JP2019512011A - 置換のアミノ6員窒素含有複素環式化合物およびその製造と使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明の第一の側面では、下記式で表される式I化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
XはCHまたはNからなる群から選ばれる。
環Aは置換または無置換の6〜12員アリール基、置換または無置換の5〜12員ヘテロアリール基から選ばれ、ここで、前記の置換とは基における一つまたは複数の水素原子がC1〜C8アルキル基、C1〜C8アルコキシ基、C1〜C8アルキルアミノ期、ハロゲン、C1〜C8ハロアルキル基からなる群から選ばれる置換基で置換されることをいう。
R2は置換または無置換のC1〜C8アルキル基、置換または無置換のC1〜C8アルコキシ基、置換または無置換の4〜10員複素環基、置換または無置換のアミノ基、置換または無置換のC1〜C8アルキルアミノ基、-NHCOR3からなる群から選ばれ、ここで、前記の置換とは基
がさらにC1〜C8アルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシC1〜C8アルキル基、-COOR3、アミノ基置換のC3〜C10シクロアルキル基、無置換の4〜10員ヘテロシクロアルキル基あるいは一つまたは複数のハロゲン原子、ヒドロキシ基またはC1〜C8アルキル基で置換された4〜10員ヘテロシクロアルキル基からなる群から選ばれる一つまたは複素の置換基で置換されることをいう。
もう一つの好適な例において、前記の式I化合物では、環Aは置換または無置換の6〜10員アリール基、置換または無置換の5〜10員ヘテロアリール基から選ばれる。
もう一つの好適な例において、前記の式I化合物では、環Aは置換または無置換の、ベンゼン環、ナフタレン環、ピリジン環、ピラジン環、チオフェン環、フラン環、イミダゾール環、ピロール環、オキサゾール環、チアゾール環、ピラゾール環、インドール環、ピリミジン環、ベンゾフラン環、ベンゾチアゾール環、ベンゾイミダゾール環、キノリン環、イソキノリン環から選ばれる基である。
もう一つの好適な例において、前記の式I化合物では、R3は水素、C1〜C4アルキル基、C2〜C4アルケニル基から選ばれる。
もう一つの好適な例において、前記の化合物は、化合物S1、S2、S3、S4、S5、S6、S7、S8、S9、S10、S11、S12、S13、S14、S15、S16、S17、S18、S19、S20、S21、S22、S23またはS24からなる群から選ばれる。
不活性溶媒において、式A化合物を用いて式B化合物と反応させ、式I化合物を得る工程、を含む方法を提供する。
もう一つの好適な例において、前記の反応は100℃で行われる。
もう一つの好適な例において、前記の反応時間は1〜10 hである。
本発明の第四の側面では、FGFRに関連する疾患を予防および/または治療する薬物の製造のための本発明の第一の側面に記載の化合物、またはその光学異性体、薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグもしくは水和物の使用を提供する。
腎細胞癌、膠芽腫および睾丸癌、より好ましくは非小細胞肺癌、胃癌、多発性骨髄腫からなる群から選ばれる。
本明細書で用いられるように、用語「複素環基」はO、NまたはSからなる群から選ばれ
る1、2、3、4または5個のヘテロ原子を有する環状基である。
本明細書において、前記シクロアルキル基は飽和または部分飽和の単環または多環の環状炭化水素置換基でもよく、それに炭素原子が3〜20個、好ましくは3〜12個、より好ましくは3〜10個含まれる。単環シクロアルキル基の非制限的な実施例は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキシル基、シクロオクチルなどを含み、多環シクロアルキル基はスピロ環、縮合環および架橋環のシクロアルキル基を含む。
ンスルホン酸塩などを含む。
本発明者はFGFRの結晶構造およびほかのチロシンキナーゼ阻害剤の構造-効果関係に対する研究によって、一連の新規な構造の化合物を設計・合成し、分子、細胞および動物モデルでこれらの化合物に対して選別を行い、これらの化合物が分子レベルで顕著にFGFRの酵素活性を抑制することができ、細胞レベルでFGFRによって誘導される様々な癌細胞の増殖に対しても顕著な抑制作用を有し、かつ動物の体内においても腫瘍の生長を顕著に抑制することができるこを見出した。
好ましくは、本発明の一般式(I)で表されるアミノピリジン系化合物は、下記表1における化合物から選ばれる。
また、本発明は、治療有効量の式(I)で表されるアミノピリジン系化合物、その薬用塩、そのプロドラッグおよびその水和物と溶媒和物から選ばれる一種または複数種と、任意に、薬学的に許容される担体とを含む薬物組成物に関し、当該薬物組成物は癌など関連
する疾患の治療に使用することができる。前記薬物組成物は、異なる投与経路によって、色々な様態に製造することができる。
アルギン酸、ある複合ケイ酸塩や炭酸ナトリウム、(e)溶液遅延剤、たとえばパラフィン、(f)吸収促進剤、たとえば、アンモニウム化合物、(g)湿潤剤、たとえばセタノール、グリセリンモノステアレート、(h)吸着剤、たとえば、カオリン、また(i)潤滑剤、たとえば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ドデシル硫酸ナトリウム、またはこれらの混合物、のような成分と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤において、剤形に緩衝剤を含んでもよい。
