スキャナ、または任意の他の適切な画像化システムに対応し得る。更に、画像化システム４０は、ユーザディスプレイ４６によって表示される画像５０を生成および／または操作する際にユーザを支援するように構成された、コンピュータおよび／またはキーボードなどのユーザインタフェース４８を含み得る。したがって、蛍光分子１２は、ディスプレイ４６によって観察するときの標的部位１６の視覚化を音響的に実現するように構成されている。

また、図６に示すように、プロセッサ４２（複数可）はまた、プロセッサ４２（複数可）と画像化システム４０の様々な構成要素（例えば図２の構成要素のうちのいずれか）との間の通信を容易にするための通信モジュール５２を含むことができる。更に、通信モジュール５２は、１つ以上のプローブ（たとえば超音波プローブ５６）から送信された信号をプロセッサ（複数可）が認識・処理可能な信号に変換することを可能にするためのセンサインタフェース５４（たとえば１つ以上のＡ／Ｄ変換器）を含み得る。超音波プローブ５６は、任意の適切な手段を使用して通信モジュール５２に通信可能に結合することができることを理解されたい。例えば、図６に示すように、超音波プローブ５６は、有線接続を介してセンサインタフェース５４に結合することができる。しかし、他の実施形態では、超音波プローブ５６は、当技術分野で知られている任意の適切な無線通信プロトコルを使用することなどによって、無線接続を介してセンサインタフェース５４に結合することができる。したがって、プロセッサ４２（複数可）は、超音波プローブ５６から１つ以上の信号を受信するように構成されてもよい。

本明細書において、「プロセッサ」という用語は、当技術分野でコンピュータに含まれると呼ばれる集積回路だけを指すのみならず、コントローラ、マイクロコントローラ、マイクロコンピュータ、プログラマブルロジックコントローラ（ＰＬＣ）、特定用途向け集積回路、フィールドプログラマブルゲートアレイ（ＦＰＧＡ）、および他のプログラマブル回路をも指す。プロセッサ４２（複数可）はまた、高度な制御アルゴリズムを計算し、様々なイーサネット（登録商標）またはシリアルベースのプロトコル（Ｍｏｄｂｕｓ、ＯＰＣ、ＣＡＮなど）と通信するように構成されている。更に、特定の実施形態では、プロセッサ４２（複数可）は、計算時間およびローカルデバイスの負担を軽減するために、クラウドコンピューティングのためにインターネットを介してサーバと通信することができる。更に、限定しないが、メモリデバイス４４（複数可）は一般に、コンピュータ可読媒体（例えば、ランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ））、コンピュータ可読不揮発性媒体（例えば、フラッシュメモリ）、フロッピーディスク、コンパクトディスク−リードオンリーメモリ（ＣＤ−ＲＯＭ）、光磁気ディスク（ＭＯＤ）、デジタル多用途ディスク（ＤＶＤ）、および／または他の適切な記憶素子を含むメモリ要素（複数可）を含むことができる。そのようなメモリデバイス４４は、一般的に、プロセッサ４２（複数可）によって実現される場合には、本明細書に記載されるような様々な機能を実現するようにプロセッサ４２（複数可）を構成する適切なコンピュータ可読命令を格納するように構成され得る。

以上のようにして、図７および図８に示すように、超音波プローブ５６は、その中に取り付けられたトランスデューサハウジング５８およびトランスデューサトランスミッタ６０を含み得る。一般的に理解されているように、トランスデューサトランスミッタ６０は超音波ビームを放射および／または受信するように構成されている。例えば、図７に示すように、トランスデューサハウジング５８は本体部６２を有し、本体部６２は、トランスデューサハウジングの長さに沿って延びる長手方向軸６８に沿って近位端６４から遠位端６６まで延びる。更に、本体部６２の遠位端６６は内部キャビティ（図中符合なし）を含む。したがって、トランスデューサトランスミッタ６０は、超音波プローブ５６が医療処置中に患者の皮膚７０上に配置されたときに、患者内の標的部位１６を走査するように内部キャビティ内に構成することができる。次いで、標的部位１６の画像５０が生成され、超音波画像化システム１０のディスプレイ４６を介してユーザに表示され得る（図５）。

