JP2019522672A - Amine-protected (1S, 2R, 4S) -1,2-amino-N, N-dimethylcyclohexane-4-carboxamide salt - Google Patents
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Abstract
エドキサバンを調製するための化合物および方法を開示する。特に、エドキサバンを合成する際に形成され得る中間体である、アミン保護［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−１，２−アミノ−５［（ジメチルアミノ）カルボニル］シクロヘキサンのカンファースルホン酸塩、ならびにその調製方法を開示する。Disclosed are compounds and methods for preparing edoxaban. In particular, an amine-protected [(1S, 2R, 5S) -1,2-amino-5 [(dimethylamino) carbonyl] cyclohexane camphorsulfonate salt, which is an intermediate that can be formed in the synthesis of edoxaban, and its A preparation method is disclosed.
Description
［関連出願の相互参照］
本出願は、引用することによってその全てが本明細書の一部をなす、２０１６年７月１３日に出願された先のインド仮特許出願第２０１６４１０２３９０３号の優先権を主張する。
[Cross-reference of related applications]
This application claims priority of earlier Indian provisional patent application No. 20164103903 filed on July 13, 2016, which is hereby incorporated by reference in its entirety.
本発明は、概して活性薬剤の合成、より具体的には、エドキサバンおよびその薬学的に許容される塩、溶媒和物、または溶媒和物の塩の合成の際に用いる中間体とすることができるアミン保護（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−１，２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−４−カルボキサミド）カンファースルホン酸塩の調製に関する。さらに本発明は、この中間体を向上した純度で合成する方法を提供する。 The present invention can generally be an intermediate used in the synthesis of active agents, and more specifically, in the synthesis of edoxaban and pharmaceutically acceptable salts, solvates, or solvate salts thereof. It relates to the preparation of amine protected (1S, 2R, 4S) -1,2-amino-N, N-dimethylcyclohexane-4-carboxamide) camphorsulfonate. The present invention further provides a method of synthesizing this intermediate with improved purity.
エドキサバンは、活性化血液凝固第Ｘ因子（ＦＸａ）に阻害作用を示すことから、血栓性疾患を予防または治療するために用いられる経口抗凝固薬である。エドキサバンは、第一三共株式会社から、米国ではＳＡＶＡＹＳＡ（登録商標）およびＬＩＸＩＡＮＡ（登録商標）として販売されている。エドキサバンは、化学的にＮ’−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−（ジメチルカルバモイル）−２−［（５−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボニル）アミノ］シクロヘキシル］オキサミドとして知られ、以下の式で表される。
ＳＡＶＡＹＳＡ（登録商標）およびＬＩＸＩＡＮＡ（登録商標）は、以下に式１で表されるトシル酸塩の一水和物（エドキサバントシル酸塩一水和物:Edoxaban tosylate monohydrate）として、エドキサバンを含有する。
エドキサバン（およびその塩／溶媒和物）は、様々な方法で調製することができる。このような方法の１つが、以下に示す中間体を用いたものであり、ＰＧは、アミン保護基（本明細書では、アミン保護（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−１，２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−４−カルボキサミドと称される）である。
例えば、米国特許第７，３６５，２０５号には、エドキサバン、その薬学的に許容される塩、ならびに保護基（ＰＧ）がＢｏｃである、この中間体を用いたエドキサバンの調製方法が開示されている。
また、米国特許第８，６８６，１８９号には、同様にこのＢｏｃ保護中間体と、その酸付加塩も併せて開示されている。 Similarly, US Pat. No. 8,686,189 also discloses this Boc-protected intermediate and its acid addition salt.
また、米国特許第８，３５７，８０８号には、Ｂｏｃ保護中間体のシュウ酸塩を用いたエドキサバンの調製方法が開示されている。
当分野において、純度の高いアミン保護（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−１，２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−４−カルボキサミド中間体の調製が長年求められている。本発明は、アミン保護（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−１，２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−４−カルボキサミドの実質的に純粋なカンファースルホン酸塩（以下の式（Ｘ）で表される）を調製する方法を提供する。
特定の実施形態では、本発明は、以下に示す純度の高いＢｏｃ保護［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−１，２−アミノ−５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］シクロヘキサン］中間体（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−１−アミノ−２（ｂｏｃ−アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−４−カルボキサミド）のカンファースルホン酸塩を調製する方法を提供するものである。
本明細書に記載の方法を用いることによって、高いジアステレオマー／エナンチオマー純度を示すアミン保護（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−１，２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−４−カルボキサミドカンファースルホン酸塩の高収率を実現できる。 Amine-protected (1S, 2R, 4S) -1,2-amino-N, N-dimethylcyclohexane-4-carboxamide camphorsulfonic acid exhibiting high diastereomeric / enantiomeric purity by using the method described herein High yields of salt can be realized.
本発明は、一態様にて、式（Ｘ）の化合物（式中、ＰＧはアミン保護基である）を提供するものである。
一部の実施形態では、アミン保護基は、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）基である。 In some embodiments, the amine protecting group is a t-butyloxycarbonyl (Boc) group.
また、本発明は、別の態様にて、
ａ）式（ＶＩＩ）を溶媒中の塩基で処理して、式（ＶＩＩＩ）を得るステップと、
ｄ）（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸で処理して、式（Ｘ）を得るステップと
を含むことができ、
a) treating formula (VII) with a base in a solvent to obtain formula (VIII);
d) treating with (1R)-(−)-10-camphorsulfonic acid to obtain formula (X),
一部の実施形態では、アミン保護基は、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）基である。 In some embodiments, the amine protecting group is a t-butyloxycarbonyl (Boc) group.
