JP2019508507A - 低酸素状態を処置するための材料および方法 - Google Patents
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Abstract
低酸素状態（例えば、組織虚血）を処置するための材料および方法を提供する。ミトコンドリア一酸化窒素形成を増加または維持するために、ポテト多糖調製物と有機セレンとを含有する組成物を使用することができる。本明細書に提供する組成物はまた、無機ニトレートを含有しうる。
Description
優先権主張
本出願は、2016年3月14日に出願された米国仮出願第62/307,931号の優先権を主張する。この先願の開示は、本出願の開示の一部と見なされ、その全体が本出願中に組み入れられる。
本出願は、2016年3月14日に出願された米国仮出願第62/307,931号の優先権を主張する。この先願の開示は、本出願の開示の一部と見なされ、その全体が本出願中に組み入れられる。
技術分野
本文書は、低酸素状態（例えば、組織虚血）を処置するための方法および材料に関する。例えば、本文書は、ミトコンドリア一酸化窒素（NO）形成を増加させるかまたは維持するための、ポテト多糖調製物と有機セレンとを含有する組成物に関する。いくつかの場合において、本明細書に提供される組成物はまた、無機ニトレートを含有しうる。
本文書は、低酸素状態（例えば、組織虚血）を処置するための方法および材料に関する。例えば、本文書は、ミトコンドリア一酸化窒素（NO）形成を増加させるかまたは維持するための、ポテト多糖調製物と有機セレンとを含有する組成物に関する。いくつかの場合において、本明細書に提供される組成物はまた、無機ニトレートを含有しうる。
背景
世界中で何百万もの人を苦しめている主な代謝障害の病因および持続は、全身的な炎症促進過程および組織低酸素の機能的病態生理学的カップリングを伴い、これは、酸素送達における虚血／低酸素撹乱が、全体的な細胞および多臓器系生存可能性に対して著しい生理学的攻撃を表すことを示す。機構的に、複数の虚血／低酸素および炎症促進事象の相互誘発は、修正されなければ、病態生理学的増幅を促し、生物老化細胞および分子シグナル伝達経路の有害なカスケードをもたらし、これは、ミトコンドリアのエネルギー利用およびATP産生を著しく害することへと向かう。
世界中で何百万もの人を苦しめている主な代謝障害の病因および持続は、全身的な炎症促進過程および組織低酸素の機能的病態生理学的カップリングを伴い、これは、酸素送達における虚血／低酸素撹乱が、全体的な細胞および多臓器系生存可能性に対して著しい生理学的攻撃を表すことを示す。機構的に、複数の虚血／低酸素および炎症促進事象の相互誘発は、修正されなければ、病態生理学的増幅を促し、生物老化細胞および分子シグナル伝達経路の有害なカスケードをもたらし、これは、ミトコンドリアのエネルギー利用およびATP産生を著しく害することへと向かう。
概要
本文書は、低酸素状態（例えば、組織虚血）を処置するための方法および材料に関する。例えば、本文書は、ミトコンドリアNO形成を増加させるかまたは維持するための、ポテト多糖調製物と有機セレンとを含有する組成物に関する。いくつかの場合において、本明細書に提供する組成物はまた、無機ニトレートを含有しうる。
本文書は、低酸素状態（例えば、組織虚血）を処置するための方法および材料に関する。例えば、本文書は、ミトコンドリアNO形成を増加させるかまたは維持するための、ポテト多糖調製物と有機セレンとを含有する組成物に関する。いくつかの場合において、本明細書に提供する組成物はまた、無機ニトレートを含有しうる。
ミトコンドリア内NOの産生は、組織虚血のような低酸素状態に対して保護効果を生じ得る。ミトコンドリアNO形成を増加させるかまたは維持するために、本明細書に提供されるポテト多糖調製物および有機セレンを含有する組成物を使用することができると、低酸素状態（例えば、組織虚血）および／または低酸素と関連する疾患を処置するための有効な処置計画を臨床医および患者に提供することができる。
本文書はまた、ポテト多糖調製物および有機セレンおよび任意で無機ニトレートを含有する組成物（例えば、栄養補助組成物）を提供する。例えば、本文書は、ポテト多糖調製物および有機セレンおよび任意で無機ニトレートを含有する栄養補助組成物；ポテト多糖調製物および有機セレンおよび任意で無機ニトレートを含有する栄養補助組成物を製造するための方法；ならびに、ミトコンドリアNO形成に関与するポリペプチドの発現を増加または減少させるための方法を提供する。
ポテト多糖調製物および有機セレンを含有する組成物は、約1 mg〜約250 mgのポテト多糖調製物（例えば、約5 mg〜約30 mgのポテト多糖調製物）を含み得る。例えば、ポテト多糖調製物および有機セレンを含有する組成物は、約10 mgのポテト多糖調製物を含み得る。有機セレンはL-セレノメチオニンであり得る。ポテト多糖調製物および有機セレンを含有する組成物は、約10μg〜約650μgのL-セレノメチオニン（例えば、約160μg〜約180μgのL-セレノメチオニン）を含み得る。例えば、ポテト多糖調製物および有機セレンを含有する組成物は、約175μgのL-セレノメチオニンを含み得る。
ポテト多糖調製物および有機セレンを含有する組成物はまた、無機ニトレートを含み得る。ポテト多糖調製物および有機セレンを含有する組成物は、約10 mg〜約750 mgのニトレート（例えば、約250 mg〜約400 mgのニトレート）を含み得る。例えば、ポテト多糖調製物および有機セレンを含有する組成物は、約350 mgのニトレートを含み得る。
ポテト多糖調製物および有機セレンを含有する組成物は、錠剤の形態であり得る。
ポテト多糖調製物および有機セレンを含有する組成物は、栄養補助剤であり得る。
ポテト多糖調製物および有機セレンを含有する組成物は、哺乳動物の体重1 kg当たり、約0.15 mgのポテト多糖調製物、約2.9μgの有機セレン、および約5.7 mgの無機ニトレートを哺乳動物へ送達するように製剤化され得る。
いくつかの局面において、本文書は、低酸素状態を処置するための方法を含む。そのような方法は、ポテト多糖調製物および有機セレンを含有する組成物を、低酸素状態を有する哺乳動物へ投与する工程を含み得、その結果、低酸素状態の症状が軽減される。低酸素状態は組織虚血であり得る。低酸素状態を有する哺乳動物へ投与される組成物はまた、無機ニトレートを含むことができる。例えば、低酸素状態を有する哺乳動物へ投与される組成物は、哺乳動物の体重1 kg当たり約0.10 mg〜約0.2 mg（例えば、約0.15 mg）のポテト多糖調製物が哺乳動物へ投与されることをもたらす量のポテト多糖調製物、哺乳動物の体重1 kg当たり約2.5μg〜約3.5μg（例えば、約2.9μg）の有機セレンが哺乳動物へ投与されることをもたらす量の有機セレン、および、哺乳動物の体重1 kg当たり約3 mg〜約9 mg（例えば、約5.7 mg）の無機ニトレートが哺乳動物へ投与されることをもたらす量の無機ニトレートを含み得る。組成物は錠剤の形態であり得る。哺乳動物はヒトであり得る。
いくつかの局面において、本文書は、低酸素状態と関連する疾患を処置するための方法を含む。そのような方法は、ポテト多糖調製物および有機セレンを含有する組成物を、低酸素状態と関連する疾患を有する哺乳動物へ投与する工程を含み得、その結果、低酸素状態と関連する疾患の症状が軽減される。低酸素状態と関連する疾患は、組織虚血、2型糖尿病、心血管疾患、慢性閉塞性肺疾患、末期腎疾患、脂肪肝疾患、またはアルツハイマー病であり得る。低酸素状態と関連する疾患を有する哺乳動物へ投与される組成物はまた、無機ニトレートを含み得る。例えば、低酸素状態と関連する疾患を有する哺乳動物へ投与される組成物は、哺乳動物の体重1 kg当たり約0.10 mg〜約0.2 mg（例えば、約0.15 mg）のポテト多糖調製物が哺乳動物へ投与されることをもたらす量のポテト多糖調製物、哺乳動物の体重1 kg当たり約2.5μg〜約3.5μg（例えば、約2.9μg）の有機セレンが哺乳動物へ投与されることをもたらす量の有機セレン、および、哺乳動物の体重1 kg当たり約3 mg〜約9 mg（例えば、約5.7 mg）の無機ニトレートが哺乳動物へ投与されることをもたらす量の無機ニトレートを含むことができる。組成物は錠剤の形態であり得る。哺乳動物はヒトであり得る。
いくつかの局面において、本文書は、細胞中のミトコンドリアNO形成を増加させるための方法を含む。そのような方法は、細胞と、ポテト多糖調製物および有機セレンを含む組成物とを接触させる工程を含み、その結果、細胞中のミトコンドリアNO形成が増加する。組成物はまた、無機ニトレートを含むことができる。細胞は、神経細胞、血管細胞、心臓細胞、腎細胞、皮膚細胞、筋肉細胞、脂肪細胞、または消化細胞であり得る。細胞はヒト細胞であり得る。
いくつかの局面において、本文書は、細胞中のポリペプチド発現を増加させる方法を含む。そのような方法は、細胞と、ポテト多糖調製物、有機セレン、および無機ニトレートを含有する組成物とを接触させる工程を含み得、その結果、ミトコンドリアNO形成に関与する1つまたは複数のポリペプチドの発現が増加する。組成物はまた、無機ニトレートを含むことができる。例えば、細胞を、哺乳動物の体重1 kg当たり約0.10 mg〜約0.2 mg（例えば、約0.15 mg）のポテト多糖調製物が哺乳動物へ投与されることをもたらす量のポテト多糖調製物、哺乳動物の体重1 kg当たり約2.5μg〜約3.5μg（例えば、約2.9μg）の有機セレンが哺乳動物へ投与されることをもたらす量の有機セレン、および、哺乳動物の体重1 kg当たり約3 mg〜約9 mg（例えば、約5.7 mg）の無機ニトレートが哺乳動物へ投与されることをもたらす量の無機ニトレートを含有する組成物と接触させることができる。細胞は、神経細胞、血管細胞、心臓細胞、腎細胞、皮膚細胞、筋肉細胞、脂肪細胞、または消化細胞であり得る。細胞はヒト細胞であり得る。ポリペプチドは1つまたは複数の硝酸還元酵素であり得る。ポリペプチドは、XDH、NFE2L2、ABCB6、SLC48A1、COA3、COA4、COX17、COX6C、COX7A2、COX7B、ATP7B、CCS、ATOX1、MOCS2、COX10、COX19、またはCOX8Aであり得る。
いくつかの局面において、本文書は、ポテト多糖調製物、L-セレノメチオニン、および無機ニトレートを含有する栄養補助剤を提供する。栄養補助剤は錠剤の形態であり得る。栄養補助剤は、哺乳動物の体重1 kg当たり約0.10 mg〜約0.2 mg（例えば、約0.15 mg）のポテト多糖調製物が哺乳動物へ投与されることをもたらす量のポテト多糖調製物、哺乳動物の体重1 kg当たり約2.5μg〜約3.5μg（例えば、約2.9μg）の有機セレンが哺乳動物へ投与されることをもたらす量の有機セレン、および、哺乳動物の体重1 kg当たり約3 mg〜約9 mg（例えば、約5.7 mg）の無機ニトレートが哺乳動物へ投与されることをもたらす量の無機ニトレートを含むことができる。栄養補助剤は約10 mgのポテト多糖調製物を含有することができる。栄養補助剤は約175μgのL-セレノメチオニンを含有することができる。栄養補助剤は約350 mgの無機ニトレートを含有することができる。
そうでないことが定義されていない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本開示の属する技術分野における当業者によって一般に理解されているものと同じ意味を有する。方法および材料を本開示における使用のために本明細書に記載したが、当技術分野において公知の他の好適な方法および材料も使用することができる。材料、方法および実施例は例示にすぎず、限定を意図したものではない。本明細書で言及されている全ての刊行物、特許出願、特許、配列、データベースエントリー、および他の参考文献は、参照によりそれらの全体が組み入れられる。矛盾が生じる場合、定義を含めて本明細書が優先される。
本発明の1つまたは複数の態様の詳細を、添付の図面および下記の説明に記載する。本発明の他の特徴、目的、および利点は、説明および図面、ならびに特許請求の範囲より明らかとなるだろう
詳細な説明
本文書は、低酸素状態（例えば、組織虚血）を処置するためにポテト多糖調製物および有機セレンを含有する組成物を使用することに関する方法および材料を提供する。例えば、本文書は、ポテト多糖調製物および有機セレンおよび任意で無機ニトレートを含有する組成物、ならびにそのような組成物を使用する方法を提供する。
本文書は、低酸素状態（例えば、組織虚血）を処置するためにポテト多糖調製物および有機セレンを含有する組成物を使用することに関する方法および材料を提供する。例えば、本文書は、ポテト多糖調製物および有機セレンおよび任意で無機ニトレートを含有する組成物、ならびにそのような組成物を使用する方法を提供する。
