JP2019521185A - レボチロキシン溶液の製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
a)以下の
i.レボチロキシンまたはその塩、
ii.水混和性有機溶媒または糖アルコールまたはそれらの組み合わせ、
iii.水、
を組み合わせる工程;
b)pHを少なくとも8に調整して塩基性水性媒体を提供する工程;
c)レボチロキシンを塩基性水性媒体に溶解してレボチロキシン溶液を得る工程;および
d)レボチロキシン溶液のpHを3.5〜4.9の間に低下させる工程;
を含む方法が提供される。
経口レボチロキシン溶液は、レボチロキシンまたはその塩を組成物の2-30μg/mlの濃度で含む。特に、経口溶液は、3.5〜4.8、好ましくは3.5〜4.5または3.8〜4.2のpHを有し、5ml中約25μg、5ml中約50μg、または5ml中約100μgのナトリウムレボチロキシン濃度を含み、ここで、組成物は、水混和性有機溶媒もしくは糖アルコール、またはそれらの組み合わせ、および水をさらに含む。好ましくは、本発明の組成物中の水混和性有機溶媒は、プロピレングリコール、グリセロールまたはそれらの組み合わせを含む。より好ましくは、水混和性有機溶媒は、グリセロールを含む。レボチロキシン溶液中の糖アルコールが、マルチトール、マルトデキストリンもしくはソルビトール、またはそれらの組み合わせ、好ましくはマルチトールを含むのが好ましい。
材料および方法
経口レボチロキシン組成物の調製
以下の成分を下記の調製に使用した:
L-チロキシンナトリウム塩(L-チロキシンNa)(Peptido GMBH、ドイツ)
グリセロール(グリセリン4808,99.5%、Oleon NV、ベルギー)
ナトリウムメチルパラベン(Sharon lab、イスラエル;Merck KGaA、ドイツ)
安息香酸(Carlo Erba、イタリー)
ソルビン酸(Merck KGaA、ドイツ)
ソルビン酸カリウム(Merck KGaA、ドイツ)
ソルビン酸ナトリウム(Merck KGaA、ドイツ)
安息香酸ナトリウム(Merck KGaA、ドイツ)
安息香酸カリウム(Merck KGaA、ドイツ)
クエン酸(クエン酸一水和物 BP98、Brenntag Nederland BV)
NaOH(水酸化ナトリウムペレット 高純度、Merck KGaA、ドイツ)
ポリエチレングリコール(1,2-ポリエチレングリコール、BASF、ドイツ)
マルチトール溶液(マルチライト(Maltilite) 75/75 Pharma、Tereos Syral SAS、フランス;Lycasin 75/75、Roquette、フランス)
ソルビトール溶液(PharmSorbidex NC(登録商標) 16205、Cargill、ドイツ;Meritol 160 pharma、Syral、フランス;ネオソルブ(Neosorb) 70/70 NB、Roquette、フランス)
マルトデキストリン粉末(グルシデックス(glucidex) 12D、Roquette、フランス;マルデックス(Maldex) G120 pharma、Syral、フランス)
PEG液(ポリグリコール400、Clariant、ドイツ)
外観、透明度および乳白色度
適切な薬局方モノグラフ:'Clarity and Degree of Opalescence of Liquids' Ph. Eur. Cur. ed. (2.2.1)によるアンバーガラス瓶中の溶液の目視検査
最終生成物のpH値は、Martini Mi150(Milwaukee、US)などの、製造者の指示書にしたがって操作される校正pHメーターを用い、Ph. Eur. Cur. ed. (2.2.3)にしたがって測定される。測定はすべて周囲温度にて行った。
準備
システム:
HPLCワークステーション(DGU-20A5移動相脱気装置LC-20ADマイクロダブルピストンポンプ、SIL-20ACHTオートサンプラー、CTO-20ACカラムオーブン、SPD-M20 UV/Visフォトダイオードアレイ検出器、およびシステム制御とデータ記録と処理のためにインストールされた島津LCソリューションソフトウェアを備えたパーソナルコンピューターからなる島津prominenceシリーズHPLC-DADモジュラーシステム)