活性化合物の他、懸濁液は、懸濁剤、たとえば、エトキシ化イソオクタデカノール、ポリオキシエチレンソルビトールやソルビタンエステル、微晶質セルロース、メトキシアルミニウムや寒天またはこれらの物質の混合物などを含んでもよい。
薬物組成物を使用する場合、安全な有効量の本発明化合物を治療の必要のある哺乳動物(たとえばヒト)に使用し、使用の際の用量は薬学上で効果があるとされる投与量で、体重60kgのヒトの場合、毎日の投与量は、通常1〜2000mg、好ましくは5〜500mgである。勿論、具体的な投与量は、さらに投与の様態、患者の健康状況などの要素を考えるべきで、す
べて熟練の医者の技能範囲以内である。
1H-NMRは、Varian MercuryAMX300型の装置によって測定した。MSは、VG ZAB-HSまたはVG-7070型の装置によって測定し、説明しない限り、いずれもEI源(70ev)であった。溶媒は、すべて使用前に改めて蒸留され、使用された無水溶媒はいずれも標準方法によって乾燥されたものであった。説明しない限り、反応は、いずれも窒素保護下で行い、且つTLCでモニターし、後処理は、いずれも飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥するプロセスであった。製品の精製は、説明しない限り、いずれもシリカゲル(200〜300メッシュ)カラムクロマトグラフィーを使用した。ここで、シリカゲル(200〜300メッシュ)は青島海洋化工厂製のもので、GF254薄層シリカゲル板は、煙台江友シリカゲル開発有限公司製のものであった。
化合物1-3の合成:
化合物1-1、化合物1-2(1.5eq)を量って単口瓶に入れ、アセトニトリルを入れて溶解させた後、DIPEAをいれ、70℃で一晩反応させた。反応完了後、ジクロロメタンおよび水で抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、試料に調製してカラムにかけ、PE:EA=5:1で化合物1-3を得た。
化合物1-3をメタノールに溶解させ、2eqの水酸化ナトリウム水溶液を入れ、60℃で加熱して4h反応させた。反応完了後、反応液を室温に冷却し、2N HClでpHを5〜6に調整し、大量に固体が析出し、吸引ろ過し、化合物1-4を得た。
化合物1-5をジクロロメタンに溶解させ、氷浴においてDMF[N,N-ジメチルホルムアミド]
(10eq)、塩化チオニル(4eq)を入れ、添加終了後室温に昇温させて2h反応させ、反応完了後反応液を回転乾燥した後、さらにDCMで溶解させ、それを0℃に冷却したアンモニア水-ジクロロメタン溶液に入れ、室温で5h反応させた。反応完了後、ジクロロメタンおよび水で抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、試料に調製してカラムにかけ、CH2Cl2:MeOH=50:1で化合物1-5を得た。
化合物1-7の合成
化合物1-6、メチルアミン塩酸塩(2.5eq)、EDCI[1-エチル-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩](1.5eq)、HOBt[1-ヒドロキシベンゾトリアゾール](1eq)を量って単口瓶に入れ、ジクロロメタンで溶解させた後、DIPEA[ジイソプロピルエチルアミン](2.5eq)を入れ、室温で一晩反応させた。反応完了後、ジクロロメタンおよび水で抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、試料に調製してカラムにかけ、PE:EA(体積比)=1:1で化合物1-7を得た。
化合物1-5、化合物1-7(1.2eq)、Pd2(dba)3[トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム](0.1eq)、キサントホス[4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン](0.2eq)、炭酸セシウム(2eq)を1,4-ジオキサンに溶解させ、窒素ガスの保護下において100℃で5h反応させた。反応完了後、ジクロロメタンおよび水で抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、試料に調製してカラムにかけ、CH2Cl2:MeOH=50:1で化合物S1を得た。S1の分析データ:1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.66 (s, 1H), 8.39 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.12 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.82 (t, J= 8.8 Hz, 3H), 7.56 (s, 2H), 7.45 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 5.0 Hz,
1H), 5.28 - 5.18 (m, 0.5H), 5.09 - 4.97 (m, 0.5H), 4.03 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.85 - 3.72 (m, 2H), 3.36 - 3.21 (m, 2H), 3.07 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.92 (t, J = 5.0 Hz, 2H).
