JP2019524217A - 高周波振動に基づく発作前状態および発作起始領域の予測 - Google Patents

Abstract

対象からの同時脳波（EEG）信号を記録するための電極と、電極に電気的に結合されたコントローラと、コントローラに電気的に結合された神経調節装置とを含む発作回避システムを提供する。同時EEG信号をサンプリングする、各EEG信号内の高周波振動（HFO）イベントを識別する、および各EEG信号から1つまたは複数の特徴を抽出して各EEG信号から記録されたHFOのHFOプロファイルを生成するように、コントローラは構成される。EEG信号のHFOプロファイルに基づき、各EEG信号を対象の発作前状態または発作間欠期状態に関連したものとして識別するように、コントローラは構成される。神経調節装置は、対象の発作前状態に関連した少なくとも1つのEEG信号の識別に応答して、電極のうちの1つまたは複数を介して対象の脳の1つまたは複数の発作焦点に電気刺激を送るように構成される。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、2016年7月1日に出願され、その全体が参照により本明細書に組み入れられる、「PREDICTION OF PREICTAL STATE AND SEIZURE ONSET ZONES BASED ON HIGH FREQUENCY OSCILLATIONS」という名称の、米国特許出願第62/357,780号の優先権を主張するものである。

技術分野
本発明は、発作起始に先行する発作前状態を予測し、切迫した発作を治療するための装置、システム、および方法に関する。

背景
世界の人口の1％がてんかんに冒されている。てんかん発作は、関連する不随意運動現象および意識障害のために衰弱させる可能性がある。発作が制御されないと、生活の質が低下し、有給の仕事を維持できず、運転できず、早死につながりうる。てんかんの対象の約3分の1は薬物治療に反応せず、発作を抑制するために外科的切除または神経刺激を必要とする。標的とされる特定の脳領域によっては、外科治療は対象の半分から3分の2でしか成功しない傾向にある。外科的切除または植込み型神経刺激リードの配置の前に発作焦点の位置を正確に突き止めるために、多くの場合、対象の発作の頭蓋内記録が必要である。対象の発作のそのような頭蓋内記録には、電極を脳表面上または脳内に配置するための外科手技と、それに続く、発作を誘発するための抗てんかん薬の使用中止と組み合わせた数日間にわたる継続したビデオ脳波（EEG）モニタリングが必要である。この手技は通常数日間の入院を要し、出血や感染を含む重大な罹患のリスクを伴う。

てんかんを有する対象の発作焦点の位置を前外科的に突き止めるために、理論上のてんかん原性領域（epileptogenic zone: EZ）の間接的な尺度として発作起始領域（seizure onset zone: SOZ）が一般に使用されているが、これら2つの間の相関は常に正しいとは限らない。科学的根拠により、発作中の高周波振動（high-frequency oscillation: HFO）または超低周波活動を示す電極チャネルまたは接点によって定義されるSOZは、従来の周波数活動（conventional frequency activity: CFA）によって定義されるSOZより優れている可能性があることが示唆されているが、それで発作中の記録を取る必要がなくなるわけではない。

概要
第1の概括的な局面では、発作回避システムは、電極と、電極に電気的に結合されたコントローラと、コントローラに電気的に結合された神経調節装置とを含む。電極は対象からのEEG信号を記録する。同時EEG信号をサンプリングする、各EEG信号内のHFOイベントを識別する、各EEG信号から1つまたは複数の特徴を抽出して、各EEG信号から記録されたHFOのHFOプロファイルを生成する、および、EEG信号のHFOプロファイルに基づき、各EEG信号を対象の発作前状態または発作間欠期状態に関連したものとして識別するように、コントローラは構成される。各EEG信号から抽出される1つまたは複数の特徴には、各EEG信号の結合性が含まれる。結合性は、その他のEEG信号のHFOイベントとオーバーラップする、EEG信号のHFOイベント数の尺度である。発作前状態は、発作起始直前の規定の長さの時間である。神経調節装置は、対象の発作前状態に関連した少なくとも1つのEEG信号の識別に応答して、電極のうちの1つまたは複数を介して対象の脳の1つまたは複数の発作焦点に電気刺激を送るように構成される。

第1の概括的な局面の実施態様は、以下の特徴のうちの1つまたは複数を含みうる。

場合によっては、発作間欠期状態は、あらかじめ定義された長さの時間だけ発作から時間的に分離される。ある場合には、発作間欠期状態を発作から分離するあらかじめ定義された長さの時間は1時間または2時間である。

発作回避システムの電極は、頭蓋内配置に適合されうる。

コントローラは、HFOイベントを検出するのに十分なレートで同時EEG信号をサンプリングするように構成されうる。ある場合には、コントローラは、少なくとも1000Hzのレートで同時EEG信号をサンプリングするように構成される。

各EEG信号の結合性は、次式によって与えられうる。

式中、HFO_ijは、EEG信号iおよびEEG信号jにおいて同時に発生するHFOイベント間のオーバーラップを表し、Nは、EEG信号の総数であり、tは、解析されたすべてのEEG信号の分単位の合計時間である。場合によっては、オーバーラップは、EEG信号i内のHFOイベントのうちの1つの開始時刻とEEG信号j内のHFOイベントのうちの1つの開始時刻との差の絶対値が第1の値を下回る場合、またはEEG信号i内のHFOイベントのうちの1つの終了時刻とEEG信号j内のHFOイベントのうちの1つの終了時刻との差の絶対値が第2の値を下回る場合に発生する。場合によっては、オーバーラップを判断する際に使用される第1の規定の値と第2の規定の値とは等しい。ある場合には、第1の規定の値は10msである。

各EEG信号からコントローラによって抽出される1つまたは複数の特徴には密度が含まれうる。密度は、EEG信号のHFOイベントの総持続時間をEEG信号の持続時間で割ったものである。EEG信号からコントローラによって抽出される1つまたは複数の特徴にはピーク周波数も含まれうる。ピーク周波数は、EEG信号のHFOイベントのピーク周波数の平均値である。EEG信号からコントローラによって抽出される1つまたは複数の特徴には対数パワーも含まれうる。対数パワーは、EEG信号のHFOイベントの代表値となるパワーの対数の平均値である。EEG信号からコントローラによって抽出される1つまたは複数の特徴には振幅も含まれうる。振幅は、EEG信号のHFOイベントの代表値となる振幅の平均値である。

場合によっては、コントローラは、各EEG信号から規定の周波数閾値を下回る周波数成分を除去するように構成される。ある場合には、規定の周波数閾値は70Hzである。各HFOイベントは、規定の閾値を上回る平均周波数を有しうる。ある場合には、平均周波数閾値は少なくとも70Hzである。各HFOイベントは、規定のパワー閾値を超える総パワーを有しうる。各HFOイベントはまた、規定の持続時間閾値を超える持続時間を有しうる。ある場合には、持続時間閾値は5msまたは10msである。

対象の発作前状態と発作間欠期状態とは異なりうる。

場合によっては、EEG信号セットのHFOプロファイルに基づき、各EEG信号をSOZまたは非SOZに関連したものとして識別するように、コントローラは構成され、SOZは発作焦点内にあり、非SOZは発作焦点外にある。コントローラによる、各EEG信号のSOZまたは非SOZに関連したものとしての識別は、SOZを従属変数として用いた参照HFOプロファイルの二項ロジスティック回帰（BLR）モデルに基づいてEEG信号セットのHFOプロファイルの受信者動作特性（receiver operating characteristic: ROC）曲線を評価すること、および対象のSOZを、ROCカットオフが規定の閾値を超える電極のうちの少なくとも1つの電極の位置に対応するものとして識別することを含みうる。ある場合には、規定の閾値は0.2である。参照HFOプロファイルは、対象から導出されうる。

各EEG信号を対象の発作前状態または発作間欠期状態に関連したものとして識別することは、状態を従属変数として用いた参照HFOプロファイルのBLRモデルに基づいてEEG信号セットのHFOプロファイルのROCを評価すること、およびROCカットオフが規定の閾値を超える場合に対象の発作前状態を識別することを含みうる。ある場合には、規定の閾値は0.8である。参照HFOプロファイルは、対象から導出されうる。

第2の概括的な局面では、発作予測システムは、対象からの同時EEG信号を記録するための電極と、電極に電気的に結合されたコントローラとを含む。同時EEG信号をサンプリングする、各EEG信号内のHFOイベントを識別する、各EEG信号から1つまたは複数の特徴を抽出して、各EEG信号から記録されたHFOのHFOプロファイルを生成する、および、EEG信号セットのHFOプロファイルに基づき、各EEG信号を対象の発作前状態または発作間欠期状態に関連したものとして識別するように、コントローラは構成される。各EEG信号から抽出される1つまたは複数の特徴には、各EEG信号の結合性が含まれる。結合性は、EEG信号セット内のその他のEEG信号のHFOイベントとオーバーラップする、EEG信号のHFOイベント数の尺度である。発作前状態は、発作起始直前の規定の長さの時間である。