この実施形態の文脈内で、塩基は、例えば（限定はされないものの）、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、および水酸化リチウムでもよい。溶媒は、例えば、ケトン溶媒、エステル溶媒、アセトニトリル、またはそれらの混合物でもよい。ケトン溶媒の好適な例として、アセトン、メチルイソブチルケトン、メチルエチルケトン、およびそれらの混合物が含まれるものの、これらに限定されない。エステル溶媒の例として、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、およびそれらの混合物が含まれるものの、これらに限定されない。 Within the context of this embodiment, the base may be, for example (but not limited to) sodium hydroxide, potassium hydroxide, and lithium hydroxide. The solvent may be, for example, a ketone solvent, an ester solvent, acetonitrile, or a mixture thereof. Suitable examples of ketone solvents include, but are not limited to, acetone, methyl isobutyl ketone, methyl ethyl ketone, and mixtures thereof. Examples of ester solvents include, but are not limited to, ethyl acetate, isopropyl acetate, and mixtures thereof.
本発明の文脈内で、式（Ｘ）は、さらにエドキサバンもしくは薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、またはそれらの組合せに変換することができる。 Within the context of the present invention, formula (X) can be further converted into edoxaban or a pharmaceutically acceptable salt, a pharmaceutically acceptable solvate, or a combination thereof.
また、本発明は、別の態様にて、式（ＶＩＩＩａ）の化合物（式中、ＰＧはアミン保護基である）を提供するものである。
一部の実施形態では、アミン保護基は、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）基である。 In some embodiments, the amine protecting group is a t-butyloxycarbonyl (Boc) group.
別の実施形態では、本発明は、式（ＶＩＩＩａ）を調製する方法を提供する。一実施形態では、式（ＶＩＩＩａ）は、式（ＶＩＩ）を、溶媒の存在下で、塩基に続き、（Ｓ）−（α）−フェニルエチルアミンで処理することを含む方法によって調製することができ、
この実施形態の文脈内で、塩基は、例えば（限定はされないものの）、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、および水酸化リチウムでもよい。溶媒は、例えば、ケトン溶媒、エステル溶媒、アセトニトリル、またはそれらの混合物でもよい。ケトン溶媒の好適な例として、アセトン、メチルイソブチルケトン、メチルエチルケトン、およびそれらの混合物が含まれるものの、これらに限定されない。エステル溶媒の例として、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、およびそれらの混合物が含まれるものの、これらに限定されない。 Within the context of this embodiment, the base may be, for example (but not limited to) sodium hydroxide, potassium hydroxide, and lithium hydroxide. The solvent may be, for example, a ketone solvent, an ester solvent, acetonitrile, or a mixture thereof. Suitable examples of ketone solvents include, but are not limited to, acetone, methyl isobutyl ketone, methyl ethyl ketone, and mixtures thereof. Examples of ester solvents include, but are not limited to, ethyl acetate, isopropyl acetate, and mixtures thereof.
式（ＶＩＩＩａ）は、さらに式（ＩＸ）に変換することができる。
この実施形態の文脈内で、この変換は、溶媒中で実行することができる。溶媒の好適な例として、塩素化溶媒、ケトン溶媒、エステル溶媒、トルエン、アセトニトリル、およびそれらの混合物が含まれるものの、これらに限定されない。 Within the context of this embodiment, this transformation can be carried out in a solvent. Suitable examples of solvents include, but are not limited to, chlorinated solvents, ketone solvents, ester solvents, toluene, acetonitrile, and mixtures thereof.
塩素化溶媒の好適な例として、二塩化メチレン、クロロホルム、およびそれらの混合物が含まれるものの、これらに限定されない。ケトン溶媒の好適な例として、アセトン、メチルイソブチルケトン、メチルエチルケトン、およびそれらの混合物が含まれるものの、これらに限定されない。エステル溶媒の例として、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、およびそれらの混合物が含まれるものの、これらに限定されない。 Suitable examples of chlorinated solvents include, but are not limited to, methylene dichloride, chloroform, and mixtures thereof. Suitable examples of ketone solvents include, but are not limited to, acetone, methyl isobutyl ketone, methyl ethyl ketone, and mixtures thereof. Examples of ester solvents include, but are not limited to, ethyl acetate, isopropyl acetate, and mixtures thereof.
この変換は、例えば（限定はされないものの）、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルアミン、またはＮ−メチルモルホリンなどの好適な塩基で実行することができる。 This transformation can be performed with a suitable base such as, but not limited to, triethylamine, diisopropylethylamine, diisopropylamine, or N-methylmorpholine.
この実施形態の文脈内で、式（ＩＸ）は、
ａ）式（ＩＸ）のアジドを還元するステップと、
ｂ）（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸で処理して、式（Ｘ）を得るステップと
を含む方法によって、式（Ｘ）にさらに変換することができる。
a) reducing the azide of formula (IX);
b) (1R)-(-)-10-camphorsulfonic acid to give formula (X) by a method comprising further conversion to formula (X).
一部の実施形態では、ｔ−ブチルオキシカルボニル基をアミン保護基（ＰＧ）として用いることは、特に有用であることが見出される。 In some embodiments, using a t-butyloxycarbonyl group as an amine protecting group (PG) has been found to be particularly useful.
本発明に係る文脈内で、本明細書に記載の方法によって調製されるエドキサバン、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、および溶媒和した塩は、場合によりさらに添加剤を含む医薬剤形に組み込むことができる。 Within the context of the present invention, edoxaban, pharmaceutically acceptable salts, solvates, and solvated salts thereof prepared by the methods described herein optionally further comprise an additive. Can be incorporated into the shape.