本明細書に提供される組成物（例えば、栄養補助剤）は、ポテト多糖調製物および有機セレン、および任意で無機ニトレートを含有することができる。本明細書に記載されるように、本明細書に提供されるポテト多糖調製物および有機セレンを含有する組成物（例えば、栄養補助剤）は、低酸素状態について哺乳動物を処置するために、低酸素状態と関連する疾患または障害について哺乳動物を処置するために、ミトコンドリアNO形成を増加させるために、かつ／または、ミトコンドリアNO形成に関与するポリペプチドの発現を増加させるために、任意の適切な哺乳動物へ投与することができる。本明細書に記載されるように処置され得る低酸素状態の例としては、非限定的に、組織虚血（例えば、急性組織虚血）、組織低灌流、血管不全、ミトコンドリア障害、代謝低下、および酸化ストレスが挙げられる。低酸素状態と関連する疾患または障害の例としては、非限定的に、2型糖尿病、心血管疾患、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、末期腎疾患、脂肪肝疾患、アルツハイマー病（AD）、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、末梢動脈疾患（PAD）、虚血性腸疾患、腸間膜虚血、および狭心症が挙げられる。
本明細書に提供される組成物は、任意の適切なポテト多糖を含むことができる。例えば、本明細書に提供される組成物は、WO 2013/148282に記載されるポテト多糖調製物を含むことができる。いくつかの場合において、本明細書に提供される組成物中に含まれるポテト多糖調製物は、抽出された生ポテトから精製された化学的に特徴付けられたキシログルカン（即ち、「ポトサッカリド（potosaccharide）」）であり得る。ポテト多糖調製物は、ポテトの水抽出物から得られ、かつ10%アセトニトリルによるC18カートリッジ（例えば、Sep-Pak Plus C-18カートリッジ）から溶出する能力を有する多糖物質を含有する調製物であり得る。いくつかの場合において、ポテト多糖調製物は、ポテトから得られ、かつ3.5分で溶出するピークのもののHPLC特性を有する多糖物質を含有する調製物であり得る。いくつかの場合において、本明細書に提供されるポテト多糖調製物の多糖は、極性で水溶性の多糖であり得る。いくつかの場合において、本明細書に提供されるポテト多糖調製物の多糖は、高置換型複合キシログルカン物質であり得る。
いくつかの場合において、本明細書に提供される組成物は、ポテトから得られ、かつ誘導体化したときにGC/MSを用いる評価で少なくとも4つの主要成分（3,4-フランジメタノール,ジアセタート；1,2,3,4,5-ペンタ-o-アセチル-D-キシリトール（異性体1）；3,5-ジアセトキシ-ベンジルアルコール；およびD-グルシトール-ヘキサアセタート）が確認される多糖物質を含有するポテト多糖調製物を含むように設計され得る。
いくつかの場合において、本明細書に提供される組成物中に含まれるポテト多糖調製物は、ポテトから得られ、かつ誘導体化したときにGC/MSを用いる評価で少なくとも以下のアシル化炭水化物が確認される多糖物質を含有する調製物であり得る：（a）ミオイノシトール（内部標準として使用するためにこれを1倍とする）、（b）ミオイノシトールの約40倍〜約60倍量のグルコース（例えば、ミオイノシトールの約50倍量のグルコース）、（c）ミオイノシトールの約10倍〜約20倍量のキシロース（例えば、ミオイノシトールの約15倍量のキシロース）、（d）ミオイノシトールの約5倍〜約15倍量のマンノース（例えば、ミオイノシトールの約10倍量のマンノース）および（e）ミオイノシトールの約3倍〜約7倍量のガラクトース（例えば、ミオイノシトールの約5倍量のガラクトース）。誘導体化手順は、多糖物質の乾燥残留物を形成させ、次いでこれをトリフルオロ酢酸を用いて加水分解する工程を含み得る。得られる物質を、その後、水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元し、ボラートの除去後、最終産物を無水酢酸およびピリジンを用いてアシル化する。この反応の最終産物は、その後、アシル化炭水化物を同定するためにGC/MSに直接注入される。
いくつかの場合において、本明細書に提供される組成物中に含まれるポテト多糖調製物は、実質的に純粋なポテト多糖調製物であり得る。典型的に、実質的に純粋なポテト多糖調製物は、例えばHPLCを用いて評価されたときに、単一ピークの物質（例えば、単一ピークの多糖物質）を含有する調製物である。いくつかの場合において、本明細書に提供されるポテト多糖調製物の60、70、75、80、85、90、95、または99パーセント超が、ポテトから得られた多糖物質であり得る。
任意の適切なポテト種または変種が、本明細書に提供される組成物中に含まれるポテト多糖調製物を得るために使用され得る。例えば、ジャガイモ（Solanum tuberosum）、サツマイモ（Ipomoea batatas）、S.アカウレ（S. acaule）、S.ブカソビイ（S. bukasovii）、S.レプトフィエス（S. leptophyes）、S.メギスタクロロバム（S. megistacrolobum）、S.コマーソニイ（S. commersonii）またはS.インフンジブリフォーメ（S. infundibuliforme）が、本明細書に提供されるポテト多糖調製物を得るために使用され得る。いくつかの場合において、S.ツネロサム（S. tunerosum）のポテト変種、例えばオーガニック・イエロー、パープルまたはブルー変種、クリーム・オブ・ザ・クロップ（Cream of the Crop）、アディロンダック・ブルー（Adirondack Blue）、アディロンダック・レッド、アガタ（Agata）、アーモンド、アンデス・ゴールド（Andes Gold）、アンデス・サン（Andes Sun）、アプライン（Apline）、アルトゥラス（Alturas）、アマンディーヌ（Amandine）、アナベル（Annabelle）、アニヤ（Anya）、アラン・ビクトリー（Arran Victory）、アトランティック（Atlantic）、アバランチ（Avalanche）、バンベルグ（Bamberg）、バノック・ラセット（Bannock Russet）、ベル・ド・フォントネー（Belle de Fontenay）、BF-15、ビルトスター（Bildtstar）、ビンチェ（Bintje）、ブレイザー・ラセット（Blazer Russet）、ブルー・コンゴ（Blue Congo）、ボノット（Bonnotte）、ブリティッシュ・クイーンズ（British Queens）、カブリタス（Cabritas）、カモタ（Camota）、カネラ・ラセット（Canela Russet）、カーラ（Cara）、カローラ（Carola）、シェリナ（Chelina）、チロエ（Chiloe）、シエロ（Cielo）、クラベラ・ブランカ（Clavela Blanca）、デジレ（Desiree）、エスティマ（Estima）、フィアナ（Fianna）、フィンガーリング（Fingerling）、フラバ（Flava）、ジャーマン・バターボール（German Butterball）、ゴールデン・ワンダー（Golden Wonder）、ゴールドラッシュ（Goldrush）、ホーム・ガード（Home Guard）、イノベーター（Innovator）、アイリッシュ・コブラー（Irish Cobbler）、ジャージー・ロイヤル（Jersey Royal）、ケネベック（Kennebec）、ケールズ・ピンク（Kerr's Pink）、ケストレル（Kestrel）、ケウカ・ゴールド（Keuka Gold）、キング・エドワード（King Edward）、キプフラー（Kipfler）、レディ・バルフォア（Lady Balfour）、ラングレード（Langlade）、リンダ（Linda）、マーシー（Marcy）、マルフォナ（Marfona）、マリス・パイパー（Maris Piper）、マークイーズ（Marquis）、メガチップ（Megachip）、モナリザ（Monalisa）、ニコラ（Nicola）、パチャコナ（Pachacona）、パイク（Pike）、ピンク・アイ（Pink Eye）、ピンク・ファー・アップル（Pink Fir Apple）、プリムラ（Primura）、ランガー・ラセット（Ranger Russet）、ラーテ（Ratte）、レコード（Record）、レッド・ラソーダ（Red LaSoda）、レッド・ノーランド（Red Norland）、レッド・ポンティアック（Red Pontiac）、ルースター（Rooster）、ラセット・バーバンク（Russet Burbank）、ラセット・ノーコター（Russet Norkotah）、セルマ（Selma）、シェポーディー（Shepody）、ジーグリンデ（Sieglinde）、シルバートン・ラセット（Silverton Russet）、シルコ（Sirco）、スノーデン（Snowden）、スプンタ（Spunta）、アップ・トゥ・デート（Up to date）、ストブラバ（Stobrawa）、スーペリア（Superior）、ビバルディ（Vivaldi）、ビテロッテ（Vitelotte）、イエロー・フィン（Yellow Finn）またはユーコン・ゴールド（Yukon Gold）が、本明細書に提供される組成物中に含まれるポテト多糖調製物を得るために使用され得る。
本明細書に提供されるポテト多糖調製物の任意の適切な用量が、本明細書に提供されるポテト多糖調製物および有機セレンを含有する組成物（例えば、栄養補助剤）を製剤化するために使用することができる。例えば、本明細書に提供されるポテト多糖調製物および有機セレンを含有する組成物は、約1 mg〜約750 mg（例えば、約1.5 mg〜約600 mg、約2 mg〜約500 mg、約2.5 mg〜約400 mg、約3 mg〜約300 mg、約3.5 mg〜約200 mg、約4 mg〜約100 mg、約4.5 mg〜約50 mg、または約5 mg〜約20 mg）の、組成物のポテト多糖成分を含有することができる。例えば、本明細書に提供されるポテト多糖調製物および有機セレンを含有する組成物は、約7 mg〜約10 mgのポテト多糖調製物を含有することができる。いくつかの場合において、ポテト多糖および有機セレンを含有する組成物（例えば、栄養補助剤）は、1日当たり哺乳動物（例えば、ヒト）へ体重1 kg当たり約0.15 mgのポテト多糖成分を送達するように製剤化され得る。例えば、栄養補助剤は、ヒトが1日1回嚥下し、体重1 kg当たり約0.15 mgのポテト多糖調製物を提供することができる、単一の経口組成物へ製剤化され得る。
本明細書に提供される組成物は、任意の適切な有機セレンを含むように設計され得る。例えば、有機セレンは、化合物で存在し得る。本明細書に提供される組成物内に含まれ得る有機セレン化合物の例としては、非限定的に、ジメチルセレニド、セレノメチオニン、セレノシステイン、およびメチルセレノシステインが挙げられる。有機セレンは、任意のエナンチオマー形態で存在し得る。例えば、セレノメチオニンはL-セレノメチオニンであり得る。
本明細書に提供される有機セレンの任意の適切な用量が、本明細書に提供されるポテト多糖調製物および有機セレンを含有する組成物（例えば、栄養補助剤）を製剤化するために使用することができる。有機セレン化合物は大量では有毒である。有機セレンは、低い非毒性濃度のL-セレノメチオニンであり得る。例えば、本明細書に提供されるポテト多糖調製物および有機セレンを含有する組成物は、約0.05 nM〜約1 nM（例えば、約0.06 nM〜約0.9 nM、約0.07 nM〜約0.8 nM、約0.08 nM〜約0.7 nM、約0.09 nM〜約0.6 nM、約0.1 nM〜約0.5 nM、または約0.2 nM〜約0.4 nM）の、組成物の有機セレン成分を含有することができる。例えば、本明細書に提供されるポテト多糖調製物および有機セレンを含有する組成物は、約1μg〜約750μg（例えば、約10μg〜約650μg、約25μg〜約600μg、約50μg〜約500μg、約75μg〜約400μg、約100μg〜約300μg、約125μg〜約250μg、または約150μg〜約200μg）の、組成物の有機セレン成分を含有することができる。例えば、本明細書に提供されるポテト多糖調製物および有機セレンを含有する組成物は、約160μg〜約180μgセレンを含有することができる。いくつかの場合において、本明細書に提供されるポテト多糖調製物および有機セレンを含有する組成物（例えば、栄養補助剤）は、1日当たり哺乳動物（例えば、ヒト）へ体重1 kg当たり約2.9μgの有機セレンを送達するように製剤化され得る。例えば、栄養補助剤は、ヒトが1日1回嚥下し、体重1 kg当たり約2.9μgの有機セレンを提供することができる、単一の経口組成物へ製剤化され得る。