第3の概括的な局面では、発作予測システムは、複数の電極と、複数の電極の各々に電気的に結合されたコントローラとを含む。複数の電極の各々は、哺乳動物対象からのそれぞれのEEG信号を記録するように位置決めされるように構成される。コントローラは、ある長さの時間にわたる各EEG信号からのデータを記録する（データは信号ごとに十分なサンプリングレートで記録される）、記録されたデータ内のHFOイベントを識別する、記録されたデータと識別されたHFOイベントから、信号ごとの結合性パラメータを決定する、および、決定された結合性パラメータに少なくとも一部は基づいて、対象が発作前状態にあるかどうか識別するように構成される。

第3の概括的な局面の実施態様は、以下の特徴のうちの1つまたは複数を含みうる。

場合によっては、データを記録するためのサンプリングレートは少なくとも1000Hzである。

コントローラは、対象が発作前状態にあることを示す警報信号を送るようにさらに構成されうる。コントローラは、対象が発作前状態にあると識別したことに応答して、対象に接続された1つまたは複数の神経調節装置を作動させるようも構成されうる。

第4の概括的な局面では、発作回避は、対象から複数の同時EEG信号をサンプリングすること、各EEG信号内のHFOイベントを識別すること、各EEG信号から1つまたは複数の特徴を抽出して、各EEG信号のHFOプロファイルを生成すること、EEG信号セットのHFOプロファイルに基づき、各EEG信号を対象の発作前状態または発作間欠期状態に関連したものとして識別すること、および、切迫した発作を回避するために、発作前状態の識別に応答して対象の脳の1つまたは複数の発作焦点に電気刺激を送ることを含む。各EEG信号から抽出される1つまたは複数の特徴には、各EEG信号の結合性が含まれる。結合性は、EEG信号セット内のその他のEEG信号のHFOイベントとオーバーラップする、EEG信号のHFOイベント数の尺度である。発作前状態は、発作起始直前の規定の長さの時間である。

第5の概括的な局面では、発作予測は、対象から複数の同時EEG信号をサンプリングすること、各EEG信号内のHFOイベントを識別すること、各EEG信号から1つまたは複数の特徴を抽出して、各HFOイベントのHFOプロファイルを生成すること、および、EEG信号セットのHFOプロファイルに基づき、各EEG信号を対象の発作前状態または発作間欠期状態に関連したものとして識別することを含む。各EEG信号から抽出される1つまたは複数の特徴には、各EEG信号の結合性が含まれる。結合性は、EEG信号セット内のその他のEEG信号のHFOイベントとオーバーラップする、EEG信号のHFOイベント数の尺度である。発作前状態は、発作起始直前の規定の長さの時間である。

第5の概括的な局面の実施態様は、以下の特徴のうちの1つまたは複数を含みうる。

場合によっては、第5の概括的な局面の実施態様は、EEG信号を発作前状態に関連したものとして識別したことに応答して、対象の脳内の発作焦点に電気刺激を送るよう植込み型神経調節装置に指図することを含む。

第5の概括的な局面の実施態様は、対象の脳内で局所的に抗てんかん薬を送達するよう植込み型薬物送達システムに指図すること、閉ループ薬物送達システムを介して対象の身体の領域に抗てんかん薬を送達するよう薬物送達システムに指図することを含みうる。

ある場合には、第5の概括的な局面の実施態様は、発作が起きた場合に、対象または介護者に適切な予防措置を取らせるための警告を生成することを含む。

本明細書に記載されるシステムおよび方法の利点には、発作（ictal/seizure）の記録を取る必要をなくすこと、切迫した発作の回避、それによる、てんかんに関連した入院および罹患を無くす、またはその長さを短縮する可能性が含まれる。

以上のように、特定の態様について説明がされている。記載され、図示される内容に基づいて、記載の態様および他の態様の変形、改変、および拡張を行うことができる。加えて、1つまたは複数の態様の1つまたは複数の特徴が組み合わされてもよい。1つまたは複数の実施態様ならびに様々な特徴および局面の詳細については、添付の図面、以下の説明、および添付の特許請求の範囲において示す。

図1は、発作を回避するためのプロセスにおける動作を示す流れ図である。 図2は、例示的な発作回避システムを示す図である。 図3A〜3Cは、発作間欠期高周波振動（HFO）の視覚的識別を示す図である。 図4は、発作中高周波振動（HFO）に基づく発作起始領域（SOZ）の決定を示す図である。 図5A〜5Eは、SOZの決定における発作間欠期HFOの特性を示す図である。 図5A〜5Eは、SOZの決定における発作間欠期HFOの特性を示す図である。 図5A〜5Eは、SOZの決定における発作間欠期HFOの特性を示す図である。 図5A〜5Eは、SOZの決定における発作間欠期HFOの特性を示す図である。 図5A〜5Eは、SOZの決定における発作間欠期HFOの特性を示す図である。 図6A〜6Dは、チャネルの空間的分類についての受信者動作特性（ROC）曲線を示す図である。 図6A〜6Dは、チャネルの空間的分類についての受信者動作特性（ROC）曲線を示す図である。 図6A〜6Dは、チャネルの空間的分類についての受信者動作特性（ROC）曲線を示す図である。 図6A〜6Dは、チャネルの空間的分類についての受信者動作特性（ROC）曲線を示す図である。 図7は、SOZの決定のための分類モデルの性能を示すプロットである。 図8A〜8Eは、発作前状態と発作間欠期状態との区別のための、密度、結合性、ピーク周波数、対数パワー、および振幅についてのマン‐ホイットニーU検定の結果を示す図である。 図8A〜8Eは、発作前状態と発作間欠期状態との区別のための、密度、結合性、ピーク周波数、対数パワー、および振幅についてのマン‐ホイットニーU検定の結果を示す図である。 図8A〜8Eは、発作前状態と発作間欠期状態との区別のための、密度、結合性、ピーク周波数、対数パワー、および振幅についてのマン‐ホイットニーU検定の結果を示す図である。 図8A〜8Eは、発作前状態と発作間欠期状態との区別のための、密度、結合性、ピーク周波数、対数パワー、および振幅についてのマン‐ホイットニーU検定の結果を示す図である。 図8A〜8Eは、発作前状態と発作間欠期状態との区別のための、密度、結合性、ピーク周波数、対数パワー、および振幅についてのマン‐ホイットニーU検定の結果を示す図である。 図9A〜9Dは、EEG信号の時間的分類についてのROC曲線を示す図である。 図9A〜9Dは、EEG信号の時間的分類についてのROC曲線を示す図である。 図9A〜9Dは、EEG信号の時間的分類についてのROC曲線を示す図である。 図9A〜9Dは、EEG信号の時間的分類についてのROC曲線を示す図である。 図10A〜10Dは、発作前状態の予測のためのF1尺度を示す図である。

詳細な説明
高周波振動（HFO）は、70〜500Hzの範囲で発生し、発作起始時（発作中HFO）または発作と発作の間（発作間欠期HFO）に存在しうるタイプの脳波（EEG）波形である。本明細書で使用される場合、「発作間欠期状態」とは、概して、規定の持続時間（例えば、少なくとも1時間または少なくとも2時間）だけ発作から時間的に分離された状態を指す。HFOは頭皮電極または頭蓋内電極を用いて記録することができるが、後者がより一般的であり、その場合EEGデータは脳表面上または脳物質内に直接配置された電極から得られる。発作間欠期HFOは、パラメータセットによって特徴付けられ、発作前状態を予測するためのみならず、発作焦点の位置を予測するためにも使用されうる。本明細書で使用される場合、「発作焦点」とは、履歴またはビデオ記録によって捕捉された発作症状、EEG上の電気的活動、画像所見などを含む1つまたは複数の試験によって判断される、発作を引き起こすと推定される脳の領域を指し、他方、「SOZ」とは、特にEEG記録上の電気的活動によって判断される、発作を引き起こすと推定される脳の領域を指す。本明細書で使用される場合、「発作前状態」とは、概して、発作起始直前の規定の長さの時間（例えば、発作直前の5分間）を指す。発作前状態は、発作が切迫していないことを意味する発作間欠期状態とは異なると理解される。発作前状態の、よって切迫した発作の予測により、装置による発作回避療法のための外科的計画が可能になる。