本発明は、一態様にて、式（Ｘ）を提供する。
本発明の文脈内で、「ＰＧ」とはアミン保護基である。アミン保護基の好適な例、ならびに保護および脱保護の条件の好適な例は、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ ａｎｄ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９７３；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｔｈｉｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９９９；「Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ」，Ｖｏｌｕｍｅ ３（Ｅ．Ｇｒｏｓｓ ａｎｄ Ｊ．Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ編），Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ ａｎｄ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９８１；「Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎＣｈｅｍｉｅ」，Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．１５／１，Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ １９７４；Ｈ．−Ｄ．Ｊａｋｕｂｋｅ ａｎｄ Ｈ．Ｊｅｓｃｈｅｉｔ，「Ａｍｉｎｏｓａｕｒｅｎ，Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｐｒｏｔｅｉｎｅ」，Ｖｅｒｌａｇ Ｃｈｅｍｉｅ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ Ｂｅａｃｈ，ａｎｄ Ｂａｓｅｌ １９８２；およびＪｏｃｈｅｎ Ｌｅｈｍａｎｎ，「Ｃｈｅｍｉｅ ｄｅｒ Ｋｏｈｌｅｎｈｙｄｒａｔｅ：Ｍｏｎｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ ｕｎｄ Ｄｅｒｉｖａｔｅ」，Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ １９７４等の従来技術において見出すことができる。 Within the context of the present invention, “PG” is an amine protecting group. Suitable examples of amine protecting groups and suitable examples of protection and deprotection conditions are described in J. Am. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973; W. Greene and P.M. G. M.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999; "The Peptides", Volume 3 (E.Gross and J.Meienhofer eds.), Academic Press, London and New York 1981; "Methoden der organischenChemie "Houben-Weyl, 4th edition, Vol." 15/1, George Thieme Verlag, Stuttgart 1974; -D. Jakubke and H.M. Jescheit, "Aminosauren, Peptide, Proteine", Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982; and Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate", Georg Thieme Verlag, be found in the prior art Stuttgart 1974 such as it can.
アミン保護基は、例えば−ＲＰ，＝ＲＱ，−Ｃ（Ｏ）Ｒ０，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ０，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ０、および２−ニトロフェニルスルフェニルを含み、
ＲＰが−Ｃ（ＲＰ１）３であって、それぞれのＲＰ１が水素または任意選択的に置換されたアリールであり、ただしＲＰ１の少なくとも一つは水素ではなく、
ＲＱが＝Ｃ（Ｈ）−Ｒ０であり、
Ｒ０が水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであって、アルキル基、アリール基、およびヘテロアリール基はそれぞれ任意選択的に置換されるものである。
Amine protecting groups include, for example, —R P , ═R Q , —C (O) R 0 , —C (O) OR 0 , —S (O) 2 R 0 , and 2-nitrophenylsulfenyl,
R P is —C (R P1 ) 3 and each R P1 is hydrogen or optionally substituted aryl, provided that at least one of R P1 is not hydrogen,
R Q is = C (H) -R 0,
R 0 is hydrogen, C 1-10 alkyl, C 2-10 alkenyl, C 1-10 haloalkyl, aryl, heteroaryl, arylalkyl, or heteroarylalkyl, and the alkyl group, aryl group, and heteroaryl group are Each is optionally substituted.
本明細書にて「任意選択的に置換された(optionally substituted)」とは、参照基(reference group)が、それぞれ独立にハロ、アルキル、アルコキシ、ニトロ、シアノ、トリ（Ｃ１−３アルキル）シリル（例えば、トリメチルシリル）である、１つまたは複数の基（例えば、１〜５個の基、または１〜３個の基、または１〜２個の基、または１個の基）によって置換されることを意味する。 As used herein, “optionally substituted” means that the reference group is independently halo, alkyl, alkoxy, nitro, cyano, tri (C 1-3 alkyl). Substituted by one or more groups (eg 1 to 5 groups, or 1 to 3 groups, or 1 to 2 groups, or 1 group) which is silyl (eg trimethylsilyl) Means that.
アミン保護基の特定の例として、カルボニル（例えば、メチルカルバマート、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、２−トリメチルシリルエチルオキシカルボニル（Ｔｅｏｃ）、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、ｐ−メトキシベンジルカルボニル（Ｍｏｚ）、およびカルボキシベンジル（Ｃｂｚ））、スルホニル（例えば、ｐ−トルエンスルホニル（Ｔｓ）、トリメチルシリルエタンスルホニル（Ｓｅｓ）、ｔ−ブチルスルホニル（Ｂｕｓ）、４−メトキシフェニルスルホニル、４−ニトロベンゼンスルホニル（ｎｏｓｙｌ））、トリチル（ｔｒｔ）、ベンジル（Ｂｎ）、３，４−ジメトキシベンジル（Ｄｍｐｍ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、ｐ−メトキシフェニル（ＰＭＰ）、アセチル（Ａｃ）、ホルミル、トリフルオロアセチル（Ｔｆａ）、ベンゾイル（Ｂｚ）、または２−ニトロフェニルスルフェニル（Ｎｐｓ）が含まれる。 Specific examples of amine protecting groups include carbonyl (eg, methyl carbamate, 9-fluorenylmethyloxycarbonyl (Fmoc), trichloroethoxycarbonyl (Troc), t-butoxycarbonyl (BOC), 2-trimethylsilylethyloxycarbonyl (Teoc), allyloxycarbonyl (Alloc), p-methoxybenzylcarbonyl (Moz), and carboxybenzyl (Cbz)), sulfonyl (eg, p-toluenesulfonyl (Ts), trimethylsilylethanesulfonyl (Ses), t-butyl Sulfonyl (Bus), 4-methoxyphenylsulfonyl, 4-nitrobenzenesulfonyl (nosyl)), trityl (trt), benzyl (Bn), 3,4-dimethoxybenzyl (Dmpm), p-methoxy Benzyl (PMB), p-methoxyphenyl (PMP), acetyl (Ac), formyl, trifluoroacetyl (Tfa), include benzoyl (Bz), or 2-nitrophenyl sulfenyl (Nps) is.
