JP2019526613A - 癌のための併用療法 - Google Patents
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Abstract
Description
臨床試験計画
扁平上皮NSCLCおよび非扁平上皮NSCLCを含むステージIVのNSCLC患者の約65人を対象としたネシツムマブとペムブロリズマブの併用の有効性、安全性、および忍容性を調査するためのオープンラベル、単群多施設共同第1b相試験(以下「試験」)。clinicaltrials.govで入手可能なNCT02451930を参照のこと。この試験は次のようないくつかのパートで構成される。
●パートA:ステージIVのNSCLC患者に、漸増用量のネシツムマブ(600mgおよび800mgIV)を3週ごとの(Q3W)1日目および8日目にペムブロリズマブ(200mgIV)と組み合わせて投与した。
●パートB:ステージIVのNSCLC患者にQ3Wの1日目にペムブロリズマブ(200mgIV)の定型レジメンと組み合わせてパートAで特定された、ネシツムマブの用量による拡大コホート。
本試験のパートAの主な目的は、サイクル1の間にDLTを有する患者数によって測定されるステージIVのNSCLC患者(すべての組織像)において、21日サイクルの1日目および8日目に600mgおよび800mgの用量で投与されたネシツムマブと組み合わせたときのペムブロリズマブ200mgQ3Wの安全性および忍容性を調べることであり、パートBでは、扁平上皮性の組織像および非扁平上皮性の組織像のステージIVのNSCLC患者において、RECIST1.1によるORRに関してペムブロリズマブと組み合わせたネシツムマブの有効性を評価することである。
ネシツムマブは、使い捨てバイアルに入った10mMのクエン酸、40mMの塩化ナトリウム、133mMのグリシン、50mMのマンニトール、0.01%ポリソルベート(TWEEN(登録商標))−80、pH6.0の製剤で、16mg/mL(800mg/50mL)の最終濃度で供給される無菌の保存料を含まないIV輸液である。
パートAは用量制限毒性なしで完了した(9人の患者、2人の扁平上皮性、7人の非扁平上皮性)。パートB(拡大試験)は、ネシツムマブ800mgを使用して2015年12月に開始した。
18人の患者(ネシツムマブ600mg n=3、800mg n=15)を対象とした。患者は女性44.4%、年齢中央値66.5歳[範囲48〜76]、および腺癌組織像77.8%であった。すべての患者が1以上の治療下で発現した有害事象(AE)を経験し、1以上の試験治療に関連していた(表1)。4人の重篤なAEが3人(16.7%)の患者(すべて呼吸器および縦隔)に発生した。治療関連のものはなかった。中止や死亡は有害事象によるものではなかった。15%を超える頻度で発生しているAEを以下の表に列挙する。4人(22.2%)の患者が8つのグレード2を超えるAEを経験した:急性呼吸不全、低カリウム血症、低リン酸血症、注入に伴う反応、肺塞栓症、γ−グルタミルトランスフェラーゼ上昇(各1患者)、および呼吸困難(2患者)
ネシツムマブおよびペムブロリズマブに関するこの第1b相多施設共同単群試験では、ステージIVのNSCLC(NCT02451930)の前治療を受けた患者の安全性、有効性、および忍容性を調べた。PDL1は、IHC 22C3 pharmDxアッセイを用いて遡及的に評価された(1%未満、1〜49%、50%以上の腫瘍細胞が染色された場合、それぞれ陰性、弱陽性、強陽性)。漸増用量のネシツムマブ600〜800mgIV(3週ごとに[Q3W]1日目および8日目に)を、Q3Wの1日目に固定用量のペムブロリズマブ(200mgIV)と共に投与した(パートA)。パートAからの確立用量のネシツムマブを拡大コホートに使用した(パートB)。パートAの試験目的は、用量制限毒性(DLT)を決定し、RECIST1.1によって耐容性および全奏効率(ORR)を評価することだった。
配列
配列番号1、PRT1、人工配列
ネシツムマブの重鎖可変領域
ネシツムマブの軽鎖可変領域
ネシツムマブの重鎖
ネシツムマブの軽鎖
ペムブロリズマブの重鎖可変領域
ペムブロリズマブの軽鎖可変領域
ペムブロリズマブの重鎖