ポテト多糖調製物および有機セレンを含有する組成物は、他の成分、例えば、無機ニトレート、カルシウム、および／またはアルギニン（例えば、L-アルギニン）を含有することができる。例えば、ポテト多糖調製物および有機セレンを含有する組成物はまた、無機ニトレートを含有することができる。無機ニトレートは、任意の適切な無機ニトレートを含むことができる。無機ニトレートは化合物（例えば、塩）で存在し得る。本明細書に提供される組成物中に含まれ得る無機ニトレートの例としては、非限定的に、硝酸ナトリウムおよび硝酸カリウムが挙げられる。無機ニトレートは、低い非毒性濃度の無機ニトレートであり得る。いくつかの態様において、無機ニトレートは、低い非毒性濃度の硝酸ナトリウムである。本明細書に提供される無機ニトレートの任意の適切な用量が、本明細書に提供されるポテト多糖調製物および有機セレンを含有する組成物（例えば、栄養補助剤）を製剤化するために使用することができる。例えば、本明細書に提供されるポテト多糖調製物、有機セレン、および無機ニトレートを含有する組成物は、約10 mg〜約750 mg（例えば、約15 mg〜約700 mg、約25 mg〜約650 mg、約50 mg〜約600 mg、約75 mg〜約550 mg、約100 mg〜約500 mg、約150 mg〜約450 mg、約200 mg〜約425 mg、または約250 mg〜約400 mg）の、組成物の無機ニトレート成分を含有することができる。例えば、本明細書に提供されるポテト多糖調製物、有機セレン、および無機ニトレートを含有する組成物は、約300 mg〜約375 mgの無機ニトレートを含有することができる。いくつかの場合において、ポテト多糖、有機セレン、および無機ニトレートを含有する組成物（例えば、栄養補助剤）は、1日当たり哺乳動物（例えば、ヒト）へ体重1 kg当たり約5.7 mgの無機ニトレート成分を送達するように製剤化され得る。例えば、栄養補助剤は、ヒトが1日1回嚥下し、体重1 kg当たり約5.7 mgの無機ニトレートを提供することができる、単一の経口組成物へ製剤化され得る。例えば、ポテト多糖調製物および有機セレンを含有する組成物はまた、アルギニン（例えば、L-アルギニン）を含有し得る。L-アルギニンは、L-アルギニン代謝からの一酸化窒素合成によって一酸化窒素を放出する細胞の能力を促進するために含まれ得る。組成物は、約1 mg〜約500 mg（例えば、約25 mg〜約475 mg、約50 mg〜約450 mg、約100 mg〜約425 mg、約150 mg〜約400 mg、または約200 mg〜約350 mg）のアルギニンを含む。いくつかの場合において、ポテト多糖調製物および有機セレンを含有する組成物はまた、約300 mgのL-アルギニンを含有することができる。例えば、ポテト多糖調製物および有機セレンを含有する組成物はまた、カルシウムを含有することができる。クエン酸カルシウムまたはCaCO3のようなカルシウム源が、カルシウム依存性構成型一酸化窒素合成酵素による一酸化窒素へのL-アルギニンの代謝を促進するのを助けるために添加され得る。経口適用における酸逆流の問題を減らすために、CaCO3をカルシウム源として使用することができる。組成物は、約250μg〜約1.5 g（例えば、約300μg〜約1.45 g、約500μg〜約1.4 g、約750μg〜約1.35 g、または1 g〜1.3 g）のカルシウム源を含有することができる。いくつかの場合において、ポテト多糖調製物および有機セレンを含有する組成物はまた、1 g〜1.3 gカルシウムを含有することができる。
いくつかの場合において、ポテト多糖調製物および有機セレンを含有する組成物は、単一の組成物を形成するために、1つまたは複数の追加の成分（例えば、無機ニトレート、カルシウム、および／またはアルギニン）と一緒に製剤化され得る。いくつかの場合において、追加の成分（例えば、無機ニトレート、カルシウム、および／またはアルギニン）は、分離した組成物、つまり、ポテト多糖調製物および有機セレンを含有する組成物と、例えば無機ニトレートを含有する組成物とで、哺乳動物へ提供され得る。
本明細書に提供される組成物のポテト多糖調製物、有機セレン、および／または任意の追加の成分（例えば、無機ニトレート）を得るために、任意の方法を使用することができる。いくつかの場合において、本明細書に提供される組成物の成分は、一般的な化学抽出、単離または合成技術を使用して得ることができる。いくつかの場合において、ポテト多糖調製物は、WO 2013/148282に記載されるように得ることができる。例えば、ポテト多糖調製物は、生ポテト材料を水中でホモジナイズし、ホモジネートを室温で一定期間（例えば、約1時間）、時々振盪しつつ維持することによって得ることができる。ホモジネートは、任意のより大きな固形物を除去するために遠心分離され得る（例えば、4000 gで10分間）。得られた上清は、Solid Phase Extractionカートリッジ（例えば、C18カートリッジ、例えばSep-Pak Plus C-18カートリッジ）に充填され、そして10パーセントのアセトニトリルを用いて多糖物質が溶出され得る。いったん溶出されると、多糖物質は、乾燥され、保管され得る（例えば、約4℃で）。いくつかの場合において、本明細書に提供される組成物の成分は供給業者から得ることができる。例えば、有機セレンおよび無機ニトレートはSigma, Inc.に注文することができる。
いくつかの場合において、ポテト多糖調製物および有機セレンおよび任意で無機ニトレートを含有する組成物は、薬学的組成物および／または栄養補助剤（例えば、「機能性食品（nutraceutical）」）として製剤化され得る。例えば、本明細書に提供される、ポテト多糖および有機セレンおよび任意で無機ニトレートを含有する組成物は、無菌水性または非水性溶液、懸濁液、および乳濁液を非限定的に含む、哺乳動物への投与のための薬学的にかつ／または栄養学的に許容される担体を含有することができる。非水性溶媒の例としては、非限定的に、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、および有機エステルが挙げられる。水性担体としては、非限定的に、水、アルコール、食塩水、および緩衝液が挙げられる。許容される担体はまた、生理学的に許容される水性ビヒクル（例えば、生理食塩水）または経口投与についての他の公知の担体を含むことができる。
許容される水性ビヒクルは、例えば、本明細書に提供される、ポテト多糖調製物および有機セレンおよび任意で無機ニトレートを含有する組成物を溶解することができ、かつ、組成物を受容する特定の個体にとって有毒ではない、任意の液体溶液であり得る。許容される水性ビヒクルの例としては、非限定的に、食塩水、水、および酢酸が挙げられる。典型的に、許容される水性ビヒクルは無菌である。許容される固体ビヒクルは、本明細書に提供される、ポテト多糖調製物および有機セレンおよび任意で無機ニトレートを含有する組成物が経口投与に適しているものとなるように製剤化され得る。有効量は、1つまたは複数のいずれかのカプセル剤または錠剤を投与することによって達成され得るため、各カプセル剤または錠剤によって供給される用量は異なり得る。任意の適切な薬学的にまたは栄養学的に許容される材料、例えば、ゼラチンおよびセルロース誘導体が、許容される固体ビヒクルとして使用することができる。さらに、許容される固体ビヒクルは、デンプン、砂糖、またはベントナイトを非限定的に含む、固体担体であり得る。さらに、ポテト多糖調製物および有機セレンおよび任意で無機ニトレートを含有する組成物の錠剤または丸剤製剤は、固体担体、滑沢剤などを用いる従来の手順に従い得る。いくつかの場合において、ポテト多糖調製物および有機セレンおよび任意で無機ニトレートを含有する組成物の製剤は、制御放出用に製剤化され得る。
任意の適切な方法が、本明細書に提供される薬学的組成物および／または栄養補助剤（例えば、本明細書に提供される、ポテト多糖調製物および有機セレンおよび任意で無機ニトレートを含有する薬学的組成物）を製剤化するために使用することができる。例えば、一般的な製剤混合および調製技術が、本明細書に記載される成分を有する組成物を作製するために使用することができる。さらに、本明細書に提供される組成物は、任意の適切な形態であり得る。例えば、本明細書に提供される組成物は、粉末、結晶性物質、ゲル、パスタ、軟膏（ointment）、軟膏（salve）、クリーム、溶液、懸濁液、部分的液体、スプレー、噴霧剤、ミスト、噴霧蒸気、チンキ剤、丸剤、カプセル剤、錠剤、およびゲルキャップ剤を非限定的に含む、固体、液体、および／またはエアロゾルの形態であり得る。いくつかの場合において、組成物は栄養補助食品であり得る。いくつかの態様において、本明細書に提供される、ポテト多糖調製物および有機セレンおよび任意で無機ニトレートを含有する組成物は、成分を下記のうちの1つまたは複数と混合することによって経口投与用に調製することができる：充填剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、および着色剤。ラクトース、トウモロコシデンプン、スクロース、グルコース、ソルビトール、結晶セルロース、二酸化ケイ素などが、充填剤として使用することができる。ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、メチルセルロース、アカシア、トラガカント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クエン酸カルシウム、デキストリン、またはペクチンが、結合剤として使用することができる。ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、または硬化植物油が、滑沢剤として使用することができる。薬学的に許容される着色剤が、着色剤として使用することができる。ココアパウダー、ハッカ水、芳香族酸、ハッカ油、ボルネオール、または桂皮末も添加することができる。いくつかの場合において、本明細書に提供される、ポテト多糖調製物および有機セレンおよび任意で無機ニトレートを含有する組成物は、成分を下記のうちの1つまたは複数と混合することによって注射用に調製することができる：pH調整剤、緩衝液、安定剤、および可溶化剤。
本文書はまた、本明細書に提供される、ポテト多糖調製物および有機セレンおよび任意で無機ニトレートを含有する組成物（例えば、栄養補助剤）を使用するための方法および材料を提供する。例えば、本明細書に提供される組成物は、低酸素状態（例えば、組織虚血）を有する哺乳動物を処置するために、低酸素状態と関連する疾患または障害を有する哺乳動物を処置するために、細胞中のミトコンドリアNO形成を増加させるかまたは維持するために、かつ／または、細胞中のポリペプチド発現（例えば、ミトコンドリアNO形成に関与するポリペプチド）を増加させるために、使用することができる。
低酸素状態（例えば、組織虚血）を有する哺乳動物を処置するための方法、および／または、低酸素状態と関連する疾患または障害を有する哺乳動物を処置するための方法は、ポテト多糖調製物および有機セレンおよび任意で無機ニトレートを含む組成物（例えば、栄養補助剤）を、哺乳動物へ投与する工程を含み得る。本明細書に提供される、ポテト多糖調製物および有機セレンおよび任意で無機ニトレートを含有する組成物を使用して処置され得る低酸素状態と関連する疾患および障害の例としては、非限定的に、2型糖尿病、心血管疾患、COPD、末期腎疾患、脂肪肝疾患、AD、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、PAD、虚血性腸疾患、腸間膜虚血、および狭心症が挙げられる。低酸素状態を有する哺乳動物を処置するための方法、および／または、低酸素状態と関連する疾患または障害を有する哺乳動物を処置するための方法は、低酸素状態の1つまたは複数の症状を軽減または排除するために有効であり得る。組織虚血症状の例としては、非限定的に、疼痛、蒼白、無脈、感覚異常、麻痺、変温性、チアノーゼ、不整脈、および心房細動が挙げられる。低酸素状態を有する哺乳動物を処置するための方法は、低酸素状態を有する哺乳動物を特定する工程を含むことができる。低酸素状態と関連する疾患または障害を有する哺乳動物を処置するための方法は、低酸素状態と関連する疾患または障害を有する哺乳動物を特定する工程を含むことができる。低酸素状態を有するか、または低酸素状態と関連する疾患または障害を有するといったん特定されると、哺乳動物に、ポテト多糖調製物および有機セレンおよび任意で無機ニトレートを有する組成物（例えば、栄養補助剤）を投与するか、または自己投与するように指示することができる。