本明細書にて「アルケニル」という用語は、別段の指定がない限りにおいて、２〜１０個の炭素を含み、また少なくとも１つの炭素間二重結合を含む、直鎖または分岐鎖の炭化水素を意味する。アルケニルの代表的な例として、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−メチル−１−ヘプテニル、３−デセニル、および３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニルが含まれるものの、これらに限定されない。 As used herein, the term “alkenyl” refers to straight or branched chain hydrocarbons containing 2 to 10 carbons and containing at least one carbon-carbon double bond, unless otherwise specified. means. Representative examples of alkenyl include ethenyl, 2-propenyl, 2-methyl-2-propenyl, 3-butenyl, 4-pentenyl, 5-hexenyl, 2-heptenyl, 2-methyl-1-heptenyl, 3-decenyl, And 3,7-dimethylocta-2,6-dienyl, but are not limited thereto.
本明細書にて「アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分(parent molecular moiety)に付加された、本明細書で定義されたアルキル基を意味する。アルコキシの代表的な例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、およびヘキシルオキシが含まれるものの、これらに限定されない。 As used herein, the term “alkoxy” refers to an alkyl group, as defined herein, appended to the parent molecular moiety through an oxygen atom. Representative examples of alkoxy include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, propoxy, 2-propoxy, butoxy, t-butoxy, pentyloxy, and hexyloxy.
本明細書にて「アルキル」という用語は、別段の指定がない限りにおいて、１〜１０個の炭素原子を含む、直鎖または分岐鎖の炭化水素を意味する。アルキルの代表的な例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、およびｎ−デシルが含まれるものの、これらに限定されない。 As used herein, the term “alkyl” means a straight or branched chain hydrocarbon containing 1 to 10 carbon atoms, unless otherwise specified. Representative examples of alkyl include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, t-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, n-hexyl, 3-methylhexyl, 2 , 2-dimethylpentyl, 2,3-dimethylpentyl, n-heptyl, n-octyl, n-nonyl, and n-decyl, but are not limited thereto.
本明細書にて「アリール」という用語は、少なくとも１つのフェニル環を含む単環式（例えば、フェニル）、二環式、または三環式の縮合または架橋環系を意味する。二環式または三環式の環系の一部である非フェニル環は、完全にまたは部分的に飽和されていてもよく、それぞれがＮ、ＳおよびＯから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含んでいてもよく、１つまたは２つのオキソ基および／またはチオ基で任意選択的に置換されていてもよい。アリール基の例として、フェニル、ナフチル、アントラセニル、およびフルオレニルが含まれる。 As used herein, the term “aryl” means a monocyclic (eg, phenyl), bicyclic, or tricyclic fused or bridged ring system comprising at least one phenyl ring. A non-phenyl ring that is part of a bicyclic or tricyclic ring system may be fully or partially saturated and is one or more heterocycles each selected from N, S and O It may contain atoms and may be optionally substituted with one or two oxo and / or thio groups. Examples of aryl groups include phenyl, naphthyl, anthracenyl, and fluorenyl.
本明細書にて「アリールアルキル」という用語は、本明細書で定義されたアルキル基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義されたアリール基を意味する。アリールアルキルの代表的な例として、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、フルオレニルメチルおよび２−ナフタ−２−イルエチルが含まれるものの、これらに限定されない。 As used herein, the term “arylalkyl” means an aryl group, as defined herein, appended to the parent molecular moiety through an alkyl group, as defined herein. Representative examples of arylalkyl include, but are not limited to, benzyl, 2-phenylethyl, 3-phenylpropyl, fluorenylmethyl and 2-naphth-2-ylethyl.
本明細書にて「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、または−Ｆを意味する。 As used herein, the term “halo” or “halogen” means —Cl, —Br, —I, or —F.
本明細書にて「ハロアルキル」という用語は、本明細書にて定義されたアルキル基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義された少なくとも１つのハロゲンを意味する。ハロアルキルの代表的な例として、クロロメチル、２−フルオロエチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、パーフルオロノニル、および２−クロロ−３−フルオロペンチルが含まれるものの、これらに限定されない。 As used herein, the term “haloalkyl” means at least one halogen, as defined herein, appended to the parent molecular moiety through an alkyl group, as defined herein. Representative examples of haloalkyl include, but are not limited to, chloromethyl, 2-fluoroethyl, trifluoromethyl, pentafluoroethyl, perfluorononyl, and 2-chloro-3-fluoropentyl.
本明細書にて「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１つの芳香族複素環を含む、単環式、二環式、または三環式の環系を意味する。二環式または三環式の環系の一部である任意選択的な追加の環も、完全にもしくは部分的に飽和されていてもよく、または芳香環でもよく、またそれぞれが、それぞれＮ、Ｓ、およびＯから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を任意選択的に含んでもよい。単環式ヘテロアリールおよび二環式ヘテロアリールの代表的な例として、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾニル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、トリアジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、シンノリニル、ジヒドロキノリニル、フロピリジニル、インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、ナフチリジニル、キノリニル、プリニル、およびテトラヒドロキノリン−イルを含むものの、これらに限定されない。 As used herein, the term “heteroaryl” refers to a monocyclic, bicyclic, or tricyclic ring system containing at least one aromatic heterocycle. Optional additional rings that are part of a bicyclic or tricyclic ring system may also be fully or partially saturated, or may be an aromatic ring, each of which is N, One or more heteroatoms selected from S and O may optionally be included. Representative examples of monocyclic heteroaryl and bicyclic heteroaryl include furyl, imidazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, oxazolyl, pyridinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyrazonyl, pyrrolyl, tetrazolyl, thiadiazolyl, thiazolyl, thienyl, Triazolyl, triazinyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzooxadiazolyl, benzooxathiadiazolyl, benzothiazolyl, cinnolinyl, dihydroquinolinyl, furopyridinyl, indazolyl, indolyl, isoquinolinyl, naphthyridinyl, quinolinyl, purinyl, and tetrahydroquinolin-yl However, it is not limited to these.
