JP2019529522A - Tricyclic sulfones as RORγ regulators - Google Patents

Tricyclic sulfones as RORγ regulators Download PDF

Info

Publication number
JP2019529522A
JP2019529522A JP2019519309A JP2019519309A JP2019529522A JP 2019529522 A JP2019529522 A JP 2019529522A JP 2019519309 A JP2019519309 A JP 2019519309A JP 2019519309 A JP2019519309 A JP 2019519309A JP 2019529522 A JP2019529522 A JP 2019529522A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
substituted
alkyl
independently hydrogen
halo
carbon atoms
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
JP2019519309A
Other languages
Japanese (ja)
Other versions
JP2019529522A5 (en
Inventor
ダグラス・ジー・バット
ティ・ジー・ムラリ・ダール
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bristol Myers Squibb Co
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of JP2019529522A publication Critical patent/JP2019529522A/en
Publication of JP2019529522A5 publication Critical patent/JP2019529522A5/ja
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
    • C07D209/60—Naphtho [b] pyrroles; Hydrogenated naphtho [b] pyrroles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered

Abstract

式(I)：および式(II)：のRORγモジュレーター、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグが記述され、式中の全ての置換基は、本明細書において定義されている。前記物質を含む医薬組成物もまた提供される。かかる化合物および組成物は、細胞内のRORγ活性を調節するための方法、ならびに前記対象がRORγ活性を調節することにより治療上の恩恵を受ける疾患または障害(例えば、自己免疫疾患および／または炎症障害)に罹患している対象を治療するための方法に有用である。RORγ modulators of formula (I): and formula (II): or stereoisomers, tautomers, pharmaceutically acceptable salts, solvates or prodrugs thereof are described, and all substitutions in the formula Groups are defined herein. Also provided are pharmaceutical compositions comprising said substances. Such compounds and compositions provide methods for modulating intracellular RORγ activity, as well as diseases or disorders where the subject would benefit from modulating RORγ activity (eg, autoimmune diseases and / or inflammatory disorders). Is useful in methods for treating a subject suffering from.

Description

(関連出願の相互参照)
本出願は、2016年10月10日に提出された米国仮出願番号62/406,085号について優先権を主張するものであり、引用によりその全体を本明細書中に組み込む。 (Cross-reference of related applications)
This application claims priority to US Provisional Application No. 62 / 406,085, filed October 10, 2016, which is incorporated herein by reference in its entirety.

(発明の分野)
本発明は、レチノイド関連オーファン受容体RORγの調節因子および該調節因子を使用する方法に関する。本明細書に記載の化合物は、ヒトおよび動物において様々な疾患および障害を治療するために特に有用であり得る。疾患の例には、乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、急性移植片対宿主病、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎および多発性硬化症が挙げられるが、これらに限定されるものではない。 (Field of Invention)
The present invention relates to regulators of the retinoid-related orphan receptor RORγ and methods of using the regulators. The compounds described herein may be particularly useful for treating various diseases and disorders in humans and animals. Examples of diseases include psoriasis, rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, Crohn's disease, ulcerative colitis, acute graft-versus-host disease, psoriatic arthritis, ankylosing spondylitis and multiple sclerosis. It is not limited to.

(発明の背景)
レチノイド関連オーファン受容体RORα、RORβおよびRORγは、多くの生物学的プロセス、例えば、臓器形成、免疫、代謝および概日リズムにおいて重要な役割を果たす。例えば、非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３；および非特許文献４を参照されたい。 (Background of the invention)
The retinoid-related orphan receptors RORα, RORβ and RORγ play an important role in many biological processes such as organogenesis, immunity, metabolism and circadian rhythm. For example, see Non-Patent Document 1; Non-Patent Document 2; Non-Patent Document 3; and Non-Patent Document 4.

RORγは、幾つかの組織、例えば胸腺、腎臓、肝臓および筋肉で発現している。RORγの2つのアイソフォーム：RORγ1およびRORγ2(各々、RORγおよびRORγtとしても知られている)が同定されている。例えば、非特許文献５；非特許文献６；および非特許文献７を参照されたい。RORγtの発現は、リンパ系細胞型、例えば、CD4+CD8+胸腺細胞、IL-17産生Tヘルパー(Th17)細胞、リンパ系組織誘導細胞(LTi)およびγδ細胞に限定されている。RORγtは、リンパ節およびパイエル板の発達、ならびにTh17、γδおよびLTi細胞の正常な分化にとって必須である。例えば、非特許文献３；非特許文献８；非特許文献９；非特許文献１０；および非特許文献１１を参照されたい。 RORγ is expressed in several tissues, such as thymus, kidney, liver and muscle. Two isoforms of RORγ have been identified: RORγ1 and RORγ2 (also known as RORγ and RORγt, respectively). For example, see Non-Patent Document 5; Non-Patent Document 6; and Non-Patent Document 7. RORγt expression is limited to lymphoid cell types such as CD4 + CD8 + thymocytes, IL-17 producing T helper (Th17) cells, lymphoid tissue-derived cells (LTi) and γδ cells. RORγt is essential for lymph node and Peyer's patch development and normal differentiation of Th17, γδ and LTi cells. For example, see Non-Patent Document 3; Non-Patent Document 8; Non-Patent Document 9; Non-Patent Document 10;

炎症促進サイトカイン類［例えば、Th17細胞および他のRORγ+リンパ球により産生されるIL-17A(IL-17とも呼ばれる)、IL-17FおよびIL-22］は、細胞外病原体に対する免疫応答を活性化し、統括する。例えば、非特許文献１０；および非特許文献１２を参照されたい。RORγは、IL-17の転写を直接制御しており、マウスにおいてRORγを破壊することにより、IL-17の産生が低減する。例えば、非特許文献８を参照されたい。   Pro-inflammatory cytokines [eg IL-17A (also called IL-17), IL-17F and IL-22 produced by Th17 cells and other RORγ + lymphocytes] activate immune responses against extracellular pathogens To oversee. For example, see Non-Patent Document 10; and Non-Patent Document 12. RORγ directly regulates IL-17 transcription, and destroying RORγ in mice reduces IL-17 production. For example, see Non-Patent Document 8.

制御されていないIL-17の産生は、いくつかのヒト自己免疫疾患および炎症性疾患、例えば多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患(IBD)および喘息と関連がある。例えば、非特許文献１３；非特許文献１４；非特許文献１５；非特許文献１６；非特許文献１７；非特許文献１８；非特許文献１９；非特許文献２０；非特許文献２１；および非特許文献２２を参照されたい。これらの疾患のマウスモデルにおいて、中和抗体またはIL-17やIL-17受容体の遺伝子破壊によるIL-17機能阻害により、疾患の進行または臨床的症状が緩和される。例えば、非特許文献２３を参照されたい。   Uncontrolled production of IL-17 is associated with several human autoimmune and inflammatory diseases such as multiple sclerosis, rheumatoid arthritis, psoriasis, inflammatory bowel disease (IBD) and asthma. Non-patent document 13; Non-patent document 14; Non-patent document 15; Non-patent document 16; Non-patent document 17; Non-patent document 18; Non-patent document 19; Non-patent document 20; See reference 22. In mouse models of these diseases, inhibition of IL-17 function by neutralizing antibodies or IL-17 or IL-17 receptor gene disruption alleviates disease progression or clinical symptoms. For example, see Non-Patent Document 23.

マウスのRORγを破壊すると、自己免疫疾患および炎症疾患(例えば、実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)、イミキモド(imiquimod)誘導性乾癬、大腸炎およびアレルギー性気道疾患)の動物モデルにおいて、疾患の進行または重症度も軽減する。例えば、非特許文献８；非特許文献２４；非特許文献２５；非特許文献２６；および非特許文献２７を参照されたい。   Disrupting RORγ in mice causes disease in animal models of autoimmune and inflammatory diseases (e.g., experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE), imiquimod-induced psoriasis, colitis and allergic airway disease) Also reduces the progression or severity of. For example, see Non-Patent Document 8; Non-Patent Document 24; Non-Patent Document 25; Non-Patent Document 26;

従来技術の欄に記載された各文献は、あらゆる目的のためにその全てが出典明示により本明細書に組み込まれる。   Each document listed in the prior art section is hereby incorporated by reference in its entirety for all purposes.

様々な炎症および自己免疫疾患を治療するために複数の治療薬が存在しているが、これらの治療領域において重大な未解決の医学的要求が依然として存在している。ヒトの疾患におけるIL-17の役割ならびにマウス疾患モデルにおける標的としてのIL-17およびRORγの検証が得られれば、RORγt活性を調節することができる化合物は、複数の免疫および炎症性疾患の治療における治療的価値を提供するということが理解される。   Although there are multiple therapeutic agents for treating various inflammatory and autoimmune diseases, there remains a significant unmet medical need in these therapeutic areas. Given the role of IL-17 in human disease and validation of IL-17 and RORγ as targets in mouse disease models, compounds capable of modulating RORγt activity would be useful in the treatment of multiple immune and inflammatory diseases It is understood that it provides therapeutic value.

Dussault et al. in Mech. Dev. (1998) vol. 70, 147-153Dussault et al. In Mech. Dev. (1998) vol. 70, 147-153 Andre et al. in EMBO J. (1998) vol. 17, 3867-3877Andre et al. In EMBO J. (1998) vol. 17, 3867-3877 Sun et al. in Science (2000) vol. 288, 2369-2373Sun et al. In Science (2000) vol. 288, 2369-2373 Jetten in Nucl. Recept. Signal.(2009) vol. 7, 1-32Jetten in Nucl. Recept. Signal. (2009) vol. 7, 1-32 Hirose et al. in Biochem. Biophys. Res. Commun. (1994) vol. 205, 1976-1983Hirose et al. In Biochem. Biophys. Res. Commun. (1994) vol. 205, 1976-1983 Oritz et al. in Mol. Endocrinol. (1995) vol. 9, 1679-1691Oritz et al. In Mol. Endocrinol. (1995) vol. 9, 1679-1691 He et al. in Immunity (1998) vol. 9, 797-806He et al. In Immunity (1998) vol. 9, 797-806 Ivanov et al. in Cell (2006) vol. 126, 1121-1133Ivanov et al. In Cell (2006) vol. 126, 1121-1133 Eberl et al. in Nat. Immunol.(2004) vol. 5, 64-73Eberl et al. In Nat. Immunol. (2004) vol. 5, 64-73 Ivanov et al. in Semin. Immunol. (2007) vol. 19, 409-417Ivanov et al. In Semin. Immunol. (2007) vol. 19, 409-417 Cua and Tato in Nat. Rev. Immunol.(2010)vol. 10, 479-489Cua and Tato in Nat. Rev. Immunol. (2010) vol. 10, 479-489 Marks and Craft in Semin. Immunol. (2009) vol. 21, 164-171Marks and Craft in Semin. Immunol. (2009) vol. 21, 164-171 Lock et al. in Nat. Med. (2002) vol. 8, 500-508Lock et al. In Nat. Med. (2002) vol. 8, 500-508 Tzartos et al. in Am. J. Pathol. (2008) vol. 172, 146-155Tzartos et al. In Am. J. Pathol. (2008) vol. 172, 146-155 Kotake et al. in J. Clin. Invest. (1999) vol. 103, 1345-1352Kotake et al. In J. Clin. Invest. (1999) vol. 103, 1345-1352 Kirkham et al. in Arthritis Rheum.(2006) vol. 54, 1122-1131Kirkham et al. In Arthritis Rheum. (2006) vol. 54, 1122-1131 Lowes et al. in J. Invest. Dermatol.(2008) vol. 128, 1207-1211Lowes et al. In J. Invest. Dermatol. (2008) vol. 128, 1207-1211 Leonardi et al. in N. Engl. J. Med. (2012) vol. 366, 1190-1199Leonardi et al. In N. Engl. J. Med. (2012) vol. 366, 1190-1199 Fujino et al. in Gut (2003) vol. 52, 65-70Fujino et al. In Gut (2003) vol. 52, 65-70 Seiderer et al. in Inflamm. Bowel Dis. (2008) vol.14, 437-445Seiderer et al. In Inflamm. Bowel Dis. (2008) vol.14, 437-445 Wong et al. in Clin. Exp. Immunol. (2001) vol. 125, 177-183Wong et al. In Clin. Exp. Immunol. (2001) vol. 125, 177-183 Agache et al. in Respir. Med. (2010) 104：1131-1137Agache et al. In Respir. Med. (2010) 104: 1131-1137 Hu et al. in Ann. N.Y. Acad. Sci. (2011) vol. 1217, 60-76Hu et al. In Ann. N.Y. Acad. Sci. (2011) vol. 1217, 60-76 Yang et al. in Immunity(2008) vol. 28, 29-39Yang et al. In Immunity (2008) vol. 28, 29-39 Pantelyushin et al. in J. Clin. Invest. (2012) vol. 122, 2252-2256Pantelyushin et al. In J. Clin. Invest. (2012) vol. 122, 2252-2256 Leppkes et al. in Gastroenterology (2009) vol. 136, 257-267Leppkes et al. In Gastroenterology (2009) vol. 136, 257-267 Tilley et al. in J. Immunol. (2007) vol. 178, 3208-3218Tilley et al. In J. Immunol. (2007) vol. 178, 3208-3218

(発明の概要)
一態様において、本発明は、式(I)：

Figure 2019529522
［式中、全ての置換基は本明細書において定義される］
の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩を提供する。本発明は、その立体異性体、互変異性体、溶媒和物またはプロドラッグを含む。 (Summary of Invention)
In one embodiment, the present invention provides a compound of formula (I):
Figure 2019529522
 [Wherein all substituents are defined herein]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The present invention includes stereoisomers, tautomers, solvates or prodrugs thereof.

別の態様において、本発明は、式(II):

Figure 2019529522
［式中、全ての置換基は本明細書において定義される］
の化合物またはその医薬上許容される塩を含む。本発明は、その立体異性体、互変異性体、溶媒和物またはプロドラッグを含む。 In another embodiment, the present invention provides a compound of formula (II):
Figure 2019529522
 [Wherein all substituents are defined herein]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The present invention includes stereoisomers, tautomers, solvates or prodrugs thereof.

別の態様において、本発明は、本明細書に記載したとおり、式(I)の化合物、立体異性体または医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体、賦形剤または希釈剤を含む医薬組成物を含む。   In another embodiment, the present invention provides a compound of formula (I), a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt, and a pharmaceutically acceptable carrier, excipient or dilution as described herein. A pharmaceutical composition comprising the agent.

別の態様において、本発明は、本明細書に記載したとおり、細胞内のRORγを調節するための方法を含んでおり、前記方法は、細胞を、有効量の式(I)の化合物、立体異性体または医薬的に許容される塩と接触させることを特徴とする。この態様は、インビトロまたはインビボで行われ得る。   In another aspect, the invention includes a method for modulating intracellular RORγ as described herein, wherein said method comprises treating a cell with an effective amount of a compound of formula (I), steric. Contact with an isomer or a pharmaceutically acceptable salt. This embodiment can be performed in vitro or in vivo.

別の態様において、本発明は、RORγにより調節される疾患または障害に罹患している患者を治療するための方法を含んでおり、前記方法は、本明細書に記載したとおり、治療上有効な量の式(I)の化合物、立体異性体、医薬的に許容される塩または医薬組成物を、対象に投与することを特徴とする。   In another embodiment, the present invention includes a method for treating a patient suffering from a disease or disorder modulated by RORγ, said method being therapeutically effective as described herein. An amount of a compound of formula (I), stereoisomer, pharmaceutically acceptable salt or pharmaceutical composition is characterized in that it is administered to a subject.

別の態様において、本発明は、対象における炎症性疾患または障害、自己免疫疾患または障害、アレルギー性疾患または障害、代謝性疾患または障害および／または癌から選択される疾患または障害を治療するための方法を含んでおり、前記方法は、本明細書に記載したとおり、治療上有効な量の式(I)の化合物または立体異性体、医薬的に許容される塩または医薬組成物を患者に投与することを特徴とする。   In another aspect, the present invention is for treating a disease or disorder selected from inflammatory diseases or disorders, autoimmune diseases or disorders, allergic diseases or disorders, metabolic diseases or disorders and / or cancer in a subject. Comprising administering to the patient a therapeutically effective amount of a compound or stereoisomer of formula (I), a pharmaceutically acceptable salt, or a pharmaceutical composition, as described herein. It is characterized by doing.

(発明の詳細な説明)
第1態様において、本発明は、式(I)：

Figure 2019529522
［式中、
Xは、-CR4R5-、-(CR4R5)2、-OCR6R7-、-S(O)pCR6R7-または-NR6CR6R7-であり；ここで、Xが-OCR6R7-、-S(O)pCR6R7-または-NR6CR6R7-である場合；この構造は、例えば、Xが-OCR6R7-である場合は、
Figure 2019529522
である；
VおよびYは、独立して、5または6員の芳香環またはヘテロ芳香環であり；
R1は、各々独立して、水素、CD3、ハロ、OCF3、CN、-O(C1-C6)アルキル、-O(C1-C6)アルキル-OH、-アルコキシアルコキシ(例えば、-O-CH2CH2OCH3)、S(O)p(C1-C6)アルキル、-S(O)p(C1-C6)アルキル-OH、-チオアルコキシアルコキシ(例えば、-SCH2CH2OCH3)、NR11R11、0〜3個のR1aで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のR1aで置換された-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環および0〜3個のR1aで置換された-(CR1bR1c)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)から選択され；
R1aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CF3、OCF3、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R1bおよびR1cは、各々独立して、水素、ハロゲンまたはC1-6アルキルであり；
R2は、
Figure 2019529522
 であり；
R2aおよびR2bは、各々独立して、水素、ハロ、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のReで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のReで置換されたC2-6アルキニル、-(CR1bR1c)r-3〜14員カルボサイクルまたは0〜4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロサイクル(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
R2cは、水素、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-3〜14員カルボサイクルまたは0〜4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロサイクル(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
R3は、各々独立して、水素、ハロ、N3、CN、-(CR1bR1c)r-OR3b、-(CR1bR1c)r-NR11R11、0〜3個のR3aで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のR3aで置換されたC3-10シクロアルキル；および0〜3個のR3aで置換されたフェニルまたは0〜3個のR3aで置換された4〜10員ヘテロ環(N、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)から選択されるか、あるいは隣接する炭素原子上に存在する2つのR3が結合して、5〜7員炭素環または5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)を形成しており、双方は0〜3個のR3aで所望により置換されていてもよく；
R3aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R3bは、各々独立して、水素、CF3、-(CR1bR1c)qORb、-(CR1bR1c)qS(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)R1d、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)qOC(O)Rb、-(CR1bR1c)qNR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)qNRbC(O)R３c、-(CR1bR1c)qNRbC(O)ORc、-(CR1bR1c)qNRbC(O)N R11R11、-(CR1bR1c)qS(O)2N R11R11、-(CR1bR1c)qNRbS(O)2Rc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R3cおよびR3dは、独立して、水素またはC1-6アルキルであり；
R4およびR5は、独立して、水素、ハロ、C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルであるか、または
R4およびR5は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員スピロカルボサイクリル環またはスピロヘテロサイクリル環を形成しており；
R6およびR7は、独立して、水素、C(=O)C1-4アルキル、C(=O)OC1-4アルキル、C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルであるか；あるいは
R6およびR7は、一緒になって、=Oであり；
R11は、各々独立して、水素、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、CF3、0〜3個のRfで置換されたC3-10シクロアルキル、0〜3個のRdで置換された-(CR1bR1c)r-フェニルまたは0〜4個のRdで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であるか；あるいは、
第1のR11および第2のR11は、双方同一窒素原子に結合しており、これらが一緒になって、0〜4個のRdで置換されたヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)を形成しており；
Raは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のReで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のReで置換されたC2-6アルキニル、-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
Rbは、各々独立して、水素、0〜3個のRdで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRdで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)または0〜3個のRdで置換された-(CR1bR1c)r-6〜10員炭素環であり；
Rcは、各々独立して、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-C3-6シクロアルキルまたは0〜3個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-フェニルであり；
Rdは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CR1bR1c)r-C(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C(O)NReRe、-NReC(O)Rc、CO2H、CO2Rc、-NReSO2Rc、SO2Rc、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRfで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜3個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-フェニルまたは0〜4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
Reは、各々独立して、水素、C(O)NRfRf、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、-5〜7員ヘテロ環または0〜3個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-フェニルから選択され；
Rfは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CN、NH2、NH(C1-6アルキル)、N(C1-6アルキル)2、SO2(C1-6アルキル)、CO2H、CO2(C1-6アルキル)、OH、C3-6シクロアルキル、CF3、O(C1-6アルキル)であるか；または
所望により置換されていてもよい-(CR1bR1c)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)、フェニルまたはC3-6シクロアルキルであり、各基は、所望によりハロ、CN、CF3、C1-6アルキルまたはO(C1-6アルキル)で置換されていてもよい；
mは、0、1、2または3であり；
nは、0、1または2であり；
pおよびqは、各々独立して、0、1または2であり；
rは、0、1、2、3または4であり；
tは、0または1であり；および
wは、1、2または3である］
の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容される塩を含む。 (Detailed description of the invention)
In a first embodiment, the present invention provides a compound of formula (I):
Figure 2019529522
 [Where:
X is, -CR 4 R 5 -, - (CR 4 R 5) 2, -OCR 6 R 7 -, - S (O) p CR 6 R 7 - or -NR 6 CR 6 R 7 - a and; wherein And X is —OCR 6 R 7 —, —S (O) p CR 6 R 7 — or —NR 6 CR 6 R 7 —; this structure is, for example, X is —OCR 6 R 7 — If there is
Figure 2019529522
Is
V and Y are independently a 5 or 6 membered aromatic or heteroaromatic ring;
Each R 1 is independently hydrogen, CD 3 , halo, OCF 3 , CN, -O (C 1 -C 6 ) alkyl, -O (C 1 -C 6 ) alkyl-OH, -alkoxyalkoxy (e.g. , -O-CH 2 CH 2 OCH 3 ), S (O) p (C 1 -C 6 ) alkyl, -S (O) p (C 1 -C 6 ) alkyl-OH, -thioalkoxyalkoxy (for example, -SCH 2 CH 2 OCH 3), NR 11 R 11, 0~3 amino C 1-6 alkyl substituted with R 1a, substituted with 0-3 R 1a - (CR 1b R 1c ) r -3 to 14-membered carbocycle and-(CR 1b R 1c ) r-5 to 10-membered heterocycle substituted with 0 to 3 R 1a (selected from carbon atoms and N, O and S (O) p Selected from 1 to 4 heteroatoms)
R 1a is independently hydrogen, ═O, halo, CF 3 , OCF 3 , CN, NO 2 , — (CR 1b R 1c ) r —OR b , — (CR 1b R 1c ) r —S ( O) p R b ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) R b ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) OR b ,-(CR 1b R 1c ) r-OC (O ) R b ,-(CR 1b R 1c ) r-NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) rC (O) NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) r -NR b C (O) R c ,-(CR 1b R 1c ) r-NR b C (O) OR c , -NR b C (O) NR 11 R 11 , -S (O) p NR 11 R 11 , -NR b S (O) p R c , C 1-6 alkyl substituted with 0-3 R a , C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl substituted with 0-3 R a , 0-3 R C 2-6 alkynyl substituted with a , substituted with 0-3 R a- (CR 1b R 1c ) r-3-14 membered carbocycle or substituted with 0-3 R a- (CR 1b R 1c ) r-5-7 membered heterocycle (containing carbon atoms and 1-4 heteroatoms selected from N, O and S (O) p );
R 1b and R 1c are each independently hydrogen, halogen or C 1-6 alkyl;
R 2 is
Figure 2019529522
 Is;
R 2a and R 2b are each independently hydrogen, halo, OCF 3 , CF 3 , CHF 2 , CN, NO 2 ,-(CR 1b R 1c ) r -OR b ,-(CR 1b R 1c ) r -S (O) p R b ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) R b ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) OR b ,-(CR 1b R 1c ) r- OC (O) R b ,-(CR 1b R 1c ) r -NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) r -NR b C (O) R c ,-(CR 1b R 1c ) r -NR b C (O) OR c , -NR b C (O) NR 11 R 11 , -S (O) p NR 11 R 11 , -NR b S (O) p R c , 0~3 amino C 1-6 alkyl substituted with R f, C 1-6 haloalkyl, 0-3 C 2-6 alkenyl substituted with R e, 0 C 2-6 alkynyl substituted with to three R e, - substituted with (CR 1b R 1c) r -3~14 membered carbocyclic or 0-4 R f - (CR 1b R 1c ) r-5 to 7 membered heterocycle (containing 1 to 4 heteroatoms selected from carbon atoms and N, O, P (= O) and S (O) p );
R 2c is hydrogen, C 1-6 alkyl substituted with 0-3 R f , C 1-6 haloalkyl,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) R b ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) OR b ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) r -3-14 membered carbocycle or 0-4 -(CR 1b R 1c ) r -5 to 7-membered heterocycle substituted with R f (1 to 4 heterocycles selected from carbon atoms and N, O, P (= O) and S (O) p Contains atoms);
R 3 is each independently hydrogen, halo, N 3 , CN,-(CR 1b R 1c ) r-OR 3b ,-(CR 1b R 1c ) r-NR 11 R 11 , 0-3 R 3a C substituted with 1-6 alkyl, 0-3 C is substituted with R 3a 3-10 cycloalkyl; and 0-3 phenyl substituted with R 3a or 0-3 R 3a Selected from 4 to 10 membered heterocycles substituted with (containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S (O) p ) or on adjacent carbon atoms The two existing R 3 are joined to form a 5- to 7-membered carbocycle or 5- to 7-membered heterocycle (including carbon atoms and 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S (O) p ) Both may be optionally substituted with 0 to 3 R 3a ;
R 3a is independently hydrogen, = O, halo, OCF 3 , OCHF 2 , CF 3 , CHF 2 , CN, NO 2 ,-(CR 1b R 1c ) r-OR b ,-(CR 1b R 1c ) rS (O) p R b ,-(CR 1b R 1c ) rC (O) R b ,-(CR 1b R 1c ) rC (O) OR b ,-(CR 1b R 1c ) r-OC (O ) R b ,-(CR 1b R 1c ) r-NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) rC (O) NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) r-NR b C (O) R c ,-(CR 1b R 1c ) r-NR b C (O) OR c , -NR b C (O) NR 11 R 11 , -S (O) p NR 11 R 11 , -NR b S (O) p R c, 0-3 C 1-6 alkyl substituted with R a, 0-3 has been C 2-6 alkenyl substituted with R a, C substituted with 0-3 R a 2-6 alkynyl, C 1-6 haloalkyl, substituted with 0-3 R a- (CR 1b R 1c ) r-3-14 membered carbocycle or substituted with 0-3 R a- (CR 1b R 1c ) r-5-10 membered heterocycle (containing carbon atoms and 1-4 heteroatoms selected from N, O and S (O) p);
R 3b is independently hydrogen, CF 3 ,-(CR 1b R 1c ) q OR b ,-(CR 1b R 1c ) q S (O) p R b ,-(CR 1b R 1c ) rC ( O) R 1d ,-(CR 1b R 1c ) rC (O) OR b ,-(CR 1b R 1c ) q OC (O) R b ,-(CR 1b R 1c ) q NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) rC (O) NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) q NR b C (O) R 3c ,-(CR 1b R 1c ) q NR b C (O) OR c ,-(CR 1b R 1c ) q NR b C (O) NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) q S (O) 2 NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) q NR b S (O) 2 R c , C 1-6 alkyl substituted with 0-3 R a , C 1-6 haloalkyl,-(CR 1b R 1c ) r-3-14 membered carbon substituted with 0-3 R a A ring or-(CR 1b R 1c ) r-5-7 membered heterocycle substituted with 0-3 R a (1-4 selected from carbon atoms and N, O and S (O) p Contains heteroatoms);
R 3c and R 3d are independently hydrogen or C 1-6 alkyl;
R 4 and R 5 are independently hydrogen, halo, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl, or
R 4 and R 5 together with the carbon atom to which they are attached form a 3-6 membered spirocarbocyclyl ring or spiroheterocyclyl ring;
R 6 and R 7 are independently hydrogen, C (═O) C 1-4 alkyl, C (═O) OC 1-4 alkyl, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl; Or
R 6 and R 7 together are ═O;
R 11 is each independently hydrogen, C 1-6 alkyl substituted with 0-3 R f , CF 3 , C 3-10 cycloalkyl substituted with 0-3 R f , 0 substituted with to three R d - (CR 1b R 1c ) r- are substituted with phenyl or 0-4 R d - (CR 1b R 1c ) r-5~7 membered heterocycle (carbon atoms And 1 to 4 heteroatoms selected from N, O, P (═O) and S (O) p ); or
The first R 11 and the second R 11 are both bonded to the same nitrogen atom, and together they are heterocycles substituted with 0-4 R d (carbon atoms and N, O, 1 to 4 heteroatoms selected from P (= O) and S (O) p );
R a is independently hydrogen, ═O, halo, OCF 3 , CF 3 , CHF 2 , CN, NO 2 , — (CR 1b R 1c ) r—OR b , — (CR 1b R 1c ) rS (O) p R b ,-(CR 1b R 1c ) rC (O) R b ,-(CR 1b R 1c ) rC (O) OR b ,-(CR 1b R 1c ) r-OC (O) R b ,-(CR 1b R 1c ) r-NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) rC (O) NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) r-NR b C (O) R c ,- (CR 1b R 1c ) r-NR b C (O) OR c , -NR b C (O) NR 11 R 11 , -S (O) p NR 11 R 11 , -NR b S (O) p R c , 0-3 C 1-6 alkyl substituted with R f, C 1-6 haloalkyl, 0-3 C 2-6 alkenyl substituted with R e, substituted with 0-3 R e C 2-6 alkynyl,-(CR 1b R 1c ) r-3 to 14-membered carbocycle or-(CR 1b R 1c ) r-5 to 7-membered heterocycle substituted with 0 to 4 R f Containing carbon atoms and 1 to 4 heteroatoms selected from N, O, P (═O) and S (O) p ;
R b is each independently hydrogen, C 1-6 alkyl substituted with 0-3 R d , C 1-6 haloalkyl, C 3-6 cyclo substituted with 0-3 R d Alkyl,-(CR 1b R 1c ) r-5-7 membered heterocycle substituted with 0-4 R f (selected from carbon atoms and N, O, P (= O) and S (O) p Or-(CR 1b R 1c ) r-6-10 membered carbocycle substituted with 0-3 R d ;
R c is, independently, 0-3 C 1-6 alkyl substituted with R f, substituted with 0-3 R f - (CR 1b R 1c ) rC 3-6 cycloalkyl Or-(CR 1b R 1c ) r-phenyl substituted with 0-3 R f ;
R d is independently hydrogen, ═O, halo, OCF 3 , CF 3 , CN, NO 2 , —OR e , — (CR 1b R 1c ) rC (O) R c , —NR e R e , -NR e C (O) OR c , C (O) NR e R e , -NR e C (O) R c , CO 2 H, CO 2 R c , -NR e SO 2 R c , SO 2 R c, 0-3 C 1-6 alkyl substituted with R f, 0-3 C 3-6 cycloalkyl substituted with R f, substituted with 0-3 R f - ( CR 1b R 1c ) r-phenyl or-(CR 1b R 1c ) r-5-7 membered heterocycle substituted with 0-4 R f (carbon atoms and N, O, P (= O) and S (O) contains 1 to 4 heteroatoms selected from p );
Each R e is independently hydrogen, C (O) NR f R f , C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, -5-7 membered heterocycle or 0-3 R f Selected from-(CR 1b R 1c ) r-phenyl;
R f is, independently, hydrogen, = O, halo, CN, NH 2, NH ( C 1 - 6 alkyl), N (C 1 - 6 alkyl) 2, SO 2 (C 1 - 6 alkyl), CO 2 H, CO 2 (C 1 - 6 alkyl), OH, C 3-6 cycloalkyl, CF 3, O (C 1 - 6 alkyl); or may be optionally substituted - (CR 1b R 1c ) r-5 to 10-membered heterocycle (containing carbon atoms and 1 to 4 heteroatoms selected from N, O, P (= O) and S (O) p ), phenyl or C 3-6 cycloalkyl, each group is optionally halo, CN, CF 3, C 1-6 alkyl or O (C 1 - 6 alkyl) optionally substituted by;
m is 0, 1, 2 or 3;
n is 0, 1 or 2;
p and q are each independently 0, 1 or 2;
r is 0, 1, 2, 3 or 4;
t is 0 or 1; and
w is 1, 2 or 3]
Or a stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof.

第2態様において、本発明は、式(Ia)：

Figure 2019529522
[式中、
Xは、-CR4R5-、-(CR4R5)2、-OCR6R7-、-S(O)pCR6R7-または-NR6CR6R7-であり；
Yは、5または6員の芳香族またはヘテロ芳香環であり；
R1は、各々独立して、水素、CD3、ハロ、0〜3個のR1aで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のR1aで置換された-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環ならびに0〜3個のR1aで置換された-(CR1bR1c)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)から選択され；
R1aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CF3、OCF3、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R1bおよびR1cは、各々独立して、水素、ハロゲンまたはC1-6アルキルであり；
R2は、
Figure 2019529522
 であり；
R2aおよびR2bは、各々独立して、水素、ハロ、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のReで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のReで置換されたC2-6アルキニル、-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R2cは、水素、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R3は、各々独立して、水素、ハロ、N3、CN、-(CR1bR1c)r-OR3b、-(CR1bR1c)r-NR11R11、0〜3個のR3aで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のR3aで置換されたC3-10シクロアルキル；ならびに0〜3個のR3aで置換されたフェニルまたは0〜3個のR3aで置換された4〜10員ヘテロ環(N、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)から選択されるか、あるいは隣接炭素原子上の2つのR3が結合して、5〜7員炭素環または5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)を形成しており、双方は0〜3個のR3aで所望により置換されていてもよい；
R3aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R3bは、各々独立して、水素、CF3、-(CR1bR1c)qORb、-(CR1bR1c)qS(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)R1d、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)qOC(O)Rb、-(CR1bR1c)qNR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)qNRbC(O)R３c、-(CR1bR1c)qNRbC(O)ORc、-(CR1bR1c)qNRbC(O)NR11R11、-(CR1bR1c)qS(O)2NR11R11、-(CR1bR1c)qNRbS(O)2Rc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R3cおよびR3dは、独立して、水素またはC1-6アルキルであり；
R4およびR5は、独立して、水素、ハロ、C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルであるか、あるいは
R4およびR5は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員スピロカルボサイクリル環またはスピロヘテロサイクリル環を形成しており；
R6およびR7は、独立して、水素、C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルであり；
R11は、各々独立して、水素、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、CF3、0〜3個のRfで置換されたC3-10シクロアルキル、0〜3個のRdで置換された-(CR1bR1c)r-フェニルまたは0〜4個のRdで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であるか；あるいは
第1のR11および第2のR11は、双方同一窒素原子に結合しており、これらが一緒になって、0〜4個のRdで置換されたヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)を形成しており；
Raは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のReで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のReで置換されたC2-6アルキニル、-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
Rbは、各々独立して、水素、0〜3個のRdで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRdで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)または0〜3個のRdで置換された-(CR1bR1c)r-6〜10員炭素環であり；
Rcは、各々独立して、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-C3-6シクロアルキルあるいは0〜3個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-フェニルであり；
Rdは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CR1bR1c)r-C(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C(O)NReRe、-NReC(O)Rc、CO2H、CO2Rc、-NReSO2Rc、SO2Rc、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRfで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜3個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-フェニルまたは0〜4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
Reは、各々独立して、水素、C(O)NRfRf、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、-5〜7員ヘテロ環または0〜3個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-フェニルから選択され；
Rfは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CN、NH2、NH(C1-6アルキル)、N(C1-6アルキル)2、SO2(C1-6アルキル)、CO2H、CO2(C1-6アルキル)、OH、C3-6シクロアルキル、CF3またはO(C1-6アルキル)であるか；または所望により置換されていてもよい-(CR1bR1c)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)、フェニルまたはC3-6シクロアルキルであり、各基はハロ、CN、CF3、C1-6アルキルまたはO(C1-6アルキル)で所望により置換されていてもよい；
mは、0、1、2または3であり；
nは、0、1または2であり；
pおよびqは、各々独立して、0、1または2であり；
rは、0、1、2、3または4であり；および
wは、1、2または3である]
の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む。 In a second embodiment, the present invention provides a compound of formula (Ia):
Figure 2019529522
 [Where
X is, -CR 4 R 5 -, - (CR 4 R 5) 2, -OCR 6 R 7 -, - S (O) p CR 6 R 7 - or -NR 6 CR 6 R 7 - a and;
Y is a 5- or 6-membered aromatic or heteroaromatic ring;
R 1 are each independently hydrogen, CD 3, halo, 0-3 C 1-6 alkyl substituted with R 1a, substituted with 0-3 R 1a - (CR 1b R 1c ) r -3-14 membered carbocycle and 0--3 R 1a substituted-(CR 1b R 1c ) r -5-10 membered heterocycle (from carbon atoms and N, O and S (O) p Selected 1 to 4 heteroatoms);
R 1a is independently hydrogen, ═O, halo, CF 3 , OCF 3 , CN, NO 2 , — (CR 1b R 1c ) r —OR b , — (CR 1b R 1c ) r —S ( O) p R b ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) R b ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) OR b ,-(CR 1b R 1c ) r -OC (O ) R b ,-(CR 1b R 1c ) r -NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) r -NR b C (O ) R c ,-(CR 1b R 1c ) r -NR b C (O) OR c , -NR b C (O) NR 11 R 11 , -S (O) p NR 11 R 11 , -NR b S ( O) p R c , C 1-6 alkyl substituted with 0-3 R a , C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl substituted with 0-3 R a , 0-3 substituted with (CR 1b R 1c) r -3~14 membered carbocyclic or 0-3 R a - where C 2-6 alkynyl substituted with R a of 0-3 is substituted with R a -(CR 1b R 1c ) r -5 to 7-membered heterocycle (containing carbon atoms and 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S (O) p );
R 1b and R 1c are each independently hydrogen, halogen or C 1-6 alkyl;
R 2 is
Figure 2019529522
 Is;
R 2a and R 2b are each independently hydrogen, halo, OCF 3 , CF 3 , CHF 2 , CN, NO 2 ,-(CR 1b R 1c ) r -OR b ,-(CR 1b R 1c ) r -S (O) p R b ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) R b ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) OR b ,-(CR 1b R 1c ) r- OC (O) R b ,-(CR 1b R 1c ) r -NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) r -NR b C (O) R c ,-(CR 1b R 1c ) r -NR b C (O) OR c , -NR b C (O) NR 11 R 11 , -S (O) p NR 11 R 11 , -NR b S (O) p R c , 0~3 amino C 1-6 alkyl substituted with R f, C 1-6 haloalkyl, 0-3 C 2-6 alkenyl substituted with R e, 0 C 2-6 alkynyl substituted with to three R e, - substituted with (CR 1b R 1c) r -3~14 membered carbocyclic or 0-4 R f - (CR 1b R 1c ) r − (containing carbon atoms and 1 to 4 heteroatoms selected from N, O, P (═O) and S (O) p );
R 2c is hydrogen, C 1-6 alkyl substituted with 0-3 R f , C 1-6 haloalkyl,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) R b ,-(CR 1b R 1c) r -C (O) oR b, - (CR 1b R 1c) r -C (O) NR 11 R 11, - (CR 1b R 1c) r -3~14 membered carbocyclic or 0-4 Contains- (CR 1b R 1c ) r- (carbon atom substituted with R f and 1 to 4 heteroatoms selected from N, O, P (= O) and S (O) p );
R 3 is each independently hydrogen, halo, N 3 , CN,-(CR 1b R 1c ) r-OR 3b ,-(CR 1b R 1c ) r-NR 11 R 11 , 0-3 R C substituted with 3a 1-6 alkyl, 0-3 C 3-10 cycloalkyl substituted with R 3a; and 0-3 R 3a is phenyl or 0-3 R 3a substituted with Selected from 4- to 10-membered heterocycles (containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S (O) p ), or 2 on adjacent carbon atoms Two R 3 are joined to form a 5- to 7-membered carbocycle or 5- to 7-membered heterocycle (including carbon atoms and 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S (O) p ) Both may be optionally substituted with 0-3 R 3a ;
R 3a is independently hydrogen, = O, halo, OCF 3 , OCHF 2 , CF 3 , CHF 2 , CN, NO 2 ,-(CR 1b R 1c ) r-OR b ,-(CR 1b R 1c ) rS (O) pR b ,-(CR 1b R 1c ) rC (O) R b ,-(CR 1b R 1c ) rC (O) OR b ,-(CR 1b R 1c ) r-OC (O) R b ,-(CR 1b R 1c ) r-NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) rC (O) NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) r-NR b C (O) R c , - (CR 1b R 1c) r-NR b C (O) OR c, -NR b C (O) NR 11 R 11, -S (O) p NR 11 R 11, -NR b S (O) p R c, 0-3 C 1-6 alkyl substituted with R a, 0-3 C 2-6 alkenyl substituted with R a, C substituted with 0-3 R a 2 -6 alkynyl, C 1-6 haloalkyl, substituted with 0-3 R a- (CR 1b R 1c ) r-3-14 membered carbocycle or substituted with 0-3 R a- ( CR 1b R 1c ) r-5-10 membered heterocycle (containing carbon atoms and 1-4 heteroatoms selected from N, O and S (O) p);
R 3b is each independently hydrogen, CF 3 ,-(CR 1b R 1c ) qOR b ,-(CR 1b R 1c ) qS (O) pR b ,-(CR 1b R 1c ) rC (O) R 1d ,-(CR 1b R 1c ) rC (O) OR b ,-(CR 1b R 1c ) qOC (O) R b ,-(CR 1b R 1c ) qNR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) rC (O) NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) qNR b C (O) R 3c ,-(CR 1b R 1c ) qNR b C (O) OR c ,-(CR 1b R 1c ) qNR b C (O) NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) qS (O) 2 NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) qNR b S (O) 2 R c , 0-3 R a in (CR 1b R 1c) r- 3~14 membered carbocyclic or 0-3 R a - where substituted C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, substituted with 0-3 R a Substituted-(CR 1b R 1c ) r-5 to 7-membered heterocycle (containing carbon atoms and 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S (O) p ) ;
R 3c and R 3d are independently hydrogen or C 1-6 alkyl;
R 4 and R 5 are independently hydrogen, halo, or C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl, or
R 4 and R 5 together with the carbon atom to which they are attached form a 3-6 membered spirocarbocyclyl ring or spiroheterocyclyl ring;
R 6 and R 7 are independently hydrogen, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl;
R 11 is each independently hydrogen, C 1-6 alkyl substituted with 0-3 R f , CF 3 , C 3-10 cycloalkyl substituted with 0-3 R f , 0 substituted with to three R d - (CR 1b R 1c ) r- are substituted with phenyl or 0-4 R d - (CR 1b R 1c ) r-5~7 membered heterocycle (carbon atoms And 1 to 4 heteroatoms selected from N, O, P (═O) and S (O) p ); or the first R 11 and the second R 11 are , Both bonded to the same nitrogen atom, and together they are substituted with 0-4 R d heterocycles (carbon atoms and N, O, P (= O) and S (O) p Containing 1 to 4 heteroatoms selected from:
Each R a is independently hydrogen, = O, halo, OCF 3 , CF 3 , CHF 2 , CN, NO 2 ,-(CR 1b R 1c ) r -OR b ,-(CR 1b R 1c ) r -S (O) p R b ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) R b ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) OR b ,-(CR 1b R 1c ) r- OC (O) R b ,-(CR 1b R 1c ) r -NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) r -NR b C (O) R c ,-(CR 1b R 1c ) r -NR b C (O) OR c , -NR b C (O) NR 11 R 11 , -S (O) p NR 11 R 11 , -NR b S (O) p R c , 0~3 amino C 1-6 alkyl substituted with R f, C 1-6 haloalkyl, 0-3 C 2-6 alkenyl substituted with R e, 0 C 2-6 alkynyl substituted with to three R e, - substituted with (CR 1b R 1c) r -3~14 membered carbocyclic or 0-4 R f - (CR 1b R 1c ) r-5 to 7 membered heterocycle (containing carbon atoms and 1 to 4 heteroatoms selected from N, O, P (= O) and S (O) p );
R b is each independently hydrogen, C 1-6 alkyl substituted with 0-3 R d , C 1-6 haloalkyl, C 3-6 cyclo substituted with 0-3 R d Alkyl,-(CR 1b R 1c ) r-5-7 membered heterocycle substituted with 0-4 R f (selected from carbon atoms and N, O, P (= O) and S (O) p Or-(CR 1b R 1c ) r-6-10 membered carbocycle substituted with 0-3 R d ;
R c is, independently, 0-3 C 1-6 alkyl substituted with R f, substituted with 0-3 R f - (CR 1b R 1c ) rC 3-6 cycloalkyl Or-(CR 1b R 1c ) r-phenyl substituted with 0-3 R f ;
R d is independently hydrogen, ═O, halo, OCF 3 , CF 3 , CN, NO 2 , —OR e , — (CR 1b R 1c ) rC (O) R c , —NR e R e , -NR e C (O) OR c , C (O) NR e R e , -NR e C (O) R c , CO 2 H, CO 2 R c , -NR e SO 2 R c , SO 2 R c, 0-3 C 1-6 alkyl substituted with R f, 0-3 C 3-6 cycloalkyl substituted with R f, substituted with 0-3 R f - ( CR 1b R 1c ) r-phenyl or-(CR 1b R 1c ) r-5-7 membered heterocycle substituted with 0-4 R f (carbon atoms and N, O, P (= O) and S (O) contains 1 to 4 heteroatoms selected from p );
Each R e is independently hydrogen, C (O) NR f R f , C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, -5-7 membered heterocycle or 0-3 R f Selected from-(CR 1b R 1c ) r-phenyl;
R f is, independently, hydrogen, = O, halo, CN, NH 2, NH ( C 1 - 6 alkyl), N (C 1 - 6 alkyl) 2, SO 2 (C 1 - 6 alkyl), CO 2 H, CO 2 (C 1 - 6 alkyl), OH, C 3-6 cycloalkyl, CF 3 or O (C 1 - 6 alkyl); or may be optionally substituted - (CR 1b R 1c ) r-5 to 10-membered heterocycle (containing carbon atoms and 1 to 4 heteroatoms selected from N, O, P (= O) and S (O) p), phenyl or C 3-6 cycloalkyl, each group halo, CN, CF 3, C 1-6 alkyl or O - optionally with (C 1 6 alkyl) may be substituted;
m is 0, 1, 2 or 3;
n is 0, 1 or 2;
p and q are each independently 0, 1 or 2;
r is 0, 1, 2, 3 or 4; and
w is 1, 2 or 3]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

第3態様において、本発明は、式：

Figure 2019529522

[式中、
Xは、-CR4R5-、-(CR4R5)2、-OCR6R7-、-S(O)pCR6R7-または-NR6CR6R7-であり；
Yは、5または6員の芳香環またはヘテロ芳香環であり；
R1は、ハロ、0〜3個のR1aで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のR1aで置換された-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環および0〜3個のR1aで置換された-(CR1bR1c)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)から選択され；
R1aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CF3、OCF3、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R1bおよびR1cは、各々独立して、水素、ハロゲンまたはC1-6アルキルであり；
R1dは、各々独立して、水素、CD3、ハロ、CF3およびC1-C4アルキルであり；
R2は、
Figure 2019529522
 であり；
R2aおよびR2bは、各々独立して、水素、ハロ、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のReで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のReで置換されたC2-6アルキニル、-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R2cは、水素、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R3は、各々独立して、水素、ハロ、N3、CN、-(CR1bR1c)r-OR3b、-(CR1bR1c)r-NR11R11、0〜3個のR3aで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のR3aで置換されたC3-10シクロアルキルであり；ならびに0〜3個のR3aで置換されたフェニルまたは0〜3個のR3aで置換された4〜10員ヘテロ環(N、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有する)から選択されるか、あるいは隣接する炭素原子上に存在する2つのR3は、結合して、5〜7員炭素環または5〜7員ヘテロ環(炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有しており)を形成し、双方は所望により0〜3個のR3aで置換されていてもよい；
R3aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R3bは、各々独立して、水素、CF3、-(CR1bR1c)qORb、-(CR1bR1c)qS(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)R3d、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)qOC(O)Rb、-(CR1bR1c)qNR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)qNRbC(O)R3c、-(CR1bR1c)qNRbC(O)ORc、-(CR1bR1c)qNRbC(O)N R11R11、-(CR1bR1c)qS(O)2N R11R11、-(CR1bR1c)qNRbS(O)2Rc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R3cおよびR3dは、独立して、水素またはC1-6アルキルであり；
R4およびR5は、独立して、水素、ハロ、C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルであるか、または
R4およびR5は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員スピロカルボサイクリル環またはスピロヘテロサイクリル環を形成しており；
R6およびR7は、独立して、水素、C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルであり；
R11は、各々独立して、水素、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、CF3、0〜3個のRfで置換されたC3-10シクロアルキル、0〜3個のRdで置換された-(CR1bR1c)r-フェニル、または0〜4個のRdで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であるか；あるいは
第1のR11および第2のR11は、双方同一窒素原子に結合しており、これらが一緒になって、0〜4個のRdで置換されたヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)を形成しており；
Raは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のReで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のReで置換されたC2-6アルキニル、-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
Rbは、各々独立して、水素、0〜3個のRdで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRdで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)または0〜3個のRdで置換された-(CR1bR1c)r-6〜10員炭素環であり；
Rcは、各々独立して、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-C3-6シクロアルキルまたは0〜3個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-フェニルであり；
Rdは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CR1bR1c)r-C(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C(O)NReRe、-NReC(O)Rc、CO2H、CO2Rc、-NReSO2Rc、SO2Rc、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRfで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜3個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-フェニルまたは0〜4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
Reは、各々独立して、水素、C(O)NRfRf、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、-5〜7員ヘテロ環または0〜3個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-フェニルから選択され；
Rfは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CN、NH2、NH(C1-6アルキル)、N(C1-6アルキル)2、SO2(C1-6アルキル)、CO2H、CO2(C1-6アルキル)、OH、C3-6シクロアルキル、CF3、O(C1-6アルキル)であるか；あるいは、所望により置換されていてもよい-(CR1bR1c)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)、フェニルまたはC3-6シクロアルキルであり、各基は、ハロ、CN、CF3、C1-6アルキルまたはO(C1-6アルキル)で所望により置換されていてもよい；
mは、0、1、2または3であり；
nは、0、1または2であり；
pおよびqは、各々独立して、0、1または2であり；
rは、0、1、2、3または4であり；および
wは、1、2または3である]
の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩を含む。 In a third aspect, the present invention provides a compound of the formula:
Figure 2019529522
[Where
X is, -CR 4 R 5 -, - (CR 4 R 5) 2, -OCR 6 R 7 -, - S (O) p CR 6 R 7 - or -NR 6 CR 6 R 7 - a and;
Y is a 5- or 6-membered aromatic or heteroaromatic ring;
R 1 is halo, 0-3 C 1-6 alkyl substituted with R 1a, substituted with 0-3 R 1a - (CR 1b R 1c ) r-3~14 membered carbocyclic and -(CR 1b R 1c ) r-5-10 membered heterocycle substituted with 0-3 R 1a (carbon atoms and 1-4 heteroatoms selected from N, O and S (O) p Contains);
R 1a is independently hydrogen, ═O, halo, CF 3 , OCF 3 , CN, NO 2 , — (CR 1b R 1c ) r —OR b , — (CR 1b R 1c ) r —S ( O) p R b ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) R b ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) OR b ,-(CR 1b R 1c ) r-OC (O ) R b ,-(CR 1b R 1c ) r-NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) rC (O) NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) r -NR b C (O) R c ,-(CR 1b R 1c ) r-NR b C (O) OR c , -NR b C (O) NR 11 R 11 , -S (O) p NR 11 R 11 , -NR b S (O) p R c , C 1-6 alkyl substituted with 0-3 R a , C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl substituted with 0-3 R a , 0-3 R C 2-6 alkynyl substituted with a , substituted with 0-3 R a- (CR 1b R 1c ) r-3-14 membered carbocycle or substituted with 0-3 R a- (CR 1b R 1c ) r-5-7 membered heterocycle (containing carbon atoms and 1-4 heteroatoms selected from N, O and S (O) p );
R 1b and R 1c are each independently hydrogen, halogen or C 1-6 alkyl;
R 1d is each independently hydrogen, CD 3 , halo, CF 3 and C 1 -C 4 alkyl;
R 2 is
Figure 2019529522
 Is;
R 2a and R 2b are each independently hydrogen, halo, OCF 3 , CF 3 , CHF 2 , CN, NO 2 ,-(CR 1b R 1c ) r -OR b ,-(CR 1b R 1c ) r -S (O) p R b ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) R b ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) OR b ,-(CR 1b R 1c ) r- OC (O) R b ,-(CR 1b R 1c ) r -NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) r -NR b C (O) R c ,-(CR 1b R 1c ) r -NR b C (O) OR c , -NR b C (O) NR 11 R 11 , -S (O) p NR 11 R 11 , -NR b S (O) p R c , 0~3 amino C 1-6 alkyl substituted with R f, C 1-6 haloalkyl, 0-3 C 2-6 alkenyl substituted with R e, 0 C 2-6 alkynyl substituted with to three R e, - substituted with (CR 1b R 1c) r -3~14 membered carbocyclic or 0-4 R f - (CR 1b R 1c ) r -5 to 7 membered heterocycle (containing carbon atoms and 1 to 4 heteroatoms selected from N, O, P (= O) and S (O) p );
R 2c is hydrogen, C 1-6 alkyl substituted with 0-3 R f , C 1-6 haloalkyl,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) R b ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) OR b ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) r -3-14 membered carbocycle or 0-4 -(CR 1b R 1c ) r -5 to 7-membered heterocycle substituted with R f (carbon atom and 1 to 4 heterocycles selected from N, O, P (= O) and S (O) p Contains atoms);
R 3 is each independently hydrogen, halo, N 3 , CN,-(CR 1b R 1c ) r -OR 3b ,-(CR 1b R 1c ) r -NR 11 R 11 , 0-3 R C 1-6 alkyl substituted with 3a, 0-3 be C 3-10 cycloalkyl substituted with R 3a; and phenyl or 0-3 substituted with 0-3 R 3a Selected from 4-10 membered heterocycles substituted with R 3a (containing 1-4 heteroatoms selected from N, O and S (O) p ) or on adjacent carbon atoms The two R 3 present are joined to form a 5-7 membered carbocycle or a 5-7 membered heterocycle (carbon atom and 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S (O) p ); And both may be optionally substituted with 0-3 R 3a ;
R 3a is independently hydrogen, = O, halo, OCF 3 , OCHF 2 , CF 3 , CHF 2 , CN, NO 2 ,-(CR 1b R 1c ) r -OR b ,-(CR 1b R 1c ) r -S (O) p R b ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) R b ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) OR b ,-(CR 1b R 1c ) r -OC (O) R b ,-(CR 1b R 1c ) r -NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) r -NR b C (O) R c , - (CR 1b R 1c) r -NR b C (O) OR c, -NR b C (O) NR 11 R 11, -S (O) p NR 11 R 11 , -NR b S (O) p R c, 0~3 groups of R a that is substituted with C 1-6 alkyl, 0-3 R a C 2-6 alkenyl substituted with 0-3 pieces C 2-6 alkynyl, substituted with the R a C 1-6 haloalkyl, substituted with 0-3 R a - (CR 1b R 1c ) r -3~14 membered carbocyclic or 0-3 substituted with a R a - contain (CR 1b R 1c) r -5~10 membered heterocycle (1-4 heteroatoms selected from the group consisting of carbon atoms and N, O and S (O) p Is);
R 3b is independently hydrogen, CF 3 ,-(CR 1b R 1c ) q OR b ,-(CR 1b R 1c ) q S (O) p R b ,-(CR 1b R 1c ) r- C (O) R 3d ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) OR b ,-(CR 1b R 1c ) q OC (O) R b ,-(CR 1b R 1c ) q NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) q NR b C (O) R 3c ,-(CR 1b R 1c ) q NR b C (O) OR c ,-(CR 1b R 1c ) q NR b C (O) NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) q S (O) 2 NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) q NR b S (O) 2 R c , C 1-6 alkyl substituted with 0-3 R a , C 1-6 haloalkyl,-(CR 1b R 1c ) r substituted with 0-3 R a -3 to 14-membered carbocycle or-(CR 1b R 1c ) r -5 to 7-membered heterocycle substituted with 0 to 3 R a (selected from carbon atoms and N, O and S (O) p 1 to 4 heteroatoms);
R 3c and R 3d are independently hydrogen or C 1-6 alkyl;
R 4 and R 5 are independently hydrogen, halo, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl, or
R 4 and R 5 together with the carbon atom to which they are attached form a 3-6 membered spirocarbocyclyl ring or spiroheterocyclyl ring;
R 6 and R 7 are independently hydrogen, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl;
R 11 are each independently hydrogen, C substituted with 0-3 R f 1-6 alkyl, CF 3, 0-3 C 3-10 cycloalkyl substituted with R f, 0 substituted with to three R d - (CR 1b R 1c ) r- phenyl, or substituted with 0-4 R d - (CR 1b R 1c ) r-5~7 membered heterocycle (carbon Or 1 to 4 heteroatoms selected from N, O, P (= O) and S (O) p ); or first R 11 and second R 11 Are bonded to the same nitrogen atom, and together they are substituted with 0-4 R d heterocycles (carbon atoms and N, O, P (= O) and S (O) containing 1 to 4 heteroatoms selected from p );
R a is independently hydrogen, ═O, halo, OCF 3 , CF 3 , CHF 2 , CN, NO 2 , — (CR 1b R 1c ) r—OR b , — (CR 1b R 1c ) rS (O) p R b ,-(CR 1b R 1c ) rC (O) R b ,-(CR 1b R 1c ) rC (O) OR b ,-(CR 1b R 1c ) r-OC (O) R b ,-(CR 1b R 1c ) r-NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) rC (O) NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) r-NR b C (O) R c ,- (CR 1b R 1c ) r-NR b C (O) OR c , -NR b C (O) NR 11 R 11 , -S (O) p NR 11 R 11 , -NR b S (O) p R c , 0-3 C 1-6 alkyl substituted with R f, C 1-6 haloalkyl, 0-3 C 2-6 alkenyl substituted with R e, substituted with 0-3 R e C 2-6 alkynyl,-(CR 1b R 1c ) r-3 to 14-membered carbocycle or-(CR 1b R 1c ) r-5 to 7-membered heterocycle substituted with 0 to 4 R f Containing carbon atoms and 1 to 4 heteroatoms selected from N, O, P (═O) and S (O) p ;
R b is each independently hydrogen, C 1-6 alkyl substituted with 0-3 R d , C 1-6 haloalkyl, C 3-6 cyclo substituted with 0-3 R d Alkyl,-(CR 1b R 1c ) r-5-7 membered heterocycle substituted with 0-4 R f (selected from carbon atoms and N, O, P (= O) and S (O) p Or-(CR 1b R 1c ) r-6-10 membered carbocycle substituted with 0-3 R d ;
R c is, independently, 0-3 C 1-6 alkyl substituted with R f, substituted with 0-3 R f - (CR 1b R 1c ) rC 3-6 cycloalkyl Or-(CR 1b R 1c ) r-phenyl substituted with 0-3 R f ;
R d is independently hydrogen, ═O, halo, OCF 3 , CF 3 , CN, NO 2 , —OR e , — (CR 1b R 1c ) rC (O) R c , —NR e R e , -NR e C (O) OR c , C (O) NR e R e , -NR e C (O) R c , CO 2 H, CO 2 R c , -NR e SO 2 R c , SO 2 R c, 0-3 C 1-6 alkyl substituted with R f, 0-3 C 3-6 cycloalkyl substituted with R f, substituted with 0-3 R f - ( CR 1b R 1c ) r-phenyl or-(CR 1b R 1c ) r-5-7 membered heterocycle substituted with 0-4 R f (carbon atoms and N, O, P (= O) and S (O) contains 1 to 4 heteroatoms selected from p );
Each R e is independently hydrogen, C (O) NR f R f , C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, -5-7 membered heterocycle or 0-3 R f Selected from-(CR 1b R 1c ) r-phenyl;
R f is, independently, hydrogen, = O, halo, CN, NH 2, NH ( C 1 - 6 alkyl), N (C 1 - 6 alkyl) 2, SO 2 (C 1 - 6 alkyl), CO 2 H, CO 2 (C 1 - 6 alkyl), OH, C 3-6 cycloalkyl, CF 3, O (C 1 - 6 alkyl) and either; or optionally may be substituted - ( CR 1b R 1c ) r-5-10 membered heterocycle (containing carbon atoms and 1-4 heteroatoms selected from N, O, P (= O) and S (O) p ), phenyl or C 3-6 cycloalkyl, each independently selected from the group consisting of halo, CN, CF 3, C 1-6 alkyl or O - optionally with (C 1 6 alkyl) may be substituted;
m is 0, 1, 2 or 3;
n is 0, 1 or 2;
p and q are each independently 0, 1 or 2;
r is 0, 1, 2, 3 or 4; and
w is 1, 2 or 3]
Or a stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof.