製造実施例2 化合物S2の製造
S2の合成方法はS1と同様であった。S2の分析データ:1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.53 (s, 1H), 8.36 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.79
(t, J= 7.7 Hz, 3H), 7.53 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.42 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.34 - 7.26 (m, 1H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.03 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.68 (t, J = 12.0 Hz, 4H), 3.05 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.94 (t, J = 4.9 Hz, 2H)。
化合物3-2の合成方法はS1と同様であった。
化合物S3の合成:
化合物3-2をメタノールに溶解させ、2Nの塩酸のメタノール(30eq)溶液を入れ、室温で一晩反応させた。反応完了後、反応液を回転乾燥し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびDCMで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、試料に調製してカラムにかけ、CH2Cl2:MeOH=30:1で化合物S3を得た。S3の分析データ:1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ 8.58 (s, 1H), 8.41 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.15 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.84 (t, J= 7.7 Hz, 3H), 7.57 (s, 2H), 7.51 - 7.42 (m, 1H), 7.35 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.95 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 6.67 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.09 (d, J= 4.0 Hz, 3H), 0.77 (s, 2H), 0.65 (s, 2H).
製造実施例4 化合物S4の製造
化合物S4の合成方法はS1と同様であった。S4の分析データ:1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ 8.87 (s, 1H), 8.34 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.79 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 7.55 - 7.46 (m, 2H), 7.40 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.33 -
7.26 (m, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.62 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 6.51 - 6.42 (m, 1H), 4.11 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.00 (d, J= 4.7 Hz, 3H), 2.88 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.59 (s, 4H), 2.35 (s, 1H), 1.78 (s, 4H)。
原料5-1(1eq)および原料5-2(2eq)を量って単口瓶に入れ、DMSO[ジメチルスルホキシド]で溶解させ、炭酸カリウム(3eq)を入れ、110℃で一晩反応させた。反応完了後、反応液を冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、試料に調製してカラムにかけ、DCM[ジクロロメタン]:MeOH[メタノール](体積比)=30:1で化合物5-3を得た。
化合物5-3をメタノールに溶解させ、2eqの水酸化ナトリウム水溶液を入れ、60℃で加熱して4h反応させた。反応完了後、反応液を室温に冷却し、2N HClでpHを5〜6に調整し、大量に固体が析出し、吸引ろ過し、化合物5-4を得た。
化合物5-4をジクロロメタンに溶解させ、氷浴においてDMF[N,N-ジメチルホルムアミド](10eq)、塩化チオニル(4eq)を入れ、添加終了後室温に昇温させて2h反応させ、反応完了後反応液を回転乾燥した後、さらにDCMで溶解させ、それを0℃に冷却したアンモニア水-ジクロロメタン溶液に入れ、室温で4h反応させた。反応完了後、ジクロロメタンおよび水で抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、試料に調製してカラムにかけ、CH2Cl2:MeOH=15:1で化合物5-5を得た。
1.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.48 - 7.38 (m, 1H), 7.32 (dd, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.64 (dd, J = 5.7, 2.2 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 3.33 (d, J = 4.5 Hz, 4H), 3.04 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.61 - 2.48 (m, 4H), 2.33 (s, 3H).
製造実施例6 化合物S6の製造
化合物6-2の合成方法はS1と同様であった。
S6の合成方法はS3と同様であった。S6の分析データ:1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.83 (s, 1H), 8.31 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.10 - 7.93 (m, 2H), 7.73 (dd, J = 13.3, 8.3 Hz, 3H), 7.46 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.40 - 7.33 (m, 1H), 7.24 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 6.57 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 3.20 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 2.97 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.69 (dd, J = 25.0, 13.5 Hz, 2H), 1.73 (dd, J = 31.8, 11.6 Hz, 4H).
製造実施例7 化合物S7の製造
化合物S7の合成方法はS1と同様であった。S7の分析データ:1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.55 (s, 1H), 8.40 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.15 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J =
1.7 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 17.4, 8.4 Hz, 3H), 7.57 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.51 - 7.43 (m, 1H), 7.35 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.66 (dd, J = 5.7, 2.1 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 3.92 - 3.81 (m, 4H), 3.36 - 3.23 (m, 4H), 3.09 (d, J = 4.9 Hz, 3H).