図1は、発作を回避するためのプロセス100における動作を示す流れ図である。102で、（例えば、異なるチャネルからの）複数の同時EEG信号が対象からサンプリングされる。104で、1つまたは複数のHFOイベントが、存在する場合には各EEG信号内で識別される。106で、結合性、密度、ピーク周波数、対数パワー、および振幅、またはそれらの組み合わせを含む1つまたは複数の特徴が、各EEG信号のHFOプロファイルを生成するために各EEG信号から抽出される。108で、EEG信号セットのHFOプロファイルに基づき、発作間欠期状態から発作前状態への移行が予測され、ここで発作前状態は発作起始直前の規定の長さの時間である。110で、システムは、以下のタスクまたは他の同様のタスクのうちの1つまたは複数を行う：（a）切迫した発作を回避するために、識別された発作前状態に応答して対象の脳内の発作焦点に電気刺激を送るよう、植込み型神経調節装置に指図する（閉ループ神経調節システム）、（b）抗てんかん薬を、脳内で局所送達する、もしくは異なる身体領域で遠隔送達するよう、植込み型薬物送達システムに指図する（閉ループ薬物送達システム）、または（c）発作が実際に起きた場合に対象または介護者に適切な予防措置を取らせるための警告を生成する（開ループ発作警告システム）。本明細書で使用される場合、「神経調節」とは、標的とされる脳領域への電気刺激または化学物質の送達による神経系活動の変更を指し、「神経調節装置」とは、神経調節を達成することができる装置を指す。

場合によっては、プロセス100は1つまたは複数の追加動作を含む。一例では、プロセス100は、対象のSOZの位置を突き止めることも含みうる。ある場合には、プロセス100から1つまたは複数の動作が省略されうる。一例では、プロセス100が発作を予測するためのプロセスとして機能するように、110が省略されうる。さらに別の場合には、プロセス100における1つまたは複数の動作の順序が入れ代わりうる。プロセス100の実施態様は、図2に示す発作回避システム200の特徴に関連して理解されうる。

発作回避システム200は、発作予測システム202と、神経調節装置204とを含む。神経調節装置204は発作予測システム202にリンクされている。発作予測システム202は、対象から複数の同時EEG信号を受け入れるための電極206と、EEG信号の取得および処理を開始するためのコントローラ208とを含む。コントローラ208は、電極206および神経調節装置204に電気的に結合されている。場合によっては、コントローラ208はネットワーク210にリンクされ、これにより、（1つまたは複数の）リモート・コンピューティング・デバイス212（例えば、コンピュータ、ビーパ、ハンドヘルドデバイス、スマートフォン、スマートウォッチなど）がコントローラと通信することが可能になる。

神経調節装置204は、コントローラ208および電極206と電気的に結合されている。発作前状態を識別すると、コントローラ208は、切迫した発作を回避するために、電極206を使用して対象の発作焦点に適切な電気刺激を送るよう、神経調節装置204に指図する。場合によっては、コントローラ208は、発作前状態を識別すると、抗てんかん薬を送達するか、または対象への警告を生成するよう、神経調節装置204に指図しうる。

電極206は、頭蓋内または頭蓋外で、活動HFO領域を含む対象の発作焦点に電気的に結合されるように構成される。電極の数および構成は、発作焦点のサイズおよび（1つまたは複数の）活動HFO領域に基づいて変動しうる。いくつかの例では、電極206は、対象のてんかん原性領域に植え込まれた頭蓋内電極であり、硬膜下ストリップ、脳内深部電極、またはその両方を含む。他の例では、電極206は頭皮表面上とすることもでき、頭皮層の下に植え込むこともできる。

コントローラ208は通常、（1つまたは複数の）アナログ・デジタル変換器、（1つまたは複数の）デジタル・アナログ変換器、（1つまたは複数の）フィルタ、（1つまたは複数の）増幅器、（1つまたは複数の）信号プロセッサ、（1つまたは複数の）マイクロプロセッサなどの構成要素を含む。電極206を介した同時EEG信号の取得を開始した後、コントローラ208はEEG信号を処理し、対象の発作間欠期状態とは異なる発作前状態の発生を識別する。発作前状態の存在を識別すると、コントローラ208は、神経調節装置204によって関連する脳領域に電気刺激を送ることを開始することによって、その領域における切迫した発作（発作状態）を回避しうる。

発作予測システム200および発作回避システム202におけるコントローラ208の役割は、以下のようにさらに詳細に理解されうる。

電極206を介してコントローラ208に提供された同時EEG信号が、EEG特徴セットを生成するためにコントローラによってサンプリングされうる。サンプリングは、関心対象のHFOが確実に捕捉されるのに十分なレートで行わる。一例では、同時EEG信号は少なくとも1000Hzのレートでサンプリングされる。

コントローラ208は、存在する場合、EEG信号内のHFOイベントを自動的に識別するように構成される。本明細書で使用される場合、「HFOイベント」とは、最小持続時間を超える、最小数の統計的に有意なピークを含む、かつ、平均周波数閾値を超えるか、または規定の周波数範囲内の閾値パワーを超える、EEG信号の一部分を指す。EEG信号内のHFOイベントを自動的に識別することは、その信号の処理を含む。EEG信号の処理は、EEG信号をフィルタリングすること、EEG信号を変換すること、EEG信号に閾値関数を適用すること、信号不連続性およびアーチファクトを有するEEG信号のセクションを除去すること、またはそれらの任意の組み合わせを含みうる。一例では、EEG信号は、バターワース型6次ゼロ位相フィルタを使用して50〜333Hzで帯域フィルタリングされる。別の例では、フィルタリングされたEEG信号はヒルベルト変換を受け、閾値関数（例えば、平均ヒルベルト信号を2標準偏差上回る）が適用される。その目的は、EEG信号内の候補HFOイベントを識別することである。持続時間閾値を満たすかまたは超え、最小数の識別可能なピークを含む候補HFOイベントが、最終的なHFOイベントを識別するためにさらに処理される。一例では、長さが9ms以上で、少なくとも6つのピークを含み、ピークのうちの2つが平均整流EEG信号を少なくとも4標準偏差上回るEEG信号セグメントがさらに処理される。順次に、規定の閾値を下回る時間間隔で発生するEEG信号内の候補HFOイベントが組み合わされて単一のHFOイベントとされうる。一例では、14ms未満の間隔の候補HFOイベントを組み合わせて単一のHFOイベントが生成される。候補HFOイベントは、それが平均周波数閾値を超えるか、または規定の周波数範囲において閾値パワーを超える場合、最終的なHFOイベントとして識別される。一例では、候補HFOイベントは、それが少なくとも70Hzの平均周波数を有するか、または高速フーリエ変換（fast Fourier transform: FFT）によって計算した際に、70〜333Hzの範囲における総パワーが、70Hz未満の総パワーを超える場合、HFOイベントとして識別される。

識別されたHFOイベントごとに、コントローラ208は、EEG信号から1つまたは複数の特徴を抽出して、HFOプロファイルを作成する。HFOプロファイルを作成するためにEEG信号から抽出される特徴は、結合性、密度、ピーク周波数、対数パワー、および振幅のうちの少なくとも1つを含む。一例では、コントローラ208は、識別されたHFOイベントを特徴付けるためにEEG信号からこれらすべての特徴を抽出する。別の例では、コントローラは、識別されたHFOイベントを特徴付けるためにEEG信号から、結合性、密度、ピーク周波数、対数パワー、および振幅の特徴のうちの1つ、2つ、3つ、または4つを抽出する。

結合性（1分あたりの結合数）は、所与のEEG信号のネットワーク同期性の尺度であり、そのEEG信号と他のEEG信号との間で同時に発生するHFOイベントの和を同時HFOイベントを共有するEEG信号数で割り、解析されたデータ量で正規化したものとして定義される。結合性は、次式によって与えられる。

式中、HFO_ijは、EEG信号iおよびEEG信号jにおいて同時に発生するオーバーラップするHFOイベントを表し、Nは、EEG信号の総数であり、tは、解析されたすべてのEEG信号の分単位の合計時間である。HFOイベントは、EEG信号i内のHFOイベントの開始時刻とEEG信号j内のHFOイベントの開始時刻との差の絶対値が第1の値を下回る場合、またはEEG信号i内のHFOイベントの終了時刻とEEG信号j内のHFOイベントの終了時刻との差の絶対値が第2の値を下回る場合に同時に発生しうる。第1の値と第2の値とは同じでも異なっていてもよい。一例では、第1の値と第2の値とは同じであり、10msである。

密度（ms/分）は、EEG信号内のHFOイベントの総持続時間を解析されたEEG信号の持続時間で割ったものによって与えられる各EEG信号において識別されたHFOイベントの尺度である。特徴としてレートではなく密度を使用することにより、個々のHFOイベント持続時間の変動に基づく結果の依存性が除去される。

ピーク周波数（Hz）は、EEG信号のHFOイベントのピーク周波数の平均値である。より高いピーク周波数は、一般に、HFOタイプの区別要因であると理解される。

対数パワー（μV²）は、EEG信号のHFOイベントの代表値となるパワーの対数の平均値である。より高い対数パワーは、概して、発作に関連したHFOイベントを示すと理解される。