参照標準物質:
レボチロキシンナトリウム EP CRSおよびリオチロニンナトリウム EP CRS
希釈液:
等体積のメタノールおよび0.1M水酸化ナトリウム水溶液
レボチロキシン標準溶液:
20.0mgのレボチロキシンナトリウムに相当する量のレボチロキシンナトリウム標準物質量を希釈剤に溶解し、さらに、100.0mlの最終体積まで希釈する。1.0mlの溶液を、同じ溶媒で50mlにさらに希釈する。
試験溶液:
最終製剤を最終濃度4μg/mlに希釈する。
カラム:
メルク・リクロカート(Merck Lichrocart) CN、250×4.0mm, 5μmまたは等量
カラム温度:
周囲
流速:
1.0ml/分
移動相:
[リン酸85%]/[アセトニトリル]/[水]=5/300/700体積
注入量:
50μl
検出:
UV 225 nm
分析時間:
25分
システム適合溶液:
20.0mgのリオチロニンナトリウム標準物質を希釈剤に溶解し、100.0mlの最終容量までさらに希釈する。100.0μgのレボチロキシンナトリウムを含む最終生成物の溶液5.0μlを、10mlのメスフラスコに移す。希釈剤で体積まで希釈する。
要件:
a)レボチロキシンとリオチロニンの間の分解能は、≧4.0であるべきである。
b)レボチロキシンピークのシンメトリー係数は、0.8-1.5の範囲内にあるべきである。
c)レボチロキシンピーク面積の再現性(RSD%)は、1.7%以下であるべきである(3回繰り返し、n=3)。
手順:
試験溶液と参照溶液を別々に注入する。テスト溶液と参照溶液を、各溶液2回、代替的に、別々に注入する。クロマトグラムを記録し、主要ピークのレスポンス(面積)を測定する。
試験対象物質中のレボチロキシンナトリウムの含有量を算出する。
計算
最終製剤中のレボチロキシンナトリウム(検定)の含有量:
レボチロキシンナトリウムの含有パーセントについては、次の式を用いて計算する:
Atest:試験溶液のクロマトグラムにおける主ピークの面積
Astd:標準溶液のクロマトグラムにおける主ピークの面積。
Wstd:標準溶液の調製に使用したレボチロキシンナトリウム標準物質の正確な重量(mg)。
%P:レボチロキシンナトリウム標準物質の純度%。
記録したすべてのクロマトグラムについての結果を平均する。
各回収%は、98.0%-102.0%の範囲であり、RSDは、≦2.0%でなければならない。
調製
システム、参照標準物質、希釈剤、カラム、カラム温度、流速、移動相および検出はレボチロキシンの測定のためのものであった。
レボチロキシン参照溶液:
参照原液
10.0mgのレボチロキシンナトリウム標準物質および10.0mgのリオチロニンナトリウム標準物質を250ml(40μg/ml)の最終体積で希釈剤に溶解する。
100μg/5mlおよび50μg/5mlのプレゼンテーション用参照溶液(1%):
250μlの参照原液を同じ溶媒で100mlにさらに希釈する(0.10μg/ml)。
25μg/5mlのプレゼンテーション用参照溶液(1%):
250μlの参照原液を同じ溶媒で200mlにさらに希釈する(0.05μg/ml)。
100μg/5mlの提示のための試験溶液:
5.0mlの製剤を10mlまでの最終体積(10μg/ml)に希釈剤で希釈する。
50μg/5mlの提示のための試験溶液:
最終生成物をそのまま使用する(10μg/ml)。
50mcg/5mlの提示のための試験溶液:
最終生成物をそのまま使用する(5μg/ml)。
注入量:
100μg/5mlの提示用に50μl。
50μg/5mlの提示用に50μl。
25μg/5mlの提示用に100μl。
分析時間:
45分。
システム適合性溶液1:
20.0mgのリオチロニンナトリウム標準物質を希釈剤に溶解し、さらに100.0mlまでの最終体積に希釈する。100.0μgのレボチロキシンナトリウムを含む最終生成物の溶液5.0μlを10mlのメスフラスコに移す。希釈剤で体積まで希釈する。
要件:
a)レボチロキシンとリオチロニンの間の分解能は、≧4.0であるべきである。
b)レボチロキシンピークのシンメトリー係数は、0.8-1.5の範囲内にあるべきである。
c)レボチロキシンピーク面積の再現性(RSD%)は、1.7%以下であるべきである(3回繰り返し、n=3)。
システム適合性溶液1:
1mlの参照溶液(1%)を希釈剤で10mlの最終体積に希釈する。
要件:
レボチロキシンとリオチロニンのピークのシグナル/ノイズ比は、10以上でなければならない。
手順:
試験溶液と参照溶液を別々に注入する。テスト溶液と参照溶液を、各溶液2回、代替的に、別々に注入する。クロマトグラムを記録し、主要ピークのレスポンス(面積)を測定する。
試験対象物質中のレボチロキシンナトリウムの含有量を算出する。
計算
最終製剤中のリオチオロニンの含有量:
リオチオロニンの含有パーセントについては、次の式を用いて計算する:
Atest:試験溶液のクロマトグラムにおけるリオチオロニンピークの面積
Aref:リオチオロニン参照溶液のクロマトグラムにおけるリオチオロニンピークの面積。
Wref:標準溶液の調製に使用したリオチロニンの正確な重量(mg)。
記録したすべてのクロマトグラムについての結果を平均する。
不特定の不純物の含有パーセントについては、次の式を用いて計算する:
Atest:試験溶液のクロマトグラムにおける任意の不純物ピークの面積
Aref:参照溶液のクロマトグラムにおけるレボチロキシンピークの面積。
Wref:標準溶液の調製に使用したレボチロキシンの正確な重量(mg)。
記録したすべてのクロマトグラムについての結果を平均する。
許容基準:
各回収%は、95.0-105.0%の範囲にあり、RSD%は、≦5.0%である。
調製GL-H1P
20gのグリセロールを3mlの水と混合した。該混合物に、21mgのL-チロキシンのナトリウム塩(L-チロキシンNa)を加え、混合物を実験室用ミキサー(Ikaミキサー、Eurostar 40デジタル)を用い、均質な懸濁液が得られるまで、45℃に加熱しながら600rpmで攪拌した。
20gのグリセロールを3mlの水と混合した。該混合物に、21mgのL-チロキシンのナトリウム塩(L-チロキシンNa)を加え、混合物を実験室用ミキサー(Ikaミキサー、Eurostar 40デジタル)を用い、均質な懸濁液が得られるまで、45℃に加熱しながら600rpmで攪拌した。
調製GL-H1S1と同じ手順に従ったが、ソルビン酸の代わりに3.3gのソルビン酸カリウムを使用し、加熱を行わずに保存剤を溶解した。すべての工程を周囲温度、すなわち、18-21℃で行った。
20gのグリセロールを3mlの水と混合した。該混合物に、21mgのL-チロキシンナトリウム塩(L-チロキシンNa)を加え、混合物を実験室用ミキサー(Ikaミキサー、Eurostar 40デジタル)を用い、均質な懸濁液が得られるまで、45℃に加熱しながら600rpmで攪拌した。
調製GL-H1Bと同じ手順に従ったが、安息香酸の代わりに1.5gの安息香酸ナトリウムを使用し、加熱を行わずに保存剤を溶解した。すべての工程を周囲温度、すなわち、18-21℃で行った。
調製GL-H1Pと同じ手順に従ったが、加熱を行わなかった。すべての工程を周囲温度、すなわち、18-21℃で行った。
3mlの水と混合していないレボチロキシンを20gのグリセロールと混合する以外は、調製GL-H1Pと同じ手順に従った。
調製GL-H2Pと同じ手順に従ったが、加熱を行わなかった。すべての工程を周囲温度、すなわち、18-21℃で行った。
懸濁液を350mlの中性pHの水に加え、続いてさらに混合して均一な懸濁液を得たこと以外は、調製GL-H2Pと同じ手順に従った。懸濁液のpHを、NaOH水溶液(2.5w/w%)と混合することによりpH10に調整し、その後、5gのパラベンを加えた。
調製GL-H3Pと同じ手順に従ったが、加熱を行わなかった。すべての工程を周囲温度、すなわち、18-21℃で行った。
レボチロキシンを加える前にグリセロールを20mlの水と混合したこと以外は、調製GL-H1Pと同じ手順に従った。体積の増加を補うために、懸濁液をpH10の水330mlに加えた。
調製GL-H4Pと同じ手順に従ったが、加熱を行わなかった。すべての工程を周囲温度、すなわち、18-21℃で行った。
予めNaOH水溶液(2.5w/w%)によりpH10にされた350mlの水を21mgのレボチロキシンと混合し、透明な溶液が得られるまで45℃に加熱しながら、混合物を実験室用ミキサー(Ikaミキサー、Eurostar 40デジタル)を用いて600rpmで攪拌した。5gのパラベンを加え、続いて、上記と同じ実験室用ミキサーを使用して、周囲温度にて400rpmで攪拌し、705gのグリセロールを添加して、透明な溶液を得た。クエン酸水溶液(50w/w%)を使用してpHを想定される値に調整した。