製造実施例8 化合物S8の製造
化合物S8の合成方法はS1と同様であった。S8の分析データ:1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.55 (s, 1H), 8.40 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.15 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.81 (dd, J= 21.6, 8.4 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.47 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.87 - 3.71 (m, 1H), 3.59 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.09 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 2.51 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 1.27 (d, J = 6.2 Hz, 1H).
製造実施例9 化合物S9の製造
化合物9-2の合成方法はS1と同様であった。
化合物S9の合成方法はS3と同様であった。S9の分析データ:1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.54 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.15 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.84 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.56 (s, 2H), 7.46 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 3.67 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 3.18 - 3.01 (m, 5H), 2.96 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 2.46 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 1.14 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。
化合物10-2の合成方法はS1と同様であった。
化合物S10の合成方法はS3と同様であった。S10の分析データ:1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 8.51 (s, 1H), 8.40 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.15 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.85 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 7.46 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 1H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.70 - 6.62 (m, 1H), 6.13 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 3.09 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 2.99 (td, J = 9.1, 4.4 Hz, 2H), 2.41 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 1.15 (d,
J = 6.2 Hz, 6H)。
化合物S11の合成方法はS1と同様であった。S11の分析データ:1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.27 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.79 (d, J
= 8.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.42 (t, J =
7.5 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.62 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.28 (s, 6H), 2.61 (s, 5H), 2.54 (t, J = 5.4 Hz, 2H)。
化合物12-2の合成は化合物5-5と同様であった。
化合物S12の合成方法はS1と同様であった。S12の分析データ:1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.71 (s, 1H), 8.43 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.15 (d, J= 5.8 Hz, 2H), 8.03 (d, J
= 6.7 Hz, 1H), 8.00 - 7.92 (m, 2H), 7.86 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 7.49 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 5.3 Hz,
1H), 3.71 (s, 2H), 3.11 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.54 (s, 8H), 2.32 (s, 4H).
製造実施例13 化合物S13の製造
化合物13-2の合成方法はS1と同様であった。
化合物S13の合成方法はS3と同様であった。S13の分析データ:1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 12.38 (s, 1H), 8.40 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.21 - 8.10 (m, 2H), 8.05 (s, 1H),
7.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 17.1, 8.9 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.12 - 3.03 (m, 5H), 2.84 (s, 3H), 2.53 (t, J =
10.8 Hz, 2H), 1.14 (d, J= 6.3 Hz, 6H).
製造実施例14 化合物S14の製造
化合物14-2の合成方法はS1と同様であった。
化合物S14の合成方法はS3と同様であった。S14の分析データ:1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.28 (s, 1H), 8.37 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.09 (s,
1H), 7.98 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.27 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.64 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 3.05 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.98 (d, J = 6.6 Hz, 2H),
2.42 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 1.15 (d, J = 6.2 Hz, 6H).
製造実施例15 化合物S15の製造
化合物15-2の合成方法はS1と同様であった。
化合物S15の合成方法はS3と同様であった。S15の分析データ:1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.40 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.491 - 7.43 (m, 2H), 7.24
(d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 3.67 (d, J=10.9Hz, 2H), 3.12 - 3.03 (m, 5H), 2.45 (t, J =1
1.2 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.17 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
化合物16-2の合成方法はS1と同様であった。
化合物S16の合成方法はS3と同様であった。S16の分析データ:1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.77 (s, 2H), 8.49 - 8.36 (m, 2H), 8.15 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.51 - 7.44 (m, 1H), 7.34 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.11 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 3.10 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 2.94 - 2.81 (m, 2H), 2.54 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 1.25 (s, 1H), 1.16 (d, J = 6.2 Hz, 6H).
製造実施例17 化合物S17の製造
化合物S17の合成方法はS1と同様であった。S17の分析データ:1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.61 (s, 1H), 8.40 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.19 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J
= 1.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 7.47 (t, J =
7.5 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.36 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.71 - 6.64 (m, 1H), 6.08 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.58 - 3.52 (m, 4H), 3.10 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.56 - 2.49 (m, 4H), 2.36 (s, 3H).
製造実施例18 化合物S18の製造
化合物S18の合成方法はS1と同様であった。S18の分析データ:1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.26 (s, 1H), 8.40 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.18 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.85 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.58 (d, J= 7.1 Hz, 2H), 7.47 (t, J =
7.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.56 (s, 4H), 3.10 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.49 (s, 4H), 2.34 (s, 3H).