図９を参照すると、医療処置中に患者の皮膚を通して患者内の標的部位を検出するための方法１００の一実施形態の流れ図が示されている。方法１００は、１０２に示すように、送達メカニズム２０を介して複数の蛍光分子１２を標的部位１６に向かって患者に送達することを含む。より具体的には、一実施形態では、蛍光分子１２を標的部位１６に向かって患者に送達するステップは、蛍光分子１２を液体媒体中に懸濁し、複数のファージ１４を介して液体媒体を標的部位１６に送達するステップを含み得る。

更に、方法１００は、１０４に示すように、複数の蛍光分子１２が選択的に標的部位１６を標的とする、すなわち標的指向性にし、標的部位１６に結合できるようにすることを含む。更に１０６に示すように、蛍光分子が標的部位に結合すると、方法１００は、患者の皮膚を通して患者の標的部位１６を観察することを含む。別の実施形態では、方法１００は、医療処置の関数として患者に送達されている蛍光分子１２の量を調整することも含み得る。

さらなる実施形態では、方法１００は、標的部位１６に関する情報を含む検出可能な信号を生成する検出装置２６を介して患者の皮膚を通して患者の標的部位１６を観察することを含み得る。更に、検出装置２６は、検出可能な信号を画像化システム、例えば、図５の画像化システム１０に送信するように構成される。

特許文献が参照により本明細書に組み込まれている場合で、組み込まれた文献の内容と明細書の記載内容との間に矛盾があるときには、明細書の記載内容が優先するものとする。更に、本発明は、その特定の実施形態に関して明細書で詳細に説明されているが、本発明は、その精神および範囲から逸脱することなく、様々な改変、一部変更および他の変更を加えて実施できることは、当業者には明らかであろう。したがって、特許請求の範囲の請求項によって規定される本発明の範囲が、そのような改変、一部変更および他の変更の全てを包含することが意図されている。

Claims (20)