いくつかの場合において、低酸素状態を有する哺乳動物を処置するための方法、および／または、低酸素状態と関連する疾患または障害を有する哺乳動物を処置するための方法は、抗凝固薬（例えば、ヘパリン）の注射、血栓溶解（例えば、カテーテル血栓溶解）、塞栓摘出、動脈切開、外科的血行再建、切断、および／または体温を低下させることのような追加の処置を含むことができる。
本明細書に提供される、ポテト多糖調製物および有機セレンおよび任意で無機ニトレートを含有する組成物は、任意の哺乳動物（例えば、ラット、マウス、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ヤギ、ブタ、サル、またはヒト）へ投与することができる。さらに、任意の投与経路（例えば、経口または非経口投与）が、哺乳動物へ本明細書に提供される組成物を投与するために使用することができる。例えば、本明細書に提供される組成物は、経口的にまたは非経口的に（例えば、皮下、筋肉内、眼窩内、関節包内、脊髄内、胸骨内、または静脈内注射）投与することができる。
本明細書に提供される、ポテト多糖調製物、有機セレンおよび任意で無機ニトレートを含有する組成物（例えば、栄養補助剤）の任意の適切な用量が、本明細書に提供される医薬品（例えば、ポテト多糖調製物および有機セレンおよび任意で無機ニトレートを含有する組成物を含む医薬品）を製剤化するために使用することができる。例えば、本明細書に提供される組成物（例えば、栄養補助剤）は、約7 mg〜約10 mgのポテト多糖調製物、約160μg〜約180μgのセレン（例えば、有機セレン、例えばL-セレノメチオニン）、および任意で、約300 mg〜約375 mgのニトレート（例えば、無機ニトレート）を含有するように製剤化され得る。例えば、本明細書に提供される組成物（例えば、栄養補助剤）は、1日当たり哺乳動物（例えば、ヒト）へ体重1 kg当たり、約0.15 mgのポテト多糖調製物、約2.9μgの有機セレン、および任意で約5.7 mgの無機ニトレートを送達するように製剤化され得る。様々な要因が、特定の用途について使用される実際の量に影響を与え得る。例えば、投与頻度、処置期間、他の薬剤の組み合わせ、投与部位、疾患段階（存在する場合）、および処置部位の解剖学的配置が、投与される実際の量の増加または減少を要求し得る。
本明細書に提供される、ポテト多糖調製物および有機セレンおよび任意で無機ニトレートを含有する組成物（例えば、栄養補助剤）の投与頻度は、任意の頻度であり得る。例えば、投与頻度は、1日約4回から月約1回まで、またはより具体的には、1日約2回から週約1回までであり得る。例えば、本明細書に提供される組成物（例えば、栄養補助剤）は、哺乳動物（例えば、ヒト）が1日1回嚥下し、体重1 kg当たり、約0.15 mgのポテト多糖調製物、約2.9μgの有機セレン、および任意で、約5.7 mgの無機ニトレートを提供することができる、単一の経口組成物へ製剤化され得る。例えば、本明細書に提供される組成物（例えば、栄養補助剤）は、ヒトが1日1回嚥下し、約7 mg〜約10 mgのポテト多糖調製物、約160μg〜約180μgのセレン（例えば、有機セレン、例えばL-セレノメチオニン）、および任意で、約300 mg〜約375 mgのニトレート（例えば、無機ニトレート）を提供することができる、単一の経口組成物へ製剤化され得る。さらに、投与頻度は、処置期間中、一定のままであってもよく、または可変であってもよい。投与される量と同様に、様々な要因が、特定の用途について使用される実際の投与頻度に影響を与え得る。例えば、量（用量）、処置期間、薬剤の組み合わせ、投与部位、疾患段階（存在する場合）、および処置部位の解剖学的配置が、投与頻度の増加または減少を要求し得る。
本明細書に提供される、ポテト多糖調製物および有機セレンおよび任意で無機ニトレートを含有する組成物（例えば、栄養補助剤）の投与期間は、任意の期間であり得る。例えば、本明細書に提供される組成物の投与期間は、1週間、1ヵ月、3ヵ月、6ヵ月、9ヵ月、1年、2年、または3年より長い場合がある。いくつかの場合において、有効な期間は、哺乳動物に対して著しい毒性をもたらすことなく、哺乳動物への投与で疾患の症状を軽減、予防、または排除する、任意の期間であり得る。そのような有効期間は、数日から数週間、数ヵ月、または数年まで変動し得る。一般に、急性疾患の処置についての有効期間は、数日から数ヵ月までの期間の範囲であり得る。しかし、本明細書に提供される、ポテト多糖調製物および有機セレンおよび任意で無機ニトレートを含有する組成物の投与がいったん停止されると、疾患症状が再発し得る。そのような場合において、個体が生存している限り、ある状態の予防のための有効期間は持続し得る。複数の要因が、特定の処置または予防計画のために使用される実際の期間に影響を与え得る。例えば、有効期間は、投与頻度、投与量、複数の薬剤の組み合わせ、投与部位、疾患状態（存在する場合）、および処置部位の解剖学的配置で変動し得る。
細胞中のミトコンドリアNO形成を増加させるかまたは維持するための、および／または、細胞中のポリペプチド発現（例えば、ミトコンドリアNO形成に関与するポリペプチド）を増加させるための方法は、細胞と、ポテト多糖調製物および有機セレンおよび任意で無機ニトレートを含有する組成物とを接触させる工程を含み得る。細胞はインビトロまたはインビボであり得る。細胞は、任意の適切な供給源（例えば、哺乳動物細胞、例えばヒト細胞）に由来し得る。さらに、細胞は、神経細胞、血管細胞、心臓細胞、腎細胞、皮膚細胞、筋肉細胞、脂肪細胞、および／または消化細胞を非限定的に含む、任意のタイプの細胞であり得る。本明細書に提供される、ポテト多糖調製物および有機セレンおよび任意で無機ニトレートを含有する組成物を、任意の適切な方法によって細胞と接触させることができる。本明細書に提供される、ポテト多糖調製物および有機セレンおよび任意で無機ニトレートを含有する組成物を、細胞中のミトコンドリアNO形成が増加するような量および頻度で、細胞と接触させることができる。本明細書に提供される、ポテト多糖調製物および有機セレンおよび任意で無機ニトレートを含有する組成物を、1つまたは複数のポリペプチド（例えば、ミトコンドリアNO形成に関与するポリペプチド）の発現が増加するような量および頻度で、細胞と接触させることができる。例えば、本明細書に提供される、ポテト多糖調製物および有機セレンおよび任意で無機ニトレートを含有する組成物は、1つまたは複数のポリペプチド（例えば、ミトコンドリアNO形成に関与するポリペプチド）の発現を少なくとも1.2倍（例えば、少なくとも1.3倍、少なくとも1.4倍、少なくとも1.5倍、少なくとも1.6倍、少なくとも1.7倍、少なくとも1.8倍、少なくとも1.9倍、少なくとも2.0倍、少なくとも2.1倍、少なくとも2.2倍、少なくとも2.3倍、少なくとも2.4倍、または少なくとも2.5倍）増加させるために使用することができる。例えば、本明細書に提供される、ポテト多糖調製物および有機セレンおよび任意で無機ニトレートを含有する組成物は、1つまたは複数のポリペプチド（例えば、ミトコンドリアNO形成に関与するポリペプチド）の発現を少なくとも20パーセント（例えば、少なくとも30パーセント、少なくとも40パーセント、少なくとも50パーセント、少なくとも60パーセント、少なくとも70パーセント、少なくとも80パーセント、少なくとも90パーセント、少なくとも100パーセント、少なくとも110パーセント、少なくとも120パーセント、少なくとも130パーセント、少なくとも140パーセント、少なくとも150パーセント、少なくとも160パーセント、少なくとも170パーセント、少なくとも180パーセント、少なくとも190パーセント、または少なくとも200パーセント）増加させるために使用することができる。
いかなる特定の作用機序にも限定されないが、本明細書に提供される、ポテト多糖調製物および有機セレンおよび任意で無機ニトレートを含有する組成物（例えば、栄養補助剤）は、ミトコンドリアNO形成に関与するポリペプチド（例えば、亜硝酸還元酵素、例えば、モリブデン依存性およびCOXヘム／銅依存性亜硝酸還元酵素）によるミトコンドリアNO形成を増加させるかまたは維持するために使用することができる。本明細書に提供される、ポテト多糖調製物および有機セレンおよび任意で無機ニトレートを含有する組成物は、ミトコンドリアNO形成に関与する1つまたは複数のポリペプチド（例えば、亜硝酸還元酵素、例えば、モリブデン依存性およびCOXヘム／銅依存性亜硝酸還元酵素）の発現を増加させるために使用することができる。例えば、本明細書に提供される組成物は、キサンチンデヒドロゲナーゼ／キサンチンオキシドレダクターゼ（XDH）；核因子、赤血球2様2（nuclear factor, erythroid 2-like 2）（NFE2L2）；ATP結合カセット、サブファミリーB(MDR/TAP)、メンバー6(Langereis血液型)（ABCB6）；溶質担体ファミリー48(ヘム輸送体)、メンバー1（SLC48A1）；シトクロムCオキシダーゼアセンブリ因子3（COA3）；シトクロムcオキシダーゼアセンブリ因子4（COA4）；シトクロムcオキシダーゼアセンブリホモログ17（COX17）；シトクロムcオキシダーゼ、サブユニットVic（COX6C）；シトクロムcオキシダーゼサブユニットVIIaポリペプチド2（COX7A2）；シトクロムcオキシダーゼサブユニットVIIb（COX7B）；ATPアーゼ、Cu++輸送、ベータポリペプチド（ATP7B）；スーパーオキシドジスムターゼのための銅シャペロン（copper chaperone for superoxide dismutase）（CCS）；ATX1抗酸化タンパク質1ホモログ(ATOX1)；モリブデン補因子合成2（MOCS2）；COX10ホモログ、シトクロムcオキシダーゼアセンブリタンパク質、ヘムA：ファルネシルトランスフェラーゼ（COX10）；COX19シトクロムcオキシダーゼアセンブリホモログ（COX19）；シトクロムcオキシダーゼサブユニットVIIIA（COX8A）；またはそれらの組み合わせの発現を増加させるために使用することができる。いくつかの場合において、本明細書に提供される、ポテト多糖調製物および有機セレンおよび任意で無機ニトレートを含有する組成物は、ミトコンドリアNO形成に関与する1つまたは複数のポリペプチド（例えば、XDH、NFE2L2、ABCB6、SLC48A1、COA3、COA4、COX17、COX6C、COX7A2、COX7B、ATP7B、CCS、ATOX1、MOCS2、COX10、COX19、およびCOX8Aのうちの1つまたは複数）の発現を増加させるために使用することができる。
いくつかの場合において、本明細書に提供される、ポテト多糖調製物および有機セレンおよび任意で無機ニトレートを含有する組成物は、XDHポリペプチドの発現を約1.2倍〜約5倍（例えば、約1.3〜約2.5倍、約1.4〜約2倍、約1.6倍）増加させるために使用することができる。いくつかの場合において、本明細書に提供される、ポテト多糖調製物および有機セレンおよび任意で無機ニトレートを含有する組成物は、NFE2L2ポリペプチドの発現を約1.2倍〜約5倍（例えば、約1.2〜約2倍、約1.2〜約1.5倍、約1.3倍）増加させるために使用することができる。いくつかの場合において、本明細書に提供される、ポテト多糖調製物および有機セレンおよび任意で無機ニトレートを含有する組成物は、ABCB6ポリペプチドの発現を約1.2倍〜約5倍（例えば、約1.5〜約4倍、約2〜約3倍、約2.2倍）増加させるために使用することができる。いくつかの場合において、本明細書に提供される、ポテト多糖調製物および有機セレンおよび任意で無機ニトレートを含有する組成物は、SLC48A1ポリペプチドの発現を約1.2倍〜約5倍（例えば、約1.5〜約4倍、約1.7〜約3倍、約2倍）増加させるために使用することができる。いくつかの場合において、本明細書に提供される、ポテト多糖調製物および有機セレンおよび任意で無機ニトレートを含有する組成物は、COA3ポリペプチドの発現を約1.2倍〜約5倍（例えば、約1.3〜約3.5倍、約1.4〜約2倍、約1.5倍）増加させるために使用することができる。いくつかの場合において、本明細書に提供される、ポテト多糖調製物および有機セレンおよび任意で無機ニトレートを含有する組成物は、COA4ポリペプチドの発現を約1.2倍〜約5倍（例えば、約1.2〜約2.5倍、約1.2〜約2倍、約1.3倍）増加させるために使用することができる。