第4態様において、本発明は、式：

Figure 2019529522

[式中、
Xは、-CR4R5-、-(CR4R5)2、-OCR6R7-、-S(O)pCR6R7-または-NR6CR6R7-であり；
Yは、5または6員の芳香環またはヘテロ芳香環であり；
R1は、ハロ、0〜3個のR1aで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のR1aで置換された-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環および0〜3個のR1aで置換された-(CR1bR1c)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)から選択され；
R1aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CF3、OCF3、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R1bおよびR1cは、各々独立して、水素、ハロゲンまたはC1-6アルキルであり；
R1dは、各々独立して、水素、CD3、ハロ、CF3およびC1-C4アルキルであり；
R2は、
Figure 2019529522
 であり；
R2aおよびR2bは、各々独立して、水素、ハロ、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のReで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のReで置換されたC2-6アルキニル、-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R2cは、水素、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R3は、各々独立して、水素、ハロ、N3、CN、-(CR1bR1c)r-OR3b、-(CR1bR1c)r-NR11R11、0〜3個のR3aで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のR3aで置換されたC3-10シクロアルキル；および、0〜3個のR3aで置換されたフェニルまたは0〜3個のR3aで置換された4〜10員ヘテロ環(N、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)から選択されるか、あるいは隣接炭素原子上に存在する2つのR3は、結合して、5〜7員炭素環または5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)を形成しており、これら双方は、0〜3個のR3aで所望により置換されていてもよく；
R3aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R3bは、各々独立して、水素、CF3、-(CR1bR1c)qORb、-(CR1bR1c)qS(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)R3d、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)qOC(O)Rb、-(CR1bR1c)qNR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)qNRbC(O)R3c、-(CR1bR1c)qNRbC(O)ORc、-(CR1bR1c)qNRbC(O)N R11R11、-(CR1bR1c)qS(O)2N R11R11、-(CR1bR1c)qNRbS(O)2Rc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R3cおよびR3dは、独立して、水素またはC1-6アルキルであり；
R4およびR5は、独立して、水素、ハロ、C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルであるか、あるいは
R4およびR5は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員スピロカルボサイクリル環またはスピロヘテロサイクリル環を形成しており；
R6およびR7は、独立して、水素、C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルであり；
R11は、各々独立して、水素、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、CF3、0〜3個のRfで置換されたC3-10シクロアルキル、0〜3個のRdで置換された-(CR1bR1c)r-フェニルまたは0〜4個のRdで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であるか；あるいは
第1のR11および第2のR11は、双方同一窒素原子に結合しており、これらが一緒になって、0〜4個のRdで置換されたヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)を形成しており；
Raは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のReで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のReで置換されたC2-6アルキニル、-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
Rbは、各々独立して、水素、0〜3個のRdで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRdで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)または0〜3個のRdで置換された-(CR1bR1c)r-6〜10員炭素環であり；
Rcは、各々独立して、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-C3-6シクロアルキルまたは0〜3個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-フェニルであり；
Rdは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CR1bR1c)r-C(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C(O)NReRe、-NReC(O)Rc、CO2H、CO2Rc、-NReSO2Rc、SO2Rc、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRfで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜3個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-フェニルまたは0〜4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
Reは、各々独立して、水素、C(O)NRfRf、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、-5〜7員ヘテロ環または0〜3個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-フェニルから選択され；
Rfは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CN、NH2、NH(C1-6アルキル)、N(C1-6アルキル)2、SO2(C1-6アルキル)、CO2H、CO2(C1-6アルキル)、OH、C3-6シクロアルキル、CF3、O(C1-6アルキル)または所望により置換されていてもよい-(CR1bR1c)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)、フェニルまたはC3-6シクロアルキルであり、各基はハロ、CN、CF3、C1-6アルキルまたはO(C1-6アルキル)で所望により置換されていてもよい；
mは、0、1、2または3であり；
nは、0、1または2であり；
pおよびqは、各々独立して、0、1または2であり；
rは、0、1、2、3または4であり；
wは、1、2または3である]
の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩を含む。 In a fourth embodiment, the present invention provides a compound of formula:
Figure 2019529522
[Where
X is, -CR 4 R 5 -, - (CR 4 R 5) 2, -OCR 6 R 7 -, - S (O) p CR 6 R 7 - or -NR 6 CR 6 R 7 - a and;
Y is a 5- or 6-membered aromatic or heteroaromatic ring;
R 1 is halo, 0-3 C 1-6 alkyl substituted with R 1a, substituted with 0-3 R 1a - (CR 1b R 1c ) r-3~14 membered carbocyclic and -(CR 1b R 1c ) r-5-10 membered heterocycle substituted with 0-3 R 1a (carbon atoms and 1-4 heteroatoms selected from N, O and S (O) p Contains);
R 1a is independently hydrogen, ═O, halo, CF 3 , OCF 3 , CN, NO 2 , — (CR 1b R 1c ) r —OR b , — (CR 1b R 1c ) r —S ( O) p R b ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) R b ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) OR b ,-(CR 1b R 1c ) r-OC (O ) R b ,-(CR 1b R 1c ) r-NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) rC (O) NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) r -NR b C (O) R c ,-(CR 1b R 1c ) r-NR b C (O) OR c , -NR b C (O) NR 11 R 11 , -S (O) p NR 11 R 11 , -NR b S (O) p R c , C 1-6 alkyl substituted with 0-3 R a , C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl substituted with 0-3 R a , 0-3 R C 2-6 alkynyl substituted with a , substituted with 0-3 R a- (CR 1b R 1c ) r-3-14 membered carbocycle or substituted with 0-3 R a- (CR 1b R 1c ) r-5-7 membered heterocycle (containing carbon atoms and 1-4 heteroatoms selected from N, O and S (O) p );
R 1b and R 1c are each independently hydrogen, halogen or C 1-6 alkyl;
R 1d is each independently hydrogen, CD 3 , halo, CF 3 and C 1 -C 4 alkyl;
R 2 is
Figure 2019529522
 Is;
R 2a and R 2b are each independently hydrogen, halo, OCF 3 , CF 3 , CHF 2 , CN, NO 2 ,-(CR 1b R 1c ) r -OR b ,-(CR 1b R 1c ) r -S (O) p R b ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) R b ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) OR b ,-(CR 1b R 1c ) r- OC (O) R b ,-(CR 1b R 1c ) r -NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) r -NR b C (O) R c ,-(CR 1b R 1c ) r -NR b C (O) OR c , -NR b C (O) NR 11 R 11 , -S (O) p NR 11 R 11 , -NR b S (O) p R c , 0~3 amino C 1-6 alkyl substituted with R f, C 1-6 haloalkyl, 0-3 C 2-6 alkenyl substituted with R e, 0 C 2-6 alkynyl substituted with to three R e, - substituted with (CR 1b R 1c) r -3~14 membered carbocyclic or 0-4 R f - (CR 1b R 1c ) r -5 to 7 membered heterocycle (containing carbon atoms and 1 to 4 heteroatoms selected from N, O, P (= O) and S (O) p );
R 2c is hydrogen, C 1-6 alkyl substituted with 0-3 R f , C 1-6 haloalkyl,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) R b ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) OR b ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) r -3-14 membered carbocycle or 0-4 -(CR 1b R 1c ) r -5 to 7-membered heterocycle substituted with R f (carbon atom and 1 to 4 heterocycles selected from N, O, P (= O) and S (O) p Contains atoms);
R 3 is each independently hydrogen, halo, N 3 , CN,-(CR 1b R 1c ) r-OR 3b ,-(CR 1b R 1c ) r-NR 11 R 11 , 0-3 R C substituted with 3a 1-6 alkyl, 0-3 C 3-10 cycloalkyl substituted with R 3a; and, 0-3 phenyl substituted with R 3a or 0-3 R Selected from 4 to 10 membered heterocycles substituted with 3a (containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S (O) p ) or on adjacent carbon atoms The two R 3 present are joined to form a 5- to 7-membered carbocycle or a 5- to 7-membered heterocycle (carbon atoms and 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S (O) p ). Both of which may optionally be substituted with 0 to 3 R 3a ;
R 3a is independently hydrogen, = O, halo, OCF 3 , OCHF 2 , CF 3 , CHF 2 , CN, NO 2 ,-(CR 1b R 1c ) r-OR b ,-(CR 1b R 1c ) rS (O) p R b ,-(CR 1b R 1c ) rC (O) R b ,-(CR 1b R 1c ) rC (O) OR b ,-(CR 1b R 1c ) r-OC (O ) R b ,-(CR 1b R 1c ) r-NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) rC (O) NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) r-NR b C (O) R c ,-(CR 1b R 1c ) r-NR b C (O) OR c , -NR b C (O) NR 11 R 11 , -S (O) p NR 11 R 11 , -NR b S (O) p R c, 0-3 C 1-6 alkyl substituted with R a, 0-3 has been C 2-6 alkenyl substituted with R a, C substituted with 0-3 R a 2-6 alkynyl, C 1-6 haloalkyl, substituted with 0-3 R a- (CR 1b R 1c ) r-3-14 membered carbocycle or substituted with 0-3 R a- (CR 1b R 1c ) r-5-10 membered heterocycle (containing carbon atoms and 1-4 heteroatoms selected from N, O and S (O) p);
R 3b is independently hydrogen, CF 3 ,-(CR 1b R 1c ) q OR b ,-(CR 1b R 1c ) q S (O) p R b ,-(CR 1b R 1c ) rC ( O) R 3d ,-(CR 1b R 1c ) rC (O) OR b ,-(CR 1b R 1c ) q OC (O) R b ,-(CR 1b R 1c ) q NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) rC (O) NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) q NR b C (O) R 3c ,-(CR 1b R 1c ) q NR b C (O) OR c ,-(CR 1b R 1c ) q NR b C (O) NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) q S (O) 2 NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) q NR b S (O) 2 R c , C 1-6 alkyl substituted with 0-3 R a , C 1-6 haloalkyl,-(CR 1b R 1c ) r-3-14 membered carbon substituted with 0-3 R a A ring or-(CR 1b R 1c ) r-5-7 membered heterocycle substituted with 0-3 R a (1-4 selected from carbon atoms and N, O and S (O) p Contains heteroatoms);
R 3c and R 3d are independently hydrogen or C 1-6 alkyl;
R 4 and R 5 are independently hydrogen, halo, or C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl, or
R 4 and R 5 together with the carbon atom to which they are attached form a 3-6 membered spirocarbocyclyl ring or spiroheterocyclyl ring;
R 6 and R 7 are independently hydrogen, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl;
R 11 is each independently hydrogen, C 1-6 alkyl substituted with 0-3 R f , CF 3 , C 3-10 cycloalkyl substituted with 0-3 R f , 0 substituted with to three R d - (CR 1b R 1c ) r- are substituted with phenyl or 0-4 R d - (CR 1b R 1c ) r-5~7 membered heterocycle (carbon atoms And 1 to 4 heteroatoms selected from N, O, P (═O) and S (O) p ); or the first R 11 and the second R 11 are , Both bonded to the same nitrogen atom, and together they are substituted with 0-4 R d heterocycles (carbon atoms and N, O, P (= O) and S (O) p Containing 1 to 4 heteroatoms selected from:
R a is independently hydrogen, ═O, halo, OCF 3 , CF 3 , CHF 2 , CN, NO 2 , — (CR 1b R 1c ) r—OR b , — (CR 1b R 1c ) rS (O) p R b ,-(CR 1b R 1c ) rC (O) R b ,-(CR 1b R 1c ) rC (O) OR b ,-(CR 1b R 1c ) r-OC (O) R b ,-(CR 1b R 1c ) r-NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) rC (O) NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) r-NR b C (O) R c ,- (CR 1b R 1c ) r-NR b C (O) OR c , -NR b C (O) NR 11 R 11 , -S (O) p NR 11 R 11 , -NR b S (O) p R c , 0-3 C 1-6 alkyl substituted with R f, C 1-6 haloalkyl, 0-3 C 2-6 alkenyl substituted with R e, substituted with 0-3 R e C 2-6 alkynyl,-(CR 1b R 1c ) r-3 to 14-membered carbocycle or-(CR 1b R 1c ) r-5 to 7-membered heterocycle substituted with 0 to 4 R f Containing carbon atoms and 1 to 4 heteroatoms selected from N, O, P (═O) and S (O) p ;
R b is each independently hydrogen, C 1-6 alkyl substituted with 0-3 R d , C 1-6 haloalkyl, C 3-6 cyclo substituted with 0-3 R d Alkyl,-(CR 1b R 1c ) r-5-7 membered heterocycle substituted with 0-4 R f (selected from carbon atoms and N, O, P (= O) and S (O) p Or-(CR 1b R 1c ) r-6-10 membered carbocycle substituted with 0-3 R d ;
R c is, independently, 0-3 C 1-6 alkyl substituted with R f, substituted with 0-3 R f - (CR 1b R 1c ) rC 3-6 cycloalkyl Or-(CR 1b R 1c ) r-phenyl substituted with 0-3 R f ;
R d is independently hydrogen, ═O, halo, OCF 3 , CF 3 , CN, NO 2 , —OR e , — (CR 1b R 1c ) rC (O) R c , —NR e R e , -NR e C (O) OR c , C (O) NR e R e , -NR e C (O) R c , CO 2 H, CO 2 R c , -NR e SO 2 R c , SO 2 R c, 0-3 C 1-6 alkyl substituted with R f, 0-3 C 3-6 cycloalkyl substituted with R f, substituted with 0-3 R f - ( CR 1b R 1c ) r-phenyl or-(CR 1b R 1c ) r-5-7 membered heterocycle substituted with 0-4 R f (carbon atoms and N, O, P (= O) and S (O) contains 1 to 4 heteroatoms selected from p );
Each R e is independently hydrogen, C (O) NR f R f , C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, -5-7 membered heterocycle or 0-3 R f Selected from-(CR 1b R 1c ) r-phenyl;
R f is, independently, hydrogen, = O, halo, CN, NH 2, NH ( C 1 - 6 alkyl), N (C 1 - 6 alkyl) 2, SO 2 (C 1 - 6 alkyl), CO 2 H, CO 2 (C 1 - 6 alkyl), OH, C 3-6 cycloalkyl, CF 3, O (C 1 - 6 alkyl) or may be optionally substituted - (CR 1b R 1c) r-5 to 10 membered heterocycle (containing carbon atoms and 1 to 4 heteroatoms selected from N, O, P (= O) and S (O) p ), phenyl or C3- 6 cycloalkyl, each group halo, CN, CF 3, C 1-6 alkyl or O - optionally with (C 1 6 alkyl) may be substituted;
m is 0, 1, 2 or 3;
n is 0, 1 or 2;
p and q are each independently 0, 1 or 2;
r is 0, 1, 2, 3 or 4;
w is 1, 2 or 3]
Or a stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof.

第5態様において、本発明は、式：

Figure 2019529522

[式中、
Xは、-CR4R5-、-(CR4R5)2、-OCR6R7-、-S(O)pCR6R7-または-NR6CR6R7-であり；
R1は、ハロ、0〜3個のR1aで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のR1aで置換された-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環および0〜3個のR1aで置換された-(CR1bR1c)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)から選択され；
R1aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CF3、OCF3、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環あるいは0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R1bおよびR1cは、各々独立して、水素、ハロゲンまたはC1-6アルキルであり；
R1dは、各々独立して、水素、CD3、ハロ、CF3およびC1-C4アルキルであり；
R2は、
Figure 2019529522
であり；
R2aおよびR2bは、各々独立して、水素、ハロ、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のReで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のReで置換されたC2-6アルキニル、-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R2cは、水素、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R3は、各々独立して、水素、ハロ、N3、CN、-(CR1bR1c)r-OR3b、-(CR1bR1c)r-NR11R11、0〜3個のR3aで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のR3aで置換されたC3-10シクロアルキルおよび0〜3個のR3aで置換されたフェニルから選択されるか、または0〜3個のR3aで置換された4〜10員ヘテロ環(N、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)から選択されるか、あるいは隣接炭素原子上に存在する2つのR3が結合して、5〜7員炭素環または5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)を形成しており、これら双方は0〜3個のR3aで所望により置換されていてもよい；
R3aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環あるいは0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R3bは、各々独立して、水素、CF3、-(CR1bR1c)qORb、-(CR1bR1c)qS(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)R3d、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)qOC(O)Rb、-(CR1bR1c)qNR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)qNRbC(O)R3c、-(CR1bR1c)qNRbC(O)ORc、-(CR1bR1c)qNRbC(O)NR11R11、-(CR1bR1c)qS(O)2N R11R11、-(CR1bR1c)qNRbS(O)2Rc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R3cおよびR3dは、独立して、水素またはC1-6アルキルであり；
R4およびR5は、独立して、水素、ハロ、C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルであるか、または
R4およびR5は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員スピロカルボサイクリル環またはスピロヘテロサイクリル環を形成しており；
R6およびR7は、独立して、水素、C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルであり；
R11は、各々独立して、水素、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、CF3、0〜3個のRfで置換されたC3-10シクロアルキル、0〜3個のRdで置換された-(CR1bR1c)r-フェニルまたは0〜4個のRdで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であるか；あるいは、
第1のR11および第2のR11は、双方同一窒素原子に結合しており、これらが一緒になって、0〜4個のRdで置換されたヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)を形成しており；
Raは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のReで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のReで置換されたC2-6アルキニル、-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
Rbは、各々独立して、水素、0〜3個のRdで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRdで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)または0〜3個のRdで置換された-(CR1bR1c)r-6〜10員炭素環であり；
Rcは、各々独立して、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-C3-6シクロアルキルまたは0〜3個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-フェニルであり；
Rdは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CR1bR1c)r-C(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C(O)NReRe、-NReC(O)Rc、CO2H、CO2Rc、-NReSO2Rc、SO2Rc、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRfで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜3個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-フェニルまたは0〜4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
Reは、各々独立して、水素、C(O)NRfRf、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、-5〜7員ヘテロ環または0〜3個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-フェニルから選択され；
Rfは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CN、NH2、NH(C1-6アルキル)、N(C1-6アルキル)2、SO2(C1-6アルキル)、CO2H、CO2(C1-6アルキル)、OH、C3-6シクロアルキル、CF3、O(C1-6アルキル)または所望により置換されていてもよい-(CR1bR1c)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)、フェニルまたはC3-6シクロアルキルであり、各基は、ハロ、CN、CF3、C1-6アルキルまたはO(C1-6アルキル)で所望により置換されていてもよく；
mは、0、1、2または3であり；
nは、0、1または2であり；
pおよびqは、各々独立して、0、1または2であり；
rは、0、1、2、3または4であり；
wは、1、2または3である]
の化合物またはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩を含む。 In a fifth aspect, the present invention provides a compound of formula:
Figure 2019529522
[Where
X is, -CR 4 R 5 -, - (CR 4 R 5) 2, -OCR 6 R 7 -, - S (O) p CR 6 R 7 - or -NR 6 CR 6 R 7 - a and;
R 1 is halo, 0-3 C 1-6 alkyl substituted with R 1a, substituted with 0-3 R 1a - (CR 1b R 1c ) r-3~14 membered carbocyclic and -(CR 1b R 1c ) r-5-10 membered heterocycle substituted with 0-3 R 1a (carbon atoms and 1-4 heteroatoms selected from N, O and S (O) p Containing);
R 1a is independently hydrogen, ═O, halo, CF 3 , OCF 3 , CN, NO 2 , — (CR 1b R 1c ) r —OR b , — (CR 1b R 1c ) r —S ( O) p R b ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) R b ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) OR b ,-(CR 1b R 1c ) r -OC (O ) R b ,-(CR 1b R 1c ) r -NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) r -NR b C (O ) R c ,-(CR 1b R 1c ) r -NR b C (O) OR c , -NR b C (O) NR 11 R 11 , -S (O) p NR 11 R 11 , -NR b S ( O) p R c , C 1-6 alkyl substituted with 0-3 R a , C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl substituted with 0-3 R a , 0-3 substituted with (CR 1b R 1c) r -3~14 membered carbocyclic or 0-3 R a - where C 2-6 alkynyl substituted with R a of 0-3 is substituted with R a -(CR 1b R 1c ) r-5-7 membered heterocycle (containing carbon atoms and 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S (O) p );
R 1b and R 1c are each independently hydrogen, halogen or C 1-6 alkyl;
R 1d is each independently hydrogen, CD 3 , halo, CF 3 and C 1 -C 4 alkyl;
R 2 is
Figure 2019529522
Is;
R 2a and R 2b are each independently hydrogen, halo, OCF 3 , CF 3 , CHF 2 , CN, NO 2 ,-(CR 1b R 1c ) r -OR b ,-(CR 1b R 1c ) r -S (O) p R b ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) R b ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) OR b ,-(CR 1b R 1c ) r- OC (O) R b ,-(CR 1b R 1c ) r -NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) r -NR b C (O) R c ,-(CR 1b R 1c ) r -NR b C (O) OR c , -NR b C (O) NR 11 R 11 , -S (O) p NR 11 R 11 , -NR b S (O) p R c , 0~3 amino C 1-6 alkyl substituted with R f, C 1-6 haloalkyl, 0-3 C 2-6 alkenyl substituted with R e, 0 C 2-6 alkynyl substituted with to three R e, - substituted with (CR 1b R 1c) r -3~14 membered carbocyclic or 0-4 R f - (CR 1b R 1c ) r -5 to 7 membered heterocycle (containing carbon atoms and 1 to 4 heteroatoms selected from N, O, P (= O) and S (O) p );
R 2c is hydrogen, C 1-6 alkyl substituted with 0-3 R f , C 1-6 haloalkyl,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) R b ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) OR b ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) r -3-14 membered carbocycle or 0-4 -(CR 1b R 1c ) r -5 to 7-membered heterocycle substituted with R f (carbon atom and 1 to 4 heterocycles selected from N, O, P (= O) and S (O) p Contains atoms);
R 3 is each independently hydrogen, halo, N 3 , CN,-(CR 1b R 1c ) r -OR 3b ,-(CR 1b R 1c ) r -NR 11 R 11 , 0-3 R C 1-6 alkyl substituted with 3a, 0-3 C 3-10 substituted by R 3a of is selected from phenyl substituted with cycloalkyl and 0-3 R 3a, or 0 Selected from or adjacent to 4 to 10 membered heterocycles substituted with 3 R 3a (containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S (O) p ) Two R 3 present on a carbon atom are bonded to form a 5- to 7-membered carbocycle or a 5- to 7-membered heterocycle (carbon atoms and 1 to 4 selected from N, O, and S (O) p ). Both of which may optionally be substituted with 0 to 3 R 3a ;
R 3a is independently hydrogen, = O, halo, OCF 3 , OCHF 2 , CF 3 , CHF 2 , CN, NO 2 ,-(CR 1b R 1c ) r -OR b ,-(CR 1b R 1c ) r -S (O) p R b ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) R b ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) OR b ,-(CR 1b R 1c ) r -OC (O) R b ,-(CR 1b R 1c ) r -NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) r -NR b C (O) R c ,-(CR 1b R 1c ) r -NR b C (O) OR c , -NR b C (O) NR 11 R 11 , -S (O) p NR 11 R 11 , -NR b S (O) p R c, 0~3 groups of R a that is substituted with C 1-6 alkyl, 0-3 R a C 2-6 alkenyl substituted with 0-3 pieces C 2-6 alkynyl, substituted with the R a C 1-6 haloalkyl, substituted with 0-3 R a - (CR 1b R 1c ) r -3~14 membered carbocyclic or 0-3 substituted with a R a - contain (CR 1b R 1c) r- 5~10 membered heterocycle (1-4 heteroatoms selected from the group consisting of carbon atoms and N, O and S (O) p Is);
R 3b is independently hydrogen, CF 3 ,-(CR 1b R 1c ) q OR b ,-(CR 1b R 1c ) q S (O) p R b ,-(CR 1b R 1c ) r- C (O) R 3d ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) OR b ,-(CR 1b R 1c ) q OC (O) R b ,-(CR 1b R 1c ) q NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) q NR b C (O) R 3c ,-(CR 1b R 1c ) q NR b C (O) OR c ,-(CR 1b R 1c ) q NR b C (O) NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) q S (O) 2 NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) q NR b S (O) 2 R c , C 1-6 alkyl substituted with 0-3 R a , C 1-6 haloalkyl,-(CR 1b R 1c ) r substituted with 0-3 R a -3 to 14-membered carbocycle or-(CR 1b R 1c ) r-5 to 7-membered heterocycle substituted with 0 to 3 R a (selected from carbon atoms and N, O and S (O) p 1 to 4 heteroatoms);
R 3c and R 3d are independently hydrogen or C 1-6 alkyl;
R 4 and R 5 are independently hydrogen, halo, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl, or
R 4 and R 5 together with the carbon atom to which they are attached form a 3-6 membered spirocarbocyclyl ring or spiroheterocyclyl ring;
R 6 and R 7 are independently hydrogen, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl;
R 11 is each independently hydrogen, C 1-6 alkyl substituted with 0-3 R f , CF 3 , C 3-10 cycloalkyl substituted with 0-3 R f , 0 substituted with to three R d - (CR 1b R 1c ) r- are substituted with phenyl or 0-4 R d - (CR 1b R 1c ) r-5~7 membered heterocycle (carbon atoms And 1 to 4 heteroatoms selected from N, O, P (═O) and S (O) p ); or
The first R 11 and the second R 11 are both bonded to the same nitrogen atom, and together they are heterocycles substituted with 0-4 R d (carbon atoms and N, O, 1 to 4 heteroatoms selected from P (= O) and S (O) p );
Each R a is independently hydrogen, = O, halo, OCF 3 , CF 3 , CHF 2 , CN, NO 2 ,-(CR 1b R 1c ) r -OR b ,-(CR 1b R 1c ) r -S (O) p R b ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) R b ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) OR b ,-(CR 1b R 1c ) r- OC (O) R b ,-(CR 1b R 1c ) r -NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) r -NR b C (O) R c ,-(CR 1b R 1c ) r -NR b C (O) OR c , -NR b C (O) NR 11 R 11 , -S (O) p NR 11 R 11 , -NR b S (O) p R c , 0~3 amino C 1-6 alkyl substituted with R f, C 1-6 haloalkyl, 0-3 C 2-6 alkenyl substituted with R e, 0 C 2-6 alkynyl substituted with to three R e, - substituted with (CR 1b R 1c) r -3~14 membered carbocyclic or 0-4 R f - (CR 1b R 1c ) r-5 to 7 membered heterocycle (containing carbon atoms and 1 to 4 heteroatoms selected from N, O, P (= O) and S (O) p );
R b is each independently hydrogen, C 1-6 alkyl substituted with 0-3 R d , C 1-6 haloalkyl, C 3-6 cyclo substituted with 0-3 R d Alkyl,-(CR 1b R 1c ) r-5-7 membered heterocycle substituted with 0-4 R f (selected from carbon atoms and N, O, P (= O) and S (O) p Or-(CR 1b R 1c ) r-6-10 membered carbocycle substituted with 0-3 R d ;
R c is, independently, 0-3 C 1-6 alkyl substituted with R f, substituted with 0-3 R f - (CR 1b R 1c ) rC 3-6 cycloalkyl Or-(CR 1b R 1c ) r-phenyl substituted with 0-3 R f ;
R d is independently hydrogen, ═O, halo, OCF 3 , CF 3 , CN, NO 2 , —OR e , — (CR 1b R 1c ) r —C (O) R c , —NR e R e , -NR e C (O) OR c , C (O) NR e R e , -NR e C (O) R c , CO 2 H, CO 2 R c , -NR e SO 2 R c , SO 2 R c, 0-3 R f C 1-6 alkyl substituted with, 0-3 C is substituted with R f 3-6 cycloalkyl, substituted with 0-3 R f -(CR 1b R 1c ) r-phenyl or-(CR 1b R 1c ) r-5-7 membered heterocycle substituted with 0-4 R f (carbon atoms as well as N, O, P (= O) And 1 to 4 heteroatoms selected from S (O) p );
Each R e is independently hydrogen, C (O) NR f R f , C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, -5-7 membered heterocycle or 0-3 R f Selected from-(CR 1b R 1c ) r-phenyl;
R f is, independently, hydrogen, = O, halo, CN, NH 2, NH ( C 1 - 6 alkyl), N (C 1 - 6 alkyl) 2, SO 2 (C 1 - 6 alkyl), CO 2 H, CO 2 (C 1 - 6 alkyl), OH, C 3-6 cycloalkyl, CF 3, O (C 1 - 6 alkyl) or may be optionally substituted - (CR 1b R 1c) r-5 to 10 membered heterocycle (containing carbon atoms and 1 to 4 heteroatoms selected from N, O, P (= O) and S (O) p ), phenyl or C3- 6 cycloalkyl, each independently selected from the group consisting of halo, CN, CF 3, C 1-6 alkyl or O (C 1 - 6 alkyl) optionally may be substituted by;
m is 0, 1, 2 or 3;
n is 0, 1 or 2;
p and q are each independently 0, 1 or 2;
r is 0, 1, 2, 3 or 4;
w is 1, 2 or 3]
Or a stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof.

第6態様において、本発明は、式：

Figure 2019529522
の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩を含む。 In a sixth aspect, the present invention provides a compound of formula:
Figure 2019529522
 Or a stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof.

第7態様において、本発明は、式：

Figure 2019529522

の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩を含む。 In a seventh aspect, the present invention provides a compound of formula:
Figure 2019529522
Or a stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof.

第8態様において、本発明は、式：

Figure 2019529522

の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩を含む。 In an eighth embodiment, the present invention provides a compound of formula:
Figure 2019529522
Or a stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof.

第9態様において、本発明は、式：

Figure 2019529522

の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩を含む。 In a ninth aspect, the present invention provides a compound of formula:
Figure 2019529522
Or a stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof.

第10態様において、本発明は、
R1が、ハロ、0〜3個のR1aで置換されたフェニルまたは0〜3個のR1aで置換されたC1-6アルキルであり；
R1aが、各々独立して、水素、CF3、ハロ、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、-(CR1bR1c)r-ORbおよび0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-フェニルであり；
R3が、各々独立して、水素、ハロ、N3、CN、OR3b、-NH2、NH(C1-6アルキル)、N(C1-6アルキル)2、0〜3個のR3aで置換されたC1-6アルキルまたは0〜3個のR3aで置換されたC3-10シクロアルキルであり；
R3aが、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；および
R3bが、各々独立して、水素、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキルまたは0〜3個のRaで置換されたフェニルである、
第7態様の範囲内の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩を含む。 In a tenth aspect, the present invention provides:
R 1 is halo, with 0-3 C 1-6 alkyl substituted with phenyl or 0-3 R 1a substituted with R 1a;
Each R 1a is independently hydrogen, CF 3 , halo, C 1-6 alkyl substituted with 0-3 R a ,-(CR 1b R 1c ) r-OR b and 0-3 substituted with R a - (CR 1b R 1c ) r- phenyl;
R 3 is each independently hydrogen, halo, N 3 , CN, OR 3b , —NH 2 , NH (C 1-6 alkyl), N (C 1-6 alkyl) 2 , 0-3 R 3a with be C 3-10 cycloalkyl substituted with C 1-6 alkyl or 0-3 R 3a substituted;
R 3a is independently hydrogen, = O, halo, OCF 3 , OCHF 2 , CF 3 , CHF 2 , CN, NO 2 ,-(CR 1b R 1c ) r-OR b ,-(CR 1b R 1c ) rS (O) pR b ,-(CR 1b R 1c ) rC (O) R b ,-(CR 1b R 1c ) rC (O) OR b ,-(CR 1b R 1c ) r-OC (O) R b ,-(CR 1b R 1c ) r-NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) rC (O) NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) r-NR b C (O) R c ,-(CR 1b R 1c ) r-NR b C (O) OR c , -NR b C (O) NR 11 R 11 , -S (O) p NR 11 R 11 , -NR b S (O) p R c, 0-3 C 1-6 alkyl substituted with R a, 0-3 C 2-6 alkenyl substituted with R a, C substituted with 0-3 R a 2 -6 alkynyl, C 1-6 haloalkyl, substituted with 0-3 R a- (CR 1b R 1c ) r-3-14 membered carbocycle or substituted with 0-3 R a- ( CR 1b R 1c ) r-5-10 membered heterocycle (containing carbon atoms and 1-4 heteroatoms selected from N, O and S (O) p); and
R 3b are each independently hydrogen, phenyl substituted with 0-3 C substituted with R a 1-6 alkyl or 0-3 R a,
A compound within the scope of the seventh embodiment, or a stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof.

第11態様において、本発明は、
R1が、ハロ、0〜3個のR1aで置換されたフェニルまたは0〜3個のR1aで置換されたC1-6アルキルであり；
R1aが、各々独立して、水素、CF3、ハロ、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、-(CR1bR1c)r-ORbおよび0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-フェニルであり；
R3が、各々独立して、水素、ハロ、N3、CN、OR3b、-NH2、NH(C1-6 アルキル)、N(C1-6 アルキル)2、0〜3個のR3aで置換されたC1-6アルキルまたは0〜3個のR3aで置換されたC3-10シクロアルキルであり；
R3aが、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のR3aで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；および
R3bが、各々独立して、水素、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキルまたは0〜3個のRaで置換されたフェニルである、
第8態様の範囲内における化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩を含む。 In an eleventh aspect, the present invention provides:
R 1 is halo, with 0-3 C 1-6 alkyl substituted with phenyl or 0-3 R 1a substituted with R 1a;
Each R 1a is independently hydrogen, CF 3 , halo, C 1-6 alkyl substituted with 0-3 R a ,-(CR 1b R 1c ) r-OR b and 0-3 substituted with R a - (CR 1b R 1c ) r- phenyl;
R 3 is each independently hydrogen, halo, N 3 , CN, OR 3b , —NH 2 , NH (C 1-6 alkyl), N (C 1-6 alkyl) 2 , 0-3 R 3a with be C 3-10 cycloalkyl substituted with C 1-6 alkyl or 0-3 R 3a substituted;
R 3a is independently hydrogen, = O, halo, OCF 3 , OCHF 2 , CF 3 , CHF 2 , CN, NO 2 ,-(CR 1b R 1c ) r -OR b ,-(CR 1b R 1c ) r -S (O) pR b ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) R b ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) OR b ,-(CR 1b R 1c ) r -OC (O) R b ,-(CR 1b R 1c ) r -NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) r- NR b C (O) R c ,-(CR 1b R 1c ) r -NR b C (O) OR c , -NR b C (O) NR 11 R 11 , -S (O) p NR 11 R 11 , -NR b S (O) p R c , C 1-6 alkyl substituted with 0-3 R 3a , C 2-6 alkenyl substituted with 0-3 R a , 0-3 C 2-6 alkynyl substituted with R a , C 1-6 haloalkyl, 0--3 R a substituted-(CR 1b R 1c ) r -3-14 membered carbocycle or 0-3 -(CR 1b R 1c ) r -5 to 10-membered heterocycle substituted with R a (containing carbon atoms and 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S (O) p) ); And
R 3b are each independently hydrogen, phenyl substituted with 0-3 C substituted with R a 1-6 alkyl or 0-3 R a,
Compounds within the scope of the eighth embodiment, or stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts thereof are included.

第12態様において、本発明は、
R1が、0〜3個のR1aで置換されたC1-6アルキルであり；
R1aが、各々独立して、水素、CF3、ハロまたは0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキルであり；
R3が、水素、ハロ、シクロプロピルまたはC1-6アルキルである、
第10態様の範囲内における化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩を含む。 In a twelfth aspect, the present invention provides:
R 1 is C 1-6 alkyl substituted with 0-3 R 1a ;
Each R 1a is independently hydrogen, CF 3 , halo or C 1-6 alkyl substituted with 0-3 R a ;
R 3 is hydrogen, halo, cyclopropyl or C 1-6 alkyl,
A compound within the scope of the tenth embodiment, or a stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof.

第13態様において、本発明は、
R1が、0〜3個のR1aで置換されたC1-6アルキルであり；
R1aが、各々独立して、水素、CF3、ハロまたは0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキルであり；
R3が、水素、ハロ、シクロプロピルまたはC1-6アルキルである、
第11態様の範囲内における化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩を含む。 In a thirteenth aspect, the present invention provides:
R 1 is C 1-6 alkyl substituted with 0-3 R 1a ;
Each R 1a is independently hydrogen, CF 3 , halo or C 1-6 alkyl substituted with 0-3 R a ;
R 3 is hydrogen, halo, cyclopropyl or C 1-6 alkyl,
A compound within the scope of the eleventh embodiment, or a stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof.

さらなる態様において、本発明は、
R1が、

Figure 2019529522
であり；
R3が、F、Cl、シクロプロピルまたはメチルである、
第12態様の範囲内における化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩を含む。 In a further aspect, the invention provides:
R 1 is
Figure 2019529522
 Is;
R 3 is F, Cl, cyclopropyl or methyl,
A compound within the scope of the twelfth embodiment, or a stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof.

さらなる態様において、本発明は、
R1が、

Figure 2019529522
であり；
R3が、F、Cl、シクロプロピルまたはメチルである、
第13態様の範囲内における化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩を含む。 In a further aspect, the invention provides:
R 1 is
Figure 2019529522
 Is;
R 3 is F, Cl, cyclopropyl or methyl,
A compound within the scope of the thirteenth embodiment, or a stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof.

別の態様において、式(II)：

Figure 2019529522

［式中、
Xは、-CR4R5-、-O-、-NR6-、-S(O)p-、-(CR4R5)2-、-OCR6R7-、-CR6R7O-、-S(O)pCR6R7-、-CR6R7S(O)p-、-NR6CR6R7-または-CR6R7NR6-であり；
VおよびYは、独立して、5または6員の芳香環またはヘテロ芳香環であり；
R1は、各々独立して、ハロ、0〜3個のR1aで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のR1aで置換された-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環および0〜3個のR1aで置換された-(CR1bR1c)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子)から選択され；
R1aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CF3、OCF3、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R2は、
Figure 2019529522
であり；
R2およびR2bは、各々独立して、水素、ハロ、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のReで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のReで置換されたC2-6アルキニル、-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R2cは、水素、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R3は、各々独立して、水素、ハロ、N3、CN、-(CR1bR1c)r-OR3b、-(CR1bR1c)r-NR11R11、0〜3個のR3aで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のR3aで置換されたC3-10シクロアルキル；および0〜3個のR3aで置換されたフェニルまたは0〜3個のR3aで置換された4〜10員ヘテロ環(N、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)から選択されるか、あるいは隣接炭素原子上に存在する2つのR3は、結合して5〜7員炭素環または5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)を形成しており、これら双方は0〜3個のR3aで所望により置換されていてもよい；
R3aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R3bは、各々独立して、水素、CF3、-(CR1bR1c)qORb、-(CR1bR1c)qS(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)R3d、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)qOC(O)Rb、-(CR1bR1c)qNR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)qNRbC(O)R3c、-(CR1bR1c)qNRbC(O)ORc、-(CR1bR1c)qNRbC(O)N R11R11、-(CR1bR1c)qS(O)2N R11R11、-(CR1bR1c)qNRbS(O)2Rc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R3cおよびR3dは、独立して、水素またはC1-6アルキルであり；
R4およびR5は、独立して、水素、ハロ、C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルであるか、または
R4およびR5は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員スピロカルボサイクリル環またはスピロヘテロサイクリル環を形成しており；
R6およびR7は、独立して、水素、C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルであり；
R11は、各々独立して、水素、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、CF3、0〜3個のRfで置換されたC3-10シクロアルキル、0〜3個のRdで置換された-(CR1bR1c)r-フェニルまたは0〜4個のRdで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であるか；あるいは、
第1のR11および第2のR11は、双方同一窒素原子に結合しており、これらが一緒になって、0〜4個のRdで置換されたヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)を形成しており；
Raは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のReで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のReで置換されたC2-6アルキニル、-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
Rbは、各々独立して、水素、0〜3個のRdで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRdで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)あるいは0〜3個のRdで置換された-(CR1bR1c)r-6〜10員炭素環であり；
Rcは、各々独立して、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-C3-6シクロアルキルまたは0〜3個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-フェニルであり；
Rdは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CR1bR1c)r-C(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C(O)NReRe、-NReC(O)Rc、CO2H、CO2Rc、-NReSO2Rc、SO2Rc、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRfで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜3個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-フェニルまたは0〜3個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
Reは、各々独立して、水素、C(O)NRfRf、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、-5〜7員ヘテロ環または0〜3個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-フェニルから選択され；
Rfは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CN、NH2、NH(C1-6アルキル)、N(C1-6アルキル)2、SO2(C1-6アルキル)、CO2H、CO2(C1-6アルキル)、OH、C3-6シクロアルキル、CF3、O(C1-6アルキル)であるか、あるいは所望により置換されていてもよい-(CR1bR1c)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)、フェニルまたはC3-6シクロアルキルであり、各基は、ハロ、CN、CF3、C1-6アルキルまたはO(C1-6アルキル)で所望により置換されていてもよい；
mは、0、1、2または3であり；
nは、1または2であり；
pおよびqは、各々独立して、0、1または2であり；
rは、0、1、2、3または4であり；
tは、0または1であり；
wは、1、2または3である］
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを含む。 In another embodiment, the formula (II):
Figure 2019529522
[Where:
, - - X is, -CR 4 R 5 O -, - NR 6 -, - S (O) p -, - (CR 4 R 5) 2 -, - OCR 6 R 7 -, - CR 6 R 7 O -, - S (O) p CR 6 R 7 -, - CR 6 R 7 S (O) p -, - NR 6 CR 6 R 7 - or -CR 6 R 7 NR 6 - a and;
V and Y are independently a 5 or 6 membered aromatic or heteroaromatic ring;
R 1 is independently halo, 0-3 C 1-6 alkyl substituted with R 1a, substituted with 0-3 R 1a - (CR 1b R 1c ) r-3~ 14-membered carbocycle and 0--3 R 1a substituted-(CR 1b R 1c ) r-5-10-membered heterocycle (carbon atoms and 1-selected from N, O and S (O) p 4 heteroatoms);
R 1a is independently hydrogen, ═O, halo, CF 3 , OCF 3 , CN, NO 2 , — (CR 1b R 1c ) r —OR b , — (CR 1b R 1c ) r —S ( O) p R b ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) R b ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) OR b ,-(CR 1b R 1c ) r-OC (O ) R b ,-(CR 1b R 1c ) r-NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) rC (O) NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) r -NR b C (O) R c ,-(CR 1b R 1c ) r-NR b C (O) OR c , -NR b C (O) NR 11 R 11 , -S (O) p NR 11 R 11 , -NR b S (O) p R c , C 1-6 alkyl substituted with 0-3 R a , C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl substituted with 0-3 R a , 0-3 R C 2-6 alkynyl substituted with a , substituted with 0-3 R a- (CR 1b R 1c ) r-3-14 membered carbocycle or substituted with 0-3 R a- (CR 1b R 1c ) r-5-7 membered heterocycle (containing carbon atoms and 1-4 heteroatoms selected from N, O and S (O) p );
R 2 is
Figure 2019529522
Is;
R 2 and R 2b are each independently hydrogen, halo, OCF 3 , CF 3 , CHF 2 , CN, NO 2 ,-(CR 1b R 1c ) r -OR b ,-(CR 1b R 1c ) r -S (O) p R b ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) R b ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) OR b ,-(CR 1b R 1c ) r- OC (O) R b ,-(CR 1b R 1c ) r -NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) r -NR b C (O) R c ,-(CR 1b R 1c ) r -NR b C (O) OR c , -NR b C (O) NR 11 R 11 , -S (O) p NR 11 R 11 , -NR b S (O) p R c , 0~3 amino C 1-6 alkyl substituted with R f, C 1-6 haloalkyl, 0-3 C 2-6 alkenyl substituted with R e, 0 C 2-6 alkynyl substituted with to three R e, - substituted with (CR 1b R 1c) r -3~14 membered carbocyclic or 0-4 R f - (CR 1b R 1c ) r -5～7 membered heterocycle (carbon atoms and N, O, P (= O ) and S (O) contains from 1 to 4 heteroatoms selected from p) it is;
R 2c is hydrogen, C 1-6 alkyl substituted with 0-3 R f , C 1-6 haloalkyl,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) R b ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) OR b ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) r -3-14 membered carbocycle or 0-4 -(CR 1b R 1c ) r -5 to 7-membered heterocycle substituted with R f (carbon atom and 1 to 4 heterocycles selected from N, O, P (= O) and S (O) p Contains atoms);
R 3 is each independently hydrogen, halo, N 3 , CN,-(CR 1b R 1c ) r-OR 3b ,-(CR 1b R 1c ) r-NR 11 R 11 , 0-3 R 3a C substituted with 1-6 alkyl, 0-3 C is substituted with R 3a 3-10 cycloalkyl; and 0-3 phenyl substituted with R 3a or 0-3 R 3a Selected from 4- to 10-membered heterocycles substituted with (containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S (O) p ) or present on adjacent carbon atoms The two R 3 bonded together contain a 5- to 7-membered carbocycle or a 5- to 7-membered heterocycle (carbon atoms and 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S (O) p ). Both of which may be optionally substituted with 0 to 3 R 3a ;
R 3a is independently hydrogen, = O, halo, OCF 3 , OCHF 2 , CF 3 , CHF 2 , CN, NO 2 ,-(CR 1b R 1c ) r-OR b ,-(CR 1b R 1c ) rS (O) p R b ,-(CR 1b R 1c ) rC (O) R b ,-(CR 1b R 1c ) rC (O) OR b ,-(CR 1b R 1c ) r-OC (O ) R b ,-(CR 1b R 1c ) r-NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) rC (O) NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) r-NR b C (O) R c ,-(CR 1b R 1c ) r-NR b C (O) OR c , -NR b C (O) NR 11 R 11 , -S (O) p NR 11 R 11 , -NR b S (O) p R c, 0-3 C 1-6 alkyl substituted with R a, 0-3 has been C 2-6 alkenyl substituted with R a, C substituted with 0-3 R a 2-6 alkynyl, C 1-6 haloalkyl, substituted with 0-3 R a- (CR 1b R 1c ) r-3-14 membered carbocycle or substituted with 0-3 R a- (CR 1b R 1c ) r-5-10 membered heterocycle (containing carbon atoms and 1-4 heteroatoms selected from N, O and S (O) p);
R 3b is independently hydrogen, CF 3 ,-(CR 1b R 1c ) q OR b ,-(CR 1b R 1c ) q S (O) p R b ,-(CR 1b R 1c ) r- C (O) R 3d ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) OR b ,-(CR 1b R 1c ) q OC (O) R b ,-(CR 1b R 1c ) q NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) q NR b C (O) R 3c ,-(CR 1b R 1c ) q NR b C (O) OR c ,-(CR 1b R 1c ) q NR b C (O) NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) q S (O) 2 NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) q NR b S (O) 2 R c, 0~3 groups of R a substituted by a C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, substituted with 0-3 R a - (CR 1b R 1c ) r -3 to 14-membered carbocycle or-(CR 1b R 1c ) r -5 to 7-membered heterocycle substituted with 0 to 3 R a (selected from carbon atoms and N, O and S (O) p Containing 1 to 4 heteroatoms);
R 3c and R 3d are independently hydrogen or C 1-6 alkyl;
R 4 and R 5 are independently hydrogen, halo, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl, or
R 4 and R 5 together with the carbon atom to which they are attached form a 3-6 membered spirocarbocyclyl ring or spiroheterocyclyl ring;
R 6 and R 7 are independently hydrogen, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl;
R 11 is each independently hydrogen, C 1-6 alkyl substituted with 0-3 R f , CF 3 , C 3-10 cycloalkyl substituted with 0-3 R f , 0 substituted with to three R d - (CR 1b R 1c ) r- are substituted with phenyl or 0-4 R d - (CR 1b R 1c ) r-5~7 membered heterocycle (carbon atoms And 1 to 4 heteroatoms selected from N, O, P (═O) and S (O) p ); or
The first R 11 and the second R 11 are both bonded to the same nitrogen atom, and together they are heterocycles substituted with 0-4 R d (carbon atoms and N, O, 1 to 4 heteroatoms selected from P (= O) and S (O) p );
R a is independently hydrogen, ═O, halo, OCF 3 , CF 3 , CHF 2 , CN, NO 2 , — (CR 1b R 1c ) r—OR b , — (CR 1b R 1c ) rS (O) p R b ,-(CR 1b R 1c ) rC (O) R b ,-(CR 1b R 1c ) rC (O) OR b ,-(CR 1b R 1c ) r-OC (O) R b ,-(CR 1b R 1c ) r-NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) rC (O) NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) r-NR b C (O) R c ,- (CR 1b R 1c ) r-NR b C (O) OR c , -NR b C (O) NR 11 R 11 , -S (O) p NR 11 R 11 , -NR b S (O) p R c , 0-3 C 1-6 alkyl substituted with R f, C 1-6 haloalkyl, 0-3 C 2-6 alkenyl substituted with R e, substituted with 0-3 R e C 2-6 alkynyl,-(CR 1b R 1c ) r-3 to 14-membered carbocycle or-(CR 1b R 1c ) r-5 to 7-membered heterocycle substituted with 0 to 4 R f Containing carbon atoms and 1 to 4 heteroatoms selected from N, O, P (═O) and S (O) p ;
R b is each independently hydrogen, C 1-6 alkyl substituted with 0-3 R d , C 1-6 haloalkyl, C 3-6 cyclo substituted with 0-3 R d Alkyl,-(CR 1b R 1c ) r-5-7 membered heterocycle substituted with 0-4 R f (selected from carbon atoms and N, O, P (= O) and S (O) p Or a-(CR 1b R 1c ) r-6-10 membered carbocyclic ring substituted with 0-3 R d ;
R c is, independently, 0-3 C 1-6 alkyl substituted with R f, substituted with 0-3 R f - (CR 1b R 1c ) rC 3-6 cycloalkyl Or-(CR 1b R 1c ) r-phenyl substituted with 0-3 R f ;
R d is independently hydrogen, ═O, halo, OCF 3 , CF 3 , CN, NO 2 , —OR e , — (CR 1b R 1c ) rC (O) R c , —NR e R e , -NR e C (O) OR c , C (O) NR e R e , -NR e C (O) R c , CO 2 H, CO 2 R c , -NR e SO 2 R c , SO 2 R c, 0-3 C 1-6 alkyl substituted with R f, 0-3 C 3-6 cycloalkyl substituted with R f, substituted with 0-3 R f - ( CR 1b R 1c ) r-phenyl or-(CR 1b R 1c ) r-5-7 membered heterocyclic ring substituted with 0-3 R f (carbon atoms and N, O, P (= O) and S (O) contains 1 to 4 heteroatoms selected from p );
Each R e is independently hydrogen, C (O) NR f R f , C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, -5-7 membered heterocycle or 0-3 R f Selected from-(CR 1b R 1c ) r-phenyl;
R f is, independently, hydrogen, = O, halo, CN, NH 2, NH ( C 1 - 6 alkyl), N (C 1 - 6 alkyl) 2, SO 2 (C 1 - 6 alkyl), CO 2 H, CO 2 (C 1 - 6 alkyl), OH, C 3-6 cycloalkyl, CF 3, O (C 1 - 6 alkyl) and either, or optionally may be substituted - (CR 1b R 1c ) r-5-10 membered heterocycle (containing carbon atoms and 1 to 4 heteroatoms selected from N, O, P (= O) and S (O) p ), phenyl or C 3-6 cycloalkyl, each independently selected from the group consisting of halo, CN, CF 3, C 1-6 alkyl or O - optionally with (C 1 6 alkyl) may be substituted;
m is 0, 1, 2 or 3;
n is 1 or 2;
p and q are each independently 0, 1 or 2;
r is 0, 1, 2, 3 or 4;
t is 0 or 1;
w is 1, 2 or 3]
Or a stereoisomer, tautomer, pharmaceutically acceptable salt, solvate or prodrug thereof.

別の態様において、本発明は、式IIa：

Figure 2019529522

[式中、
Xは、-CR4R5-、-O-、-NR6-、-S(O)p-、-(CR4R5)2-、-OCR6R7-、-CR6R7O-、-S(O)pCR6R7-、-CR6R7S(O)p-、-NR6CR6R7-または-CR6R7NR6-であり；
Yは、5または6員の芳香環またはヘテロ芳香環であり；
R1は、各々独立して、ハロ、0〜3個のR1aで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のR1aで置換された-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環および0〜3個のR1aで置換された-(CR1bR1c)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)から選択され；
R1aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CF3、OCF3、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R2は、
Figure 2019529522
 であり；
R2aおよびR2bは、各々独立して、水素、ハロ、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のReで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のReで置換されたC2-6アルキニル、-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R2cは、水素、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R3は、各々独立して、水素、ハロ、N3、CN、-(CR1bR1c)r-OR3b、-(CR1bR1c)r-NR11R11、0〜3個のR3aで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のR3aで置換されたC3-10シクロアルキル；ならびに0〜3個のR3aで置換されたフェニルまたは0〜3個のR3aで置換された4〜10員ヘテロ環(N、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)から選択されるか、あるいは隣接炭素原子上にある2つのR3が結合して、5〜7員炭素環または5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)を形成しており、双方が0〜3個のR3aで所望により置換されていてもよい；
R3aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R3bは、各々独立して、水素、CF3、-(CR1bR1c)qORb、-(CR1bR1c)qS(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)R3d、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)qOC(O)Rb、-(CR1bR1c)qNR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)qNRbC(O)R3c、-(CR1bR1c)qNRbC(O)ORc、-(CR1bR1c)qNRbC(O)N R11R11、-(CR1bR1c)qS(O)2N R11R11、-(CR1bR1c)qNRbS(O)2Rc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R3cおよびR3dは、各々独立して、水素またはC1-6アルキルであり；
R4およびR5は、各々独立して、水素、ハロ、C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルであるか、または
R4およびR5は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員スピロカルボサイクリル環またはスピロヘテロサイクリル環を形成しており；
R6およびR7は、独立して、水素、C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルであり；
R11は、各々独立して、水素、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、CF3、0〜3個のRfで置換されたC3-10シクロアルキル、0〜3個のRdで置換された-(CR1bR1c)r-フェニルまたは0〜4個のRdで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であるか；あるいは、
第1のR11および第2のR11は、双方同一窒素原子に結合しており、これらが一緒になって、0〜4個のRdで置換されたヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)を形成しており；
Raは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のReで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のReで置換されたC2-6アルキニル、-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
Rbは、各々独立して、水素、0〜3個のRdで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRdで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)または0〜3個のRdで置換された-(CR1bR1c)r-6〜10員炭素環であり；
Rcは、各々独立して、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-C3-6シクロアルキルまたは0〜3個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-フェニルであり；
Rdは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CR1bR1c)r-C(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C(O)NReRe、-NReC(O)Rc、CO2H、CO2Rc、-NReSO2Rc、SO2Rc、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRfで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜3個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-フェニルまたは0〜4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
Reは、各々独立して、水素、C(O)NRfRf、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、-5〜7員ヘテロ環または0〜3個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-フェニルから選択され；
Rfは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CN、NH2、NH(C1-6アルキル)、N(C1-6アルキル)2、SO2(C1-6アルキル)、CO2H、CO2(C1-6アルキル)、OH、C3-6シクロアルキル、CF3、O(C1-6アルキル)であるか、あるいは所望により置換されていてもよい-(CR1bR1c)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)、フェニルまたはC3-6シクロアルキルであり、各基はハロ、CN、CF3、C1-6アルキルまたはO(C1-6アルキル)で置換されていてもよい；
mは、0、1、2または3であり；
nは、1または2であり；
pおよびqは、各々独立して、0、1または2であり；
rは、0、1、2、3または4であり；および
wは、1、2または3である］
の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩を含む。 In another embodiment, the present invention provides compounds of formula IIa:
Figure 2019529522
[Where
, - - X is, -CR 4 R 5 O -, - NR 6 -, - S (O) p -, - (CR 4 R 5) 2 -, - OCR 6 R 7 -, - CR 6 R 7 O -, - S (O) p CR 6 R 7 -, - CR 6 R 7 S (O) p -, - NR 6 CR 6 R 7 - or -CR 6 R 7 NR 6 - a and;
Y is a 5- or 6-membered aromatic or heteroaromatic ring;
R 1 is independently halo, 0-3 C 1-6 alkyl substituted with R 1a, substituted with 0-3 R 1a - (CR 1b R 1c ) r-3~ 14-membered carbocycle and 0--3 R 1a substituted-(CR 1b R 1c ) r-5-10-membered heterocycle (carbon atoms and 1-selected from N, O and S (O) p Contains 4 heteroatoms);
R 1a is independently hydrogen, ═O, halo, CF 3 , OCF 3 , CN, NO 2 , — (CR 1b R 1c ) r —OR b , — (CR 1b R 1c ) r —S ( O) p R b ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) R b ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) OR b ,-(CR 1b R 1c ) r-OC (O ) R b ,-(CR 1b R 1c ) r-NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) rC (O) NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) r -NR b C (O) R c ,-(CR 1b R 1c ) r-NR b C (O) OR c , -NR b C (O) NR 11 R 11 , -S (O) p NR 11 R 11 , -NR b S (O) p R c , C 1-6 alkyl substituted with 0-3 R a , C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl substituted with 0-3 R a , 0-3 R C 2-6 alkynyl substituted with a , substituted with 0-3 R a- (CR 1b R 1c ) r-3-14 membered carbocycle or substituted with 0-3 R a- (CR 1b R 1c ) r-5-7 membered heterocycle (containing carbon atoms and 1-4 heteroatoms selected from N, O and S (O) p );
R 2 is
Figure 2019529522
 Is;
R 2a and R 2b are each independently hydrogen, halo, OCF 3 , CF 3 , CHF 2 , CN, NO 2 ,-(CR 1b R 1c ) r -OR b ,-(CR 1b R 1c ) r -S (O) p R b ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) R b ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) OR b ,-(CR 1b R 1c ) r- OC (O) R b ,-(CR 1b R 1c ) r -NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) r -NR b C (O) R c ,-(CR 1b R 1c ) r -NR b C (O) OR c , -NR b C (O) NR 11 R 11 , -S (O) p NR 11 R 11 , -NR b S (O) p R c , 0~3 amino C 1-6 alkyl substituted with R f, C 1-6 haloalkyl, 0-3 C 2-6 alkenyl substituted with R e, 0 C 2-6 alkynyl substituted with to three R e, - substituted with (CR 1b R 1c) r -3~14 membered carbocyclic or 0-4 R f - (CR 1b R 1c ) r -5 to 7 membered heterocycle (containing carbon atoms and 1 to 4 heteroatoms selected from N, O, P (= O) and S (O) p );
R 2c is hydrogen, C 1-6 alkyl substituted with 0-3 R f , C 1-6 haloalkyl,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) R b ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) OR b ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) r -3-14 membered carbocycle or 0-4 -(CR 1b R 1c ) r -5 to 7-membered heterocycle substituted with R f (carbon atom and 1 to 4 heterocycles selected from N, O, P (= O) and S (O) p Contains atoms);
R 3 is each independently hydrogen, halo, N 3 , CN,-(CR 1b R 1c ) r-OR 3b ,-(CR 1b R 1c ) r-NR 11 R 11 , 0-3 R C substituted with 3a 1-6 alkyl, 0-3 C 3-10 cycloalkyl substituted with R 3a; and 0-3 R 3a is phenyl or 0-3 R 3a substituted with Selected from 4 to 10 membered heterocycles substituted with (containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S (O) p ) or on adjacent carbon atoms Two R 3 are joined to contain a 5- to 7-membered carbocycle or 5- to 7-membered heterocycle (carbon atoms and 1-4 heteroatoms selected from N, O and S (O) p ) And both may be optionally substituted with 0-3 R 3a ;
R 3a is independently hydrogen, = O, halo, OCF 3 , OCHF 2 , CF 3 , CHF 2 , CN, NO 2 ,-(CR 1b R 1c ) r-OR b ,-(CR 1b R 1c ) rS (O) p R b ,-(CR 1b R 1c ) rC (O) R b ,-(CR 1b R 1c ) rC (O) OR b ,-(CR 1b R 1c ) r-OC (O ) R b ,-(CR 1b R 1c ) r-NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) rC (O) NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) r-NR b C (O) R c ,-(CR 1b R 1c ) r-NR b C (O) OR c , -NR b C (O) NR 11 R 11 , -S (O) p NR 11 R 11 , -NR b S (O) p R c, 0-3 C 1-6 alkyl substituted with R a, 0-3 has been C 2-6 alkenyl substituted with R a, C substituted with 0-3 R a 2-6 alkynyl, C 1-6 haloalkyl, substituted with 0-3 R a- (CR 1b R 1c ) r-3-14 membered carbocycle or substituted with 0-3 R a- (CR 1b R 1c ) r-5-10 membered heterocycle (containing carbon atoms and 1-4 heteroatoms selected from N, O and S (O) p);
R 3b is independently hydrogen, CF 3 ,-(CR 1b R 1c ) q OR b ,-(CR 1b R 1c ) q S (O) p R b ,-(CR 1b R 1c ) r- C (O) R 3d ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) OR b ,-(CR 1b R 1c ) q OC (O) R b ,-(CR 1b R 1c ) q NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) q NR b C (O) R 3c ,-(CR 1b R 1c ) q NR b C (O) OR c ,-(CR 1b R 1c ) q NR b C (O) NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) q S (O) 2 NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) q NR b S (O) 2 R c, 0~3 groups of R a substituted by a C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, substituted with 0-3 R a - (CR 1b R 1c ) r -3 to 14-membered carbocycle or-(CR 1b R 1c ) r -5 to 7-membered heterocycle substituted with 0 to 3 R a (selected from carbon atoms and N, O and S (O) p Containing 1 to 4 heteroatoms);
R 3c and R 3d are each independently hydrogen or C 1-6 alkyl;
R 4 and R 5 are each independently hydrogen, halo, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl, or
R 4 and R 5 together with the carbon atom to which they are attached form a 3-6 membered spirocarbocyclyl ring or spiroheterocyclyl ring;
R 6 and R 7 are independently hydrogen, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl;
R 11 is each independently hydrogen, C 1-6 alkyl substituted with 0-3 R f , CF 3 , C 3-10 cycloalkyl substituted with 0-3 R f , 0 substituted with to three R d - (CR 1b R 1c ) r- are substituted with phenyl or 0-4 R d - (CR 1b R 1c ) r-5~7 membered heterocycle (carbon atoms And 1 to 4 heteroatoms selected from N, O, P (═O) and S (O) p ); or
The first R 11 and the second R 11 are both bonded to the same nitrogen atom, and together they are heterocycles substituted with 0-4 R d (carbon atoms and N, O, 1 to 4 heteroatoms selected from P (= O) and S (O) p );
R a is independently hydrogen, ═O, halo, OCF 3 , CF 3 , CHF 2 , CN, NO 2 , — (CR 1b R 1c ) r—OR b , — (CR 1b R 1c ) rS (O) p R b ,-(CR 1b R 1c ) rC (O) R b ,-(CR 1b R 1c ) rC (O) OR b ,-(CR 1b R 1c ) r-OC (O) R b ,-(CR 1b R 1c ) r-NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) rC (O) NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) r-NR b C (O) R c ,- (CR 1b R 1c ) r-NR b C (O) OR c , -NR b C (O) NR 11 R 11 , -S (O) p NR 11 R 11 , -NR b S (O) p R c , 0-3 C 1-6 alkyl substituted with R f, C 1-6 haloalkyl, 0-3 C 2-6 alkenyl substituted with R e, substituted with 0-3 R e C 2-6 alkynyl,-(CR 1b R 1c ) r-3 to 14-membered carbocycle or-(CR 1b R 1c ) r-5 to 7-membered heterocycle substituted with 0 to 3 R f Containing carbon atoms and 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S (O) p ;
R b is each independently hydrogen, C 1-6 alkyl substituted with 0-3 R d , C 1-6 haloalkyl, C 3-6 cyclo substituted with 0-3 R d Alkyl,-(CR 1b R 1c ) r-5-7 membered heterocycle substituted with 0-4 R f (selected from carbon atoms and N, O, P (= O) and S (O) p Or-(CR 1b R 1c ) r-6-10 membered carbocycle substituted with 0-3 R d ;
R c is, independently, 0-3 C 1-6 alkyl substituted with R f, substituted with 0-3 R f - (CR 1b R 1c ) rC 3-6 cycloalkyl Or-(CR 1b R 1c ) r-phenyl substituted with 0-3 R f ;
R d is independently hydrogen, ═O, halo, OCF 3 , CF 3 , CN, NO 2 , —OR e , — (CR 1b R 1c ) rC (O) R c , —NR e R e , -NR e C (O) OR c , C (O) NR e R e , -NR e C (O) R c , CO 2 H, CO 2 R c , -NR e SO 2 R c , SO 2 R c, 0-3 C 1-6 alkyl substituted with R f, 0-3 C 3-6 cycloalkyl substituted with R f, substituted with 0-3 R f - ( CR 1b R 1c ) r-phenyl or-(CR 1b R 1c ) r-5-7 membered heterocycle substituted with 0-4 R f (carbon atoms and N, O, P (= O) and S (O) contains 1 to 4 heteroatoms selected from p );
Each R e is independently hydrogen, C (O) NR f R f , C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, -5-7 membered heterocycle or 0-3 R f Selected from-(CR 1b R 1c ) r-phenyl;
R f is, independently, hydrogen, = O, halo, CN, NH 2, NH ( C 1 - 6 alkyl), N (C 1 - 6 alkyl) 2, SO 2 (C 1 - 6 alkyl), CO 2 H, CO 2 (C 1 - 6 alkyl), OH, C 3-6 cycloalkyl, CF 3, O (C 1 - 6 alkyl) and either, or optionally may be substituted - (CR 1b R 1c ) r-5 to 10-membered heterocycle (containing carbon atoms and 1 to 4 heteroatoms selected from N, O, P (= O) and S (O) p ), phenyl or C 3-6 cycloalkyl, each group halo, CN, CF 3, C 1-6 alkyl or O (C 1 - 6 alkyl) optionally substituted by;
m is 0, 1, 2 or 3;
n is 1 or 2;
p and q are each independently 0, 1 or 2;
r is 0, 1, 2, 3 or 4; and
w is 1, 2 or 3]
Or a stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof.