振幅（μV）は、EEG信号のHFOイベントの代表値となる振幅の平均値である。

各EEG信号のHFOプロファイルが、各EEG信号をSOZまたは非SOZから生じるものとして識別するように構成された第1の二項ロジスティック回帰（BLR）モデル、および各EEG信号を発作前状態または発作間欠期状態に関連したものとして識別するように構成された第2のBLRモデルの少なくとも一方に適合される。第1のBLRモデルおよび第2のBLRモデルは、それぞれ、対象から、または独立した参照対象グループから以前に導出された参照HFOプロファイルに基づくものである。

1つまたは複数のEEG信号をSOZと関連付けられるものとして識別することにより、対象における発作起始の空間的範囲の決定が容易になる。少なくとも1つのEEG信号を発作前状態に関連したものとして識別することにより、発作予測システム202による切迫した発作の予測、発作回避システム200による切迫した発作の回避、またはその両方が可能になる。一例では、少なくとも1つのEEG信号を発作前状態に関連したものとして識別すると、コントローラ208は、神経調節装置204を起動して、識別されたEEG信号が発生したEEG信号と関連付けられた電極に電気刺激を与え、それにより、切迫した発作の回避を容易にする。SOZの空間的局在性を判断するために、コントローラ208は、電極206によって提供された各EEG信号からのデータを処理して、識別されたHFOイベントごとのプロファイルを構築する。各HFOプロファイルは、結合性、密度、ピーク周波数、対数パワー、および振幅を含む、1つまたは複数の特徴からなる。コントローラ208は、様々なてんかん発作の特徴を有する対象の訓練コホートから構築されたBLRモデルから導出された係数を使用して、リアルタイムで動的にHFOプロファイルを評価する。そのような解析に基づき、コントローラ208は、SOZ内にある確率が高いEEG信号を決定する。次いでこの情報は、SOZを構成する信号を識別するために212に接続された装置に中継される。発作前状態を予測するために、コントローラ208は、いくつかの変形を伴って上述した方法でEEG信号を処理する。コントローラ208は、様々なてんかん発作の特徴を有する対象の訓練コホートから構築されたBLRモデルから導出された係数を使用して、リアルタイムで動的にHFOプロファイルを評価して、最初の発作に先行する発作前状態を判断する。最初の発作が発生すると、コントローラ208は、その対象に特に合わせた新しい対象特異的BLRモデルをその対象のその後の発作前状態のより正確な識別に使用できるように、その対象自身の個別的な発作前特徴を構成するHFOプロファイルに基づいて、新しいBLRモデルを再構築する。EEG信号のうちの1つまたは複数を発作前状態にあるものとして識別すると、コントローラ208は、切迫した発作を回避するために、電極206の接点のうちの1つまたは複数に電気刺激を送るよう、神経調節装置204に指図する。第2の例では、コントローラ208は、切迫した発作を回避するために、抗てんかん薬を、脳内で局所投与する、または身体の異なる部分で遠隔投与するよう、薬物送達システム204に指図する。

実験
発作間欠期HFOおよびSOZ
SOZの空間マーカとしての発作間欠期HFOの有用性を評価するために、発作間欠期HFOと、発作中HFOまたは従来の周波数活動（CFA）によって定義されるSOZとの間の関係を評価した。側頭葉てんかんおよび側頭葉外てんかんの10人の対象の訓練コホートにおいて1000Hz以上のサンプリングレートで取得した頭蓋内EEGで起始時に離散的なHFOを示す発作を解析した。各発作中チャネルを、HFO＋（その後の発展ありの起始時のHFO）、HFO-（発展なしの起始時のHFO）、CFA（発展ありの起始時の1.6〜70Hzの活動）、または非発作中として分類した。SOZを、hSOZ（HFO＋チャネルのみ）、hfo＋＆-SOZ（HFO＋およびHFO-チャネル）、ならびにcSOZ（CFAチャネル）として定義した。自動化された方法を使用して、発作間欠期HFOを検出し、密度、結合性、ピーク周波数、対数パワー、および振幅の5つの特徴を抽出した。これらの特徴を使用して二項ロジスティック回帰（BLR）モデルを作成し、それらの性能を別の3人の対象の複製コホートで試験した。5つの発作間欠期HFO特徴を含むモデルは、訓練コホートにおいてSOZ内に位置するチャネルをSOZ外のチャネルと確実に区別し（p＜0.001）、hSOZの分類について最高の精度に達した。対数パワーと結合性は最高のオッズ比を有し、どちらもSOZ外のチャネルと比較してSOZ内のチャネルでより高かった。新規対象の複製コホートでは、同じモデルがHFO＋をHFO-チャネルと区別し、hSOZとhfo＋＆-SOZの範囲を予測した（F1尺度＞0.5）が、cSOZについてはそうしなかった。発作間欠期HFOは、SOZの空間的範囲を定義し、新規対象における所与のチャネルが発作に関与することになるか否かを予測するのに役立つことが示された。これらの知見は、難治性てんかんを有する対象における、緊密に結びついた発作中HFOと発作間欠期HFOの異常なネットワークの存在を裏付けるものである。

対象集団
研究のために2つの対象コホート、すなわちロジスティック回帰モデルを策定するための訓練コホートとモデルを試験するための複製コホートとを募集した。頭蓋内モニタリングの必要性、電極のタイプ、および適用範囲を決定するために標準的な前外科的プロトコルに従ってすべての対象を評価した。選択基準は以下のとおりであった。1000Hz以上のサンプリングレートで取得した頭蓋内記録、臨床的発作起始に先行する明確に定義された電気的発作起始、および起始時の離散的なHFOを示す少なくとも1つの発作（70Hz超の活動、400ms以上の持続時間）。十分な発作間欠期データが保管されていない対象は除外した。すべての対象からインフォームドコンセントを得た。

頭蓋内記録
訓練コホートおよび複製コホートのEEGを、それぞれ、128チャネルのNihon-Kohden（, Foothill Ranch, CA）システムおよびStellate（Natus Inc., San Carlos, CA）システムで取得した。1000Hzのサンプリングレートにより、333Hzまでの活動の信頼性の高い可視化が可能になった。植込み型電極は、同じ製造者（Ad-Tech Medical、Racine、WI）から入手した硬膜下グリッドおよびストリップ、脳内深部電極、またはその両方からなっていた。

SOZの定義
手短に言うと、第1に、ビデオ上での最も早い観察可能な行動変化によって臨床的発作起始をマークした。第2に、双極モンタージュ、60Hzノッチフィルタによる1.6〜70Hzの帯域通過、および10秒/ページウインドウを使用してCFA範囲内の明確な律動的活動の発生をマークし、次いで、トレースバックして離散的な70Hz以下の律動的活動の最も早い発生のタイミングを識別することによって従来のエレクトログラフの起始を定義した。第3に、双極モンタージュ、60Hzノッチフィルタによる53〜300Hzの帯域通過、および2秒/ページウインドウを使用して従来の発作起始の時刻の前後の2秒ウインドウ内で離散的なHFOを示すすべてのチャネルを識別することによって、発作中HFOに基づくSOZを定義した。

図3A〜3Cに、発作間欠期HFOの視覚的識別を示す。1.6〜70Hzおよび1ページ当たり10秒の従来の設定では、図3Aに示すように、セグメント300は明確なスパイクを示す。図3Bおよび図3Cでは、より詳細を明らかにするためにセグメント300が拡大されている。同じフィルタ設定でタイムベースを1ページ当たり2秒に変更すると、図3BのHFOを示唆する律動的な振動が示される。50〜300Hzおよび1ページ当たり2秒の高周波設定では、離散的なHFOの存在が図3Cにおいて確認される。

次いで、HFOチャネルをHFO＋（その後の活動の発展を示したチャネル）またはHFO-（発展を示さなかったチャネル）として分類した。言い換えると、発作起始時に明確なHFO活動（＞70Hz）が見られ、その後に最初の行動変化の発現まで同じチャネルにおいてHFO活動の継続またはそのCFAへの発展（≦70Hz）が続いた場合に、チャネルをHFO＋として分類した。

図4に、HFOに基づくSOZの決定を示す。50〜300Hzの高周波数設定では、律動的HFOが、発作起始時に上部チャネル400と中間チャネル402（発作中HFOチャネル）でそれぞれ見られるが、下部チャネル404（「HFO発作起始」406）では見られない。最初、発作中HFOは、上部チャネル（すなわち、HFO＋）で発展するが、408で数秒後に関与するようになる中間チャネル（すなわち、HFO-）では発展しない。臨床症状の発現時（「臨床的発作起始」410）には、上部チャネルおよび中間チャネルは発作に関与したままであり、発作中HFOはより遅い従来の周波数活動（CFA）へと発展する。この例では、上部チャネルはHFO＋およびCFAとして、中間チャネルはHFO-およびCFAとして、下部チャネルは非発作中として分類されることになる。