本明細書にて「ヘテロアリールアルキル」という用語は、本明細書で定義されたアルキル基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義されたヘテロアリールを意味する。ヘテロアリールアルキルの代表的な例として、フリルメチル、イミダゾリルメチル、ピリジニルエチル、ピリジニルメチル、ピリミジニルメチル、およびチエニルメチルが含まれるものの、これらに限定されない。 As used herein, the term “heteroarylalkyl” refers to a heteroaryl, as defined herein, appended to the parent molecular moiety through an alkyl group, as defined herein. Representative examples of heteroarylalkyl include, but are not limited to, furylmethyl, imidazolylmethyl, pyridinylethyl, pyridinylmethyl, pyrimidinylmethyl, and thienylmethyl.
本明細書にて「オキソ」という用語は、＝Ｏ基を意味する。本明細書にて「チオ」という用語は、＝Ｓ基を意味する。 As used herein, the term “oxo” means a ═O group. As used herein, the term “thio” means a ═S group.
一部の実施形態では、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）保護基の使用は、アミン保護基として特に有用であることが見出される。 In some embodiments, the use of a t-butyloxycarbonyl (Boc) protecting group is found to be particularly useful as an amine protecting group.
また、本発明は、別の態様にて、式（Ｘ）を調製する方法を提供するものである。 Moreover, this invention provides the method of preparing Formula (X) in another aspect.
一実施形態では、式（Ｘ）は、
ａ）式（ＶＩＩ）を塩基で処理して、式（ＶＩＩＩ）を得るステップと、
ｄ）（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸で処理して、式（Ｘ）を得るステップと
a) treating formula (VII) with a base to obtain formula (VIII);
d) treatment with (1R)-(−)-10-camphorsulfonic acid to obtain formula (X);
この実施形態によれば、式（ＶＩＩＩ）は式（ＶＩＩ）を塩基で処理することによって形成することができる。塩基の好適な例として、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、および水酸化リチウムが含まれる。 According to this embodiment, formula (VIII) can be formed by treating formula (VII) with a base. Suitable examples of bases include sodium hydroxide, potassium hydroxide, and lithium hydroxide.
この反応は、例えば、有機溶媒などの好適な溶媒中で実行することができる。有機溶媒の好適な例として、アセトニトリル、ケトン、エステル、またはそれらの混合物が含まれるものの、これらに限定されない。ケトンの好適な例として、アセトン、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、およびそれらの混合物が含まれるものの、これらに限定されない。エステル類の好適な例として、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、およびそれらの混合物が含まれるものの、これらに限定されない。 This reaction can be carried out in a suitable solvent such as, for example, an organic solvent. Suitable examples of organic solvents include, but are not limited to acetonitrile, ketones, esters, or mixtures thereof. Suitable examples of ketones include, but are not limited to, acetone, methyl isobutyl ketone (MIBK), methyl ethyl ketone (MEK), and mixtures thereof. Suitable examples of esters include, but are not limited to, ethyl acetate, isopropyl acetate, and mixtures thereof.
次に、式（ＶＩＩＩ）は、式（ＩＸ）に変換することができる。これは、「直接変換」または「二段階変換」を用いて実行することができる。 Formula (VIII) can then be converted to Formula (IX). This can be performed using “direct conversion” or “two-stage conversion”.
［直接変換］
好適な塩素化溶媒として、二塩化メチレン、クロロホルム、およびそれらの混合物が含まれるものの、これらに限定されない。好適なケトン溶媒として、アセトン、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、およびそれらの混合物が含まれるものの、これらに限定されない。好適なエステル溶媒として、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、およびそれらの混合物が含まれるものの、これらに限定されない。 Suitable chlorinated solvents include, but are not limited to, methylene dichloride, chloroform, and mixtures thereof. Suitable ketone solvents include, but are not limited to, acetone, methyl isobutyl ketone (MIBK), methyl ethyl ketone (MEK), and mixtures thereof. Suitable ester solvents include, but are not limited to, ethyl acetate, isopropyl acetate, and mixtures thereof.
［二段階変換］
次に、式（ＶＩＩＩａ）は、式（ＩＸ）に変換することができる。これは、塩基を用いることで実行することができる。塩基の好適な例として、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルアミン、およびＮ−メチルモルホリンが含まれるものの、これらに限定されない。この反応は溶媒中で実行することができる。好適な溶媒として、アセトニトリル、トルエン、塩素化溶媒（例えば、二塩化メチレン、クロロホルム、およびそれらの混合物）、ケトン（例えば、アセトン、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、およびそれらの混合物）、エステル（例えば酢酸エチル、酢酸イソプロピル、およびそれらの混合物）、ならびにそれらの混合物が含まれるものの、これらに限定されない。 Formula (VIIIa) can then be converted to Formula (IX). This can be performed using a base. Suitable examples of bases include, but are not limited to, triethylamine, diisopropylethylamine, diisopropylamine, and N-methylmorpholine. This reaction can be carried out in a solvent. Suitable solvents include acetonitrile, toluene, chlorinated solvents (eg, methylene dichloride, chloroform, and mixtures thereof), ketones (eg, acetone, methyl isobutyl ketone (MIBK), methyl ethyl ketone (MEK), and mixtures thereof) , Esters (eg, ethyl acetate, isopropyl acetate, and mixtures thereof), and mixtures thereof, but are not limited to these.