いくつかの場合において、本明細書に提供される、ポテト多糖調製物および有機セレンおよび任意で無機ニトレートを含有する組成物は、COX17ポリペプチドの発現を約1.2倍〜約5倍（例えば、約1.5〜約4倍、約2〜約3倍、約2.3倍）増加させるために使用することができる。いくつかの場合において、本明細書に提供される、ポテト多糖調製物および有機セレンおよび任意で無機ニトレートを含有する組成物は、COX6Cポリペプチドの発現を約1.2倍〜約5倍（例えば、約1.3〜約4倍、約1.5〜約3倍、約1.8倍）増加させるために使用することができる。いくつかの場合において、本明細書に提供される、ポテト多糖調製物および有機セレンおよび任意で無機ニトレートを含有する組成物は、COX7A2ポリペプチドの発現を約1.2倍〜約5倍（例えば、約1.5〜約4倍、約2〜約3倍、約2.2〜約2.4倍）増加させるために使用することができる。いくつかの場合において、本明細書に提供される、ポテト多糖調製物および有機セレンおよび任意で無機ニトレートを含有する組成物は、COX7Bポリペプチドの発現を約1.2倍〜約5倍（例えば、約1.3〜約4倍、約1.5〜約3倍、約1.8倍）増加させるために使用することができる。いくつかの場合において、本明細書に提供される、ポテト多糖調製物および有機セレンおよび任意で無機ニトレートを含有する組成物は、ATP7Bポリペプチドの発現を約1.2倍〜約5倍（例えば、約1.3〜約2.5倍、約1.5〜約2倍、約1.7倍）増加させるために使用することができる。いくつかの場合において、本明細書に提供される、ポテト多糖調製物および有機セレンおよび任意で無機ニトレートを含有する組成物は、CCSポリペプチドの発現を約1.2倍〜約5倍（例えば、約1.5〜約4.5倍、約2〜約3倍、約2.4倍）増加させるために使用することができる。いくつかの場合において、本明細書に提供される、ポテト多糖調製物および有機セレンおよび任意で無機ニトレートを含有する組成物は、ATOX1ポリペプチドの発現を約1.2倍〜約5倍（例えば、約1.2〜約4倍、約1.3〜約3倍、約1.4〜約2.5倍）増加させるために使用することができる。いくつかの場合において、本明細書に提供される、ポテト多糖調製物および有機セレンおよび任意で無機ニトレートを含有する組成物は、MOCS2ポリペプチドの発現を約1.2倍〜約5倍（例えば、約1.5〜約4倍、約2〜約3倍、約2.2倍）増加させるために使用することができる。いくつかの場合において、本明細書に提供される、ポテト多糖調製物および有機セレンおよび任意で無機ニトレートを含有する組成物は、COX10ポリペプチドの発現を約1.2倍〜約5倍（例えば、約1.2〜約2.5倍、約1.3〜約2倍、約1.4倍）増加させるために使用することができる。いくつかの場合において、本明細書に提供される、ポテト多糖調製物および有機セレンおよび任意で無機ニトレートを含有する組成物は、COX19ポリペプチドの発現を約1.2倍〜約5倍（例えば、約1.2〜約3倍、約1.2〜約2倍、約1.3倍）増加させるために使用することができる。いくつかの場合において、本明細書に提供される、ポテト多糖調製物および有機セレンおよび任意で無機ニトレートを含有する組成物は、COX8Aポリペプチドの発現を約1.2倍〜約5倍（例えば、約1.3〜約3倍、約1.4〜約2倍、約1.5倍）増加させるために使用することができる。
ヒトにおいて、本明細書に提供される、ポテト多糖調製物および有機セレンおよび任意で無機ニトレートを含有する組成物は、ヒトXDHポリペプチド、ヒトNFE2L2ポリペプチド、ヒトABCB6ポリペプチド、ヒトSLC48A1ポリペプチド、ヒトCOA3ポリペプチド、ヒトCOA4ポリペプチド、ヒトCOX17ポリペプチド、ヒトCOX6Cポリペプチド、ヒトCOX7A2ポリペプチド、ヒトCOX7Bポリペプチド、ヒトATP7Bポリペプチド、ヒトCCSポリペプチド、ヒトATOX1ポリペプチド、ヒトMOCS2ポリペプチド、ヒトCOX10ポリペプチド、ヒトCOX19ポリペプチド、ヒトCOX8Aポリペプチド、またはそれらの組み合わせの発現を減少させるために使用することができる。
いくつかの場合において、ヒトXDHポリペプチドは、例えば、 NCBI（National Center for Biotechnology Information）アクセッション番号：AAA75287.1 (例えば、GI No. 984267参照)、BAA02013.2 (例えば、GI No. 10336525参照)、EAX00479.1 (例えば、GI No. 119620884参照)、およびAAY68219.1 (例えば、GI No. 67515423参照)に記載のアミノ酸配列を有し得る。いくつかの場合において、ヒトNFE2L2ポリペプチドは、例えば、NCBIアクセッション番号：NP_001300833.1 (例えば、GI No. 926657654参照)、NP_001300832.1 (例えば、GI No. 926657652参照)、NP_001300831.1 (例えば、GI No. 926657650参照)、NP_001300830.1 (例えば、GI No. 926657648参照)、NP_001300829.1 (例えば、GI No. 926657646参照)、NP_001138885.1 (例えば、GI No. 224028259参照)、NP_001138884.1 (例えば、GI No. 224028257参照)、およびNP_006155.2 (例えば、GI No. 20149576参照)に記載のアミノ酸配列を有し得る。いくつかの場合において、ヒトABCB6ポリペプチドは、例えば、NCBIアクセッション番号：AAH43423.1 (例えば、GI No. 71297293参照)、NP_005680.1 (例えば、GI No. 9955963参照)、EAW70705.1 (例えば、GI No. 119591111参照)、EAW70704.1 (例えば、GI No. 119591110参照)、EAW70703.1 (例えば、GI No. 119591109参照)、EAW70702.1 (例えば、GI No. 119591108参照)、EAW70701.1 (例えば、GI No. 119591107参照)、EAW70700.1 (例えば、GI No. 119591106参照)、EAW70699.1 (例えば、GI No. 119591105参照)、EAW70698.1 (例えば、GI No. 119591104参照)、EAW70696.1 (例えば、GI No. 119591102参照)、EAW70695.1 (例えば、GI No. 119591101参照)、EAW70694.1 (例えば、GI No. 119591100参照)、AAH00559.1 (例えば、GI No. 12653571参照)、およびBAN91500.2 (例えば、GI No. 591985814参照)に記載のアミノ酸配列を有し得る。いくつかの場合において、ヒトSLC48A1ポリペプチドは、例えば、NCBIアクセッション番号：AAH65033.1 (例えば、GI No. 40675612参照)、AAH02759.2 (例えば、GI No. 31581976参照)、およびAAH26344.2 (例えば、GI No. 133777216参照)に記載のアミノ酸配列を有し得る。いくつかの場合において、ヒトCOA3ポリペプチドは、例えば、NCBIアクセッション番号：NP_001035521.1 (例えば、GI No. 94536771参照)に記載のアミノ酸配列を有し得る。いくつかの場合において、ヒトCOA4ポリペプチドは、例えば、NCBIアクセッション番号：NP_057649.2 (例えば、GI No. 46198304参照)に記載のアミノ酸配列を有し得る。いくつかの場合において、ヒトCOX17ポリペプチドは、例えば、NCBIアクセッション番号：AAA98114.1 (例えば、GI No. 1280206参照)、AAF82569.1 (例えば、GI No. 9049966参照)、AAI08318.1 (例えば、GI No. 80478662参照)、AAI05281.1 (例えば、GI No. 75867819参照)、AAH10933.1 (例えば、GI No. 15012067参照)、およびNP_005685.1 (例えば、GI No. 5031645参照)に記載のアミノ酸配列を有し得る。いくつかの場合において、ヒトCOX6Cポリペプチドは、例えば、NCBIアクセッション番号：NP_004365.1 (例えば、GI No. 4758040参照)、EAW91793.1 (例えば、GI No. 119612199参照)、EAW91792.1 (例えば、GI No. 119612198参照)、EAW91791.1 (例えば、GI No. 119612197参照)、AAC73061.1 (例えば、GI No. 3859868参照)、およびAAH00187.1 (例えば、GI No. 12652867参照)に記載のアミノ酸配列を有し得る。いくつかの場合において、ヒトCOX7A2ポリペプチドは、例えば、NCBIアクセッション番号：CAG46922.1 (例えば、GI No. 49457246参照)、CAG28574.1 (例えば、GI No. 47115229参照)、AAI33655.1 (例えば、GI No. 126632021参照)、NP_001856.2 (例えば、GI No. 262118227参照)、AAI00855.1 (例えば、GI No. 72533460参照)、AAI00853.1 (例えば、GI No. 71682267参照)、AAI00854.1 (例えば、GI No. 71680896参照)、EAW48747.1 (例えば、GI No. 119569132参照)、EAW48746.1 (例えば、GI No. 119569131参照)、AAI01827.1 (例えば、GI No. 75517299参照)、AAI01829.1 (例えば、GI No. 75516916参照)、およびCCF23109.1 (例えば、GI No. 377549892参照)に記載のアミノ酸配列を有し得る。いくつかの場合において、ヒトCOX7Bポリペプチドは、例えば、NCBIアクセッション番号：CAG46921.1 (例えば、GI No. 49457244参照)、CAG29328.1 (例えば、GI No. 47496611参照)、NP_001857.1 (例えば、GI No. 4502991参照)、EAW98607.1 (例えば、GI No. 119619013参照)、およびAAH18386.1 (例えば、GI No. 17390909参照)に記載のアミノ酸配列を有し得る。いくつかの場合において、ヒトATP7Bポリペプチドは、例えば、NCBIアクセッション番号：AAB52902.1 (例えば、GI No. 1947035参照)、NP_001230111.1 (例えば、GI No. 342187274参照)、NP_001005918.1 (例えば、GI No. 55743073参照)、NP_000044.2 (例えば、GI No. 55743071参照)、EAX08896.1 (例えば、GI No. 119629301参照)、EAX08895.1 (例えば、GI No. 119629300参照)、EAX08894.1 (例えば、GI No. 119629299参照)、EAX08893.1 (例えば、GI No. 119629298参照)、およびEAX08892.1 (例えば、GI No. 119629297参照)に記載のアミノ酸配列を有し得る。いくつかの場合において、ヒトCCSポリペプチドは、例えば、NCBIアクセッション番号：NP_005116.1 (例えば、GI No. 4826665参照)、AAC51764.1 (例えば、GI No. 2431868参照)、AAI12056.1 (例えば、GI No. 85567355参照)、AAI05017.1 (例えば、GI No. 85397493参照)、AAM50090.1 (例えば、GI No. 21429608参照)、EAW74550.1 (例えば、GI No. 119594956参照)、EAW74551.1 (例えば、GI No. 119594957参照)、およびEAW74549.1 (例えば、GI No. 11959495参照)に記載のアミノ酸配列を有し得る。いくつかの場合において、ヒトATOX1ポリペプチドは、例えば、NCBIアクセッション番号：CAG33182.1 (例えば、GI No. 48145919参照)、NP_004036.1 (例えば、GI No. 4757804参照)、EAW61664.1 (例えば、GI No. 119582068参照)、EAW61663.1 (例えば、GI No. 119582067参照)、およびAAX81411.1 (例えば、GI No. 62361685参照)に記載のアミノ酸配列を有し得る。