ペムブロリズマブの軽鎖
Claims (45)
- 患者の非小細胞肺癌の治療において、抗体2と同時に、別々に、または順次組み合わせて使用するための抗体1であって、抗体1は2本の重鎖および2本の軽鎖を含み、前記重鎖は配列番号1のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域(HCVR)を含み、前記軽鎖は配列番号2のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域(LCVR)を含み、抗体2は2本の重鎖および2本の軽鎖を含み、前記重鎖は配列番号5のアミノ酸配列を有するHCVRを含み、前記軽鎖は配列番号6のアミノ酸配列を有するLCVRを含み、抗体1は400mg〜800mgの用量で投与され、抗体2は200mgの用量で投与される、抗体1。
- 抗体1が800mgの用量で投与される、請求項1に記載の使用のための抗体1。
- 抗体1が各3週間サイクルの1日目および8日目に800mgの用量で投与される、請求項1〜2のいずれか一項に記載の使用のための抗体1。
- 抗体2が各3週間サイクルの1日目に200mgの用量で投与される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の使用のための抗体1。
- 前記非小細胞肺癌が非扁平上皮性である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の使用のための抗体1。
- 前記非小細胞肺癌が扁平上皮性である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の使用のための抗体1。
- 前記患者由来の腫瘍組織がPD−L1のタンパク質発現レベルを有し、前記PD−L1の発現が部分的または完全な膜染色を示す生存腫瘍細胞の50%未満である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の使用のための抗体1。
- 患者の非小細胞肺癌の治療のために、抗体1と同時に、別々に、または順次組み合わせて使用するための抗体2であって、抗体1は2本の重鎖および2本の軽鎖を含み、前記重鎖は配列番号1のアミノ酸配列を有するHCVRを含み、前記軽鎖は配列番号2のアミノ酸配列を有するLCVRを含み、抗体2は2本の重鎖および2本の軽鎖を含み、前記重鎖は配列番号5のアミノ酸配列を有するHCVRを含み、前記軽鎖は配列番号6のアミノ酸配列を有するLCVRを含み、抗体2は200mgの用量で投与され、抗体1は400mg〜800mgの用量で投与される、抗体2。
- 抗体1が800mgの用量で投与される、請求項8に記載の使用のための抗体2。
- 各3週間サイクルの1日目に抗体2が200mgの用量で投与され、各3週間サイクルの1日目および8日目に抗体1が800mgの用量で投与される、請求項8〜9のいずれか一項に記載の使用のための抗体2。
- 前記非小細胞肺癌が非扁平上皮性である、請求項8〜10のいずれか一項に記載の使用のための抗体2。
- 前記非小細胞肺癌が扁平上皮性である、請求項8〜10のいずれか一項に記載の使用のための抗体2。
- 前記患者由来の腫瘍組織がPD−L1のタンパク質発現レベルを有し、前記PD−L1の発現が部分的または完全な膜染色を示す生存腫瘍細胞の50%未満である、請求項8〜12のいずれか一項に記載の使用のための抗体2。
- 非小細胞肺癌の治療用の医薬の製造における抗体1の使用であって、抗体1は抗体2と同時に、別々に、または順次組み合わせて400mg〜800mgの用量で投与され、抗体2は200mgの用量で投与され、抗体1は2本の重鎖および2本の軽鎖を含み、前記重鎖は配列番号1のアミノ酸配列を有するHCVRを含み、前記軽鎖は配列番号2のアミノ酸配列を有するLCVRを含み、抗体2は2本の重鎖および2本の軽鎖を含み、前記重鎖は配列番号5のアミノ酸配列を有するHCVRを含み、前記軽鎖は配列番号6のアミノ酸配列を有するLCVRを含む、使用。
- 抗体1が800mgの用量で投与される、請求項14に記載の使用。
- 前記非小細胞肺癌が非扁平上皮性である、請求項14〜15のいずれか一項に記載の使用。