対象ごとに複数の発作を解析し、所与のチャネルがある発作ではHFO＋として分類されたが、別の発作ではHFO-として分類された場合、その最終指定はHFO＋であった。すべての発作からのHFO＋チャネルを組み合わせて最終的なSOZを決定した。よって、目視検査によって、発作中に各チャネルを、HFO＋、HFO-、CFA、または非発作中として分類した。発作中 対 非発作中およびHFO＋ 対 HFO-の各分類は相互に排他的であった。ただし、HFO＋またはHFO-チャネルをCFAとして分類することも可能であった。チャネル分類に基づき、SOZを以下のように定義した:hSOZ（HFO＋チャネルのみを含む）、hfo＋＆-SOZ（HFO＋チャネルとHFO-チャネルの両方を含む）、およびcSOZ（CFAチャネルを含む）。

発作間欠期HFOの自動検出
生のフィルタリングされていないEEG記録を、ネイティブ・ベンダ・ファイル・フォーマットをEDF＋フォーマットに変換後に、MATLAB2011b（Math Works, Natick, MA）にアップロードした。双極モンタージュを使用した目視検査の後、アーチファクトでひどく汚染されていたチャネルをさらなる解析から除外した。EEGを、バターワース型6次ゼロ位相デジタルフィルタを使用して50〜333Hzで帯域フィルタリングした。ノッチフィルタを適用して、60Hzのラインノイズとその高調波を除去した。次いで、チャネルごとにヒルベルト変換を計算した。平均ヒルベルト信号を2標準偏差上回る閾値関数を適用して、HFOとして適格なはずのセグメントを識別した。長さが9ms以上で、少なくとも6つのピーク（そのうちの2つが平均整流EEG信号を少なくとも4標準偏差以上上回る）を含むセグメントだけを候補HFOとみなし、さらに解析するために保持した。14ms未満の間隔のセグメントを組み合わせて単一の検出とした。その平均周波数が70Hz超であるか、または70〜333Hzの周波数範囲におけるその総パワーが70Hz未満の周波数範囲における総パワーよりも大きい場合に（高速フーリエ変換［FFT］によって計算）、候補HFOセグメントを確実なHFOとして分類した。長さが512ms超のセグメントについては、512msの幅および50％のウインドウオーバーラップを使用してデータの部分セグメントに対してFFTを行った。いずれかのサブセグメントがHFOの基準を満たした場合には、そのセグメント全体をHFOとして分類した。確実なHFOとして検出されたすべてのセグメントを、HFOとみなされたが最終的に拒絶されたセグメントと共に、別々に識別し、表示した。エネルギー関数（ヒルベルト変換、二乗平均平方根、および線の長さ）と閾値パラメータ（標準偏差およびチューキーの内外フェンス（Tukey inner and outer fence））のいくつかの異なる組み合わせを試したが、上述した設定によるヒルベルト変換を用いて最も一貫性があり信頼性の高いHFO検出を得た。信号不連続性および永続的な鋭いアーチファクトを有するデータのセクションを目視で除去し、検出されたHFOが平均信号閾値を上回る少なくとも6つの整流されたピークを含むよう義務付けることによって、鋭いアーチファクトのフィルタリングによって引き起こされるいわゆる「偽のHFO」の検出を減らした。

検出アルゴリズムの検証
2人の経験豊富なてんかん専門医がアルゴリズムの性能を検証した。評価者1はアルゴリズム開発に参加したが、評価者2は参加しなかった。各評価者は、5人の対象における2つの無作為に選択された高発火チャネルおよび低発火チャネルにおける1分のデータセグメントを評価した。カスタム・グラフィカル・ユーザ・インターフェースにより、評価者は、1秒間隔で、一度に1チャネルずつ、データをスクロールすることができた。評価者は、コンピュータがマークしたセグメントがHFO（最終的なHFOと推定上のHFOの両方を含む）を表すかどうかを指示するように求められ、また、コンピュータが見逃した、HFOとして指定されるべきであった追加のセグメントを自由に指定する機会も与えられた。この方法を使用すると、アルゴリズムは2人の評価者間で77〜91％の感度、96〜98％の特異度、および93〜97％の精度を有した。コンピュータと評価者との間の一致は「十分」（カッパ:0.68;評価者2）または「完全」（カッパ:0.84;評価者1）であった。

HFO特徴の選択
発作間欠期HFOを特徴付けるために本明細書で定義される密度、結合性、ピーク周波数、対数パワー、および振幅を識別した。

HFO特徴の抽出
HFO特徴を、側頭葉てんかんおよび側頭葉外てんかんの10人の対象の訓練コホートからのアーカイブデータから抽出した。対象ごとに、20分の発作間欠期ファイルを解析し、各ファイルは、複数日にわたって数時間の間に断続的に（15〜30分ごとに）サンプリングされた可変長（各々30〜60秒）の不連続データセグメントからなるものであった。発作間欠期記録が得られたときに抗てんかん薬の数と用量を変えた。アーカイブデータは、覚醒状態と睡眠状態の区別を考慮しなかった。自動化された方法を使用して、各チャネルにおけるHFOを検出し、特徴を抽出した。各特徴を、GraphPad Prism（GraphPad Software, La Jolla, CA）においてマン‐ホイットニーU検定を使用して、様々なSOZ（すなわち、hSOZ、hfo＋＆-SOZ、およびcSOZ）内 対 SOZ外を、およびHFOタイプ間（HFO＋対HFO-）を比較した。0.05未満のp値を有意であるとみなした。

空間的分類および時間的分類のためのロジスティック回帰モデル
SPSS（IBM Corporation, Armonk, NY）において訓練コホートから導出されたHFO特徴に基づいて二項ロジスティック回帰（BLR）モデルを作成した。チャネルの空間的分類のために、SOZを従属変数として用いたモデルに5つすべての特徴を入力し、hSOZチャネル 対 非hSOZチャネル、hfo＋＆-SOZチャネル 対 非hfo＋＆-SOZチャネル、cSOZチャネル 対 非cSOZチャネル、およびHFO＋チャネル 対 HFO-チャネルの比較を行った。予測確率と分類との間の関連性の強さを測定するために、特徴ごとに、一緒に考察されたすべての特徴について、受信者動作特性（ROC）曲線をプロットした。SOZチャネルの分類は、x軸上の0.8の特異度における感度に対応するROC曲線上のカットオフ点を選択することによって高い特異性を有するように制約した。

予測性能の評価
BLRモデルの予測性能を、別の3人の対象の複製コホートにおいて試験した。再現性のために、異なる日から対象ごとに2つの発作間欠期ファイルを収集し、各ファイルの長さは20分であり、（不連続である訓練発作間欠期ファイルとは異なり）単一の連続したデータセグメントからなっていた。複製コホートにおけるモデル性能を試験するために、訓練コホートから導出された回帰係数を使用して予測確率を得た。実際的見地から、目的は、最初の発作が起こる前に所与のチャネルがSOZチャネルとして分類されるか否かを新規の被験者において予測するためのグループレベルモデルの適用性を試験することであった。被験者に最初の発作が起こると、SOZチャネルが知られるようになり、第2の独立したSOZが存在しない限り、グループレベルモデルのさらなる有用性が制限される。予測性能を、F1尺度を使用して評価し、F1尺度は再現率（すなわち、感度）と精度（すなわち、正の予測値）の調和平均であり、次式によって与えられる：

式中、R（再現率）は、TP/（TP＋FN）によって与えられ、P（精度）は、TP/（TP＋FP）によって与えられ、式中、TPは真陽性を表し、FNは偽陰性を表し、FPは偽陽性を表す。F1尺度の値は、0から1の範囲に及び、1が最善の性能を意味する。

結果
頭蓋内モニタリングを受けた24人の継続対象のうち、10人の対象が訓練コホートの選択基準を満たした。14人の対象は、不適切なデータサンプリングレート（n＝5）、モニタリング中の発作の欠如（n＝2）、または不十分なアーカイブ発作間欠期データ（n＝7）が理由で除外した。複製コホートでは、3人の最近の継続対象を識別した。対象1〜5は以前の研究に含まれていた。解析したチャネルの中央値は、訓練コホートでは83（範囲:59〜100）、複製コホートでは76（範囲:55〜94）であった。訓練コホートの822の利用可能なチャネルのうち、永続的なアーチファクトのために15を除外し、以下の807のチャネルを解析のために残した:211のHFO＋、159のHFO-、307のCFA、および130の非発作中チャネル。複製コホートの228の利用可能なチャネルのうち、永続的なアーチファクトのために3つを除外し、以下の225のチャネルを解析のために残した:49のHFO＋、34のHFO-、72のCFA、および70の非発作中チャネル。