別の態様において、本発明は、式：

Figure 2019529522

[式中、
Xは、-CR4R5-、-O-、-NR6-、-S(O)p-、-(CR4R5)2-、-OCR6R7-、-CR6R7O-、-S(O)pCR6R7-、-CR6R7S(O)p-、-NR6CR6R7-または-CR6R7NR6-であり；
Yは、5または6員の芳香環またはヘテロ芳香環であり；
R1は、ハロ、0〜3個のR1aで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のR1aで置換された-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環および0〜3個のR1aで置換された-(CR1bR1c)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)から選択され；
R1aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CF3、OCF3、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R1bおよびR1cは、水素、ハロゲンまたはC1-6アルキルであり；
R1dは、各々独立して、水素、CD3、ハロ、CF3およびC1-C4アルキルであり；
R2は、
Figure 2019529522
 であり；
R2aおよびR2bは、各々独立して、水素、ハロ、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のReで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のReで置換されたC2-6アルキニル、-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R2cは、水素、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R3は、各々独立して、水素、ハロ、N3、CN、-(CR1bR1c)r-OR3b、-(CR1bR1c)r-NR11R11、0〜3個のR3aで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のR3aで置換されたC3-10シクロアルキル；および0〜3個のR3aで置換されたフェニルまたは0〜3個のR3aで置換された4〜10員ヘテロ環(N、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)から選択されるか、あるいは隣接炭素原子上にある2つのR3が結合して、5〜7員炭素環または5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)を形成しており、これら双方は0〜3個のR3aで所望により置換されていてもよい；
R3aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R3bは、各々独立して、水素、CF3、-(CR1bR1c)qORb、-(CR1bR1c)qS(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)R3d、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)qOC(O)Rb、-(CR1bR1c)qNR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)qNRbC(O)R3c、-(CR1bR1c)qNRbC(O)ORc、-(CR1bR1c)qNRbC(O)N R11R11、-(CR1bR1c)qS(O)2NR11R11、-(CR1bR1c)qNRbS(O)2Rc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R3cおよびR3dは、独立して、水素またはC1-6アルキルであり；
R4およびR5は、独立して、水素、ハロ、C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルであるか、あるいは
R4およびR5は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員スピロカルボサイクリル環またはスピロヘテロサイクリル環を形成しており；
R6およびR7は、独立して、H、C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルであり；
R11は、各々独立して、水素、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、CF3、0〜3個のRfで置換されたC3-10シクロアルキル、0〜3個のRdで置換された-(CR1bR1c)r-フェニルまたは0〜4個のRdで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であるか；あるいは
第1のR11および第2のR11は、双方同一窒素原子に結合しており、これらが一緒になって、0〜4個のRdで置換されたヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)を形成しており；
Raは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のReで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のReで置換されたC2-6アルキニル、-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
Rbは、各々独立して、水素、0〜3個のRdで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRdで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)または0〜3個のRdで置換された-(CR1bR1c)r-6〜10員炭素環であり；
Rcは、各々独立して、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-C3-6シクロアルキルまたは0〜3個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-フェニルであり；
Rdは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CR1bR1c)r-C(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C(O)NReRe、-NReC(O)Rc、CO2H、CO2Rc、-NReSO2Rc、SO2Rc、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRfで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜3個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-フェニルまたは0〜4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
Reは、各々独立して、水素、C(O)NRfRf、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、-5〜7員ヘテロ環または0〜3個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-フェニルから選択され；
Rfは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CN、NH2、NH(C1-6アルキル)、N(C1-6アルキル)2、SO2(C1-6アルキル)、CO2H、CO2(C1-6アルキル)、OH、C3-6シクロアルキル、CF3、O(C1-6アルキル)または所望により置換されていてもよい-(CR1bR1c)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)、フェニルまたはC3-6シクロアルキルであり、各基は、所望によりハロ、CN、CF3、C1-6アルキルまたはO(C1-6アルキル)で置換されていてもよい；
mは、0、1、2または3であり；
nは、1または2であり；
pおよびqは、各々独立して、0、1または2であり；および
rは、0、1、2、3または4であり；
wは、1、2または3である]
の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩を含む。 In another embodiment, the present invention provides compounds of the formula:
Figure 2019529522
[Where
, - - X is, -CR 4 R 5 O -, - NR 6 -, - S (O) p -, - (CR 4 R 5) 2 -, - OCR 6 R 7 -, - CR 6 R 7 O -, - S (O) p CR 6 R 7 -, - CR 6 R 7 S (O) p -, - NR 6 CR 6 R 7 - or -CR 6 R 7 NR 6 - a and;
Y is a 5- or 6-membered aromatic or heteroaromatic ring;
R 1 is halo, 0-3 C 1-6 alkyl substituted with R 1a, substituted with 0-3 R 1a - (CR 1b R 1c ) r-3~14 membered carbocyclic and -(CR 1b R 1c ) r-5-10 membered heterocycle substituted with 0-3 R 1a (carbon atoms and 1-4 heteroatoms selected from N, O and S (O) p) Containing);
R 1a is independently hydrogen, ═O, halo, CF 3 , OCF 3 , CN, NO 2 , — (CR 1b R 1c ) r —OR b , — (CR 1b R 1c ) r —S ( O) p R b ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) R b ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) OR b ,-(CR 1b R 1c ) r-OC (O ) R b ,-(CR 1b R 1c ) r-NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) rC (O) NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) r -NR b C (O) R c ,-(CR 1b R 1c ) r-NR b C (O) OR c , -NR b C (O) NR 11 R 11 , -S (O) p NR 11 R 11 , -NR b S (O) p R c , C 1-6 alkyl substituted with 0-3 R a , C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl substituted with 0-3 R a , 0-3 R C 2-6 alkynyl substituted with a , substituted with 0-3 R a- (CR 1b R 1c ) r-3-14 membered carbocycle or substituted with 0-3 R a- (CR 1b R 1c ) r-5-7 membered heterocycle (containing carbon atoms and 1-4 heteroatoms selected from N, O and S (O) p );
R 1b and R 1c are hydrogen, halogen or C 1-6 alkyl;
R 1d is each independently hydrogen, CD 3 , halo, CF 3 and C 1 -C 4 alkyl;
R 2 is
Figure 2019529522
 Is;
R 2a and R 2b are each independently hydrogen, halo, OCF 3 , CF 3 , CHF 2 , CN, NO 2 ,-(CR 1b R 1c ) r -OR b ,-(CR 1b R 1c ) r -S (O) p R b ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) R b ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) OR b ,-(CR 1b R 1c ) r- OC (O) R b ,-(CR 1b R 1c ) r -NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) r -NR b C (O) R c ,-(CR 1b R 1c ) r -NR b C (O) OR c , -NR b C (O) NR 11 R 11 , -S (O) p NR 11 R 11 , -NR b S (O) p R c , 0~3 amino C 1-6 alkyl substituted with R f, C 1-6 haloalkyl, 0-3 C 2-6 alkenyl substituted with R e, 0 C 2-6 alkynyl substituted with to three R e, - substituted with (CR 1b R 1c) r -3~14 membered carbocyclic or 0-4 R f - (CR 1b R 1c ) r -5 to 7 membered heterocycle (containing carbon atoms and 1 to 4 heteroatoms selected from N, O, P (= O) and S (O) p );
R 2c is hydrogen, C 1-6 alkyl substituted with 0-3 R f , C 1-6 haloalkyl,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) R b ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) OR b ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) r -3-14 membered carbocycle or 0-4 -(CR 1b R 1c ) r -5 to 7-membered heterocycle substituted with R f (carbon atom and 1 to 4 heterocycles selected from N, O, P (= O) and S (O) p Contains atoms);
R 3 is each independently hydrogen, halo, N 3 , CN,-(CR 1b R 1c ) r-OR 3b ,-(CR 1b R 1c ) r-NR 11 R 11 , 0-3 R 3a C substituted with 1-6 alkyl, 0-3 C is substituted with R 3a 3-10 cycloalkyl; and 0-3 phenyl substituted with R 3a or 0-3 R 3a Selected from 4 to 10 membered heterocycles substituted with (containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S (O) p ) or on adjacent carbon atoms Two R 3 are joined to contain a 5- to 7-membered carbocycle or 5- to 7-membered heterocycle (carbon atoms and 1-4 heteroatoms selected from N, O and S (O) p ) Both of which may optionally be substituted with 0-3 R 3a ;
R 3a is independently hydrogen, = O, halo, OCF 3 , OCHF 2 , CF 3 , CHF 2 , CN, NO 2 ,-(CR 1b R 1c ) r-OR b ,-(CR 1b R 1c ) rS (O) p R b ,-(CR 1b R 1c ) rC (O) R b ,-(CR 1b R 1c ) rC (O) OR b ,-(CR 1b R 1c ) r-OC (O ) R b ,-(CR 1b R 1c ) r-NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) rC (O) NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) r-NR b C (O) R c ,-(CR 1b R 1c ) r-NR b C (O) OR c , -NR b C (O) NR 11 R 11 , -S (O) p NR 11 R 11 , -NR b S (O) p R c, 0-3 C 1-6 alkyl substituted with R a, 0-3 has been C 2-6 alkenyl substituted with R a, C substituted with 0-3 R a 2-6 alkynyl, C 1-6 haloalkyl, substituted with 0-3 R a- (CR 1b R 1c ) r-3-14 membered carbocycle or substituted with 0-3 R a- (CR 1b R 1c ) r-5-10 membered heterocycle (containing carbon atoms and 1-4 heteroatoms selected from N, O and S (O) p);
R 3b is independently hydrogen, CF 3 ,-(CR 1b R 1c ) q OR b ,-(CR 1b R 1c ) q S (O) p R b ,-(CR 1b R 1c ) rC ( O) R 3d ,-(CR 1b R 1c ) rC (O) OR b ,-(CR 1b R 1c ) q OC (O) R b ,-(CR 1b R 1c ) q NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) rC (O) NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) q NR b C (O) R 3c ,-(CR 1b R 1c ) q NR b C (O) OR c ,-(CR 1b R 1c ) q NR b C (O) NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) q S (O) 2 NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) q NR b S (O) 2 R c , C 1-6 alkyl substituted with 0-3 R a , C 1-6 haloalkyl,-(CR 1b R 1c ) r-3-14 membered carbon substituted with 0-3 R a A ring or-(CR 1b R 1c ) r-5-7 membered heterocycle substituted with 0-3 R a (1-4 selected from carbon atoms and N, O and S (O) p Contains heteroatoms);
R 3c and R 3d are independently hydrogen or C 1-6 alkyl;
R 4 and R 5 are independently hydrogen, halo, or C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl, or
R 4 and R 5 together with the carbon atom to which they are attached form a 3-6 membered spirocarbocyclyl ring or spiroheterocyclyl ring;
R 6 and R 7 are independently H, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl;
R 11 is each independently hydrogen, C 1-6 alkyl substituted with 0-3 R f , CF 3 , C 3-10 cycloalkyl substituted with 0-3 R f , 0 substituted with to three R d - (CR 1b R 1c ) r- are substituted with phenyl or 0-4 R d - (CR 1b R 1c ) r-5~7 membered heterocycle (carbon atoms And 1 to 4 heteroatoms selected from N, O, P (═O) and S (O) p ); or the first R 11 and the second R 11 are , Both bonded to the same nitrogen atom, and together they are substituted with 0-4 R d heterocycles (carbon atoms and N, O, P (= O) and S (O) p Containing 1 to 4 heteroatoms selected from:
R a is independently hydrogen, ═O, halo, OCF 3 , CF 3 , CHF 2 , CN, NO 2 , — (CR 1b R 1c ) r—OR b , — (CR 1b R 1c ) rS (O) p R b ,-(CR 1b R 1c ) rC (O) R b ,-(CR 1b R 1c ) rC (O) OR b ,-(CR 1b R 1c ) r-OC (O) R b ,-(CR 1b R 1c ) r-NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) rC (O) NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) r-NR b C (O) R c ,- (CR 1b R 1c ) r-NR b C (O) OR c , -NR b C (O) NR 11 R 11 , -S (O) p NR 11 R 11 , -NR b S (O) p R c , 0-3 C 1-6 alkyl substituted with R f, C 1-6 haloalkyl, 0-3 C 2-6 alkenyl substituted with R e, substituted with 0-3 R e C 2-6 alkynyl,-(CR 1b R 1c ) r-3 to 14-membered carbocycle or-(CR 1b R 1c ) r-5 to 7-membered heterocycle substituted with 0 to 4 R f Containing carbon atoms and 1 to 4 heteroatoms selected from N, O, P (═O) and S (O) p ;
R b is each independently hydrogen, C 1-6 alkyl substituted with 0-3 R d , C 1-6 haloalkyl, C 3-6 cyclo substituted with 0-3 R d Alkyl,-(CR 1b R 1c ) r-5-7 membered heterocycle substituted with 0-4 R f (selected from carbon atoms and N, O, P (= O) and S (O) p Or-(CR 1b R 1c ) r-6-10 membered carbocycle substituted with 0-3 R d ;
R c is, independently, 0-3 C 1-6 alkyl substituted with R f, substituted with 0-3 R f - (CR 1b R 1c ) rC 3-6 cycloalkyl Or-(CR 1b R 1c ) r-phenyl substituted with 0-3 R f ;
R d is independently hydrogen, ═O, halo, OCF 3 , CF 3 , CN, NO 2 , —OR e , — (CR 1b R 1c ) rC (O) R c , —NR e R e , -NR e C (O) OR c , C (O) NR e R e , -NR e C (O) R c , CO 2 H, CO 2 R c , -NR e SO 2 R c , SO 2 R c, 0-3 C 1-6 alkyl substituted with R f, 0-3 C 3-6 cycloalkyl substituted with R f, substituted with 0-3 R f - ( CR 1b R 1c ) r-phenyl or-(CR 1b R 1c ) r-5-7 membered heterocycle substituted with 0-4 R f (carbon atoms and N, O, P (= O) and S (O) contains 1 to 4 heteroatoms selected from p );
Each R e is independently hydrogen, C (O) NR f R f , C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, -5-7 membered heterocycle or 0-3 R f Selected from-(CR 1b R 1c ) r-phenyl;
R f is, independently, hydrogen, = O, halo, CN, NH 2, NH ( C 1 - 6 alkyl), N (C 1 - 6 alkyl) 2, SO 2 (C 1 - 6 alkyl), CO 2 H, CO 2 (C 1 - 6 alkyl), OH, C 3-6 cycloalkyl, CF 3, O (C 1 - 6 alkyl) or may be optionally substituted - (CR 1b R 1c) r-5 to 10 membered heterocycle (containing carbon atoms and 1 to 4 heteroatoms selected from N, O, P (= O) and S (O) p ), phenyl or C3- 6 cycloalkyl, each group is optionally halo, CN, CF 3, C 1-6 alkyl or O (C 1 - 6 alkyl) optionally substituted by;
m is 0, 1, 2 or 3;
n is 1 or 2;
p and q are each independently 0, 1 or 2; and
r is 0, 1, 2, 3 or 4;
w is 1, 2 or 3]
Or a stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof.

別の態様において、本発明は、式：

Figure 2019529522
の化合物、あるいは立体異性体または医薬的に許容し得る塩を含む。 In another embodiment, the present invention provides compounds of the formula:
Figure 2019529522
 Or a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt.

別の態様において、本発明は、式：

Figure 2019529522
の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容される塩を含む。 In another embodiment, the present invention provides compounds of the formula:
Figure 2019529522
 Or a stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof.

別の態様において、本発明は、式：

Figure 2019529522

の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容される塩を含む。 In another embodiment, the present invention provides compounds of the formula:
Figure 2019529522
Or a stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof.

別の態様において、本発明は、式：

Figure 2019529522
の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容される塩を含む。 In another embodiment, the present invention provides compounds of the formula:
Figure 2019529522
 Or a stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof.

別の態様において、本発明は、式：

Figure 2019529522

の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容される塩を含む。 In another embodiment, the present invention provides compounds of the formula:
Figure 2019529522
Or a stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof.

別の態様において、本発明は、式：

Figure 2019529522
[式中、
R1は、ハロ、0〜3個のR1aで置換されたフェニルあるいは0〜3個のR1aで置換されたC1-6アルキルであり；
R1aは、各々独立して、水素、CF3、ハロ、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、-(CR1bR1c)r-ORbおよび0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-フェニルであり；
R1bおよびR1cは、各々独立して、水素、ハロゲンまたはC1-6アルキルであり；
R1dは、各々独立して、水素、CD3、ハロ、CF3およびC1-C4アルキルであり；
R3は、各々独立して、水素、ハロ、N3、CN、OR3b、-NH2、NH(C1-6アルキル)、N(C1-6アルキル)2、0〜3個のR3aで置換されたC1-6アルキルまたは0〜3個のR3aで置換されたC3-10シクロアルキルであり；
R3aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；および
R3bは、各々独立して、水素、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキルまたは0〜3個のRaで置換されたフェニルである]
の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩を含む。 In another embodiment, the present invention provides compounds of the formula:
Figure 2019529522
 [Where
R 1 is halo, with 0-3 C 1-6 alkyl substituted with phenyl or 0-3 R 1a substituted with R 1a;
Each R 1a is independently hydrogen, CF 3 , halo, C 1-6 alkyl substituted with 0-3 R a ,-(CR 1b R 1c ) r-OR b and 0-3 -(CR 1b R 1c ) r-phenyl substituted with R a ;
R 1b and R 1c are each independently hydrogen, halogen or C 1-6 alkyl;
R 1d is each independently hydrogen, CD 3 , halo, CF 3 and C 1 -C 4 alkyl;
Each R 3 is independently hydrogen, halo, N 3 , CN, OR 3b , —NH 2 , NH (C 1-6 alkyl), N (C 1-6 alkyl) 2 , 0-3 R 3a with be C 3-10 cycloalkyl substituted with C 1-6 alkyl or 0-3 R 3a substituted;
R 3a is independently hydrogen, = O, halo, OCF 3 , OCHF 2 , CF 3 , CHF 2 , CN, NO 2 ,-(CR 1b R 1c ) r -OR b ,-(CR 1b R 1c ) r -S (O) pR b ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) R b ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) OR b ,-(CR 1b R 1c ) r -OC (O) R b ,-(CR 1b R 1c ) r -NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) r- NR b C (O) R c ,-(CR 1b R 1c ) r -NR b C (O) OR c , -NR b C (O) NR 11 R 11 , -S (O) p NR 11 R 11 , -NR b S (O) p R c, 0~3 amino C 1-6 alkyl substituted with R a, 0 to 3 amino C 2-6 alkenyl substituted with R a, 0 to 3 amino C 2-6 alkynyl substituted with R a , C 1-6 haloalkyl, 0--3 R a substituted-(CR 1b R 1c ) r -3-14 membered carbocycle or 0-3 -(CR 1b R 1c ) r -5 to 10-membered heterocycle substituted with R a (containing carbon atoms and 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S (O) p ) ); And
R 3b are each independently hydrogen, phenyl substituted with 0-3 C substituted with R a 1-6 alkyl or 0-3 R a]
Or a stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof.

別の態様において、本発明は、式：

Figure 2019529522

[式中、
R1は、ハロ、0〜3個のR1aで置換されたフェニルまたは0〜3個のR1aで置換されたC1-6アルキルであり；
R1aは、各々独立して、水素、CF3、ハロ、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、-(CR1bR1c)r-ORbおよび0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-フェニルであり；
R1bおよびR1cは、各々独立して、水素、ハロゲンまたはC1-6アルキルであり；
R1dは、各々独立して、水素、CD3、ハロ、CF3およびC1-C4アルキルであり；
R3は、各々独立して、水素、ハロ、N3、CN、OR3b、-NH2、NH(C1-6アルキル)、N(C1-6アルキル)2、0〜3個のR3aで置換されたC1-6アルキルまたは0〜3個のR3aで置換されたC3-10シクロアルキルであり；
R3aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；および
R3bは、各々独立して、水素、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキルまたは0〜3個のRaで置換されたフェニルである]
の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩を含む。 In another embodiment, the present invention provides compounds of the formula:
Figure 2019529522
[Where
R 1 is halo, with 0-3 C 1-6 alkyl substituted with phenyl or 0-3 R 1a substituted with R 1a;
Each R 1a is independently hydrogen, CF 3 , halo, C 1-6 alkyl substituted with 0-3 R a ,-(CR 1b R 1c ) r -OR b and 0-3 -(CR 1b R 1c ) r -phenyl substituted with R a ;
R 1b and R 1c are each independently hydrogen, halogen or C 1-6 alkyl;
R 1d is each independently hydrogen, CD 3 , halo, CF 3 and C 1 -C 4 alkyl;
Each R 3 is independently hydrogen, halo, N 3 , CN, OR 3b , —NH 2 , NH (C 1-6 alkyl), N (C 1-6 alkyl) 2 , 0-3 R 3a with be C 3-10 cycloalkyl substituted with C 1-6 alkyl or 0-3 R 3a substituted;
R 3a is independently hydrogen, = O, halo, OCF 3 , OCHF 2 , CF 3 , CHF 2 , CN, NO 2 ,-(CR 1b R 1c ) r -OR b ,-(CR 1b R 1c ) r -S (O) pR b ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) R b ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) OR b ,-(CR 1b R 1c ) r -OC (O) R b ,-(CR 1b R 1c ) r -NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) r- NR b C (O) R c ,-(CR 1b R 1c ) r -NR b C (O) OR c , -NR b C (O) NR 11 R 11 , -S (O) p NR 11 R 11 , -NR b S (O) p R c, 0~3 amino C 1-6 alkyl substituted with R a, 0 to 3 amino C 2-6 alkenyl substituted with R a, 0 to 3 amino C 2-6 alkynyl substituted with R a , C 1-6 haloalkyl, 0--3 R a substituted-(CR 1b R 1c ) r -3-14 membered carbocycle or 0-3 -(CR 1b R 1c ) r -5 to 10-membered heterocycle substituted with R a (containing carbon atoms and 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S (O) p ) ); And
R 3b are each independently hydrogen, phenyl substituted with 0-3 C substituted with R a 1-6 alkyl or 0-3 R a]
Or a stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof.

別の態様において、本発明は、式：

Figure 2019529522
［式中、
R1は、0〜3個のR1aで置換されたC1-6アルキルであり；
R1aは、各々独立して、水素、CF3、ハロまたは0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキルであり；
R1dは、各々独立して、水素、CD3、ハロ、CF3およびC1-C4アルキルであり；
R3は、水素、ハロまたはC1-6アルキルである]
の化合物、あるいは立体異性体または医薬的に許容し得る塩を含む。 In another embodiment, the present invention provides compounds of the formula:
Figure 2019529522
 [Where:
R 1 is C 1-6 alkyl substituted with 0-3 R 1a ;
Each R 1a is independently hydrogen, CF 3 , halo or C 1-6 alkyl substituted with 0-3 R a ;
R 1d is each independently hydrogen, CD 3 , halo, CF 3 and C 1 -C 4 alkyl;
R 3 is hydrogen, halo or C 1-6 alkyl]
Or a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt.

別の態様において、本発明は、式：

Figure 2019529522
[式中、
R1は、0〜3個のR1aで置換されたC1-6アルキルであり；
R1aは、各々独立して、水素、CF3、ハロまたは0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキルであり；
R1dは、各々独立して、水素、CD3、ハロ、CF3およびC1-C4アルキルであり；
R3は、水素、ハロまたはC1-6アルキルである]
の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩を含む。 In another embodiment, the present invention provides compounds of the formula:
Figure 2019529522
 [Where
R 1 is C 1-6 alkyl substituted with 0-3 R 1a ;
Each R 1a is independently hydrogen, CF 3 , halo or C 1-6 alkyl substituted with 0-3 R a ;
R 1d is each independently hydrogen, CD 3 , halo, CF 3 and C 1 -C 4 alkyl;
R 3 is hydrogen, halo or C 1-6 alkyl]
Or a stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof.

別の態様において、本発明は、式：

Figure 2019529522
［式中、
R1は、
Figure 2019529522
であり；
R1dは、各々独立して、水素、CD3、ハロ、CF3およびC1-C4アルキルであり；
R3は、F、Clまたはメチルである]
の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩を含む。 In another embodiment, the present invention provides compounds of the formula:
Figure 2019529522
 [Where:
R 1 is
Figure 2019529522
Is;
R 1d is each independently hydrogen, CD 3 , halo, CF 3 and C 1 -C 4 alkyl;
R 3 is F, Cl or methyl]
Or a stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof.

別の態様において、本発明は、式：

Figure 2019529522
［式中、
R1は、
Figure 2019529522
 であり；
R1dは、各々独立して、水素、CD3、ハロ、CF3およびC1-C4アルキルであり；
；
R3は、F、Clまたはメチルである］
の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩を含む。 In another embodiment, the present invention provides compounds of the formula:
Figure 2019529522
 [Where:
R 1 is
Figure 2019529522
 Is;
R 1d is each independently hydrogen, CD 3 , halo, CF 3 and C 1 -C 4 alkyl;
;
R 3 is F, Cl or methyl]
Or a stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof.

別の態様において、
R2が、

Figure 2019529522
である、
式(I)の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを含む。 In another embodiment,
R 2 is
Figure 2019529522
 Is,
Including compounds of formula (I), or stereoisomers, tautomers, pharmaceutically acceptable salts, solvates or prodrugs thereof.

別の態様において、第一態様の範囲内において例示された実施例から選択される化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体を含む。   In another embodiment, a compound selected from the examples exemplified within the scope of the first embodiment, or a pharmaceutically acceptable salt, tautomer or stereoisomer thereof.

別の態様において、本発明は、式IIの範囲内において例示された実施例から選択される化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体を提供する。   In another aspect, the present invention provides a compound selected from the examples exemplified within formula II, or a pharmaceutically acceptable salt, tautomer or stereoisomer thereof.

別の態様において、上記態様のいずれかの範囲内において、任意の化合物のサブセットリストから選択される化合物が提供される。   In another aspect, within any of the above aspects, a compound selected from a subset list of any compound is provided.

別の実施形態において、本発明は、医薬的に許容される担体および治療上の有効量の少なくとも1つの本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。   In another embodiment, the invention provides a pharmaceutically acceptable carrier and a therapeutically effective amount of at least one compound of the invention, or a stereoisomer, tautomer, pharmaceutically acceptable salt thereof. Alternatively, a pharmaceutical composition comprising a solvate is provided.

別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物の製造方法を提供する。   In another embodiment, the present invention provides a process for the preparation of a compound of the present invention or a stereoisomer, tautomer, pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.

別の実施形態において、本発明は、治療に使用するための本発明の化合物を提供する。   In another embodiment, the present invention provides a compound of the present invention for use in therapy.

別の実施形態において、本発明は、治療の際に同時、別々に、または連続的に使用するための本発明の化合物および別の治療薬(複数可)の組合せ製剤を提供する。   In another embodiment, the present invention provides a combined formulation of a compound of the present invention and another therapeutic agent (s) for simultaneous, separate or sequential use during therapy.

別の実施形態において、本発明は、炎症が関与する要因である疾患、限定しないが、例えば乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、急性移植片対宿主病、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎および多発性硬化症などの疾患の治療(または疾患を治療するための方法)に使用するための本発明の化合物を提供する。   In another embodiment, the invention relates to a disease in which inflammation is a factor, including but not limited to psoriasis, rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, Crohn's disease, ulcerative colitis, acute graft-versus-host disease, psoriasis Provided are compounds of the invention for use in the treatment of diseases such as osteoarthritis, ankylosing spondylitis and multiple sclerosis (or methods for treating the disease).

以下の記載は本明細書および添付した特許請求の範囲にて使用される用語の定義である。本明細書において一の基または用語に付与される最初の定義は、別段の記載がない限り、該明細書および特許請求の範囲を通して、個々の基または他の基の一部として、その基または用語に適用するものとする。   The following is a definition of terms used in this specification and the appended claims. The initial definition given to a group or term in this specification, unless stated otherwise, throughout the specification and claims, as an individual group or as part of another group, Shall apply to the terminology.

本発明の化合物は、1または複数の不斉中心を有してもよい。特に断りがなければ、本発明の化合物のキラル体(エナンチオマーおよびジアステレオマー)およびラセミ体はすべて本発明に含まれる。オレフィン、C=Nの二重結合等の多くの幾何異性体も本発明の化合物に含めることができ、あらゆるそのような安定した異性体も本発明の範囲内にあると考えられる。本発明の化合物のシス-およびトランス-幾何異性体が記載されており、それらの異性体の混合物として、あるいは別々の異性体として単離されてもよい。本発明の化合物は、光学活性形態またはラセミ体にて単離され得る。ラセミ体の分割または光学活性な出発物質からの合成などの、光学活性な形態の調製の仕方は当該分野にて周知である。特定の立体化学または異性体の形態が特に限定されない限り、全てのキラル体(エナンチオマーおよびジアステレオマー)およびラセミ体ならびに全ての構造の幾何異性体の形態が含まれる。   The compounds of the present invention may have one or more asymmetric centers. Unless otherwise specified, all chiral forms (enantiomers and diastereomers) and racemates of the compounds of the present invention are included in the present invention. Many geometric isomers such as olefins, C = N double bonds, etc. can also be included in the compounds of the present invention, and any such stable isomers are considered to be within the scope of the present invention. Cis- and trans-geometric isomers of the compounds of the present invention have been described and may be isolated as a mixture of the isomers or as separate isomers. The compounds of the invention can be isolated in optically active form or in racemic form. Methods of preparing optically active forms, such as resolution of racemates or synthesis from optically active starting materials are well known in the art. Unless the specific stereochemistry or isomer form is specifically limited, all chiral forms (enantiomers and diastereomers) and racemates and geometric isomer forms of all structures are included.

任意の可変基(例えば、R3)が、化合物のいずれかの構成成分または式中に１回以上現れる場合、各出現時の定義は、その他の出現毎にその定義とは独立しているものとする。故に、例えば、基が0〜2つのR3で置換されることを示すならば、その時の前記基は、所望により2つまでのR3基で置換されていてもよく、そして各R3は、R3の定義から独立して選択される。また、置換基の組合せおよび／または可変基は、かかる組合せが安定な化合物となる場合にのみ許容される。 When any variable (eg R 3 ) occurs more than once in any constituent or formula of a compound, the definition at each occurrence is independent of its definition at each other occurrence And Thus, for example, if a group is shown to be substituted with 0 to 2 R 3 , then the group may be optionally substituted with up to 2 R 3 groups, and each R 3 is , Selected independently from the definition of R 3 . Also, combinations of substituents and / or variables are allowed only when such combinations result in stable compounds.

置換基への結合が、環内の2個の原子を連結する結合を横切るように示される場合、かかる置換基はその環上の任意の原子と結合され得る。その置換基が、所与の式の化合物の残余部分とかかる置換基が結合している原子を指定することなく記載されている場合、かかる置換基は、置換基中のいずれの原子によっても結合され得る。置換基および／または可変基の組合せは、かかる組合せが安定な化合物となる場合にのみ許容される。   Where a bond to a substituent is shown to traverse a bond connecting two atoms in the ring, such substituent can be bonded to any atom on the ring. Where the substituent is described without specifying the atom to which the substituent is attached to the remainder of the compound of the given formula, such substituent is attached by any atom in the substituent. Can be done. Combinations of substituents and / or variables are permissible only when such combinations result in stable compounds.

本発明の化合物に窒素原子が存在する場合(例えば、アミン類)、これらは酸化剤(例えば、MCPBAおよび／または過酸化水素)の処理によりN-オキシド類に変換されて、本発明の別の化合物を提供できる。このため、全ての表示される窒素原子および請求の範囲に記載の窒素原子は、この表示された窒素原子およびそのN-オキシド(N→O)誘導体の両方を包含すると見做される。   When nitrogen atoms are present in the compounds of the present invention (eg, amines), these are converted to N-oxides by treatment with an oxidizing agent (eg, MCPBA and / or hydrogen peroxide) to produce another compound of the invention. A compound can be provided. Thus, all indicated nitrogen atoms and claimed nitrogen atoms are considered to encompass both the indicated nitrogen atom and its N-oxide (N → O) derivative.

当該分野にて使用される慣習によれば、

Figure 2019529522
は、反応基または置換基とコアまたは骨格構造との結合点である結合を示すために本明細書の構造式に使用される。 According to conventions used in the field,
Figure 2019529522
 Is used in the structural formulas herein to denote a bond that is the point of attachment of a reactive group or substituent to the core or backbone structure.

2つの文字または記号の間にないダッシュ記号「−」は、ある置換基の結合点を示すのに使用される。例えば、-CONH2は炭素原子を介して結合する。 A dash "-" that is not between two letters or symbols is used to indicate a point of attachment for a substituent. For example, —CONH 2 is bonded through the carbon atom.

用語「所望により置換された」は、式I(例えば、所望により置換されていてもよいヘテロアリール基)の化合物の特定部分に関連して、0、1、2またはそれ以上の置換基を有する部分をいう。例えば、「所望により置換されていてもよいアルキル」は、以下に規定したとおり「アルキル」および「置換されたアルキル」の双方を包含する。それは、当業者には理解されるが、1以上の置換基を含有する任意の基に関して、かかる基は、立体的に実現困難な、非実用的な、合成的に実行不可能な、および／または本質的に不安定な任意の置換または置換タイプを導入することは意図されない。   The term “optionally substituted” has 0, 1, 2 or more substituents in relation to a particular moiety of a compound of formula I (eg, an optionally substituted heteroaryl group). Say part. For example, “optionally substituted alkyl” includes both “alkyl” and “substituted alkyl” as defined below. It will be understood by those skilled in the art that for any group containing one or more substituents, such a group is sterically difficult to realize, impractical, synthetically infeasible, and / or Or it is not intended to introduce any substitutions or substitution types that are inherently unstable.

本明細書に使用されるとおり、用語「少なくとも1つの化学成分」は、用語「化合物」と互換性がある。   As used herein, the term “at least one chemical moiety” is interchangeable with the term “compound”.

本明細書で用いられるように、「アルキル」または「アルキレン」なる語は、特定される数の炭素原子を有する分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を包含することを意図とする。例えば、「C1-10アルキル」(またはアルキレン)は、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9およびC10アルキル基を含むことを意図とする。また、例えば、「C1-C6アルキル」は、1〜6個の炭素原子を有するアルキルを意味する。アルキル基は、置換されていないか、あるいはその複数の水素が別の化学基、例えばアルキル、ハロまたはハロアルキルで置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール基で置き換えられるように置換され得る。アルキル基の例として、以下に限定されないが、メチル(Me)、エチル(Et)、プロピル(例えば、n-プロピルおよびイソプロピル)、ブチル(例えば、n-ブチル、イソブチル、ｔ-ブチル)、ペンチル(例えば、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル)等が挙げられる。 As used herein, the term “alkyl” or “alkylene” is intended to encompass both branched and straight-chain saturated aliphatic hydrocarbon groups having the specified number of carbon atoms. To do. For example, “C 1-10 alkyl” (or alkylene) includes C 1 , C 2 , C 3 , C 4 , C 5 , C 6 , C 7 , C 8 , C 9 and C 10 alkyl groups. Intended. Also, for example, “C 1 -C 6 alkyl” means an alkyl having 1 to 6 carbon atoms. An alkyl group can be unsubstituted or substituted such that multiple hydrogens are replaced with an aryl or heteroaryl group that may be substituted with another chemical group, such as an alkyl, halo, or haloalkyl. Examples of alkyl groups include, but are not limited to, methyl (Me), ethyl (Et), propyl (eg, n-propyl and isopropyl), butyl (eg, n-butyl, isobutyl, t-butyl), pentyl ( For example, n-pentyl, isopentyl, neopentyl) and the like.

「アルケニル」または「アルケニレン」は、直鎖または分枝いずれかの形態の炭化水素鎖を包含し、かつ鎖に沿ったあらゆる安定な箇所に起こり得る1以上の炭素-炭素の二重結合を有することが意図される。例えば、「C2-6アルケニル」(またはアルケニレン)は、C2、C3、C4、C5、およびC6アルケニル基を包含することが意図される。アルケニルの例は、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、2-ブテニル、3-ブテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、4-ヘキセニル、5-ヘキセニル、2-メチル-2-プロペニル、4-メチル-3-ペンテニルなどが包含されるが、これに限定されるものではない。 “Alkenyl” or “alkenylene” includes hydrocarbon chains in either straight or branched form and has one or more carbon-carbon double bonds that can occur at any stable point along the chain Is intended. For example, “C 2-6 alkenyl” (or alkenylene) is intended to include C 2 , C 3 , C 4 , C 5 , and C 6 alkenyl groups. Examples of alkenyl are ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl , 2-methyl-2-propenyl, 4-methyl-3-pentenyl and the like, but are not limited thereto.

「アルキニル」または「アルキニレン」は、直鎖または分枝いずれかの形態の炭化水素鎖を包含し、かつ鎖に沿ったあらゆる安定な箇所で起こり得る1以上の炭素-炭素の三重結合を有することが意図される。例えば、「C2-6アルキニル」(またはアルキニレン)は、C2、C3、C4、C5およびC6アルキニル基；例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどを包含することが意図される。 "Alkynyl" or "alkynylene" includes hydrocarbon chains in either straight or branched form and has one or more carbon-carbon triple bonds that can occur at any stable point along the chain Is intended. For example, “C 2-6 alkynyl” (or alkynylene) is intended to include C 2 , C 3 , C 4 , C 5 and C 6 alkynyl groups; for example, ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl, and the like. Is done.

当業者は、記号表示「CO2」が本明細書で使用される場合、これは、基

Figure 2019529522

を指すことが意図されることは理解されよう。 Those skilled in the art will recognize that when the symbol “CO 2 ” is used herein, this is
Figure 2019529522
It will be understood that it is intended to refer to.

用語「アルキル」は、別の基と共に使用される場合、例えば「アリールアルキル」、この連語は、置換されたアルキルが含有している少なくとも１つの置換基の高い特性を規定している。例えば、「アリールアルキル」は、上記に定義された置換されたアルキル基を指し、この場合、少なくとも1つの置換基がアリール、例えばベンジルである。このように、用語アリール(C0-4)アルキルとは、少なくとも1つのアリール置換基を有する置換された低級アルキルを包含し、また別の基、即ちアリール(C0)アルキルに直接結合されたアリールを包含する。用語「ヘテロアリールアルキル」とは、少なくとも1つの置換基がヘテロアリールである場合、上記に規定したとおりの置換されたアルキル基を指す。 The term “alkyl”, when used with another group, for example “arylalkyl”, this conjunctive, defines the high properties of at least one substituent that the substituted alkyl contains. For example, “arylalkyl” refers to a substituted alkyl group as defined above, wherein at least one substituent is aryl, eg, benzyl. Thus, the term aryl (C 0-4 ) alkyl includes a substituted lower alkyl having at least one aryl substituent and is directly bonded to another group, ie aryl (C 0 ) alkyl. Includes aryl. The term “heteroarylalkyl” refers to a substituted alkyl group as defined above when at least one substituent is heteroaryl.

置換されたアルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基として参照される場合、これらの基は、置換されたアルキル基について上記に規定されたような1〜3つの置換基で置換される。   When referred to as substituted alkenyl, alkynyl, alkylene, alkenylene or alkynylene groups, these groups are substituted with one to three substituents as defined above for substituted alkyl groups.

用語「アルコキシ」は、本明細書に規定されたとおりの、アルキルまたは置換されたアルキルにより、置換された酸素原子を指す。例えば、用語「アルコキシ」には、基-O-C1-6アルキル、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペントキシ、2-ペンチルオキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、2-ヘキソキシ、3-ヘキソキシ、3-メチルペントキシなどが含まれる。「低級アルコキシ」は、1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基をいう。 The term “alkoxy” refers to an oxygen atom substituted by alkyl or substituted alkyl, as defined herein. For example, the term “alkoxy” includes the group —OC 1-6 alkyl, such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, n-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentoxy, 2-pentyloxy, isopentoxy, neopentoxy, Hexoxy, 2-hexoxy, 3-hexoxy, 3-methylpentoxy and the like are included. “Lower alkoxy” refers to an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms.

あらゆる基(例えば、アルコキシ、チオアルキルおよびアミノアルキル)についての選択は、安定な化合物を提供するために当業者により為し得ることは理解されよう。   It will be appreciated that the choice for any group (eg, alkoxy, thioalkyl and aminoalkyl) can be made by one skilled in the art to provide a stable compound.

本明細書において使用されるように、「置換された」なる語は、指定された原子または基上の1または複数の水素原子が、所定の基からの選択基により置き換えられることを意味するが、但し提示された原子の正常な価数を超えることはない。置換基がオキソまたはケト(即ち、=O)である場合、前記原子上の2つの水素が置き換えられる。ケト置換基は、芳香族の基の上には存在しない。特段の記載が無ければ、置換基は、コア構造のなかで名付けられる。例えば、(シクロアルキル)アルキルが、可能な置換基として挙げられる場合、この置換基のコア構造との結合点は、アルキル基部分の内にあると理解されるべきである。本明細書で使用されるように、環二重結合は、2個の隣接する環原子の間で形成される二重結合(例えば、C＝C、C＝NまたはN＝N)である。   As used herein, the term “substituted” means that one or more hydrogen atoms on a specified atom or group is replaced by a selected group from a given group. However, it does not exceed the normal valence of the atom provided. When the substituent is oxo or keto (ie, ═O), two hydrogens on the atom are replaced. Keto substituents are not present on aromatic groups. Unless otherwise noted, substituents are named in the core structure. For example, if (cycloalkyl) alkyl is listed as a possible substituent, it should be understood that the point of attachment of the substituent to the core structure is within the alkyl group moiety. As used herein, a ring double bond is a double bond formed between two adjacent ring atoms (eg, C = C, C = N or N = N).

置換基および／または可変基の組み合わせは、かかる組合せが安定な化合物または有用な合成中間体をもたらす場合にのみ、許容され得る。安定な化合物または安定な構造は、反応混合物から有用な程度の純度に単離し、その後有効な治療薬へと製剤するために耐えるのに十分に頑強である化合物を指すことを意味する。ここで引用される化合物は、N-ハロ、S(O)2HまたはS(O)H基を含まないことが好ましい。 Combinations of substituents and / or variables can be tolerated only if such combinations result in stable compounds or useful synthetic intermediates. A stable compound or structure is meant to refer to a compound that is sufficiently robust to survive isolation from a reaction mixture to a useful degree of purity and subsequent formulation into an effective therapeutic agent. The compounds cited herein are preferably free of N-halo, S (O) 2 H or S (O) H groups.

用語「シクロアルキル」とは、環化アルキル基、例えば、単環式、二環式または多環式環系を指す。C3-7シクロアルキルは、C3、C4、C5、C6およびC7シクロアルキル基を包含することが意図される。シクロアルキル基の例示には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニルなどが挙げられる。本明細書に使用されるとおり、「炭素環」または「炭素環式基」は、任意の安定な3、4、5、6または7員の単環式または二環式、あるいは7-、8-、9-、10-、11-、12-または13員の二環式または三環式の環を意味し、これらのあらゆる環は、飽和、部分不飽和、不飽和または芳香族の環であってもよいことが意図される。かかる炭素環の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、[3.3.0]ビシクロクタン、[4.3.0]ビシクロノナン、[4.4.0]ビシクロデカン、[2.2.2]ビシクロクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、アンスラセニルおよびテトラヒドロナフチル(テトラリン)が挙げられるが、これに限定するものではない。上記に示したとおり、架橋環は、炭素環(例えば、[2.2.2]ビシクロクタン)の定義に含まれる。好ましい炭素環は、別段の記載がない限り、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびフェニルである。用語「炭素環」が使用される場合、「アリール」を包含することが意図される。架橋環は、1以上の炭素原子が2つの隣接しない炭素原子を連結する場合に起こる。好ましい架橋は、1個または2個の炭素原子である。架橋により、単環式環が二環式環へと常に変換されることに注目されたい。環が架橋である場合、環に引用される置換基は、架橋上にも存在し得る。 The term “cycloalkyl” refers to a cyclized alkyl group, eg, a monocyclic, bicyclic or polycyclic ring system. C 3-7 cycloalkyl is intended to include C 3 , C 4 , C 5 , C 6 and C 7 cycloalkyl groups. Examples of cycloalkyl groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, norbornyl and the like. As used herein, a “carbocycle” or “carbocyclic group” is any stable 3, 4, 5, 6 or 7 membered monocyclic or bicyclic, or 7-, 8 Means-, 9-, 10-, 11-, 12- or 13-membered bicyclic or tricyclic rings, all of which are saturated, partially unsaturated, unsaturated or aromatic rings; It is intended that it may be. Examples of such carbocycles are cyclopropyl, cyclobutyl, cyclobutenyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cycloheptenyl, adamantyl, cyclooctyl, cyclooctenyl, cyclooctadienyl, [3.3.0] bicyclooctane, [4.3.0] Bicyclononane, [4.4.0] bicyclodecane, [2.2.2] bicyclooctane, fluorenyl, phenyl, naphthyl, indanyl, adamantyl, anthracenyl and tetrahydronaphthyl (tetralin) are included, but are not limited thereto. As indicated above, bridged rings are included in the definition of carbocycle (eg, [2.2.2] bicyclooctane). Preferred carbocycles are cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and phenyl unless otherwise stated. When the term “carbocycle” is used, it is intended to include “aryl”. A bridged ring occurs when one or more carbon atoms connect two non-adjacent carbon atoms. Preferred bridges are 1 or 2 carbon atoms. Note that bridging always converts a monocyclic ring to a bicyclic ring. If the ring is a bridge, substituents cited on the ring may also be present on the bridge.

用語「アリール」は、単環式または二環式の芳香族炭化水素基を言い、その環部分に、例えばフェニルおよびナフチル基に6〜12個の炭素原子を有し、これら各々の基は置換されていてもよい。   The term “aryl” refers to a monocyclic or bicyclic aromatic hydrocarbon group having 6 to 12 carbon atoms in its ring portion, eg, phenyl and naphthyl groups, each of which is substituted May be.

従って、アリール基の例示には、

Figure 2019529522

(フルオレニル)などが挙げられ、これらは、所望により任意の利用可能な炭素または窒素原子で置換されてもよい。好ましいアリール基は、所望により置換されていてもよいフェニルである。 Thus, examples of aryl groups include
Figure 2019529522
(Fluorenyl) and the like, which may be optionally substituted with any available carbon or nitrogen atom. A preferred aryl group is optionally substituted phenyl.

従って、式Iの化合物において、用語「シクロアルキル」には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロオクチルなど、ならびに以下の環系：

Figure 2019529522

などが挙げられ、これは所望により環の利用可能な任意の原子で置換されていてもよい。 Thus, in the compounds of formula I, the term “cycloalkyl” includes cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, bicyclooctyl, and the like, as well as the following ring systems:
Figure 2019529522
Which may be optionally substituted with any available ring atom.

好ましいシクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび

Figure 2019529522

を含む。 Preferred cycloalkyl groups are cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl and
Figure 2019529522
including.

用語「ハロ」または「ハロゲン」は、クロロ、ブロモ、フルオロおよびヨードをいう。
用語「ハロアルキル」は、1以上のハロ置換基を有する置換されたアルキルを意味する。例えば、「ハロアルキル」は、モノ、ジおよびトリフルオロメチルを含む。
用語「ハロアルコキシ」は、1以上のハロ置換基を有するアルコキシ基である。例えば、「ハロアルコキシ」は、OCF3を包含する。 The term “halo” or “halogen” refers to chloro, bromo, fluoro and iodo.
The term “haloalkyl” means a substituted alkyl having one or more halo substituents. For example, “haloalkyl” includes mono, di, and trifluoromethyl.
The term “haloalkoxy” is an alkoxy group having one or more halo substituents. For example, “haloalkoxy” includes OCF 3 .

用語「ヘテロ環」、「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロシクロ」、「ヘテロ環の」または「ヘテロサイクリル」は、互換的に使用され得て、かつ置換および非置換3〜7員単環式基、7〜11員二環式基および10〜15員三環式基を指し、この少なくとも1つの環は、少なくとも1個のヘテロ原子(O、SまたはN)を有しており、前記ヘテロ原子含有環は、O、SおよびNから選択される1、2または3個のヘテロ原子を有しているのが好ましい。ヘテロ原子を含有するかかる基の各環は、1または2つの酸素または硫黄原子、および／または1〜4個の窒素原子を含有し得るが、但し各環内のヘテロ原子の全数は、4またはそれ以下であって、さらに該環が少なくとも1つの炭素原子を含有するものとする。窒素および硫黄原子は、所望により酸化されていてもよく、また窒素原子は、所望により四級化されていてもよい。二環式および三環式基を完成させる縮合環は、炭素原子のみを含有しており、飽和、部分飽和または完全不飽和であってもよい。ヘテロシクロ基は、任意の利用可能な窒素または炭素原子で結合され得る。本明細書で使用されるとおり、用語「ヘテロサイクル」、「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロシクロ」、「ヘテロ環」および「ヘテロサイクリル」は、下記に定義されるような「ヘテロアリール」基を包含する。   The terms "heterocycle", "heterocycloalkyl", "heterocyclo", "heterocyclic" or "heterocyclyl" can be used interchangeably and are substituted and unsubstituted 3 to 7 membered monocyclic groups , 7-11 membered bicyclic group and 10-15 membered tricyclic group, wherein at least one ring has at least one heteroatom (O, S or N), said heteroatom The containing ring preferably has 1, 2 or 3 heteroatoms selected from O, S and N. Each ring of such a group containing heteroatoms may contain 1 or 2 oxygen or sulfur atoms, and / or 1 to 4 nitrogen atoms, provided that the total number of heteroatoms in each ring is 4 or Less than that, and the ring further contains at least one carbon atom. Nitrogen and sulfur atoms may be optionally oxidized and the nitrogen atoms may be quaternized if desired. The fused rings that complete the bicyclic and tricyclic groups contain only carbon atoms and may be saturated, partially saturated or fully unsaturated. The heterocyclo group can be attached at any available nitrogen or carbon atom. As used herein, the terms “heterocycle”, “heterocycloalkyl”, “heterocyclo”, “heterocycle” and “heterocyclyl” refer to a “heteroaryl” group as defined below. Includes.

ヘテロアリール基に加えて、以下に記載されるとおり、単環式ヘテロ環基の例示は、アゼチジニル、ピロリジニル、オキセタニル、イミダゾリニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジル、ピペラジニル、2-オキソピペラジニル、2-オキソピペリジル、2-オキソピロロジニル、2-オキソアゼピニル、アゼピニル、1-ピリドニル、4-ピペリドニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、1,3-ジオキソランおよびテトラヒドロ-1,1-ジオキソチエニルなどが挙げられる。二環式ヘテロシクロ基の例示には、キヌクリジニルが挙げられる。追加の単環式ヘテロサイクリル基には、

Figure 2019529522

が挙げられる。 In addition to heteroaryl groups, as described below, examples of monocyclic heterocyclic groups include azetidinyl, pyrrolidinyl, oxetanyl, imidazolinyl, oxazolidinyl, isoxazolinyl, thiazolidinyl, isothiazolidinyl, tetrahydrofuranyl, piperidyl, piperazinyl, 2-oxopiperazinyl, 2-oxopiperidyl, 2-oxopyrrolidinyl, 2-oxoazepinyl, azepinyl, 1-pyridonyl, 4-piperidonyl, tetrahydropyranyl, morpholinyl, thiamorpholinyl, thiamorpholinyl sulfoxide, thiamorpholin Nyl sulfone, 1,3-dioxolane, tetrahydro-1,1-dioxothienyl and the like. Examples of bicyclic heterocyclo groups include quinuclidinyl. Additional monocyclic heterocyclyl groups include
Figure 2019529522
Is mentioned.

用語「ヘテロアリール」とは、置換および非置換の芳香族5または6員単環式基、9または10員二環式基および11〜14員三環式基を指し、これは、少なくとも1つの環において少なくとも1個のヘテロ原子(O、SまたはN)を有し、前記ヘテロ原子含有環は、O、SまたはNより選択される1、2、または3個のヘテロ原子を有するのが好ましい。ヘテロ原子を含有するヘテロアリール基の各環は、1または2個の酸素または硫黄原子および／または1ないし4個の窒素原子を含有することができるが、但し各環のヘテロ原子の総数は4以下であって、各環は少なくとも1個の炭素原子を有するものとする。二環式および三環式基を完成させる縮合環は、炭素原子のみを含有することができ、飽和、部分飽和または不飽和であり得る。窒素および硫黄原子は、所望により酸化されていてもよく、また窒素原子は所望により四級化されていてもよい。二環式または三環式であるヘテロアリール基は、少なくとも1つの完全な芳香族の環を含む必要があるが、他の縮合環または環は、芳香族であっても、または芳香族以外の基であってもよい。ヘテロアリール基は、任意の環のあらゆる利用可能な窒素または炭素原子にて結合されていてもよい。原子価が許されるならば、前記別の環が、シクロアルキルまたはヘテロシクロである場合、それは、所望により更に=O(オキソ)で置換されていてもよい。   The term “heteroaryl” refers to substituted and unsubstituted aromatic 5 or 6 membered monocyclic groups, 9 or 10 membered bicyclic groups and 11 to 14 membered tricyclic groups, which includes at least one It preferably has at least one heteroatom (O, S or N) in the ring, and said heteroatom-containing ring has 1, 2 or 3 heteroatoms selected from O, S or N . Each ring of a heteroaryl group containing a heteroatom can contain 1 or 2 oxygen or sulfur atoms and / or 1 to 4 nitrogen atoms, provided that the total number of heteroatoms in each ring is 4 In the following, each ring shall have at least one carbon atom. The fused rings that complete the bicyclic and tricyclic groups can contain only carbon atoms and can be saturated, partially saturated or unsaturated. Nitrogen and sulfur atoms may be optionally oxidized and the nitrogen atoms may be quaternized if desired. Heteroaryl groups that are bicyclic or tricyclic must contain at least one fully aromatic ring, although other fused rings or rings may be aromatic or non-aromatic It may be a group. The heteroaryl group may be attached at any available nitrogen or carbon atom of any ring. If valence is allowed, when said another ring is cycloalkyl or heterocyclo, it may optionally be further substituted with ═O (oxo).

単環式のヘテロアリール基の例としては、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニルなどが挙げられる。   Examples of monocyclic heteroaryl groups include pyrrolyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, isothiazolyl, furanyl, thienyl, oxadiazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, triazinyl and the like.

二環式のヘテロアリール基の例としては、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロキノリニルなどが挙げられる。   Examples of bicyclic heteroaryl groups include indolyl, benzothiazolyl, benzodioxolyl, benzoxazolyl, benzothienyl, quinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl, isoquinolinyl, benzimidazolyl, benzopyranyl, indolizinyl, benzofuranyl, chromonyl, Coumarinyl, benzopyranyl, cinnolinyl, quinoxalinyl, indazolyl, pyrrolopyridyl, furopyridyl, dihydroisoindolyl, tetrahydroquinolinyl and the like can be mentioned.

三環式のヘテロアリール基の例としては、カルバゾリル、ベンゾインドリル、フェナントロリニル(phenanthrollinyl)、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニルなどが挙げられる。   Examples of tricyclic heteroaryl groups include carbazolyl, benzoindolyl, phenanthrollinyl, acridinyl, phenanthridinyl, xanthenyl and the like.

別段の記載が無ければ、具体的な名前としてアリール(例えば、フェニル)、シクロアルキル(例えば、シクロヘキシル)、ヘテロシクロ(例えば、ピロリジニル、ピペリジニルおよびモルホリニル)またはヘテロアリール(例えば、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリルおよびフリル)が言及される場合、この言及は、0〜3つ、好ましくは0〜2つの置換基を有する環を包含することが意図され、この置換基は、必要に応じて、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロおよび／またはヘテロアリール基として上記に引用されたものから選択され得る。   Unless otherwise specified, specific names include aryl (e.g., phenyl), cycloalkyl (e.g., cyclohexyl), heterocyclo (e.g., pyrrolidinyl, piperidinyl and morpholinyl) or heteroaryl (e.g., tetrazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl) , Thiazolyl and furyl), this reference is intended to encompass rings having 0 to 3, preferably 0 to 2, substituents, optionally substituted with aryl , Cycloalkyl, heterocyclo and / or heteroaryl groups may be selected from those cited above.

用語「炭素環」、「カルボサイクリル」または「炭素環の」とは、飽和または不飽和の単環式または二環式環を指し、この全ての環の全ての原子は炭素である。従って、この用語は、シクロアルキルおよびアリール環を包含する。単環式炭素環は、3〜6個の環原子を有しており、また更に典型的には5または6個の環原子を有する。二環式炭素環は、7〜12個の環原子、例えば、ビシクロ[4,5]、[5,5]、[5,6]または[6,6]系として配置されるか、あるいはビシクロ[5,6]または[6,6]系として配置された9または10個の環原子を有する。単環式および二環式の炭素環の例示は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、1-シクロペンタ-1-エニル、1-シクロペンタ-2-エニル、1-シクロペンタ-3-エニル、シクロヘキシル、1-シクロヘキサ-1-エニル、1-シクロヘキサ-2-エニル、1-シクロヘキサ-3-エニル、フェニルおよびナフチルが挙げられる。炭素環式環は、置換されていてもよく、この場合、置換基は、シクロアルキルおよびアリール基として上記に引用されたものから選択される。   The term “carbocycle”, “carbocyclyl” or “carbocyclic” refers to a saturated or unsaturated monocyclic or bicyclic ring, wherein all atoms of all the rings are carbon. The term thus includes cycloalkyl and aryl rings. Monocyclic carbocycles have from 3 to 6 ring atoms, and more typically have 5 or 6 ring atoms. Bicyclic carbocycles are arranged as 7 to 12 ring atoms, for example bicyclo [4,5], [5,5], [5,6] or [6,6] systems, or bicyclo Has 9 or 10 ring atoms arranged as a [5,6] or [6,6] system. Examples of monocyclic and bicyclic carbocycles are cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, 1-cyclopent-1-enyl, 1-cyclopent-2-enyl, 1-cyclopent-3-enyl, cyclohexyl, 1-cyclohexa Examples include 1-enyl, 1-cyclohex-2-enyl, 1-cyclohex-3-enyl, phenyl and naphthyl. The carbocyclic ring may be substituted, in which case the substituents are selected from those cited above as cycloalkyl and aryl groups.

「ヘテロ原子」なる用語は、酸素、硫黄および窒素を包含する。   The term “heteroatom” includes oxygen, sulfur and nitrogen.

本明細書に使用される用語「不飽和」は、環または基を言い、前記環または基は、完全に不飽和または部分的に不飽和であり得る。   The term “unsaturated” as used herein refers to a ring or group, which may be fully unsaturated or partially unsaturated.

明細書を通して、その基および置換基は、安定な成分および化合物、ならびに医薬的に許容される化合物として有用な化合物および／または医薬的に許容される化合物を製造する際に有用な中間体化合物を提供するように当業者により選択され得る。   Throughout the specification, the groups and substituents represent stable components and compounds, as well as compounds useful as pharmaceutically acceptable compounds and / or intermediate compounds useful in preparing pharmaceutically acceptable compounds. It can be selected by one skilled in the art to provide.

式Iの化合物は、遊離形態において存在し得るか(イオン化がない)、または本発明の範囲内にある塩を形成し得る。別段の記載が無い限り、本願化合物に関する言及は、遊離形態およびその塩への言及を包含すると理解される。用語「塩(複数含む)」は、無機酸および／または有機酸および塩基と形成される酸性塩および／または塩基性塩を意味する。さらに、用語「塩(複数可)」は、例えば、式(I)の化合物が、塩基性部分(例えばアミンまたはピリジンもしくはイミダゾール環)および酸性部分(例えばカルボン酸)の両方を含有する場合には、両性イオン(内塩)を含みうる。医薬的に許容される(すなわち、無毒性で生理学的に許容される)塩は、例えば、カチオンが塩の毒性または生物活性に大きく関与しない許容される金属塩およびアミン塩などが好ましい。しかしながら、他の塩は、例えば、製造中に用いることができる単離または精製工程において有用であり得るので、本発明の範囲であると考えられる。式(I)の化合物の塩は、例えば、媒体(例えば、塩を沈殿させるもの)または水性媒体中で、式(I)の化合物を、ある量の(例えば、同量の)酸または塩基と反応させて、次いで凍結乾燥させることによって形成されうる。   Compounds of formula I may exist in free form (no ionization) or form salts which are within the scope of the invention. Unless stated otherwise, references to the compounds of the present application are understood to include references to the free form and salts thereof. The term “salt (s)” means acidic and / or basic salts formed with inorganic and / or organic acids and bases. Furthermore, the term “salt (s)” means, for example, that a compound of formula (I) contains both a basic moiety (eg amine or pyridine or imidazole ring) and an acidic moiety (eg carboxylic acid). , Zwitterions (inner salts). Preferred pharmaceutically acceptable salts (ie, non-toxic and physiologically acceptable) are, for example, acceptable metal salts and amine salts whose cations do not contribute significantly to the toxicity or biological activity of the salt. However, other salts are considered to be within the scope of the invention as they may be useful, for example, in isolation or purification steps that can be used during manufacture. A salt of a compound of formula (I) can be obtained, for example, by reacting a compound of formula (I) with an amount (e.g. the same amount) of an acid or base in a medium (e.g. one that precipitates the salt) or an aqueous medium It can be formed by reacting and then lyophilizing.

酸付加塩の例として、酢酸塩(例えば、酢酸またはトリハロ酢酸、例えばトリフルオロ酢酸と形成されるもの)、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩(camphorate)、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩(塩酸と形成される塩)、臭化水素酸塩(臭化水素と形成される塩)、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩(マレイン酸と形成される塩)、メタンスルホン酸塩(メタンスルホン酸と形成される塩)、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩(例えば、硫酸と形成されるもの)、スルホン酸塩(例えば、本明細書に記載のもの)、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、例えばトシル酸塩、ウンデカン酸塩などが挙げられる。   Examples of acid addition salts include acetate (e.g., formed with acetic acid or trihaloacetic acid, e.g. trifluoroacetic acid), adipate, alginate, ascorbate, aspartate, benzoate, benzenesulfonic acid Salt, hydrogen sulfate, borate, butyrate, citrate, camphorate, camphorsulfonate, cyclopentanepropionate, digluconate, dodecyl sulfate, ethanesulfonate, fumaric acid Salt, glucoheptanoate, glycerophosphate, hemisulfate, heptanoate, hexanoate, hydrochloride (salt formed with hydrochloric acid), hydrobromide (salt formed with hydrogen bromide), Hydroiodide, 2-hydroxyethanesulfonate, lactate, maleate (salt formed with maleic acid), methanesulfonate (formed with methanesulfonate Salt), 2-naphthalenesulfonate, nicotinate, nitrate, oxalate, pectate, persulfate, 3-phenylpropionate, phosphate, picrate, pivalate, propionate , Salicylate, succinate, sulfate (e.g., formed with sulfuric acid), sulfonate (e.g., as described herein), tartrate, thiocyanate, toluene sulfonate, e.g. tosyl Acid salt, undecanoate and the like.

塩基性付加塩の例として、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩、リチウム塩、およびカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩およびマグネシウム塩；バリウム塩、亜鉛塩、およびアルミニウム塩；有機塩基(例えば、有機アミン)、例えばトリアルキルアミン、例えばトリエチルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、N-ベンジル-β-フェネチルアミン、1-エフェナミン、N,N'-ジベンジルエチレン-ジアミン、デヒドロアビエチルアミン、N-エチルピペリジン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミンまたは同様の医薬的に許容されるアミン類との塩ならびにアミノ酸(例えば、アルギニン、リジンなど)との塩が挙げられる。塩基性窒素含有基は、物質、例えば、ハロゲン化低級アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピルおよびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物)、硫酸ジアルキル(例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ブチル、および硫酸ジアミル)、長鎖ハロゲン化物(例えば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物)、ハロゲン化アラルキル(例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル)などで四級化されうる。好ましい塩には、一塩酸塩、硫酸水素塩、メタンスルホン酸塩、リン酸塩または硝酸塩が含まれる。   Examples of basic addition salts include ammonium salts, alkali metal salts such as sodium salts, lithium salts, and potassium salts; alkaline earth metal salts such as calcium salts and magnesium salts; barium salts, zinc salts, and aluminum salts; organic Bases (e.g. organic amines), e.g. trialkylamines such as triethylamine, procaine, dibenzylamine, N-benzyl-β-phenethylamine, 1-ephenamine, N, N'-dibenzylethylene-diamine, dehydroabiethylamine, N -Salts with ethylpiperidine, benzylamine, dicyclohexylamine or similar pharmaceutically acceptable amines as well as salts with amino acids (eg arginine, lysine, etc.). Basic nitrogen-containing groups are substances such as lower alkyl halides (e.g., methyl, ethyl, propyl and butyl chlorides, bromides and iodides), dialkyl sulfates (e.g., dimethyl sulfate, diethyl sulfate, butyl sulfate, and Diamyl sulfate), long chain halides (eg decyl, lauryl, myristyl and stearyl chlorides, bromides and iodides), aralkyl halides (eg benzyl bromide and phenethyl bromide) and the like. Preferred salts include monohydrochloride, hydrogen sulfate, methane sulfonate, phosphate or nitrate.

本明細書で用いる用語「医薬的に許容される」とは、適切な医学的判断の範囲内で、妥当な利益/リスク比に見合って、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応が無いか、または他の問題や合併症を伴わずにヒトおよび動物の組織に接触して用いるのに適している、化合物、物質、組成物および/または剤形を意味する。   As used herein, the term “pharmaceutically acceptable” means that there is no excessive toxicity, irritation, allergic reaction, within reasonable medical judgment, commensurate with a reasonable benefit / risk ratio, or Means a compound, substance, composition and / or dosage form that is suitable for use in contact with human and animal tissues without other problems or complications;

本明細書で用いる「医薬的に許容される塩」とは、親化合物がその酸性塩もしくは塩基性塩を製造することにより修飾される開示された化合物の誘導体を意味する。医薬的に許容される塩の例としては、限定はされないが、アミンなどの塩基性残基の無機酸塩もしくは有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩もしくは有機塩；などが挙げられる。医薬的に許容される塩には、例えば無毒の無機酸または有機酸から形成された親化合物の、通常の無毒の塩または四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、そのような通常の無毒の塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などといった無機酸由来のもの；ならびに、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2-アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などといった有機酸から製造された塩が含まれる。   As used herein, “pharmaceutically acceptable salt” means a derivative of the disclosed compound wherein the parent compound is modified by preparing its acid or basic salt. Examples of pharmaceutically acceptable salts include, but are not limited to, inorganic or organic acid salts of basic residues such as amines; alkaline or organic salts of acidic residues such as carboxylic acids; It is done. Pharmaceutically acceptable salts include the usual non-toxic or quaternary ammonium salts of the parent compound formed, for example, from non-toxic inorganic or organic acids. For example, such normal non-toxic salts include those derived from inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, sulfamic acid, phosphoric acid, nitric acid; and acetic acid, propionic acid, succinic acid, glycolic acid, Stearic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, ascorbic acid, pamoic acid, maleic acid, hydroxymaleic acid, phenylacetic acid, glutamic acid, benzoic acid, salicylic acid, sulfanilic acid, 2-acetoxybenzoic acid, fumaric acid, toluenesulfone Salts made from organic acids such as acids, methanesulfonic acid, ethanedisulfonic acid, oxalic acid, isethionic acid and the like are included.