いくつかの場合において、ヒトMOCS2ポリペプチドは、例えば、NCBIアクセッション番号：CAG33453.1 (例えば、GI No. 48146461参照)、NP_004522.1 (例えば、GI No. 4758732参照)、EAW54877.1 (例えば、GI No. 119575272参照)、EAW54876.1 (例えば、GI No. 119575271参照)、EAW54875.1 (例えば、GI No. 119575270参照)、EAW54874.1 (例えば、GI No. 119575269参照)、AAH46097.1 (例えば、GI No. 28278189参照)、およびAAD14599.1 (例えば、GI No. 4262373参照)に記載のアミノ酸配列を有し得る。いくつかの場合において、ヒトCOX10ポリペプチドは、例えば、NCBIアクセッション番号：EAW89957.1 (例えば、GI No. 119610363参照)、EAW89956.1 (例えば、GI No. 119610362参照)、AAH06394.1 (例えば、GI No. 13623563参照)、AAH00060.1 (例えば、GI No. 12652629参照)、およびAAP35631.1 (例えば、GI No. 30582809参照)に記載のアミノ酸配列を有し得る。いくつかの場合において、ヒトCOX19ポリペプチドは、例えば、NCBIアクセッション番号：AAY35062.1 (例えば、GI No. 63253780参照)、NP_001026788.1 (例えば、GI No. 71979925参照)、AAH70383.1 (例えば、GI No. 127799539参照)、AAI10421.1 (例えば、GI No. 114205607参照)、およびAAI03633.1 (例えば、GI No. 73909196参照)に記載のアミノ酸配列を有し得る。いくつかの場合において、ヒトCOX8Aポリペプチドは、例えば、NCBIアクセッション番号：EAW74186.1 (例えば、GI No. 119594592参照)、NP_004065.1 (例えば、GI No. 4758044参照)、およびAAH63025.1 (例えば、GI No. 38614453参照)に記載のアミノ酸配列を有し得る。
本発明を、特許請求の範囲に記載される本発明の範囲を限定しない以下の実施例においてさらに説明する。
実施例1：ポテト多糖およびセレンのインビボ投与
モリブデン依存性亜硝酸還元酵素およびCOXヘム／銅依存性亜硝酸還元酵素の協調作用による無機ニトライトのリザーブからのミトコンドリアNO形成を増強するための製剤を設計した。遺伝性肥満であるZucker ZDFラットへの、本明細書においてポトサッカリドと呼ばれる、生ポテトから抽出された高純度でありかつ化学的に特徴付けられた多糖の低濃度のインビボ投与は、モリブデン依存性およびCOXヘム／銅依存性亜硝酸還元酵素の作用によるミトコンドリア酸素利用の臨床的に重要な調節と機能的に関連付けられた主要な血液白血球遺伝子の発現の協調変化を生じさせた。
モリブデン依存性亜硝酸還元酵素およびCOXヘム／銅依存性亜硝酸還元酵素の協調作用による無機ニトライトのリザーブからのミトコンドリアNO形成を増強するための製剤を設計した。遺伝性肥満であるZucker ZDFラットへの、本明細書においてポトサッカリドと呼ばれる、生ポテトから抽出された高純度でありかつ化学的に特徴付けられた多糖の低濃度のインビボ投与は、モリブデン依存性およびCOXヘム／銅依存性亜硝酸還元酵素の作用によるミトコンドリア酸素利用の臨床的に重要な調節と機能的に関連付けられた主要な血液白血球遺伝子の発現の協調変化を生じさせた。
材料および方法
ポトサッカリドの抽出および精製
典型的には、6 gのポテトを50 mL遠心分離管中の水20 mL中においてPolytronホモジナイザーでホモジナイズし、室温で1時間維持した。ホモジネートを4000 rpmで10分間遠心分離し、上清画分を保存した。10 mLの上清画分を、100%アセトニトリル(ACN)10 mLに続いて水中0.05%トリフルオロ酢酸10 mL（TFA水）で前もって活性化されたSep-Pak Plus C-18カートリッジによって濾過した。連続的な低ACN洗浄に続いて、半精製ポトサッカリドを、0.05% TFA水中10% ACN 10 mL中に溶出した。溶出剤画分を乾燥し、HPLCによるさらなる精製のために0.05% TFA水1 mL中に再構成した。
ポトサッカリドの抽出および精製
典型的には、6 gのポテトを50 mL遠心分離管中の水20 mL中においてPolytronホモジナイザーでホモジナイズし、室温で1時間維持した。ホモジネートを4000 rpmで10分間遠心分離し、上清画分を保存した。10 mLの上清画分を、100%アセトニトリル(ACN)10 mLに続いて水中0.05%トリフルオロ酢酸10 mL（TFA水）で前もって活性化されたSep-Pak Plus C-18カートリッジによって濾過した。連続的な低ACN洗浄に続いて、半精製ポトサッカリドを、0.05% TFA水中10% ACN 10 mL中に溶出した。溶出剤画分を乾燥し、HPLCによるさらなる精製のために0.05% TFA水1 mL中に再構成した。
再構成された10% ACN溶出剤画分を、Waters Xterra RP C18カラム（4.6X150mm）および発光ダイオードアレイ検出器を備えるWaters 2695分離モジュールを利用するHPLC精製へ供した。HPLC精製は、0.5 mL/分の流速での0.05%TFA水中の0〜2.5%の範囲の浅い20分間勾配を用いた。3.5分での主要な198nm UV吸収ピークの回収およびHPLC再精製により、高度に精製されたポトサッカリドを含有する対称性のHPLCピークが得られた。精製HPLC画分を乾燥し、生物学的実験における使用のためにリン酸緩衝食塩水（PBS）中に再構成した。
実験動物
22匹の7週齢の雄性ZDF（Zucker Diabetic Fatty）ラット（コード：370）および22匹の7〜8週齢の雄性ZDF Leanラット（コード：371）を、Charles Rivers Laboratories (Wilmington, MA)から購入した。研究動物に、ベースライン血液採取前に4日間の順応期間を与え、この時点で、ベースライン体重に基づいて、各株から2匹の余分な動物を研究から外した。PhysioGenix, Inc.に到着時に、ラットを1ケージ当たり2匹収容し、Innoviveケージングシステム(San Diego, CA)中に維持した。ケージを毎日モニターし、Innoviveシステムが1時間当たり80回の換気および陽圧を維持することを確認した。実験動物の管理と使用に関する指針、第8版（Guide for Care and Use of Laboratory Animals, Eighth Edition）に従って、ラットの部屋を、華氏66〜75度の温度および30%〜70%の相対湿度に維持した。部屋を毎日12時間人工光によって照らした（7:00 AM〜7:00 PM）。動物は、絶食実験中以外の研究期間中、水およびPurina 5008齧歯動物食（Waldschimdt’s, Madison, WI）へ自由にアクセスした。
22匹の7週齢の雄性ZDF（Zucker Diabetic Fatty）ラット（コード：370）および22匹の7〜8週齢の雄性ZDF Leanラット（コード：371）を、Charles Rivers Laboratories (Wilmington, MA)から購入した。研究動物に、ベースライン血液採取前に4日間の順応期間を与え、この時点で、ベースライン体重に基づいて、各株から2匹の余分な動物を研究から外した。PhysioGenix, Inc.に到着時に、ラットを1ケージ当たり2匹収容し、Innoviveケージングシステム(San Diego, CA)中に維持した。ケージを毎日モニターし、Innoviveシステムが1時間当たり80回の換気および陽圧を維持することを確認した。実験動物の管理と使用に関する指針、第8版（Guide for Care and Use of Laboratory Animals, Eighth Edition）に従って、ラットの部屋を、華氏66〜75度の温度および30%〜70%の相対湿度に維持した。部屋を毎日12時間人工光によって照らした（7:00 AM〜7:00 PM）。動物は、絶食実験中以外の研究期間中、水およびPurina 5008齧歯動物食（Waldschimdt’s, Madison, WI）へ自由にアクセスした。
ポトサッカリド製剤
精製ポトサッカリド（5 mg/mL濃度のストック溶液10 mL）を4℃で保管した。研究用のビヒクルは滅菌水（カタログ番号002488、Butler Schein）であった。毎週、ストック溶液を滅菌水中に1:100で希釈し（0.05 mg/mL）、日割りのアリコートへ分配した。全てのビヒクルおよび薬物溶液を4℃で保管し、1 mL/動物の体積で経口胃管栄養（PO）によって毎日室温で投与した（350グラムの推定体重に基づいて0.15 mg/kg用量）。
精製ポトサッカリド（5 mg/mL濃度のストック溶液10 mL）を4℃で保管した。研究用のビヒクルは滅菌水（カタログ番号002488、Butler Schein）であった。毎週、ストック溶液を滅菌水中に1:100で希釈し（0.05 mg/mL）、日割りのアリコートへ分配した。全てのビヒクルおよび薬物溶液を4℃で保管し、1 mL/動物の体積で経口胃管栄養（PO）によって毎日室温で投与した（350グラムの推定体重に基づいて0.15 mg/kg用量）。
投薬およびグループ化
2タイプのラットを研究のために使用した：ホモ接合肥満ZDF/ZDFおよびヘテロ接合痩せ型同腹仔。次いで、群内のラットを無作為に選択し、10匹の群へ分割した。群1はビヒクル給餌されたホモ接合ZDF/ZDFラットであり、群2はポトサッカリド給餌されたホモ接合ZDF/ZDFであり、群3はビヒクル給餌された痩せ型ラットであり、群4はポトサッカリド給餌された痩せ型ラットであった。ビヒクルは蒸留水であり、ポトサッカリドを、動物1匹当たり0.05mgの投薬量で経口胃管栄養によって毎日毎朝提供した。用量は通常、水1 mL中に提供した。ラットを群でケージに入れ、12時間明／12時間暗（7 am-7pm）で維持した。研究を28日間継続し、研究の28日目に空腹時血糖データを収集した後、全ての動物をイソフルラン過剰投与および開胸によって安楽死させた。下行大静脈を介して血液を採取した。肝臓および腹部脂肪を採取し、計量し、肝左葉外側区および腹部脂肪の一部を個々の組織学カセット中へ置き、液体窒素中で急速凍結（snap freeze）させた。一般的な病理学的観察を記録した。
2タイプのラットを研究のために使用した：ホモ接合肥満ZDF/ZDFおよびヘテロ接合痩せ型同腹仔。次いで、群内のラットを無作為に選択し、10匹の群へ分割した。群1はビヒクル給餌されたホモ接合ZDF/ZDFラットであり、群2はポトサッカリド給餌されたホモ接合ZDF/ZDFであり、群3はビヒクル給餌された痩せ型ラットであり、群4はポトサッカリド給餌された痩せ型ラットであった。ビヒクルは蒸留水であり、ポトサッカリドを、動物1匹当たり0.05mgの投薬量で経口胃管栄養によって毎日毎朝提供した。用量は通常、水1 mL中に提供した。ラットを群でケージに入れ、12時間明／12時間暗（7 am-7pm）で維持した。研究を28日間継続し、研究の28日目に空腹時血糖データを収集した後、全ての動物をイソフルラン過剰投与および開胸によって安楽死させた。下行大静脈を介して血液を採取した。肝臓および腹部脂肪を採取し、計量し、肝左葉外側区および腹部脂肪の一部を個々の組織学カセット中へ置き、液体窒素中で急速凍結（snap freeze）させた。一般的な病理学的観察を記録した。
初代細胞培養
ニワトリの胚性腎細胞および肝細胞をCharles River Laboratories, Inc.から得た。細胞を75 ccフラスコ中で培養した。各フラスコは以下の通りの処理群を表した：対照、1 nMセレノメチオニン。処理は、セレノメチオニンでの24時間インキュベーションからなった。その期間後、サンプルをマイクロアレイ解析のために処理した。実験を三つ組で行った。
ニワトリの胚性腎細胞および肝細胞をCharles River Laboratories, Inc.から得た。細胞を75 ccフラスコ中で培養した。各フラスコは以下の通りの処理群を表した：対照、1 nMセレノメチオニン。処理は、セレノメチオニンでの24時間インキュベーションからなった。その期間後、サンプルをマイクロアレイ解析のために処理した。実験を三つ組で行った。
RNA単離