表1に、訓練コホートおよび複製コホートにおける対象の特性を記載する。訓練コホートは対象1〜10を含んでいた。複製コホートは対象1R〜3Rを含んでいた。

（表１）訓練コホートおよび複製コホートにおける対象の特性

§左選択的偏桃体海馬切除術失敗後の再手術。
＊限られた適用範囲。
¶植込みは硬膜下電極のみを含んでいた（他のすべての対象は硬膜下電極と脳内深部電極の両方を有していたことに留意されたい）。
FCD: 極限性皮質異形成; EM: 脳軟化症; MTS: 内側頭葉軟化症; HFO: 高周波振動; CFA: 従来の周波数活動; F-P: 前頭-頭頂; P-O: 頭頂-後頭; PF: 前頭前野; MF: 内側前頭; LF: 外側前頭; OF: 眼窩前頭; LP: 外側頭頂; LT: 外側側頭; MT: 内側側頭; ST: 側頭下; LO: 外側後頭;MO: 内側後頭; LP: 外側頭頂。

発作間欠期HFOの特性
SOZ内での発作間欠期HFO特徴は、SOZ外での特徴とは大きく異なった。密度、結合性、振幅、および対数パワーの値は、SOZ（hSOZ、hfo＋＆-SOZ、およびcSOZ）外よりもSOZ内の方が高く、一方、ピーク周波数はSOZ外よりもSOZ内の方が低かった（p＜0.0001）。密度と結合性は、絶対値で2〜4倍の差を示し、SOZ外よりもSOZ内の方が高かった。HFO＋チャネルにおけるHFOは、HFOチャネルにおけるHFOよりも高い密度、結合性、振幅、および対数パワー（p＜0.0001）、低いピーク周波数（p＜0.05）を示した。

図5A〜5Eに、発作間欠期HFOの特性を示す。マン‐ホイットニーU検定の結果が、様々なSOZ内対SOZ外として、チャネルの空間的分類の5つの特徴（密度、結合性、ピーク周波数、対数パワー、および振幅）について示されている。各箱の下端と上端とは、それぞれ、25パーセンタイル値と75パーセンタイル値に対応し、下のひげと上のひげとは、それぞれ、5パーセンタイル値と95パーセンタイル値に対応し、箱内の横線は中央値を表し、ひげのどちらかの側のドットは、異常値を表す。すべての差は有意であった（p＜0.05）。図5A〜5Eでは、以下の略語が使用されている。hSOZ in:hSOZ内、hSOZ out:hSOZ外、HFO in:hfo＋＆-SOZ内、HFO out:hfo＋＆-SOZ外、cSOZ in:cSOZ内、cSOZ out:cSOZ外、HFO＋:発展ありの発作中HFO、HFO-:発展なしの発作中HFO。

SOZの空間的分類
訓練コホートでは、5つすべての発作間欠期HFO特徴を含むモデルは、SOZ内に位置するチャネルをSOZ外にあるチャネルと確実に区別した（p＜0.001）。グループモデルのそれぞれの精度およびROC曲線下面積（AUC）は、hSOZの分類では81％および0.81、hfo＋＆-SOZの分類では76％および0.82、cSOZの分類では70％および0.75、HFO＋チャネル 対 HFO-チャネルの分類では62％および0.69であった。

図6A〜6Dに、チャネルの空間的分類のためのROC曲線を示し、プロット600、プロット602、プロット604、プロット606、プロット608およびプロット610は、それぞれ、すべての変数、密度、結合性、周波数、対数パワー、および振幅を示す。各ROC曲線は、訓練コホートにおけるグループレベルのロジスティック回帰モデルに対応している。各曲線は、異なる発作起始領域（hSOZ、hfo＋＆-SOZ、およびcSOZ）の内側に局在化されたチャネル 対 外側に局在化されたチャネルの空間的分類のために、ならびにHFO＋チャネル 対 HFO-チャネルの区別のために、個々におよび一緒に、発作間欠期HFO特徴から得られる。縦の破線は0.8の特異度カットオフに対応する。

個別には、対数パワーと結合性が最も有用な区別特徴であった。対数パワーのオッズ比（OR）は、hSOZ、hfo＋＆-SOZ、およびcSOZの分類について、それぞれ、20.5、14.5、および11.8であった。結合性のORは、hSOZ、hfo＋＆-SOZ、およびcSOZの分類について、それぞれ、1.7、5.9、および1.6であった。

SOZの予測
訓練コホートの分類モデルの性能を、新規対象からなる複製コホートにそれらを適用することによって試験した。訓練コホートのグループレベルのBLRモデルから導出された係数を使用して、所与のチャネルがSOZのうちの1つ（hSOZ、hfo＋＆-SOZ、およびcSOZ）にある確率または特定のタイプ（HFO＋対HFO-）である確率を計算した。複製コホートの3人の対象からのデータセットが図7に示されている。F1＝0.5に対応する点線の上方かつ右側にプロットされた値によって示されるデータセットを、確実に分類されたものとみなした。図7では、hSOZデータ点は菱形で表されており、hfo＋＆-SOZデータ点は四角で表されており、cSOZデータ点は三角形で表されている。HFO＋ 対 HFO-データ点は円で表されている。F1尺度は、対象間で多少のばらつきを示したが、所与のカテゴリ内の各対象ではおおむね同様であった。対象ごとの2つのデータセットの解析は、分類器が3人の対象全員においてHFO＋チャネルをHFO-チャネルと区別し（F1 0.57〜0.86）、3人の対象におけるhfo＋＆-SOZチャネルを予測し（F1 0.50〜0.86）、2人の対象におけるhSOZチャネルを予測する（F1 0.57〜0.69）ことができることを示した。しかし、分類器はcSOZチャネルを確実に予測することができなかった（F1 0.27〜0.53）。

SOZの空間的予測子としての発作間欠期HFO
上記の結果は、複数のHFO特徴によりSOZチャネルを非SOZチャネルと区別することができ、HFOで定義されたSOZはcSOZよりも分類精度が高いことを示している。所与のチャネルにおけるHFO密度は、SOZ内では数倍高かったが、ロジスティック回帰解析では区別する特徴ではなかった。チャネル間のHFO結合性は、SOZチャネルと非SOZチャネルとを区別する特徴であり、SOZ内の緊密に結びついたHFOネットワークの存在を示唆し、基礎をなすてんかん原性を反映している可能性が高いことがわかった。対数パワーは、SOZチャネルの区別的特徴であったが、振幅（パワーと類似）はそうではなく、このことは、SOZの位置を突き止めるにはHFO形態が有用であることを示唆した。1000Hzのサンプリングレートでは、本研究におけるHFOの中央周波数範囲は90〜95Hzであった。ピークHFO周波数はSOZ内ではより低いことがわかった。これは、病理的HFOは、SOZ内で優勢である可能性が高く、典型的には、生理学的HFOより低い平均周波数を有するという、一般的な理解と一致する。これらの知見は、発作間欠期HFOのレート、形態、およびネットワーク特性がSOZ、特にHFOで定義されたSOZの有用な空間マーカであるという考えを裏付けるものである。

訓練コホートからのグループモデルを複製コホートに適用することは、3人の対象全員においてhfo＋＆-SOZの空間的範囲の信頼性の高い予測をもたらした。これらの結果は、「てんかん性HFOネットワーク」が、発作中だけでなく発作間欠期にも表現されるように見えることを示唆している。

発作中HFOタイプの予測子としての発作間欠期HFO
発作間欠期HFO特徴は、中程度の精度さでHFO＋チャネルをHFO-チャネルと区別することができた。また訓練コホートからのグループモデルを複製コホートに適用することは、3人の対象全員においてHFO＋およびHFO-チャネルの信頼性の高い区別をもたらした。これにより、上述した「てんかん性HFOネットワーク」の概念が強化され、発作中HFOで定義された、より臨床的に有意義な種類のSOZの位置を突き止めるための有益な方法が提供される。

要約すると、これらの結果は、SOZの空間的範囲を定義し、かつ、最初の発作が起こる前に、新規対象における所与のチャネルが、（特にHFO＋タイプの活動を有する）発作に関与するか否かを合理的な確実さで予測する、発作間欠期HFOの能力を強調するものである。これは、長期にわたる侵襲的モニタリングにもかかわらず発作を起こすことができない対象、または侵襲的モニタリングを長期間にわたって耐えることができない対象にとって有望である。これらの知見はまた、発作間欠期HFOとHFOで定義されたSOZとの間の緊密な結びつきも示唆している。病理的HFOはてんかんに特異的であり、従来のEEG活動の機構とは異なる機構によって生成されると一般に理解されるので、てんかん性HFOネットワークの理解はてんかん原性および発作原性の知識を高める。そのようなネットワークの存在は、てんかん治療のための植込み型装置（すなわち、閉ループ神経調節装置および発作予測システム）をHFOで定義されたSOZに近接して配置することを示唆する。本明細書に示されるように発作間欠期HFOはHFOで定義されたSOZにより緊密に結びついているので、発作間欠期HFOネットワークの空間的範囲の知識はこれらの装置の位置を調整するのに有益でありうる。