本発明の医薬的に許容される塩は、通常の化学的方法によって、塩基性または酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。一般に、そのような塩は、水中もしくは有機溶媒中またはその2つの混合液中において、遊離酸もしくは塩基の形態のこれらの化合物を、化学量論量の適当な塩基または酸と反応させることによって製造することができ；一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。適切な塩のリストは、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, p. 1418 (1985)に記載されており、該開示は引用により本明細書に援用される。   The pharmaceutically acceptable salts of the present invention can be synthesized from the parent compound which contains a basic or acidic moiety by conventional chemical methods. In general, such salts are prepared by reacting these compounds in the free acid or base form with a stoichiometric amount of the appropriate base or acid in water or an organic solvent or a mixture of the two. In general, non-aqueous media such as ether, ethyl acetate, ethanol, isopropanol, or acetonitrile are preferred. A list of suitable salts is described in Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, p. 1418 (1985), the disclosure of which is hereby incorporated by reference.

本発明の化合物のあらゆる立体異性体は、混合物または純粋または実質的に純粋な形態のいずれかに含まれる。立体異性体は、1以上のキラル原子を保有することによる光学アイソマーである化合物、ならびに1以上の結合について制限された回転(アトロプ異性体)を理由とする光学アイソマーである化合物を包含し得る。本発明の化合物の定義には、全ての起こり得る立体異性体およびその混合物が包含される。それは特に、特定された活性を有する、ラセミ形態および単離された光学アイソマーが包含される。このラセミ形態は、物理的方法(例えば、分画結晶化、ジアステレオマー誘導体の分離または結晶化またはキラルカラムクロマトグラフィーによる分離など)により分割され得る。個々の光学アイソマーは、従来方法(例えば、光学活性な酸との塩形成、その後の結晶化など)によるラセミ化合物から得られ得る。式IおよびIIの化合物のうちの1つのエナンチオマーは、もう一方のものと比較して、優れた活性を示し得る。   Any stereoisomers of the compounds of the invention are included in either a mixture or in pure or substantially pure form. Stereoisomers can include compounds that are optical isomers by possessing one or more chiral atoms, as well as compounds that are optical isomers due to restricted rotation (atropisomers) for one or more bonds. The definition of the compounds of the invention includes all possible stereoisomers and mixtures thereof. It specifically includes racemic forms and isolated optical isomers having the specified activity. This racemic form can be resolved by physical methods such as fractional crystallization, separation or crystallization of diastereomeric derivatives or separation by chiral column chromatography. Individual optical isomers can be obtained from racemates by conventional methods (eg, salt formation with optically active acids followed by crystallization, etc.). One enantiomer of compounds of formulas I and II may exhibit superior activity compared to the other.

本発明は、本発明の化合物に出現する原子の全ての同位体を含むことを意図する。同位体には、原子番号が同一であるが質量数が異なる原子が含まれる。一般的な例として、限定されることなく、水素の同位体にはジュウテリウム(D)およびトリチウム(T)が含まれる。炭素の同位体としては13Cおよび14Cが挙げられる。同位体で標識された本発明の化合物は、一般に、当業者に公知の通常の技法によるか、または本明細書に記載されたものと類似した方法によって、他で用いられる非標識試薬の代わりに適切な同位体-標識試薬を用いて、製造することができる。 The present invention is meant to include all isotopes of atoms occurring in the present compounds. Isotopes include those atoms having the same atomic number but different mass numbers. As a general example, without limitation, isotopes of hydrogen include deuterium (D) and tritium (T). Carbon isotopes include 13 C and 14 C. Isotopically-labeled compounds of the invention are generally substituted for unlabeled reagents used elsewhere by conventional techniques known to those skilled in the art or by methods analogous to those described herein. It can be produced using a suitable isotope-labeling reagent.

本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた含まれる。用語「プロドラッグ」とは、患者への投与により、代謝過程または化学過程により化学変換を受けて、式Iの化合物および／またはその塩および／または溶媒和物を提供する化合物をいう。インビボで変換されて、生物学的に活性な剤(即ち、式Iの化合物)を提供するあらゆる化合物は、本発明の範囲内のプロドラッグである。例えば、カルボキシ基を含む化合物は、体内で加水分解されて式Ｉの化合物それ自体となることによりプロドラッグとしての機能を果たす生理的に加水分解可能なエステルを形成することができる。多くの場合、加水分解は主に消化酵素の影響下において起こるため、かかるプロドラッグは、経口投与されるのが好ましい。非経口投与は、該エステル自体が活性である場合、または加水分解が血中で起こる場合に用いられ得る。式Ｉの化合物の生理学的に加水分解可能なエステルの例示には、C1-6アルキルベンジル、4-メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、C1-6アルカノイルオキシ-C1-6アルキル、例えばアセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル、C1-6アルコキシカルボニルオキシ-C1-6アルキル、例えばメトキシカルボニル-オキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)-メチルおよびその他の公知の生理学的に加水分解可能なエステル、例えば、ペニシリンおよびセファロスポリンの分野で用いられる生理学的に加水分解可能なエステルが挙げられる。かかるエステルは、当分野で周知の一般的技法により製造することができる。 Prodrugs and solvates of the compounds of the invention are also included. The term “prodrug” refers to a compound that upon administration to a patient undergoes a chemical transformation by metabolic or chemical processes to provide a compound of formula I and / or a salt and / or solvate thereof. Any compound that is converted in vivo to provide a biologically active agent (ie, a compound of formula I) is a prodrug within the scope of the present invention. For example, a compound containing a carboxy group can be hydrolyzed in the body to form a compound of formula I itself to form a physiologically hydrolyzable ester that functions as a prodrug. In many cases, hydrolysis occurs mainly under the influence of digestive enzymes, so such prodrugs are preferably administered orally. Parenteral administration can be used when the ester itself is active or when hydrolysis occurs in the blood. Illustrative of physiologically hydrolyzable esters of compounds of formula I include C 1-6 alkylbenzyl, 4-methoxybenzyl, indanyl, phthalyl, methoxymethyl, C 1-6 alkanoyloxy-C 1-6 alkyl, For example acetoxymethyl, pivaloyloxymethyl or propionyloxymethyl, C 1-6 alkoxycarbonyloxy -C 1-6 alkyl, such as methoxycarbonyl - oxymethyl or ethoxycarbonyloxymethyl, glycyl oxymethyl, phenylglycyl oxymethyl , (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) -methyl and other known physiologically hydrolysable esters, such as those used in the fields of penicillin and cephalosporin May be hydrolysable esters. Such esters can be prepared by general techniques well known in the art.

様々な形態のプロドラッグが当分野において周知である。そのようなプロドラッグ誘導体の例は、以下を参照されたい:
a) Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier(1985)およびWidder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112：309-396, Academic Press(1985)；
b) Bundgaard, H., Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs", Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Harwood Academic Publishers(1991)；および
c) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8：1-38(1992)、この各々は出典明示により本明細書に組み込まれる。 Various forms of prodrugs are well known in the art. See below for examples of such prodrug derivatives:
a) Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985) and Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112: 309-396, Academic Press (1985);
b) Bundgaard, H., Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs", Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Harwood Academic Publishers (1991 );and
c) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8: 1-38 (1992), each of which is incorporated herein by reference.

式Iの化合物およびその塩は、その互変異性型にて存在してもよく、ここで水素原子は、分子の他の部分に転置され、そして分子の原子間の化学結合が結果として再編される。それは、全ての互変異性型は、それらが存在する限り、発明の範囲内に含まれることが理解されるべきである。更に、本発明の化合物は、トランスおよびシスアイソマーを有し得る。   The compounds of formula I and their salts may exist in their tautomeric form, where hydrogen atoms are transferred to other parts of the molecule and the chemical bonds between the atoms of the molecule are rearranged as a result. The It is to be understood that all tautomeric forms are included within the scope of the invention as long as they are present. Furthermore, the compounds of the invention may have trans and cis isomers.

式Iの化合物の溶媒和物(例えば、水和物)もまた本発明の範囲内にあるということは更に理解されるであろう。溶媒和方法は、一般的に当分野において知られている。   It will be further understood that solvates (eg, hydrates) of the compounds of formula I are also within the scope of the invention. Solvation methods are generally known in the art.

本発明の別の態様は、本明細書に記載したとおりの化合物、立体異性体、医薬用塩、溶媒和物または水和物を含む医薬組成物である。本明細書に記載した医薬組成物は、一般的に、本明細書に記載した化合物の組み合わせおよび医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む。かかる組成物は、医薬的に許容し得ない成分を実質的には含まない、すなわち当該出願時の米国の規制要件により許容される医薬的に許容し得ない成分の含有量よりも少ない量を含む。この態様のいくつかの実施態様において、化合物が、水に溶解または懸濁される場合には、この組成物は、所望により、別の医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤をさらに含み得る。別の実施態様において、本明細書に記載された医薬組成物は、固体医薬組成物(例えば、錠剤、カプセル剤など)である。   Another aspect of the present invention is a pharmaceutical composition comprising a compound, stereoisomer, pharmaceutical salt, solvate or hydrate as described herein. The pharmaceutical compositions described herein generally comprise a combination of the compounds described herein and a pharmaceutically acceptable carrier, diluent or excipient. Such compositions are substantially free of pharmaceutically unacceptable ingredients, i.e. less than the content of pharmaceutically unacceptable ingredients allowed by the U.S. regulatory requirements at the time of filing. Including. In some embodiments of this aspect, when the compound is dissolved or suspended in water, the composition optionally further comprises another pharmaceutically acceptable carrier, diluent or excipient. May be included. In another embodiment, the pharmaceutical composition described herein is a solid pharmaceutical composition (eg, tablet, capsule, etc.).

これらの組成物は、医薬分野において周知の方法で製造され得て、そして局所または全身処置が望まれるかどうか、また治療される部位に依拠して、様々な経路により投与され得る。投与は、局所投与(例えば、鼻腔内、膣および直腸送達を含めた眼および粘膜への投与)、肺投与(例えば、散剤またはエアロゾルの吸入、あるいは送気、例えばネブライザーによる；気管内、鼻腔内、経表皮および経皮)、経眼投与、経口投与または非経腸投与であってもよい。眼送達のための方法には、局所的投与(点眼)、結膜下、眼周囲または硝子体内の注射、バルーンカテーテルあるいは結膜嚢内に外科的に留置された眼挿入物による導入が挙げられ得る。非経口投与には、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内または筋肉内の注射または点滴；あるいは脳内、例えば、くも膜下腔内または脳室内投与が挙げられる。非経口投与は、単回ボーラス投与の形態であるか、または例えば連続注入ポンプであってもよい。局所投与のための医薬組成物および製剤には、経皮パッチ、軟膏剤、ローション、クリーム、ゲル、液滴、坐剤、スプレー、液剤および散剤が挙げられ得る。従来の医薬用担体、水性、粉状または油状の基剤、増粘剤および同類のものが、必要とされるか、または好ましいかもしれない。   These compositions can be prepared in a manner well known in the pharmaceutical art and can be administered by a variety of routes depending on whether local or systemic treatment is desired and on the area to be treated. Administration may be topical (eg, intranasal, ocular and mucosal delivery including vaginal and rectal delivery), pulmonary (eg, powder or aerosol inhalation, or insufflation, eg, nebulizer; intratracheal, intranasal , Transepidermal and transdermal), ophthalmic administration, oral administration or parenteral administration. Methods for ocular delivery may include topical administration (instillation), subconjunctival, periocular or intravitreal injection, introduction with a balloon catheter or ocular insert surgically placed in the conjunctival sac. Parenteral administration includes intravenous, intraarterial, subcutaneous, intraperitoneal or intramuscular injection or infusion; or intracerebral, eg, intrathecal or intraventricular administration. Parenteral administration may be in the form of a single bolus dose or it may be, for example, a continuous infusion pump. Pharmaceutical compositions and formulations for topical administration may include transdermal patches, ointments, lotions, creams, gels, liquid drops, suppositories, sprays, liquids and powders. Conventional pharmaceutical carriers, aqueous, powder or oily bases, thickeners and the like may be required or preferred.

また、医薬組成物は、活性成分として本発明に記載の1以上の化合物を、1以上の医薬的に許容される担体と組み合わせて含有し得る。本明細書に記載の組成物を製造する際に、活性成分は、通常、賦形剤と混合され、賦形剤により希釈され、かかる担体の中に、例えばカプセル、サシュ、ペーパーまたはその他の容器の形態で同封される。賦形剤が希釈剤として作用する場合、それは固体、半固体または液体材であってもよく、これは活性成分のためのビヒクル、担体または媒体として機能する。従って、組成物は、錠剤、丸剤、散剤、トローチ剤、小袋、カシュ剤、エリキシル剤、懸濁液、乳濁液、溶液、シロップ、エアロゾル(固体または液体媒質として)、軟膏剤(例えば、10重量%まで活性化合物を含有する)、柔および硬ゼラチン、カプセル剤、坐剤、滅菌注射溶液および滅菌梱包された散剤の形態をとり得る。   The pharmaceutical composition may also contain one or more compounds described in the present invention as active ingredients in combination with one or more pharmaceutically acceptable carriers. In preparing the compositions described herein, the active ingredients are usually mixed with excipients and diluted with excipients, such as capsules, sashes, papers or other containers. It is enclosed in the form of Where the excipient acts as a diluent, it may be a solid, semi-solid or liquid material, which serves as a vehicle, carrier or medium for the active ingredient. Thus, the composition can be a tablet, pill, powder, troche, sachet, cachet, elixir, suspension, emulsion, solution, syrup, aerosol (as a solid or liquid medium), ointment (e.g., It may take the form of soft and hard gelatin, capsules, suppositories, sterile injectable solutions and sterile packaged powders, containing up to 10% by weight of active compound).

製剤を製造する際に、活性化合物は、粉砕され、他の成分と共に組み合わせる前に適切な粒子サイズで提供され得る。活性化合物が実質的に不溶性であるならば、活性化合物は200メッシュ以下の粒子サイズに粉砕され得る。活性化合物が実質的に水溶性であるならば、粒子サイズは、製剤内で実質的に均一に分散するように、粉砕により調整され得る(例えば、約40メッシュ)。   In preparing the formulation, the active compound can be milled and provided in a suitable particle size before combining with the other ingredients. If the active compound is substantially insoluble, the active compound can be ground to a particle size of 200 mesh or less. If the active compound is substantially water soluble, the particle size can be adjusted by milling (eg, about 40 mesh) so as to be substantially uniformly dispersed within the formulation.

適切な賦形剤の幾つかの例には、乳糖、デキストロース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップおよびメチルセルロースが挙げられる。製剤には、以下のものが更に含まれ得る：滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱油；湿潤剤；乳化剤および懸濁剤；保存剤、例えばメチルおよびプロピルヒドロキシ-ベンゾエート；甘味剤；および香料。本明細書に記載した組成物は、患者へ投与した後に活性成分の迅速な放出、持続的放出または遅延放出を提供できるように製剤され得る。   Some examples of suitable excipients include lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, starch, gum arabic, calcium phosphate, alginate, tragacanth, gelatin, calcium silicate, microcrystalline cellulose, polyvinylpyrrolidone, cellulose , Water, syrup and methylcellulose. Formulations may further include: lubricants such as talc, magnesium stearate and mineral oil; wetting agents; emulsifiers and suspending agents; preservatives such as methyl and propylhydroxy-benzoates; sweeteners; and Perfume. The compositions described herein can be formulated to provide rapid, sustained or delayed release of the active ingredient after administration to a patient.

活性化合物は、広範囲の用量域にわたって有効であり得、また一般的には医薬上有効量にて投与される。しかし、実際に投与される化合物の量は、例えば治療される症状、選択される投与経路、投与される実際の化合物、個々の対象の年齢、体重および応答、患者の症状の重症度などの関連する条件に従って、通常、医師により決定されるということは理解されよう。   The active compound can be effective over a wide dosage range and is generally administered in a pharmaceutically effective amount. However, the amount of compound actually administered will depend on, for example, the condition being treated, the route of administration selected, the actual compound being administered, the age, weight and response of the individual subject, the severity of the patient's condition, etc. It will be understood that it will usually be determined by the physician according to the conditions to be met.

例えば、錠剤などの固体組成物を製造するためには、主要な活性成分は、医薬用賦形剤と共に混合されて、本明細書に記載した化合物の均一な混合物を含有する固体前配合組成物を形成する。これらの前配合組成物を均一なものとして指す場合、前記組成物が、均一で有効な単位剤形(例えば、錠剤、ピルおよびカプセル剤)へと容易に細分割され得るように、活性成分は、組成物全体にわたり均一に分散されている。この固体前配合物は、その後、本明細書に記載した化合物の活性成分を、例えば0.1〜約500 mgにて含有する上記タイプの単位剤形へとさらに分割される。   For example, to produce a solid composition such as a tablet, the main active ingredient is mixed with a pharmaceutical excipient and contains a uniform mixture of the compounds described herein. Form. When referring to these pre-formulation compositions as homogeneous, the active ingredient is such that the composition can be easily subdivided into uniform and effective unit dosage forms (e.g. tablets, pills and capsules). , Uniformly distributed throughout the composition. This solid pre-formulation is then further subdivided into unit dosage forms of the type described above containing, for example, 0.1 to about 500 mg of the active ingredient of the compound described herein.

錠剤またはピルは、持続性作用の利点が得られる剤形を提供するように被覆または調合され得る。例えば、錠剤またはピルは、内側の投薬成分および外側の投薬成分を含むことができ、後者は前者を覆う膜の形態をとることができる。これらの2つの成分を、胃内での崩壊に耐えるように作用する腸溶性層により分断して、内側の成分を十二指腸へとそのまま通過させるか、放出を遅らせることができる。様々な材料を、前記腸溶性層または被覆に使用することが可能であって、かかる物質には、多くのポリマー性の酸ならびにポリマー性の酸とセラック、セチルアルコールおよびセルロースアセテートとの混合物が挙げられる。   Tablets or pills can be coated or formulated to provide a dosage form with the benefit of sustained action. For example, a tablet or pill can include an inner dosage component and an outer dosage component, the latter being in the form of a membrane over the former. These two components can be separated by an enteric layer that acts to resist disintegration in the stomach, allowing the inner component to pass directly into the duodenum or to be delayed in release. A variety of materials can be used for the enteric layer or coating, such materials including many polymeric acids and mixtures of polymeric acids with shellac, cetyl alcohol and cellulose acetate. It is done.

経口または注射による投与のために化合物および組成物を組み込むことができる液体形態には、水溶液、好適に風味付けされたシロップ、水性または油性懸濁液ならびに食用油(例えば、綿実油、ゴマ油、ココナッツ油または落花生油)で風味付けされた乳濁液、ならびにエリキシル剤および類似の医薬用ビヒクルが挙げられる。   Liquid forms in which the compounds and compositions can be incorporated for oral or injection administration include aqueous solutions, suitably flavored syrups, aqueous or oily suspensions and edible oils (e.g., cottonseed oil, sesame oil, coconut oil Or emulsions flavored with peanut oil), and elixirs and similar pharmaceutical vehicles.

吸入または送気用の組成物には、医薬的に許容される水性または有機性溶媒あるいはその混合物中の溶液および懸濁液、ならびに散剤が挙げられる。液体または固体組成物は、上掲した適切な医薬的に許容される賦形剤を含んでもよい。いくつかの実施態様において、組成物は、局所または全身的効果のために、口や鼻の呼吸器経路により投与される。組成物は、不活性ガスを用いて霧状化され得る。霧状化された溶液は、ネブライザー器具から直接吸入されてもよいか、またはネブライザー器具はフェイスマスクテントまたは間欠的陽圧人工呼吸器に取り付けられてもよい。溶液、懸濁液または粉体組成物は、製剤を適切な様式にて送達する装置から、経口または経鼻的に投与され得る。   Compositions for inhalation or insufflation include solutions and suspensions in pharmaceutically acceptable aqueous or organic solvents or mixtures thereof, and powders. The liquid or solid composition may contain suitable pharmaceutically acceptable excipients as listed above. In some embodiments, the composition is administered by the oral or nasal respiratory route for local or systemic effect. The composition can be atomized using an inert gas. The nebulized solution may be inhaled directly from the nebulizer device, or the nebulizer device may be attached to a face mask tent or intermittent positive pressure ventilator. Solution, suspension or powder compositions may be administered orally or nasally from devices that deliver the formulation in an appropriate manner.

患者に投与される化合物または組成物の量は、投与されているもの、投与目的、例えば予防または治療、患者の状態、投与様式などに依って変わる。治療適用において、組成物は、既に疾患に罹患している患者に、治癒または少なくとも部分的には疾患の症状およびその副作用を抑制するに十分な量で投与され得る。有効用量は、治療される疾患の症状、ならびに疾患の重症度、対象の年齢、体重および一般的条件などの要因に拠る主治医の判断に拠っても変化する。   The amount of compound or composition administered to a patient will vary depending upon what is being administered, the purpose of the administration, eg, prophylaxis or treatment, the condition of the patient, the mode of administration and the like. In therapeutic applications, the composition may be administered to a patient already suffering from a disease in an amount sufficient to cure or at least partially inhibit the symptoms of the disease and its side effects. Effective doses will also vary according to the judgment of the attending physician, depending on the symptoms of the disease being treated and factors such as the severity of the disease, the age, weight and general condition of the subject.

対象に投与される組成物は、上記した医薬組成物の形態にて存在し得る。これらの組成物は、従来の滅菌技術により滅菌され得るか、または濾過滅菌されてもよい。水溶液を、そのまま使用するために包装されるか、または凍結乾燥されてもよく、この凍結乾燥された調製物は、投与前に滅菌水性担体と混合される。前記化合物調製物のpHは、典型的には、3〜11、より好ましくは5〜9、最も好ましくは7〜8である。ある特定の前記賦形剤、担体または安定化剤を使用することにより、医薬用塩が形成することは理解されよう。   The composition administered to the subject may exist in the form of a pharmaceutical composition as described above. These compositions can be sterilized by conventional sterilization techniques, or may be sterile filtered. Aqueous solutions may be packaged for use as is, or lyophilized, the lyophilized preparation being mixed with a sterile aqueous carrier prior to administration. The pH of the compound preparation is typically 3-11, more preferably 5-9, most preferably 7-8. It will be appreciated that by using certain such excipients, carriers or stabilizers, pharmaceutical salts are formed.

化合物の治療用量は、例えば、治療を実施するための特定用途、化合物の投与様式、対象の健康および症状ならびに処方時の医師の判断に依存する。医薬組成物中の本明細書に記載した化合物の割合または濃度は、用量、化学特性(例えば、疎水特性)および投与経路などの多くの要因に拠って変化し得る。例えば、本明細書に記載した化合物は、非経口投与のためには、約0.1〜約10% w/vの化合物を含有する生理緩衝水溶液にて提供され得る。幾つかの典型的な用量範囲は、約1μg/kg〜約1g/kg/体重/日である。いくつかの実施態様において、用量範囲は、約0.01 mg/kg〜約100 mg/kg/体重/日である。用量は、疾患または障害のタイプおよび進行の程度、特定対象の全般の健康状態、選択された化合物の生理学的相対効力、賦形剤の剤形およびその投与経路のような前記変数に拠り変化する傾向がある。有効用量は、インビトロまたは動物モデルの試験系から得られる用量応答曲線から外挿され得る。   The therapeutic dose of the compound will depend, for example, on the particular use for carrying out the treatment, the mode of administration of the compound, the health and condition of the subject and the judgment of the physician at the time of formulation. The proportion or concentration of a compound described herein in a pharmaceutical composition can vary depending on a number of factors such as dose, chemical properties (eg, hydrophobic properties) and route of administration. For example, the compounds described herein can be provided in an aqueous physiological buffer solution containing from about 0.1 to about 10% w / v compound for parenteral administration. Some typical dose ranges are from about 1 μg / kg to about 1 g / kg / body weight / day. In some embodiments, the dose range is from about 0.01 mg / kg to about 100 mg / kg / body weight / day. Dosage will vary depending on such variables as the type and degree of progression of the disease or disorder, the general health status of the particular subject, the physiological relative potency of the selected compound, the dosage form of the excipient and its route of administration. Tend. Effective doses may be extrapolated from dose-response curves derived from in vitro or animal model test systems.

本発明の化合物は、ヒトまたは動物において様々な医学的障害を治療するために有用である。化合物は、同一化合物の非存在下において、RORγ受容体と比較して、RORγ受容体に関連する1以上の活性を阻害または低下させるために使用される。従って、発明の一態様において、対象における自己免疫疾患または障害、喘息、アレルギー性疾患または障害、代謝性疾患または障害および癌から選択される疾患または障害を治療する方法は、本明細書に記載したような、治療上有効な量の式(I)の化合物、立体異性体、N-オキシド、医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物または医薬組成物を対象に投与することを特徴とする。例えば、L.A. Solt et al., “Action of RORs and their ligands in (patho) physiology,” Trends Endocrinol. Metab. 2012, 23(12)：619-627；M.S. Maddur et al., “Th17 cells：biology、pathogenesis of autoimmune and inflammatory diseases, and therapeutic strategies,” Am. J. Pathol. 2012 Jul；181(1):8-18；and A.M. Jetten, “Retinoid-related orphan receptors (RORs):critical roles in development, immunity, circadian rhythm, and cellular metabolism,” Nucl. Recept. Signal. 2009；7:e003を参照されたい；これらは、その全てを従来技術の欄に記述された参考文献と同様に、参照により本明細書に組み込まれる。ある実施態様において、自己免疫疾患または障害は、関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬および乾癬性関節炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患ならびに狼瘡から選択される。ある実施態様において、アレルギー性疾患または障害は、アレルギー性鼻炎および皮膚炎から選択される。ある実施態様において、代謝性疾患または障害は、肥満症、肥満症誘導性インスリン耐性およびII型糖尿病から選択される。   The compounds of the present invention are useful for treating a variety of medical disorders in humans or animals. The compound is used to inhibit or reduce one or more activities associated with the RORγ receptor as compared to the RORγ receptor in the absence of the same compound. Accordingly, in one aspect of the invention, a method of treating a disease or disorder selected from autoimmune disease or disorder, asthma, allergic disease or disorder, metabolic disease or disorder and cancer in a subject is described herein. Administering to a subject a therapeutically effective amount of a compound of formula (I), stereoisomer, N-oxide, pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate or pharmaceutical composition, such as Features. For example, LA Solt et al., “Action of RORs and their ligands in (patho) physiology,” Trends Endocrinol. Metab. 2012, 23 (12): 619-627; MS Maddur et al., “Th17 cells: biology, pathogenesis of autoimmune and inflammatory diseases, and therapeutic strategies, ”Am. J. Pathol. 2012 Jul; 181 (1): 8-18; and AM Jetten,“ Retinoid-related orphan receptors (RORs): critical roles in development, immunity , circadian rhythm, and cellular metabolism, ”Nucl. Recept. Signal. 2009; 7: e003; all of which are hereby incorporated by reference, as well as the references described in the prior art section. Incorporated into. In certain embodiments, the autoimmune disease or disorder is selected from rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, psoriasis and psoriatic arthritis, multiple sclerosis, inflammatory bowel disease and lupus. In certain embodiments, the allergic disease or disorder is selected from allergic rhinitis and dermatitis. In certain embodiments, the metabolic disease or disorder is selected from obesity, obesity-induced insulin resistance and type II diabetes.

ある実施態様において、疾患または障害は、関節リウマチである。例えば、上記に引用されたL.A. Solt et al.ならびに従来技術の項目内で議論された文献を参照されたい。   In certain embodiments, the disease or disorder is rheumatoid arthritis. See, for example, L.A. Solt et al., Cited above, and the literature discussed within the prior art section.

別の実施態様において、疾患または障害は、多発性硬化症である。例えば、L. Codarri et al.,“RORγt drives production of the cytokine GM-CSF in helper T cells, which is essential for the effector phase of autoimmune neuroinflammation,”Nat. Immunol., 2011 Jun；12(6):560-7を参照されたい；これは、その全てを従来技術の欄に記述された参考文献と同様に、参照により本明細書に組み込まれる。   In another embodiment, the disease or disorder is multiple sclerosis. For example, L. Codarri et al., “RORγt drives production of the cytokine GM-CSF in helper T cells, which is essential for the effector phase of autoimmune neuroinflammation,” Nat. Immunol., 2011 Jun; 12 (6): 560 -7, which is hereby incorporated by reference in its entirety, as well as the references described in the prior art section.

別の実施態様において、疾患または障害は、強直性脊椎炎である。例えば、E. Toussirot,“The IL23/Th17 pathway as a therapeutic target in chronic inflammatory diseases,”Inflamm. Allergy Drug Targets, 2012 Apr；11(2):159-68を参照されたい；これは、その全てを従来技術の欄に記述された参考文献と同様に、参照により本明細書に組み込まれる。   In another embodiment, the disease or disorder is ankylosing spondylitis. See, for example, E. Toussirot, “The IL23 / Th17 pathway as a therapeutic target in chronic inflammatory diseases,” Inflamm. Allergy Drug Targets, 2012 Apr; 11 (2): 159-68; Similar to the references described in the prior art section, they are incorporated herein by reference.

別の実施態様において、疾患または障害は、炎症性腸疾患である。例えば、M. Leppkes et al.,“ROR gamma-expressing Th17 cells induce murine chronic intestinal inflammation via redundant effects of IL-17A and IL-17F,”Gastroenterology, 2009 Jan；136(1):257-67を参照されたい；これは、その全てを従来技術の欄に記述された参考文献と同様に、参照により本明細書に組み込まれる。   In another embodiment, the disease or disorder is inflammatory bowel disease. See, for example, M. Leppkes et al., “ROR gamma-expressing Th17 cells induce murine chronic intestinal inflammation via redundant effects of IL-17A and IL-17F,” Gastroenterology, 2009 Jan; 136 (1): 257-67. This is incorporated herein by reference in its entirety, as well as the references described in the prior art section.

別の実施態様において、疾患または障害は、狼瘡(lupus)である。例えば、K. Yoh et al.,“Overexpression of RORγt under control of the CD2 promoter induces polyclonal plasmacytosis and autoantibody production in transgenic mice,” Eur. J. Immunol., 2012 Aug；42(8):1999-2009を参照されたい；これは、その全てを従来技術の欄に記述された参考文献と同様に、参照により本明細書に組み込まれる。   In another embodiment, the disease or disorder is lupus. See, for example, K. Yoh et al., “Overexpression of RORγt under control of the CD2 promoter induces polyclonal plasmacytosis and autoantibody production in transgenic mice,” Eur. J. Immunol., 2012 Aug; 42 (8): 1999-2009. This is hereby incorporated by reference in its entirety, as well as the references described in the prior art section.

別の実施態様において、疾患または障害は、乾癬である。例えば、S. Pantelyushin et al.,“RORγt+ innate lymphocytes and γδ T cells initiate psoriasiform plaque formation in mice,”J. Clin. Invest., 2012 Jun 1；122(6):2252-6；およびS.P. Raychaudhuri,“Role of IL-17 in Psoriasis and Psoriatic Arthritis,”Clin. Rev. Allergy Immunol., 2013；44(2)：183-193を参照されたい；これらは、その全てを従来技術の欄に記述された参考文献と同様に、参照により本明細書に組み込まれる。   In another embodiment, the disease or disorder is psoriasis. For example, S. Pantelyushin et al., “RORγt + innate lymphocytes and γδ T cells initiate psoriasiform plaque formation in mice,” J. Clin. Invest., 2012 Jun 1; 122 (6): 2252-6; and SP Raychaudhuri, “ Role of IL-17 in Psoriasis and Psoriatic Arthritis, “Clin. Rev. Allergy Immunol., 2013; 44 (2): 183-193; all of which are described in the prior art section. Like the literature, it is incorporated herein by reference.

別の実施態様において、疾患または障害は、乾癬性関節炎である。例えば、S.P. Rachaudhuriを参照されたい；これは、その全てを従来技術の欄に記述された参考文献と同様に、参照により本明細書に組み込まれる。   In another embodiment, the disease or disorder is psoriatic arthritis. See, for example, S.P. Rachaudhuri; which is incorporated herein by reference in its entirety, as well as references described in the prior art section.

別の実施態様において、疾患または障害は、移植片対宿主病(GVHD)である。例えば、Y. Yu et al.,“Prevention of GVHD while sparing GVL effect by targeting Th1 and Th17 transcription factor T-bet and RORγt in mice,”Blood, 2011 Nov 3；118(18):5011-20を参照されたい；これは、その全てを従来技術の欄に記述された参考文献と同様に、参照により本明細書に組み込まれる。   In another embodiment, the disease or disorder is graft versus host disease (GVHD). See, for example, Y. Yu et al., “Prevention of GVHD while sparing GVL effect by targeting Th1 and Th17 transcription factor T-bet and RORγt in mice,” Blood, 2011 Nov 3; 118 (18): 5011-20. This is incorporated herein by reference in its entirety, as well as the references described in the prior art section.

別の実施態様において、疾患または障害は、自己免疫性ブドウ膜炎である。例えば、R. Horai et al.,“Cytokines in autoimmune uveitis,”J. Interferon Cytokine Res., 2011 Oct；31(10):733-44を参照されたい；これは、その全てを従来技術の欄に記述された参考文献と同様に、参照により本明細書に組み込まれる。   In another embodiment, the disease or disorder is autoimmune uveitis. See, for example, R. Horai et al., “Cytokines in autoimmune uveitis,” J. Interferon Cytokine Res., 2011 Oct; 31 (10): 733-44; this is all in the prior art column. Similar to the references described, it is incorporated herein by reference.

別の実施態様において、疾患または障害は、肥満症および／またはインスリン耐性である。例えば、B. Meissburger et al.,“Adipogenesis and insulin sensitivity in obesity are regulated by retinoid-related orphan receptor gamma,”EMBO Mol. Med., 2011 Nov；3(11):637-51を参照されたい；これは、その全てを従来技術の欄に記述された参考文献と同様に、参照により本明細書に組み込まれる。   In another embodiment, the disease or disorder is obesity and / or insulin resistance. See, for example, B. Meissburger et al., “Adipogenesis and insulin sensitivity in obesity are regulated by retinoid-related orphan receptor gamma,” EMBO Mol. Med., 2011 Nov; 3 (11): 637-51; Are hereby incorporated by reference in the same manner as the references described in the prior art section.

別の実施態様において、疾患または障害は、悪性黒色腫である。例えば、Purwar R, et al. Robust tumor immunity to melanoma mediated by interleukin-9-producing T cells. Nat. Med., 2012 Jul:18:1248-53を参照されたい；これは、その全てを従来技術の欄に記述された参考文献と同様に、参照により本明細書に組み込まれる。   In another embodiment, the disease or disorder is malignant melanoma. See, for example, Purwar R, et al. Robust tumor immunity to melanoma mediated by interleukin-9-producing T cells. Nat. Med., 2012 Jul: 18: 1248-53; Like the references described in the column, they are incorporated herein by reference.

ある態様において、本発明で開示された化合物を使用して治療される医学的障害は、例えば自己免疫疾患であり得る。別の実施態様において、本発明で開示された化合物を使用して治療される障害は、炎症性障害であり得る。例えば、特定の態様において、上記障害は、関節炎、糖尿病、多発性硬化症、ブドウ膜炎、関節リウマチ、乾癬、喘息、気管支、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性の肺疾患、アテローム性動脈硬化症、ピロリ(H. pylori)感染および炎症性腸疾患から選択される。別の実施態様において、障害は、クローン病、潰瘍性大腸炎、スプルーおよび食物アレルギーから選択される。別の実施態様において、疾患は、実験性自己免疫性脊髄炎、イミキモド誘導性乾癬、大腸炎またはアレルギー性気道疾患である。   In certain embodiments, the medical disorder treated using the compounds disclosed in the present invention can be, for example, an autoimmune disease. In another embodiment, the disorder treated using the compounds disclosed in the present invention can be an inflammatory disorder. For example, in certain embodiments, the disorder is arthritis, diabetes, multiple sclerosis, uveitis, rheumatoid arthritis, psoriasis, asthma, bronchial, allergic rhinitis, chronic obstructive pulmonary disease, atherosclerosis, Selected from H. pylori infection and inflammatory bowel disease. In another embodiment, the disorder is selected from Crohn's disease, ulcerative colitis, sprue and food allergy. In another embodiment, the disease is experimental autoimmune myelitis, imiquimod-induced psoriasis, colitis or allergic airway disease.

本明細書において使用される場合、用語「治療上有効な量」とは、組織、系、動物、個体またはヒトにおいて、研究者、獣医、医師またはその他の臨床医により求められる生物学的または薬理学的応答を誘起する活性化合物または医薬製剤の量を言う。   As used herein, the term “therapeutically effective amount” refers to a biological or drug sought by a researcher, veterinarian, physician or other clinician in a tissue, system, animal, individual or human. The amount of active compound or pharmaceutical formulation that elicits a physical response.

ある実施態様において、治療上有効な量とは、(1)疾患の予防；例えば、疾患、症状または障害に罹患しやすいが疾患の病理または症状を経験または示したことがない個体における疾患、症状または障害の予防；(2)疾患の阻害；例えば、疾患、症状または障害の病理または症状を経験または示している個体における疾患、症状または障害の阻害；または(3)疾患の寛解；例えば、疾患、症状または障害の病理または症状を経験または示している個体における疾患、症状または障害の寛解(即ち、病理および/または症状を好転させる)(例えば、疾患の重症度を低下させる)のために適切な量であり得る。   In certain embodiments, a therapeutically effective amount is (1) prevention of a disease; for example, a disease, symptom in an individual who is susceptible to the disease, symptom or disorder but has never experienced or exhibited the pathology or symptom of the disease. Or prevention of a disorder; (2) inhibition of the disease; eg, inhibition of the disease, symptom or disorder in an individual experiencing or exhibiting the pathology or symptoms of the disease, symptom or disorder; or (3) amelioration of the disease; Suitable for amelioration of a disease, symptom or disorder (i.e., improving pathology and / or symptom) (e.g., reducing the severity of the disease) in an individual experiencing or exhibiting the pathology or symptom of the symptom or disorder Can be of any amount.

本明細書において用いられる、用語「治療」または「治療する」は、(i)上記疾患状態を緩和すること、例えば疾患、症状または障害の病理または症状を経験または示している個体において、疾患、症状または障害を緩和すること(即ち、その病変および／または症状を好転または改善すること)、例えば疾患の重症度を低下させること；(ii)研究者、獣医、医師またはその他の臨床医により求められる組織、体系、動物、個体またはヒトにおける生物学的または薬物応答を誘発すること；または(iii)上記疾患状態を阻害すること；例えば、疾患、症状または障害の病理または症状を経験または示している個体における疾患、症状または障害を阻害することを意味する。   As used herein, the term “treatment” or “treat” refers to (i) a disease, in an individual experiencing or exhibiting the pathology or symptoms of a disease, condition or disorder, eg, alleviating the disease state, Alleviating symptoms or disorders (ie improving or ameliorating the lesion and / or symptoms), eg reducing the severity of the disease; (ii) asking by a researcher, veterinarian, physician or other clinician Eliciting a biological or drug response in a given tissue, system, animal, individual or human; or (iii) inhibiting the disease state; eg experiencing or indicating the pathology or symptoms of a disease, symptom or disorder Means inhibiting a disease, symptom or disorder in an individual.

製造方法
本発明の化合物は、有機化学分野の当業者に利用できる多くの方法により合成され得る。本発明の化合物を製造するための一般的な合成スキームが、以下に述べられる。これらのスキームは、実例に過ぎず、当分野の技術者の可能な技術を制限することを意図せず、本明細書に開示された化合物を製造するために使用し得る。本発明の化合物を製造するための様々な方法は、当業者には明らかであろう。一般的なスキームに記述された方法により製造された本発明の化合物の例示は、後記の実施例の部に説明される。ホモキラルの例の製造は、当業者には既知の技術である。例えば、ホモキラル化合物は、キラル相の分取HPLCによりラセミ化合物またはジアステレオマーの分離により製造され得る。あるいは、実施例化合物は、エナンチオマーまたはジアステレオマーが多い生成物を提供することが知られる方法により製造され得る。 Methods of Preparation The compounds of the present invention can be synthesized by a number of methods available to those skilled in the art of organic chemistry. A general synthetic scheme for preparing the compounds of the invention is described below. These schemes are exemplary only and are not intended to limit the possible skills of those skilled in the art and can be used to make the compounds disclosed herein. Various methods for preparing the compounds of this invention will be apparent to those skilled in the art. Illustrative examples of compounds of the present invention prepared by the methods described in the general scheme are set forth in the Examples section below. Production of homochiral examples is a technique known to those skilled in the art. For example, homochiral compounds can be prepared by separation of racemates or diastereomers by preparative HPLC of the chiral phase. Alternatively, example compounds can be made by methods known to provide products that are rich in enantiomers or diastereomers.

この章に述べた反応および技術は、実施される変換のために適切である用いられる試薬および生成物にとって適切な溶媒中で行われる。また、下記に示した合成方法の記述において、溶媒、反応雰囲気、反応温度、実験および後処理方法の持続時間を含めた全ての提案された反応条件は、当業者により容易に認識される反応のための標準的条件であるよう選択されていると理解される。分子の様々な部分に存在する官能基は、提案された試薬および反応と適合できなければならないということは、合成分野の当業者には理解されるであろう。反応条件と適合可能である置換基に対するこのような制限は、当業者には容易に明らかであろうし、適合しない置換基が存在する場合には別法が必要である。このことは、合成ステップの順序を改変するという判断や、本発明の目的化合物を得るために別の方法からある特定の方法スキームを選択するという判断が必要な場合もある。当該分野において任意の合成経路のプランニングにおいてもう１つの主な検討事項は、本発明に記述された化合物に存在する反応性官能基の保護に用いられる保護基の適切な選択であることが認識される。熟練の研究者に対して多くの代替法を記述している信頼できる説明書は、Wuts and Greene、Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, Wiley and Sons(2007)である。   The reactions and techniques described in this section are performed in a solvent suitable for the reagents and products used that are suitable for the transformation to be performed. Also, in the description of the synthesis methods shown below, all proposed reaction conditions including solvents, reaction atmosphere, reaction temperature, experiment and duration of post-treatment methods are those of reactions that are readily recognized by those skilled in the art. It is understood that it is selected to be a standard condition for. It will be appreciated by those skilled in the art that the functional groups present in the various parts of the molecule must be compatible with the proposed reagents and reactions. Such limitations on substituents that are compatible with the reaction conditions will be readily apparent to those skilled in the art, and alternative methods are required if there are incompatible substituents. This may require the decision to alter the order of the synthesis steps or the choice of a particular method scheme from another method to obtain the target compound of the invention. It is recognized that another major consideration in the planning of any synthetic route in the art is the appropriate selection of protecting groups used to protect reactive functional groups present in the compounds described in this invention. The Reliable instructions that describe many alternatives to skilled researchers are Wuts and Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, Wiley and Sons (2007).

スキーム1は、化合物7の製造のための方法を図示する。適切に官能化されたカルボニル化合物1(これは購入され得るか、または典型的な条件を用いて合成され得る；例えば：Eur. J. Med. Chem. 2015, 90, 834；Science of Synthesis 2077, 31a, 1097；PCT Int. Appl. 2014/138484；Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012, 22, 240；Eur. J. Med. Chem. 2013, 69, 490；またはPCT Int. Appl. 2013/178322)を、酸(例えば、HClまたはTiCl4)の存在下において、適切なチオールと反応させて、ビニルスルフィド2a、チオケタール2bまたは2aおよび2bの混合物を得ることができる。スルフィド2a、チオケタール2bまたは2aおよび2bの混合物の酸化は、試薬、例えばm-クロロ過安息香酸を用いることによって達成して、スルホン3を得ることができる。次いで、求核試薬、例えばアミノアルコール4を加えて、アルコール5を得ることができる。この化合物を、塩化メタンスルホニルおよびトリエチルアミンを用いて、対応するメタンスルホネート6に変換して、続いて塩基、例えばカリウム tert-ブトキシドで処理して、三環式アミン7を得ることができる。
スキーム1

Figure 2019529522
Scheme 1 illustrates a method for the preparation of compound 7. Suitably functionalized carbonyl compound 1 (which can be purchased or synthesized using typical conditions; eg: Eur. J. Med. Chem. 2015, 90, 834; Science of Synthesis 2077, PCa Int. Appl. 2014/138484; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012, 22, 240; Eur. J. Med. Chem. 2013, 69, 490; or PCT Int. Appl. 2013/178322 ) Can be reacted with an appropriate thiol in the presence of an acid (eg, HCl or TiCl 4 ) to give vinyl sulfide 2a, thioketal 2b or a mixture of 2a and 2b. Oxidation of sulfide 2a, thioketal 2b or a mixture of 2a and 2b can be accomplished by using a reagent such as m-chloroperbenzoic acid to give sulfone 3. A nucleophile such as aminoalcohol 4 can then be added to give alcohol 5. This compound can be converted to the corresponding methanesulfonate 6 using methanesulfonyl chloride and triethylamine, followed by treatment with a base such as potassium tert-butoxide to give the tricyclic amine 7.
Scheme 1
Figure 2019529522

化合物7を製造するための別法は、スキーム2に示される。適切に置換されたオレフィン8(これは購入され得るか、または通常の方法を用いて製造され得る；例えば、米国特許出願番号第2007/0155738号および米国特許出願番号第2005/261310号を参照されたい)は、エポキシド9に変換され得る、例えばm-クロロ過安息香酸などの試薬を用いる処理により変換され得る。エポキシドを、求核試薬、例えば、保護されたアミノアルコール10(ここで、Pは、例えばtert−ブチルジメチルシリルである)で処理して、アルコール11を得ることができる。適切な試薬、例えばトリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレートを用いて、11を処理することにより、置換されたアジリジン12を提供できる。アジリジンを適切なチオールで処理して、13を得ることができる。適切な保護基P'、例えばtert-ブトキシカルボニル(Boc)またはベンジルオキシカルボニル(Cbz)を用いるアミノ基の保護、その後のm-クロロ過安息香酸などの試薬によるチオールの酸化により、スルホン14を提供できる。アルコール保護基の選択的除去、その後の対応するメタンスルホネートへの変換および塩基(例えば、カリウム tert-ブトキシド)を用いる処理により(スキーム1の通り)、15を得ることができ、これを脱保護して、三環式アミン7を得ることができる。   An alternative method for preparing compound 7 is shown in Scheme 2. Appropriately substituted olefin 8 (which can be purchased or manufactured using conventional methods; see, eg, US Patent Application No. 2007/0155738 and US Patent Application No. 2005/261310) Can be converted to epoxide 9, for example by treatment with a reagent such as m-chloroperbenzoic acid. The epoxide can be treated with a nucleophile such as the protected aminoalcohol 10 (where P is, for example, tert-butyldimethylsilyl) to give alcohol 11. Treatment of 11 with a suitable reagent such as triphenylphosphine and diethyl azodicarboxylate can provide substituted aziridine 12. Aziridine can be treated with an appropriate thiol to give 13. Protection of the amino group with an appropriate protecting group P ′, such as tert-butoxycarbonyl (Boc) or benzyloxycarbonyl (Cbz), followed by oxidation of the thiol with a reagent such as m-chloroperbenzoic acid provides the sulfone 14 it can. Selective removal of the alcohol protecting group followed by conversion to the corresponding methanesulfonate and treatment with a base (e.g. potassium tert-butoxide) can give 15 which can be deprotected. Thus, the tricyclic amine 7 can be obtained.

スキーム2

Figure 2019529522
Scheme 2
Figure 2019529522

スキーム3は、タイプ17の化合物の合成に対するアプローチを示す。適切に官能化されたビニルスルホン3は、様々な試薬を用いて環付加反応に付され得る。例えば、触媒量のトリフルオロ酢酸の存在下で、N-ベンジル-1-メトキシ-N-((トリメチルシリル)メチル)-メタンアミンとの反応により、ピロリジン16を提供できる。水素と触媒性パラジウム炭素を用いた脱保護により、ピロリジン17に至り得る。
スキーム3

Figure 2019529522
Scheme 3 shows an approach to the synthesis of type 17 compounds. Appropriately functionalized vinyl sulfone 3 can be subjected to a cycloaddition reaction using various reagents. For example, pyrrolidine 16 can be provided by reaction with N-benzyl-1-methoxy-N-((trimethylsilyl) methyl) -methanamine in the presence of a catalytic amount of trifluoroacetic acid. Deprotection with hydrogen and catalytic palladium on carbon can lead to pyrrolidine 17.
Scheme 3
Figure 2019529522

タイプ27の化合物の合成に対するアプローチは、スキーム4に示される。適切なフルオロ置換されたアルデヒド18は、酸および塩基、例えば、安息香酸およびピペリジンの存在下で、マロン酸ジメチルと縮合され、19を提供することができる。この化合物を、適切なチオールと反応させて、20を得ることができる。20のエステル基を、例えばジイソブチル水素化アルミニウムを用いて還元して、ジオール21を得て、これを塩基、例えば水素化ナトリウムで処理して、22を得ることができる。スルフィドを、試薬、例えば、m-クロロ過酸オキシ安息香酸を用いる処理により、対応するスルホン23に変換できる。23のカルビノールの酸化、例えば、1,1,1-トリス(アセチルオキシ)-11-ジヒドロ-1,2-ベンズヨードオキソール-3-(1H)-オン(デスマーチンペルヨージナン)により、アルデヒド24を得ることができる。この生成物を、還元剤、例えば三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下において、アミノアルコール4と反応させて、25を得ることができる。窒素の保護(例えば、BocまたはCbz誘導体のように)に続いて、メタンスルホネートへの変換および塩基(例えば、カリウム tert-ブトキシド)を用いる処理により(スキーム1の通り)、三環式化合物26を得ることができる。アミンの脱保護により、その後27を得ることができる。   An approach to the synthesis of type 27 compounds is shown in Scheme 4. A suitable fluoro-substituted aldehyde 18 can be condensed with dimethyl malonate in the presence of acids and bases such as benzoic acid and piperidine to provide 19. This compound can be reacted with the appropriate thiol to give 20. The 20 ester groups can be reduced using, for example, diisobutylaluminum hydride to give diol 21, which can be treated with a base, such as sodium hydride, to provide 22. The sulfide can be converted to the corresponding sulfone 23 by treatment with a reagent such as m-chloroperoxyoxybenzoic acid. Oxidation of 23 carbinols, for example, 1,1,1-tris (acetyloxy) -11-dihydro-1,2-benziodooxol-3- (1H) -one (desmartin periodinane) Aldehyde 24 can be obtained. This product can be reacted with aminoalcohol 4 in the presence of a reducing agent such as sodium triacetoxyborohydride to give 25. Protection of the nitrogen (e.g., as in Boc or Cbz derivatives) followed by conversion to methanesulfonate and treatment with a base (e.g., potassium tert-butoxide) (as in Scheme 1) provides the tricyclic compound 26. Obtainable. Deprotection of the amine can then give 27.

スキーム4

Figure 2019529522
Scheme 4
Figure 2019529522

スキーム5は、化合物7を修飾することにより、アミン中間体を利用する機会を提供することができる方法を示しており(同じ方法が、その他の中間体、例えばアミン17または27にも適用され得る)、アミン7(ここで、R1はハライド、例えば、Cl、BrまたはIである)を、ジ-tert−ブチル ジカーボネートで処理して、保護されたアミン28を得ることができる。芳香族ハライドを、ある異なる基に変換するために、周知かつ多数の方法の何れも、28を29(式中、R1'が異なる置換基である場合)に変換するために適用できる。幾つかの例は、次の通りであるが、限定を意味するものではない：(1) 適切なパラジウム触媒の存在下において、アリールボロン酸またはアルケニルボロン酸あるいはボロン酸エステルとの処理により、一般的には、鈴木カップリングとして知られる処理により(例えば、Chem. Rev. 1979, 95, 2457；J. Organometallic Chem. 1999, 576, 147を参照)、29(式中、R1'は、アリール、ヘテロアリールまたはアルケニルであり得る；この後者は、触媒的還元により、対応するアルキルへと更に変換することができる)を得る；(2) 適切なパラジウム触媒の存在下で、亜鉛試薬、例えばシアン化亜鉛(II)またはアルキルまたはハロゲン化シクロアルキル亜鉛を用いる処理により、一般的には根岸カップリングとして知られる処理により(例えば、金属触媒性クロスカップリング反応(第二版)、2004, 815を参照されたい)、29(式中、R1'は、例えばアルキル、シクロアルキルまたはシアノであり得る)を得る；(3) 適切なパラジウム触媒の存在下で、アミンまたはアミドを用いる処理、一般的にはブッフバルト・ハートウィッグカップリング反応として知られる処理(例えば、Chem. Sci. 2011, 2, 27；Acc. Chem. Res. 1998, 31, 805；Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 6338)により、29 (式中、R1'は、例えばジアルキルアミノであり得る)を得る；(4) 適切な鉄触媒の存在下で、有機マグネシウムハライドを用いる処理(例えば、Org. React. 2014, 83, 1；J. Am. Chem. Soc., 2002, 13856を参照されたい)により、29を得る(式中、R1'は、例えば、メチルまたはトリデューテロメチルであってもよい)；(5) 銅触媒の存在下において、フッ素化アルキルハライドを用いる処理(例えば、Tetrahedron 1969, 25, 5921；Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 3793)により、29を得る(式中、R1'は、例えばトリフルオロメチル、ヘプタフルオロプロピル、ヘプタフルオロイソプロピルなどであり得る)；あるいは、(6)ハロゲン化銅(I)を用いる処理により、29を得る(式中、R1'は、28のR1とは異なるハライドである)。Boc保護基の除去は、強酸、例えばHClまたはトリフルオロ酢酸を用いる処理により達成され得る。同一または類似の方法を、保護されたアミン30(または、アミン17または27から得られる保護されたアミン)(式中、R3は、例えば、Cl、BrまたはIなどのハライドである)に適用して、対応する31(式中、R3'は、上記に記述したように異なる基である)を得ることもできる。
スキーム5

Figure 2019529522
Scheme 5 shows how modification of compound 7 can provide an opportunity to utilize an amine intermediate (the same method can be applied to other intermediates, such as amine 17 or 27. ), Amine 7 (where R 1 is a halide such as Cl, Br or I) can be treated with di-tert-butyl dicarbonate to give protected amine 28. To convert an aromatic halide to one different group, any of the well-known and numerous methods can be applied to convert 28 to 29 (where R 1 'is a different substituent). Some examples are as follows, but are not meant to be limiting: (1) General treatment by treatment with an aryl boronic acid or alkenyl boronic acid or boronic ester in the presence of a suitable palladium catalyst Specifically, by a process known as Suzuki coupling (see, eg, Chem. Rev. 1979, 95, 2457; J. Organometallic Chem. 1999, 576, 147), 29 (wherein R 1 ′ is aryl The latter can be further converted to the corresponding alkyl by catalytic reduction); (2) in the presence of a suitable palladium catalyst, such as a zinc reagent such as cyanide By treatment with zinc (II) halide or alkyl or cycloalkyl zinc halide, commonly known as Negishi coupling (e.g., metal-catalyzed cross-coupling reaction) (Second edition), 2004, 815 see), 29 (in the formula, R 1 ', for example alkyl, obtain possible) cycloalkyl, or cyano; (3) in the presence of a suitable palladium catalyst Treatment with amines or amides, commonly known as the Buchwald-Hartwig coupling reaction (eg Chem. Sci. 2011, 2, 27; Acc. Chem. Res. 1998, 31, 805; Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 6338) to obtain 29 (wherein R 1 ′ can be, for example, dialkylamino); (4) organomagnesium halide in the presence of a suitable iron catalyst. The treatment used (eg Org. React. 2014, 83, 1; see J. Am. Chem. Soc., 2002, 13856) gives 29 (wherein R 1 ′ is eg methyl or (5) treatment with a fluorinated alkyl halide in the presence of a copper catalyst (eg Tet rahedron 1969, 25, 5921; Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 3793) to obtain 29 (wherein R 1 ′ is, for example, trifluoromethyl, heptafluoropropyl, heptafluoroisopropyl, etc.) Or (6) treatment with copper (I) halide gives 29 (wherein R 1 ′ is a different halide from 28 R 1 ). Removal of the Boc protecting group can be achieved by treatment with a strong acid such as HCl or trifluoroacetic acid. The same or similar method applies to protected amine 30 (or a protected amine obtained from amine 17 or 27), where R 3 is a halide such as Cl, Br or I, for example. Thus, the corresponding 31 (wherein R 3 ′ is a different group as described above) can also be obtained.
Scheme 5
Figure 2019529522

化合物28(式中、R1は、BrまたはIである)を、化合物32または33に変換するための別法は、スキーム6に示される。化合物28は、有機金属試薬、例えばn−ブチルリチウムで処理され、次いでカルボニル含有化合物RC(=O)R'と反応させて、アルコール32を得ることができる。所望により、アルコール32を、フッ素化剤、例えば(ジエチルアミノ)硫黄三フッ化物を用いて処理して、フッ素化アナログ、例えば33を得てもよい。次いで、強酸、例えばHClまたはトリフルオロ酢酸を用いる32または33の処理により、Boc保護基が除去される。
スキーム6

Figure 2019529522
An alternative method for converting compound 28 (wherein R 1 is Br or I) to compound 32 or 33 is shown in Scheme 6. Compound 28 can be treated with an organometallic reagent, such as n-butyllithium, and then reacted with a carbonyl-containing compound RC (═O) R ′ to provide alcohol 32. If desired, alcohol 32 may be treated with a fluorinating agent such as (diethylamino) sulfur trifluoride to give a fluorinated analog such as 33. The Boc protecting group is then removed by treatment of 32 or 33 with a strong acid such as HCl or trifluoroacetic acid.
Scheme 6
Figure 2019529522

文献において周知の様々な方法は、アミン7から本発明の化合物への変換のために使用され得る(この方法は、アミン17および27を、本発明の化合物に類似した変換のために使用され得る)。幾つかの例が、スキーム7に示される。アミン7は、好適な塩基およびカップリング試薬、例えば(ベンゾトリアゾール−1-イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロリン酸塩(BOP)、O-(7-アザベンゾトリアゾール−l−イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(HATU)、ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩(PyBOP)または1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)およびN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド(EDC)の組合せの存在下において、酸34(式中、Pは、H、アルキルまたはアシル基あるいは保護基、例えばBocであってもよい)で処理して、アミド35を得ることができる。Pが保護基(例えば、Boc)であるならば、適切な試薬、例えばトリフルオロ酢酸または塩酸による処理を用いて、保護基を除去することが可能であり、これによりアミド35(式中、PはHである)を得ることができる(酸34は、文献において既知の様々な方法を用いて製造され得る)。   Various methods well known in the literature can be used for the conversion of amine 7 to the compounds of the present invention (this method can be used to convert amines 17 and 27 to compounds similar to the present invention. ). Some examples are shown in Scheme 7. Amine 7 is a suitable base and coupling reagent such as (benzotriazol-1-yloxy) tris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (BOP), O- (7-azabenzotriazol-1-yl)- 1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU), benzotriazol-1-yl-oxytripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate (PyBOP) or 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) And in the presence of the combination of N- (3-dimethylaminopropyl) -N′-ethylcarbodiimide (EDC), acid 34 (wherein P is H, an alkyl or acyl group or a protecting group such as Boc, Amide 35 can be obtained. If P is a protecting group (e.g. Boc), it is possible to remove the protecting group using a suitable reagent, e.g. treatment with trifluoroacetic acid or hydrochloric acid, whereby amide 35 (wherein P (Acid 34 can be prepared using various methods known in the literature).

別法として、アミン7を、35の製造のために記述した方法を用いて、酸36で処理して、アミド37を得ることができる。アミド37を、適切な試薬、例えば過ヨウ素酸ナトリウムで処理して、対応するスルホキシド38を製造できる。スルホキシドを、文献において既知の方法、例えばアンモニウムカルバメートおよびヨードベンゼンジアセテートによる処理を用いて(例えば、Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 7203およびその文献中で引用された文献を参照されたい)、対応するスルホキシイミン35(式中、PはHである)に変換できる。
スキーム7

Figure 2019529522
Alternatively, amine 7 can be treated with acid 36 using the method described for the preparation of 35 to give amide 37. Amide 37 can be treated with a suitable reagent such as sodium periodate to produce the corresponding sulfoxide 38. Sulfoxides are prepared using methods known in the literature, such as treatment with ammonium carbamate and iodobenzene diacetate (see, for example, Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 7203 and references cited therein). ), Can be converted to the corresponding sulfoximine 35 (wherein P is H).
Scheme 7
Figure 2019529522

本発明の特定の化合物40および41の製造方法が、スキーム8に示される。スルホキシイミン39を、好適な塩基、例えばピリジンの存在下において、アシル化剤、例えば無水酸RC(=O)OC(=O)Rまたは酸塩化物RC(=O)Clを用いて処理して、アシル化化合物40を得ることができる。あるいは、スルホキシイミン39を、PCT Pat. Appl. 2004/002967に記載した通りに、適切な試薬、例えばトリフルオロ酢酸およびトリエチルシランの存在下において、アルデヒド、例えばホルムアルデヒド(またはポリマー性形態のパラホルムアルデヒド)またはアセトアルデヒドで処理して、アルキル化化合物41(式中、Rは、各々メチルまたはエチル)を得ることができる。   A process for the preparation of certain compounds 40 and 41 of the present invention is shown in Scheme 8. Sulfoximine 39 is treated with an acylating agent such as acid anhydride RC (= O) OC (= O) R or acid chloride RC (= O) Cl in the presence of a suitable base such as pyridine, Acylated compound 40 can be obtained. Alternatively, sulfoxyimine 39 is aldehyde, such as formaldehyde (or polymeric form paraformaldehyde) or in the presence of a suitable reagent, such as trifluoroacetic acid and triethylsilane, as described in PCT Pat. Appl. 2004/002967. Treatment with acetaldehyde can give alkylated compound 41 (wherein R is methyl or ethyl, respectively).

スキーム８

Figure 2019529522

特定の化合物43を製造するための方法は、スキーム9に示される。アミン42は、還元剤例えば、三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムの存在下で、アルデヒドRCHOまたはケトンRC(=O)R'で処理されて、アルキル化アミン43を得ることができる。別法として、アミン42を、好適な塩基の存在下で、塩化アルキル、臭化アルキル、ヨウ化アルキルまたは他の活性化アルキル誘導体、例えばアルキルメタンスルホネートまたはアルキルトリフルオロメタンスルホネートで処理して、アルキル化アミン43を得ることができる。43のRaが、保護基(例えば、Boc)である場合、標準方法を用いて、保護基を除去することができ、得られるアミンを、所望により、例えばスキーム7に示されるとおりに反応させてもよい。
スキーム９
Figure 2019529522
 Scheme 8
Figure 2019529522
A method for preparing the specific compound 43 is shown in Scheme 9. Amine 42 can be treated with aldehyde RCHO or ketone RC (= O) R 'in the presence of a reducing agent such as sodium triacetoxyborohydride or sodium cyanoborohydride to give alkylated amine 43. . Alternatively, amine 42 is alkylated in the presence of a suitable base by treatment with alkyl chloride, alkyl bromide, alkyl iodide or other activated alkyl derivatives such as alkyl methane sulfonate or alkyl trifluoromethane sulfonate. Amine 43 can be obtained. When 43 R a is a protecting group (e.g., Boc), standard methods can be used to remove the protecting group and the resulting amine can be reacted, for example, as shown in Scheme 7 if desired. May be.
Scheme 9
Figure 2019529522

利用可能な様々な方法は、本発明の中間体または化合物を、本発明の別の中間体または別の化合物に変換するために使用され得る。有機化学分野における当業者に既知の幾つかの例は、次の通りであるが、これらに限定するものではない：カルボン酸エステルを、カルボン酸に変換すること；カルボン酸をアミドに変換すること；アミンを、アミド、尿素またはスルホンアミドに変換すること；アミンのアルキル化またはアリール化；アリールハライドを、アルキル基、アリール基またはアミノ基により置換すること；ならびに芳香環の求電子性置換。   The various methods available can be used to convert an intermediate or compound of the invention into another intermediate or another compound of the invention. Some examples known to those skilled in the field of organic chemistry include, but are not limited to: converting a carboxylic ester to a carboxylic acid; converting a carboxylic acid to an amide Conversion of amines to amides, ureas or sulfonamides; alkylation or arylation of amines; substitution of aryl halides with alkyl groups, aryl groups or amino groups; and electrophilic substitution of aromatic rings.