調製GL-H5Pと同じ手順に従ったが、加熱を行わなかった。すべての工程を周囲温度、すなわち、18-21℃で行った。
グリセロールとポリエチレングリコール400の10:2混合物(重量基準)20gを3mlの水と混合した。該混合物に、21mgのL-チロキシンのナトリウム塩(L-チロキシンNa)を加え、混合物を実験室用ミキサー(Ikaミキサー、Eurostar 40デジタル)を用い、均質な懸濁液が得られるまで、45℃に加熱しながら600rpmで攪拌した。
調製GLPEG-H1Pと同じ手順に従ったが、加熱を行わなかった。すべての工程を周囲温度、すなわち、18-21℃で行った。
調製GL-H1Pと同じ手順に従ったが、グリセロールをポリエチレングリコールに置き換えた。
調製PG-H1Pと同じ手順に従ったが、加熱を行わなかった。すべての工程を周囲温度、すなわち、18-21℃で行った。
マルチトールの水溶液(725g/l)20mlを、21mgのL-チロキシンのナトリウム塩(L-チロキシンNa)と混合し、混合物を実験室用ミキサー(製造元、タイプ)を用い、均質な懸濁液が得られるまで、45℃に加熱しながら600rpmで攪拌した。
調製MTL-H1Pと同じ手順に従ったが、加熱を行わなかった。すべての工程を周囲温度、すなわち、18-21℃で行った。
ソルビトールの水溶液(550g/l)23mlを、21mgのL-チロキシンのナトリウム塩(L-チロキシンNa)と混合し、混合物を実験室用ミキサー(製造元、タイプ)を用い、均質な懸濁液が得られるまで、45℃に加熱しながら600rpmで攪拌した。
調製SB-H1Pと同じ手順に従ったが、加熱を行わなかった。すべての工程を周囲温度、すなわち、18-21℃で行った。
マルトデキストリンの水溶液(600g/l)23mlを、21mgのL-チロキシンのナトリウム塩(L-チロキシンNa)と混合し、混合物を実験室用ミキサー(製造元、タイプ)を用い、均質な懸濁液が得られるまで、45℃に加熱しながら600rpmで攪拌した。
調製MTX-H1Pと同じ手順に従ったが、加熱を行わなかった。すべての工程を周囲温度、すなわち、18-21℃で行った。
2L溶液のために、735.633mlの精製水、0.6gのクエン酸トリナトリウム、1.20gの安息香酸ナトリウムを周囲温度にて混合した。2.5w/v%NaOHを添加することにより、溶液をpH9.8〜10.5にした。1569.5gの99%グリセロールを添加し、周囲温度にて20分間混合した。0.044gのレボチロキシンナトリウムを加え、周囲温度にて30分間混合を行った。周囲温度にて10分間混合した後に、2.35gの無水クエン酸を添加して、pH4.0にした。2Lの総体積が得られるまで水を加えた(最大約30ml)。
溶液の安定性を、20μg/mlのレボチロキシンナトリウム(100μg/5mlの溶液)を含み、5〜6の最終pHを有する、国際公開第2012/120338号に記載の経口レボチロキシン組成物および6.5〜7.5のpHを有する追加の対照に対して試験した。
pH4.0および4.5を有するサンプルGL-C1P、ならびにそれぞれpH4.0を有するサンプルGL-H1B、GL-C1BBおよびGL-H1Sを、欧州薬局方9.0、セクション5.1.3、pp 577以降の教示に従って抗菌保存の効力について試験した。比較として、米国特許第9,345,722号のサンプル1を、米国特許第9,345,722号の実施例6に従って調製した。試験は、第10A-F表に示されるように、サンプル溶液を適切な微生物の所定の接種材料にチャレンジさせること、接種した溶液を周囲温度で保存すること、日光を避けること、指定された時間間隔でコンテナからサンプルを引き出すこと、およびこのようにして除去されたサンプル中の微生物を数えることからなる。溶液の保存剤特性は、試験の条件において、14および28日後の接種された溶液中の微生物の数において、適切な場合には、有意な減少または増加がない場合に適切である。ATCCは、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション ATCCにおける微生物の寄託番号を表す。