製造実施例19 化合物S19の製造
化合物19-2の合成:
1eqのCDI[カルボニルジイミダゾール]を乾燥のTHF[テトラヒドロフラン]に溶解させ、それに化合物19-1を入れ、40℃で30分間反応させた後、それにアンモニア水(20eq)のテトラヒドロフラン溶液を入れ、30℃で一晩反応させた。反応完了後、ジクロロメタンおよび水で抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、そのまま次の反応に使用された。
製造実施例20 化合物S20の製造
化合物20-2の合成方法はS1と同様であった。
化合物S20の合成方法はS3と同様であった。S20の分析データ:1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.19 (s, 1H), 8.34 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.17 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J
= 8.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.41 (dd, J = 11.5, 5.6 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.41 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.45 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 2.91 - 2.79 (m, 5H),
2.48 - 2.32 (m, 2H), 1.09 (d, J = 6.2 Hz, 6H)。
化合物21-3の合成:
化合物21-2をエタノールに溶解させ、塩化アンモニウム(10eq)の水溶液を入れた後、鉄粉(5eq)を入れ、80℃で5h反応させた。反応完了後、吸引ろ過し、ろ液を回転乾燥した後、ジクロロメタンおよび水で抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、試料に調製してカラムにかけ、DCM:MeOH=30:1で化合物21-3を得た。
化合物21-3を乾燥のジクロロメタンに溶解させ、窒素ガスの保護下において、氷浴でアクロイルクロリド(1.3eq)を入れた後、DIPEA(2eq)を入れ、添加終了後室温で一晩反応させた。反応完了後、ジクロロメタンおよび水で抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、試料に調製してカラムにかけ、DCM:MeOH=30:1で化合物S21を得た。化合物S21の分析データ:1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.26 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.49 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 7.36 (dt, J = 16.1, 8.1 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 2.3
Hz, 1H), 6.64 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.37 - 6.15 (m, 2H), 5.65 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 2.95 (s, 3H)。
化合物S22の合成方法はS21と同様であった。化合物S22の分析データ:1H NMR (300 MHz, DMSO)δ 10.76 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 8.53 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.39 - 8.28 (m, 2H), 8.09 - 8.00 (m, 1H), 7.97 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.88 - 7.80 (m, 2H), 7.75 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 17.4, 10.3 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 2.86 (d, J = 4.5 Hz, 3H)。
化合物S23の合成:
化合物21-3をエタノールに溶解させ、化合物23-1(2eq)を入れた後、さらにDIPEA(2eq)を入れ、75℃で2日反応させた。反応完了後、反応液を回転乾燥した後、ジクロロメタン
および水で抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、試料に調製してカラムにかけ、DCM:MeOH=20:1で化合物S23を得た。化合物S23の分析データ:1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.67 (s, 1H), 8.34 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J=