ラット組織サンプルから抽出された全RNAを、RNeasyミニキット（Qiagen, Valencia, CA）を使用して単離および精製した。典型的には、100 mgの組織を、1.8 mLのRLT溶解バッファー（Qiagen）中に再懸濁し、polytronホモジナイザーで30秒間ホモジナイズした。血液RNAを、PAX RNAキット（Qiagen）を使用して単離した。
ラット組織サンプルから抽出された全RNAを、RNeasyミニキット（Qiagen, Valencia, CA）を使用して単離および精製した。典型的には、100 mgの組織を、1.8 mLのRLT溶解バッファー（Qiagen）中に再懸濁し、polytronホモジナイザーで30秒間ホモジナイズした。血液RNAを、PAX RNAキット（Qiagen）を使用して単離した。
DNAマイクロアレイ解析
DNAマイクロアレイ解析を、Agilentによって提供されたシステムを使用して行った。アレイは1チップ当たり4つのアレイを含んだ（Agilent 4X44Kチップ）。全RNAを、T7プライマーを使用して逆転写し（1000 ng）、シアニン-3色素を使用して標識および転写した。各アレイを、65℃で18時間、少なくとも1.65μgの標識cRNAとハイブリダイズさせた。Agilentアレイスキャナーを使用して、アレイをスキャンした。マイクロアレイプラットフォームは、最小で遺伝子発現の1.5倍の変化を決定することができる。28日間ポトサッカリドが給餌されたホモ接合ZDFラットと、等量のビヒクルが給餌されたホモ接合ZDFラット（対照）との間の変化倍率を調べた。さらに、ビヒクルのみが給餌されたヘテロ接合ZDF（痩せ型ラット）において遺伝子発現を測定し、ホモ接合ZDF対照ラットにおける遺伝子発現と比較した。変化倍率を使用して、ポトサッカリドが給餌されたホモ接合ZDFラットと痩せ型対照ラットとの間の変化倍率を使用することによって、パーセント回復を計算した。
DNAマイクロアレイ解析を、Agilentによって提供されたシステムを使用して行った。アレイは1チップ当たり4つのアレイを含んだ（Agilent 4X44Kチップ）。全RNAを、T7プライマーを使用して逆転写し（1000 ng）、シアニン-3色素を使用して標識および転写した。各アレイを、65℃で18時間、少なくとも1.65μgの標識cRNAとハイブリダイズさせた。Agilentアレイスキャナーを使用して、アレイをスキャンした。マイクロアレイプラットフォームは、最小で遺伝子発現の1.5倍の変化を決定することができる。28日間ポトサッカリドが給餌されたホモ接合ZDFラットと、等量のビヒクルが給餌されたホモ接合ZDFラット（対照）との間の変化倍率を調べた。さらに、ビヒクルのみが給餌されたヘテロ接合ZDF（痩せ型ラット）において遺伝子発現を測定し、ホモ接合ZDF対照ラットにおける遺伝子発現と比較した。変化倍率を使用して、ポトサッカリドが給餌されたホモ接合ZDFラットと痩せ型対照ラットとの間の変化倍率を使用することによって、パーセント回復を計算した。
結果
表1に示すように、ZDFラット（n=7）への精製ポトサッカリドのインビボ投与は、ビヒクル対照ZDFラットに対して、モリブデン依存性亜硝酸還元酵素およびCOXヘム／銅依存性亜硝酸還元酵素の協調作用による無機ニトライトのリザーブからのミトコンドリアNO形成の相乗的増強に関与する4個の高プロフィール（high profile）候補遺伝子の統計的に有意な増強発現を生じさせた。4個の候補遺伝子は、XDH（キサンチンデヒドロゲナーゼ／キサンチンオキシドレダクターゼ）、NFE2L2（核因子、赤血球2様2）、ABCB6（ATP結合カセット、サブファミリーB、メンバー6）、およびSLC48A1（溶質担体ファミリー48[ヘム輸送体]、メンバー1）を含む。劇的な様式で、インビボポトサッカリド処置は、ホモ接合ZDFラットの異常な遺伝子発現を、高度の統計的有意性で、正常痩せ型対照値の近くまで回復させた（正常遺伝子機能の86〜100%回復）。
表1に示すように、ZDFラット（n=7）への精製ポトサッカリドのインビボ投与は、ビヒクル対照ZDFラットに対して、モリブデン依存性亜硝酸還元酵素およびCOXヘム／銅依存性亜硝酸還元酵素の協調作用による無機ニトライトのリザーブからのミトコンドリアNO形成の相乗的増強に関与する4個の高プロフィール（high profile）候補遺伝子の統計的に有意な増強発現を生じさせた。4個の候補遺伝子は、XDH（キサンチンデヒドロゲナーゼ／キサンチンオキシドレダクターゼ）、NFE2L2（核因子、赤血球2様2）、ABCB6（ATP結合カセット、サブファミリーB、メンバー6）、およびSLC48A1（溶質担体ファミリー48[ヘム輸送体]、メンバー1）を含む。劇的な様式で、インビボポトサッカリド処置は、ホモ接合ZDFラットの異常な遺伝子発現を、高度の統計的有意性で、正常痩せ型対照値の近くまで回復させた（正常遺伝子機能の86〜100%回復）。
（表1）インビボポトサッカリド投与後、ビヒクル対照ZDFラットに対するZDFラット（n=7）の血液サンプル中においてモニターされた、主要な炎症促進および低酸素疾患状態と以前に関連付けられた核コード化ミトコンドリア亜硝酸還元酵素遺伝子の増強された発現。データセットはDNAマイクロアレイ解析によって導き出された。
下記表2に示すように、ビヒクル対照ZDFラットに対するZDFラット（n=7）への精製ポトサッカリドのインビボ投与は、COXヘム／銅依存性亜硝酸還元酵素の増強作用による無機ニトライトのリザーブからのミトコンドリアNO形成の相乗的増強に関与する9個の高プロフィール候補遺伝子の統計的に有意な増強発現を生じさせた。9個の候補遺伝子は、COA3およびCOA4（シトクロムCオキシダーゼアセンブリ因子3および4）、COX17（シトクロムcオキシダーゼアセンブリホモログ17）、COX6C（シトクロムcオキシダーゼ、サブユニットVIc）、COX7A2（シトクロムcオキシダーゼサブユニットVIIaポリペプチド2）、COX7B（シトクロムcオキシダーゼサブユニットVIIb）、ATP7B（ATPアーゼ、Cu++輸送、ベータポリペプチド）、CCS（スーパーオキシドジスムターゼのための銅シャペロン）、ならびにATOX1（ATX1抗酸化タンパク質1ホモログ）を含む。劇的な様式で、インビボポトサッカリド処置は、ホモ接合ZDFラットの異常な遺伝子発現を、高度の統計的有意性で、正常痩せ型対照値の近くまで回復させた（正常遺伝子機能の53〜100%回復）。
（表2）インビボポトサッカリド投与後、ビヒクル対照ZDFラットに対するZDFラット（n=7）の血液サンプル中においてモニターされた、主要な炎症促進および低酸素疾患状態と以前に関連付けられた核コード化COX／銅関連ミトコンドリア遺伝子の増強された発現。データセットはDNAマイクロアレイ解析によって導き出された。
下記表3に示すように、低い、非毒性の1 nM濃度のL-セレノメチオニンとのニワトリの胚性肝細胞のインビトロインキュベーションは、主要な炎症促進および低酸素疾患状態と以前に関連付けられたMOCS2および5個の核コード化COX／銅関連ミトコンドリア遺伝子の増強発現をもたらした。5個の核コード化候補遺伝子は、ATOX1、COX10（COX10ホモログ、シトクロムcオキシダーゼアセンブリタンパク質、ヘムA：ファルネシルトランスフェラーゼ）、COX19（COX19シトクロムcオキシダーゼアセンブリホモログ）、COX7A2（シトクロムcオキシダーゼサブユニットVIIaポリペプチド2）、COX8A（シトクロムcオキシダーゼサブユニットVIIIa）を含む。
（表3）ビヒクル処理細胞に対する、1 nMセレノメチオニンと共にインキュベートしたニワトリの肝細胞中においてモニターされた、主要な炎症促進および低酸素疾患状態と以前に関連付けられた核コード化COX／銅関連ミトコンドリア遺伝子の増強された発現。データセットはDNAマイクロアレイ解析によって導き出された。
これらの結果は、ポトサッカリドおよび低い非毒性濃度のL-セレノメチオニンの両方が、医学的に有利なミトコンドリアNO形成を増強したことを実証している。これらの結果はまた、ミトコンドリアNO産生を促進することができるCOXヘム／銅依存性亜硝酸還元酵素の遺伝子発現のポトサッカリド媒介増強を実証している。まとめると、これらの結果は、ポテト多糖調製物および有機セレノメチオニンを含有する組成物が、急性組織虚血を処置するために使用することができることを実証している。
実施例2：ポテト糖、セレン、およびニトレートのインビボ投与
本明細書に記載されるように、低い非毒性濃度のL-セレノメチオニンと組み合わせたポトサッカリドの組成物は、無機ニトライトのリザーブからのミトコンドリアNO形成を増強した。細胞のニトライトリザーブを増強するための無機ニトレートの添加は、ミトコンドリアNOのさらなる産生を提供するために使用することができる。
本明細書に記載されるように、低い非毒性濃度のL-セレノメチオニンと組み合わせたポトサッカリドの組成物は、無機ニトライトのリザーブからのミトコンドリアNO形成を増強した。細胞のニトライトリザーブを増強するための無機ニトレートの添加は、ミトコンドリアNOのさらなる産生を提供するために使用することができる。
図1に示すように、ポテト多糖調製物、セレン、および／またはニトレートを動物に投与する。
材料および方法
調製物製剤化
精製調製物（5 mg/mL濃度でのストック溶液10 mL）を4℃で保管する。研究用のビヒクルは滅菌水である。毎週、ストック溶液を滅菌水中に1:100で希釈し（0.05 mg/mL）、日割りのアリコートへ分配する。1 mL当たり1μgセレノメチオニンおよび／または2 mg硝酸ナトリウムを含有するように、製剤を改変する。全てのビヒクルおよび薬物溶液を4℃で保管し、1 mL/動物の体積で経口胃管栄養（PO）によって毎日室温で投与する（350グラムの推定体重に基づいて0.15 mg/kg用量）。
調製物製剤化
精製調製物（5 mg/mL濃度でのストック溶液10 mL）を4℃で保管する。研究用のビヒクルは滅菌水である。毎週、ストック溶液を滅菌水中に1:100で希釈し（0.05 mg/mL）、日割りのアリコートへ分配する。1 mL当たり1μgセレノメチオニンおよび／または2 mg硝酸ナトリウムを含有するように、製剤を改変する。全てのビヒクルおよび薬物溶液を4℃で保管し、1 mL/動物の体積で経口胃管栄養（PO）によって毎日室温で投与する（350グラムの推定体重に基づいて0.15 mg/kg用量）。
実験動物
2タイプのラットを研究のために使用する：ホモ接合肥満ZDF/ZDFおよびヘテロ接合痩せ型同腹仔。30匹の7週齢の雄性ZDF（Zucker Diabetic Fatty）ラット（コード：370）を、Charles Rivers Laboratories (Wilmington, MA)から購入する。15匹のヘテロ接合痩せ型ラットを同じ供給源から得る。研究動物に、ベースライン血液採取前に4日間の順応期間を与える。ラットを1ケージ当たり2匹収容し、Innoviveケージングシステム(San Diego, CA)中に維持し、そして毎日モニターし、Innoviveシステムが1時間当たり80回の換気および陽圧を維持することを確認する。実験動物の管理と使用に関する指針（第8版）に従って、ラットの部屋を66〜75°Fの温度および30%〜70%の相対湿度に維持する。部屋を毎日12時間人工光によって照らす（7:00 AM〜7:00 PM）。動物は、絶食実験中以外の研究期間中、水およびPurina 5008齧歯動物食へ自由にアクセスする。
2タイプのラットを研究のために使用する：ホモ接合肥満ZDF/ZDFおよびヘテロ接合痩せ型同腹仔。30匹の7週齢の雄性ZDF（Zucker Diabetic Fatty）ラット（コード：370）を、Charles Rivers Laboratories (Wilmington, MA)から購入する。15匹のヘテロ接合痩せ型ラットを同じ供給源から得る。研究動物に、ベースライン血液採取前に4日間の順応期間を与える。ラットを1ケージ当たり2匹収容し、Innoviveケージングシステム(San Diego, CA)中に維持し、そして毎日モニターし、Innoviveシステムが1時間当たり80回の換気および陽圧を維持することを確認する。実験動物の管理と使用に関する指針（第8版）に従って、ラットの部屋を66〜75°Fの温度および30%〜70%の相対湿度に維持する。部屋を毎日12時間人工光によって照らす（7:00 AM〜7:00 PM）。動物は、絶食実験中以外の研究期間中、水およびPurina 5008齧歯動物食へ自由にアクセスする。
投薬およびグループ化