有機化学分野における当業者は、目的とする化合物または化合物を得るために記載された、合成の様々な工程は、記載した方法とは別の順序で実施されてもよいことは理解されるであろう。   One skilled in the art of organic chemistry will understand that the various steps of the synthesis described to obtain the compound or compounds of interest may be performed in a different order than the described method. Let's go.

実施例
以下の実施例は、本発明の特定かつ好ましい実施態様を説明するものであり、本発明の範囲を限定するものではない。化学物質の略語および記号、ならびに科学関連の略語および記号は、別段特定されていなければ、その通常の意味および慣習的意味を有する。本願の実施例およびそれ以外で用いられる別の略語は下記に規定されている。共通する中間体は、1つ以上の実施例の製造のために一般的に有用であり、それらが製造された中間体番号および工程により逐次特定されるか(例えば、中間体1、工程Aを表す)、または化合物が中間体の表題化合物である場合にのみ中間体番号により特定される。実施例の化合物は、それらが製造された実施例番号および工程により特定されるか(例えば、実施例1、工程Aを表す)、または化合物が実施例の表題化合物である場合にのみ実施例番号により特定される。場合により、中間体または実施例の別の製造法が記述される。化学合成分野の技術者は、1以上の検討事項、例えば、反応時間の短縮、安価な出発物質、操作容易性、収率の改良、触媒の適合性、毒性試薬の回避、特殊機器の利用可能性および工程数の減少に基づいて、好ましい別の製造物を考案することができる。別の製造法を記載する意図は、本発明の実施例の製造を更に可能とすることである。場合により、概説された実施例および請求の範囲において、幾つかの官能基は、当分野では既知の生物学的等価性置換(例えば、カルボン酸基とテトラゾールまたはリン酸基の置換)により置き換えられてもよい。出発物質および中間体は、製造が例示的に記載されていないものについては購入できるものであり、文献に知られているか、あるいは文献において知られる類似化合物と同様に製造され得る。 Examples The following examples illustrate specific and preferred embodiments of the invention and are not intended to limit the scope of the invention. Chemical abbreviations and symbols, as well as science-related abbreviations and symbols, have their ordinary and customary meanings unless otherwise specified. Other abbreviations used in the examples of this application and others are defined below. Common intermediates are generally useful for the preparation of one or more examples and are identified sequentially by the intermediate number and process from which they were manufactured (e.g., Intermediate 1, Step A Or by an intermediate number only if the compound is an intermediate title compound. Example compounds are identified by the example number and process from which they were produced (eg, representing Example 1, Step A) or only if the compound is the title compound of the example. Specified by. In some cases, another method for the preparation of intermediates or examples is described. Engineers in the field of chemical synthesis can use one or more considerations, such as reduced reaction time, inexpensive starting materials, ease of operation, improved yield, catalyst compatibility, avoidance of toxic reagents, and availability of specialized equipment Other preferred products can be devised based on the nature and the reduction in the number of steps. The intent of describing another manufacturing method is to further enable the manufacture of embodiments of the present invention. Optionally, in the outlined examples and claims, some functional groups are replaced by bioequivalent substitutions known in the art (e.g., substitution of carboxylic acid groups with tetrazole or phosphate groups). May be. Starting materials and intermediates are commercially available for those whose manufacture is not exemplarily described, and are known in the literature or can be prepared similarly to similar compounds known in the literature.

残留水を除去するための有機溶媒の乾燥は、無水硫酸ナトリウム上に静置させて、その後デキャンテーションまたは濾過により行なわれた。溶媒除去は、減圧濃縮により行なった。カラムクロマトグラフィーを、一般的には、所定の溶媒または溶媒混合物により溶出するCombiFlash(登録商標) 自動化クロマトグラフィー装置(Teledyne Isco)をプレパックシリカゲルカートリッジと共に用いて実施した。分析および分取高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を、一般的に、分離される物質の量に適切なサイズの逆相カラムを用い、0.05%または0.1% トリフルオロ酢酸または10 mM 酢酸アンモニウムを含有するメタノールまたはアセトニトリル/水の濃度を漸増させるグラジエントにより溶出して、カラムサイズおよび達成すべき分離に適切な溶出速度にて行なった。エナンチオマーまたはジアステレオマーのキラル超臨界液体クロマトグラフィー(SFC)分離を、個々の場合について記述した条件を用いて行なった。質量スペクトルデータを、エレクトロスプレーイオン化を用いる液体クロマトグラフィー質量分析(LCMS)により得た。 Drying of the organic solvent to remove residual water was carried out by standing on anhydrous sodium sulfate and then decanting or filtering. The solvent was removed by concentration under reduced pressure. Column chromatography generally was CombiFlash eluting with a given solvent or solvent mixture (TM) automated chromatography apparatus (Teledyne Isco) was performed using with pre-packed silica gel cartridges. Analytical and preparative high performance liquid chromatography (HPLC) typically uses a reverse phase column of the appropriate size for the amount of material to be separated and contains 0.05% or 0.1% trifluoroacetic acid or 10 mM ammonium acetate Elution was performed with increasing concentrations of methanol or acetonitrile / water, with column sizes and elution rates appropriate for the separation to be achieved. Chiral supercritical liquid chromatography (SFC) separation of enantiomers or diastereomers was performed using the conditions described for each case. Mass spectral data was obtained by liquid chromatography mass spectrometry (LCMS) using electrospray ionization.

多くの中間体および実施例は、ホモキラル(全てまたは大部分が単一エナンチオマー(single enantiomer))であるが、ある場合においては、絶対配置が実証されていない。そのような場合には、構造の左側にテキスト表記が示されるが、これは化合物がホモキラルであり、この化合物がキラルSFC分離の間に溶出する特定のピークから得られたかどうか(または、その特定のピークから得られた中間体から得られるかどうか)を示している。しかし、全ての場合において、三環式環系における立体化学はcisである。即ち、例えば、以下に示した構造44は、この物質がホモキラルであって、SFC分離中に第2の溶出ピークから得られたものであり、この物質の絶対立体化学は判らないが、44aに示される絶対立体化学または44bに示される絶対立体化学のいずれかであることを示す。

Figure 2019529522
Many intermediates and examples are homochiral (all or mostly single enantiomers), but in some cases the absolute configuration has not been demonstrated. In such cases, a textual notation is shown on the left side of the structure, indicating whether the compound is homochiral and whether this compound was obtained from a specific peak eluting during chiral SFC separation (or its specific Whether it is obtained from an intermediate obtained from the peak of However, in all cases, the stereochemistry in the tricyclic ring system is cis. Thus, for example, structure 44 shown below is that this material is homochiral and was obtained from the second elution peak during SFC separation, and the absolute stereochemistry of this material is not known, Indicates either the absolute stereochemistry shown or the absolute stereochemistry shown in 44b.
Figure 2019529522

ある場合において、中間体または実施例は、ホモキラル出発物質とホモキラルでない出発物質またはラセミ体の出発物質とを組み合わせることにより得られ、2つ以上の立体配置異性体を提供する。このような場合において、ホモキラル出発物質の絶対立体化学が判らない場合、テキスト表記は、三環式部分の不斉中心が、キラルSFC分離(上記の通り)の間に溶出する所定のピークから得られるホモキラル三環式中間体のものであることを示すが、一方でホモキラルでない不斉中心または複数の不斉中心は、波線により示され、例えば以下の構造45に示されるとおりである。

Figure 2019529522
In some cases, an intermediate or example is obtained by combining a homochiral starting material with a non-homochiral starting material or a racemic starting material to provide two or more configurational isomers. In such cases, if the absolute stereochemistry of the homochiral starting material is not known, the textual notation is obtained from a given peak where the asymmetric center of the tricyclic moiety elutes during chiral SFC separation (as above). Asymmetric center or asymmetric centers that are not homochiral are indicated by wavy lines, for example as shown in structure 45 below.
Figure 2019529522

ある場合において、ホモキラル出発物質とホモキラルでない出発物質(例えば、上記構造43)との組み合わせから得られる立体配置異性体の混合物は、キラルSFCなどの方法により分離されて、ホモキラル生成物(ここで、幾つかまたは全ての不斉中心での絶対立体化学は知られていない)を提供する。かかる場合において、あらゆる既知のキラル中心の絶対配置は明確に示されており、一方でテキスト表記は生成物が単離された部分からの(ジアステレオマー混合物の分離からの)ピークを示す。ある一例が以下の構造46に示され、これは三環式部分の絶対立体配置は判っており、一方生成物46が、立体配置異性体の混合物のキラル分離中に溶出するピーク1から得られることを示す。

Figure 2019529522
In some cases, a mixture of configurational isomers resulting from the combination of a homochiral starting material and a non-homochiral starting material (e.g., structure 43 above) can be separated by methods such as chiral SFC to yield a homochiral product (where The absolute stereochemistry at some or all asymmetric centers is not known). In such cases, the absolute configuration of any known chiral center is clearly shown, while the textual notation shows the peak (from the separation of the diastereomeric mixture) from the part from which the product was isolated. An example is shown in structure 46 below, which shows the absolute configuration of the tricyclic moiety, while the product 46 is obtained from peak 1 eluting during the chiral separation of a mixture of configuration isomers. It shows that.
Figure 2019529522

中間体または実施例の不斉中心で絶対立体配置が判っているか、または不斉中心が、絶対立体配置の判っている前駆体から得られるならば、これは中間体または実施例の構造において例示的に示される。絶対配置が構造中の不斉中心にて例示的に示されず、かつテキスト表記が構造と共に存在しない(上記の通りに)ならば、キラル中心がラセミ体または定義されない立体化学のいずれかであることを示す。   If the absolute configuration is known at the asymmetric center of the intermediate or example, or if the asymmetric center is obtained from a precursor of known absolute configuration, this is illustrated in the structure of the intermediate or example. Indicated. If the absolute configuration is not exemplarily shown by an asymmetric center in the structure and the textual representation is not present with the structure (as above), then the chiral center is either a racemate or an undefined stereochemistry. Indicates.

化合物名は、ChemBioDraw Ultra, version 14.0.0.126(PerkinElmer Inc.)を用いて決定された。以下の略称が使用される：

Figure 2019529522


The compound name was determined using ChemBioDraw Ultra, version 14.0.0.126 (PerkinElmer Inc.). The following abbreviations are used:
Figure 2019529522

HPLC方法
方法A:(分析)
カラム：Acquity UPLC(登録商標) BEH C18 2.1 x 50 mm, 1.7 μm(Waters Corp.)；移動相A：水(0.05% TFAを含む)；移動相B：MeCN(0.05% TFAを含む)；温度：50℃；流量0.80 mL/min；グラジエント：1分かけて2〜98%B、次いで0.5分、98%Bで定組成。
方法B:(分析)
カラム：Acquity UPLC(登録商標) BEH C18 2.1 x 50 mm, 1.7 μm(Waters Corp.)；移動相A：5:95 MeCN-水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相B：95:5 MeCN-水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；温度：50℃；流量1.0 mL/min；グラジエント：3分かけて0〜100%B、次いで0.75分、100%Bで定組成。 HPLC method
Method A: (Analysis)
(Including 0.05% TFA) MeCN;: Column: Acquity UPLC (TM) BEH C 18 2.1 x 50 mm , 1.7 μm (Waters Corp.);:; mobile phase A mobile phase B water (containing 0.05% TFA) Temperature: 50 ° C .; flow rate 0.80 mL / min; gradient: 2 to 98% B over 1 minute, then 0.5 minutes, constant composition at 98% B.
Method B: (Analysis)
Column: Acquity UPLC (TM) BEH C 18 2.1 x 50 mm , 1.7 μm (Waters Corp.); mobile phase A: 5: 95 MeCN- (including 10 mM ammonium acetate) water; mobile phase B: 95: 5 MeCN-water (containing 10 mM ammonium acetate); temperature: 50 ° C .; flow rate 1.0 mL / min; gradient: 0-100% B over 3 minutes, then 0.75 minutes, then 0.75 minutes, 100% B

方法C:(分析)
カラム：Acquity UPLC(登録商標) BEH C18 2.1 x 50 mm, 1.7 μm(Waters Corp.)；移動相A：5:95 MeCN-水(0.1% TFAを含む)；移動相B：95:5 MeCN-水(0.1% TFAを含む)；温度：50℃；流量1.0 mL/min；グラジエント：3分かけて0〜100%B、次いで0.75分、100%Bで定組成。 Method C: (Analysis)
Column: Acquity UPLC (TM) BEH C 18 2.1 x 50 mm , 1.7 μm (Waters Corp.); mobile phase A: 5: 95 MeCN- water (containing 0.1% TFA); mobile phase B: 95: 5 MeCN -Water (containing 0.1% TFA); temperature: 50 ° C; flow rate 1.0 mL / min; gradient: 0-100% B over 3 minutes, then 0.75 minutes, 100% B isocratic.

方法D:(分取)
カラム：XBridge(登録商標) C18 19 x 200 mm, 5 μm (Waters Corp.)；移動相A: 5:95 MeCN-水(0.1% TFAを含む)；移動相B: 95:5 MeCN-水(0.1% TFAを含む)；流量20 mL/min；グラジエント: Bを漸増した後に定組成。 Method D: (Preparation)
Column: XBridge (TM) C 18 19 x 200 mm, 5 μm (Waters Corp.); mobile phase A: 5:95 MeCN-water (containing 0.1% TFA); mobile phase B: 95: 5 MeCN- water (Contains 0.1% TFA); flow rate 20 mL / min;

方法E:(分取)
カラム：XBridge(登録商標)C18 19 x 200 mm, 5 μm(Waters Corp.)；移動相A：5:95 MeCN-水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相B：95:5 MeCN-水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；流量20 mL/min；グラジエント：Bを漸増した後に定組成。 Method E: (Preparation)
Column: XBridge® C 18 19 x 200 mm, 5 μm (Waters Corp.); mobile phase A: 5:95 MeCN-water (containing 10 mM ammonium acetate); mobile phase B: 95: 5 MeCN- Water (containing 10 mM ammonium acetate); flow rate 20 mL / min; gradient: B after increasing B, isocratic composition.

方法F:(分取)
カラム：Luna(登録商標) C18 30 x 100 mm, 5 μm(Phenomenex Co.)；移動相A：水(0.1% TFAを含む)；移動相B：MeCN(0.1% TFAを含む)；流量30 mL/min；グラジエント：Bを漸増した後に定組成。 Method F: (Preparation)
Column: Luna (TM) C 18 30 x 100 mm, 5 μm (Phenomenex Co.); mobile phase A: water (containing 0.1% TFA); mobile phase B: (including 0.1% TFA) MeCN; flow rate 30 mL / min; Gradient: Constant composition after increasing B gradually.

中間体1
4-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-ヨード-1,2-ジヒドロナフタレン

Figure 2019529522

氷水浴中で6-ヨード-3,4-ジヒドロナフタレン-1(2H)-オン(13.3 g, 48.9 mmol)およびTiCl4(DCM中で1M, 48.9 mL, 48.9 mmol)/THF(326 mL)の溶液を、温度を10℃以下に維持されるような速度で、THF(25 mL)中の4-フルオロベンゼンチオール(6.3 mL, 58.7 mmol)およびEt3N(13.6 mL, 98 mmol)の溶液で処理した。溶液を、室温で60分間攪拌して、次いで水(200 mL)で処理して、濃縮して、大半の有機溶媒を除去した。水性残留物を、ジエチルエーテル(2 x 250 mL)で抽出した。有機層を合わせて、乾燥させて、濃縮して、粗製(4-フルオロフェニル)(6-ヨード-3,4-ジヒドロナフタレン-1−イル)スルファン(20 g)を、対応するチオケタールを含む混合物として得て、これを直接使用した。HPLCtR 1.36分(方法A)。 Intermediate 1
4-((4-Fluorophenyl) sulfonyl) -7-iodo-1,2-dihydronaphthalene
Figure 2019529522
6-iodo-3,4-dihydronaphthalen-1 (2H) -one (13.3 g, 48.9 mmol) and TiCl 4 (1M in DCM, 48.9 mL, 48.9 mmol) / THF (326 mL) in an ice-water bath The solution was added with a solution of 4-fluorobenzenethiol (6.3 mL, 58.7 mmol) and Et 3 N (13.6 mL, 98 mmol) in THF (25 mL) at such a rate that the temperature was maintained below 10 ° C. Processed. The solution was stirred at room temperature for 60 minutes, then treated with water (200 mL) and concentrated to remove most of the organic solvent. The aqueous residue was extracted with diethyl ether (2 x 250 mL). The organic layers are combined, dried and concentrated to give crude (4-fluorophenyl) (6-iodo-3,4-dihydronaphthalen-1-yl) sulfane (20 g) containing the corresponding thioketal. This was used directly. HPLCt R 1.36 min (Method A).

氷水浴中の(4-フルオロフェニル)(6-ヨード-3,4-ジヒドロナフタレン-1−イル)スルファンおよびそのチオケタール(上記反応からの混合物、18.69 g)/DCM(978 mL)の溶液を、mCPBA(21.92 g, 98 mmol)で滴加処理した。混合物を、rtに昇温させて、1時間攪拌した時に、LCMSにより、出発物質の消費と主要生成物として4-((4-フルオロフェニル)スルフィニル)-7-ヨード-1,2-ジヒドロナフタレンが示された。追加のmCPBA(10.96 g, 48.9 mmol)を室温で加えた。反応混合物を30分間攪拌した時に、LCMSは非常に少量のスルホキシド(tR 1.00 min, 方法B)を示した。混合物を、飽和NaHCO3水溶液で2回洗い、有機相をNa2SO4上で乾燥させて、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、EtOAc-ヘキサン(0〜10%のグラジエント)で溶出した。得られる物質を、EtOAcに溶解して、2回飽和NaHCO3水溶液で洗った。有機相を、乾燥させて、濃縮して、4-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-ヨード-1,2-ジヒドロナフタレンを白色泡沫状固体(12 g, 2工程全体で59%収率)として得た。LCMS m/z 455.9(M+H+MeCN)+, HPLC tR 1.09 min(方法B). 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.97 - 7.89(m, 2H), 7.64(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.57 - 7.47(m, 3H), 7.22 - 7.13(m, 2H), 2.79 - 2.68(m, 2H), 2.61 - 2.50(m, 2H). 19F NMR(376 MHz, CDCl3) δ -102.7(s, 1F). A solution of (4-fluorophenyl) (6-iodo-3,4-dihydronaphthalen-1-yl) sulfane and its thioketal (mixture from the above reaction, 18.69 g) / DCM (978 mL) in an ice-water bath Treated dropwise with mCPBA (21.92 g, 98 mmol). When the mixture was warmed to rt and stirred for 1 hour, LCMS showed consumption of starting material and 4-((4-fluorophenyl) sulfinyl) -7-iodo-1,2-dihydronaphthalene as the main product. It has been shown. Additional mCPBA (10.96 g, 48.9 mmol) was added at room temperature. LCMS showed very little sulfoxide (t R 1.00 min, Method B) when the reaction mixture was stirred for 30 min. The mixture was washed twice with saturated aqueous NaHCO 3 and the organic phase was dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The residue was purified by column chromatography eluting with EtOAc-hexane (0-10% gradient). The resulting material was dissolved in EtOAc and washed twice with saturated aqueous NaHCO 3 solution. The organic phase was dried and concentrated to give 4-((4-fluorophenyl) sulfonyl) -7-iodo-1,2-dihydronaphthalene as a white foamy solid (12 g, 59% yield over 2 steps). Rate). LCMS m / z 455.9 (M + H + MeCN) + , HPLC t R 1.09 min (Method B). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.97-7.89 (m, 2H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.57-7.47 (m, 3H), 7.22-7.13 (m, 2H), 2.79-2.68 (m, 2H), 2.61-2.50 (m, 2H). 19 F NMR (376 MHz, CDCl 3 ) δ -102.7 (s, 1F).

別法:
6-ヨード-3,4-ジヒドロナフタレン-1(2H)-オン(5.0 g, 18.38 mmol)、4-フルオロベンゼンチオール(4.11 mL, 38.6 mmol)および絶対エタノール(20 mL)の溶液を、氷水浴を用いて冷却して、飽和に達するまで(白色沈殿物の形成が認められる)、HClガスでバブリングした。混合物を、rtに昇温させて、終夜攪拌した。混合物を、エーテル(250 mL)に溶解して、水(2 x 125 mL)、0.5M Na2CO3水溶液(3 x100 mL)およびブライン(100 mL)で順に洗った。有機層を、乾燥させて、濃縮して、チオケタールおよびビニルスルフィドの混合物である固体(9.2 g)を得た。固体をクロロホルム(150 mL)に溶解して、氷水浴中に冷却した。mCPBA(35 g, 156 mmol)/DCM(200 mL)の溶液をブライン(50 mL)で洗い、乾燥させて、濾過して、フィルターケーキをDCM(50 mL)で洗った。濾液を合わせて、これを、LCMS(mCPBA溶液(175 mL)を要する)による判定により反応が完了するまで、上記からの生成物のクロロホルム溶液に少量ずつ滴加した。混合物を氷浴中に冷却して、不溶性物質を濾去して、濾液を10% Na2S2O3水溶液(120 mL)で5分間攪拌した。有機相を、分離して、10% Na2S2O3水溶液(2 x 120 mL)、10% Na2CO3水溶液(3 x 200 mL)およびブライン(150 mL)で順に洗い、乾燥させて、濃縮した。残留物を、EtOAc-ヘキサンで溶出する(0〜20%のグラジエント)シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、4-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-ヨード-1,2-ジヒドロナフタレン(5.3 g, 70%収率)を白色泡沫状固体として得た。 Alternative:
A solution of 6-iodo-3,4-dihydronaphthalen-1 (2H) -one (5.0 g, 18.38 mmol), 4-fluorobenzenethiol (4.11 mL, 38.6 mmol) and absolute ethanol (20 mL) was added to an ice-water bath. And was bubbled with HCl gas until saturation was reached (a white precipitate formed). The mixture was warmed to rt and stirred overnight. The mixture was dissolved in ether (250 mL) and washed sequentially with water (2 × 125 mL), 0.5M aqueous Na 2 CO 3 (3 × 100 mL) and brine (100 mL). The organic layer was dried and concentrated to give a solid (9.2 g) that was a mixture of thioketal and vinyl sulfide. The solid was dissolved in chloroform (150 mL) and cooled in an ice-water bath. A solution of mCPBA (35 g, 156 mmol) / DCM (200 mL) was washed with brine (50 mL), dried, filtered and the filter cake was washed with DCM (50 mL). The filtrates were combined and added dropwise in small portions to the above product in chloroform until the reaction was complete as judged by LCMS (requires mCPBA solution (175 mL)). The mixture was cooled in an ice bath, insoluble material was filtered off and the filtrate was stirred with 10% aqueous Na 2 S 2 O 3 (120 mL) for 5 min. The organic phase was separated and washed sequentially with 10% Na 2 S 2 O 3 aqueous solution (2 x 120 mL), 10% Na 2 CO 3 aqueous solution (3 x 200 mL) and brine (150 mL) and dried. And concentrated. The residue was purified by column chromatography on silica gel eluting with EtOAc-hexane (0-20% gradient) to give 4-((4-fluorophenyl) sulfonyl) -7-iodo-1,2-dihydro Naphthalene (5.3 g, 70% yield) was obtained as a white foamy solid.

表1中の中間体は、適切なケトンおよび置換されたチオフェノールを用いて、中間体1を製造するために使用した方法と同一の方法または類似の方法を用いて製造した。

Figure 2019529522
The intermediates in Table 1 were prepared using the same or similar methods as used to make Intermediate 1 using the appropriate ketone and substituted thiophenol.
Figure 2019529522

中間体8
(3aR,9bR)-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ベンゾ[e]インドール塩酸塩

Figure 2019529522
工程A：2-((6-ブロモ-1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2−イル)アミノ)エタン-1-オール
Figure 2019529522
 氷水浴中の7-ブロモ-4-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-1,2-ジヒドロナフタレン(中間体3；5.7 g, 15.52 mmol)/THF(259 mL)の溶液を、2-アミノエタノール(13.42 mL, 233 mmol)で処理した。混合物を約5℃で30分間攪拌すると、LCMSは出発物質の完全な消費を示した。混合物を濃縮して、得られる油状物をEtOAc(250 mL)に溶解して、飽和NaHCO3水溶液で洗い、次いでブラインで2回洗い、乾燥させて、濃縮した。残留物を、EtOAcで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、2-((6-ブロモ-1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2−イル)アミノ)エタノール(2.8 g, 42%収率)を得た。LCMS m/z 427.8(M+H)+, HPLC tR 0.71 min(方法A)を得た。 Intermediate 8
(3aR, 9bR) -9b-((4-Fluorophenyl) sulfonyl) -7- (perfluoropropan-2-yl) -2,3,3a, 4,5,9b-hexahydro-1H-benzo [e] Indole hydrochloride
Figure 2019529522
 Step A: 2-((6-Bromo-1-((4-fluorophenyl) sulfonyl) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl) amino) ethane-1-ol
Figure 2019529522
 A solution of 7-bromo-4-((4-fluorophenyl) sulfonyl) -1,2-dihydronaphthalene (intermediate 3; 5.7 g, 15.52 mmol) / THF (259 mL) in an ice-water bath was added to 2-amino Treated with ethanol (13.42 mL, 233 mmol). The mixture was stirred at about 5 ° C. for 30 minutes and LCMS showed complete consumption of starting material. The mixture was concentrated and the resulting oil was dissolved in EtOAc (250 mL) and washed with saturated aqueous NaHCO 3 solution, then twice with brine, dried and concentrated. The residue was purified by column chromatography on silica gel eluting with EtOAc to give 2-((6-bromo-1-((4-fluorophenyl) sulfonyl) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalene- 2-yl) amino) ethanol (2.8 g, 42% yield) was obtained. LCMS m / z 427.8 (M + H) + , HPLC t R 0.71 min (Method A) was obtained.

工程B：2-((6-ブロモ-1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2−イル)アミノ)エチルメタンスルホネート

Figure 2019529522

2-((6-ブロモ-1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2−イル)アミノ)エタノール(2.8 g, 6.54 mmol)/DCM(654 mL)の溶液を、MsCl(0.611 mL, 7.84 mmol)、次いでEt3N(1.093 mL, 7.84 mmol)で処理した。混合物を1時間攪拌すると、LCMSは出発物質の完全な消費を示した。混合物を、1:1のブラインと水の混合物で洗い、有機層を乾燥させて、濃縮して、2-((6-ブロモ-1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2−イル)アミノ)エチルメタンスルホネート(2.9 g, 88%収率)を得て、これを更なる精製をせずに使用した。LCMS m/z 505.9(M+H)+, HPLC tR 0.76 min(方法A). Step B: 2-((6-Bromo-1-((4-fluorophenyl) sulfonyl) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl) amino) ethyl methanesulfonate
Figure 2019529522
2-((6-Bromo-1-((4-fluorophenyl) sulfonyl) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl) amino) ethanol (2.8 g, 6.54 mmol) / DCM (654 mL ) Was treated with MsCl (0.611 mL, 7.84 mmol) followed by Et 3 N (1.093 mL, 7.84 mmol). The mixture was stirred for 1 hour and LCMS showed complete consumption of starting material. The mixture is washed with a 1: 1 brine and water mixture, the organic layer is dried and concentrated to give 2-((6-bromo-1-((4-fluorophenyl) sulfonyl) -1,2, 3,4-Tetrahydronaphthalen-2-yl) amino) ethyl methanesulfonate (2.9 g, 88% yield) was obtained and used without further purification. LCMS m / z 505.9 (M + H) + , HPLC t R 0.76 min (Method A).

工程C：7-ブロモ-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ベンゾ[e]インドール

Figure 2019529522
2-((6-ブロモ-1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2−イル)アミノ)エチルメタンスルホネート(2.9 g, 5.73 mmol)/THF(286 mL)の溶液を、反応混合物の温度が25.5℃を超えないように、カリウム tert-ブトキシド((3.21 g, 28.6 mmol)を用いて、室温にて少量ずつ加えた。混合物を1時間攪拌すると、LCMSは出発物質の完全な消費を示した。混合物を、1:1の水およびブラインの混合物(100 mL)で処理して、部分濃縮した。水性残留物を、EtOAc(2 x 125 mL)で抽出して、有機層を合わせて、乾燥させて、濃縮して、粗製7-ブロモ-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ベンゾ[e]インドール(2.1 g)を得て、これを更なる精製をせずに使用した。LCMS m/z 409.9(M+H)+, HPLC tR 0.76 min(方法B). 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.51-7.43(m, 1H), 7.42-7.35(m, 1H), 7.32-7.27(m, 2H), 7.11(s, 1H), 7.02(t, J = 8.78 Hz, 2H), 3.97(dd, J = 12.0, 6.0 Hz, 1H), 3.32(dd, J = 11.5, 4.0 Hz, 1H), 3.27-3.13(m, 1H), 3.02(d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.50-2.30(m, 2H), 2.05-1.95(m, 1H), 1.77-1.56(m, 1H), 1.34-1.20(m, 1H). Step C: 7-Bromo-9b-((4-fluorophenyl) sulfonyl) -2,3,3a, 4,5,9b-hexahydro-1H-benzo [e] indole
Figure 2019529522
 2-((6-Bromo-1-((4-fluorophenyl) sulfonyl) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl) amino) ethyl methanesulfonate (2.9 g, 5.73 mmol) / THF ( 286 mL) was added in portions with potassium tert-butoxide ((3.21 g, 28.6 mmol) at room temperature so that the temperature of the reaction mixture did not exceed 25.5 ° C. The mixture was stirred for 1 hour. LCMS showed complete consumption of starting material.The mixture was treated with a 1: 1 mixture of water and brine (100 mL) and partially concentrated.The aqueous residue was EtOAc (2 × 125 mL). The organic layers were combined, dried and concentrated to give crude 7-bromo-9b-((4-fluorophenyl) sulfonyl) -2,3,3a, 4,5,9b-hexahydro- 1H- benzo [e] with indole (2.1 g), .LCMS m / z 409.9 which was used without further purification (M + H) +, HPLC t R 0.76 min ( method B). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.51-7.43 (m, 1H), 7.42-7.35 (m, 1H), 7 .32-7.27 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.02 (t, J = 8.78 Hz, 2H), 3.97 (dd, J = 12.0, 6.0 Hz, 1H), 3.32 (dd, J = 11.5 , 4.0 Hz, 1H), 3.27-3.13 (m, 1H), 3.02 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.50-2.30 (m, 2H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.77-1.56 ( m, 1H), 1.34-1.20 (m, 1H).

工程D：tert−ブチル 7-ブロモ-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ベンゾ[e]インドール-3-カルボキシレート

Figure 2019529522

7-ブロモ-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ベンゾ[e]インドール(2.1 g, 5.12 mmol)/DCM(50 mL)の溶液を、ジ-tert−ブチルジカーボネート(1.426 mL, 6.14 mmol)およびEt3N(1.427 mL, 10.24 mmol)で処理した。混合物を室温で1時間攪拌した時点で、LCMSは出発物質の完全な消費を示した。混合物を、DCM(100 mL)で希釈して、順に1M HCl水溶液、1M NaOH水溶液で洗った。有機層を乾燥させて、濃縮した。残留物を、EtOAc-ヘキサンで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル 7-ブロモ-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ベンゾ[e]インドール-3-カルボキシレート(1.6 g, 3工程に対して61%収率)を得た。LCMS m/z 453.9(M+H-C4H8)+, HPLC tR 1.15 min(方法A). 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.70-7.51(m, 1H), 7.46-7.32(m, 3H), 7.16-6.91(m, 3H), 4.49-4.45(m, 1H), 3.76-3.73(m, 1H), 3.59-3.38(m, 2H), 2.43-2.34(m, 3H), 1.73(t, J = 14.8 Hz, 1H), 1.49(s, 9H), 1.34-1.12(m, 1H)。19F NMR(376 MHz) δ -102.6. Step D: tert-butyl 7-bromo-9b-((4-fluorophenyl) sulfonyl) -1,2,3a, 4,5,9b-hexahydro-3H-benzo [e] indole-3-carboxylate
Figure 2019529522
7-Bromo-9b-((4-fluorophenyl) sulfonyl) -2,3,3a, 4,5,9b-hexahydro-1H-benzo [e] indole (2.1 g, 5.12 mmol) / DCM (50 mL) Was treated with di-tert-butyl dicarbonate (1.426 mL, 6.14 mmol) and Et 3 N (1.427 mL, 10.24 mmol). When the mixture was stirred at room temperature for 1 hour, LCMS showed complete consumption of starting material. The mixture was diluted with DCM (100 mL) and washed sequentially with 1M aqueous HCl and 1M aqueous NaOH. The organic layer was dried and concentrated. The residue was purified by column chromatography on silica gel eluting with EtOAc-hexane to give tert-butyl 7-bromo-9b-((4-fluorophenyl) sulfonyl) -1,2,3a, 4,5, 9b-Hexahydro-3H-benzo [e] indole-3-carboxylate (1.6 g, 61% yield over 3 steps) was obtained. LCMS m / z 453.9 (M + HC 4 H 8 ) + , HPLC t R 1.15 min (Method A). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.70-7.51 (m, 1H), 7.46-7.32 (m , 3H), 7.16-6.91 (m, 3H), 4.49-4.45 (m, 1H), 3.76-3.73 (m, 1H), 3.59-3.38 (m, 2H), 2.43-2.34 (m, 3H), 1.73 (t, J = 14.8 Hz, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.34-1.12 (m, 1H). 19 F NMR (376 MHz) δ -102.6.

工程E:(3aS,9bS)-tert−ブチル 7-ブロモ-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-3a,4,5,9b-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e]インドール-3-カルボキシレートおよび(3aR,9bR)-tert−ブチル 9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-ブロモ-3a,4,5,9b-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e]インドール-3-カルボキシレート

Figure 2019529522

tert−ブチル 9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-ブロモ-3a,4,5,9b-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e]インドール-3-カルボキシレート(1.6 g, 3.13 mmol)の試料を、以下の条件を用いることによりキラルSFCにより分離した：カラム：Lux(登録商標) セルロース-4(4.6 x 250) mm, 5μm(Phenomenex Inc.)；カラム温度24.9℃；CO2流量：2.10 mL/min；共溶媒：30%の0.2% ジエチルアミン/MeOH、流量0.9 mL/min；注入量：10 mL。ピーク 1((3aS,9bS)-tert−ブチル 7-ブロモ-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-3a,4,5,9b-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e]インドール-3-カルボキシレート)を、tR 2.79分で溶出した。ピーク2((3aR,9bR)-tert−ブチル 9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-ブロモ-3a,4,5,9b-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e]インドール-3-カルボキシレート, 0.7 g)を、tR 3.92 min(100%)で溶出した。ピーク1および2の絶対立体配置を、FLACK方法を用いる異常分散シグナルから単一結晶X線分析に基づいて決定した。ピーク2についての分析データ：LCMS m/z 453.9(M+H-C4H8)+, HPLC tR 1.15 min(方法A)；1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.70-7.51(m, 1H), 7.46-7.32(m, 3H), 7.16-6.91(m, 3H), 4.49-4.45(m, 1H), 3.76-3.73(m, 1H), 3.59-3.38(m, 2H), 2.43-2.34(m, 3H), 1.73(t, J = 14.8 Hz, 1H), 1.49(s, 9H), 1.34-1.12(m, 1H). 19F NMR(376 MHz) δ -102.6. Step E: (3aS, 9bS) -tert-butyl 7-bromo-9b-((4-fluorophenyl) sulfonyl) -3a, 4,5,9b-tetrahydro-1H-benzo [e] indole-3-carboxylate And (3aR, 9bR) -tert-butyl 9b-((4-fluorophenyl) sulfonyl) -7-bromo-3a, 4,5,9b-tetrahydro-1H-benzo [e] indole-3-carboxylate
Figure 2019529522
Sample of tert-butyl 9b-((4-fluorophenyl) sulfonyl) -7-bromo-3a, 4,5,9b-tetrahydro-1H-benzo [e] indole-3-carboxylate (1.6 g, 3.13 mmol) They were separated by chiral SFC by using the following conditions: column: Lux (TM) cellulose -4 (4.6 x 250) mm, 5μm (Phenomenex Inc.); column temperature 24.9 ° C.; CO 2 flow rate: 2.10 mL / min; co-solvent: 30% 0.2% diethylamine / MeOH, flow rate 0.9 mL / min; injection volume: 10 mL. Peak 1 ((3aS, 9bS) -tert-butyl 7-bromo-9b-((4-fluorophenyl) sulfonyl) -3a, 4,5,9b-tetrahydro-1H-benzo [e] indole-3-carboxylate ) Was eluted at t R 2.79 min. Peak 2 ((3aR, 9bR) -tert-butyl 9b-((4-fluorophenyl) sulfonyl) -7-bromo-3a, 4,5,9b-tetrahydro-1H-benzo [e] indole-3-carboxylate , 0.7 g) was eluted at t R 3.92 min (100%). The absolute configuration of peaks 1 and 2 was determined based on single crystal X-ray analysis from the anomalous dispersion signal using the FLACK method. Analytical data for peak 2: LCMS m / z 453.9 (M + HC 4 H 8 ) + , HPLC t R 1.15 min (Method A); 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.70-7.51 (m, 1H ), 7.46-7.32 (m, 3H), 7.16-6.91 (m, 3H), 4.49-4.45 (m, 1H), 3.76-3.73 (m, 1H), 3.59-3.38 (m, 2H), 2.43-2.34 (m, 3H), 1.73 (t, J = 14.8 Hz, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.34-1.12 (m, 1H). 19 F NMR (376 MHz) δ -102.6.

工程F:(3aR,9bR)-tert−ブチル 9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2−イル)-3a,4,5,9b-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e]インドール-3-カルボキシレート

Figure 2019529522

tert−ブチルリチウム(ヘプタン中で3M, 376 μL, 0.940 mmol)を、ドライアイスのアセトン浴中で、窒素下において(3aR,9bR)-tert−ブチル 7-ブロモ-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-3a,4,5,9b-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e]インドール-3-カルボキシレート(240 mg, 0.470 mmol)(これを、3回トルエンから濃縮乾燥した)/ジエチルエーテル(8.2 mL)の攪拌溶液に滴加した。得られる茶色味を帯びた溶液を、15分間-78℃で攪拌した。ガス状CF3C(O)CF3(3.28 g. 19.73 mmol)を、冷却溶液のすぐ上にニードルの先端を配置して、ニードルからゆっくりと加えて、ガスを濃縮した(約2分間；加えた試薬重量は、添加前後のガスシリンダーを秤量することにより算出した)。得られる混合物を、窒素下で30分間-78℃で攪拌して、次いで室温で30分間攪拌した。混合物を、飽和NH4Cl水溶液(15 mL)で処理して、EtOAc(100 mL)で希釈した。層を分離して、水層をEtOAc(50 mL)で抽出した。有機層を合わせて、乾燥させて、濃縮して、残留物を、ヘキサン、次いで30%EtOAc-ヘキサンのグラジエントで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、(3aR,9bR)-tert−ブチル 9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2−イル)-3a,4,5,9b-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e]インドール-3-カルボキシレート(200 mg, 71%収率、約75%純度)を得た。LCMS m/z 541.8(M+H-C4H8)+, HPLC tR 1.08 min(方法A). 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.75(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.61(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.41(dd, J=8.3, 5.2 Hz, 2H), 7.38 - 7.32(m, 1H), 7.04(t, J=8.3 Hz, 2H), 4.55 - 4.38(m, 1H), 3.81 - 3.66(m, 1H), 3.57 - 3.32(m, 2H), 2.52 - 2.29(m, 3H), 1.74(t, J=13.2 Hz, 1H), 1.52(br. s., 9H). 19F NMR(376 MHz, CDCl3) δ -102.5(s, 1F), -75.5(s, 6F). Step F: (3aR, 9bR) -tert-butyl 9b-((4-fluorophenyl) sulfonyl) -7- (1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hydroxypropan-2-yl ) -3a, 4,5,9b-Tetrahydro-1H-benzo [e] indole-3-carboxylate
Figure 2019529522
tert-Butyllithium (3M in heptane, 376 μL, 0.940 mmol) was added to (3aR, 9bR) -tert-butyl 7-bromo-9b-((4-fluorophenyl) in a dry ice acetone bath under nitrogen. ) Sulfonyl) -3a, 4,5,9b-tetrahydro-1H-benzo [e] indole-3-carboxylate (240 mg, 0.470 mmol) (concentrated and dried three times from toluene) / diethyl ether (8.2 mL) was added dropwise to the stirred solution. The resulting brownish solution was stirred for 15 minutes at -78 ° C. Gaseous CF 3 C (O) CF 3 (3.28 g. 19.73 mmol) was added slowly from the needle with the tip of the needle just above the cooling solution to concentrate the gas (about 2 minutes; added The reagent weight was calculated by weighing the gas cylinder before and after the addition). The resulting mixture was stirred at −78 ° C. under nitrogen for 30 minutes and then at room temperature for 30 minutes. The mixture was treated with saturated aqueous NH 4 Cl (15 mL) and diluted with EtOAc (100 mL). The layers were separated and the aqueous layer was extracted with EtOAc (50 mL). The organic layers were combined, dried and concentrated, and the residue was purified by column chromatography on silica gel eluting with a gradient of hexane then 30% EtOAc-hexane to give (3aR, 9bR) -tert- Butyl 9b-((4-fluorophenyl) sulfonyl) -7- (1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hydroxypropan-2-yl) -3a, 4,5,9b-tetrahydro -1H-benzo [e] indole-3-carboxylate (200 mg, 71% yield, approximately 75% purity) was obtained. LCMS m / z 541.8 (M + HC 4 H 8 ) + , HPLC t R 1.08 min (Method A). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.61 ( d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.3, 5.2 Hz, 2H), 7.38-7.32 (m, 1H), 7.04 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 4.55-4.38 (m , 1H), 3.81-3.66 (m, 1H), 3.57-3.32 (m, 2H), 2.52-2.29 (m, 3H), 1.74 (t, J = 13.2 Hz, 1H), 1.52 (br.s., 9H). 19 F NMR (376 MHz, CDCl 3 ) δ -102.5 (s, 1F), -75.5 (s, 6F).

(3aR,9bR)-tert−ブチル 9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2−イル)-3a,4,5,9b-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e]インドール-3-カルボキシレートの別の製造方法
同じ方法を使用するが、(3aR,9bR)-tert−ブチル 9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-ヨード-3a,4,5,9b-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e]インドール-3-カルボキシレート(上記工程A〜Eの方法に従って製造したが、中間体3の代わりに中間体1から開始した；1.1 g, 1.973 mmol)を用いて開始して、(3aR,9bR)-tert−ブチル 9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2−イル)-3a,4,5,9b-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e]インドール-3-カルボキシレート(0.7 g, 70%収率, 約80%純度)を得た。 (3aR, 9bR) -tert-butyl 9b-((4-fluorophenyl) sulfonyl) -7- (1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hydroxypropan-2-yl) -3a , 4,5,9b-Tetrahydro-1H-benzo [e] indole-3-carboxylate another method of preparation using the same method but with (3aR, 9bR) -tert-butyl 9b-((4-fluorophenyl ) Sulfonyl) -7-iodo-3a, 4,5,9b-tetrahydro-1H-benzo [e] indole-3-carboxylate (prepared according to the method of steps A to E above, but intermediate instead of intermediate 3) (3aR, 9bR) -tert-butyl 9b-((4-fluorophenyl) sulfonyl) -7- (1,1,1,3) starting from body 1; 1.1 g, 1.973 mmol) , 3,3-Hexafluoro-2-hydroxypropan-2-yl) -3a, 4,5,9b-tetrahydro-1H-benzo [e] indole-3-carboxylate (0.7 g, 70% yield, approx. 80% purity) was obtained.

工程G：(3aR,9bR)-tert−ブチル 9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-3a,4,5,9b-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e]インドール-3-カルボキシレート

Figure 2019529522

DAST(2.92 mL, 22.09 mmol)を、(3aR,9bR)-tert−ブチル 9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2−イル)-3a,4,5,9b-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e]インドール-3-カルボキシレート(1.1 g, 1.841 mmol)/1,2-ジクロロエタン(18.41 mL)の攪拌溶液に加えて、N2下においてrtで加えた。反応容器を密封して、60℃で攪拌しながら加熱した。15時間後、LCMSにより、出発物質の一部の消費しか示されなかった。追加のDAST(2.92 mL, 22.09 mmol)を加えて、混合物を、60℃で4時間以上攪拌した。混合物を、rtに冷却して、注意深くMeOH(1 mL)でクエンチして、EtOAc(160 mL)で希釈して、飽和NaHCO3水溶液で洗った。水相を分けて、EtOAc(100 mL)で抽出した。有機相を合わせて、ブライン(50 mL)で洗い、乾燥させて、濃縮した。残留物を、EtOAc-ヘキサン(5〜40%のグラジエント)を用いて溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、(3aR,9bR)-tert−ブチル 9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-3a,4,5,9b-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e]インドール-3-カルボキシレート(800 mg, 72.5%収率)を得た。LCMS m/z 544.0(M+H-C4H8)+、HPLC tR 1.21 min(方法A)。 Step G: (3aR, 9bR) -tert-butyl 9b-((4-fluorophenyl) sulfonyl) -7- (perfluoropropan-2-yl) -3a, 4,5,9b-tetrahydro-1H-benzo [ e] Indole-3-carboxylate
Figure 2019529522
DAST (2.92 mL, 22.09 mmol) was added to (3aR, 9bR) -tert-butyl 9b-((4-fluorophenyl) sulfonyl) -7- (1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2 -Hydroxypropan-2-yl) -3a, 4,5,9b-tetrahydro-1H-benzo [e] indole-3-carboxylate (1.1 g, 1.841 mmol) / 1,2-dichloroethane (18.41 mL) in addition to the solution was added at rt under N 2. The reaction vessel was sealed and heated with stirring at 60 ° C. After 15 hours, LCMS showed only a partial consumption of starting material. Additional DAST (2.92 mL, 22.09 mmol) was added and the mixture was stirred at 60 ° C. for more than 4 hours. The mixture was cooled to rt, carefully quenched with MeOH (1 mL), diluted with EtOAc (160 mL) and washed with saturated aqueous NaHCO 3 . The aqueous phase was separated and extracted with EtOAc (100 mL). The organic phases were combined, washed with brine (50 mL), dried and concentrated. The residue was purified by column chromatography on silica gel eluting with EtOAc-hexane (5-40% gradient) to give (3aR, 9bR) -tert-butyl 9b-((4-fluorophenyl) sulfonyl ) -7- (perfluoropropan-2-yl) -3a, 4,5,9b-tetrahydro-1H-benzo [e] indole-3-carboxylate (800 mg, 72.5% yield) was obtained. LCMS m / z 544.0 (M + HC 4 H 8 ) + , HPLC t R 1.21 min (Method A).

(3aR,9bR)-tert−ブチル 9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-3a,4,5,9b-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e]インドール-3-カルボキシレートの別の製造方法
活性化された銅を、亜鉛粉末(24.57 g, 376 mmol)を攪拌しながら少量ずつ、10分かけて硫酸銅(II)溶液(45.09 g, 283 mmol)/水(250 mL)に加えて調製した。混合物を、10分間以上攪拌して、次いで上清を、静かに注ぎ移して、赤色沈殿物をデキャンテーションした。これを、デキャンテーションにより水で2回洗い、次いで、2.5時間1M HCl水溶液(400 mL)と共に攪拌した。上清をデキャンテーションして、沈殿物を、上清のpHが約7となるまで、デキャンテーションにより水で洗った。固体を、水および不活性雰囲気(窒素またはアルゴン)の下で貯蔵した。使用するために、固体を、デキャンテーションによりMeOHで2回洗い、次いでジエチルエーテルで2回洗い、真空乾燥した。 (3aR, 9bR) -tert-butyl 9b-((4-fluorophenyl) sulfonyl) -7- (perfluoropropan-2-yl) -3a, 4,5,9b-tetrahydro-1H-benzo [e] indole -3-Carboxylate alternative production method Activated copper was added in small portions with stirring zinc powder (24.57 g, 376 mmol) over 10 minutes, with copper (II) sulfate solution (45.09 g, 283 mmol) Prepared in addition to / water (250 mL). The mixture was stirred for more than 10 minutes, then the supernatant was gently poured out and the red precipitate was decanted. This was washed twice with water by decantation and then stirred with 1M aqueous HCl (400 mL) for 2.5 hours. The supernatant was decanted and the precipitate was washed with water by decantation until the pH of the supernatant was about 7. The solid was stored under water and inert atmosphere (nitrogen or argon). For use, the solid was washed twice with MeOH by decantation, then twice with diethyl ether and dried in vacuo.

乾燥DMF(18 mL)中で活性化された銅(3.5g, 55 mmol)および(3aR,9bR)-tert−ブチル 9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-ヨード-3a,4,5,9b-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e]インドール-3-カルボキシレート(上記工程A〜Eの方法に従って製造したが、中間体2の代わりに中間体1から開始する；4 g, 7.2 mmol)の混合物を、窒素でパージして、1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロ-2-ヨードプロパン(4.6 mL, 32 mmol)を用いて処理して、密閉反応容器内において120℃で加熱した。4時間後に、混合物をrtに冷却して、EtOAcで希釈して、Celiteを通して濾過した。濾液をブラインで4回洗い、乾燥させて、濃縮した。残留物を、EtOAc-ヘキサンで溶出するシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、(3aR,9bR)-tert−ブチル 9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-3a,4,5,9b-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e]インドール-3-カルボキシレート(3.6 g, 84%収率)を得た。   Activated copper (3.5 g, 55 mmol) and (3aR, 9bR) -tert-butyl 9b-((4-fluorophenyl) sulfonyl) -7-iodo-3a, 4, activated in dry DMF (18 mL) 5,9b-Tetrahydro-1H-benzo [e] indole-3-carboxylate (prepared according to the method of steps A to E above, but starting from intermediate 1 instead of intermediate 2; 4 g, 7.2 mmol) The mixture was purged with nitrogen and treated with 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-2-iodopropane (4.6 mL, 32 mmol) in a sealed reaction vessel. Heated at 120 ° C. After 4 hours, the mixture was cooled to rt, diluted with EtOAc, and filtered through Celite. The filtrate was washed 4 times with brine, dried and concentrated. The residue was purified by column chromatography on silica eluting with EtOAc-hexane to give (3aR, 9bR) -tert-butyl 9b-((4-fluorophenyl) sulfonyl) -7- (perfluoropropane-2 -Yl) -3a, 4,5,9b-tetrahydro-1H-benzo [e] indole-3-carboxylate (3.6 g, 84% yield) was obtained.

工程H：(3aR,9bR)-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ベンゾ[e]インドール塩酸塩

Figure 2019529522

(3aR,9bR)-tert−ブチル 9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-3a,4,5,9b-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e]インドール-3-カルボキシレート(250 mg, 0.417 mmol)/DCM(4.2 mL)の溶液を、HCl(1,4-ジオキサン中で4M、4.2 mL, 16.68 mmol)で処理した。室温で1時間後、混合物を濃縮して、(3aR,9bR)-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ベンゾ[e]インドール, HCl(225 mg)を得た。LCMS m/z 500.0(M+H)+, HPLC tR：0.88 min(方法B). Step H: (3aR, 9bR) -9b-((4-fluorophenyl) sulfonyl) -7- (perfluoropropan-2-yl) -2,3,3a, 4,5,9b-hexahydro-1H-benzo [e] Indole hydrochloride
Figure 2019529522
(3aR, 9bR) -tert-butyl 9b-((4-fluorophenyl) sulfonyl) -7- (perfluoropropan-2-yl) -3a, 4,5,9b-tetrahydro-1H-benzo [e] indole A solution of -3-carboxylate (250 mg, 0.417 mmol) / DCM (4.2 mL) was treated with HCl (4M in 1,4-dioxane, 4.2 mL, 16.68 mmol). After 1 hour at room temperature, the mixture was concentrated to (3aR, 9bR) -9b-((4-fluorophenyl) sulfonyl) -7- (perfluoropropan-2-yl) -2,3,3a, 4, 5,9b-Hexahydro-1H-benzo [e] indole, HCl (225 mg) was obtained. LCMS m / z 500.0 (M + H) + , HPLC t R : 0.88 min (Method B).

表2の中間体を、適切なビニルスルホンから開始して、中間体8の製造に使用された方法(または類似した方法)を用いて製造した。

Figure 2019529522
The intermediates in Table 2 were prepared using the method used for the preparation of Intermediate 8 (or similar methods) starting from the appropriate vinyl sulfone.
Figure 2019529522

中間体14
9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]キノリン二塩酸塩

Figure 2019529522
工程A：tert−ブチル 7-ブロモ-4-((4-フルオロフェニル)スルホニル)キノリン-1(2H)-カルボキシレート
Figure 2019529522
7-ブロモ-2,3-ジヒドロキノリン-4(1H)-オン(8 g, 35 mmol)、4-フルオロベンゼンチオール(7.9 mL, 74 mmol)および絶対エタノール(44 mL)の溶液を、氷水浴を用いて冷却した。HClガスを、飽和に到達するまで(白色沈殿物の形成により示される)、混合物に通してバブリングした。混合物を、氷水浴で1時間、室温で1時間以上攪拌した。混合物を濃縮して、得られる油状物をDCM(250 mL)に溶解して、1M NaOH水溶液で洗った。有機相を、乾燥させて、濃縮して、粗製7-ブロモ-4,4−ビス((4-フルオロフェニル)チオ)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン(16.4 g, 100%収率)を固体として得た。HPLC tR 1.27 min(方法A). Intermediate 14
9b-((4-Fluorophenyl) sulfonyl) -7- (perfluoropropan-2-yl) -2,3,3a, 4,5,9b-hexahydro-1H-pyrrolo [2,3-c] quinoline Hydrochloride
Figure 2019529522
 Step A: tert-butyl 7-bromo-4-((4-fluorophenyl) sulfonyl) quinoline-1 (2H) -carboxylate
Figure 2019529522
A solution of 7-bromo-2,3-dihydroquinolin-4 (1H) -one (8 g, 35 mmol), 4-fluorobenzenethiol (7.9 mL, 74 mmol) and absolute ethanol (44 mL) was added to an ice-water bath. Was used to cool. HCl gas was bubbled through the mixture until saturation was reached (indicated by the formation of a white precipitate). The mixture was stirred for 1 hour in an ice-water bath and 1 hour or more at room temperature. The mixture was concentrated and the resulting oil was dissolved in DCM (250 mL) and washed with 1M aqueous NaOH. The organic phase was dried and concentrated to give crude 7-bromo-4,4-bis ((4-fluorophenyl) thio) -1,2,3,4-tetrahydroquinoline (16.4 g, 100% yield). ) Was obtained as a solid. HPLC t R 1.27 min (Method A).

この物質を、1,4-ジオキサン(180 mL)に溶解して、4-ジメチルアミノピリジン(13 g, 106 mmol)およびジ-tert−ブチルジカーボネート(25 mL, 106 mmol)で処理した。混合物を、室温で16時間攪拌して、次いでEtOAcで希釈して、1M HCl水溶液で2回洗った。有機相を、乾燥させて、濃縮して、tert−ブチル 7-ブロモ-4,4−ビス((4-フルオロフェニル)チオ)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-カルボキシレート(20 g, 100%収率)を得た。HPLC tR 1.37 min(方法A). This material was dissolved in 1,4-dioxane (180 mL) and treated with 4-dimethylaminopyridine (13 g, 106 mmol) and di-tert-butyl dicarbonate (25 mL, 106 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 16 hours, then diluted with EtOAc and washed twice with 1M aqueous HCl. The organic phase is dried and concentrated to tert-butyl 7-bromo-4,4-bis ((4-fluorophenyl) thio) -3,4-dihydroquinoline-1 (2H) -carboxylate (20 g, 100% yield). HPLC t R 1.37 min (Method A).

この物質を、DCM(350 mL)に溶解して、氷水浴で冷却した。mCPBA(22 g, 172 mmol)を加えて、混合物を1時間攪拌した。追加のmCPBA(22 g, 172 mmol)を加えて、攪拌を、1時間以上継続させた。混合物を濾過して、不溶性物質を除去して、濾液を、10% Na2S2O3水溶液(120 mL)で処理して、5分間攪拌した。有機相を分離して、10% Na2S2O3水溶液(2 x 120 mL)、10% Na2CO3水溶液(3 x 200 mL)およびブライン(150 mL)で順に洗い、乾燥させて、濃縮して、粗製tert−ブチル 7-ブロモ-4-((4-フルオロフェニル)スルホニル)キノリン-1(2H)-カルボキシレート(17 g)を得て、これを更なる精製をせずに使用した。LCMS m/z 468.0(M+H+MeCN)+、HPLC tR 1.16 min(方法A). This material was dissolved in DCM (350 mL) and cooled in an ice-water bath. mCPBA (22 g, 172 mmol) was added and the mixture was stirred for 1 hour. Additional mCPBA (22 g, 172 mmol) was added and stirring was continued for over 1 hour. The mixture was filtered to remove insoluble material and the filtrate was treated with 10% aqueous Na 2 S 2 O 3 (120 mL) and stirred for 5 minutes. The organic phase was separated and washed sequentially with 10% Na 2 S 2 O 3 aqueous solution (2 x 120 mL), 10% Na 2 CO 3 aqueous solution (3 x 200 mL) and brine (150 mL), dried, Concentration gave crude tert-butyl 7-bromo-4-((4-fluorophenyl) sulfonyl) quinoline-1 (2H) -carboxylate (17 g), which was used without further purification. did. LCMS m / z 468.0 (M + H + MeCN) + , HPLC t R 1.16 min (Method A).

工程B：tert−ブチル 7-ブロモ-4-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-3-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-カルボキシレート

Figure 2019529522
tert−ブチル 7-ブロモ-4-((4-フルオロフェニル)スルホニル)キノリン-1(2H)-カルボキシレート(16.6 g, 35 mmol)/THF(700 mL)の溶液を、氷水浴で攪拌して、2-アミノエタノール(11 mL, 177 mmol)で処理した。混合物を、約5℃で30分間攪拌して、次いで濃縮した。得られる油状物を、EtOAc(750 mL)に溶解して、溶液をブラインで3回洗い、乾燥させて、濃縮して、tert−ブチル 7-ブロモ-4-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-3-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-カルボキシレート(19.5 g)を得て、これを更なる精製をせずに使用した。LCMS m/z 529.0(M+H)+, HPLC tR 0.89 min(方法A). Step B: tert-Butyl 7-bromo-4-((4-fluorophenyl) sulfonyl) -3-((2-hydroxyethyl) amino) -3,4-dihydroquinoline-1 (2H) -carboxylate
Figure 2019529522
 A solution of tert-butyl 7-bromo-4-((4-fluorophenyl) sulfonyl) quinoline-1 (2H) -carboxylate (16.6 g, 35 mmol) / THF (700 mL) was stirred in an ice-water bath. And treated with 2-aminoethanol (11 mL, 177 mmol). The mixture was stirred at about 5 ° C. for 30 minutes and then concentrated. The resulting oil is dissolved in EtOAc (750 mL) and the solution is washed three times with brine, dried and concentrated to tert-butyl 7-bromo-4-((4-fluorophenyl) sulfonyl). -3-((2-Hydroxyethyl) amino) -3,4-dihydroquinoline-1 (2H) -carboxylate (19.5 g) was obtained and used without further purification. LCMS m / z 529.0 (M + H) + , HPLC t R 0.89 min (Method A).

工程C：tert−ブチル 7-ブロモ-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-1,2,3,3a,4,9b-ヘキサヒドロ-5H-ピロロ[2,3-c]キノリン-5-カルボキシレート

Figure 2019529522
tert−ブチル 7-ブロモ-4-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-3-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-カルボキシレート(19 g, 35 mmol)/DCM(650 mL)の溶液を、室温で、MsCl(3.3 mL, 43 mmol)、次いでEt3N(5.9 mL, 43 mmol)で処理した。混合物を30分間攪拌すると、LCMSはメタンスルホネート誘導体への完全な変換を示した；LCMS m/z 607.0(M+1)+、HPLC tR 0.94 min(方法A)。混合物を、カリウム tert-ブトキシド(20 g, 180 mmol)/THF(150 mL)の溶液で処理して、30分間攪拌した。次いで、混合物を、1:1の水と飽和ブラインとの混合物(100 mL)で処理して、EtOAc(1 L)で希釈した。有機相を、分離して、ブラインで3回洗い、乾燥させて、濃縮して、粗製tert−ブチル 7-ブロモ-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]キノリン-5-カルボキシレート(19 g)を得て、これを更なる精製をせずに使用した。LCMS m/z 511.0(M+1)+、HPLC tR 0.85 min(方法A)。 Step C: tert-butyl 7-bromo-9b-((4-fluorophenyl) sulfonyl) -1,2,3,3a, 4,9b-hexahydro-5H-pyrrolo [2,3-c] quinoline-5- Carboxylate
Figure 2019529522
 tert-Butyl 7-bromo-4-((4-fluorophenyl) sulfonyl) -3-((2-hydroxyethyl) amino) -3,4-dihydroquinoline-1 (2H) -carboxylate (19 g, 35 mmol) / DCM (650 mL) was treated at room temperature with MsCl (3.3 mL, 43 mmol) followed by Et 3 N (5.9 mL, 43 mmol). When the mixture was stirred for 30 minutes, LCMS showed complete conversion to the methanesulfonate derivative; LCMS m / z 607.0 (M + 1) + , HPLC t R 0.94 min (Method A). The mixture was treated with a solution of potassium tert-butoxide (20 g, 180 mmol) / THF (150 mL) and stirred for 30 minutes. The mixture was then treated with a mixture of 1: 1 water and saturated brine (100 mL) and diluted with EtOAc (1 L). The organic phase was separated, washed 3 times with brine, dried, concentrated and crude tert-butyl 7-bromo-9b-((4-fluorophenyl) sulfonyl) -2,3,3a, 4- Tetrahydro-1H-pyrrolo [2,3-c] quinoline-5-carboxylate (19 g) was obtained and used without further purification. LCMS m / z 511.0 (M + 1) +, HPLC t R 0.85 min ( method A).

工程D：ジ-tert−ブチル 7-ブロモ-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-1,3a,4,9b-テトラヒドロ-3H-ピロロ[2,3-c]キノリン-3,5(2H)-ジカルボキシレート，2つのホモキラルエナンチオマー

Figure 2019529522

tert−ブチル 7-ブロモ-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]キノリン-5-カルボキシレート(18 g, 35 mmol)/DCM(350 mL)の溶液を、ジ-tert−ブチル ジカーボネート(12 mL, 53 mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(18.5 mL, 106 mmol)で処理した。混合物を、室温で1時間攪拌して、次いでDCM(100 mL)で希釈して、1M HCl水溶液および1M NaOH水溶液で洗った。有機相を、乾燥させて、濃縮した。残留物を、EtOAc-ヘキサンで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、ジ-tert−ブチル 7-ブロモ-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-1,3a,4,9b-テトラヒドロ-3H-ピロロ[2,3-c]キノリン-3,5(2H)-ジカルボキシレート(7.6 g, 7-ブロモ-2,3-ジヒドロキノリン-4(1H)-オンから得た全収率35%)を得た。
この物質を、以下の条件を用いることによりキラルSFCにより分離した：カラム：Chiralcel(登録商標) OD-H 50 × 250 mm, 5μm(Chiral Technologies Inc.)；カラム温度35℃；圧力100バール；移動相CO2-MeOH(90:10)；流量300 mL/min；インジェクション量0.9 mL。ピーク1を、tR 3.51 minで溶出した。ピーク2(2.6 g)を、tR 4.01 minで溶出した。LCMS m/z 454.9(M+2H-CO2C4H9-C4H9)+、HPLC tR 1.22 min(方法A). Step D: Di-tert-butyl 7-bromo-9b-((4-fluorophenyl) sulfonyl) -1,3a, 4,9b-tetrahydro-3H-pyrrolo [2,3-c] quinoline-3,5 ( 2H) -Dicarboxylate, two homochiral enantiomers
Figure 2019529522
tert-butyl 7-bromo-9b-((4-fluorophenyl) sulfonyl) -2,3,3a, 4-tetrahydro-1H-pyrrolo [2,3-c] quinoline-5-carboxylate (18 g, 35 mmol) / DCM (350 mL) was treated with di-tert-butyl dicarbonate (12 mL, 53 mmol) and diisopropylethylamine (18.5 mL, 106 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 1 h, then diluted with DCM (100 mL) and washed with 1M aqueous HCl and 1M aqueous NaOH. The organic phase was dried and concentrated. The residue was purified by column chromatography on silica gel eluting with EtOAc-hexane to give di-tert-butyl 7-bromo-9b-((4-fluorophenyl) sulfonyl) -1,3a, 4,9b- Total yield from tetrahydro-3H-pyrrolo [2,3-c] quinoline-3,5 (2H) -dicarboxylate (7.6 g, 7-bromo-2,3-dihydroquinolin-4 (1H) -one Rate 35%).
This material was separated by chiral SFC by using the following conditions: Column: Chiralcel® OD-H 50 × 250 mm, 5 μm (Chiral Technologies Inc.); column temperature 35 ° C .; pressure 100 bar; phase CO 2 -MeOH (90:10); flow rate 300 mL / min; injection volume 0.9 mL. Peak 1 eluted at t R 3.51 min. Peak 2 (2.6 g) was eluted at t R 4.01 min. LCMS m / z 454.9 (M + 2H-CO 2 C 4 H 9 -C 4 H 9 ) + , HPLC t R 1.22 min (Method A).