次いで、式（ＩＸ）を還元することができる。還元は、当分野において周知の方法により実行することができる。例えば、この還元は、当業者に周知の方法および反応条件による水素化によって達成できる。例えば、水素化は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、またはそれらの混合物などのアルコール溶媒中のパラジウム炭素（Ｐｄ／Ｃ）を含む反応混合物中に、水素をバブリングすることによって実行することができる。 The formula (IX) can then be reduced. The reduction can be performed by methods well known in the art. For example, this reduction can be accomplished by hydrogenation by methods and reaction conditions well known to those skilled in the art. For example, hydrogenation can be performed by bubbling hydrogen into a reaction mixture containing palladium on carbon (Pd / C) in an alcohol solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, or mixtures thereof.
好適な有機溶媒中でその後（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸で処理すると、式（Ｘ）を生成することができる。有機溶媒の好適な例として、アセトニトリル、ケトン、エステル、またはそれらの混合物が含まれるものの、これらに限定されない。ケトンの好適な例として、アセトン、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、およびそれらの混合物が含まれるものの、これらに限定されない。エステルの好適な例として、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、およびそれらの混合物が含まれるものの、これらに限定されない。 Subsequent treatment with (1R)-(−)-10-camphorsulfonic acid in a suitable organic solvent can produce formula (X). Suitable examples of organic solvents include, but are not limited to acetonitrile, ketones, esters, or mixtures thereof. Suitable examples of ketones include, but are not limited to, acetone, methyl isobutyl ketone (MIBK), methyl ethyl ketone (MEK), and mixtures thereof. Suitable examples of esters include, but are not limited to, ethyl acetate, isopropyl acetate, and mixtures thereof.
本発明の文脈内で、式（Ｘ）は、エドキサバン、その塩、溶媒和物、または溶媒和した塩に変換することができる。例えば、式（Ｘ）は、エチル２−［５−クロロピリジン−２−イルアミノ］−２−オキソアセテートと縮合し、式ＸＩを得ることができる。５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ−［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩と縮合することで、式ＸＩをエドキサバン遊離塩基に変換できる。エドキサバントシル酸塩一水和物は、次いでエドキサバン遊離塩基をｐ−トルエンスルホン酸で処理することによって形成できる。この一連の反応が、以下のスキームＩに示されている。
本発明の文脈内で、式（ＶＩＩ）は、例えば、以下のスキーム２で示される一連の反応など、従来技術の方法によって調製することができる。
本発明の文脈内で、式ＶＩ中の「ＰＧ’」は、ヒドロキシ保護基である。 Within the context of the present invention, “PG ′” in formula VI is a hydroxy protecting group.
好適なヒドロキシ保護基、ならびに保護および脱保護の条件の好適な例は、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ ａｎｄ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９７３；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｔｈｉｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９９９；「Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ」，Ｖｏｌｕｍｅ ３（Ｅ．ＧｒｏｓｓおよびＪ．Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ編），Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ ａｎｄ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９８１；「Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎＣｈｅｍｉｅ」，Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．１５／１，Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ １９７４；Ｈ．−Ｄ．Ｊａｋｕｂｋｅ ａｎｄ Ｈ．Ｊｅｓｃｈｅｉｔ，「Ａｍｉｎｏｓａｕｒｅｎ，Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｐｒｏｔｅｉｎｅ」，Ｖｅｒｌａｇ Ｃｈｅｍｉｅ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ Ｂｅａｃｈ，ａｎｄ Ｂａｓｅｌ １９８２；およびＪｏｃｈｅｎ Ｌｅｈｍａｎｎ，「Ｃｈｅｍｉｅ ｄｅｒ Ｋｏｈｌｅｎｈｙｄｒａｔｅ：Ｍｏｎｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ ｕｎｄ Ｄｅｒｉｖａｔｅ」，Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ １９７４等の従来技術に見出すことができる。一部の実施形態では、メシラートはヒドロキシ保護基として用いられる。 Suitable hydroxy protecting groups and suitable examples of protection and deprotection conditions are described in J. Am. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973; W. Greene and P.M. G. M.M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Third edition, Wiley, New York 1999; “The Peptides”, Volume 3 (E. Gross and J. Meienhofer). "Houben-Weyl, 4th edition, Vol." 15/1, George Thieme Verlag, Stuttgart 1974; -D. Jakubke and H.M. Jescheit, "Aminosauren, Peptide, Proteine", Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982; and Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate", Georg Thieme Verlag, be found in the prior art Stuttgart 1974 such as it can. In some embodiments, mesylate is used as a hydroxy protecting group.
エドキサバン遊離塩基のエドキサバントシル酸塩一水和物への変換に加えて、エドキサバンは、当分野において周知の他のいくつかの薬学的に許容される塩に変換することができる。化合物をそれらの酸性塩型に変換する方法もまた当分野において周知であり、例えば、エドキサバンの遊離塩基部分を好適な試薬と反応させることによって実行することができる。 In addition to the conversion of edoxaban free base to edoxaban tosylate monohydrate, edoxaban can be converted to several other pharmaceutically acceptable salts well known in the art. Methods for converting compounds to their acid salt forms are also well known in the art and can be performed, for example, by reacting the free base portion of edoxaban with a suitable reagent.