5.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.56 - 7.49 (m, 2H), 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 5.8, 2.3 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.43 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.54 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.76 - 3.64 (m, 4H), 3.06 (dd, J = 10.8, 5.2 Hz, 5H), 1.82 (s, 1H), 1.73 - 1.54 (m, 4H)。
化合物1-6をメタノールに溶解させ、氷浴において塩化チオニル(1.5eq)を入れ、添加完了後60℃に昇温させて5h反応させた。反応完了後、反応液を回転乾燥し、DCMおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液で抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、そのまま次の反応に使用された。
化合物S24の合成方法はS3と同様であった。S24の分析データ:1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 8.71 (s, 1H), 8.45 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.21 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.92 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.63(d, J = 5.9 Hz, 2H), 7.51 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 1H), 6.95 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.85 - 6.78 (m, 1H), 6.13 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H),3.65 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 2.94 (td, J = 9.1, 4.4 Hz, 2H), 2.39 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 1.14 (d, J = 6.2 Hz, 6H)。
1.化合物の受容体チロシンキナーゼFGFR1の酵素活性に対する抑制の初歩評価実験
試験方法:
1.酵素反応の基質であるPoly(Glu, Tyr)4:1を無カリウムイオンのPBS(10 mM リン酸ナトリウム緩衝液、150 mM NaCl、pH 7.2〜7.4)で20 μg/mLに希釈し、125 μL/ウェルでマイクロプレートを被覆し、37℃に置いて12〜16時間反応させた。ウェルにおける液体を捨てた。プレートを洗浄し、T-PBS(0.1% Tween-20を含有する無カリウムイオンのPBS、200mL/ウェル)でプレートを5分/回で3回洗浄した。37℃オーブンでマイクロプレートを1〜2時間乾燥した。
Na3VO4、1 mM DTT)で希釈したATP溶液49mLを入れ、各ウェルに1 μLの被験化合物を入れ、さらに50μLの反応緩衝液で希釈したFGFR1キナーゼまたは組み換えタンパク質を入れて反応を再開させ、各実験に無ATP対照ウェルを2ウェル設けた。37℃のシェーカー(100 rpm)に置いて1時間反応させた。ウェルにおける液体を捨て、T-PBSでプレートを3回洗浄した。
6.2M H2SO4を50 μL/ウェルで入れて反応を停止し、波長調節可能なマイクロプレートリーダーVERSAmaxによって波長490 nmで数値を読み取った。
化合物の受容体チロシンキナーゼFGFRの酵素活性に対する抑制レベルを下記表に示す。
2.化合物の受容体チロシンキナーゼFGFRの細胞レベルの活性評価
試験方法:
化合物のSNU16細胞の増殖に対する抑制作用はCCK-8細胞計数キット(Dojindo)によって検出した。具体的な手順は以下の通りである。対数増殖期にあるSNU16細胞を適切な密度で96ウェルプレートに90 μL/ウェル接種し、一晩培養した後、異なる濃度の化合物を入れて72 h作用させ、かつ溶媒コントロール群(陰性コントロール)を設けた。化合物で細胞に72 h作用させた後、細胞増殖に対する化合物の影響はCCK-8細胞計数キット(Dojindo)によって検出し、CCK-8試薬を10 μL/ウェル入れ、37℃インキュベーターに2〜4時間置いた後、全波長式マイクロプレートリーダーSpectraMax 190で数値を読み取り、測定波長は450 nmであった。
抑制率(%)=(OD対照ウェル-OD投与ウェル)/OD対照ウェル×100%
IC50値はマイクロプレートリーダー付属ソフトによって4パラメータ法でフィッティングして求めた。
SNU16細胞増殖抑制実験の結果から、このような化合物が強い抑制活性を有し、一部の化合物のIC50が10 nM未満であったことが示された。
結果を図1に示す。結果から、当該化合物が細胞レベルでFGFRを標的として相応する下流シグナル経路のシグナル伝達を抑制したことが示された。
選別方法: 酵素結合免疫吸着法(ELISA)
チロシンキナーゼ: ザイモグラム
作用時間: 1h