工程E：ジ-tert−ブチル 9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-1,3a,4,9b-テトラヒドロ-3H-ピロロ[2,3-c]キノリン-3,5(2H)-ジカルボキシレート(ホモキラル)

Figure 2019529522

密封反応容器に、活性銅粉末[(3aR,9bR)-tert−ブチル 9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2-イル)-3a,4,5,9b-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e]インドール-3-カルボキシレート；3.5g, 55 mmol)において概説したとおりに製造した；3.5g, 55 mmol]、ホモキラル ジ-tert−ブチル 7-ブロモ-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-3a,4-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]キノリン-3,5(2H)-ジカルボキシレート(ピーク2由来；2.9 g, 4.7 mmol)、DMF(16 mL)および1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロ-2-ヨードプロパン(5.4 mL, 38 mmol)を入れた。密封バイアルを、窒素でパージして、120℃で加熱した。4時間後に、混合物を、室温に冷却して、EtOAcで希釈して、Celiteを通して濾過した。濾液をブラインで4回洗い、乾燥させて、濃縮した。残留物を、EtOAc-ヘキサンで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、回収された出発物質(1.1 g)と共にホモキラル ジ-tert−ブチル 9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-3a,4-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]キノリン-3,5(2H)-ジカルボキシレート(712 mg, 22%収率)を得た。LCMS m/z 545.0(M+2H-CO2C4H9-C4H9)+、HPLC tR 1.27 min(方法A)。 Step E: Di-tert-butyl 9b-((4-fluorophenyl) sulfonyl) -7- (perfluoropropan-2-yl) -1,3a, 4,9b-tetrahydro-3H-pyrrolo [2,3- c] Quinoline-3,5 (2H) -dicarboxylate (homochiral)
Figure 2019529522
In a sealed reaction vessel, active copper powder [(3aR, 9bR) -tert-butyl 9b-((4-fluorophenyl) sulfonyl) -7- (perfluoropropan-2-yl) -3a, 4,5,9b- Prepared as outlined in tetrahydro-1H-benzo [e] indole-3-carboxylate; 3.5 g, 55 mmol); 3.5 g, 55 mmol], homochiral di-tert-butyl 7-bromo-9b-(( 4-fluorophenyl) sulfonyl) -3a, 4-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-c] quinoline-3,5 (2H) -dicarboxylate (from peak 2; 2.9 g, 4.7 mmol), DMF ( 16 mL) and 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-2-iodopropane (5.4 mL, 38 mmol). The sealed vial was purged with nitrogen and heated at 120 ° C. After 4 hours, the mixture was cooled to room temperature, diluted with EtOAc, and filtered through Celite. The filtrate was washed 4 times with brine, dried and concentrated. The residue was purified by column chromatography on silica gel eluting with EtOAc-hexanes and homochiral di-tert-butyl 9b-((4-fluorophenyl) sulfonyl) -7 with recovered starting material (1.1 g). -(Perfluoropropan-2-yl) -3a, 4-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-c] quinoline-3,5 (2H) -dicarboxylate (712 mg, 22% yield) was obtained It was. LCMS m / z 545.0 (M + 2H-CO 2 C 4 H 9 -C 4 H 9) +, HPLC t R 1.27 min ( method A).

工程F：9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]キノリン二塩酸塩

Figure 2019529522

ジ-tert−ブチル 9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-3a,4-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]キノリン-3,5(2H)-ジカルボキシレート(ピーク2由来；358 mg, 0.511 mmol)/DCM(2.5 mL)の溶液を、HCl(1,4-ジオキサン中で4M；2.5 mL, 10 mmol)で処理した。混合物を、rtで1時間静置して、次いで濃縮して、9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]キノリン二塩酸塩(290 mg, 99%収率)を得た。LCMS m/z 501.1(M+1)+, HPLC tR 0.89 min(方法A). 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 7.52(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.44(dd, J=8.3, 5.1 Hz, 2H), 7.26(t, J=8.6 Hz, 2H), 6.85(d, J=8.2 Hz, 1H), 6.74(s, 1H), 6.27(br. s., 1H), 3.77(t, J=5.5 Hz, 1H), 3.13 - 3.05(m, 1H), 3.01 - 2.91(m, 1H), 2.91 - 2.74(m, 3H), 2.55(s, 1H), 2.46 - 2.32(m, 1H). 19F NMR(376 MHz, DMSO-d6) δ -104.9(s, 1F), -77.3(m, 1F), -77.0(s, 6F). Step F: 9b-((4-fluorophenyl) sulfonyl) -7- (perfluoropropan-2-yl) -2,3,3a, 4,5,9b-hexahydro-1H-pyrrolo [2,3-c ] Quinoline dihydrochloride
Figure 2019529522
Di-tert-butyl 9b-((4-fluorophenyl) sulfonyl) -7- (perfluoropropan-2-yl) -3a, 4-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-c] quinoline-3,5 A solution of (2H) -dicarboxylate (from peak 2; 358 mg, 0.511 mmol) / DCM (2.5 mL) was treated with HCl (4M in 1,4-dioxane; 2.5 mL, 10 mmol). The mixture is left at rt for 1 h and then concentrated to 9b-((4-fluorophenyl) sulfonyl) -7- (perfluoropropan-2-yl) -2,3,3a, 4,5 , 9b-Hexahydro-1H-pyrrolo [2,3-c] quinoline dihydrochloride (290 mg, 99% yield) was obtained. LCMS m / z 501.1 (M + 1) +, HPLC t R 0.89 min ( method A). 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.44 (dd , J = 8.3, 5.1 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.27 (br. S., 1H ), 3.77 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.13-3.05 (m, 1H), 3.01-2.91 (m, 1H), 2.91-2.74 (m, 3H), 2.55 (s, 1H), 2.46- 2.32 (m, 1H). 19 F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ) δ -104.9 (s, 1F), -77.3 (m, 1F), -77.0 (s, 6F).

中間体15
1-イミノヘキサヒドロ-1γ 6 -チオピラン-4-カルボン酸 1-オキシド,cisおよびtrans異性体の混合物

Figure 2019529522

工程A：メチル テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキシレート 1-オキシド,cisおよびtrans異性体の混合物
Figure 2019529522
メチル テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキシレート(2.00 g, 12.5 mmol)/MeOH(120 mL)の溶液を、過ヨウ素酸ナトリウム(2.94 g, 13.7 mmol)/水(30 mL)溶液で処理して、得られる混合物を室温で攪拌した。18.5時間後に、混合物を濾過して、固体を集めて、MeOHでリンスした。濾液を濃縮して、大部分のメタノールを除去して、得られる水相を、固体NaClで処理して、3回EtOAcで抽出した。合わせた有機相を、乾燥させて、濃縮して、メチル テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキシレート 1-オキシド(948 mg, 43%収率)のcisおよびtrans異性体の混合物を得た。LCMS m/z 177.2 (M+H)+, HPLC tR 0.58 min (方法A). 1H NMR (499 MHz, CDCl3) δ 3.74 (2s, 3H), 3.11 - 2.98 (m, 2H), 2.80 - 2.72 (m, 1H), 2.71 - 2.47 (m, 4H), 2.09 - 1.93 (m, 2H)。追加のメチルテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキシレート 1-オキシド(717 mg, 33%収率)を、NaClを用いて水相を飽和させることにより得て、その後EtOAcで更に抽出して(4回)、乾燥させて、合わせた有機相を濃縮した。 Intermediate 15
1-Iminohexahydro-1γ 6 -thiopyran -4-carboxylic acid 1-oxide, cis and trans isomer mixture
Figure 2019529522
Step A: Methyl tetrahydro-2H-thiopyran-4-carboxylate 1-oxide, cis and trans isomer mixture
Figure 2019529522
A solution of methyl tetrahydro-2H-thiopyran-4-carboxylate (2.00 g, 12.5 mmol) / MeOH (120 mL) was treated with a sodium periodate (2.94 g, 13.7 mmol) / water (30 mL) solution. The resulting mixture was stirred at room temperature. After 18.5 hours, the mixture was filtered and the solid was collected and rinsed with MeOH. The filtrate was concentrated to remove most of the methanol and the resulting aqueous phase was treated with solid NaCl and extracted three times with EtOAc. The combined organic phases were dried and concentrated to give a mixture of cis and trans isomers of methyl tetrahydro-2H-thiopyran-4-carboxylate 1-oxide (948 mg, 43% yield). LCMS m / z 177.2 (M + H) + , HPLC t R 0.58 min (Method A). 1 H NMR (499 MHz, CDCl 3 ) δ 3.74 (2s, 3H), 3.11-2.98 (m, 2H), 2.80 -2.72 (m, 1H), 2.71-2.47 (m, 4H), 2.09-1.93 (m, 2H). Additional methyltetrahydro-2H-thiopyran-4-carboxylate 1-oxide (717 mg, 33% yield) was obtained by saturating the aqueous phase with NaCl, followed by further extraction with EtOAc (4 Times), dried and the combined organic phases were concentrated.

工程B：メチル 1-イミノヘキサヒドロ-1γ 6 -チオピラン-4-カルボキシレート 1-オキシド,cisおよびtrans異性体の混合物

Figure 2019529522

メチル テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキシレート 1-オキシド (cisおよびtrans異性体の混合物；0.947 g, 5.37 mmol)、アンモニウムカルバメート(1.68 g, 21.5 mmol)およびヨードベンゼンジアセテート(5.19 g, 16.1 mmol)/MeOH(60 mL)の混合物を、短時間、超音波処理して、室温で激しく攪拌した。2時間後に、別のアンモニウムカルバメート(0.252 g, 3.22 mmol)およびヨードベンゼンジアセテート(0.779 g, 2.42 mmol)を加えて、攪拌を90分間続けた。混合物を濃縮して、淡黄色スラッジおよび不溶解性無色液体の混合物を得た。混合物を、ヘキサンを用いるデキャンテーションにより2回洗い、真空下で乾燥させた。残留物をトリチュレートして、EtOAc中で攪拌して、濾過して、回収した固体を、追加のEtOAcで洗った。濾液を濃縮して、メチル 1-イミノヘキサヒドロ-1γ6-チオピラン-4-カルボキシレート 1-オキシドのcisおよびtrans異性体の混合物を淡黄色油状物として得て、これを真空下において乾燥させている間に、徐々にペースト状の固体が形成した(1.37 g)。ヨードベンゼンジアセテートから生じた副生成物が混入したこの物質を、更なる精製をせずに用いた。LCMS m/z 192.2 (M+H)+, tR 0.47 min (方法A). 1H NMR (499 MHz, CDCl3) δ 3.75 (2s, 3H), 3.28 - 3.15 (m, 2H), 3.13 - 3.01 (m, 2H), 2.73 - 2.60 (m, 1H), 2.46 - 2.30 (m, 4H.). Step B: Methyl 1-iminohexahydro-1γ 6 -thiopyran -4-carboxylate 1-oxide, cis and trans isomer mixture
Figure 2019529522
Methyl tetrahydro-2H-thiopyran-4-carboxylate 1-oxide (mixture of cis and trans isomers; 0.947 g, 5.37 mmol), ammonium carbamate (1.68 g, 21.5 mmol) and iodobenzene diacetate (5.19 g, 16.1 mmol) ) / MeOH (60 mL) was sonicated briefly and stirred vigorously at room temperature. After 2 hours, another ammonium carbamate (0.252 g, 3.22 mmol) and iodobenzene diacetate (0.779 g, 2.42 mmol) were added and stirring was continued for 90 minutes. The mixture was concentrated to give a mixture of light yellow sludge and insoluble colorless liquid. The mixture was washed twice by decantation with hexane and dried under vacuum. The residue was triturated, stirred in EtOAc, filtered and the collected solid was washed with additional EtOAc. The filtrate was concentrated to give a mixture of the cis and trans isomers of methyl 1-iminohexahydro-1γ 6 -thiopyran-4-carboxylate 1-oxide as a pale yellow oil, which was dried under vacuum. During this time, a pasty solid gradually formed (1.37 g). This material contaminated with by-products generated from iodobenzene diacetate was used without further purification. LCMS m / z 192.2 (M + H) +, t R 0.47 min ( method A) 1 H NMR (499 MHz , CDCl 3) δ 3.75 (2s, 3H), 3.28 -. 3.15 (m, 2H), 3.13 - 3.01 (m, 2H), 2.73-2.60 (m, 1H), 2.46-2.30 (m, 4H.).

工程C：1-イミノヘキサヒドロ-1γ 6 -チオピラン-4-カルボン酸 1-オキシド,cisおよびtrans異性体の混合物

Figure 2019529522

粗メチル 1-イミノヘキサヒドロ-1γ6-チオピラン-4-カルボキシレート 1-オキシド(cisおよびtrans異性体の混合物；0.60 g)/THF(18 mL)およびMeOH(6 mL)の溶液を、LiOH一水和物(0.277 g, 6.60 mmol)/水(6 mL)の溶液で処理して、室温で攪拌した。17時間後に、混合物を、1M HCl水溶液(6.6 mL, 得られるpH〜3-4)で処理して、真空濃縮した。ガム状残留物を、少量の水と共にベンゼン中に懸濁して、100〜110℃で約2時間、Dean-Stark trap下にて加熱して、次いで混合物を濃縮して、真空下で乾燥させて、1-イミノヘキサヒドロ-1γ6-チオピラン-4-カルボン酸 1-オキシド(LiClと一緒に混合した)のcisおよびtrans異性体の混合物を、淡橙色ガラス様固体(928 mg)として得て、これを更なる精製をせずに用いて、約60%の純度と推定した。LCMS m/z 178.2 (M+H)+, tR 0.24-0.26 min (方法A). Step C: 1-Iminohexahydro-1γ 6 -thiopyran -4-carboxylic acid 1-oxide, cis and trans isomer mixture
Figure 2019529522
Crude methyl 1-iminohexahydro-1γ 6 -thiopyran-4-carboxylate 1-oxide (mixture of cis and trans isomers; 0.60 g) / THF (18 mL) and MeOH (6 mL) Treated with a solution of hydrate (0.277 g, 6.60 mmol) / water (6 mL) and stirred at room temperature. After 17 hours, the mixture was treated with 1M aqueous HCl (6.6 mL, resulting pH˜3-4) and concentrated in vacuo. The gummy residue is suspended in benzene with a small amount of water and heated under a Dean-Stark trap at 100-110 ° C. for about 2 hours, then the mixture is concentrated and dried under vacuum. A mixture of the cis and trans isomers of 1-iminohexahydro-1γ 6 -thiopyran-4-carboxylic acid 1-oxide (mixed with LiCl) was obtained as a pale orange glassy solid (928 mg) This was used without further purification and was estimated to be about 60% pure. LCMS m / z 178.2 (M + H) + , t R 0.24-0.26 min (Method A).

中間体16
1-((tert-ブトキシカルボニル)イミノ)ヘキサヒドロ-1γ 6 -チオピラン-4-カルボン酸 1-オキシド,cisおよびtrans異性体の混合物

Figure 2019529522

工程A：メチル 1-((tert-ブトキシカルボニル)イミノ)ヘキサヒドロ-1γ 6 -チオピラン-4-カルボキシレート 1-オキシド,cisおよびtrans異性体の混合物
Figure 2019529522
メチル 1-イミノヘキサヒドロ-1γ6-チオピラン-4-カルボキシレート 1-オキシド(cisおよびtrans異性体の混合物, 中間体15工程B；1.29 g, 5.07 mmol)/THF(35 mL)の溶液を、室温でアルゴン下において攪拌して、水素化ナトリウム(鉱油中60%；0.355 g, 8.88 mmol)の処理により、穏やかな発熱およびガスが発生した。次いで、混合物を、ジ-tert−ブチルジカーボネート(3.05 g, 14.0 mmol)で処理して、室温で攪拌した。20.5時間後に、混合物を、飽和NH4Cl水溶液で処理して、3回EtOAcで抽出した。有機相を合わせて、飽和ブラインで洗い、乾燥させて、濃縮した。残留物を、EOAc-ヘキサン(0〜100%のグラジエント)で溶出するシリカゲル(120 g)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル 1-((tert-ブトキシカルボニル)イミノ)ヘキサヒドロ-1γ6-チオピラン-4-カルボキシレート 1-オキシドのcisおよびtrans異性体の混合物を、淡黄色の粘性固体として得た(391 mg, 26%収率)。LCMS m/z 292.2 (M+H)+, HPLC tR 0.74 min (方法A). 1H NMR (499 MHz, CDCl3) δ 3.77 (2s, 3H), 3.75 - 3.66 (m, 1H), 3.57 - 3.42 (m, 2H), 3.28 (ddd, J=13.7, 8.5, 4.7 Hz, 1H), 2.77 - 2.63 (m, 1H), 2.52 - 2.32 (m, 4H), 1.51 (2s, 9H). Intermediate 16
1-((tert-Butoxycarbonyl) imino) hexahydro-1γ 6 -thiopyran -4-carboxylic acid 1-oxide, cis and trans isomer mixture
Figure 2019529522
Step A: A mixture of methyl 1-((tert-butoxycarbonyl) imino) hexahydro-1γ 6 -thiopyran -4-carboxylate 1-oxide, cis and trans isomers
Figure 2019529522
A solution of methyl 1-iminohexahydro-1γ 6 -thiopyran-4-carboxylate 1-oxide (mixture of cis and trans isomers, Intermediate 15 Step B; 1.29 g, 5.07 mmol) / THF (35 mL) A mild exotherm and gas evolved upon treatment with sodium hydride (60% in mineral oil; 0.355 g, 8.88 mmol) with stirring at room temperature under argon. The mixture was then treated with di-tert-butyl dicarbonate (3.05 g, 14.0 mmol) and stirred at room temperature. After 20.5 hours, the mixture was treated with saturated aqueous NH 4 Cl and extracted three times with EtOAc. The organic phases were combined, washed with saturated brine, dried and concentrated. The residue was purified by column chromatography on silica gel (120 g) eluting with EOAc-hexane (0-100% gradient) to give methyl 1-((tert-butoxycarbonyl) imino) hexahydro-1γ 6 − A mixture of cis and trans isomers of thiopyran-4-carboxylate 1-oxide was obtained as a pale yellow viscous solid (391 mg, 26% yield). LCMS m / z 292.2 (M + H) + , HPLC t R 0.74 min (Method A). 1 H NMR (499 MHz, CDCl 3 ) δ 3.77 (2s, 3H), 3.75-3.66 (m, 1H), 3.57 -3.42 (m, 2H), 3.28 (ddd, J = 13.7, 8.5, 4.7 Hz, 1H), 2.77-2.63 (m, 1H), 2.52-2.32 (m, 4H), 1.51 (2s, 9H).

工程B：1-((tert-ブトキシカルボニル)イミノ)ヘキサヒドロ-1γ 6 -チオピラン-4-カルボン酸 1-オキシド,cisおよびtrans異性体の混合物

Figure 2019529522

メチル 1-((tert-ブトキシカルボニル)イミノ)ヘキサヒドロ-1γ6-チオピラン-4-カルボキシレート 1-オキシド(cisおよびtrans異性体の混合物；175 mg, 0.601 mmol)/THF(3 mL)およびMeOH(1 mL)の溶液を、LiOH一水和物(50.4 mg, 1.20 mmol)/水(1 mL)の溶液で処理して、混合物をrtで攪拌した。21.5時間後に、混合物を、1M HCl水溶液(1.2 mL)で処理して、窒素流下において濃縮して、有機溶媒を除去した。得られる固体を、濾過により回収して、水でリンスして、真空下で乾燥させて、1-((tert-ブトキシカルボニル)イミノ)ヘキサヒドロ-1γ6-チオピラン-4-カルボン酸 1-オキシドのcisおよびtrans異性体の混合物を、白色固体として得た(66 mg, 40%収率)。LCMS m/z 278.2 (M+H)+, HPLC tR 0.60 および0.61 min(方法A). 1H NMR (499 MHz, CDCl3 + DMSO-d61滴) δ 3.78 - 3.61 (m, 1H), 3.60 - 3.40 (m, 2H), 3.30 (br dd, J=12.7, 6.0 Hz, 1H), 2.78 - 2.63 (m, 1H), 2.49 - 2.28 (m, 3H), 1.49 (2s, 9H)；アイソマーの割合は約43:57である。濾液の更なる濃縮の後に、得られる固体を濾過により回収して、真空乾燥させて、更なる1-((tert-ブトキシカルボニル)イミノ)ヘキサヒドロ-1γ6-チオピラン-4-カルボン酸 1-オキシド(27 mg, 16%)を白色固体として得た；NMRによるアイソマーの割合は約25:75であった。 Step B: 1-((tert-Butoxycarbonyl) imino) hexahydro-1γ 6 -thiopyran -4-carboxylic acid 1-oxide, cis and trans isomer mixture
Figure 2019529522
Methyl 1-((tert-butoxycarbonyl) imino) hexahydro-1γ 6 -thiopyran-4-carboxylate 1-oxide (mixture of cis and trans isomers; 175 mg, 0.601 mmol) / THF (3 mL) and MeOH ( 1 mL) was treated with a solution of LiOH monohydrate (50.4 mg, 1.20 mmol) / water (1 mL) and the mixture was stirred at rt. After 21.5 hours, the mixture was treated with 1M aqueous HCl (1.2 mL) and concentrated under a stream of nitrogen to remove the organic solvent. The resulting solid is collected by filtration, rinsed with water and dried under vacuum to give 1-((tert-butoxycarbonyl) imino) hexahydro-1γ 6 -thiopyran-4-carboxylic acid 1-oxide. A mixture of cis and trans isomers was obtained as a white solid (66 mg, 40% yield). LCMS m / z 278.2 (M + H) + , HPLC t R 0.60 and 0.61 min (Method A). 1 H NMR (499 MHz, CDCl 3 + DMSO-d 6 1 drop) δ 3.78-3.61 (m, 1H) , 3.60-3.40 (m, 2H), 3.30 (br dd, J = 12.7, 6.0 Hz, 1H), 2.78-2.63 (m, 1H), 2.49-2.28 (m, 3H), 1.49 (2s, 9H); The ratio of isomers is about 43:57. After further concentration of the filtrate, the resulting solid is collected by filtration and dried in vacuo to give additional 1-((tert-butoxycarbonyl) imino) hexahydro-1γ 6 -thiopyran-4-carboxylic acid 1-oxide. (27 mg, 16%) was obtained as a white solid; the ratio of isomers by NMR was about 25:75.

中間体17
テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボン酸

Figure 2019529522

メチル テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキシレート(2.00 g, 12.48 mmol)/THF(6 mL)、MeOH(2 mL)および水(2 mL)の溶液を、LiOH一水和物(1.048 g, 24.96 mmol)で処理して、混合物を、室温で攪拌した。17.5時間後に、混合物を、1M HCl水溶液(2.2 mL)で処理した。大部分の有機溶媒を、窒素ストリーム下において攪拌により除去して、粘性の白色懸濁液を得た。沈殿を、濾過により回収して、水で洗い、真空下で乾燥させて、テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボン酸(1.563 g, 86%収率)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.77 - 2.63 (m, 4H), 2.46 (tt, J=10.8, 3.4 Hz, 1H), 2.32 - 2.21 (m, 2H), 1.98 - 1.84 (m, 2H). Intermediate 17
Tetrahydro-2H-thiopyran-4-carboxylic acid
Figure 2019529522
A solution of methyl tetrahydro-2H-thiopyran-4-carboxylate (2.00 g, 12.48 mmol) / THF (6 mL), MeOH (2 mL) and water (2 mL) was added to LiOH monohydrate (1.048 g, 24.96). mmol) and the mixture was stirred at room temperature. After 17.5 hours, the mixture was treated with 1M aqueous HCl (2.2 mL). Most of the organic solvent was removed by stirring under a nitrogen stream to give a viscous white suspension. The precipitate was collected by filtration, washed with water and dried under vacuum to give tetrahydro-2H-thiopyran-4-carboxylic acid (1.563 g, 86% yield) as a white solid. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 2.77-2.63 (m, 4H), 2.46 (tt, J = 10.8, 3.4 Hz, 1H), 2.32-2.21 (m, 2H), 1.98-1.84 (m, 2H ).

中間体18
4-メチルテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボン酸

Figure 2019529522
工程A：メチル 4-メチルテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキシレート
Figure 2019529522
リチウム ジイソプロピルアミド(ヘキサン-THF中で2M；4.06 mL, 8.11 mmol)およびTHF(15 mL)の混合物を、-78℃でアルゴン下において攪拌して、メチル テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキシレート(1.00 g, 6.24 mmol)/THF(5 mL)の溶液を約10分かけて滴加した。-78℃で2時間攪拌した後に、混合物を、2〜3分かけて、ヨードメタン(0.51 mL, 8.11 mmol)で滴加処理した。冷却浴を外して、混合物を、室温まで昇温させて、終夜攪拌した。21時間後に、混合物を、飽和NH4Cl水溶液で処理して、EtOAcで3回抽出した。有機相を合わせて、飽和ブラインで洗い、乾燥させて、濃縮した。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィーに供して(80 g)、EtOAc-ヘキサン(グラジエント0〜15%)で溶出して、メチル 4-メチルテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキシレート(899 mg, 83%収率)を無色液体として得た。LCMS m/z 175.2 (M+H)+, HPLC tR 0.82 min (方法A). 1H NMR (499 MHz, CDCl3) δ 3.72 (s, 3H), 2.73 - 2.65 (m, 2H), 2.59 - 2.52 (m, 2H), 2.42 - 2.33 (m, 2H), 1.60 (ddd, J=13.8, 11.0, 3.2 Hz, 2H), 1.20 (s, 3H). Intermediate 18
4-Methyltetrahydro-2H-thiopyran-4-carboxylic acid
Figure 2019529522
 Step A: Methyl 4-methyltetrahydro-2H-thiopyran-4-carboxylate
Figure 2019529522
A mixture of lithium diisopropylamide (2M in hexane-THF; 4.06 mL, 8.11 mmol) and THF (15 mL) was stirred at −78 ° C. under argon to give methyl tetrahydro-2H-thiopyran-4-carboxylate ( A solution of 1.00 g, 6.24 mmol) / THF (5 mL) was added dropwise over about 10 minutes. After stirring at −78 ° C. for 2 hours, the mixture was treated dropwise with iodomethane (0.51 mL, 8.11 mmol) over 2-3 minutes. The cooling bath was removed and the mixture was allowed to warm to room temperature and stirred overnight. After 21 hours, the mixture was treated with saturated aqueous NH 4 Cl and extracted three times with EtOAc. The organic phases were combined, washed with saturated brine, dried and concentrated. The residue was chromatographed on silica gel (80 g) and eluted with EtOAc-hexane (gradient 0-15%) to give methyl 4-methyltetrahydro-2H-thiopyran-4-carboxylate (899 mg, 83% yield) was obtained as a colorless liquid. LCMS m / z 175.2 (M + H) +, HPLC t R 0.82 min ( method A) 1 H NMR (499 MHz , CDCl 3) δ 3.72 (s, 3H), 2.73 -. 2.65 (m, 2H), 2.59 -2.52 (m, 2H), 2.42-2.33 (m, 2H), 1.60 (ddd, J = 13.8, 11.0, 3.2 Hz, 2H), 1.20 (s, 3H).

工程B：4-メチルテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボン酸

Figure 2019529522

メチル 4-メチルテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキシレート(400 mg, 2.30 mmol)/THF(1.2 mL)、MeOH(0.4 mL)および水(0.4 mL)の溶液を、LiOH一水和物(193 mg, 4.59 mmol)で処理して、混合物を室温で攪拌した。40時間後に、混合物を、1 M HCl水溶液(5 mL)で処理して、濃縮して、大部分の有機溶媒を除去した。得られる固体を、濾過により回収して、水で洗い、真空下で乾燥させて、4-メチルテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボン酸(176 mg)を白色固体として得た。追加の4-メチルテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボン酸(115 mg)を、水性の濾液を更に濃縮して、全収率79%として得た。LCMS m/z 161.2 (M+H)+, HPLC tR 0.67 min (方法A). 1H NMR (499 MHz, CDCl3) δ 2.82 - 2.72 (m, 2H), 2.62 - 2.53 (m, 2H), 2.43 - 2.34 (m, 2H), 1.64 (ddd, J=13.9, 11.0, 3.3 Hz, 2H), 1.27 (s, 3H). Step B: 4-Methyltetrahydro-2H-thiopyran-4-carboxylic acid
Figure 2019529522
A solution of methyl 4-methyltetrahydro-2H-thiopyran-4-carboxylate (400 mg, 2.30 mmol) / THF (1.2 mL), MeOH (0.4 mL) and water (0.4 mL) was added to LiOH monohydrate (193 mg, 4.59 mmol) and the mixture was stirred at room temperature. After 40 hours, the mixture was treated with 1 M aqueous HCl (5 mL) and concentrated to remove most of the organic solvent. The resulting solid was collected by filtration, washed with water and dried under vacuum to give 4-methyltetrahydro-2H-thiopyran-4-carboxylic acid (176 mg) as a white solid. Additional 4-methyltetrahydro-2H-thiopyran-4-carboxylic acid (115 mg) was obtained by further concentration of the aqueous filtrate for a total yield of 79%. LCMS m / z 161.2 (M + H) + , HPLC t R 0.67 min (Method A). 1 H NMR (499 MHz, CDCl 3 ) δ 2.82-2.72 (m, 2H), 2.62-2.53 (m, 2H) , 2.43-2.34 (m, 2H), 1.64 (ddd, J = 13.9, 11.0, 3.3 Hz, 2H), 1.27 (s, 3H).

中間体19
4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボン酸

Figure 2019529522

エチル 4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキシレート(PCT特許出願 2015/124541の方法に従って製造した；150 mg, 0.788 mmol)/THF(1.2 mL)およびMeOH(0.4 mL)の溶液を、LiOH一水和物(99 mg, 2.365 mmol)/水(0.4 mL)の溶液で処理して、混合物を室温で攪拌した。3時間後に、混合物を、濃縮して、水性残留物を、1M HCl水溶液(2.5 mL)で処理した。得られる溶液を、真空下で濃縮して、残留物を、トルエンで2回濃縮して、真空下で乾燥させて、4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボン酸とLiCl(約 55:45 重量)の混合物(225 mg, 97%収率)を白色固体として得て、これをさらなる精製をせずに用いた。LCMS m/z 161.2 (M-H)-, HPLC tR 0.55-0.65 min (ブロード；方法B). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 3.01 - 4.10 (m, 1 H), 2.79 - 2.93 (m, 2 H), 2.37 (dt, J=13.5, 3.6 Hz, 2 H), 1.87 - 1.97 (m, 2 H), 1.78 - 1.87 (m, 2 H). Intermediate 19
4-Hydroxytetrahydro-2H-thiopyran-4-carboxylic acid
Figure 2019529522
A solution of ethyl 4-hydroxytetrahydro-2H-thiopyran-4-carboxylate (prepared according to the method of PCT patent application 2015/124541; 150 mg, 0.788 mmol) / THF (1.2 mL) and MeOH (0.4 mL) was added to LiOH Treated with a solution of monohydrate (99 mg, 2.365 mmol) / water (0.4 mL) and the mixture was stirred at room temperature. After 3 hours, the mixture was concentrated and the aqueous residue was treated with 1M aqueous HCl (2.5 mL). The resulting solution is concentrated under vacuum and the residue is concentrated twice with toluene and dried under vacuum to give 4-hydroxytetrahydro-2H-thiopyran-4-carboxylic acid and LiCl (about 55: 45 wt) of a mixture (225 mg, 97% yield) was obtained as a white solid, which was used without further purification. LCMS m / z 161.2 (MH) - , HPLC t R 0.55-0.65 min (broad; Method B). 1 H NMR (499 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.01-4.10 (m, 1 H), 2.79-2.93 (m, 2 H), 2.37 (dt, J = 13.5, 3.6 Hz, 2 H), 1.87-1.97 (m, 2 H), 1.78-1.87 (m, 2 H).

中間体20
4-シアノテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボン酸

Figure 2019529522
tert−ブチル 4-シアノテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキシレート(PCT特許出願2013/134660の方法に従って製造した；1.00 g, 4.40 mmol)/DCM(5 mL)の溶液を、TFA(5 mL)で処理して、rtで静置した。2時間後に、混合物を濃縮して、残留物を、トルエンで2回濃縮して、真空下で乾燥させて、4-シアノテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボン酸を、褐色ガム状物の固体として得て(812 mg, 推定90%純度, 97%収率)、これをさらなる精製をせずに用いた。LCMS m/z 170.2 (M-H)-, HPLC tR 0.29 min (方法B). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 12.08 - 15.50 (m, 1 H), 2.66 - 2.85 (m, 4 H), 2.34 (dt, J=13.9, 2.9 Hz, 2 H), 1.96 - 2.07 (m, 2 H). Intermediate 20
4-Cyanotetrahydro-2H-thiopyran-4-carboxylic acid
Figure 2019529522
 A solution of tert-butyl 4-cyanotetrahydro-2H-thiopyran-4-carboxylate (prepared according to the method of PCT patent application 2013/134660; 1.00 g, 4.40 mmol) / DCM (5 mL) was added to TFA (5 mL). And left at rt. After 2 hours, the mixture was concentrated and the residue was concentrated twice with toluene and dried under vacuum to give 4-cyanotetrahydro-2H-thiopyran-4-carboxylic acid as a brown gum solid (812 mg, estimated 90% purity, 97% yield) and used without further purification. LCMS m / z 170.2 (MH) -., HPLC t R 0.29 min ( method B) 1 H NMR (499 MHz , DMSO-d 6) δ 12.08 - 15.50 (m, 1 H), 2.66 - 2.85 (m, 4 H), 2.34 (dt, J = 13.9, 2.9 Hz, 2 H), 1.96-2.07 (m, 2 H).

実施例1
(9b-((3-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ベンゾ[e]インドール-3−イル)(1-イミノ-1-オキシドヘキサヒドロ-1γ 6 -チオピラン-4−イル)メタノン,cisおよびtrans異性体の混合物

Figure 2019529522

ホモキラル9b-((3-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ベンゾ[e]インドール塩酸塩(ピーク2から, 中間体12；30 mg, 0.056 mmol)および1-イミノヘキサヒドロ-1γ6-チオピラン-4-カルボン酸 1-オキシド(cisおよびtrans異性体の混合物, 中間体15；16.5 mg, 0.056 mmol)/DMF(0.8 mL)の溶液を、DIPEA(0.029 mL, 0.168 mmol)およびBOP(49.5 mg, 0.112 mmol)で処理して、室温で攪拌した。15時間後に、混合物を、分取HPLC(方法E, グラジエント45〜90%B)により精製して、(9b-((3-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ベンゾ[e]インドール-3-イル)(1-イミノ-1-オキシドヘキサヒドロ-1γ6-チオピラン-4−イル)メタノン(12 mg, 31%収率)のcisおよびtrans異性体の混合物を得た。LCMS m/z 659.4 (M+H)+, HPLC tR 1.89 min (方法B). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 - 7.98 (m, 1 H), 7.67 (br d, J=7.93 Hz, 1 H), 7.46 - 7.63 (m, 2 H), 7.20 - 7.40 (m, 2 H), 6.59 - 6.85 (m, 1 H), 4.52 - 4.78 (m, 1 H), 3.63 - 3.91 (m, 2 H), 2.96 - 3.56 (m, 4 H), 2.57 - 2.86 (m, 3 H), 1.14 - 2.35 (m, 8 H). Example 1
(9b-((3-Fluorophenyl) sulfonyl) -7- (perfluoropropan-2-yl) -1,2,3a, 4,5,9b-hexahydro-3H-benzo [e] indol-3-yl ) (1-imino-1-oxido-hexahydrophthalazin -1γ 6 - thiopyran-4-yl) methanone, a mixture of cis and trans isomers
Figure 2019529522
Homochiral 9b-((3-fluorophenyl) sulfonyl) -7- (perfluoropropan-2-yl) -2,3,3a, 4,5,9b-hexahydro-1H-benzo [e] indole hydrochloride (peak 2, Intermediate 12; 30 mg, 0.056 mmol) and 1-iminohexahydro-1γ 6 -thiopyran-4-carboxylic acid 1-oxide (mixture of cis and trans isomers, Intermediate 15; 16.5 mg, 0.056 mmol ) / DMF (0.8 mL) was treated with DIPEA (0.029 mL, 0.168 mmol) and BOP (49.5 mg, 0.112 mmol) and stirred at room temperature. After 15 hours, the mixture was purified by preparative HPLC (Method E, gradient 45-90% B) to give (9b-((3-fluorophenyl) sulfonyl) -7- (perfluoropropan-2-yl) -1,2,3a, 4,5,9b-Hexahydro-3H-benzo [e] indol-3-yl) (1-imino-1-oxidehexahydro-1γ 6 -thiopyran-4-yl) methanone (12 mg, 31% yield) of a mixture of cis and trans isomers. LCMS m / z 659.4 (M + H) + , HPLC t R 1.89 min (Method B). 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.84-7.98 (m, 1 H), 7.67 (br d, J = 7.93 Hz, 1 H), 7.46-7.63 (m, 2 H), 7.20-7.40 (m, 2 H), 6.59-6.85 (m, 1 H), 4.52-4.78 (m, 1 H), 3.63 -3.91 (m, 2 H), 2.96-3.56 (m, 4 H), 2.57-2.86 (m, 3 H), 1.14-2.35 (m, 8 H).

表3における実施例化合物を、適切なアミン中間体を用いて、実施例1を製造するために使用した方法または開始する類似の方法に従って製造した。

Figure 2019529522
The example compounds in Table 3 were prepared according to the method used to prepare Example 1 or a similar starting method, using the appropriate amine intermediate.
Figure 2019529522

実施例6
(9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ピロロ[2,3-c]キノリン-3−イル)(1-イミノ-1-オキシドヘキサヒドロ-1γ 6 -チオピラン-4−イル)メタノン,cisおよびtrans異性体の混合物

Figure 2019529522

工程A：tert−ブチル (4-(9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]キノリン-3-カルボニル)-1-オキシドテトラヒドロ-2H-1γ 6 -チオピラン-1-イリデン)カルバメート,cisおよびtrans異性体の混合物
Figure 2019529522
ホモキラル9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]キノリン塩酸塩(ピーク2から, 中間体14；100 mg, 0.186 mmol)および1-((tert-ブトキシカルボニル)イミノ)ヘキサヒドロ-1γ6-チオピラン-4-カルボン酸 1-オキシド(cisおよびtrans異性体の混合物, 中間体16；51.7 mg, 0.186 mmol)/DMF(2 mL)の溶液を、DIPEA(0.098 mL, 0.559 mmol)およびBOP(165 mg, 0.373 mmol)で処理して、室温で攪拌した。18.5時間後に、混合物を、水で希釈して、EtOAcで2回抽出した。有機層を合わせて、1M HCl水溶液、10% LiCl水溶液およびブラインで連続的に洗い、乾燥して、濃縮した。残留物を、EtOAc-ヘキサン(25〜100%のグラジエント)で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(12 g)に供して、tert−ブチル (4-(9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]キノリン-3-カルボニル)-1-オキシドテトラヒドロ-2H-1γ6-チオピラン-1-イリデン)カルバメートのcisおよびtrans異性体の混合物を褐色のガラス様固体(116 mg, 82%収率)として得た。LCMS m/z 760.3 (M+H)+, HPLC tR 1.04 min (方法A). 1H NMR (499 MHz, CDCl3) δ 7.89 (d, J=8.52 Hz, 1 H), 7.27 (td, J=4.45, 1.45 Hz, 2 H), 7.10 (br d, J=8.52 Hz, 1 H), 6.88 - 6.98 (m, 2 H), 6.64 (s, 1 H), 4.71 - 4.83 (m, 1 H), 3.89 - 4.08 (m, 3 H), 3.49 - 3.81 (m, 5 H), 3.21 - 3.34 (m, 1 H), 2.75 - 2.85 (m, 1 H), 2.69 (dt, J=14.69, 9.63 Hz, 1 H), 2.58 (td, J=10.77, 2.21 Hz, 1 H), 2.35 - 2.52 (m, 3 H), 2.21 - 2.35 (m, 1 H), 1.53 (2s, 9 H). Example 6
(9b-((4-Fluorophenyl) sulfonyl) -7- (perfluoropropan-2-yl) -1,2,3a, 4,5,9b-hexahydro-3H-pyrrolo [2,3-c] quinoline -3-yl) (1-imino-1-oxidehexahydro-1γ 6 -thiopyran -4-yl) methanone, cis and trans isomer mixtures
Figure 2019529522
Step A: tert-butyl (4- (9b-((4-fluorophenyl) sulfonyl) -7- (perfluoropropan-2-yl) -2,3,3a, 4,5,9b-hexahydro-1H- A mixture of pyrrolo [2,3-c] quinoline-3-carbonyl) -1-oxidetetrahydro-2H-1γ 6 -thiopyran-1-ylidene) carbamate, cis and trans isomers
Figure 2019529522
Homochiral 9b-((4-fluorophenyl) sulfonyl) -7- (perfluoropropan-2-yl) -2,3,3a, 4,5,9b-hexahydro-1H-pyrrolo [2,3-c] quinoline Hydrochloride (from peak 2, intermediate 14; 100 mg, 0.186 mmol) and 1-((tert-butoxycarbonyl) imino) hexahydro-1γ 6 -thiopyran-4-carboxylic acid 1-oxide (for cis and trans isomers) A mixture, mixture, intermediate 16; 51.7 mg, 0.186 mmol) / DMF (2 mL) was treated with DIPEA (0.098 mL, 0.559 mmol) and BOP (165 mg, 0.373 mmol) and stirred at room temperature. After 18.5 hours, the mixture was diluted with water and extracted twice with EtOAc. The organic layers were combined and washed successively with 1M aqueous HCl, 10% aqueous LiCl and brine, dried and concentrated. The residue was subjected to column chromatography (12 g) on silica gel eluting with EtOAc-hexane (25-100% gradient) to give tert-butyl (4- (9b-((4-fluorophenyl) sulfonyl)). -7- (Perfluoropropan-2-yl) -2,3,3a, 4,5,9b-hexahydro-1H-pyrrolo [2,3-c] quinoline-3-carbonyl) -1-oxidetetrahydro-2H A mixture of the cis and trans isomers of -1γ 6 -thiopyran-1-ylidene) carbamate was obtained as a brown glassy solid (116 mg, 82% yield). LCMS m / z 760.3 (M + H) +, HPLC t R 1.04 min ( method A). 1 H NMR (499 MHz, CDCl 3) δ 7.89 (d, J = 8.52 Hz, 1 H), 7.27 (td, J = 4.45, 1.45 Hz, 2 H), 7.10 (br d, J = 8.52 Hz, 1 H), 6.88-6.98 (m, 2 H), 6.64 (s, 1 H), 4.71-4.83 (m, 1 H), 3.89-4.08 (m, 3 H), 3.49-3.81 (m, 5 H), 3.21-3.34 (m, 1 H), 2.75-2.85 (m, 1 H), 2.69 (dt, J = 14.69 , 9.63 Hz, 1 H), 2.58 (td, J = 10.77, 2.21 Hz, 1 H), 2.35-2.52 (m, 3 H), 2.21-2.35 (m, 1 H), 1.53 (2s, 9 H) .

工程B：(9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ピロロ[2,3-c]キノリン-3−イル)(1-イミノ-1-オキシドヘキサヒドロ-1γ 6 -チオピラン-4−イル)メタノン,cisおよびtrans異性体の混合物

Figure 2019529522

tert−ブチル (4-(9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]キノリン-3-カルボニル)-1-オキシドテトラヒドロ-2H-1γ6-チオピラン-1-イリデン)カルバメート(25 mg, 0.033 mmol)/DCM(0.5 mL)の溶液のcisおよびtrans異性体の混合物を、HCl/ジオキサン(4M；0.5 mL, 2.00 mmol)で処理して、rtで静置させた。1時間後に、混合物を濃縮した。残留物を、分取HPLCにより精製して(方法D, グラジエント30〜70%B)、(9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ピロロ[2,3-c]キノリン-3−イル)(1-イミノ-1-オキシドヘキサヒドロ-1γ6-チオピラン-4−イル)メタノン(15 mg, 69%収率)のcisおよびtrans異性体の混合物を得た。LCMS m/z 660.4 (M+H)+；HPLC tR 1.85 min (方法B). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.67 - 7.78 (m, 1 H), 7.30 (br dd, J=8.7, 4.7 Hz, 2 H), 7.12 - 7.24 (m, 2 H), 6.97 (br d, J=8.2 Hz, 1 H), 6.72 - 6.83 (m, 1 H), 6.30 (br s, 1 H), 4.53 (br dd, J=10.2, 5.3 Hz, 1 H), 2.62 - 3.82 (m, 10 H), 1.83 - 2.26 (m, 5 H). Step B: (9b-((4-Fluorophenyl) sulfonyl) -7- (perfluoropropan-2-yl) -1,2,3a, 4,5,9b-hexahydro-3H-pyrrolo [2,3- c) quinolin-3-yl) (1-imino-1-oxidehexahydro-1γ 6 -thiopyran -4-yl) methanone, a mixture of cis and trans isomers
Figure 2019529522
tert-butyl (4- (9b-((4-fluorophenyl) sulfonyl) -7- (perfluoropropan-2-yl) -2,3,3a, 4,5,9b-hexahydro-1H-pyrrolo [2 , 3-c] quinoline-3-carbonyl) -1-oxidetetrahydro-2H-1γ 6 -thiopyran-1-ylidene) carbamate (25 mg, 0.033 mmol) / DCM (0.5 mL) solution in cis and trans isomers Was treated with HCl / dioxane (4M; 0.5 mL, 2.00 mmol) and allowed to stand at rt. After 1 hour, the mixture was concentrated. The residue was purified by preparative HPLC (Method D, gradient 30-70% B) to give (9b-((4-fluorophenyl) sulfonyl) -7- (perfluoropropan-2-yl) -1, 2,3a, 4,5,9b-Hexahydro-3H-pyrrolo [2,3-c] quinolin-3-yl) (1-imino-1-oxidehexahydro-1γ 6 -thiopyran-4-yl) methanone A mixture of cis and trans isomers was obtained (15 mg, 69% yield). LCMS m / z 660.4 (M + H) + ; HPLC t R 1.85 min (Method B). 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.67-7.78 (m, 1 H), 7.30 (br dd , J = 8.7, 4.7 Hz, 2 H), 7.12-7.24 (m, 2 H), 6.97 (br d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.72-6.83 (m, 1 H), 6.30 (br s , 1 H), 4.53 (br dd, J = 10.2, 5.3 Hz, 1 H), 2.62-3.82 (m, 10 H), 1.83-2.26 (m, 5 H).

実施例7
((3aR,9bR)-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ベンゾ[e]インドール-3−イル)(1-イミノ-1-オキシドヘキサヒドロ-1γ 6 -チオピラン-4−イル)メタノン,cisおよびtrans異性体の混合物

Figure 2019529522
工程A：((3aR,9bR)-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ベンゾ[e]インドール-3−イル)(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4−イル)メタノン
Figure 2019529522
 DMF(5 mL)中の(3aR,9bR)-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ベンゾ[e]インドール塩酸塩(中間体8；500 mg, 0.933 mmol)およびテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボン酸(中間体17；136 mg, 0.933 mmol)の溶液を、DIPEA(0.489 mL, 2.80 mmol)およびBOP(825 mg, 1.87 mmol)で処理して、室温で攪拌した。18時間後に、混合物を、水で希釈して、EtOAcで2回抽出した。有機層を合わせて、10% LiCl水溶液(2回)、1M HCl水溶液、1.5 M Na2HPO4水溶液およびブラインで連続的に洗い、乾燥して、濃縮した。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー(40 g)に供して、EtOAc-ヘキサン(5〜60%のグラジエント)で溶出して、((3aR,9bR)-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ベンゾ[e]インドール-3−イル)(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4−イル)メタノン(427 mg, 73%収率)を淡橙色の固体として得た。LCMS m/z 628.2 (M+H)+, HPLC tR 1.11 min (方法A). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.27 - 7.21 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 6.98 - 6.88 (m, 2H), 4.73 (dd, J=12.0, 5.0 Hz, 1H), 4.02 (td, J=9.8, 8.1 Hz, 1H), 3.79 (td, J=9.6, 2.0 Hz, 1H), 3.68 - 3.57 (m, 1H), 2.84 - 2.67 (m, 4H), 2.67 - 2.55 (m, 2H), 2.54 - 2.40 (m, 2H), 2.31 - 2.19 (m, 1H), 2.13 - 1.92 (m, 3H), 1.87 - 1.73 (m, 1H), 1.19 (qd, J=12.6, 3.1 Hz, 1H). Example 7
((3aR, 9bR) -9b-((4-fluorophenyl) sulfonyl) -7- (perfluoropropan-2-yl) -1,2,3a, 4,5,9b-hexahydro-3H-benzo [e ] Indol-3-yl) (1-imino-1-oxidehexahydro-1γ 6 -thiopyran -4-yl) methanone, a mixture of cis and trans isomers
Figure 2019529522
 Step A: ((3aR, 9bR) -9b-((4-fluorophenyl) sulfonyl) -7- (perfluoropropan-2-yl) -1,2,3a, 4,5,9b-hexahydro-3H- Benzo [e] indol-3-yl) (tetrahydro-2H-thiopyran-4-yl) methanone
Figure 2019529522
 (3aR, 9bR) -9b-((4-Fluorophenyl) sulfonyl) -7- (perfluoropropan-2-yl) -2,3,3a, 4,5,9b-hexahydro in DMF (5 mL) A solution of -1H-benzo [e] indole hydrochloride (intermediate 8; 500 mg, 0.933 mmol) and tetrahydro-2H-thiopyran-4-carboxylic acid (intermediate 17; 136 mg, 0.933 mmol) was added to DIPEA (0.489 (mL, 2.80 mmol) and BOP (825 mg, 1.87 mmol) and stirred at room temperature. After 18 hours, the mixture was diluted with water and extracted twice with EtOAc. The organic layers were combined and washed successively with 10% aqueous LiCl (2 times), 1 M aqueous HCl, 1.5 M aqueous Na 2 HPO 4 and brine, dried and concentrated. The residue was chromatographed on silica gel (40 g) eluting with EtOAc-hexane (5-60% gradient) to give ((3aR, 9bR) -9b-((4-fluorophenyl) sulfonyl ) -7- (Perfluoropropan-2-yl) -1,2,3a, 4,5,9b-hexahydro-3H-benzo [e] indol-3-yl) (tetrahydro-2H-thiopyran-4-yl ) Methanone (427 mg, 73% yield) was obtained as a pale orange solid. LCMS m / z 628.2 (M + H) + , HPLC t R 1.11 min (Method A). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27-7.21 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 6.98-6.88 (m, 2H), 4.73 (dd, J = 12.0, 5.0 Hz, 1H), 4.02 (td, J = 9.8, 8.1 Hz, 1H), 3.79 (td, J = 9.6, 2.0 Hz, 1H), 3.68-3.57 (m, 1H), 2.84-2.67 (m, 4H), 2.67-2.55 (m, 2H) , 2.54-2.40 (m, 2H), 2.31-2.19 (m, 1H), 2.13-1.92 (m, 3H), 1.87-1.73 (m, 1H), 1.19 (qd, J = 12.6, 3.1 Hz, 1H) .

工程B：((3aR,9bR)-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ベンゾ[e]インドール-3−イル)(1-オキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4−イル)メタノン,cisおよびtrans異性体の混合物

Figure 2019529522

((3aR,9bR)-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ベンゾ[e]インドール-3−イル)(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4−イル)メタノン(332 mg, 0.529 mmol)/MeOH(4.8 mL)の混合物を、過ヨウ素酸ナトリウム (124 mg, 0.582 mmol)/水(1.2 mL)の溶液で処理して、得られる懸濁液を室温で攪拌した。22.5時間後に、混合物を、水で希釈して、EtOAcで2回抽出した。有機相を合わせて、飽和ブラインで洗い、乾燥して、濃縮して、((3aR,9bR)-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ベンゾ[e]インドール-3−イル)(1-オキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4−イル)メタノンのcisおよびtransアイソマーの混合物(約60:40)(358 mg, ＞100%収率, NMRにより残留溶媒の約5重量%を含有する)をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z 644.2 (M+H)+, HPLC tR 0.98 min (方法A). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 - 7.96 (m, 1H), 7.59 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 6.99 - 6.89 (m, 2H), 4.75 (dd, J=12.1, 4.6 Hz, 1H), 4.12 - 3.99 (m, 1H), 3.88 - 3.77 (m, 1H), 3.71 - 3.61 (m, 1H), 3.47 - 3.18 (2m, 2H), 2.90 - 1.72 (m, 12H). Step B: ((3aR, 9bR) -9b-((4-fluorophenyl) sulfonyl) -7- (perfluoropropan-2-yl) -1,2,3a, 4,5,9b-hexahydro-3H- A mixture of benzo [e] indol-3-yl) (1-oxidetetrahydro-2H-thiopyran-4-yl) methanone, cis and trans isomers
Figure 2019529522
((3aR, 9bR) -9b-((4-fluorophenyl) sulfonyl) -7- (perfluoropropan-2-yl) -1,2,3a, 4,5,9b-hexahydro-3H-benzo [e ] Indol-3-yl) (tetrahydro-2H-thiopyran-4-yl) methanone (332 mg, 0.529 mmol) / MeOH (4.8 mL) was added to sodium periodate (124 mg, 0.582 mmol) / water ( 1.2 mL) and the resulting suspension was stirred at room temperature. After 22.5 hours, the mixture was diluted with water and extracted twice with EtOAc. The organic phases were combined, washed with saturated brine, dried, concentrated and ((3aR, 9bR) -9b-((4-fluorophenyl) sulfonyl) -7- (perfluoropropan-2-yl)- 1,2,3a, 4,5,9b-Hexahydro-3H-benzo [e] indol-3-yl) (1-oxidetetrahydro-2H-thiopyran-4-yl) methanone cis and trans isomer mixture (about 60:40) (358 mg,> 100% yield, containing about 5% by weight of residual solvent by NMR) was obtained as an off-white solid. LCMS m / z 644.2 (M + H) + , HPLC t R 0.98 min (Method A). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.03-7.96 (m, 1H), 7.59 (d, J = 8.6 Hz , 1H), 7.27-7.20 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 6.99-6.89 (m, 2H), 4.75 (dd, J = 12.1, 4.6 Hz, 1H), 4.12-3.99 (m, 1H ), 3.88-3.77 (m, 1H), 3.71-3.61 (m, 1H), 3.47-3.18 (2m, 2H), 2.90-1.72 (m, 12H).

工程C：((3aR,9bR)-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ベンゾ[e]インドール-3−イル)(1-イミノ-1-オキシドヘキサヒドロ-1γ 6 -チオピラン-4−イル)メタノン,cisおよびtrans異性体の混合物

Figure 2019529522

((3aR,9bR)-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ベンゾ[e]インドール-3−イル)(1-オキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4−イル)メタノン(cisおよびtrans異性体の混合物；343 mg, 0.533 mmol)、アンモニウムカルバメート(166 mg, 2.132 mmol)およびヨードベンゼンジアセテート(515 mg, 1.60 mmol)の混合物を、MeOH(7 mL)で処理して、短い超音波処理を行い、室温で激しく攪拌した。80分後に、追加のアンモニウムカルバメート(166 mg, 2.132 mmol)およびヨードベンゼンジアセテート(77 mg, 0.240 mmol)を加えて、攪拌を室温で続けた。2.75時間以上後に、混合物を、濃縮して、残留物を、水およびEtOAcの間に分配した。水相を、EtOAcで再抽出して、有機相を合わせて、ブラインで洗い、乾燥して、濃縮した。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー(40 g)に供して、MeOH-DCM(0〜7.5%のグラジエント)で溶出して、((3aR,9bR)-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ベンゾ[e]インドール-3−イル)(1-イミノ-1-オキシドヘキサヒドロ-1γ6-チオピラン-4−イル)メタノンのcisおよびtrans異性体の混合物(354 mg, 92%収率)を白色ガラス様固体として得た。LCMS m/z 659.1 (M+H)+, HPLC tR 0.88, 0.90 min (方法A). 1H NMR (499 MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.23 (ddd, J=8.8, 5.0, 1.9 Hz, 2H), 7.18 (s, 1H), 6.98 - 6.90 (m, 2H), 4.82 - 4.69 (m, 1H), 4.09 - 3.97 (m, 1H), 3.86 - 3.75 (m, 1H), 3.66 (ddd, J=14.6, 8.1, 1.8 Hz, 1H), 3.58 - 3.38 (m, 2H), 3.20 - 3.01 (m, 2H), 2.73 (qt, J=8.3, 3.9 Hz, 1H), 2.64 (dt, J=14.7, 9.9 Hz, 1H), 2.58 - 2.34 (m, 5H), 2.26 (ddd, J=14.4, 7.2, 3.2 Hz, 1H), 1.90 - 1.79 (m, 1H), 1.28 - 1.16 (m, 1H). Step C: ((3aR, 9bR) -9b - ((4- fluorophenyl) sulfonyl) -7- (perfluoro-2-yl) -1,2,3a, 4,5,9b- hexahydro -3H- A mixture of benzo [e] indol-3-yl) (1-imino-1-oxidehexahydro-1γ 6 -thiopyran -4-yl) methanone, cis and trans isomers
Figure 2019529522
((3aR, 9bR) -9b-((4-fluorophenyl) sulfonyl) -7- (perfluoropropan-2-yl) -1,2,3a, 4,5,9b-hexahydro-3H-benzo [e ] Indol-3-yl) (1-oxidetetrahydro-2H-thiopyran-4-yl) methanone (mixture of cis and trans isomers; 343 mg, 0.533 mmol), ammonium carbamate (166 mg, 2.132 mmol) and iodobenzene A mixture of diacetate (515 mg, 1.60 mmol) was treated with MeOH (7 mL), sonicated briefly and stirred vigorously at room temperature. After 80 minutes, additional ammonium carbamate (166 mg, 2.132 mmol) and iodobenzene diacetate (77 mg, 0.240 mmol) were added and stirring was continued at room temperature. After more than 2.75 hours, the mixture was concentrated and the residue was partitioned between water and EtOAc. The aqueous phase was re-extracted with EtOAc and the organic phases were combined, washed with brine, dried and concentrated. The residue was chromatographed on silica gel (40 g) eluting with MeOH-DCM (0-7.5% gradient) to give ((3aR, 9bR) -9b-((4-fluorophenyl) sulfonyl ) -7- (Perfluoropropan-2-yl) -1,2,3a, 4,5,9b-hexahydro-3H-benzo [e] indol-3-yl) (1-imino-1-oxidehexahydro A mixture of cis and trans isomers of (-1γ 6 -thiopyran-4-yl) methanone (354 mg, 92% yield) was obtained as a white glass-like solid. LCMS m / z 659.1 (M + H) + , HPLC t R 0.88, 0.90 min (Method A). 1 H NMR (499 MHz, CDCl 3 ) δ 8.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.59 (d , J = 8.4 Hz, 1H), 7.23 (ddd, J = 8.8, 5.0, 1.9 Hz, 2H), 7.18 (s, 1H), 6.98-6.90 (m, 2H), 4.82-4.69 (m, 1H), 4.09-3.97 (m, 1H), 3.86-3.75 (m, 1H), 3.66 (ddd, J = 14.6, 8.1, 1.8 Hz, 1H), 3.58-3.38 (m, 2H), 3.20-3.01 (m, 2H ), 2.73 (qt, J = 8.3, 3.9 Hz, 1H), 2.64 (dt, J = 14.7, 9.9 Hz, 1H), 2.58-2.34 (m, 5H), 2.26 (ddd, J = 14.4, 7.2, 3.2 Hz, 1H), 1.90-1.79 (m, 1H), 1.28-1.16 (m, 1H).

表4の実施例化合物を、適切な酸およびアミン出発物質を用いて、実施例7を製造するために使用した方法または類似の方法を用いて製造した。

Figure 2019529522
The example compounds in Table 4 were prepared using the methods used to prepare Example 7 or similar methods using the appropriate acid and amine starting materials.
Figure 2019529522

実施例11および12
((3aR,9bR)-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ベンゾ[e]インドール-3−イル)(1-イミノ-1-オキシドヘキサヒドロ-1γ 6 -チオピラン-4−イル)メタノン(2つのホモキラル立体異性体)

Figure 2019529522

((3aR,9bR)-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ベンゾ[e]インドール-3−イル)(1-イミノ-1-オキシドヘキサヒドロ-1γ6-チオピラン-4−イル)メタノン(実施例8；320 mg, 0.457 mmol)のcisおよびtrans異性体の混合物の試料を、以下の条件を用いて、キラルSFCにより分離した：Column：Lux(登録商標)セルロース-4 (3 x 250) mm, 5μm(Phenomenex Inc.)；カラム温度35℃；CO2流量 120 mL/min；共溶媒 45% MeOH；流量 0.9 mL/min；インジェクション容量 2 mL。ピーク1は、tR 3.6分で溶出し、((3aR,9bR)-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ベンゾ[e]インドール-3−イル)(1-イミノ-1-オキシドヘキサヒドロ-1γ6-チオピラン-4−イル)メタノンの1つのホモキラル立体異性体を白色ガラス様固体(実施例11；176 mg, 58%収率)として提供した。LCMS m/z 659.1 (M+H)+, HPLC tR 0.91 min (方法A). 1H NMR (499 MHz, CDCl3) δ 7.99 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 6.94 (t, J=8.5 Hz, 2H), 4.76 (dd, J=12.1, 4.8 Hz, 1H), 4.11 - 3.98 (m, 1H), 3.81 (td, J=9.6, 2.1 Hz, 1H), 3.66 (ddd, J=14.6, 8.0, 1.8 Hz, 1H), 3.58 - 3.39 (m, 2H), 3.20 - 3.00 (m, 2H), 2.74 (tt, J=8.1, 3.9 Hz, 1H), 2.64 (dt, J=14.7, 9.8 Hz, 1H), 2.57 - 2.43 (m, 4H), 2.43 - 2.34 (m, 1H), 2.25 (ddd, J=10.7, 7.2, 3.3 Hz, 1H), 1.89 - 1.79 (m, 1H), 1.32 - 1.11 (m, 1H) [約δ1.8でNHブロード]. Examples 11 and 12
((3aR, 9bR) -9b-((4-fluorophenyl) sulfonyl) -7- (perfluoropropan-2-yl) -1,2,3a, 4,5,9b-hexahydro-3H-benzo [e ] Indol-3-yl) (1-imino-1-oxidehexahydro-1γ 6 -thiopyran -4-yl) methanone (two homochiral stereoisomers)
Figure 2019529522
((3aR, 9bR) -9b-((4-fluorophenyl) sulfonyl) -7- (perfluoropropan-2-yl) -1,2,3a, 4,5,9b-hexahydro-3H-benzo [e ] A sample of a mixture of cis and trans isomers of indol-3-yl) (1-imino-1-oxidehexahydro-1γ 6 -thiopyran-4-yl) methanone (Example 8; 320 mg, 0.457 mmol) Separation by chiral SFC using the following conditions: Column: Lux® cellulose-4 (3 × 250) mm, 5 μm (Phenomenex Inc.); column temperature 35 ° C .; CO 2 flow rate 120 mL / min Co-solvent 45% MeOH; flow rate 0.9 mL / min; injection volume 2 mL. Peak 1 elutes at t R 3.6 min and ((3aR, 9bR) -9b-((4-fluorophenyl) sulfonyl) -7- (perfluoropropan-2-yl) -1,2,3a, 4 , 5,9b-Hexahydro-3H-benzo [e] indol-3-yl) (1-imino-1-oxidehexahydro-1γ 6 -thiopyran-4-yl) methanone Like solid (Example 11; 176 mg, 58% yield). LCMS m / z 659.1 (M + H) + , HPLC t R 0.91 min (Method A). 1 H NMR (499 MHz, CDCl 3 ) δ 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26-7.20 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 6.94 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 4.76 (dd, J = 12.1, 4.8 Hz, 1H), 4.11 -3.98 (m, 1H), 3.81 (td, J = 9.6, 2.1 Hz, 1H), 3.66 (ddd, J = 14.6, 8.0, 1.8 Hz, 1H), 3.58-3.39 (m, 2H), 3.20-3.00 (m, 2H), 2.74 (tt, J = 8.1, 3.9 Hz, 1H), 2.64 (dt, J = 14.7, 9.8 Hz, 1H), 2.57-2.43 (m, 4H), 2.43-2.34 (m, 1H ), 2.25 (ddd, J = 10.7, 7.2, 3.3 Hz, 1H), 1.89-1.79 (m, 1H), 1.32-1.11 (m, 1H) [NH broad at about δ1.8].