- 前記非小細胞肺癌が扁平上皮性である、請求項14〜15のいずれか一項に記載の使用。
- 非小細胞肺癌の治療用の医薬の製造における抗体2の使用であって、抗体2は抗体1と同時に、別々に、または順次組み合わせて200mgの用量で投与され、抗体1は400mg〜800mgの用量で投与され、抗体1は2本の重鎖および2本の軽鎖を含み、前記重鎖は配列番号1のアミノ酸配列を有するHCVRを含み、前記軽鎖は配列番号2のアミノ酸配列を有するLCVRを含み、抗体2は2本の重鎖および2本の軽鎖を含み、前記重鎖は配列番号5のアミノ酸配列を有するHCVRを含み、前記軽鎖は配列番号6のアミノ酸配列を有するLCVRを含む、使用。
- 抗体1が800mgの用量で投与される、請求項18に記載の使用。
- 前記非小細胞肺癌が非扁平上皮性である、請求項18〜19のいずれか一項に記載の使用。
- 前記非小細胞肺癌が扁平上皮性である、請求項18〜19のいずれか一項に記載の使用。
- 非小細胞肺癌の治療に使用するための抗体1および抗体2を含むキットであって、抗体1は2本の重鎖および2本の軽鎖を含み、前記重鎖は配列番号1のアミノ酸配列を有するHCVRを含み、前記軽鎖は配列番号2のアミノ酸配列を有するLCVRを含み、抗体2は2本の重鎖および2本の軽鎖を含み、前記重鎖は配列番号5のアミノ酸配列を有するHCVRを含み、前記軽鎖は配列番号6のアミノ酸配列を有するLCVRを含み、抗体1の量は400mg〜800mgであり、抗体2の量は200mgである、キット。
- 抗体1の量は800mgである、請求項22に記載のキット。
- 前記非小細胞肺癌が非扁平上皮性である、請求項22〜23のいずれか一項に記載のキット。
- 前記非小細胞肺癌が扁平上皮性である、請求項22〜23のいずれか一項に記載のキット。
- 非小細胞肺癌の治療に使用するための、1つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤と共に抗体1を含む薬学的組成物を含む第1の容器と、1つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤と共に抗体2を含む薬学的組成物を含む第2の容器とを含むキットであって、抗体1は2本の重鎖および2本の軽鎖を含み、前記重鎖は配列番号1のアミノ酸配列を有するHCVRを含み、前記軽鎖は配列番号2のアミノ酸配列を有するLCVRを含み、抗体2は2本の重鎖および2本の軽鎖を含み、前記重鎖は配列番号5のアミノ酸配列を有するHCVRを含み、前記軽鎖は配列番号6のアミノ酸配列を有するLCVRを含み、抗体1の量は400mg〜800mgであり、抗体2の量は200mgである、キット。
- 抗体1の量は800mgである、請求項26に記載のキット。
- 前記非小細胞肺癌が非扁平上皮性である、請求項26〜27のいずれか一項に記載のキット。
- 前記非小細胞肺癌が扁平上皮性である、請求項26〜27のいずれか一項に記載のキット。
- 抗体1を含む薬学的組成物を含む第1の容器であって、抗体1は2本の重鎖および2本の軽鎖を含み、前記重鎖は配列番号1のアミノ酸配列を有するHCVRを含み、前記軽鎖は配列番号2のアミノ酸配列を有するLCVRを含み、抗体1は、10mMのクエン酸塩、40mMの塩化ナトリウム、133mMのグリシン、50mMのマンニトール、0.01%のポリソルベート−80、pH6.0で16mg/mLの最終濃度に製剤化される、第1の容器と、抗体2を含む薬学的組成物を含む第2の容器であって、抗体2は2本の重鎖および2本の軽鎖を含み、前記重鎖は配列番号5のアミノ酸配列を有するHCVRを含み、前記軽鎖は配列番号6のアミノ酸配列を有するLCVRを含み、抗体2は、9.99mMのL−ヒスチジン、0.15mMのポリソルベート80、および204.68mMのスクロースで25mg/mLの最終濃度に製剤化される、第2の容器と、を含むキット。
- 抗体1の量は400mg〜800mgであり、抗体2の量は200mgである、請求項20に記載のキット。
- 抗体1の量は800mgであり、抗体2の量は200mgである、請求項30〜31のいずれか一項に記載のキット。