HFOに基づく発作前状態の予測
発作間欠期HFOを時間マーカとして使用して、発作間欠期状態とは異なる発作前状態の存在が、側頭葉てんかんおよび側頭葉外てんかんを有する対象のコホートにおける発作起始に先行することを実証した。人間のバイアスを最小限に抑えつつ大規模なデータセットを処理することを可能にする、複数の同時EEGチャネルから発作間欠期HFOを検出する自動化された方法を開発した。HFOイベントの複数の特徴を自動化された方法によって抽出した。これらの特徴には、密度、結合性、ピーク周波数、振幅、対数パワーが含まれる。HFOプロファイルを構築するために各EEGチャネルにおける各HFOイベントをこれらの特徴に関して特徴付けた。訓練コホートの対象からのデータを使用して、各チャネルを発作間欠期状態または発作前状態にあるものとして分類するために、これらのHFO特徴に基づいてBLRモデルを作成した（すなわち状態の時間マーカ）。発作間欠期HFOに基づくBLRモデルの性能を、新規被験者の別の複製コホートにおける発作前状態の存在の予測において試験した。

「発作間欠期状態」は、少なくとも2時間だけ発作から時間的に分離された記録中の任意の期間であると定義した。「発作前状態」は、発作起始の直前の5分間であると定義した。HFOを時間マーカとして調べるために、様々なSOZ内の発作間欠期状態および発作前状態におけるHFOプロファイルを、別々に（hSOZ、hfo＋＆-SOZ、およびcSOZ）、すべての植込みチャネル間で比較した。ROC曲線をプロットした。状態の分類は、ROC曲線のy軸上の0.8の感度レベルでの特異度に対応するROC曲線上のカットオフ点を選択することによって高い感度を有するように制約した。

BLRモデルの予測性能を、3人の対象の別の複製コホートにおいて試験した。再現性のために、2つの発作間欠期ファイルと2つの発作前ファイルを各対象から収集した。発作間欠期ファイルは異なる日に取得し、各ファイルの長さは20分であり、（不連続の訓練発作間欠期ファイルとは異なり）単一の連続したデータセグメントからなっていた。各発作前ファイルの長さは5分であり、発作起始の直前の連続したデータセグメントからなっていた。

最初の発作の前に、発作前状態が複製コホートに存在するか否かを予測するための時間マーカとして訓練コホートからのグループレベルモデルの適用性を試験した。最初の発作後、個々の対象に合わせた対象特異的モデルを使用して、その後の発作前状態を予測した。概して、HFO特徴は発作間欠期状態と発作前状態との間で大きく異なり、それらの特徴が状態の潜在的な時間マーカとして機能しうることを示唆した。

図8A〜8Eに、密度、結合性、ピーク周波数、対数パワー、および振幅の5つの特徴の各々についてのマン‐ホイットニーU検定の結果を示す。各箱の下端と上端とは、それぞれ、25パーセンタイル値と75パーセンタイル値に対応し、下のひげと上のひげとは、それぞれ、5パーセンタイル値と95パーセンタイル値に対応し、各箱内の横線は中央値を表し、ひげのどちらかの側のドットは、異常値を表す。接尾辞「_inter」と「_pre」とは、それぞれ、様々なSOZ内の、すべての植込みチャネル間の発作間欠期状態と発作前状態とを指す。表2に、発作間欠期状態と発作前状態との時間的区別についてのグループレベルの結果を記載する。

（表２）発作間欠期状態と発作前状態との時間的区別についてのグループレベルの結果

中央（25〜75パーセンタイル）値が示されている。
マン‐ホイットニーU検定から得られたp値が各特徴の下の行に示されている（＊＊＊＊＝p＜0.0001; ＊＊＊＝p＜0.001）

密度、結合性、振幅、および対数パワーは、様々なSOZ（hSOZ、hfo＋＆-SOZ、およびcSOZ）内で、すべての植込み領域において発作間欠期よりも発作前に高かった（p＜0.0001または＜0.001）。対照的に、ピーク周波数は、hfo＋＆-SOZ内では、すべての植込み領域において発作間欠期よりも発作前に低かった（p＜0.0001）が、hSOZまたはcSOZ内ではそうではなかった（p＝ns）。5つの特徴についての非常に有意なp値にもかかわらず、密度および結合性のみが絶対値で1.5〜2倍の差を示し、発作間欠期よりも発作前に高かった。

訓練コホートでは、発作間欠期HFOの5つすべての特徴を含むBLRモデルは発作前状態を発作間欠期状態と確実に区別した（p＜0.0001）。グループモデルの精度は、すべての植え込まれた、hfo＋＆-SOZ、hSOZ、およびcSOZチャネルに基づく分類について、それぞれ、62％、74％、66％、および65％に達した。個別には、結合性は、すべての植え込まれた、hfo＋＆-SOZ、hSOZ、およびcSOZチャネルについて、それぞれ、2.7、1.8、2.7、および3.3のORで最も際立った特徴であった。表3に、訓練コホートにおけるチャネルの空間的分類および時間的分類についてのロジスティック回帰の結果を記載する。

（表３）訓練コホートにおけるチャネルの時間的分類についてのロジスティック回帰の結果

AUC: 曲線下面積
データは、訓練コホート内のすべてのデータを使用したグループレベルのロジスティック回帰分析およびROC曲線解析を示す。すべての比較についてp＝0.0。

図9A〜9Dに、チャネルの時間的分類のためのROC曲線を示す。ROC曲線は、すべての植え込まれたhfo＋＆-SOZ、hSOZ、およびcSOZチャネルに基づく発作前状態 対 発作間欠期状態の時間的分類のために個々におよび一緒に発作間欠期HFO特徴から得られたBLRモデルに対応している（それぞれ、プロット900、プロット902、プロット904、およびプロット906）。ROC曲線は、訓練コホートのグループレベルモデル（図9A）について、および複製コホートにおける対象特異的モデル（図9B〜9D）について示されている。水平の破線は、0.8の感度カットオフに対応している。図9Bでは、hfo＋＆-SOZチャネルおよびhSOZチャネルのROC曲線は、それらが左端および上端に接近しているのではっきり見えていない。

グループモデルから得られたROC曲線の解析は、曲線下面積（AUC）値が、すべての植え込まれた、hfo＋＆-SOZ、hSOZ、およびcSOZチャネルに基づく分類について、それぞれ、0.71、0.81、0.77、および0.75であることを示した（図9A）。グループレベルモデルの精度が低いために、対象特異的BLRモデルを作成し、その後の発作前状態の予測に使用した。これらの対象特異的モデルは、ROC曲線についてずっと高い精度およびAUCを提供した（図9B〜9D）。

BLRモデルの性能を、対象特異的モデルから導出された係数を適用することによって発作前状態の予測について評価した。モデルは真に対象特異的であり、対象は（発作の数に応じて）複数の発作前状態を有していたので、対象特異的モデルを複製コホートにおいてだけでなく訓練コホートにおいても検証した。よって、時間的予測性能を試験するために12人の対象を利用することができ、3人は複製コホートから、9人は訓練コホートからであった。訓練コホートからの対象＃2は、その対象が1回発作を起こしただけであり、訓練データセットのみをもたらし、試験データセットはもたらさなかったため、除外した。

表4に、複製コホートおよび訓練コホートにおける発作前状態 対 発作間欠期状態の時間的予測のためのF1尺度を示す。12人の対象の間で、対象特異的モデルは、0.09から1.00の範囲に及ぶ、非常にばらつきの大きいF1尺度を示した。しかし、F1尺度は、すべての植込みチャネルから導出されたデータセットの70％およびcSOZチャネルから導出されたデータセットの61％と対照的に、hfo＋＆-SOZまたはhSOZから導出されたデータセットの79％で0.50超であった。図10A〜10Dに、発作前状態の予測のためのF1尺度を示す。複製コホートにおける3人の対象および訓練コホートからの9人の対象からのデータセットが示されている。点線の上方かつ右側にプロットされた値によって示されるデータセットは、F1＝0.5に対応しており、確実に分類されたとみなした。F1尺度が高かった対象（n＝8） 対 低かった対象（n＝4）の2つの対象グループの比較は、解析されたチャネル数、各SOZ内のチャネルの割合、または側頭葉もしくは側頭葉外の位置における発作起始位置の特定（p＝ns、t検定もしくはフィッシャーの正確検定）に関して有意な差を示さなかった。

（表４）複製コホートおよび訓練コホートにおける発作前状態対発作間欠期状態の時間的予測のためのF1尺度

x＝真陽性の数がゼロであるため決定できなかった。対象1R〜3Rは複製コホートの属する; 対象1〜10は訓練コホートに属する。

所与の対象において、発作中HFOで定義されたSOZ内のチャネルから導出された発作間欠期HFOプロファイルは、発作前状態が存在したか否かを合理的な確実性で予測し、よって発作間欠期HFOが発作前状態の時間マーカとして機能しうることを示唆した。特に、SOZチャネルから導出された複数のHFO特徴（密度、結合性、振幅、対数パワー）は、発作前状態を発作間欠期状態と区別することができる。HFO特徴の間で、密度（発火率の指標）と結合性（ネットワーク特性）は、発作前状態を発作間欠期状態と区別するのに重要な役割を果たす。