ピーク2は、tR 6.5分で溶出し、((3aR,9bR)-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ベンゾ[e]インドール-3−イル)(1-イミノ-1-オキシドヘキサヒドロ-1γ6-チオピラン-4−イル)メタノンのもう一方のホモキラル立体異性体を白色ガラス様固体(実施例12；88 mg, 29%収率)として提供した。LCMS m/z 659.2 (M+H)+, HPLC tR 0.92 min (方法A). 1H NMR (499 MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 6.95 (t, J=8.5 Hz, 2H), 4.76 (dd, J=12.2, 4.7 Hz, 1H), 4.09 - 3.99 (m, 1H), 3.81 (td, J=9.5, 2.1 Hz, 1H), 3.66 (ddd, J=14.6, 8.0, 1.8 Hz, 1H), 3.52 (br. s., 2H), 3.14 - 3.01 (m, 2H), 2.72 (tt, J=7.9, 3.9 Hz, 1H), 2.64 (dt, J=14.7, 9.8 Hz, 1H), 2.58 - 2.35 (m, 5H), 2.32 - 2.22 (m, 1H), 1.90 - 1.75 (m, 1H), 1.28 - 1.16 (m, 1H) [約δ1.8でNHブロード]. Peak 2 elutes at t R 6.5 min and ((3aR, 9bR) -9b-((4-fluorophenyl) sulfonyl) -7- (perfluoropropan-2-yl) -1,2,3a, 4 , 5,9b-Hexahydro-3H-benzo [e] indol-3-yl) (1-imino-1-oxidehexahydro-1γ 6 -thiopyran-4-yl) methanone, another homochiral stereoisomer of white Provided as a glassy solid (Example 12; 88 mg, 29% yield). LCMS m / z 659.2 (M + H) + , HPLC t R 0.92 min (Method A). 1 H NMR (499 MHz, CDCl 3 ) δ 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.27-7.20 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 6.95 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 4.76 (dd, J = 12.2, 4.7 Hz, 1H), 4.09 -3.99 (m, 1H), 3.81 (td, J = 9.5, 2.1 Hz, 1H), 3.66 (ddd, J = 14.6, 8.0, 1.8 Hz, 1H), 3.52 (br. S., 2H), 3.14- 3.01 (m, 2H), 2.72 (tt, J = 7.9, 3.9 Hz, 1H), 2.64 (dt, J = 14.7, 9.8 Hz, 1H), 2.58-2.35 (m, 5H), 2.32-2.22 (m, 1H), 1.90-1.75 (m, 1H), 1.28-1.16 (m, 1H) [NH broad at about δ1.8].

実施例11および12の1-イミノ-1-オキシドヘキサヒドロ-1γ6-チオピラン-4-イル基の絶対立体配置は決定されなかった。 The absolute configuration of the 1-imino-1-oxide hexahydro-1γ 6 -thiopyran-4-yl group of Examples 11 and 12 was not determined.

実施例13
((3aR,9bR)-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ベンゾ[e]インドール-3−イル)(1-(メチルイミノ)-1-オキシドヘキサヒドロ-1γ 6 -チオピラン-4−イル)メタノン(単一ホモキラル立体異性体)

Figure 2019529522

((3aR,9bR)-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ベンゾ[e]インドール-3−イル)(1-イミノ-1-オキシドヘキサヒドロ-1γ6-チオピラン-4−イル)メタノン(SFCピーク1からの実施例11；25 mg, 0.038 mmol)の1つのホモキラル立体異性体およびパラホルムアルデヒド(4.6 mg, 0.152 mmol)/MeCN(0.5 mL)の混合物を、TFA(0.012 mL, 0.152 mmol)およびトリエチルシラン(0.018 mL, 0.114 mmol)で処理して、混合物を室温で攪拌した。19.5時間後に、混合物を、分取HPLCにより精製して(方法E, グラジエント40〜80% B)、((3aR,9bR)-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ベンゾ[e]インドール-3−イル)(1-(メチルイミノ)-1-オキシドヘキサヒドロ-1γ6-チオピラン-4−イル)メタノン(23.4 mg, 90%収率)の単一ホモキラル立体異性体を得た。LCMS m/z 673.4 (M+H)+, HPLC tR 1.99 min (方法B). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 - 7.81 (m, 1H), 7.64 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 3H), 7.28 - 7.19 (m, 2H), 4.71 - 4.53 (m, 1H), 3.84 - 2.97 (m, 11H), 2.85 - 2.55 (m, 4H), 2.34 - 1.76 (m, 5H). 1-(メチルイミノ)-1-オキシドヘキサヒドロ-1γ6-チオピラン-4-イル部分の絶対立体配置は、決定されなかった。 Example 13
((3aR, 9bR) -9b-((4-fluorophenyl) sulfonyl) -7- (perfluoropropan-2-yl) -1,2,3a, 4,5,9b-hexahydro-3H-benzo [e ] Indol-3-yl) (1- (methylimino) -1-oxidehexahydro-1γ 6 -thiopyran -4-yl) methanone (single homochiral stereoisomer)
Figure 2019529522
((3aR, 9bR) -9b-((4-fluorophenyl) sulfonyl) -7- (perfluoropropan-2-yl) -1,2,3a, 4,5,9b-hexahydro-3H-benzo [e ] Indol-3-yl) (1-imino-1-oxidehexahydro-1γ 6 -thiopyran-4-yl) methanone (Example 11 from SFC peak 1; 25 mg, 0.038 mmol) And a mixture of paraformaldehyde (4.6 mg, 0.152 mmol) / MeCN (0.5 mL) was treated with TFA (0.012 mL, 0.152 mmol) and triethylsilane (0.018 mL, 0.114 mmol) and the mixture was stirred at room temperature . After 19.5 hours, the mixture was purified by preparative HPLC (Method E, gradient 40-80% B), ((3aR, 9bR) -9b-((4-fluorophenyl) sulfonyl) -7- (perfluoro Propan-2-yl) -1,2,3a, 4,5,9b-hexahydro-3H-benzo [e] indol-3-yl) (1- (methylimino) -1-oxidehexahydro-1γ 6 -thiopyran A single homochiral stereoisomer of -4-yl) methanone (23.4 mg, 90% yield) was obtained. LCMS m / z 673.4 (M + H) + , HPLC t R 1.99 min (Method B). 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.93-7.81 (m, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.36-7.29 (m, 3H), 7.28-7.19 (m, 2H), 4.71-4.53 (m, 1H), 3.84-2.97 (m, 11H), 2.85-2.55 (m, 4H) , 2.34-1.76 (m, 5H). The absolute configuration of the 1- (methylimino) -1-oxidehexahydro-1γ 6 -thiopyran-4-yl moiety was not determined.

実施例14
((3aR,9bR)-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ベンゾ[e]インドール-3−イル)(1-(メチルイミノ)-1-オキシドヘキサヒドロ-1γ 6 -チオピラン-4−イル)メタノン(単一ホモキラル立体異性体)

Figure 2019529522

実施例13の方法を用いて、((3aR,9bR)-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ベンゾ[e]インドール-3−イル)(1-イミノ-1-オキシドヘキサヒドロ-1γ6-チオピラン-4−イル)メタノン(実施例12, SFCピーク2から)の単一ホモキラル立体異性体を、((3aR,9bR)-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ベンゾ[e]インドール-3−イル)(1-(メチルイミノ)-1-オキシドヘキサヒドロ-1γ6-チオピラン-4−イル)メタノンの単一ホモキラル立体異性体へと67%収率で変換した。LCMS m/z 673.2 (M+H)+, HPLC tR 2.05 min (方法B). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 - 7.82 (m, 1H), 7.68 - 7.59 (m, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 3H), 7.28 - 7.17 (m, 2H), 4.73 - 4.55 (m, 1H), 3.79 - 2.93 (m, 11H), 2.84 - 2.60 (m, 4H), 2.34 - 1.80 (m, 5H). 1-(メチルイミノ)-1-オキシドヘキサヒドロ-1γ6-チオピラン-4-イル部分の絶対立体配置は、決定されなかった。 Example 14
((3aR, 9bR) -9b-((4-fluorophenyl) sulfonyl) -7- (perfluoropropan-2-yl) -1,2,3a, 4,5,9b-hexahydro-3H-benzo [e ] Indol-3-yl) (1- (methylimino) -1-oxidehexahydro-1γ 6 -thiopyran -4-yl) methanone (single homochiral stereoisomer)
Figure 2019529522
Using the method of Example 13, ((3aR, 9bR) -9b-((4-fluorophenyl) sulfonyl) -7- (perfluoropropan-2-yl) -1,2,3a, 4,5, 9b-hexahydro-3H-benzo [e] indol-3-yl) (1-imino-1-oxidehexahydro-1γ 6 -thiopyran-4-yl) methanone (from Example 12, SFC peak 2) Homochiral stereoisomers were synthesized from ((3aR, 9bR) -9b-((4-fluorophenyl) sulfonyl) -7- (perfluoropropan-2-yl) -1,2,3a, 4,5,9b-hexahydro -3H-benzo [e] indol-3-yl) (1- (methylimino) -1-oxidehexahydro-1γ 6 -thiopyran-4-yl) methanone in 67% yield to a single homochiral stereoisomer Converted. LCMS m / z 673.2 (M + H) +, HPLC t R 2.05 min ( method B) 1 H NMR (500 MHz , DMSO-d 6) δ 7.90 -. 7.82 (m, 1H), 7.68 - 7.59 (m, 1H), 7.38-7.30 (m, 3H), 7.28-7.17 (m, 2H), 4.73-4.55 (m, 1H), 3.79-2.93 (m, 11H), 2.84-2.60 (m, 4H), 2.34- 1.80 (m, 5H). The absolute configuration of the 1- (methylimino) -1-oxidehexahydro-1γ 6 -thiopyran-4-yl moiety was not determined.

実施例15
N-(4-((3aR,9bR)-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ベンゾ[e]インドール-3-カルボニル)-1-オキシドテトラヒドロ-2H-1γ 6 -チオピラン-1-イリデン)アセトアミド(単一ホモキラル立体異性体)

Figure 2019529522

((3aR,9bR)-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ベンゾ[e]インドール-3−イル)(1-イミノ-1-オキシドヘキサヒドロ-1γ6-チオピラン-4−イル)メタノン(実施例11, SFCピーク1から；25 mg, 0.038 mmol)/DCM(0.5 mL)の単一ホモキラル立体異性体の溶液を、ピリジン(0.15 mL)で処理して、氷水浴で冷却した。溶液を、無水酢酸(11 μL, 0.114 mmol)で処理して、混合物を室温で攪拌した。15.5時間後に、混合物を、分取HPLCにより精製して(方法E, グラジエント40〜80% B)、N-(4-((3aR,9bR)-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ベンゾ[e]インドール-3-カルボニル)-1-オキシドテトラヒドロ-2H-1γ6-チオピラン-1-イリデン)アセトアミド(20.9 mg, 79%収率)の単一ホモキラル立体異性体を提供する。LCMS m/z 701.3 (M+H)+, HPLC tR 2.06 min (方法B). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 - 7.82 (m, 1H), 7.64 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.40 - 7.28 (m, 3H), 7.27 - 7.17 (m, 2H), 4.69 - 4.51 (m, 1H), 4.01 - 3.60 (m, 7H), 3.48 - 2.58 (m, 5H), 2.34 - 1.72 (m, 8H). 1-(アセチルイミノ)-1-オキシドヘキサヒドロ-1γ6-チオピラン-4-イル基の絶対立体配置は、決定されなかった。 Example 15
N- (4-((3aR, 9bR) -9b-((4-fluorophenyl) sulfonyl) -7- (perfluoropropan-2-yl) -2,3,3a, 4,5,9b-hexahydro- 1H-Benzo [e] indole-3-carbonyl) -1-oxidetetrahydro-2H-1γ 6 -thiopyran-1-ylidene) acetamide (single homochiral stereoisomer)
Figure 2019529522
((3aR, 9bR) -9b-((4-fluorophenyl) sulfonyl) -7- (perfluoropropan-2-yl) -1,2,3a, 4,5,9b-hexahydro-3H-benzo [e ] Indol-3-yl) (1-imino-1-oxidehexahydro-1γ 6 -thiopyran-4-yl) methanone (Example 11, from SFC peak 1; 25 mg, 0.038 mmol) / DCM (0.5 mL) A solution of the single homochiral stereoisomer of was treated with pyridine (0.15 mL) and cooled in an ice-water bath. The solution was treated with acetic anhydride (11 μL, 0.114 mmol) and the mixture was stirred at room temperature. After 15.5 hours, the mixture was purified by preparative HPLC (Method E, gradient 40-80% B) to give N- (4-((3aR, 9bR) -9b-((4-fluorophenyl) sulfonyl)- 7- (Perfluoropropan-2-yl) -2,3,3a, 4,5,9b-hexahydro-1H-benzo [e] indole-3-carbonyl) -1-oxidetetrahydro-2H-1γ 6 -thiopyran A single homochiral stereoisomer of 1-ylidene) acetamide (20.9 mg, 79% yield) is provided. LCMS m / z 701.3 (M + H) + , HPLC t R 2.06 min (Method B). 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.91-7.82 (m, 1H), 7.64 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.40-7.28 (m, 3H), 7.27-7.17 (m, 2H), 4.69-4.51 (m, 1H), 4.01-3.60 (m, 7H), 3.48-2.58 (m, 5H) , 2.34-1.72 (m, 8H). The absolute configuration of the 1- (acetylimino) -1-oxidehexahydro-1γ 6 -thiopyran-4-yl group was not determined.

実施例16
N-(4-((3aR,9bR)-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ベンゾ[e]インドール-3-カルボニル)-1-オキシドテトラヒドロ-2H-1γ 6 -チオピラン-1-イリデン)アセトアミド(単一ホモキラル立体異性体)

Figure 2019529522

実施例15の方法を用いて、 ((3aR,9bR)-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ベンゾ[e]インドール-3−イル)(1-イミノ-1-オキシドヘキサヒドロ-1γ6-チオピラン-4−イル)メタノン(実施例12, SFCピーク2から)の単一ホモキラル立体異性体を、N-(4-((3aR,9bR)-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ベンゾ[e]インドール-3-カルボニル)-1-オキシドテトラヒドロ-2H-1γ6-チオピラン-1-イリデン)アセトアミドの単一ホモキラル立体異性体へと65%収率で変換した。LCMS m/z 701.5 (M+H)+, HPLC tR 2.05 min (方法B). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 - 7.83 (m, 1H), 7.64 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 3H), 7.28 - 7.19 (m, 2H), 4.71 - 4.54 (m, 1H), 3.84 - 3.13 (m, 7H), 2.98 - 2.55 (m, 3H), 2.35 - 1.99 (m, 5H), 1.99 - 1.92 (2s, 3H), 1.87 (t, J=14.0 Hz, 1H), 1.58 - 1.21 (m, 1H). 1-(アセチルイミノ)-1-オキシドヘキサヒドロ-1γ6-チオピラン-4-イル基の絶対立体配置は、決定されなかった。 Example 16
N- (4-((3aR, 9bR) -9b-((4-fluorophenyl) sulfonyl) -7- (perfluoropropan-2-yl) -2,3,3a, 4,5,9b-hexahydro- 1H-Benzo [e] indole-3-carbonyl) -1-oxidetetrahydro-2H-1γ 6 -thiopyran-1-ylidene) acetamide (single homochiral stereoisomer)
Figure 2019529522
Using the method of Example 15, ((3aR, 9bR) -9b-((4-fluorophenyl) sulfonyl) -7- (perfluoropropan-2-yl) -1,2,3a, 4,5, 9b-hexahydro-3H-benzo [e] indol-3-yl) (1-imino-1-oxidehexahydro-1γ 6 -thiopyran-4-yl) methanone (from Example 12, SFC peak 2) Homochiral stereoisomers are represented by N- (4-((3aR, 9bR) -9b-((4-fluorophenyl) sulfonyl) -7- (perfluoropropan-2-yl) -2,3,3a, 4, 5,9b-Hexahydro-1H-benzo [e] indole-3-carbonyl) -1-oxidetetrahydro-2H-1γ 6 -thiopyran-1-ylidene) acetamide to single homochiral stereoisomer in 65% yield Converted. LCMS m / z 701.5 (M + H) +, HPLC t R 2.05 min ( method B) 1 H NMR (500 MHz , DMSO-d 6) δ 7.92 -. 7.83 (m, 1H), 7.64 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.38-7.29 (m, 3H), 7.28-7.19 (m, 2H), 4.71-4.54 (m, 1H), 3.84-3.13 (m, 7H), 2.98-2.55 (m, 3H) , 2.35-1.99 (m, 5H), 1.99-1.92 (2s, 3H), 1.87 (t, J = 14.0 Hz, 1H), 1.58-1.21 (m, 1H). 1- (acetylimino) -1-oxide The absolute configuration of the hexahydro-1γ 6 -thiopyran-4-yl group was not determined.

実施例17
9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-5-メチル-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ピロロ[2,3-c]キノリン-3−イル)(1-イミノ-1-オキシドヘキサヒドロ-1γ 6 -チオピラン-4−イル)メタノン,cisおよびtrans異性体の混合物

Figure 2019529522

tert−ブチル (4-(9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]キノリン-3-カルボニル)-1-オキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-1-イリデン)カルバメート(実施例6；88 mg, 0.116 mmol)/MeOH(1.25 mL)の溶液を、酢酸(0.133 mL, 2.32 mmol)、30% ホルムアルデヒド水溶液(0.106 mL, 1.16 mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(72.8 mg, 1.16 mmol)で処理して、室温で攪拌した。2時間後に、追加のホルムアルデヒド(0.106 mL, 1.16 mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(72.8 mg, 1.16 mmol)を加えて、攪拌を、4日間室温で続けた。混合物を、EtOAcで希釈して、1M HCl水溶液(2回)、飽和NaHCO３水溶液およびブラインで連続的に洗い、乾燥して、濃縮した。残留物を、DCM(1 mL)に溶解して、4M HCl/ジオキサン(1 mL)で処理して、室温で静置させた。80分後に、混合物を濃縮した。残留物を、分取HPLCにより精製して(方法E, グラジエント40〜80% B)、9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-5-メチル-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ピロロ[2,3-c]キノリン-3−イル)(1-イミノ-1-オキシドヘキサヒドロ-1γ6-チオピラン-4−イル)メタノン(53.6 mg, 67%収率)のcisおよびtrans異性体の混合物を得た。LCMS m/z 674.4 (M+H)+, HPLC tR 1.88, 1.92 min, 比率57:43 (方法C). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.72 - 7.82 (m, 1 H), 7.26 - 7.39 (m, 2 H), 7.15 - 7.25 (m, 2 H), 7.10 (br d, J=8.2 Hz, 1 H), 6.56 - 6.65 (m, 1 H), 4.65 - 4.81 (m, 1 H), 3.42 - 3.86 (m, 2 H), 2.94 - 3.22 (m, 3 H), 2.55 - 2.89 (m + s, 9 H), 1.83 - 2.26 (m, 4 H). Example 17
9b-((4-Fluorophenyl) sulfonyl) -5-methyl-7- (perfluoropropan-2-yl) -1,2,3a, 4,5,9b-hexahydro-3H-pyrrolo [2,3- c) quinolin-3-yl) (1-imino-1-oxidehexahydro-1γ 6 -thiopyran -4-yl) methanone, a mixture of cis and trans isomers
Figure 2019529522
tert-butyl (4- (9b-((4-fluorophenyl) sulfonyl) -7- (perfluoropropan-2-yl) -2,3,3a, 4,5,9b-hexahydro-1H-pyrrolo [2 , 3-c] quinoline-3-carbonyl) -1-oxidetetrahydro-2H-thiopyran-1-ylidene) carbamate (Example 6; 88 mg, 0.116 mmol) / MeOH (1.25 mL) was added acetic acid (0.133 mL, 2.32 mmol), 30% aqueous formaldehyde solution (0.106 mL, 1.16 mmol) and sodium cyanoborohydride (72.8 mg, 1.16 mmol) and stirred at room temperature. After 2 hours, additional formaldehyde (0.106 mL, 1.16 mmol) and sodium cyanoborohydride (72.8 mg, 1.16 mmol) were added and stirring was continued for 4 days at room temperature. The mixture was diluted with EtOAc and washed successively with 1M aqueous HCl (2 ×), saturated aqueous NaHCO 3 and brine, dried and concentrated. The residue was dissolved in DCM (1 mL), treated with 4M HCl / dioxane (1 mL) and allowed to stand at room temperature. After 80 minutes, the mixture was concentrated. The residue was purified by preparative HPLC (Method E, gradient 40-80% B), 9b-((4-fluorophenyl) sulfonyl) -5-methyl-7- (perfluoropropan-2-yl) -1,2,3a, 4,5,9b-Hexahydro-3H-pyrrolo [2,3-c] quinolin-3-yl) (1-imino-1-oxidehexahydro-1γ 6 -thiopyran-4-yl A mixture of cis and trans isomers of methanone (53.6 mg, 67% yield) was obtained. LCMS m / z 674.4 (M + H) + , HPLC t R 1.88, 1.92 min, ratio 57:43 (Method C). 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.72-7.82 (m, 1 H), 7.26-7.39 (m, 2 H), 7.15-7.25 (m, 2 H), 7.10 (br d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.56-6.65 (m, 1 H), 4.65-4.81 (m, 1 H), 3.42-3.86 (m, 2 H), 2.94-3.22 (m, 3 H), 2.55-2.89 (m + s, 9 H), 1.83-2.26 (m, 4 H).

実施例18および19
(4-フルオロ-1-イミノ-1-オキシドヘキサヒドロ-1γ 6 -チオピラン-4−イル)((3aR,9bR)-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ベンゾ[e]インドール-3−イル)メタノン(2つのホモキラル立体異性体)

Figure 2019529522

((3aR)-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e]インドール-3(2H,3aH,9bH)−イル)(4-ヒドロキシ-1-イミノ-1-オキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4−イル)メタノン(実施例9；75 mg, 0.111 mmol)/DCM(2 mL)の溶液を、窒素下において室温で攪拌して、DAST(0.059 mL, 0.445 mmol)で処理した。橙色の溶液を、rtで15.75時間攪拌した。混合物を、飽和NaHCO3水溶液で処理して、DCMで抽出した。有機相を乾燥させて、濃縮して、残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィーに供して(12 g)、MeOH-DCM(0〜10%のグラジエント)で溶出して、褐色ガム状物を得た。これを、分取HPLC(方法F, グラジエント20〜100% B)により更に精製した。ピーク1は、tR 7.84分で溶出し、(4-フルオロ-1-イミノ-1-オキシドヘキサヒドロ-1γ6-チオピラン-4−イル)((3aR,9bR)-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ベンゾ[e]インドール-3−イル)メタノン(実施例18；1.9 mg, 2.5%収率)の1つのホモキラル立体異性体を提供した。LCMS m/z 677.2 (M+H)+, HPLC tR 0.95 min (方法A). 1H NMR (499 MHz, CDCl3) δ 8.02 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.60 (br d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.25 (br dd, J=8.5, 4.9 Hz, 2 H), 7.20 (s, 1 H), 6.96 (t, J=8.4 Hz, 2 H), 4.88 (br dd, J=12.1, 4.5 Hz, 1 H), 4.15 - 4.27 (m, 1 H), 3.97 - 4.07 (m, 1 H), 3.48 - 3.93 (m, 4 H), 2.71 - 2.96 (m, 4 H), 2.58 - 2.71 (m, 1 H), 2.50 - 2.59 (m, 2 H), 2.40 - 2.49 (m, 1 H), 1.83 - 1.97 (m, 1 H), 1.37 - 1.25 (m, 1 H).
ピーク2は、tR 8.07分で溶出し、(4-フルオロ-1-イミノ-1-オキシドヘキサヒドロ-1γ6-チオピラン-4−イル)((3aR,9bR)-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ベンゾ[e]インドール-3−イル)メタノン(実施例19；2.0 mg, 2.7%収率)のもう一方のホモキラル立体異性体を提供する。LCMS m/z 677.1 (M+H)+, HPLC tR 0.96 min (方法A). 1H NMR (499 MHz, CDCl3) δ 8.02 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.60 (br d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.22 - 7.27 (m, 2 H), 7.20 (s, 1 H), 6.96 (t, J=8.4 Hz, 2 H), 4.90 (dd, J=12.2, 4.9 Hz, 1 H), 4.14 - 4.27 (m, 1 H), 4.00 - 4.08 (m, 1 H), 3.45 - 3.72 (m, 4 H), 2.70 - 3.16 (m, 4 H), 2.64 (dt, J=14.8, 9.8 Hz, 1 H), 2.49 - 2.60 (m, 2 H), 2.35 - 2.47 (m, 1 H), 1.84 - 2.01 (m, 1 H), 1.30 - 1.38 (m, 1 H).
実施例18および19の4-フルオロ-1-イミノ-1-オキシドヘキサヒドロ-1γ6-チオピラン-4-イル基の絶対立体配置は、決定されなかった。 Examples 18 and 19
(4-Fluoro-1-imino-1-oxidehexahydro-1γ 6 -thiopyran -4-yl) ((3aR, 9bR) -9b-((4-fluorophenyl) sulfonyl) -7- (perfluoropropane- 2-yl) -1,2,3a, 4,5,9b-hexahydro-3H-benzo [e] indol-3-yl) methanone (two homochiral stereoisomers)
Figure 2019529522
((3aR) -9b-((4-fluorophenyl) sulfonyl) -7- (perfluoropropan-2-yl) -4,5-dihydro-1H-benzo [e] indole-3 (2H, 3aH, 9bH ) -Yl) (4-hydroxy-1-imino-1-oxidetetrahydro-2H-thiopyran-4-yl) methanone (Example 9; 75 mg, 0.111 mmol) / DCM (2 mL) under nitrogen. At room temperature and treated with DAST (0.059 mL, 0.445 mmol). The orange solution was stirred at rt for 15.75 hours. The mixture was treated with saturated aqueous NaHCO 3 and extracted with DCM. The organic phase was dried and concentrated, and the residue was chromatographed on silica gel (12 g) eluting with MeOH-DCM (0-10% gradient) to give a brown gum. It was. This was further purified by preparative HPLC (Method F, gradient 20-100% B). Peak 1 elutes at t R 7.84 min and (4-fluoro-1-imino-1-oxidehexahydro-1γ 6 -thiopyran-4-yl) ((3aR, 9bR) -9b-((4-fluoro Phenyl) sulfonyl) -7- (perfluoropropan-2-yl) -1,2,3a, 4,5,9b-hexahydro-3H-benzo [e] indol-3-yl) methanone (Example 18; 1.9 mg, 2.5% yield) of one homochiral stereoisomer. LCMS m / z 677.2 (M + H) + , HPLC t R 0.95 min (Method A). 1 H NMR (499 MHz, CDCl 3 ) δ 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.60 (br d , J = 8.2 Hz, 1 H), 7.25 (br dd, J = 8.5, 4.9 Hz, 2 H), 7.20 (s, 1 H), 6.96 (t, J = 8.4 Hz, 2 H), 4.88 (br dd, J = 12.1, 4.5 Hz, 1 H), 4.15-4.27 (m, 1 H), 3.97-4.07 (m, 1 H), 3.48-3.93 (m, 4 H), 2.71-2.96 (m, 4 H), 2.58-2.71 (m, 1 H), 2.50-2.59 (m, 2 H), 2.40-2.49 (m, 1 H), 1.83-1.97 (m, 1 H), 1.37-1.25 (m, 1 H).
Peak 2 elutes at t R 8.07 min and (4-fluoro-1-imino-1-oxidehexahydro-1γ 6 -thiopyran-4-yl) ((3aR, 9bR) -9b-((4-fluoro Phenyl) sulfonyl) -7- (perfluoropropan-2-yl) -1,2,3a, 4,5,9b-hexahydro-3H-benzo [e] indol-3-yl) methanone (Example 19; 2.0 mg, 2.7% yield) of the other homochiral stereoisomer. LCMS m / z 677.1 (M + H) +, HPLC t R 0.96 min ( method A). 1 H NMR (499 MHz, CDCl 3) δ 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.60 (br d , J = 8.1 Hz, 1 H), 7.22-7.27 (m, 2 H), 7.20 (s, 1 H), 6.96 (t, J = 8.4 Hz, 2 H), 4.90 (dd, J = 12.2, 4.9 Hz, 1 H), 4.14-4.27 (m, 1 H), 4.00-4.08 (m, 1 H), 3.45-3.72 (m, 4 H), 2.70-3.16 (m, 4 H), 2.64 (dt, J = 14.8, 9.8 Hz, 1 H), 2.49-2.60 (m, 2 H), 2.35-2.47 (m, 1 H), 1.84-2.01 (m, 1 H), 1.30-1.38 (m, 1 H) .
The absolute configuration of the 4-fluoro-1-imino-1-oxidehexahydro-1γ 6 -thiopyran-4-yl group of Examples 18 and 19 was not determined.

一般的なRORγGal4レポーターアッセイ
RORγに対する潜在的リガンドの逆アゴニスト活性を、Jurkat細胞中のGal4-ルシフェラーゼレポーターアッセイにおける発光阻害により測定した。
RORγ受容体を安定に過剰発現しているJurkat細胞であるJurkat pEx/Gal/hRORγ CLBD/HYG pG5luc/blastを、384ウェルのソリッド白色細胞培養プレート(Perkin Elmer #6007899)にける0.1% BSA、100X HEPES (Gibco 15360-080)、100 mM ピルビン酸ナトリウム(Gibco 11360-040)、50 mg/mL ヒグロマイシンB (Invitrogen 10687-010)および10mg/mL ブラスチシジン(Invitrogen R210-01)を含有するアッセイ緩衝液RPMI 1640(Gibco 11875-085 1L)中に、10,000細胞/ウェルの濃度で播種した。3倍の連続希釈にて100 nLの試験化合物を、40 μM〜0.67 nMの終濃度の範囲で細胞に加えた後に、終夜インキュベートした。 General RORγGal4 reporter assay
Inverse agonist activity of potential ligands for RORγ was measured by luminescence inhibition in a Gal4-luciferase reporter assay in Jurkat cells.
Jurkat pEx / Gal / hRORγ CLBD / HYG pG5luc / blast, a Jurkat cell stably overexpressing the RORγ receptor, was placed in 0.1% BSA, 100X in a 384-well solid white cell culture plate (Perkin Elmer # 6007899). Assay buffer RPMI containing HEPES (Gibco 15360-080), 100 mM sodium pyruvate (Gibco 11360-040), 50 mg / mL hygromycin B (Invitrogen 10687-010) and 10 mg / mL blasticidin (Invitrogen R210-01) Inoculated in 1640 (Gibco 11875-085 1L) at a concentration of 10,000 cells / well. 100 nL of test compound at a 3-fold serial dilution was added to the cells at a final concentration range of 40 μM to 0.67 nM and then incubated overnight.

次の日に、細胞を、10μLのSteady-Gloルシフェラーゼアッセイ系(Promega Cat. No. EZ550)に溶解させ、直ぐに分析した。IC50値を決定した。IC50値は、ルシフェラーゼ活性を50%まで減少させるのに必要な試験化合物の濃度として定義され、正規化データを適合させて4パラメーターロジスティック方程式を用いて計算した。 The next day, cells were lysed in 10 μL Steady-Glo luciferase assay system (Promega Cat. No. EZ550) and immediately analyzed. IC 50 values were determined. IC 50 values were defined as the concentration of test compound required to reduce luciferase activity to 50% and were calculated using a four parameter logistic equation with the normalized data fitted.

RORγ Gal4 アッセイにおける本発明の化合物についてのIC50値を、以下の通りに示される。

Figure 2019529522
IC 50 values for compounds of the invention in the RORγ Gal4 assay are shown as follows.
Figure 2019529522

Claims (21)