ホモ接合肥満ZDF/ZDFラットを無作為に選択し、15匹の2つの群へ分割する。群1はビヒクル給餌されたホモ接合ZDF/ZDFラットであり、群2は精製調製物給餌されたホモ接合ZDF/ZDFである。群3は15匹のヘテロ接合ビヒクル給餌された痩せ型ラットである。ビヒクルは蒸留水であり、補われた精製調製物を、動物1匹当たり0.05mg精製調製物、1μgセレノメチオニンおよび2 mg硝酸ナトリウムの投薬量で経口胃管栄養によって毎日毎朝提供する。用量を水1 mL中に提供する。ラットを群でケージに入れ、12時間明／12時間暗（7am〜7pm）で維持する。研究は最低12週間であり、終了は進行中のデータ収集および分析によって決定される。終了時に、空腹時血糖データの収集後、全ての動物をイソフルラン過剰投与および開胸によって安楽死させる。
ホモ接合肥満ZDF/ZDFラットを無作為に選択し、15匹の2つの群へ分割する。群1はビヒクル給餌されたホモ接合ZDF/ZDFラットであり、群2は精製調製物給餌されたホモ接合ZDF/ZDFである。群3は15匹のヘテロ接合ビヒクル給餌された痩せ型ラットである。ビヒクルは蒸留水であり、補われた精製調製物を、動物1匹当たり0.05mg精製調製物、1μgセレノメチオニンおよび2 mg硝酸ナトリウムの投薬量で経口胃管栄養によって毎日毎朝提供する。用量を水1 mL中に提供する。ラットを群でケージに入れ、12時間明／12時間暗（7am〜7pm）で維持する。研究は最低12週間であり、終了は進行中のデータ収集および分析によって決定される。終了時に、空腹時血糖データの収集後、全ての動物をイソフルラン過剰投与および開胸によって安楽死させる。
試料およびデータ収集
血液を、投薬後2週間で開始して2週間毎に下行大静脈を介して採取し、糖分析および血清クレアチニン分析へ供する。尿を、投薬後3週間で開始して2週間毎に採取し、タンパク尿分析および尿クレアチニン分析へ供する。総クレアチニンおよびクレアチニンクリアランスも測定する。肝臓、腎臓、脳、および腹部脂肪を終了時に採取し、計量し、組織サンプルを個々の組織学カセット中へ置き、液体窒素中で急速凍結させる。一般的な病理学的観察を記録する。
血液を、投薬後2週間で開始して2週間毎に下行大静脈を介して採取し、糖分析および血清クレアチニン分析へ供する。尿を、投薬後3週間で開始して2週間毎に採取し、タンパク尿分析および尿クレアチニン分析へ供する。総クレアチニンおよびクレアチニンクリアランスも測定する。肝臓、腎臓、脳、および腹部脂肪を終了時に採取し、計量し、組織サンプルを個々の組織学カセット中へ置き、液体窒素中で急速凍結させる。一般的な病理学的観察を記録する。
アッセイ
全ゲノムマイクロアレイを、凍結組織サンプルを用いて行う。全血を、遺伝子発現解析のためにPAX RNA血液チューブ中に保存する。研究動物の認知を、Morris水迷路または同様の方法を使用して毎月評価する。あるいは、Biel水迷路またはラジアルアーム水迷路を使用することができる。Biel水迷路は、完了までの時間およびエラー回数を記録する。Morrisは、時間および経路長を記録する。
全ゲノムマイクロアレイを、凍結組織サンプルを用いて行う。全血を、遺伝子発現解析のためにPAX RNA血液チューブ中に保存する。研究動物の認知を、Morris水迷路または同様の方法を使用して毎月評価する。あるいは、Biel水迷路またはラジアルアーム水迷路を使用することができる。Biel水迷路は、完了までの時間およびエラー回数を記録する。Morrisは、時間および経路長を記録する。
他の態様
本開示をその詳細な説明と共に説明したが、上記の説明は例示を意図したものであり本開示の範囲を限定することは意図しておらず、本開示の範囲は添付の特許請求の範囲の範囲によって定義される。他の局面、利点および改変も、添付の特許請求の範囲の範囲内に包含される。
本開示をその詳細な説明と共に説明したが、上記の説明は例示を意図したものであり本開示の範囲を限定することは意図しておらず、本開示の範囲は添付の特許請求の範囲の範囲によって定義される。他の局面、利点および改変も、添付の特許請求の範囲の範囲内に包含される。
Claims (48)
- ポテト多糖調製物および有機セレンを含む、組成物。
- 約1 mg〜約250 mgのポテト多糖調製物を含む、請求項1に記載の組成物。
- 約5 mg〜約30 mgのポテト多糖調製物を含む、請求項2に記載の組成物。
- 約10 mgのポテト多糖調製物を含む、請求項3に記載の組成物。
- 有機セレンがL-セレノメチオニンである、請求項1に記載の組成物。
- 約10μg〜約650μgのL-セレノメチオニンを含む、請求項5に記載の組成物。
- 約160μg〜約180μgのL-セレノメチオニンを含む、請求項6に記載の組成物。
- 約175μgのL-セレノメチオニンを含む、請求項7に記載の組成物。
- 無機ニトレートを含む、請求項1に記載の組成物。
- 約10 mg〜約750 mgのニトレートを含む、請求項9に記載の組成物。
- 約250 mg〜約400 mgのニトレートを含む、請求項10に記載の組成物。
- 約350 mgのニトレートを含む、請求項11に記載の組成物。
- 錠剤の形態である、請求項1に記載の組成物。
- 栄養補助剤である、請求項1に記載の組成物。
- 哺乳動物の体重1 kg当たり、約0.15 mgのポテト多糖調製物、約2.9μgの有機セレン、および約5.7 mgの無機ニトレートを哺乳動物へ送達するように製剤化されている、請求項9に記載の組成物。
- ポテト多糖調製物および有機セレンを含む組成物を、低酸素状態を有する哺乳動物へ投与する工程であって、低酸素状態の症状が軽減される、工程
を含む、低酸素状態を処置するための方法。 - 低酸素状態が組織虚血を含む、請求項16に記載の方法。
- 前記組成物が無機ニトレートを含む、請求項16に記載の方法。
- 前記組成物が、哺乳動物の体重1 kg当たり約0.10 mg〜約0.2 mgのポテト多糖調製物が哺乳動物へ投与されることをもたらす量のポテト多糖調製物を含み、前記組成物が、哺乳動物の体重1 kg当たり約2.5μg〜約3.5μgの有機セレンが哺乳動物へ投与されることをもたらす量の有機セレンを含み、かつ、前記組成物が、哺乳動物の体重1 kg当たり約3 mg〜約9 mgの無機ニトレートが哺乳動物へ投与されることをもたらす量の無機ニトレートを含む、請求項18に記載の方法。
- 前記組成物が、哺乳動物の体重1 kg当たり約0.15 mgのポテト多糖調製物が哺乳動物へ投与されることをもたらす量のポテト多糖調製物を含み、前記組成物が、哺乳動物の体重1 kg当たり約2.9μgの有機セレンが哺乳動物へ投与されることをもたらす量の有機セレンを含み、かつ、前記組成物が、哺乳動物の体重1 kg当たり約5.7 mgの無機ニトレートが哺乳動物へ投与されることをもたらす量の無機ニトレートを含む、請求項19に記載の方法。
- 前記組成物が錠剤の形態である、請求項16に記載の方法。
- 前記哺乳動物がヒトである、請求項16に記載の方法。
- ポテト多糖調製物および有機セレンを含む組成物を、低酸素状態と関連する疾患を有する哺乳動物へ投与する工程であって、該低酸素状態と関連する疾患の症状が軽減される、工程
を含む、低酸素状態と関連する疾患を処置するための方法。 - 低酸素状態と関連する疾患が、組織虚血、2型糖尿病、心血管疾患、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、末期腎疾患、脂肪肝疾患、およびアルツハイマー病（AD）からなる群より選択される、請求項23に記載の方法。
- 前記組成物が無機ニトレートを含む、請求項23に記載の方法。
- 前記組成物が、哺乳動物の体重1 kg当たり約0.10 mg〜約0.2 mgのポテト多糖調製物が哺乳動物へ投与されることをもたらす量のポテト多糖調製物を含み、前記組成物が、哺乳動物の体重1 kg当たり約2.5μg〜約3.5μgの有機セレンが哺乳動物へ投与されることをもたらす量の有機セレンを含み、かつ、前記組成物が、哺乳動物の体重1 kg当たり約3 mg〜約9 mgの無機ニトレートが哺乳動物へ投与されることをもたらす量の無機ニトレートを含む、請求項25に記載の方法。
- 前記組成物が、哺乳動物の体重1 kg当たり約0.15 mgのポテト多糖調製物が哺乳動物へ投与されることをもたらす量のポテト多糖調製物を含み、前記組成物が、哺乳動物の体重1 kg当たり約2.9μgの有機セレンが哺乳動物へ投与されることをもたらす量の有機セレンを含み、かつ、前記組成物が、哺乳動物の体重1 kg当たり約5.7 mgの無機ニトレートが哺乳動物へ投与されることをもたらす量の無機ニトレートを含む、請求項26に記載の方法。
- 前記組成物が錠剤の形態である、請求項23に記載の方法。
- 前記哺乳動物がヒトである、請求項23に記載の方法。
- 細胞を、ポテト多糖調製物および有機セレンを含む組成物と接触させる工程であって、細胞中のミトコンドリア一酸化窒素（NO）形成が増加する、工程
を含む、細胞中のミトコンドリアNO形成を増加させるための方法。 - 前記組成物が無機ニトレートを含む、請求項30に記載の方法。
- 前記細胞が、神経細胞、血管細胞、心臓細胞、腎細胞、皮膚細胞、筋肉細胞、脂肪細胞、および消化細胞からなる群より選択される、請求項30に記載の方法。
- 前記細胞がヒト細胞である、請求項30に記載の方法。
- 細胞を、ポテト多糖調製物、有機セレン、および無機ニトレートを含む組成物と接触させる工程であって、ミトコンドリアNO形成に関与する1つまたは複数のポリペプチドの発現が増加する、工程
を含む、細胞中のポリペプチド発現を増加させるための方法。 - 前記組成物が無機ニトレートを含む、請求項34に記載の方法。
- 前記組成物が、哺乳動物の体重1 kg当たり約0.10 mg〜約0.2 mgのポテト多糖調製物が哺乳動物へ投与されることをもたらす量のポテト多糖調製物を含み、前記組成物が、哺乳動物の体重1 kg当たり約2.5μg〜約3.5μgの有機セレンが哺乳動物へ投与されることをもたらす量の有機セレンを含み、かつ、前記組成物が、哺乳動物の体重1 kg当たり約3 mg〜約9 mgの無機ニトレートが哺乳動物へ投与されることをもたらす量の無機ニトレートを含む、請求項35に記載の方法。
- 前記組成物が、哺乳動物の体重1 kg当たり約0.15 mgのポテト多糖調製物が哺乳動物へ投与されることをもたらす量のポテト多糖調製物を含み、前記組成物が、哺乳動物の体重1 kg当たり約2.9μgの有機セレンが哺乳動物へ投与されることをもたらす量の有機セレンを含み、かつ、前記組成物が、哺乳動物の体重1 kg当たり約5.7 mgの無機ニトレートが哺乳動物へ投与されることをもたらす量の無機ニトレートを含む、請求項36に記載の方法。
- 前記細胞が、神経細胞、血管細胞、心臓細胞、腎細胞、皮膚細胞、筋肉細胞、脂肪細胞、および消化細胞からなる群より選択される、請求項34に記載の方法。
- 前記細胞がヒト細胞である、請求項34に記載の方法。
- 前記ミトコンドリアNO形成に関与する1つまたは複数のポリペプチドが、1つまたは複数の硝酸還元酵素である、請求項34に記載の方法。
- 前記ミトコンドリアNO形成に関与する1つまたは複数のポリペプチドが、XDH、NFE2L2、ABCB6、SLC48A1、COA3、COA4、COX17、COX6C、COX7A2、COX7B、ATP7B、CCS、ATOX1、MOCS2、COX10、COX19、およびCOX8Aからなる群より選択される、請求項34に記載の方法。
- ポテト多糖調製物、L-セレノメチオニン、および無機ニトレートを含む、栄養補助剤。
- 錠剤の形態である、請求項42に記載の栄養補助剤。
- 哺乳動物の体重1 kg当たり約0.10 mg〜約0.2 mgのポテト多糖調製物が哺乳動物へ投与されることをもたらす量のポテト多糖調製物を含み、哺乳動物の体重1 kg当たり約2.5μg〜約3.5μgの有機セレンが哺乳動物へ投与されることをもたらす量の有機セレンを含み、かつ、哺乳動物の体重1 kg当たり約3 mg〜約9 mgの無機ニトレートが哺乳動物へ投与されることをもたらす量の無機ニトレートを含む、請求項42に記載の栄養補助剤。
- 哺乳動物の体重1 kg当たり約0.15 mgのポテト多糖調製物が哺乳動物へ投与されることをもたらす量のポテト多糖調製物を含み、哺乳動物の体重1 kg当たり約2.9μgの有機セレンが哺乳動物へ投与されることをもたらす量の有機セレンを含み、かつ、哺乳動物の体重1 kg当たり約5.7 mgの無機ニトレートが哺乳動物へ投与されることをもたらす量の無機ニトレートを含む、請求項44に記載の栄養補助剤。
- 約10 mgのポテト多糖調製物を含む、請求項42に記載の栄養補助剤。
- 約175μgのL-セレノメチオニンを含む、請求項42に記載の栄養補助剤。
- 約350 mgの無機ニトレートを含む、請求項42に記載の栄養補助剤。
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