HFOの時間的ばらつきは、観察された特徴に基づいて状態を予測することが可能でありうることを示唆している。この仮説を、発作間欠期HFO特徴により発作前状態の存在を予測できるか否かを調査することによって試した。グループモデルの精度は低いことがわかったが、1回目の発作を記録した後に得たデータから作成した対象特異的モデルを使用することで、より高い精度を達成した。発作前状態の予測における対象特異的モデルの性能は、HFOプロファイルがすべての植込みチャネルまたはcSOZチャネルよりもむしろhfo＋＆-SOZチャネルまたはhSOZチャネルから導出された場合に、より信頼性が高いことがわかった。これらの結果は、所与の対象において、HFOで定義されたSOZ内のチャネルから導出された発作間欠期HFOプロファイルにより発作前状態が存在するか否かを合理的な確実性で予測でき、発作間欠期HFOは状態の時間マーカとして機能しうるという考えを裏付けることを示している。さらに、これらの結果に基づき、発作間欠期HFOは切迫した発作を予測するのに有用であると理解される。HFOが状態を区別できることは、閉ループ神経調節装置、発作予測システム、発作回避薬物送達システム、またはそれらの組み合わせといったてんかん治療のための植込み型装置の機能において臨床応用されることが期待できる。

本明細書の説明を考慮すれば当業者には様々な局面のさらなる改変および代替の態様が明らかであろう。したがって、本明細書の説明は例示としてのみ解釈されるべきである。本明細書に図示され、記載されている形態は態様の例とみなされるべきであることを理解されたい。本明細書の説明の利益を得た後に当業者にはすべて明らかになろうが、本明細書に例示され、記載されている要素および材料が置き換えられてもよく、部品およびプロセスが反転されてもよく、特定の特徴が独立して利用されてもよい。添付の特許請求の範囲に記載される趣旨および範囲から逸脱することなく、本明細書に記載される要素に変更を加えることができる。

Claims (18)

1. 対象からの同時脳波（EEG）信号を記録するための電極と、
   前記電極に電気的に結合され、かつ
   前記同時EEG信号をサンプリングする；
   各EEG信号内の高周波振動（HFO）イベントを識別する；
   各EEG信号から1つまたは複数の特徴を抽出して、各EEG信号から記録された前記HFOのHFOプロファイルを生成し、ここで、前記1つまたは複数の特徴が各EEG信号の結合性を含み、結合性が、その他のEEG信号の前記HFOイベントとオーバーラップする、前記EEG信号の前記HFOイベント数の尺度である；および
   前記EEG信号の前記HFOプロファイルに基づき、各EEG信号を、前記対象の発作前状態または発作間欠期状態に関連したものとして識別する
   ように構成されたコントローラであって、
   前記発作前状態が発作起始直前の規定の長さの時間である、
   コントローラと、
   前記コントローラに電気的に結合され、かつ前記対象の発作前状態に関連した少なくとも1つのEEG信号の識別に応答して、前記電極のうちの1つまたは複数を介して前記対象の脳の1つまたは複数の発作焦点に電気刺激を送るように構成された、神経調節装置と
   を含む、発作回避システム。
2. 前記発作間欠期状態が、あらかじめ定義された長さの時間だけ発作から時間的に分離される、請求項1記載の発作回避システム。
3. 前記電極が頭蓋内配置に適合されている、前記請求項のいずれか一項記載の発作回避システム。
4. 前記コントローラが、前記HFOイベントを検出するのに十分なレートで前記同時EEG信号をサンプリングするように構成されている、前記請求項のいずれか一項記載の発作回避システム。
5. 前記結合性が、
   

   

   によって与えられ、式中、HFO_ijが、EEG信号iおよびEEG信号jにおいて同時に発生するHFOイベント間のオーバーラップを表し、Nが、EEG信号の総数であり、tが、解析されたすべてのEEG信号の分単位の合計時間である、前記請求項のいずれか一項記載の発作回避システム。
6. 前記オーバーラップが、
   EEG信号i内の前記HFOイベントのうちの1つの開始時刻とEEG信号j内の前記HFOイベントのうちの1つの開始時刻との差の絶対値が第1の値を下回る場合、または
   EEG信号i内の前記HFOイベントのうちの1つの終了時刻とEEG信号j内の前記HFOイベントのうちの1つの終了時刻との差の絶対値が第2の値を下回る場合
   に発生する、請求項5記載の発作回避システム。
7. 前記1つまたは複数の特徴が密度を含み、密度が、前記EEG信号の前記HFOイベントの総持続時間を前記EEG信号の持続時間で割ったものである、前記請求項のいずれか一項記載の発作回避システム。
8. 前記1つまたは複数の特徴がピーク周波数を含み、ピーク周波数が、前記EEG信号の前記HFOイベントのピーク周波数の平均値である、前記請求項のいずれか一項記載の発作回避システム。
9. 前記1つまたは複数の特徴が対数パワーを含み、対数パワーが、前記EEG信号の前記HFOイベントの代表値となるパワーの対数の平均値である、前記請求項のいずれか一項記載の発作回避システム。
10. 前記1つまたは複数の特徴が振幅を含み、振幅が、前記EEG信号の前記HFOイベントの代表値となる振幅の平均値である、前記請求項のいずれか一項記載の発作回避システム。
11. 前記発作前状態と前記発作間欠期状態とが異なる、前記請求項のいずれか一項記載の発作回避システム。
12. EEG信号セットの前記HFOプロファイルに基づき、各EEG信号を発作起始領域（SOZ）または非SOZに関連したものとして識別するように、前記コントローラが構成されており、前記SOZが前記発作焦点内にあり、前記非SOZが発作焦点外にある、前記請求項のいずれか一項記載の発作回避システム。
13. 各EEG信号をSOZまたは非SOZに関連したものとして識別することが、
    前記SOZを従属変数として用いた参照HFOプロファイルの二項ロジスティック回帰（BLR）モデルに基づいて前記EEG信号セットの前記HFOプロファイルの受信者動作特性（ROC）曲線を評価すること、および
    前記対象の前記SOZを、ROCカットオフが規定の閾値を超える前記電極のうちの少なくとも1つの電極の位置に対応するものとして識別すること
    を含む、請求項12記載の発作回避システム。
14. 前記参照HFOプロファイルが前記対象から導出されたものである、請求項13記載の発作回避システム。
15. 各EEG信号を前記対象の発作前状態または発作間欠期状態に関連したものとして識別することが、
    状態を従属変数として用いた参照HFOプロファイルのBLRモデルに基づいて前記EEG信号セットの前記HFOプロファイルのROCを評価すること、および
    前記ROCカットオフが規定の閾値を超える場合に前記対象の前記発作前状態を識別すること
    を含む、前記請求項のいずれか一項記載の発作回避システム。
16. 前記参照HFOプロファイルが前記対象から導出されたものである、請求項15記載の発作回避システム。
17. 対象からの同時脳波（EEG）信号を記録するための電極と、
    前記電極に電気的に結合され、かつ
    前記同時EEG信号をサンプリングする；
    各EEG信号内の高周波振動（HFO）イベントを識別する；
    各EEG信号から1つまたは複数の特徴を抽出して、各EEG信号から記録された前記HFOのHFOプロファイルを生成し、ここで、前記1つまたは複数の特徴が各EEG信号の結合性を含み、結合性が、EEG信号セット内のその他のEEG信号の前記HFOイベントとオーバーラップする、前記EEG信号の前記HFOイベント数の尺度である；および
    前記EEG信号セットの前記HFOプロファイルに基づき、各EEG信号を前記対象の発作前状態または発作間欠期状態に関連したものとして識別する
    ように構成されたコントローラであって、
    前記発作前状態が、発作起始直前の規定の長さの時間である
    コントローラと
    を含む、発作予測システム。
18. 発作回避方法であって、以下の工程を含む、方法：
    対象から複数の同時脳波（EEG）信号をサンプリングする工程；
    各EEG信号内の高周波振動（HFO）イベントを識別する工程；
    各EEG信号から1つまたは複数の特徴を抽出して、各EEG信号のHFOプロファイルを生成する工程であって、前記1つまたは複数の特徴が各EEG信号の結合性を含み、結合性が、EEG信号セット内のその他のEEG信号の前記HFOイベントとオーバーラップする、前記EEG信号の前記HFOイベント数の尺度である、工程；
    前記EEG信号セットの前記HFOプロファイルに基づき、各EEG信号を前記対象の発作前状態または発作間欠期状態に関連したものとして識別する工程であって、前記発作前状態が、発作起始直前の規定の長さの時間である、工程；および
    切迫した発作を回避するために、前記発作前状態の識別に応答して前記対象の脳の1つまたは複数の発作焦点に電気刺激を送る工程。

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