式(I)：
Figure 2019529522
[式中、
Xは、−CR4R5−、−(CR4R5)2、−OCR6R7−、−S(O)pCR6R7−または−NR6CR6R7−であり；
VおよびYは、独立して、5または6員の芳香環またはヘテロ芳香環であり；
R1は、各々独立して、水素、CD3、ハロ、OCF3、CN、−O(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)アルキル−OH、−アルコキシアルコキシ(例えば、−O−CH2CH2OCH3)、S(O)p(C1-C6)アルキル、-S(O)p(C1-C6)アルキル-OH、−チオアルコキシアルコキシ(例えば、−SCH2CH2OCH3)、NR11R11、0〜3個のR1aで置換されたC1−6アルキル、0〜3個のR1aで置換された−(CR1bR1c)r−3〜14員炭素環および0〜3個のR1aで置換された−(CR1bR1c)r−5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)から選択され；
R1aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CF3、OCF3、CN、NO2、−(CR1bR1c)r−ORb、−(CR1bR1c)r−S(O)pRb、−(CR1bR1c)r−C(O)Rb、−(CR1bR1c)r−C(O)ORb、−(CR1bR1c)r−OC(O)Rb、−(CR1bR1c)r−NR11R11、−(CR1bR1c)r−C(O)NR11R11、−(CR1bR1c)r−NRbC(O)Rc、−(CR1bR1c)r−NRbC(O)ORc、−NRbC(O)NR11R11、−S(O)pNR11R11、−NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換されたC2−6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2−6アルキニル、0〜3個のRaで置換された−(CR1bR1c)r−3〜14員炭素環、または0〜3個のRaで置換された−(CR1bR1c)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R1bおよびR1cは、各々独立して、水素、ハロゲンまたはC1-6アルキルであり；
R2は、
Figure 2019529522
 であり；
R2aおよびR2bは、各々独立して、水素、ハロ、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のReで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のReで置換されたC2-6アルキニル、-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R2cは、水素、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R3は、各々独立して、水素、ハロ、N3、CN、-(CR1bR1c)r-OR3b、-(CR1bR1c)r-NR11R11、0〜3個のR3aで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のR3aで置換されたC3-10シクロアルキル；および0〜3個のR3aで置換されたフェニルまたは0〜3個のR3aで置換された4〜10員ヘテロ環(N、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する)から選択されるか、あるいは隣接する炭素原子上に存在する2つのR3が結合して、5〜7員炭素環または5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する)を形成しており、双方は、0〜3個のR3aで所望により置換されていてもよく；
R3aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有する)であり；
R3bは、各々独立して、水素、CF3、-(CR1bR1c)qORb、-(CR1bR1c)qS(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)R3d、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)qOC(O)Rb、-(CR1bR1c)qNR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)qNRbC(O)R3c、-(CR1bR1c)qNRbC(O)ORc、-(CR1bR1c)qNRbC(O)N R11R11、-(CR1bR1c)qS(O)2N R11R11、-(CR1bR1c)qNRbS(O)2Rc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)p)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有する)であり；
R3cおよびR3dは、独立して、水素またはC1-6アルキルであり；
R4およびR5は、独立して、水素、ハロ、C1−6アルキルまたはC1−6ハロアルキルであるか、または
R4およびR5は、それらに結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員スピロカルボサイクリル環またはスピロヘテロサイクリル環を形成しており；
R6およびR7は、独立して、水素、C(=O)C1−4アルキル、C(=O)OC1−4アルキル、C1−6アルキルまたはC1−6ハロアルキルであるか；あるいは、
R6およびR7は、一緒になって、=Oであり；
R11は、各々独立して、水素、0〜3個のRfで置換されたC1−6アルキル、CF3、0〜3個のRfで置換されたC3−10シクロアルキル、0〜3個のRdで置換された−(CR1bR1c)r−フェニルまたは0〜4個のRdで置換された−(CR1bR1c)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であるか；あるいは
第1のR11および第2のR11は、双方同一窒素原子に結合しており、これらが一緒になって、0〜4個のRdで置換されたヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)を形成しており；
Raは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、−(CR1bR1c)r−ORb、−(CR1bR1c)r−S(O)pRb、−(CR1bR1c)r−C(O)Rb、−(CR1bR1c)r−C(O)ORb、−(CR1bR1c)r−OC(O)Rb、−(CR1bR1c)r−NR11R11、−(CR1bR1c)r−C(O)NR11R11、−(CR1bR1c)r−NRbC(O)Rc、−(CR1bR1c)r−NRbC(O)ORc、−NRbC(O)NR11R11、−S(O)pNR11R11、−NRbS(O)pRc、0〜3個のRfで置換されたC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、0〜3個のReで置換されたC2−6アルケニル、0〜3個のReで置換されたC2−6アルキニル、−(CR1bR1c)r−3〜14員炭素環または0〜4個のRfで置換された−(CR1bR1c)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
Rbは、各々独立して、水素、0〜3個のRdで置換されたC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、0〜3個のRdで置換されたC3−6シクロアルキル、0〜4個のRfで置換された−(CR1bR1c)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)または0〜3個のRdで置換された−(CR1bR1c)r−6〜10員炭素環であり；
Rcは、各々独立して、0〜3個のRfで置換されたC1−6アルキル、0〜3個のRfで置換された−(CR1bR1c)r−C3−6シクロアルキルまたは0〜3個のRfで置換された−(CR1bR1c)r−フェニルであり；
Rdは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CN、NO2、−ORe、−(CR1bR1c)r−C(O)Rc、−NReRe、−NReC(O)ORc、C(O)NReRe、−NReC(O)Rc、CO2H、CO2Rc、−NReSO2Rc、SO2Rc、0〜3個のRfで置換されたC1−6アルキル、0〜3個のRfで置換されたC3−6シクロアルキル、0〜3個のRfで置換された−(CR1bR1c)r−フェニルまたは0〜4個のRfで置換された−(CR1bR1c)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
Reは、各々独立して、水素、C(O)NRfRf、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、−5〜7員ヘテロ環または0〜3個のRfで置換された−(CR1bR1c)r−フェニルから選択され；
Rfは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CN、NH2、NH(C1−6アルキル)、N(C1−6アルキル)2、SO2(C1−6アルキル)、CO2H、CO2(C1−6アルキル)、OH、C3−6シクロアルキル、CF3、O(C1−6アルキル)または所望により置換されていてもよい−(CR1bR1c)r−5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)、フェニルまたはC3−6シクロアルキルであり、各基は、ハロ、CN、CF3、C1−6アルキルまたはO(C1−6アルキル)で所望により置換されていてもよく；
mは、0、1、2または3であり；
nは、0、1または2であり；
pおよびqは、各々独立して、0、1または2であり；
rは、0、1、2、3または4であり；および
tは0または1である]
の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容される塩。 Formula (I):
Figure 2019529522
[Where
X is, -CR 4 R 5 -, - (CR 4 R 5) 2, -OCR 6 R 7 -, - S (O) p CR 6 R 7 - or -NR 6 CR 6 R 7 - a and;
V and Y are independently a 5 or 6 membered aromatic or heteroaromatic ring;
Each R 1 is independently hydrogen, CD 3, halo, OCF 3 , CN, -O (C 1 -C 6 ) alkyl, -O (C 1 -C 6 ) alkyl-OH, -alkoxyalkoxy (e.g. , -O-CH 2 CH 2 OCH 3), S (O) p (C 1 -C 6) alkyl, -S (O) p (C 1 -C 6) alkyl -OH, - thio alkoxyalkoxy (e.g., -SCH 2 CH 2 OCH 3), NR 11 R 11, 0~3 amino C 1-6 alkyl substituted with R 1a, substituted with 0-3 R 1a - (CR 1b R 1c ) r -(14) -carbon ring and 0--3 R 1a substituted (CR 1b R 1c ) r-5-10 membered heterocycle (selected from carbon atoms and N, O and S (O) p) Selected from 1 to 4 heteroatoms)
R 1a is independently hydrogen, ═O, halo, CF 3 , OCF 3 , CN, NO 2 , — (CR 1b R 1c ) r —OR b , — (CR 1b R 1c ) r —S ( O) p R b , − (CR 1b R 1c ) r −C (O) R b , − (CR 1b R 1c ) r −C (O) OR b , − (CR 1b R 1c ) r−OC (O ) R b , − (CR 1b R 1c ) r−NR 11 R 11 , − (CR 1b R 1c ) r−C (O) NR 11 R 11 , − (CR 1b R 1c ) r −NR b C (O ) R c ,-(CR 1b R 1c ) r-NR b C (O) OR c , -NR b C (O) NR 11 R 11 , -S (O) p NR 11 R 11 , -NR b S ( O) p R c , C 1-6 alkyl substituted with 0-3 R a , C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl substituted with 0-3 R a , 0-3 substituted with (CR 1b R 1c) r- 3~14 membered carbocyclic or 0-3 R a, - to C 2-6 alkynyl substituted with R a of 0-3 is substituted with R a been - be (CR 1b R 1c) r- 5~7 membered heterocyclic (containing 1-4 heteroatoms selected from the group consisting of carbon atoms and N, O and S (O) p);
R 1b and R 1c are each independently hydrogen, halogen or C 1-6 alkyl;
R 2 is
Figure 2019529522
 Is;
R 2a and R 2b are each independently hydrogen, halo, OCF 3 , CF 3 , CHF 2 , CN, NO 2 ,-(CR 1b R 1c ) r -OR b ,-(CR 1b R 1c ) r -S (O) p R b ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) R b ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) OR b ,-(CR 1b R 1c ) r- OC (O) R b ,-(CR 1b R 1c ) r -NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) r -NR b C (O) R c ,-(CR 1b R 1c ) r -NR b C (O) OR c , -NR b C (O) NR 11 R 11 , -S (O) p NR 11 R 11 , -NR b S (O) p R c , 0~3 amino C 1-6 alkyl substituted with R f, C 1-6 haloalkyl, 0-3 C 2-6 alkenyl substituted with R e, 0 C 2-6 alkynyl substituted with to three R e, - substituted with (CR 1b R 1c) r -3~14 membered carbocyclic or 0-4 R f - (CR 1b R 1c ) r -5 to 7 membered heterocycle (containing carbon atoms and 1 to 4 heteroatoms selected from N, O, P (= O) and S (O) p );
R 2c is hydrogen, C 1-6 alkyl substituted with 0-3 R f , C 1-6 haloalkyl,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) R b ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) OR b ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) r -3-14 membered carbocycle or 0-4 -(CR 1b R 1c ) r -5 to 7-membered heterocycle substituted with R f (carbon atom and 1 to 4 heterocycles selected from N, O, P (= O) and S (O) p Contains atoms);
R 3 is each independently hydrogen, halo, N 3 , CN,-(CR 1b R 1c ) r -OR 3b ,-(CR 1b R 1c ) r -NR 11 R 11 , 0-3 R 3a C substituted with 1-6 alkyl, 0-3 C is substituted with R 3a 3-10 cycloalkyl; and 0-3 phenyl substituted with R 3a or 0-3 R 3a Selected from 4 to 10 membered heterocycles substituted with (containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S (O) p ) or present on adjacent carbon atoms Two R 3 are joined to form a 5- to 7-membered carbocycle or 5- to 7-membered heterocycle (containing carbon atoms and 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S (O) p ) Both may be optionally substituted with 0-3 R 3a ;
R 3a is independently hydrogen, = O, halo, OCF 3 , OCHF 2 , CF 3 , CHF 2 , CN, NO 2 ,-(CR 1b R 1c ) r -OR b ,-(CR 1b R 1c ) r -S (O) p R b ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) R b ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) OR b ,-(CR 1b R 1c ) r -OC (O) R b ,-(CR 1b R 1c ) r -NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) r -NR b C (O) R c ,-(CR 1b R 1c ) r -NR b C (O) OR c , -NR b C (O) NR 11 R 11 , -S (O) p NR 11 R 11 , -NR b S (O) p R c, 0~3 groups of R a that is substituted with C 1-6 alkyl, 0-3 R a C 2-6 alkenyl substituted with 0-3 pieces C 2-6 alkynyl, substituted with the R a C 1-6 haloalkyl, substituted with 0-3 R a - (CR 1b R 1c ) r -3~14 membered carbocyclic or 0-3 -(CR 1b R 1c ) r -5 to 10-membered heterocycle substituted with R a (containing carbon atoms and 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S (O) p ) Is;
R 3b is independently hydrogen, CF 3 ,-(CR 1b R 1c ) q OR b ,-(CR 1b R 1c ) q S (O) p R b ,-(CR 1b R 1c ) r- C (O) R 3d ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) OR b ,-(CR 1b R 1c ) q OC (O) R b ,-(CR 1b R 1c ) q NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) q NR b C (O) R 3c ,-(CR 1b R 1c ) q NR b C (O) OR c ,-(CR 1b R 1c ) q NR b C (O) NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) q S (O) 2 NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) q NR b S (O) 2 R c , C 1-6 alkyl substituted with 0-3 R a , C 1-6 haloalkyl,-(CR 1b R 1c ) r substituted with 0-3 R a Selected from -3 to 14-membered carbocycle or-(CR 1b R 1c ) r -5 to 7-membered heterocycle (carbon atoms and N, O and S (O) p ) substituted with 0 to 3 R a 1 to 4 heteroatoms)
R 3c and R 3d are independently hydrogen or C 1-6 alkyl;
R 4 and R 5 are independently hydrogen, halo, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl, or
R 4 and R 5 together with the carbon atom bonded to them form a 3-6 membered spirocarbocyclyl ring or spiroheterocyclyl ring;
R 6 and R 7 are independently hydrogen, C (═O) C 1-4 alkyl, C (═O) OC 1-4 alkyl, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl; Or
R 6 and R 7 together are ═O;
R 11 is each independently hydrogen, C 1-6 alkyl substituted with 0-3 R f , CF 3 , C 3-10 cycloalkyl substituted with 0-3 R f , 0 substituted with to three R d - (CR 1b R 1c ) r- are substituted with phenyl or 0-4 R d - (CR 1b R 1c ) r-5~7 membered heterocycle (carbon atoms And 1 to 4 heteroatoms selected from N, O, P (═O) and S (O) p ); or the first R 11 and the second R 11 are , Both bonded to the same nitrogen atom, and together they are substituted with 0-4 R d heterocycles (carbon atoms and N, O, P (= O) and S (O) p Containing 1 to 4 heteroatoms selected from:
Each R a is independently hydrogen, ═O, halo, OCF 3 , CF 3 , CHF 2 , CN, NO 2 , — (CR 1b R 1c ) r—OR b , — (CR 1b R 1c ) r −S (O) p R b , − (CR 1b R 1c ) r−C (O) R b , − (CR 1b R 1c ) r−C (O) OR b , − (CR 1b R 1c ) r− OC (O) R b ,-(CR 1b R 1c ) r-NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) r-C (O) NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) r-NR b C (O) R c ,-(CR 1b R 1c ) r-NR b C (O) OR c , -NR b C (O) NR 11 R 11 , -S (O) p NR 11 R 11 , -NR b S (O) p R c , 0~3 amino C 1-6 alkyl substituted with R f, C 1-6 haloalkyl, 0-3 C 2-6 alkenyl substituted with R e, 0 C 2-6 alkynyl substituted with to three R e, - substituted with (CR 1b R 1c) r- 3~14 membered carbocyclic or 0-4 R f - (CR 1b R 1c ) an r-5 to 7 membered heterocycle (containing carbon atoms and 1 to 4 heteroatoms selected from N, O, P (= O) and S (O) p );
Each R b is independently hydrogen, C 1-6 alkyl substituted with 0-3 R d , C 1-6 haloalkyl, C 3-6 cyclo substituted with 0-3 R d Alkyl,-(CR 1b R 1c ) r-5-7 membered heterocycle substituted with 0-4 R f (selected from carbon atoms and N, O, P (= O) and S (O) p Or a — (CR 1b R 1c ) r-6-10 membered carbocyclic ring substituted with 0-3 R d ;
R c is, independently, 0-3 C 1-6 alkyl substituted with R f, substituted with 0-3 R f - (CR 1b R 1c ) r-C 3-6 Cycloalkyl or — (CR 1b R 1c ) r-phenyl substituted with 0-3 R f ;
R d is independently hydrogen, ═O, halo, OCF 3 , CF 3 , CN, NO 2 , —OR e , — (CR 1b R 1c ) r—C (O) R c , —NR e R e , --NR e C (O) OR c , C (O) NR e R e , --NR e C (O) R c , CO 2 H, CO 2 R c , --NR e SO 2 R c , SO 2 R c, 0-3 R f C 1-6 alkyl substituted with, 0-3 C is substituted with R f 3-6 cycloalkyl, substituted with 0-3 R f -(CR 1b R 1c ) r-phenyl or-(CR 1b R 1c ) r-5-7 membered heterocycle substituted with 0-4 R f (carbon atoms as well as N, O, P (= O) And 1 to 4 heteroatoms selected from S (O) p );
R e is each independently substituted with hydrogen, C (O) NR f R f , C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, -5-7 membered heterocycle or 0-3 R f Selected from-(CR 1b R 1c ) r-phenyl;
R f is, independently, hydrogen, = O, halo, CN, NH 2, NH ( C 1 - 6 alkyl), N (C 1 - 6 alkyl) 2, SO 2 (C 1 - 6 alkyl), CO 2 H, CO 2 (C 1 - 6 alkyl), OH, C 3-6 cycloalkyl, CF 3, O (C 1 - 6 alkyl) or may be optionally substituted - (CR 1b R 1c) r-5 to 10-membered heterocycle (containing carbon atoms and 1 to 4 heteroatoms selected from N, O, P (= O) and S (O) p ), phenyl or C3- 6 cycloalkyl, each independently selected from the group consisting of halo, CN, CF 3, C 1-6 alkyl or O (C 1 - 6 alkyl) optionally may be substituted by;
m is 0, 1, 2 or 3;
n is 0, 1 or 2;
p and q are each independently 0, 1 or 2;
r is 0, 1, 2, 3 or 4; and
t is 0 or 1]
Or a stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof. 式Ia：
Figure 2019529522
[式中、
Xは、−CR4R5−、−(CR4R5)2、−OCR6R7−、−S(O)pCR6R7−または−NR6CR6R7−であり；
Yは、5または6員の芳香環またはヘテロ芳香環であり；
R1は、各々独立して、水素、CD3、ハロ、0〜3個のR1aで置換されたC1−6アルキル、0〜3個のR1aで置換された−(CR1bR1c)r−3〜14員炭素環および0〜3個のR1aで置換された−(CR1bR1c)r−5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)から選択され；
R1aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CF3、OCF3、CN、NO2、−(CR1bR1c)r−ORb、−(CR1bR1c)r−S(O)pRb、−(CR1bR1c)r−C(O)Rb、−(CR1bR1c)r−C(O)ORb、−(CR1bR1c)r−OC(O)Rb、−(CR1bR1c)r−NR11R11、−(CR1bR1c)r−C(O)NR11R11、−(CR1bR1c)r−NRbC(O)Rc、−(CR1bR1c)r−NRbC(O)ORc、−NRbC(O)NR11R11、−S(O)pNR11R11、−NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換されたC2−6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2−6アルキニル、0〜3個のRaで置換された−(CR1bR1c)r−3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された−(CR1bR1c)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R1bおよびR1cは、各々独立して、水素、ハロゲンまたはC1-6アルキルであり；
R2は、
Figure 2019529522
 であり；
R2aおよびR2bは、各々独立して、水素、ハロ、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のReで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のReで置換されたC2-6アルキニル、-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R2cは、水素、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R3は、各々独立して、水素、ハロ、N3、CN、-(CR1bR1c)r-OR3b、-(CR1bR1c)r-NR11R11、0〜3個のR3aで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のR3aで置換されたC3-10シクロアルキル；および0〜3個のR3aで置換されたフェニルまたは0〜3個のR3aで置換された4〜10員ヘテロ環(N、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する)から選択されるか、あるいは隣接する炭素原子上に存在する2つのR3が結合して、5〜7員炭素環または5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する)を形成しており、双方は、0〜3個のR3aで所望により置換されていてもよい；
R3aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R3bは、各々独立して、水素、CF3、-(CR1bR1c)qORb、-(CR1bR1c)qS(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)R3d、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)qOC(O)Rb、-(CR1bR1c)qNR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)qNRbC(O)R3c、-(CR1bR1c)qNRbC(O)ORc、-(CR1bR1c)qNRbC(O)N R11R11、-(CR1bR1c)qS(O)2N R11R11、-(CR1bR1c)qNRbS(O)2Rc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R3cおよびR3dは、各々独立して、水素またはC1-6アルキルであり；
R4およびR5は、独立して、水素、ハロ、C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルであるか、あるいは
R4およびR5は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員スピロ炭素環またはスピロヘテロサイクリル環を形成しており；
R6およびR7は、独立して、水素、C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルであり；
R11は、各々独立して、水素、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、CF3、0〜3個のRfで置換されたC3-10シクロアルキル、0〜3個のRdで置換された-(CR1bR1c)r-フェニルまたは0〜4個のRdで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であるか；あるいは、
第1のR11および第2のR11は、双方同一窒素原子に結合しており、一緒になって、0〜4個のRdで置換されたヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)を形成しており；
Raは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のReで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のReで置換されたC2-6アルキニル、-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
Rbは、各々独立して、水素、0〜3個のRdで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRdで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)または0〜3個のRdで置換された-(CR1bR1c)r-6-10員炭素環であり；
Rcは、各々独立して、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-C3-6シクロアルキルまたは0〜3個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-フェニルであり；
Rdは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CR1bR1c)r-C(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C(O)NReRe、-NReC(O)Rc、CO2H、CO2Rc、-NReSO2Rc、SO2Rc、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRfで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜3個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-フェニルまたは0〜4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
Reは、各々独立して、水素、C(O)NRfRf、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、-5〜7員ヘテロ環または0〜3個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-フェニルから選択され；
Rfは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CN、NH2、NH(C1-6アルキル)、N(C1-6アルキル)2、SO2(C1-6アルキル)、CO2H、CO2(C1-6アルキル)、OH、C3-6シクロアルキル、CF3；O(C1-6アルキル)であるか、または所望により置換されていてもよい-(CR1bR1c)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子およびN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)、フェニルまたはC3-6シクロアルキルであり、各基は、ハロ、CN、CF3、C1-6アルキルまたはO(C1-6アルキル)で所望により置換されていてもよい；
mは、0、1、2または3であり；
nは、0、1または2であり；
pおよびqは、各々独立して、0、1または2であり；
rは、0、1、2、3または4であり；および
wは、1、2または3である]
の化合物。 Formula Ia:
Figure 2019529522
[Where
X is, -CR 4 R 5 -, - (CR 4 R 5) 2, -OCR 6 R 7 -, - S (O) p CR 6 R 7 - or -NR 6 CR 6 R 7 - a and;
Y is a 5- or 6-membered aromatic or heteroaromatic ring;
R 1 are each independently hydrogen, CD 3, halo, 0-3 C 1-6 alkyl substituted with R 1a, substituted with 0-3 R 1a - (CR 1b R 1c ) r-3 to 14-membered carbocycle and-(CR 1b R 1c ) r-5 to 10-membered heterocycle substituted with 0 to 3 R 1a (from carbon atoms and N, O and S (O) p) Selected from 1 to 4 heteroatoms selected);
R 1a is independently hydrogen, ═O, halo, CF 3 , OCF 3 , CN, NO 2 , — (CR 1b R 1c ) r —OR b , — (CR 1b R 1c ) r —S ( O) p R b , − (CR 1b R 1c ) r −C (O) R b , − (CR 1b R 1c ) r −C (O) OR b , − (CR 1b R 1c ) r−OC (O ) R b , − (CR 1b R 1c ) r−NR 11 R 11 , − (CR 1b R 1c ) r−C (O) NR 11 R 11 , − (CR 1b R 1c ) r −NR b C (O ) R c ,-(CR 1b R 1c ) r-NR b C (O) OR c , -NR b C (O) NR 11 R 11 , -S (O) p NR 11 R 11 , -NR b S ( O) p R c , C 1-6 alkyl substituted with 0-3 R a , C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl substituted with 0-3 R a , 0-3 substituted with (CR 1b R 1c) r- 3~14 membered carbocyclic or 0-3 R a - where C 2-6 alkynyl substituted with R a of 0-3 is substituted with R a -(CR 1b R 1c ) r-5 to 7-membered heterocycle (containing carbon atoms and 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S (O) p );
R 1b and R 1c are each independently hydrogen, halogen or C 1-6 alkyl;
R 2 is
Figure 2019529522
 Is;
R 2a and R 2b are each independently hydrogen, halo, OCF 3 , CF 3 , CHF 2 , CN, NO 2 ,-(CR 1b R 1c ) r -OR b ,-(CR 1b R 1c ) r -S (O) p R b ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) R b ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) OR b ,-(CR 1b R 1c ) r- OC (O) R b ,-(CR 1b R 1c ) r -NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) r -NR b C (O) R c ,-(CR 1b R 1c ) r -NR b C (O) OR c , -NR b C (O) NR 11 R 11 , -S (O) p NR 11 R 11 , -NR b S (O) p R c , 0~3 amino C 1-6 alkyl substituted with R f, C 1-6 haloalkyl, 0-3 C 2-6 alkenyl substituted with R e, 0 C 2-6 alkynyl substituted with to three R e, - substituted with (CR 1b R 1c) r -3~14 membered carbocyclic or 0-4 R f - (CR 1b R 1c ) r -5 to 7 membered heterocycle (containing carbon atoms and 1 to 4 heteroatoms selected from N, O, P (= O) and S (O) p );
R 2c is hydrogen, C 1-6 alkyl substituted with 0-3 R f , C 1-6 haloalkyl,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) R b ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) OR b ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) r -3-14 membered carbocycle or 0-4 -(CR 1b R 1c ) r -5 to 7-membered heterocycle substituted with R f (carbon atom and 1 to 4 heterocycles selected from N, O, P (= O) and S (O) p Contains atoms);
R 3 is each independently hydrogen, halo, N 3 , CN,-(CR 1b R 1c ) r -OR 3b ,-(CR 1b R 1c ) r -NR 11 R 11 , 0-3 R 3a C substituted with 1-6 alkyl, 0-3 C is substituted with R 3a 3-10 cycloalkyl; and 0-3 phenyl substituted with R 3a or 0-3 R 3a Selected from 4 to 10 membered heterocycles substituted with (containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S (O) p ) or present on adjacent carbon atoms Two R 3 are joined to form a 5- to 7-membered carbocycle or 5- to 7-membered heterocycle (containing carbon atoms and 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S (O) p ) Both may be optionally substituted with 0-3 R 3a ;
R 3a is independently hydrogen, = O, halo, OCF 3 , OCHF 2 , CF 3 , CHF 2 , CN, NO 2 ,-(CR 1b R 1c ) r -OR b ,-(CR 1b R 1c ) r -S (O) p R b ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) R b ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) OR b ,-(CR 1b R 1c ) r -OC (O) R b ,-(CR 1b R 1c ) r -NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) r -NR b C (O) R c , - (CR 1b R 1c) r -NR b C (O) OR c, -NR b C (O) NR 11 R 11, -S (O) p NR 11 R 11 , -NR b S (O) p R c, 0~3 groups of R a that is substituted with C 1-6 alkyl, 0-3 R a C 2-6 alkenyl substituted with 0-3 pieces C 2-6 alkynyl, substituted with the R a C 1-6 haloalkyl, substituted with 0-3 R a - (CR 1b R 1c ) r -3~14 membered carbocyclic or 0-3 substituted with a R a - contain (CR 1b R 1c) r -5~10 membered heterocycle (1-4 heteroatoms selected from the group consisting of carbon atoms and N, O and S (O) p Is);
R 3b is independently hydrogen, CF 3 ,-(CR 1b R 1c ) q OR b ,-(CR 1b R 1c ) q S (O) p R b ,-(CR 1b R 1c ) r- C (O) R 3d ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) OR b ,-(CR 1b R 1c ) q OC (O) R b ,-(CR 1b R 1c ) q NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) q NR b C (O) R 3c ,-(CR 1b R 1c ) q NR b C (O) OR c ,-(CR 1b R 1c ) q NR b C (O) NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) q S (O) 2 NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) q NR b S (O) 2 R c, 0~3 groups of R a substituted by a C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, substituted with 0-3 R a - (CR 1b R 1c ) r -3 to 14-membered carbocycle or-(CR 1b R 1c ) r -5 to 7-membered heterocycle substituted with 0 to 3 R a (selected from carbon atoms and N, O and S (O) p Containing 1 to 4 heteroatoms);
R 3c and R 3d are each independently hydrogen or C 1-6 alkyl;
R 4 and R 5 are independently hydrogen, halo, or C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl, or
R 4 and R 5 together with the carbon atom to which they are attached form a 3-6 membered spirocarbocycle or spiroheterocyclyl ring;
R 6 and R 7 are independently hydrogen, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl;
R 11 is each independently hydrogen, C 1-6 alkyl substituted with 0-3 R f , CF 3 , C 3-10 cycloalkyl substituted with 0-3 R f , 0 substituted with to three R d - (CR 1b R 1c ) r - substituted with phenyl or 0-4 R d - (CR 1b R 1c ) r -5~7 membered heterocycle (carbon atoms And 1 to 4 heteroatoms selected from N, O, P (═O) and S (O) p ); or
The first R 11 and the second R 11 are both bonded to the same nitrogen atom and taken together are heterocycles substituted with 0-4 R d (carbon atoms and N, O, P (Containing 1 to 4 heteroatoms selected from (= O) and S (O) p );
Each R a is independently hydrogen, = O, halo, OCF 3 , CF 3 , CHF 2 , CN, NO 2 ,-(CR 1b R 1c ) r -OR b ,-(CR 1b R 1c ) r -S (O) p R b ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) R b ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) OR b ,-(CR 1b R 1c ) r- OC (O) R b ,-(CR 1b R 1c ) r -NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) r -NR b C (O) R c ,-(CR 1b R 1c ) r -NR b C (O) OR c , -NR b C (O) NR 11 R 11 , -S (O) p NR 11 R 11 , -NR b S (O) p R c , 0~3 amino C 1-6 alkyl substituted with R f, C 1-6 haloalkyl, 0-3 C 2-6 alkenyl substituted with R e, 0 C 2-6 alkynyl substituted with to three R e, - substituted with (CR 1b R 1c) r -3~14 membered carbocyclic or 0-4 R f - (CR 1b R 1c ) r -5 to 7 membered heterocycle (containing carbon atoms and 1 to 4 heteroatoms selected from N, O, P (= O) and S (O) p );
R b is each independently hydrogen, C 1-6 alkyl substituted with 0-3 R d , C 1-6 haloalkyl, C 3-6 cyclo substituted with 0-3 R d Alkyl,-(CR 1b R 1c ) r -5-7 membered heterocycle substituted with 0-4 R f (selected from carbon atoms and N, O, P (= O) and S (O) p Or-(CR 1b R 1c ) r -6-10 membered carbocyclic ring containing 1 to 4 heteroatoms) or substituted with 0-3 R d ;
R c is, independently, 0-3 C 1-6 alkyl substituted with R f, substituted with 0-3 R f - (CR 1b R 1c ) r -C 3-6 Cycloalkyl or — (CR 1b R 1c ) r -phenyl substituted with 0-3 R f ;
R d is independently hydrogen, ═O, halo, OCF 3 , CF 3 , CN, NO 2 , —OR e , — (CR 1b R 1c ) r —C (O) R c , —NR e R e , -NR e C (O) OR c , C (O) NR e R e , -NR e C (O) R c , CO 2 H, CO 2 R c , -NR e SO 2 R c , SO 2 R c, 0-3 R f C 1-6 alkyl substituted with, 0-3 C is substituted with R f 3-6 cycloalkyl, substituted with 0-3 R f -(CR 1b R 1c ) r -phenyl or-(CR 1b R 1c ) r -5-7 membered heterocycle substituted with 0-4 R f (carbon atoms as well as N, O, P (= O) And 1 to 4 heteroatoms selected from S (O) p );
Each R e is independently hydrogen, C (O) NR f R f , C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, -5-7 membered heterocycle or 0-3 R f Selected from- (CR 1b R 1c ) r -phenyl;
R f is, independently, hydrogen, = O, halo, CN, NH 2, NH ( C 1 - 6 alkyl), N (C 1 - 6 alkyl) 2, SO 2 (C 1 - 6 alkyl), CO 2 H, CO 2 (C 1 - 6 alkyl), OH, C 3-6 cycloalkyl, CF 3; O (C 1 - 6 alkyl) or an optionally may be substituted - (CR 1b R 1c ) r -5 to 10 membered heterocycle (containing carbon atoms and 1 to 4 heteroatoms selected from N, O, P (= O) and S (O) p ), phenyl or C 3-6 cycloalkyl, each independently selected from the group consisting of halo, CN, CF 3, C 1-6 alkyl or O - optionally with (C 1 6 alkyl) may be substituted;
m is 0, 1, 2 or 3;
n is 0, 1 or 2;
p and q are each independently 0, 1 or 2;
r is 0, 1, 2, 3 or 4; and
w is 1, 2 or 3]
Compound.
Figure 2019529522
[式中、
Xは、-CR4R5-、-(CR4R5)2、-OCR6R7-、-S(O)pCR6R7-または-NR6CR6R7-であり；
Yは、5または6員の芳香環またはヘテロ芳香環であり；
R1は、ハロ、0〜3個のR1aで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のR1aで置換された-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環および0〜3個のR1aで置換された-(CR1bR1c)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)から選択され；
R1aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CF3、OCF3、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R1bおよびR1cは、各々独立して、水素、ハロゲンまたはC1-6アルキルであり；
R1dは、各々独立して、水素、CD3、ハロ、CF3およびC1-C4アルキルであり；
R2は、
Figure 2019529522
であり；
R2aおよびR2bは、各々独立して、水素、ハロ、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のReで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のReで置換されたC2-6アルキニル、-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R2cは、水素、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R3は、各々独立して、水素、ハロ、N3、CN、-(CR1bR1c)r-OR3b、-(CR1bR1c)r-NR11R11、0〜3個のR3aで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のR3aで置換されたC3-10シクロアルキル；および0〜3個のR3aで置換されたフェニルまたは0〜3個のR3aで置換された4〜10員ヘテロ環(N、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)から選択されるか、あるいは隣接する炭素原子上に存在する2つのR3が結合して、5〜7員炭素環または5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する)を形成しており、双方は、0〜3個のR3aで所望により置換されていてもよい；
R3aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R3bは、各々独立して、水素、CF3、-(CR1bR1c)qORb、-(CR1bR1c)qS(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)R3d、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)qOC(O)Rb、-(CR1bR1c)qNR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)qNRbC(O)R3c、-(CR1bR1c)qNRbC(O)ORc、-(CR1bR1c)qNRbC(O)N R11R11、-(CR1bR1c)qS(O)2N R11R11、-(CR1bR1c)qNRbS(O)2Rc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよい)であり；
R3cおよびR3dは、独立して、水素またはC1-6アルキルであり；
R4およびR5は、各々独立して、水素、ハロ、C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルであるか、あるいは
R4およびR5は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員スピロ炭素環またはスピロヘテロサイクリル環を形成しており；
R6およびR7は、各々独立して、水素、C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルであり；
R11は、各々独立して、水素、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、CF3、0〜3個のRfで置換されたC3-10シクロアルキル、0〜3個のRdで置換された-(CR1bR1c)r-フェニルまたは0〜4個のRdで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であるか；または
第1のR11および第2のR11は、双方同一窒素原子に結合しており、これらが一緒になって、0〜4個のRdで置換されたヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)を形成しており；
Raは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のReで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のReで置換されたC2-6アルキニル、-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
Rbは、各々独立して、水素、0〜3個のRdで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRdで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)または0〜3個のRdで置換された-(CR1bR1c)r-6〜10員炭素環であり；
Rcは、各々独立して、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-C3-6シクロアルキルまたは0〜3個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-フェニルであり；
Rdは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CR1bR1c)r-C(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C(O)NReRe、-NReC(O)Rc、CO2H、CO2Rc、-NReSO2Rc、SO2Rc、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRfで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜3個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-フェニルまたは0〜4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
Reは、各々独立して、水素、C(O)NRfRf、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、-5〜7員ヘテロ環または0〜3個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-フェニルから選択され；
Rfは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CN、NH2、NH(C1-6 アルキル)、N(C1-6 アルキル)2、SO2(C1-6アルキル)、CO2H、CO2(C1-6アルキル)、OH、C3-6シクロアルキル、CF3；O(C1-6アルキル)であるか、または所望により置換されていてもよい-(CR1bR1c)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)、フェニルまたはC3-6シクロアルキルであり、各基は、ハロ、CN、CF3、C1-6アルキルまたはO(C1-6アルキル)で所望により置換されていてもよい；
mは、0、1、2または3であり；
nは、0、1または2であり；
pおよびqは、各々、0、1または2であり；
rは、0、1、2、3または4であり；および
wは、1、2または3である]
である請求項２記載の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩。
Figure 2019529522
[Where
X is, -CR 4 R 5 -, - (CR 4 R 5) 2, -OCR 6 R 7 -, - S (O) p CR 6 R 7 - or -NR 6 CR 6 R 7 - a and;
Y is a 5- or 6-membered aromatic or heteroaromatic ring;
R 1 is halo, 0-3 C 1-6 alkyl substituted with R 1a, substituted with 0-3 R 1a - (CR 1b R 1c ) r -3~14 membered carbocyclic and -(CR 1b R 1c ) r -5-10 membered heterocycle substituted with 0-3 R 1a (carbon atoms and 1-4 heteroatoms selected from N, O and S (O) p Containing);
R 1a is independently hydrogen, ═O, halo, CF 3 , OCF 3 , CN, NO 2 , — (CR 1b R 1c ) r —OR b , — (CR 1b R 1c ) r —S ( O) p R b ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) R b ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) OR b ,-(CR 1b R 1c ) r -OC (O ) R b ,-(CR 1b R 1c ) r -NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) r -NR b C (O ) R c ,-(CR 1b R 1c ) r -NR b C (O) OR c , -NR b C (O) NR 11 R 11 , -S (O) p NR 11 R 11 , -NR b S ( O) p R c , C 1-6 alkyl substituted with 0-3 R a , C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl substituted with 0-3 R a , 0-3 substituted with (CR 1b R 1c) r -3~14 membered carbocyclic or 0-3 R a - where C 2-6 alkynyl substituted with R a of 0-3 is substituted with R a -(CR 1b R 1c ) r -5 to 7-membered heterocycle (containing carbon atoms and 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S (O) p );
R 1b and R 1c are each independently hydrogen, halogen or C 1-6 alkyl;
R 1d is each independently hydrogen, CD 3 , halo, CF 3 and C 1 -C 4 alkyl;
R 2 is
Figure 2019529522
Is;
R 2a and R 2b are each independently hydrogen, halo, OCF 3 , CF 3 , CHF 2 , CN, NO 2 ,-(CR 1b R 1c ) r -OR b ,-(CR 1b R 1c ) r -S (O) p R b ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) R b ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) OR b ,-(CR 1b R 1c ) r- OC (O) R b ,-(CR 1b R 1c ) r -NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) r -NR b C (O) R c ,-(CR 1b R 1c ) r -NR b C (O) OR c , -NR b C (O) NR 11 R 11 , -S (O) p NR 11 R 11 , -NR b S (O) p R c , 0~3 amino C 1-6 alkyl substituted with R f, C 1-6 haloalkyl, 0-3 C 2-6 alkenyl substituted with R e, 0 C 2-6 alkynyl substituted with to three R e, - substituted with (CR 1b R 1c) r -3~14 membered carbocyclic or 0-4 R f - (CR 1b R 1c ) r -5 to 7 membered heterocycle (containing carbon atoms and 1 to 4 heteroatoms selected from N, O, P (= O) and S (O) p );
R 2c is hydrogen, C 1-6 alkyl substituted with 0-3 R f , C 1-6 haloalkyl,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) R b ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) OR b ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) r -3-14 membered carbocycle or 0-4 -(CR 1b R 1c ) r -5 to 7-membered heterocycle substituted with R f (carbon atom and 1 to 4 heterocycles selected from N, O, P (= O) and S (O) p Contains atoms);
R 3 is each independently hydrogen, halo, N 3 , CN,-(CR 1b R 1c ) r -OR 3b ,-(CR 1b R 1c ) r -NR 11 R 11 , 0-3 R 3a C substituted with 1-6 alkyl, 0-3 C is substituted with R 3a 3-10 cycloalkyl; and 0-3 phenyl substituted with R 3a or 0-3 R 3a Selected from 4 to 10 membered heterocycles substituted with (containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S (O) p ) or on adjacent carbon atoms Two R 3 present are joined to contain a 5- to 7-membered carbocycle or 5- to 7-membered heterocycle (containing carbon atoms and 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S (O) p ) Both may be optionally substituted with 0-3 R 3a ;
R 3a is independently hydrogen, = O, halo, OCF 3 , OCHF 2 , CF 3 , CHF 2 , CN, NO 2 ,-(CR 1b R 1c ) r -OR b ,-(CR 1b R 1c ) r -S (O) p R b ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) R b ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) OR b ,-(CR 1b R 1c ) r -OC (O) R b ,-(CR 1b R 1c ) r -NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) r -NR b C (O) R c ,-(CR 1b R 1c ) r -NR b C (O) OR c , -NR b C (O) NR 11 R 11 , -S (O) p NR 11 R 11 , -NR b S (O) p R c, 0~3 groups of R a that is substituted with C 1-6 alkyl, 0-3 R a C 2-6 alkenyl substituted with 0-3 pieces C 2-6 alkynyl, substituted with the R a C 1-6 haloalkyl, substituted with 0-3 R a - (CR 1b R 1c ) r -3~14 membered carbocyclic or 0-3 substituted with a R a - contain (CR 1b R 1c) r -5~10 membered heterocycle (1-4 heteroatoms selected from carbon atoms and N, O and S (O) p Is);
R 3b is independently hydrogen, CF 3 ,-(CR 1b R 1c ) q OR b ,-(CR 1b R 1c ) q S (O) p R b ,-(CR 1b R 1c ) r- C (O) R 3d ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) OR b ,-(CR 1b R 1c ) q OC (O) R b ,-(CR 1b R 1c ) q NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) q NR b C (O) R 3c ,-(CR 1b R 1c ) q NR b C (O) OR c ,-(CR 1b R 1c ) q NR b C (O) NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) q S (O) 2 NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) q NR b S (O) 2 R c , C 1-6 alkyl substituted with 0-3 R a , C 1-6 haloalkyl,-(CR 1b R 1c ) r substituted with 0-3 R a -3 to 14-membered carbocycle or-(CR 1b R 1c ) r -5 to 7-membered heterocycle substituted with 0 to 3 R a (selected from carbon atoms and N, O and S (O) p May contain 1 to 4 heteroatoms);
R 3c and R 3d are independently hydrogen or C 1-6 alkyl;
R 4 and R 5 are each independently hydrogen, halo, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl, or
R 4 and R 5 together with the carbon atom to which they are attached form a 3-6 membered spirocarbocycle or spiroheterocyclyl ring;
R 6 and R 7 are each independently hydrogen, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl;
R 11 is each independently hydrogen, C 1-6 alkyl substituted with 0-3 R f , CF 3 , C 3-10 cycloalkyl substituted with 0-3 R f , 0 substituted with to three R d - (CR 1b R 1c ) r - substituted with phenyl or 0-4 R d - (CR 1b R 1c ) r -5~7 membered heterocycle (carbon atoms And 1 to 4 heteroatoms selected from N, O, P (═O) and S (O) p ); or the first R 11 and the second R 11 are , Both bonded to the same nitrogen atom, and together they are substituted with 0-4 R d heterocycles (carbon atoms and N, O, P (= O) and S (O) p 1 to 4 heteroatoms selected from:
Each R a is independently hydrogen, = O, halo, OCF 3 , CF 3 , CHF 2 , CN, NO 2 ,-(CR 1b R 1c ) r -OR b ,-(CR 1b R 1c ) r -S (O) p R b ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) R b ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) OR b ,-(CR 1b R 1c ) r- OC (O) R b ,-(CR 1b R 1c ) r -NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) r -NR b C (O) R c ,-(CR 1b R 1c ) r -NR b C (O) OR c , -NR b C (O) NR 11 R 11 , -S (O) p NR 11 R 11 , -NR b S (O) p R c , 0~3 amino C 1-6 alkyl substituted with R f, C 1-6 haloalkyl, 0-3 C 2-6 alkenyl substituted with R e, 0 C 2-6 alkynyl substituted with to three R e, - substituted with (CR 1b R 1c) r -3~14 membered carbocyclic or 0-4 R f - (CR 1b R 1c ) r -5 to 7 membered heterocycle (containing carbon atoms and 1 to 4 heteroatoms selected from N, O, P (= O) and S (O) p );
R b is each independently hydrogen, C 1-6 alkyl substituted with 0-3 R d , C 1-6 haloalkyl, C 3-6 cyclo substituted with 0-3 R d Alkyl,-(CR 1b R 1c ) r -5-7 membered heterocycle substituted with 0-4 R f (selected from carbon atoms and N, O, P (= O) and S (O) p Or-(CR 1b R 1c ) r -6 to 10-membered carbocyclic ring containing 1 to 4 heteroatoms) or substituted with 0 to 3 R d ;
R c is, independently, 0-3 C 1-6 alkyl substituted with R f, substituted with 0-3 R f - (CR 1b R 1c ) r -C 3-6 Cycloalkyl or — (CR 1b R 1c ) r -phenyl substituted with 0-3 R f ;
R d is independently hydrogen, ═O, halo, OCF 3 , CF 3 , CN, NO 2 , —OR e , — (CR 1b R 1c ) r —C (O) R c , —NR e R e , -NR e C (O) OR c , C (O) NR e R e , -NR e C (O) R c , CO 2 H, CO 2 R c , -NR e SO 2 R c , SO 2 R c, 0-3 R f C 1-6 alkyl substituted with, 0-3 C is substituted with R f 3-6 cycloalkyl, substituted with 0-3 R f -(CR 1b R 1c ) r -phenyl or-(CR 1b R 1c ) r -5-7 membered heterocycle substituted with 0-4 R f (carbon atoms as well as N, O, P (= O) And 1 to 4 heteroatoms selected from S (O) p );
Each R e is independently hydrogen, C (O) NR f R f , C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, -5-7 membered heterocycle or 0-3 R f Selected from- (CR 1b R 1c ) r -phenyl;
R f is, independently, hydrogen, = O, halo, CN, NH 2, NH ( C 1 - 6 alkyl), N (C 1 - 6 alkyl) 2, SO 2 (C 1 - 6 alkyl), CO 2 H, CO 2 (C 1 - 6 alkyl), OH, C 3-6 cycloalkyl, CF 3; O (C 1 - 6 alkyl) or an optionally may be substituted - (CR 1b R 1c ) r -5 to 10-membered heterocycle (containing carbon atoms and 1 to 4 heteroatoms selected from N, O, P (= O) and S (O) p ), phenyl or C 3-6 cycloalkyl, each independently selected from the group consisting of halo, CN, CF 3, C 1-6 alkyl or O - optionally with (C 1 6 alkyl) may be substituted;
m is 0, 1, 2 or 3;
n is 0, 1 or 2;
p and q are each 0, 1 or 2;
r is 0, 1, 2, 3 or 4; and
w is 1, 2 or 3]
The compound according to claim 2, or a stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof. 式：
Figure 2019529522
[式中、
Xは、-CR4R5-、-(CR4R5)2、-OCR6R7-、-S(O)pCR6R7-または-NR6CR6R7-であり;
Yは、5または6員の芳香環またはヘテロ芳香環であり;
R1は、ハロ、0〜3個のR1aで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のR1aで置換された-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環および0〜3個のR1aで置換された-(CR1bR1c)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)から選択され；
R1aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CF3、OCF3、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R1bおよびR1cは、各々独立して、水素、ハロゲンまたはC1-6アルキルであり；
R1dは、各々独立して、水素、CD3、ハロ、CF3およびC1-C4アルキルであり；
R2は、
Figure 2019529522
 であり；
R2aおよびR2bは、各々独立して、水素、ハロ、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のReで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のReで置換されたC2-6アルキニル、-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり;
R2cは、水素、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R3は、各々独立して、水素、ハロ、N3、CN、-(CR1bR1c)r-OR3b、-(CR1bR1c)r-NR11R11、0〜3個のR3aで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のR3aで置換されたC3-10シクロアルキル；および0〜3個のR3aで置換されたフェニルまたは0〜3個のR3aで置換された4〜10員ヘテロ環(N、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)から選択されるか、あるいは隣接する炭素原子上に存在する2つのR3は、5〜7員炭素環または5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)を形成しており、これら双方は0〜3個のR3aで所望により置換されていてもよい；
R3aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R3bは、各々独立して、水素、CF3、-(CR1bR1c)qORb、-(CR1bR1c)qS(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)R3d、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)qOC(O)Rb、-(CR1bR1c)qNR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)qNRbC(O)R3c、-(CR1bR1c)qNRbC(O)ORc、-(CR1bR1c)qNRbC(O)N R11R11、-(CR1bR1c)qS(O)2N R11R11、-(CR1bR1c)qNRbS(O)2Rc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R3cおよびR3dは、独立して、水素またはC1-6アルキルであり；
R4およびR5は、独立して、水素、ハロ、C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルであるか、あるいは
R4およびR5は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員スピロカルボサイクリル環またはスピロヘテロサイクリル環を形成しており；
R6およびR7は、独立して、水素、C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルであり；
R11は、各々独立して、水素、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、CF3、0〜3個のRfで置換されたC3-10シクロアルキル、0〜3個のRdで置換された-(CR1bR1c)r-フェニルまたは0〜4個のRdで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であるか；あるいは
第1のR11および第2のR11は、双方同一窒素原子に結合しており、これらが一緒になって、0〜4個のRdで置換されたヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)を形成しており；
Raは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のReで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のReで置換されたC2-6アルキニル、-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
Rbは、各々独立して、水素、0〜3個のRdで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRdで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)または0〜3個のRdで置換された-(CR1bR1c)r-6〜10員炭素環であり；
Rcは、各々独立して、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-C3-6シクロアルキルまたは0〜3個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-フェニルであり；
Rdは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CR1bR1c)r-C(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C(O)NReRe、-NReC(O)Rc、CO2H、CO2Rc、-NReSO2Rc、SO2Rc、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRfで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜3個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-フェニルまたは0〜4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
Reは、各々独立して、水素、C(O)NRfRf、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、-5〜7員ヘテロ環または0〜3個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-フェニルから選択され；
Rfは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CN、NH2、NH(C1-6アルキル)、N(C1-6 アルキル)2、SO2(C1-6アルキル)、CO2H、CO2(C1-6アルキル)、OH、C3-6シクロアルキル、CF3、O(C1-6アルキル)または所望により置換されていてもよい-(CR1bR1c)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)、フェニルまたはC3-6シクロアルキルであり、各基は、ハロ、CN、CF3、C1-6アルキルまたはO(C1-6アルキル)で所望により置換されていてもよい；
mは、0、1、2または3であり；
nは、0、1または2であり；
pおよびqは、各々独立して、0、1または2であり；
rは、0、1、2、3または4であり；および
wは、1、2または3である]
である請求項３記載の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩。 formula:
Figure 2019529522
[Where
X is, -CR 4 R 5 -, - (CR 4 R 5) 2, -OCR 6 R 7 -, - S (O) p CR 6 R 7 - or -NR 6 CR 6 R 7 - a and;
Y is a 5- or 6-membered aromatic or heteroaromatic ring;
R 1 is halo, 0-3 C 1-6 alkyl substituted with R 1a, substituted with 0-3 R 1a - (CR 1b R 1c ) r -3~14 membered carbocyclic and -(CR 1b R 1c ) r -5-10 membered heterocycle substituted with 0-3 R 1a (carbon atoms and 1-4 heteroatoms selected from N, O and S (O) p Containing);
R 1a is independently hydrogen, ═O, halo, CF 3 , OCF 3 , CN, NO 2 , — (CR 1b R 1c ) r —OR b , — (CR 1b R 1c ) r —S ( O) p R b ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) R b ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) OR b ,-(CR 1b R 1c ) r -OC (O ) R b ,-(CR 1b R 1c ) r -NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) r -NR b C (O ) R c ,-(CR 1b R 1c ) r -NR b C (O) OR c , -NR b C (O) NR 11 R 11 , -S (O) p NR 11 R 11 , -NR b S ( O) p R c , C 1-6 alkyl substituted with 0-3 R a , C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl substituted with 0-3 R a , 0-3 substituted with (CR 1b R 1c) r -3~14 membered carbocyclic or 0-3 R a - where C 2-6 alkynyl substituted with R a of 0-3 is substituted with R a -(CR 1b R 1c ) r -5 to 7-membered heterocycle (containing carbon atoms and 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S (O) p );
R 1b and R 1c are each independently hydrogen, halogen or C 1-6 alkyl;
R 1d is each independently hydrogen, CD 3 , halo, CF 3 and C 1 -C 4 alkyl;
R 2 is
Figure 2019529522
 Is;
R 2a and R 2b are each independently hydrogen, halo, OCF 3 , CF 3 , CHF 2 , CN, NO 2 ,-(CR 1b R 1c ) r -OR b ,-(CR 1b R 1c ) r -S (O) p R b ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) R b ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) OR b ,-(CR 1b R 1c ) r- OC (O) R b ,-(CR 1b R 1c ) r -NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) r -NR b C (O) R c ,-(CR 1b R 1c ) r -NR b C (O) OR c , -NR b C (O) NR 11 R 11 , -S (O) p NR 11 R 11 , -NR b S (O) p R c , 0~3 amino a C 1-6 alkyl substituted with R f, C 1-6 haloalkyl, 0-3 C 2-6 alkenyl substituted with R e, 0 C 2-6 alkynyl substituted with to three R e, - substituted with (CR 1b R 1c) r -3~14 membered carbocyclic or 0-4 R f - (CR 1b R 1c ) r -5 to 7 membered heterocycle (containing carbon atoms and 1 to 4 heteroatoms selected from N, O, P (= O) and S (O) p );
R 2c is hydrogen, C 1-6 alkyl substituted with 0-3 R f , C 1-6 haloalkyl,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) R b ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) OR b ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) r -3-14 membered carbocycle or 0-4 -(CR 1b R 1c ) r -5 to 7-membered heterocycle substituted with R f (carbon atom and 1 to 4 heterocycles selected from N, O, P (= O) and S (O) p Contains atoms);
R 3 is each independently hydrogen, halo, N 3 , CN,-(CR 1b R 1c ) r -OR 3b ,-(CR 1b R 1c ) r -NR 11 R 11 , 0-3 R 3a C substituted with 1-6 alkyl, 0-3 C is substituted with R 3a 3-10 cycloalkyl; and 0-3 phenyl substituted with R 3a or 0-3 R 3a Selected from 4- to 10-membered heterocycles (containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S (O) p ), or on adjacent carbon atoms The two R 3 present contain a 5-7 membered carbocycle or a 5-7 membered heterocycle (carbon atoms and 1-4 heteroatoms selected from N, O and S (O) p ) Both of which may optionally be substituted with 0-3 R 3a ;
R 3a is independently hydrogen, = O, halo, OCF 3 , OCHF 2 , CF 3 , CHF 2 , CN, NO 2 ,-(CR 1b R 1c ) r -OR b ,-(CR 1b R 1c ) r -S (O) p R b ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) R b ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) OR b ,-(CR 1b R 1c ) r -OC (O) R b ,-(CR 1b R 1c ) r -NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) r -NR b C (O) R c , - (CR 1b R 1c) r -NR b C (O) OR c, -NR b C (O) NR 11 R 11, -S (O) p NR 11 R 11 , -NR b S (O) p R c, 0~3 groups of R a that is substituted with C 1-6 alkyl, 0-3 R a C 2-6 alkenyl substituted with 0-3 pieces C 2-6 alkynyl, substituted with the R a C 1-6 haloalkyl, substituted with 0-3 R a - (CR 1b R 1c ) r -3~14 membered carbocyclic or 0-3 substituted with a R a - contain (CR 1b R 1c) r -5~10 membered heterocycle (1-4 heteroatoms selected from the group consisting of carbon atoms and N, O and S (O) p Is);
R 3b is independently hydrogen, CF 3 ,-(CR 1b R 1c ) q OR b ,-(CR 1b R 1c ) q S (O) p R b ,-(CR 1b R 1c ) r- C (O) R 3d ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) OR b ,-(CR 1b R 1c ) q OC (O) R b ,-(CR 1b R 1c ) q NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) q NR b C (O) R 3c ,-(CR 1b R 1c ) q NR b C (O) OR c ,-(CR 1b R 1c ) q NR b C (O) NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) q S (O) 2 NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) q NR b S (O) 2 R c, 0~3 groups of R a substituted by a C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, substituted with 0-3 R a - (CR 1b R 1c ) r -3 to 14-membered carbocycle or-(CR 1b R 1c ) r -5 to 7-membered heterocycle substituted with 0 to 3 R a (selected from carbon atoms and N, O and S (O) p Containing 1 to 4 heteroatoms);
R 3c and R 3d are independently hydrogen or C 1-6 alkyl;
R 4 and R 5 are independently hydrogen, halo, or C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl, or
R 4 and R 5 together with the carbon atom to which they are attached form a 3-6 membered spirocarbocyclyl ring or spiroheterocyclyl ring;
R 6 and R 7 are independently hydrogen, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl;
R 11 is each independently hydrogen, C 1-6 alkyl substituted with 0-3 R f , CF 3 , C 3-10 cycloalkyl substituted with 0-3 R f , 0 substituted with to three R d - (CR 1b R 1c ) r - substituted with phenyl or 0-4 R d - (CR 1b R 1c ) r -5~7 membered heterocycle (carbon atoms And 1 to 4 heteroatoms selected from N, O, P (═O) and S (O) p ); or the first R 11 and the second R 11 are , Both bonded to the same nitrogen atom, and together they are substituted with 0-4 R d heterocycles (carbon atoms and N, O, P (= O) and S (O) p Containing 1 to 4 heteroatoms selected from:
Each R a is independently hydrogen, = O, halo, OCF 3 , CF 3 , CHF 2 , CN, NO 2 ,-(CR 1b R 1c ) r -OR b ,-(CR 1b R 1c ) r -S (O) p R b ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) R b ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) OR b ,-(CR 1b R 1c ) r- OC (O) R b ,-(CR 1b R 1c ) r -NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) r -NR b C (O) R c ,-(CR 1b R 1c ) r -NR b C (O) OR c , -NR b C (O) NR 11 R 11 , -S (O) p NR 11 R 11 , -NR b S (O) p R c , 0~3 amino C 1-6 alkyl substituted with R f, C 1-6 haloalkyl, 0-3 C 2-6 alkenyl substituted with R e, 0 C 2-6 alkynyl substituted with to three R e, - substituted with (CR 1b R 1c) r -3~14 membered carbocyclic or 0-4 R f - (CR 1b R 1c ) r -5 to 7 membered heterocycle (containing carbon atoms and 1 to 4 heteroatoms selected from N, O, P (= O) and S (O) p );
R b is each independently hydrogen, C 1-6 alkyl substituted with 0-3 R d , C 1-6 haloalkyl, C 3-6 cyclo substituted with 0-3 R d Alkyl,-(CR 1b R 1c ) r -5-7 membered heterocycle substituted with 0-4 R f (selected from carbon atoms and N, O, P (= O) and S (O) p was contains 1 to 4 heteroatoms) or substituted with 0-3 R d - (CR 1b R 1c ) be r -6～10 membered carbocyclic ring;
R c is, independently, 0-3 C 1-6 alkyl substituted with R f, substituted with 0-3 R f - (CR 1b R 1c ) r -C 3-6 Cycloalkyl or — (CR 1b R 1c ) r -phenyl substituted with 0-3 R f ;
R d is independently hydrogen, ═O, halo, OCF 3 , CF 3 , CN, NO 2 , —OR e , — (CR 1b R 1c ) r —C (O) R c , —NR e R e , -NR e C (O) OR c , C (O) NR e R e , -NR e C (O) R c , CO 2 H, CO 2 R c , -NR e SO 2 R c , SO 2 R c, 0-3 R f C 1-6 alkyl substituted with, 0-3 C is substituted with R f 3-6 cycloalkyl, substituted with 0-3 R f -(CR 1b R 1c ) r -phenyl or-(CR 1b R 1c ) r -5-7 membered heterocycle substituted with 0-4 R f (carbon atoms as well as N, O, P (= O) And 1 to 4 heteroatoms selected from S (O) p );
Each R e is independently hydrogen, C (O) NR f R f , C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, -5-7 membered heterocycle or 0-3 R f Selected from- (CR 1b R 1c ) r -phenyl;
R f is, independently, hydrogen, = O, halo, CN, NH 2, NH ( C 1 - 6 alkyl), N (C 1 - 6 alkyl) 2, SO 2 (C 1 - 6 alkyl), CO 2 H, CO 2 (C 1 - 6 alkyl), OH, C 3-6 cycloalkyl, CF 3, O (C 1 - 6 alkyl) or may be optionally substituted - (CR 1b R 1c) r -5 to 10 membered heterocycle (containing carbon atoms and 1 to 4 heteroatoms selected from N, O, P (= O) and S (O) p ), phenyl or C3- 6 cycloalkyl, each independently selected from the group consisting of halo, CN, CF 3, C 1-6 alkyl or O - optionally with (C 1 6 alkyl) may be substituted;
m is 0, 1, 2 or 3;
n is 0, 1 or 2;
p and q are each independently 0, 1 or 2;
r is 0, 1, 2, 3 or 4; and
w is 1, 2 or 3]
The compound according to claim 3, or a stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof. 式：
Figure 2019529522
 [式中、
Xは、-CR4R5-、-(CR4R5)2、-OCR6R7-、-S(O)pCR6R7-または-NR6CR6R7-であり；
R1は、ハロ、0〜3個のR1aで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のR1aで置換された-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環および0〜3個のR1aで置換された-(CR1bR1c)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)から選択されており；
R1aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CF3、OCF3、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R1bおよびR1cは、各々独立して、水素、ハロゲンまたはC1-6アルキルであり；
R1dは、各々独立して、水素、CD3、ハロ、CF3およびC1-C4アルキルであり；
R2は、
Figure 2019529522
であり；
R2aおよびR2bは、各々独立して、水素、ハロ、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のReで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のReで置換されたC2-6アルキニル、-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R2cは、水素、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R3は、各々独立して、水素、ハロ、N3、CN、-(CR1bR1c)r-OR3b、-(CR1bR1c)r-NR11R11、0〜3個のR3aで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のR3aで置換されたC3-10シクロアルキルから選択され；ならびに0〜3個のR3aで置換されたフェニルまたは0〜3個のR3aで置換された4〜10員ヘテロ環(N、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であるか、あるいは隣接する炭素原子上に存在する2つのR3が結合して、5〜7員炭素環または5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)を形成しており、これら双方は、0〜3個のR3aで所望により置換されていてもよく；
R3aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R3bは、各々独立して、水素、CF3、-(CR1bR1c)qORb、-(CR1bR1c)qS(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)R3d、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)qOC(O)Rb、-(CR1bR1c)qNR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)qNRbC(O)R3c、-(CR1bR1c)qNRbC(O)ORc、-(CR1bR1c)qNRbC(O)N R11R11、-(CR1bR1c)qS(O)2N R11R11、-(CR1bR1c)qNRbS(O)2Rc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R3cおよびR3dは、独立して、水素またはC1-6アルキルであり；
R4およびR5は、独立して、水素、ハロ、C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルであるか、あるいは
R4およびR5は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員スピロカルボサイクリル環またはスピロヘテロサイクリル環を形成しており；
R6およびR7は、独立して、水素、C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルであり；
R11は、各々独立して、水素、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、CF3、0〜3個のRfで置換されたC3-10シクロアルキル、0〜3個のRdで置換された-(CR1bR1c)r-フェニルまたは0〜4個のRdで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であるか；または
第1のR11および第2のR11は、双方同一窒素原子に結合しており、これらが一緒になって、0〜4個のRdで置換されたヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)を形成しており；
Raは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のReで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のReで置換されたC2-6アルキニル、-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
Rbは、各々独立して、水素、0〜3個のRdで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRdで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であるか、または0〜3個のRdで置換された-(CR1bR1c)r-6-10員炭素環であり；
Rcは、各々独立して、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-C3-6シクロアルキルまたは0〜3個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-フェニルであり；
Rdは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CR1bR1c)r-C(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C(O)NReRe、-NReC(O)Rc、CO2H、CO2Rc、-NReSO2Rc、SO2Rc、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRfで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜3個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-フェニルまたは0〜4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
Reは、各々独立して、水素、C(O)NRfRf、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、-5〜7員ヘテロ環または0〜3個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-フェニルから選択され；
Rfは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CN、NH2、NH(C1-6アルキル)、N(C1-6アルキル)2、SO2(C1-6アルキル)、CO2H、CO2(C1-6 アルキル)、OH、C3-6シクロアルキル、CF3、O(C1-6アルキル)または所望により置換されていてもよい-(CR1bR1c)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)、フェニルまたはC3-6シクロアルキルであり、各基は、ハロ、CN、CF3、C1-6アルキルまたはO(C1-6 アルキル)で所望により置換されていてもよく；
mは、0、1、2または3であり；
nは、0、1または2であり；
pおよびqは、各々独立して、0、1または2であり；
rは、0、1、2、3または4であり；および
wは、1、2または3である]
である請求項４記載の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩。 formula:
Figure 2019529522
 [Where
X is, -CR 4 R 5 -, - (CR 4 R 5) 2, -OCR 6 R 7 -, - S (O) p CR 6 R 7 - or -NR 6 CR 6 R 7 - a and;
R 1 is halo, 0-3 C 1-6 alkyl substituted with R 1a, substituted with 0-3 R 1a - (CR 1b R 1c ) r -3~14 membered carbocyclic and -(CR 1b R 1c ) r -5-10 membered heterocycle substituted with 0-3 R 1a (carbon atoms and 1-4 heteroatoms selected from N, O and S (O) p Contains); and
R 1a is independently hydrogen, ═O, halo, CF 3 , OCF 3 , CN, NO 2 , — (CR 1b R 1c ) r —OR b , — (CR 1b R 1c ) r —S ( O) p R b ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) R b ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) OR b ,-(CR 1b R 1c ) r -OC (O ) R b ,-(CR 1b R 1c ) r -NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) r -NR b C (O ) R c ,-(CR 1b R 1c ) r -NR b C (O) OR c , -NR b C (O) NR 11 R 11 , -S (O) p NR 11 R 11 , -NR b S ( O) p R c , C 1-6 alkyl substituted with 0-3 R a , C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl substituted with 0-3 R a , 0-3 substituted with (CR 1b R 1c) r -3~14 membered carbocyclic or 0-3 R a - where C 2-6 alkynyl substituted with R a of 0-3 is substituted with R a -(CR 1b R 1c ) r -5 to 7-membered heterocycle (containing carbon atoms and 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S (O) p );
R 1b and R 1c are each independently hydrogen, halogen or C 1-6 alkyl;
R 1d is each independently hydrogen, CD 3 , halo, CF 3 and C 1 -C 4 alkyl;
R 2 is
Figure 2019529522
Is;
R 2a and R 2b are each independently hydrogen, halo, OCF 3 , CF 3 , CHF 2 , CN, NO 2 ,-(CR 1b R 1c ) r -OR b ,-(CR 1b R 1c ) r -S (O) p R b ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) R b ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) OR b ,-(CR 1b R 1c ) r- OC (O) R b ,-(CR 1b R 1c ) r -NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) r -NR b C (O) R c ,-(CR 1b R 1c ) r -NR b C (O) OR c , -NR b C (O) NR 11 R 11 , -S (O) p NR 11 R 11 , -NR b S (O) p R c , 0~3 amino C 1-6 alkyl substituted with R f, C 1-6 haloalkyl, 0-3 C 2-6 alkenyl substituted with R e, 0 C 2-6 alkynyl substituted with to three R e, - substituted with (CR 1b R 1c) r -3~14 membered carbocyclic or 0-4 R f - (CR 1b R 1c ) r -5 to 7 membered heterocycle (containing carbon atoms and 1 to 4 heteroatoms selected from N, O, P (= O) and S (O) p );
R 2c is hydrogen, C 1-6 alkyl substituted with 0-3 R f , C 1-6 haloalkyl,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) R b ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) OR b ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) r -3-14 membered carbocycle or 0-4 -(CR 1b R 1c ) r -5 to 7-membered heterocycle substituted with R f (carbon atom and 1 to 4 heterocycles selected from N, O, P (= O) and S (O) p Contains atoms);
R 3 is each independently hydrogen, halo, N 3 , CN,-(CR 1b R 1c ) r -OR 3b ,-(CR 1b R 1c ) r -NR 11 R 11 , 0-3 R C 1-6 alkyl substituted with 3a, 0-3 C is substituted with R 3a 3-10 is selected from cycloalkyl; and phenyl or 0-3 substituted with 0-3 R 3a A 4- to 10-membered heterocycle substituted with R 3a (containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S (O) p ) or on adjacent carbon atoms And two R 3 present in the group are combined to form a 5- to 7-membered carbocycle or a 5- to 7-membered heterocycle (carbon atom and 1 to 4 heteroatoms selected from N, O, and S (O) p ). Both of which may optionally be substituted with 0 to 3 R 3a ;
R 3a is independently hydrogen, = O, halo, OCF 3 , OCHF 2 , CF 3 , CHF 2 , CN, NO 2 ,-(CR 1b R 1c ) r -OR b ,-(CR 1b R 1c ) r -S (O) p R b ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) R b ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) OR b ,-(CR 1b R 1c ) r -OC (O) R b , - (CR 1b R 1c) r -NR 11 R 11, - (CR 1b R 1c) r -C (O) NR 11 R 11, - (CR 1b R 1c) r -NR b C (O) R c ,-(CR 1b R 1c ) r -NR b C (O) OR c , -NR b C (O) NR 11 R 11 , -S (O) p NR 11 R 11 , -NR b S (O) p R c, 0~3 groups of R a that is substituted with C 1-6 alkyl, 0-3 R a C 2-6 alkenyl substituted with 0-3 pieces C 2-6 alkynyl, substituted with the R a C 1-6 haloalkyl, substituted with 0-3 R a - (CR 1b R 1c ) r -3~14 membered carbocyclic or 0-3 substituted with a R a - contain (CR 1b R 1c) r -5~10 membered heterocycle (1-4 heteroatoms selected from carbon atoms and N, O and S (O) p Is);
R 3b is independently hydrogen, CF 3 ,-(CR 1b R 1c ) q OR b ,-(CR 1b R 1c ) q S (O) p R b ,-(CR 1b R 1c ) r- C (O) R 3d ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) OR b ,-(CR 1b R 1c ) q OC (O) R b ,-(CR 1b R 1c ) q NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) q NR b C (O) R 3c ,-(CR 1b R 1c ) q NR b C (O) OR c ,-(CR 1b R 1c ) q NR b C (O) NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) q S (O) 2 NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) q NR b S (O) 2 R c , C 1-6 alkyl substituted with 0-3 R a , C 1-6 haloalkyl,-(CR 1b R 1c ) r substituted with 0-3 R a -3 to 14-membered carbocycle or-(CR 1b R 1c ) r -5 to 7-membered heterocycle substituted with 0 to 3 R a (selected from carbon atoms and N, O and S (O) p 1 to 4 heteroatoms);
R 3c and R 3d are independently hydrogen or C 1-6 alkyl;
R 4 and R 5 are independently hydrogen, halo, or C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl, or
R 4 and R 5 together with the carbon atom to which they are attached form a 3-6 membered spirocarbocyclyl ring or spiroheterocyclyl ring;
R 6 and R 7 are independently hydrogen, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl;
R 11 is each independently hydrogen, C 1-6 alkyl substituted with 0-3 R f , CF 3 , C 3-10 cycloalkyl substituted with 0-3 R f , 0 substituted with to three R d - (CR 1b R 1c ) r - substituted with phenyl or 0-4 R d - (CR 1b R 1c ) r -5~7 membered heterocycle (carbon atoms And 1 to 4 heteroatoms selected from N, O, P (═O) and S (O) p ); or the first R 11 and the second R 11 are , Both bonded to the same nitrogen atom, and together they are substituted with 0-4 R d heterocycles (carbon atoms and N, O, P (= O) and S (O) p Containing 1 to 4 heteroatoms selected from:
Each R a is independently hydrogen, = O, halo, OCF 3 , CF 3 , CHF 2 , CN, NO 2 ,-(CR 1b R 1c ) r -OR b ,-(CR 1b R 1c ) r -S (O) p R b ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) R b ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) OR b ,-(CR 1b R 1c ) r- OC (O) R b ,-(CR 1b R 1c ) r -NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) r -NR b C (O) R c ,-(CR 1b R 1c ) r -NR b C (O) OR c , -NR b C (O) NR 11 R 11 , -S (O) p NR 11 R 11 , -NR b S (O) p R c , 0~3 amino C 1-6 alkyl substituted with R f, C 1-6 haloalkyl, 0-3 C 2-6 alkenyl substituted with R e, 0 C 2-6 alkynyl substituted with to three R e, - substituted with (CR 1b R 1c) r -3~14 membered carbocyclic or 0-4 R f - (CR 1b R 1c ) r -5 to 7 membered heterocycle (containing carbon atoms and 1 to 4 heteroatoms selected from N, O, P (= O) and S (O) p );
R b is each independently hydrogen, C 1-6 alkyl substituted with 0-3 R d , C 1-6 haloalkyl, C 3-6 cyclo substituted with 0-3 R d is selected from (CR 1b R 1c) r -5~7 membered heterocycle (carbon atoms and N, O, P (= O ) and S (O) p - where alkyl, 0-4 substituted with R f Or a-(CR 1b R 1c ) r -6-10 membered carbocycle substituted with 0 to 3 R d ;
R c is, independently, 0-3 C 1-6 alkyl substituted with R f, substituted with 0-3 R f - (CR 1b R 1c ) r -C 3-6 Cycloalkyl or — (CR 1b R 1c ) r -phenyl substituted with 0-3 R f ;
R d is independently hydrogen, ═O, halo, OCF 3 , CF 3 , CN, NO 2 , —OR e , — (CR 1b R 1c ) r —C (O) R c , —NR e R e , -NR e C (O) OR c , C (O) NR e R e , -NR e C (O) R c , CO 2 H, CO 2 R c , -NR e SO 2 R c , SO 2 R c, 0-3 R f C 1-6 alkyl substituted with, 0-3 C is substituted with R f 3-6 cycloalkyl, substituted with 0-3 R f -(CR 1b R 1c ) r -phenyl or-(CR 1b R 1c ) r -5-7 membered heterocycle substituted with 0-4 R f (carbon atoms as well as N, O, P (= O) And 1 to 4 heteroatoms selected from S (O) p );
Each R e is independently hydrogen, C (O) NR f R f , C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, -5-7 membered heterocycle or 0-3 R f Selected from- (CR 1b R 1c ) r -phenyl;
R f is, independently, hydrogen, = O, halo, CN, NH 2, NH ( C 1 - 6 alkyl), N (C 1 - 6 alkyl) 2, SO 2 (C 1 - 6 alkyl), CO 2 H, CO 2 (C 1 - 6 alkyl), OH, C 3-6 cycloalkyl, CF 3, O (C 1 - 6 alkyl) or may be optionally substituted - (CR 1b R 1c) r -5 to 10 membered heterocycle (containing carbon atoms and 1 to 4 heteroatoms selected from N, O, P (= O) and S (O) p ), phenyl or C3- 6 cycloalkyl, each independently selected from the group consisting of halo, CN, CF 3, C 1-6 alkyl or O (C 1 - 6 alkyl) optionally may be substituted by;
m is 0, 1, 2 or 3;
n is 0, 1 or 2;
p and q are each independently 0, 1 or 2;
r is 0, 1, 2, 3 or 4; and
w is 1, 2 or 3]
The compound according to claim 4, or a stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof. 式：
Figure 2019529522
 である請求項５記載の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩。 formula:
Figure 2019529522
 The compound according to claim 5, or a stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof. 式：
Figure 2019529522
 である請求項６記載の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩。 formula:
Figure 2019529522
 The compound according to claim 6, or a stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof. 式：
Figure 2019529522
 である請求項６記載の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩。 formula:
Figure 2019529522
 The compound according to claim 6, or a stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof. 式：
Figure 2019529522
 である請求項６記載の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩。 formula:
Figure 2019529522
 The compound according to claim 6, or a stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof. R1が、ハロ、0〜3個のR1aで置換されたフェニルまたは0〜3個のR1aで置換されたC1-6アルキルであり；
R1aが、各々独立して、水素、CF3、ハロ、0〜3個のR3aで置換されたC1-6アルキル、-(CR1bR1c)r-ORbおよび0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-フェニルであり；
R3が、各々独立して、水素、ハロ、N3、CN、OR3b、-NH2、NH(C1-6アルキル)、N(C1-6 アルキル)2、0〜3個のR3aで置換されたC1-6アルキルまたは0〜3個のR3aで置換されたC3-10シクロアルキルであり；
R3aが、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；および
R3bが、各々独立して、水素、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキルまたは0〜3個のRaで置換されたフェニルである、
請求項７記載の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩。 R 1 is halo, with 0-3 C 1-6 alkyl substituted with phenyl or 0-3 R 1a substituted with R 1a;
R 1a is each independently hydrogen, CF 3 , halo, C 1-6 alkyl substituted with 0-3 R 3a , — (CR 1b R 1c ) r —OR b and 0-3 -(CR 1b R 1c ) r -phenyl substituted with R a ;
R 3 is each independently hydrogen, halo, N 3 , CN, OR 3b , —NH 2 , NH (C 1-6 alkyl), N (C 1-6 alkyl) 2 , 0-3 R 3a with be C 3-10 cycloalkyl substituted with C 1-6 alkyl or 0-3 R 3a substituted;
R 3a is independently hydrogen, = O, halo, OCF 3 , OCHF 2 , CF 3 , CHF 2 , CN, NO 2 ,-(CR 1b R 1c ) r -OR b ,-(CR 1b R 1c ) r -S (O) pR b ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) R b ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) OR b ,-(CR 1b R 1c ) r -OC (O) R b ,-(CR 1b R 1c ) r -NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) r- NR b C (O) R c ,-(CR 1b R 1c ) r -NR b C (O) OR c , -NR b C (O) NR 11 R 11 , -S (O) p NR 11 R 11 , -NR b S (O) p R c, 0~3 amino C 1-6 alkyl substituted with R a, 0 to 3 amino C 2-6 alkenyl substituted with R a, 0 to 3 amino C 2-6 alkynyl substituted with R a , C 1-6 haloalkyl, 0--3 R a substituted-(CR 1b R 1c ) r -3-14 membered carbocycle or 0-3 It contains a (CR 1b R 1c) r -5~10 membered heterocycle (1-4 heteroatoms selected from carbon atoms and N, O and S (O) p - substituted with R a ); And
R 3b are each independently hydrogen, phenyl substituted with 0-3 C substituted with R a 1-6 alkyl or 0-3 R a,
8. A compound according to claim 7, or a stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof. R1が、ハロ、0〜3個のR1aで置換されたフェニルまたは0〜3個のR1aで置換されたC1-6アルキルであり；
R1aが、各々独立して、水素、CF3、ハロ、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、-(CR1bR1c)r-ORbおよび0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-フェニルであり；
R3が、各々独立して、水素、ハロ、N3、CN、OR3b、-NH2、NH(C1-6アルキル)、N(C1-6アルキル)2、0〜3個のR3aで置換されたC1-6アルキルまたは0〜3個のR3aで置換されたC3-10シクロアルキルであり；
R3aが、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または-(CR1bR1c)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびに0〜3個のRaで置換されたN、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；および
R3bが、各々独立して、水素、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキルまたは0〜3個のRaで置換されたフェニルである、
請求項８記載の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩。 R 1 is halo, with 0-3 C 1-6 alkyl substituted with phenyl or 0-3 R 1a substituted with R 1a;
R 1a is each independently hydrogen, CF 3 , halo, C 1-6 alkyl substituted with 0-3 R a , — (CR 1b R 1c ) r —OR b and 0-3 -(CR 1b R 1c ) r -phenyl substituted with R a ;
R 3 is each independently hydrogen, halo, N 3 , CN, OR 3b , —NH 2 , NH (C 1-6 alkyl), N (C 1-6 alkyl) 2 , 0-3 R 3a with be C 3-10 cycloalkyl substituted with C 1-6 alkyl or 0-3 R 3a substituted;
R 3a is independently hydrogen, = O, halo, OCF 3 , OCHF 2 , CF 3 , CHF 2 , CN, NO 2 ,-(CR 1b R 1c ) r -OR b ,-(CR 1b R 1c) r -S (O) pR b, - (CR 1b R 1c) r -C (O) R b, - (CR 1b R 1c) r -C (O) OR b, - (CR 1b R 1c) r -OC (O) R b ,-(CR 1b R 1c ) r -NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) r -C (O) NR 11 R 11 ,-(CR 1b R 1c ) r- NR b C (O) R c ,-(CR 1b R 1c ) r -NR b C (O) OR c , -NR b C (O) NR 11 R 11 , -S (O) p NR 11 R 11 , -NR b S (O) p R c, 0~3 amino C 1-6 alkyl substituted with R a, 0 to 3 amino C 2-6 alkenyl substituted with R a, 0 to 3 amino C 2-6 alkynyl substituted with R a , C 1-6 haloalkyl,-(CR 1b R 1c ) r -3-14 membered carbocycle substituted with 0-3 R a or-(CR 1b R It contains one to four heteroatoms selected 1c) r -5~10 membered heterocycle from (N substituted carbon atoms and 0-3 R a, O and S (O) p ); And
R 3b are each independently hydrogen, phenyl substituted with 0-3 C substituted with R a 1-6 alkyl or 0-3 R a,
9. A compound according to claim 8, or a stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof. R1が、0〜3個のR1aで置換されたC1-6アルキルであり；
R1aが、各々独立して、水素、CF3、ハロまたは0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキルであり；
R3が、水素、ハロ、シクロプロピルまたはC1-6アルキルである、
請求項１０記載の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩。 R 1 is C 1-6 alkyl substituted with 0-3 R 1a ;
Each R 1a is independently hydrogen, CF 3 , halo or C 1-6 alkyl substituted with 0-3 R a ;
R 3 is hydrogen, halo, cyclopropyl or C 1-6 alkyl,
11. A compound according to claim 10, or a stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof. R1が、0〜3個のR1aで置換されたC1-6アルキルであり；
R1aが、各々独立して、水素、CF3、ハロまたは0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキルであり；
R3が、水素、ハロ、シクロプロピルまたはC1-6アルキルである、
請求項１１記載の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩。 R 1 is C 1-6 alkyl substituted with 0-3 R 1a ;
Each R 1a is independently hydrogen, CF 3 , halo or C 1-6 alkyl substituted with 0-3 R a ;
R 3 is hydrogen, halo, cyclopropyl or C 1-6 alkyl,
12. A compound according to claim 11, or a stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof. R1が、
Figure 2019529522
 であり；
R3が、F、Cl、シクロプロピルまたはメチルである、
請求項１２記載の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩。 R 1 is
Figure 2019529522
 Is;
R 3 is F, Cl, cyclopropyl or methyl,
13. A compound according to claim 12, or a stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof. R1が、
Figure 2019529522
 であり；
R3が、F、Cl、シクロプロピルまたはメチルである；
請求項１３記載の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩。 R 1 is
Figure 2019529522
 Is;
R 3 is F, Cl, cyclopropyl or methyl;
14. A compound according to claim 13, or a stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof. R2が、
Figure 2019529522
 である、請求項１４記載の化合物。 R 2 is
Figure 2019529522
 15. The compound of claim 14, wherein R2が、
Figure 2019529522
 である、請求項１５記載の化合物。 R 2 is
Figure 2019529522
 16. The compound of claim 15, wherein (9b-((3-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ベンゾ[e]インドール-3−イル)(1-イミノ-1-オキシドヘキサヒドロ-1γ6-チオピラン-4−イル)メタノン、
(9b-((3-クロロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ベンゾ[e]インドール-3−イル)(1-イミノ-1-オキシドヘキサヒドロ-1γ6-チオピラン-4−イル)メタノン、
(1-イミノ-1-オキシドヘキサヒドロ-1γ6-チオピラン-4−イル)(7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-9b-(フェニルスルホニル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ベンゾ[e]インドール-3−イル)メタノン、
(9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-1,3a,4,9b-テトラヒドロクロメノ[3,4-b]ピロール-3(2H)−イル)(1-イミノ-1-オキシドヘキサヒドロ-1γ6-チオピラン-4−イル)メタノン、
(9b-((4-クロロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ベンゾ[e]インドール-3−イル)(1-イミノ-1-オキシドヘキサヒドロ-1γ6-チオピラン-4−イル)メタノン、
(9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ピロロ[2,3-c]キノリン-3−イル)(1-イミノ-1-オキシドヘキサヒドロ-1γ6-チオピラン-4−イル)メタノン、
((3aR,9bR)-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ベンゾ[e]インドール-3−イル)(1-イミノ-1-オキシドヘキサヒドロ-1γ6-チオピラン-4−イル)メタノン、
((3aR,9bR)-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ベンゾ[e]インドール-3−イル)(1-イミノ-4-メチル-1-オキシドヘキサヒドロ-1γ6-チオピラン-4−イル)メタノン、
((3aR,9bR)-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ベンゾ[e]インドール-3−イル)(4-ヒドロキシ-1-イミノ-1-オキシドヘキサヒドロ-1γ6-チオピラン-4−イル)メタノン、
4-((3aR,9bR)-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ベンゾ[e]インドール-3-カルボニル)-1-イミノヘキサヒドロ-1γ6-チオピラン-4-カルボニトリル 1-オキシド、
((3aR,9bR)-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ベンゾ[e]インドール-3−イル)(1-イミノ-1-オキシドヘキサヒドロ-1γ6-チオピラン-4−イル)メタノン、
((3aR,9bR)-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ベンゾ[e]インドール-3−イル)(1-(メチルイミノ)-1-オキシドヘキサヒドロ-1γ6-チオピラン-4−イル)メタノン、
((3aR,9bR)-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ベンゾ[e]インドール-3−イル)(1-(メチルイミノ)-1-オキシドヘキサヒドロ-1γ6-チオピラン-4−イル)メタノン、
N-(4-((3aR,9bR)-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ベンゾ[e]インドール-3-カルボニル)-1-オキシドテトラヒドロ-2H-1γ6-チオピラン-1-イリデン)アセトアミド、
N-(4-((3aR,9bR)-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ベンゾ[e]インドール-3-カルボニル)-1-オキシドテトラヒドロ-2H-1γ6-チオピラン-1-イリデン)アセトアミド、
9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-5-メチル-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ピロロ[2,3-c]キノリン-3−イル)(1-イミノ-1-オキシドヘキサヒドロ-1γ6-チオピラン-4−イル)メタノン、
(4-フルオロ-1-イミノ-1-オキシドヘキサヒドロ-1γ6-チオピラン-4−イル)((3aR,9bR)-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ベンゾ[e]インドール-3−イル)メタノン、
から選択される化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩。 (9b-((3-Fluorophenyl) sulfonyl) -7- (perfluoropropan-2-yl) -1,2,3a, 4,5,9b-hexahydro-3H-benzo [e] indol-3-yl ) (1-imino-1-oxide hexahydro-1γ 6 -thiopyran-4-yl) methanone,
(9b-((3-Chlorophenyl) sulfonyl) -7- (perfluoropropan-2-yl) -1,2,3a, 4,5,9b-hexahydro-3H-benzo [e] indol-3-yl) (1-Imino-1-oxidehexahydro-1γ 6 -thiopyran-4-yl) methanone,
(1-imino-1-oxidehexahydro-1γ 6 -thiopyran-4-yl) (7- (perfluoropropan-2-yl) -9b- (phenylsulfonyl) -1,2,3a, 4,5, 9b-hexahydro-3H-benzo [e] indol-3-yl) methanone,
(9b-((4-Fluorophenyl) sulfonyl) -7- (perfluoropropan-2-yl) -1,3a, 4,9b-tetrahydrochromeno [3,4-b] pyrrole-3 (2H)- Yl) (1-imino-1-oxidehexahydro-1γ 6 -thiopyran-4-yl) methanone,
(9b-((4-Chlorophenyl) sulfonyl) -7- (perfluoropropan-2-yl) -1,2,3a, 4,5,9b-hexahydro-3H-benzo [e] indol-3-yl) (1-Imino-1-oxidehexahydro-1γ 6 -thiopyran-4-yl) methanone,
(9b-((4-Fluorophenyl) sulfonyl) -7- (perfluoropropan-2-yl) -1,2,3a, 4,5,9b-hexahydro-3H-pyrrolo [2,3-c] quinoline -3-yl) (1-imino-1-oxidehexahydro-1γ 6 -thiopyran-4-yl) methanone,
((3aR, 9bR) -9b-((4-fluorophenyl) sulfonyl) -7- (perfluoropropan-2-yl) -1,2,3a, 4,5,9b-hexahydro-3H-benzo [e Indol-3-yl) (1-imino-1-oxidehexahydro-1γ 6 -thiopyran-4-yl) methanone,
((3aR, 9bR) -9b-((4-fluorophenyl) sulfonyl) -7- (perfluoropropan-2-yl) -1,2,3a, 4,5,9b-hexahydro-3H-benzo [e Indol-3-yl) (1-imino-4-methyl-1-oxidehexahydro-1γ 6 -thiopyran-4-yl) methanone,
((3aR, 9bR) -9b-((4-fluorophenyl) sulfonyl) -7- (perfluoropropan-2-yl) -1,2,3a, 4,5,9b-hexahydro-3H-benzo [e Indol-3-yl) (4-hydroxy-1-imino-1-oxidehexahydro-1γ 6 -thiopyran-4-yl) methanone,
4-((3aR, 9bR) -9b-((4-fluorophenyl) sulfonyl) -7- (perfluoropropan-2-yl) -2,3,3a, 4,5,9b-hexahydro-1H-benzo [e] indole-3-carbonyl) -1-iminohexahydro-1γ 6 -thiopyran-4-carbonitrile 1-oxide,
((3aR, 9bR) -9b-((4-fluorophenyl) sulfonyl) -7- (perfluoropropan-2-yl) -1,2,3a, 4,5,9b-hexahydro-3H-benzo [e Indol-3-yl) (1-imino-1-oxidehexahydro-1γ 6 -thiopyran-4-yl) methanone,
((3aR, 9bR) -9b-((4-fluorophenyl) sulfonyl) -7- (perfluoropropan-2-yl) -1,2,3a, 4,5,9b-hexahydro-3H-benzo [e Indol-3-yl) (1- (methylimino) -1-oxidehexahydro-1γ 6 -thiopyran-4-yl) methanone,
((3aR, 9bR) -9b-((4-fluorophenyl) sulfonyl) -7- (perfluoropropan-2-yl) -1,2,3a, 4,5,9b-hexahydro-3H-benzo [e Indol-3-yl) (1- (methylimino) -1-oxidehexahydro-1γ 6 -thiopyran-4-yl) methanone,
N- (4-((3aR, 9bR) -9b-((4-fluorophenyl) sulfonyl) -7- (perfluoropropan-2-yl) -2,3,3a, 4,5,9b-hexahydro- 1H-benzo [e] indole-3-carbonyl) -1-oxidetetrahydro-2H-1γ 6 -thiopyran-1-ylidene) acetamide,
N- (4-((3aR, 9bR) -9b-((4-fluorophenyl) sulfonyl) -7- (perfluoropropan-2-yl) -2,3,3a, 4,5,9b-hexahydro- 1H-benzo [e] indole-3-carbonyl) -1-oxidetetrahydro-2H-1γ 6 -thiopyran-1-ylidene) acetamide,
9b-((4-Fluorophenyl) sulfonyl) -5-methyl-7- (perfluoropropan-2-yl) -1,2,3a, 4,5,9b-hexahydro-3H-pyrrolo [2,3- c] quinolin-3-yl) (1-imino-1-oxidehexahydro-1γ 6 -thiopyran-4-yl) methanone,
(4-Fluoro-1-imino-1-oxidehexahydro-1γ 6 -thiopyran-4-yl) ((3aR, 9bR) -9b-((4-fluorophenyl) sulfonyl) -7- (perfluoropropane- 2-yl) -1,2,3a, 4,5,9b-hexahydro-3H-benzo [e] indol-3-yl) methanone,
Or a stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof. 請求項１記載の１以上の化合物ならびに医薬的に許容し得る担体または希釈剤を含む、医薬組成物。   A pharmaceutical composition comprising one or more compounds according to claim 1 and a pharmaceutically acceptable carrier or diluent. 治療上有効量の請求項１記載の化合物を対象に投与することを特徴とする、対象における自己免疫疾患または障害、喘息、アレルギー性疾患または障害、代謝性疾患または障害および癌から選択される疾患または障害を治療するための方法。   A disease selected from autoimmune diseases or disorders, asthma, allergic diseases or disorders, metabolic diseases or disorders and cancer in a subject, characterized in that a therapeutically effective amount of the compound of claim 1 is administered to the subject Or a method for treating a disorder. 自己免疫疾患または障害が、乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、急性移植片対宿主病、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎および多発性硬化症から選択される、請求項１９記載の方法。   The autoimmune disease or disorder is selected from psoriasis, rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, Crohn's disease, ulcerative colitis, acute graft-versus-host disease, psoriatic arthritis, ankylosing spondylitis and multiple sclerosis, The method of claim 19.
JP2019519309A 2016-10-10 2017-10-09 Tricyclic sulfones as RORγ regulators Withdrawn JP2019529522A (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662406085P 2016-10-10 2016-10-10
US62/406,085 2016-10-10
PCT/US2017/055687 WO2018071314A1 (en) 2016-10-10 2017-10-09 Tricyclic sulfones as ror gamma modulators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2019529522A true JP2019529522A (en) 2019-10-17
JP2019529522A5 JP2019529522A5 (en) 2020-11-19

Family

ID=60153546

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2019519309A Withdrawn JP2019529522A (en) 2016-10-10 2017-10-09 Tricyclic sulfones as RORγ regulators

Country Status (7)

Country Link
US (1) US10968177B2 (en)
EP (1) EP3523279A1 (en)
JP (1) JP2019529522A (en)
KR (1) KR20190057388A (en)
CN (1) CN110072848A (en)
MA (1) MA46461A (en)
WO (1) WO2018071314A1 (en)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10934286B2 (en) * 2016-10-13 2021-03-02 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic sulfones as ROR gamma modulators
CA3154608A1 (en) * 2019-09-16 2021-03-25 Dice Alpha, Inc. Il-17a modulators and uses thereof
CN111004198B (en) * 2019-12-24 2023-03-28 瑞安宝源化工有限公司 Synthetic method of benzopyran derivative

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200403240A (en) 2002-06-28 2004-03-01 Upjohn Co Difluorothioacetamides of oxazolidinones as antibacterial agents
KR101235090B1 (en) 2004-04-13 2013-02-20 인사이트 코포레이션 Piperazinylpiperidine derivatives as chemokine receptor antagonists
US20070155738A1 (en) 2005-05-20 2007-07-05 Alantos Pharmaceuticals, Inc. Heterobicyclic metalloprotease inhibitors
KR20080095885A (en) * 2006-01-20 2008-10-29 쉐링 코포레이션 Benzenesulfonyl-chromane, thiochromane, tetrahydronaphthalene and related gamma secretase inhibitors
CN104470899B (en) 2012-03-09 2017-12-26 菲布罗根有限公司 The 4 isoquinolinol compounds as HIF hydroxylase inhibitors
EP2669286A1 (en) 2012-05-31 2013-12-04 Ares Trading S.A. Spiro tetrahydro-benzothiophen derivatives useful for the treatment of neurodegenerative diseases
CA2903215C (en) 2013-03-08 2021-07-20 Amgen Inc. Perfluorinated cyclopropyl fused 1,3-oxazin-2-amine compounds as beta-secretase inhibitors and methods of use
MX369347B (en) * 2014-01-06 2019-11-06 Bristol Myers Squibb Co Pyrrolidinyl sulfone derivatives and their use as ror gamma modulators.
TW201600522A (en) 2014-02-20 2016-01-01 赫孚孟拉羅股份公司 Spiro-oxazolones
CA2987759A1 (en) * 2015-05-07 2016-11-10 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic sulfones as ror.gamma. modulators

Also Published As

Publication number Publication date
CN110072848A (en) 2019-07-30
KR20190057388A (en) 2019-05-28
MA46461A (en) 2021-04-07
US10968177B2 (en) 2021-04-06
EP3523279A1 (en) 2019-08-14
WO2018071314A1 (en) 2018-04-19
US20190233374A1 (en) 2019-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10711020B2 (en) Tricyclic sulfones as RORγ modulators
JP6548664B2 (en) Cyclohexylsulfone RORγ regulator
JP6476205B2 (en) Heterocyclic sulfones as RORγ modifiers
JP6530764B2 (en) Pyrrolidinyl sulfone derivatives as ROR gamma modulators and uses thereof
US10934286B2 (en) Heterocyclic sulfones as ROR gamma modulators
JP2019529522A (en) Tricyclic sulfones as RORγ regulators
US10435369B2 (en) Tricyclic sulfones as ROR gamma modulators

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Written amendment

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20201007

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20201007

A761 Written withdrawal of application

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761

Effective date: 20210720