1. 医療処置中に患者内の標的部位のその場での視覚化を実現するためのシステムであって、
   前記患者内の前記標的部位の１つ以上の位置を選択的に標的とし、それに結合するように構成される複数の蛍光分子と、
   前記複数の蛍光分子を前記患者のなかの前記標的部位に向かって送達するための送達メカニズムと、
   前記標的部位に関する情報を含む検出可能な信号を生成し、前記検出可能な信号を画像化システムに送信するように構成された検出装置とを備え、
   前記複数の蛍光分子は、前記患者の皮膚を通して観察した前記標的部位のその場での視覚化を実現することを特徴とするシステム。
2. 請求項１のシステムにおいて、
   前記検出装置は、エミッタおよびレシーバとを備える少なくとも１つのセンサを更に備えることを特徴とするシステム。
3. 請求項１または２のシステムにおいて、
   前記少なくとも１つのセンサは、光ファイバセンサを含むことを特徴とするシステム。
4. 請求項１〜３のいずれか一項に記載のシステムにおいて、
   前記複数の蛍光分子の各々は、約１ｎｍ〜約１００ｎｍの直径を有することを特徴とするシステム。
5. 請求項１〜４のいずれか一項に記載のシステムにおいて、
   前記複数の蛍光分子は、約１０００〜約１００万の蛍光分子の量で液体媒体中に懸濁されることを特徴とするシステム。
6. 請求項５のシステムにおいて、
   前記液体媒体は、前記送達メカニズムを介して、複数のファージを介して前記標的部位に送達されることを特徴とするシステム。
7. 請求項１〜６のいずれか一項に記載のシステムにおいて、
   前記送達メカニズムは、ニードルまたは注射器の少なくとも一方を含むことを特徴とするシステム。
8. 請求項１〜７のいずれか一項に記載のシステムにおいて、
   前記複数の蛍光分子の各々は、蛍光部分、蛍光タンパク質、ペプチド、または蛍光染料のうちの少なくとも１つを含むことを特徴とするシステム。
9. 請求項１〜８のいずれか一項に記載のシステムにおいて、
   前記複数の蛍光分子は、前記患者内に拡散する前に、所定の滞留時間の間、前記標的部位の１つ以上の位置に一時的に結合し、前記複数の蛍光分子の前記所定の滞留時間は約１日〜約２日を含むことを特徴とするシステム。
10. 請求項１〜９のいずれか一項に記載のシステムにおいて、
    前記患者の前記標的部位は、神経細胞、癌細胞、神経鞘、神経束、または神経線維のうちの少なくとも１つを含むことを特徴とするシステム。
11. 請求項１〜１０のいずれか一項に記載のシステムにおいて、
    前記医療処置は、末梢神経ブロック処置を含むことを特徴とするシステム。
12. 請求項１〜１１のいずれか一項に記載のシステムにおいて、
    前記画像化システムは、ＣＴスキャナ、ＭＲＩスキャナ、または超音波画像化システムのうちの少なくとも１つを含み、前記画像化システムは、前記標的部位を表示するためのディスプレイを備え、
    前記複数の蛍光分子は、前記ディスプレイによって観察するときの前記標的部位の視覚化を音響的に実現することを特徴とするシステム。
13. 医療処置中に患者の皮膚を通して患者内の標的部位を検出する方法であって、
    複数の蛍光分子を、送達メカニズムを介して、前記患者のなかの前記標的部位に向けて送達するステップと、
    前記複数の蛍光分子が選択的に前記標的部位を標的とし、前記標的部位に結合することを可能とするステップと、
    前記複数の蛍光分子が前記標的部位に結合したら前記患者の前記皮膚を通して前記患者の前記標的部位を観察するステップとを含むことを特徴とする方法。
14. 請求項１３に記載の方法であって、
    前記標的部位に向けて送達するステップが、
    前記複数の蛍光分子を液体媒体中に懸濁し、前記液体媒体を、複数のファージを介して前記標的部位に送達するステップを含むことを特徴とする方法。
15. 請求項１３または１４に記載の方法であって、
    前記医療処置の関数として、前記患者に送達される前記複数の蛍光分子の量を調整するステップを更に含むことを特徴とする方法。
16. 請求項１３〜１５のいずれか一項に記載の方法において、
    前記標的部位に関する情報を含む検出可能な信号を生成し、前記検出可能な信号を画像化システムに送信する検出装置を介して、前記患者の前記皮膚を通して前記患者の前記標的部位を観察するステップを更に含むことを特徴とする方法。
17. 請求項１６に記載の方法であって、
    前記検出装置は、エミッタおよびレシーバとを備える少なくとも１つのセンサを更に備えることを特徴とする方法。
18. 請求項１３〜１７のいずれか一項に記載の方法において、
    前記複数の蛍光分子の各々は、蛍光部分、蛍光タンパク質、ペプチド、または蛍光染料のうちの少なくとも１つを含むことを特徴とする方法。
19. 請求項１３〜１８のいずれか一項に記載の方法において、
    前記患者の前記標的部位は、神経細胞、癌細胞、神経鞘、神経束、または神経線維のうちの少なくとも１つを含み、前記医療処置は、末梢神経ブロック処置を含むことを特徴とする方法。
20. 請求項１６または１７に記載の方法において、
    前記画像化システムは、ＣＴスキャナ、ＭＲＩスキャナ、または超音波画像化システムのうちの少なくとも１つを含み、前記画像化システムは、前記標的部位を観察するためのディスプレイを備え、
    前記複数の蛍光分子は、前記ディスプレイによって観察するときに前記標的部位の視覚化を音響的に実現することを特徴とする方法。

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