Claims (47)
- 経口レボチロキシン組成物の製造方法であって、下記工程:
a)以下の
i)レボチロキシンまたはその塩、
ii)水混和性有機溶媒または糖アルコールまたはそれらの組み合わせ、
iii)水、
を組み合わせる工程;
b)pHを少なくとも8に調整して塩基性水性媒体を提供する工程;
c)レボチロキシンを塩基性水性媒体に溶解してレボチロキシン溶液を得る工程;および
d)レボチロキシン溶液のpHを3.5〜4.9の間に低下させる工程;
を含む方法。 - 工程a)において、レボチロキシンが、塩の形態で提供される、請求項1に記載の方法。
- レボチロキシンが、ナトリウム塩である、請求項2に記載の方法。
- 水混和性有機溶媒が、アルカントリオール、アルカンジオールおよびポリエチレングリコールなどのポリオール;エタノール、イソプロピルアルコール、ベンジルアルコールなどのアルコール;アセトン、安息香酸ベンジル、ジブチルフタレート、ジエチルフタレート、ジメチルフタレートなどのフタル酸エステル;ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、グリコフロール、イソプロピルミリステート、イソプロピルパルミテート、プロピレンカーボネート、ピロリジン、グリセリントリアセテート、トリエチルシトレート、トリオレイン、またはそれらの2つ以上の組み合わせからなる群から選択される、前記請求項のいずれかに記載の方法。
- 水混和性有機溶媒が、C3-C5アルカントリオールおよびアルカンジオールまたはそれらの2つ以上の組み合わせからなる群から選択されるポリオールを含む、請求項4に記載の方法。
- ポリオールが、グリセロール、ポリエチレングリコール、ブチレングリコールおよびエチレングリコールまたはそれらの2つ以上の組み合わせからなる群から選択される、請求項5に記載の方法。
- ポリオールが、グリセロールを含む、請求項6に記載の方法。
- 糖アルコールが、マルチトール、ソルビトールおよびマルトデキストリンからなる群から選択される、前記請求項のいずれかに記載の方法。
- 工程b)およびc)の後、水および水混和性有機溶媒または糖アルコールの間の重量比が、1:0.1-20の範囲である、前記請求項のいずれかに記載の方法。
- 工程b)およびc)の後、水および水混和性有機溶媒または糖アルコールの間の重量比が、1:0.1-10の範囲である、請求項9に記載の方法。
- 工程b)およびc)の後、水および水混和性有機溶媒または糖アルコールの間の重量比が、1:0.25-10の範囲である、請求項10に記載の方法。
- 工程b)およびc)の後、水および水混和性有機溶媒または糖アルコールの間の重量比が、1:1-3の範囲である、請求項11に記載の方法。
- 工程b)およびc)の後、水および水混和性有機溶媒または糖アルコールの間の重量比が、1:1.5-2.5の範囲である、請求項12に記載の方法。
- 組成物が、組成物の全重量に基づいて、20〜80w/w%の水混和性溶媒または糖アルコールを含むを含む、前記請求項のいずれかに記載の方法。
- 組成物が、組成物の全重量に基づいて、50〜75w/w%の水混和性溶媒または糖アルコールを含むを含む、請求項14に記載の方法。
- 工程b)におけるpHが、9〜11の間、好ましくは、約10に調整される、前記請求項のいずれかに記載の方法。
- 工程b)におけるpHの調整が、塩基を添加することを含む、前記請求項のいずれかに記載の方法。
- 塩基が、水酸化ナトリウムを含む、請求項10に記載の方法。
- 工程d)におけるレボチロキシン溶液のpHを低下させることが、カルボン酸を添加することを含む、前記請求項のいずれかに記載の方法。
- カルボン酸が、クエン酸を含む、請求項12に記載の方法。
- 組成物を緩衝する工程をさらに含み、緩衝剤が酸性緩衝成分および塩基性緩衝成分を含む、前記請求項のいずれかに記載の方法。
- 塩基性緩衝成分が、工程a)またはb)において添加される、請求項21に記載の方法。
- 酸性緩衝成分が、工程d)において添加される、請求項21または22に記載の方法。
- 緩衝剤が、
クエン酸-クエン酸ナトリウムまたはカリウム;
ホウ酸-ホウ酸ナトリウム;