1) 投与プラン
体重200〜220 gの雄のSDラット7匹を無作為に4または3匹ずつ2群に分け、胃内または静脈内によって化合物S10を投与したが、具体的なプランを下記表に示す。
採血の時点およびサンプルの処理:
胃内投与:投与後0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0および24h。
以上の所定の時点でラットの眼球後静脈叢から静脈血0.3mLを取り、ヘパリンで処理した試験管に置き、11000rpmで5 min遠心し、血漿を分離し、-20℃の冷蔵庫で冷凍した。
LC/MS/MS法によってラットの血漿中S10を測定した。
ソフトWinNonlin 6.3(米国Pharsight社)の非コンパートメントモデルを使用して投与後の薬物動態学のパラメーターを算出した。
薬物-時間曲線下面積AUC0-t値:台形法で計算した。AUC0-∞= AUC0-t + Ct/ke、Ctは測
定できた最後の時点の血中薬物濃度である。
消失半減期t1/2 =0.693 / ke、
クリアランスCL = D/AUC0-∞、
定常状態分布容積Vss = CL × MRT、
絶対生物的利用能F = (AUC胃内 × D静脈)/ (AUC静脈 × D胃内) ×100%。
1) 細胞株
ヒト肺癌NCI-H1581細胞株は当実験室で保存された。当該細胞株でヌードマウスの右側の脇下の皮下に接種し、細胞接種量は5×106/匹で、移植腫瘍が形成した後、そのまま接種して使用した。
生長期の腫瘍組織を1.5 mm3程度に切り、無菌条件で、ヌードマウスの右側の脇下の皮下に接種した。ヌードマウスの皮下移植腫瘍は、ノギスで直径を測定し、腫瘍が平均体積約150〜160 mm3に生長した時点で動物を無作為に群分けした。S10 10 mg/kg、5 mg/kg、2.5 mg/kg群では、毎日1回経口投与し、連続して2週間投与した。溶媒対照群では、等量の注射用水を投与した。実験の全過程において、毎週2回移植腫瘍の直径を測定し、同時にマウスの体重を測った。腫瘍体積(tumor volume、TV)の計算式は、TV=1/2×a×b2で、ここで、a、bはそれぞれ長さと幅を表す。測定の結果から相対腫瘍体積(relative tumor
volume、RTV)を計算し、計算式は、RTV=Vt/V0である。ここで、V0は分けて投与する時点(即ちd0)で測定された腫瘍体積で、Vtは毎回の測定の時の腫瘍体積である。抗腫瘍活性の評価指標は相対腫瘍増殖率T/C(%)で、計算公式は、T/C(%)=(TRTV/CRTV)x100%で、TRTVは治療群RTVで、CRTVは陰性対照群RTVである。
実験結果を下記表に示す。S10 10 mg/kg、5 mg/kgおよび2.5 mg/kg群では、毎日1回経口投与し、連続して2週間投与し、ヒト肺癌NCI-H1581ヌードマウス皮下移植腫瘍の生長に顕著な抑制作用があり、14日目に得られた腫瘍抑制率T/Cは百分率でそれぞれ10.03%、17.18%および40.19%であった。実験期間中において、各群の動物の状態が良く、マウスの死亡がなかった。
1) 細胞株
ヒト胃癌SNU-16細胞株は当実験室で保存された。当該細胞株でヌードマウスの右側の脇下の皮下に接種し、細胞接種量は5×106/匹で、移植腫瘍が形成した後、さらにヌードマウスの体内で2回継代した後使用した。
生長期の腫瘍組織を1.5 mm3程度に切り、無菌条件で、ヌードマウスの右側の脇下の皮下に接種した。ヌードマウスの皮下移植腫瘍は、ノギスで直径を測定し、腫瘍の平均体積が100 mm3程度になった時点で動物を無作為に群分けした。S10 30 mg/kgおよび10 mg/kg群では、毎日1回経口投与し、連続して21日投与した。AZD4547 10 mg/kg群では、毎日1回経口投与し、連続して21日投与した。溶媒対照群では、等量の注射用水を投与した。実験の全過程において、毎週2回移植腫瘍の直径を測定し、同時にマウスの体重を測った。腫瘍体積(tumor volume、TV)の計算式は、TV=1/2×a×b2で、ここで、a、bはそれぞれ長さと幅を表す。測定の結果から相対腫瘍体積(relative tumor volume、RTV)を計算し、計算式は、RTV=Vt/V0である。ここで、V0は分けて投与する時点(即ちd0)で測定された腫瘍体積で、Vtは毎回の測定の時の腫瘍体積である。抗腫瘍活性の評価指標は相対腫瘍増殖率T/C(%)で、計算公式は、T/C(%)=(TRTV/CRTV)x100%で、TRTVは治療群RTVで、CRTVは陰性対照群RTVである。
実験結果は下記表に示す。S10 30 mg/kgおよび10 mg/kg群では、毎日1回経口投与し、連続して21日投与した後、ヒト胃癌SNU16ヌードマウス皮下移植腫瘍の生長に顕著な抑制作用があり、21日目に得られたT/Cは百分率でそれぞれ8.67%および25.35%であった。陽性対照薬物AZD4547 10 mg/kg群では、毎日1回経口投与し、連続して21日投与した後、ヒト胃癌SNU16ヌードマウス皮下移植腫瘍の生長に部分的な抑制作用があり、21日目に得られたT/Cは百分率で59.80%であった。実験期間中において、S10 30mg/kg群だけでマウスの平均体重が低下したが、マウスの状態がまだ良く、マウスの死亡がなかった。S10のヒト胃癌SNU-16ヌードマウス移植腫瘍の生長に対する抑制作用は顕著に化合物AZD4547より
も高かった。
各文献がそれぞれ単独に引用されるように、本発明に係るすべての文献は本出願で参考として引用する。また、本発明の上記の内容を読み終わった後、当業者が本発明を各種の変動や修正をすることができるが、それらの等価の形態のものは本発明の請求の範囲に含まれることが理解されるはずである。