- 患者の非小細胞肺癌を治療する方法であって、そのような治療を必要とする前記患者に、有効量の抗体2と組み合わせて有効量の抗体1を投与することを含み、抗体1は2本の重鎖および2本の軽鎖を含み、前記重鎖は配列番号1のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域(HCVR)を含み、前記軽鎖は配列番号2のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域(LCVR)を含み、抗体2は2本の重鎖および2本の軽鎖を含み、前記重鎖は配列番号5のアミノ酸配列を有するHCVRを含み、前記軽鎖は配列番号6のアミノ酸配列を有するLCVRを含み、抗体1は400mg〜800mgの用量で投与され、抗体2は200mgの用量で投与される、方法。
- 患者の非小細胞肺癌を治療する方法であって、そのような治療を必要とする前記患者に、有効量の抗体2と組み合わせて有効量の抗体1を投与することを含み、抗体1は2本の重鎖および2本の軽鎖を含み、前記重鎖は配列番号3のアミノ酸配列を含み、前記軽鎖は配列番号4のアミノ酸配列を含み、抗体2は2本の重鎖および2本の軽鎖を含み、前記重鎖は配列番号7のアミノ酸配列を含み、前記軽鎖は配列番号8のアミノ酸配列を含み、抗体1は400mg〜800mgの用量で投与され、抗体2は200mgの用量で投与される、方法。
- 抗体1の量は800mgである、請求項33または34に記載の方法。
- 各3週間サイクルの1日目および8日目に抗体1が800mgの用量で投与される、請求項33または34に記載の方法。
- 各3週間サイクルの1日目に抗体2が200mgの用量で投与される、請求項33または34に記載の方法。
- 前記抗体1と抗体2の組み合わせが同時に、別々に、または順次投与される、請求項33または34に記載の方法。
- 前記非小細胞肺癌が非扁平上皮性である、請求項33または34に記載の方法。
- 前記非小細胞肺癌が扁平上皮性である、請求項33または34に記載の方法。
- 前記患者由来の腫瘍組織がPD−L1のタンパク質発現レベルを有し、前記PD−L1の発現が部分的または完全な膜染色を示す生存腫瘍細胞の50%未満である、請求項33または34に記載の方法。
- 患者の非小細胞肺癌の治療において、抗体2と同時に、別々に、または順次組み合わせて使用するための抗体1であって、PD−L1のタンパク質発現レベルについて前記患者の腫瘍組織のサンプルをインビトロアッセイすることと、前記PD−L1の発現が部分的または完全な膜染色を示す生存腫瘍細胞の50%未満である場合に、請求項1〜6に記載の治療有効量の抗体1および抗体2を投与することと、を含む、抗体1。
- 患者の非小細胞肺癌の治療において、抗体1と同時に、別々に、または順次組み合わせて使用するための抗体2であって、PD−L1のタンパク質発現レベルについて前記患者の腫瘍組織のサンプルをインビトロアッセイすることと、前記PD−L1の発現が部分的または完全な膜染色を示す生存腫瘍細胞の50%未満である場合に、請求項8〜12に記載の治療有効量の抗体2および抗体1を投与することと、を含む、抗体2。
- 患者の非小細胞肺癌を治療する方法であって、(1)前記患者から採取した腫瘍組織サンプル中のPD−L1のタンパク質発現レベルを測定する工程と、(2)前記PD−L1発現が部分的または完全な膜染色を示す生存腫瘍細胞の50%未満である場合に、請求項33または34に記載の方法に従って有効量の抗体2と組み合わせて有効量の抗体1をそのような治療を必要とする前記患者に投与する工程とを含む、方法。
- 患者の非小細胞肺癌を治療する方法であって、2本の重鎖および2本の軽鎖を含む800mgの用量の抗体1であって、前記重鎖は配列番号1のアミノ酸配列を有するHCVRを含み、前記軽鎖は配列番号2のアミノ酸配列を有するLCVRを含む、抗体1と、2本の重鎖および2本の軽鎖を含む200mgの用量の抗体2であって、前記重鎖は配列番号5のアミノ酸配列を有するHCVRを含み、前記軽鎖は配列番号6のアミノ酸配列を有するLCVRを含む、抗体2とを、前記患者に投与することを含み、但し、前記患者の腫瘍組織のサンプルは、部分的または完全な膜染色を示す生存腫瘍細胞の50%未満のPD−L1のタンパク質発現レベルを含む、方法。
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