塩酸-フタル酸水素カリウム;
アジピン酸-アジピン酸ナトリウム;
酢酸-酢酸ナトリウム;
フタル酸水素カリウム-水酸化ナトリウム;
リンゴ酸-リンゴ酸ナトリウム;
マレイン酸-マレイン酸ナトリウム;
からなる群から選択される、請求項21〜23のいずれかに記載の方法。 - 工程d)において、pHを3.5〜4.8、好ましくは、3.5〜4.5、より好ましくは、3.8〜4.2に低下させる、前記請求項のいずれかに記載の方法。
- 工程a)-d)のそれぞれが、周囲温度にて行われる、前記請求項のいずれかに記載の方法。
- 方法が、保存剤の添加および保存剤を溶解させることを含む、さらなる工程e)を含む、前記請求項のいずれかに記載の方法。
- 工程e)が、周囲温度にて行われる、請求項27に記載の方法。
- 保存剤が、安息香酸、ソルビン酸、ポリエチレングリコールまたはパラベン、あるいはその塩またはそれらの2つ以上の組み合わせからなる群から選択される、請求項27または28に記載の方法。
- 保存剤が、安息香酸ナトリウムまたは安息香酸カリウムを含む、請求項29に記載の方法。
- パラベンが、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベンまたはブチルパラベンあるいはそれらの2つ以上の組み合わせから選択される、請求項29に記載の方法。
- 前記請求項のいずれかに記載の方法によって得られる経口レボチロキシン溶液。
- 組成物が、レボチロキシンまたはその塩を2〜30μg/ml組成物の濃度で含む、請求項32に記載の経口レボチロキシン溶液。
- 組成物が、5ml中約25μg、5ml中約50μg、または5ml中約100μgの濃度のレボチロキシンまたはその塩を含み、組成物が、水混和性有機溶媒または糖アルコールおよびpH3.5〜4.5の水をさらに含む、請求項33に記載の経口レボチロキシン溶液。
- 水混和性有機溶媒が、グリセロールを含む、請求項32〜34のいずれかに記載の経口レボチロキシン溶液。
- 糖アルコールが、マルチトール、マルトデキストリンまたはソルビトール、好ましくは、マルチトールを含む、請求項32〜34のいずれかに記載の経口レボチロキシン溶液。
- 安息香酸、ソルビン酸、ポリエチレングリコールまたはパラベン、あるいはそれらの塩、またはそれらの2つ以上の組み合わせからなる群から選択される保存剤をさらに含む、請求項32〜35のいずれかに記載の経口レボチロキシン溶液。
- 保存剤が、安息香酸ナトリウムまたは安息香酸カリウムを含む、請求項37に記載の経口レボチロキシン溶液。
- 保存剤が、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベンまたはそれらの2つ以上の組み合わせからなる群から選択される1つ以上のパラベンを含む、請求項37に記載の経口レボチロキシン溶液。
- 組成物が、アンプル、サシェ、バイアル、ブリスターパック、チューブ、またはスティックパックからなる群から選択される単位用量システムに包装される、請求項31〜39のいずれかに記載の経口レボチロキシン溶液。
- 単位用量が、単回用量あたり25〜300μgの別々の用量のレボチロキシンを送達するように構成される、請求項40に記載の経口レボチロキシン溶液。
- 3.5〜4.9のpHを有し、0.0004〜0.004w/v%のレボチロキシンまたはその塩、60〜80w/v%のグリセロールおよび水を含む、経口レボチロキシン溶液。
- 4.0〜4.5のpHを有する、請求項42に記載の経口レボチロキシン溶液。
- 安息香酸ナトリウム、安息香酸カリウム、安息香酸、ソルビン酸ナトリウム、ソルビン酸カリウムおよびソルビン酸からなる群から選択される0.03〜0.1w/v%の保存剤をさらに含む、請求項42または43に記載の経口レボチロキシン溶液。
- 医薬としての使用のための、請求項31〜44のいずれかに記載の経口レボチロキシン溶液。
- 甲状腺関連障害の治療における使用のための、請求項45に記載の経口レボチロキシン溶液。
- 甲状腺関連障害が、甲状腺機能低下症、甲状腺腫および/または甲状腺癌からなる群から選択される、請求項45に記載の経口レボチロキシン溶液。
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