酸の好適な例として、例えば、無機酸または有機酸が含まれる。無機酸の好適な例として、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸が含まれる。有機酸の好適な例として、例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、およびマロン酸が含まれる。薬学的に許容される塩は、例えば、イオン交換など、当分野において周知の他の方法で、代替的に調製してもよい。好適な塩の追加例として、例えば、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、半硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、（Ｒ，Ｓ）−リンゴ酸塩、（Ｓ）−リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、フタル酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、および吉草酸塩を含む。 As a suitable example of an acid, an inorganic acid or an organic acid is contained, for example. Suitable examples of inorganic acids include hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, sulfuric acid, and perchloric acid. Suitable examples of organic acids include, for example, acetic acid, oxalic acid, maleic acid, tartaric acid, citric acid, succinic acid, and malonic acid. Pharmaceutically acceptable salts may alternatively be prepared by other methods well known in the art, such as, for example, ion exchange. Additional examples of suitable salts include, for example, adipate, alginate, ascorbate, aspartate, benzenesulfonate, benzoate, bisulfate, borate, butyrate, camphor, camphor Sulfonate, citrate, cyclopentanepropionate, digluconate, dodecyl sulfate, ethanesulfonate, formate, fumarate, glucoheptonate, glycerophosphate, gluconate, hemisulfate, Heptanoate, hexanoate, hydroiodide, 2-hydroxy-ethanesulfonate, lactobionate, lactate, laurate, lauryl sulfate, (R, S) -malate, (S ) -Malate, maleate, malonate, methanesulfonate, 2-naphthalenesulfonate, nicotinate, nitrate, oleate, salt Oxalate, palmitate, pamoate, pectate, persulfate, 3-phenylpropionate, phosphate, phthalate, picrate, pivalate, propionate, stearate Succinate, sulfate, tartrate, thiocyanate, p-toluenesulfonate, undecanoate, and valerate.
本発明の特に有用である実施形態では、エドキサバンもしくはその塩、溶媒和物、または溶媒和した塩は、下記スキーム３の方法による、式ＶＩＩＩを用いて調製することができ、式Ｖに導入されたアミン保護基が、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、および式ＶＩに導入されたヒドロキシ保護基が、メシラート（ＭＳ）基である。
また、本発明は、別の態様にて、上に示されるように、式ＩＸの調製に有用であり得る、式（ＶＩＩＩａ）を提供するものである。
本明細書に記載の方法によって調製する場合、式（Ｘ）を高い純度で調製できる。一部の実施形態では、本明細書で開示する方法によって調製する場合、式（Ｘ）は、９９％超の純度および９９．５％超の鏡像体過剰率（ｅｅ）を示し得る。高純度および高収率の式（Ｘ）中間体の調製は、一部の実施形態では、その後に続く中間体（例えば、式（ＸＩ））の向上した純度および収率、ならびに最終的なエドキサバンおよびその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および溶媒和した塩の向上した純度および収率をもたらし得る。例えば、以下の表は、ＰＧ＝Ｂｏｃである式（Ｘ）、後に続く各中間体、ならびに本明細書で開示された方法の実施形態によって調製された最終生成物の収率および純度の測定値を示す。
＜ＨＰＬＣ法＞
カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８、１００×４．６ｍｍ、２．５μｍ
検出器：２９０ｎｍのＵＶ
流量：０．８ｍＬ／分
注入量：１０μＬ
カラムオーブン温度：３０℃
取得時間：３０分
実行時間：４０分
希釈剤：アセトニトリル：水（１：１ ｖ／ｖ）
<HPLC method>
Column: X Bridge BEH C18, 100 × 4.6 mm, 2.5 μm
Detector: UV at 290 nm
Flow rate: 0.8 mL / min Injection volume: 10 μL
Column oven temperature: 30 ° C
Acquisition time: 30 minutes Run time: 40 minutes Diluent: Acetonitrile: Water (1: 1 v / v)
＜緩衝剤の調製＞
１．５４の酢酸アンモニウムを１０００ｍＬの水に溶解し、希釈酢酸溶液でｐＨを、５．００ ０．０５に調整する。０．２２μｍの膜で濾過し、脱気する。
<Preparation of buffer>
Dissolve 1.54 ammonium acetate in 1000 mL water and adjust the pH to 5.00 0.05 with dilute acetic acid solution. Filter through a 0.22 μm membrane and degas.
移動相−Ａ：緩衝剤
移動相−Ｂ：約８００ｍＬのアセトニトリルを１０００ｍＬのメスシリンダーを用いて、および２００ｍＬのメタノールを２５０ｍＬ（または）５００ｍＬのメスシリンダーを用いて、移動相ビンに移し入れ、よく混合して、アセトニトリル：メタノール（８０：２０）ｖ／ｖの均一な混合物を形成し、脱気する。
Mobile Phase-A: Buffer Mobile Phase-B: Transfer about 800 mL of acetonitrile into a mobile phase bottle using a 1000 mL graduated cylinder and 200 mL of methanol using a 250 mL (or) 500 mL graduated cylinder. Mix to form a homogeneous mixture of acetonitrile: methanol (80:20) v / v and degas.
本明細書で開示され、開示される方法によって調製される、エドキサバンおよびその薬学的塩、溶媒和物、または溶媒和した塩は、錠剤またはカプセル剤などの経口剤形に製剤化するために用いることができる。患者に投与する場合、本発明のエドキサバンまたはその薬学的塩は、非弁膜症性心房細動の患者、深部静脈血栓症、肺塞栓症の治療、またはそれらのいずれかの組合せにおける、脳卒中および全身性塞栓症のリスクを低減するのに有用であり得る。 Edoxaban and its pharmaceutical salts, solvates, or solvated salts disclosed herein and prepared by the disclosed methods are used to formulate oral dosage forms such as tablets or capsules. be able to. When administered to a patient, edoxaban or a pharmaceutical salt thereof of the present invention is useful for stroke and systemic in patients with non-valvular atrial fibrillation, treatment of deep vein thrombosis, pulmonary embolism, or any combination thereof. Can be useful in reducing the risk of emboli.