Claims (15)
- 下記式で表される式I化合物、またはその薬学的に許容される塩。
XはCHまたはNからなる群から選ばれる。
環Aは置換または無置換の6〜12員アリール基、置換または無置換の5〜12員ヘテロアリール基から選ばれ、ここで、前記の置換とは基における一つまたは複数の水素原子がC1〜C8アルキル基、C1〜C8アルコキシ基、C1〜C8アルキルアミノ基、ハロゲン、C1〜C8ハロアルキル基からなる群から選ばれる置換基で置換されることをいう。
R1は-CONHR3、-COOR3から選ばれる。
R2は置換または無置換のC1〜C8アルキル基、置換または無置換のC1〜C8アルコキシ基、置換または無置換の4〜10員複素環基、置換または無置換のアミノ基、置換または無置換のC1〜C8アルキルアミノ基、-NHCOR3からなる群から選ばれ、ここで、前記の置換とは基がさらにC1〜C8アルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシC1〜C8アルキル基、-COOR3、アミノ基置換のC3〜C10シクロアルキル基、無置換の4〜10員ヘテロシクロアルキル基あるいは一つまたは複数のハロゲン原子、ヒドロキシ基またはC1〜C8アルキル基で置換された4〜10員ヘテロシクロアルキル基からなる群から選ばれる一つまたは複素の置換基で置換されることをいう。
R3は水素、C1〜C8アルキル基、C2〜C10アルケニル基から選ばれる。) - 前記の式I化合物では、R2は置換または無置換のC1〜C4アルキル基、置換または無置換のC1〜C4アルコキシ基、置換または無置換の5〜6員複素環基、置換または無置換のアミノ基、置換または無置換のC1〜C4アルキルアミノ基、-NHCOR3からなる群から選ばれ、ここで、前記の置換とは基がさらにC1〜C8アルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシC1〜C8アルキル基、-COOR3、アミノ基置換のC3〜C10シクロアルキル基、無置換の4〜10員ヘテロシクロアルキル基あるいは一つまたは複数のハロゲン原子、ヒドロキシ基またはC1〜C8アルキル基で置換された4〜10員ヘテロシクロアルキル基からなる群から選ばれる一つまたは複素の置換基で置換されることをいうことを特徴とする請求項1に記載の化合物。
- 前記の式I化合物では、環Aは置換または無置換の6〜10員アリール基、置換または無置換の5〜6員ヘテロアリール基から選ばれることを特徴とする請求項1に記載の化合物。
- 前記の式I化合物では、環Aは置換または無置換の、ベンゼン環、ナフタレン環、ピリジン環、ピラジン環、チオフェン環、フラン環、イミダゾール環、ピロール環、オキサゾール環、チアゾール環、ピラゾール環、インドール環、ピリミジン環、ベンゾフラン環、ベンゾチアゾール環、ベンゾイミダゾール環、キノリン環、イソキノリン環から選ばれる基であることを特徴とする請求項1に記載の化合物。
- R3は水素、C1〜C4アルキル基、C2〜C4アルケニル基から選ばれることを特徴とする請求項1に記載の化合物。
- 前記の式I化合物では、環Aは置換または無置換のベンゼン環、置換または無置換のチアゾール環、置換または無置換のオキサゾール環、置換または無置換のピリミジン環からなる群から選ばれることを特徴とする請求項1に記載の化合物。
- 前記の式I化合物では、R3は水素、メチル基、ビニル基から選ばれることを特徴とする請求項1に記載の化合物。
- 前記の化合物は以下の群から選ばれることを特徴とする請求項1に記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物の製造方法であって、
不活性溶媒において、式A化合物を用いて式B化合物と反応させ、式I化合物を得る工程、を含むことを特徴とする方法。 - 治療有効量の請求項1〜8のいずれかに記載の化合物、またはその薬用塩、そのプロドラッグ、その水和物もしくは溶媒和物と、任意に薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む薬物組成物。
- FGFRに関連する疾患を予防および/または治療する薬物の製造に使用されることを特徴とする請求項1に記載の化合物、またはその光学異性体、薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグもしくは水和物の使用。
- 前記の腫瘍に関連する疾患は、乳腺癌、肺癌、膀胱癌、胃癌、膵臓腺癌、前立腺癌、結腸癌、骨髄腫、肝臓癌、メラノーマ、頭頚部癌、甲状腺癌、腎細胞癌、膠芽腫および睾丸癌から選ばれることを特徴とする請求項11に記載の使用。
- 抑制有効量の請求項1〜4のいずれかに記載の化合物、またはその薬用塩、そのプロドラッグ、その水和物もしくは溶媒和物を含むことを特徴とするプロテインチロシンキナーゼ活性阻害剤。
- 癌またはプロテインチロシンキナーゼ活性に関連する疾患を治療する薬物組成物であって、治療有効量の請求項1〜8のいずれかに記載の化合物、またはその薬用塩、そのプロドラッグ、その水和物もしくは溶媒和物を活性成分として含むことを特徴とする薬物組成物
。 - 癌またはプロテインチロシンキナーゼ活性に関連する疾患を治療または予防する方法であって、治療または予防対象に治療または予防有効量の請求項1〜8のいずれかに記載の化合物、またはその薬用塩、そのプロドラッグ、その水和物もしくは溶媒和物、あるいは本発明に係る薬物組成物を施用する工程を含むことを特徴とする方法。
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