本明細書で開示および調製されるエドキサバンおよびその薬学的塩、溶媒和物、または溶媒和した塩（例えば、エドキサバントシル酸塩一水和物）は、マンニトール、アルファ化デンプン、クロスポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、カルナウバロウ、またはそれらの混合物などの不活性成分を含み得る錠剤に製剤化することができる。錠剤は、一部の実施形態では、さらなる添加剤、人工着色料、および風味を含むフィルムでコーティングすることができる。例えばコーティングは、ヒプロメロース、二酸化チタン、タルク、ポリエチレングリコール８０００、酸化鉄黄色、酸化鉄赤色、およびそれらの混合物を含み得る。当業者は、不要な実験をすることなく、所望の放出特性および薬物動態特性の望ましい剤形を調製するために用い得る各種添加剤および製剤に精通しているであろう。 Edoxaban and its pharmaceutical salts, solvates, or solvated salts (eg, edoxaban tosylate monohydrate) disclosed and prepared herein include mannitol, pregelatinized starch, crospovidone, It can be formulated into tablets that may contain inert ingredients such as hydroxypropylcellulose, magnesium stearate, talc, carnauba wax, or mixtures thereof. The tablets can be coated with a film comprising additional additives, artificial colors, and flavors in some embodiments. For example, the coating may include hypromellose, titanium dioxide, talc, polyethylene glycol 8000, iron oxide yellow, iron oxide red, and mixtures thereof. Those skilled in the art will be familiar with the various additives and formulations that can be used to prepare the desired dosage form with the desired release and pharmacokinetic properties without undue experimentation.
一部の実施形態では、錠剤は、エドキサバン、その薬学的塩、溶媒和物、または溶媒和した塩を、１５ｍｇ〜６０ｍｇの間の有効量で含有することができる。特に有用な実施形態では、錠剤は、有効なエドキサバンを１５ｍｇ、３０ｍｇ、または６０ｍｇ有する。本発明の文脈内で、有効量とは、剤形内に含まれる活性エドキサバンの量を指す。一部の実施形態では、エドキサバンの塩が用いられる場合、塩は、公称有効濃度(nominal effective concentration)を得るために、より高い重量で剤形内に含まれ得る。例えば、２０．２ｍｇのエドキサバントシル酸塩一水和物が剤形内に含まれた場合、１５ｍｇのエドキサバンの有効量を有する剤形となる。 In some embodiments, the tablet can contain edoxaban, a pharmaceutical salt, a solvate, or a solvated salt thereof in an effective amount between 15 mg and 60 mg. In particularly useful embodiments, the tablet has 15 mg, 30 mg, or 60 mg of effective edoxaban. Within the context of the present invention, an effective amount refers to the amount of active edoxaban contained within the dosage form. In some embodiments, if an edoxaban salt is used, the salt may be included in the dosage form at a higher weight to obtain a nominal effective concentration. For example, if 20.2 mg of edoxaban tosylate monohydrate is included in the dosage form, the dosage form has an effective amount of 15 mg edoxaban.
本出願に係る特定の態様および実施形態は、以下の実施例を参照して、より詳細に説明される。それらは説明の目的のためだけに提供され、いかなる形であっても、本開示の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。上記説明および下記実施例を鑑みると、当業者は、不要な実験をすることなく、特許請求されているように、本発明を実施できるであろう。上述は、本発明による分子の特定の調製手順を詳述する以下の実施例を参照することによって、よりよく理解されるであろう。 Particular aspects and embodiments of the present application are described in more detail with reference to the following examples. They are provided for illustrative purposes only and should not be construed as limiting the scope of the present disclosure in any way. In view of the above description and the examples below, one of ordinary skill in the art will be able to practice the invention as claimed without undue experimentation. The foregoing will be better understood by reference to the following examples detailing specific procedures for preparing molecules according to the present invention.
これらの実施例に対して行われた全ての参照は、説明を目的としたものである。下記実施例は、網羅的なものと考えられるべきではなく、本開示によって考えられる多くの態様および実施形態のいくつかのみの単なる実例である。 All references made to these examples are for illustrative purposes. The following examples should not be considered exhaustive, but are merely illustrative of some of the many aspects and embodiments contemplated by this disclosure.
［実施例１］
＜式（ＩＩ）の調製＞
<Preparation of Formula (II)>
［実施例２］
＜式（ＩＩＩ）の調製＞
<Preparation of Formula (III)>
［実施例３］
＜式（ＩＶ）の調製＞
<Preparation of Formula (IV)>
［実施例４］
＜式（Ｖ）の調製＞
<Preparation of Formula (V)>
［実施例５］
＜式（ＶＩ）の調製＞
<Preparation of Formula (VI)>
［実施例６］
＜式（ＶＩＩ）の調製＞
<Preparation of Formula (VII)>
［実施例７］
＜式（ＶＩＩＩ）の調製＞
<Preparation of Formula (VIII)>
［実施例８］
＜ａ．式（ＶＩＩＩ）から式（ＩＸ）への直接変換＞
<A. Direct Conversion from Formula (VIII) to Formula (IX)>
＜ｂ．式（ＶＩＩＩ）から式（ＩＸ）への二段階変換＞
（式（ＶＩＩＩ）から式（ＶＩＩＩａ）への変換）
(Conversion from Formula (VIII) to Formula (VIIIa))
（式（ＶＩＩＩａ）から式（ＩＸ）への変換）
［実施例９］
＜式（Ｘ）の調製＞
<Preparation of Formula (X)>
［実施例１０］
＜式（ＸＩ）の調製＞
<Preparation of Formula (XI)>
［実施例１１］
＜エドキサバンの調製＞
<Preparation of edoxaban>
［実施例１２］
＜エドキサバントシル酸塩（式１）の調製＞
<Preparation of Edoxaban Tosylate (Formula 1)>
Claims (20)
ａ．）式（ＶＩＩ）を溶媒中の塩基で処理して、式（ＶＩＩＩ）を得るステップと、
を含み、
a. ) Treating formula (VII) with a base in a solvent to obtain formula (VIII);
ｂ．（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸で処理して、式（Ｘ）を得るステップと
をさらに含み、
b. Treating with (1R)-(−)-10-camphorsulfonic acid to give formula (X),
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